HRP970519A2

HRP970519A2 - Medical treatment

Info

Publication number: HRP970519A2
Application number: HR9619962.5A
Authority: HR
Inventors: Stephen Paul Jones
Original assignee: Stephen Paul Jones
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-25
Publication date: 1998-08-31
Also published as: IL128851A0; AU4385197A; WO1998013033A1; SK32199A3; IL128851A; DK1007023T3; TW415842B; ATE239460T1; JP2001501608A; CN1231604A; EP1007023B1; PT1007023E; GB9619962D0; KR20000048568A; NZ334668A; PL332423A1; ZA978573B; BR9711414A; CA2266438A1; NO991425L

Description

Ovaj izum odnosi se na metodu smanjenja razine mokraćne kiseline u ljudskom tijelu.

Prema predloženom izumu data je metoda za sniženje razine mokraćne kiseline u ljudskom tijelu, po kojoj se ljudima kojima je potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I

[image]

uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.

Pripravljanje i upotreba spojeva formule I, kao što je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil-amin (ili N-{1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamin) i njehovih soli u liječenju depresije opisana je u britanskom patentnom spisu 2098602. Upotreba spojeva formule I, kao što je N, N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin i njegovih soli u liječenju Parkinsonove bolesti opisana je u europskom patentu broj 282206. Upotreba N,N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamina i njegovih soli u liječenju poremećaja cerebralne funkcije opisana je u US patentu br. 4939175. Upotreba N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorida u liječenju gojaznosti opisana je u europskom patentu broj 397831. Oblik tog spoja kojem se daje posebnu prednost je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid monohidrat (sibutramin hidroklorid monohidrat), koji je opisan u europskom patentu broj 230742. Upotreba N’N-dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]- 3- metilbutilamina i njegovih soli za poboljšanje tolerancije glukoze u ljudi koji imaju oslabljenu toleranciju glukoze ili diabetes mellitus neovisan o inzulinu, opisana je objavljenoj PCT patentnoj prijavi WO 95/20949.

Stručnjak može vidjeti da spojevi formule I mogu postojati kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primjeri takovih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate [npr. (+)-tartarate, (-)-tartarate ili njihove smjese, uključiv racemične smjese], sukcinate, benzoate i soli s amino kiselinama kao što je glutaminska kiselina. Spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u obliku solvata (na primjer hidrata).

Stručnjak može vidjeti da spojevi formule I sadrže središte kiralnosti. Ako spoj formule I sadrži jednostruko središte kiralnosti, on može postojati u dva enantiomerna oblika. Predloženi izum uključuje upotrebu pojedinačnih izomera i smjese enantiomera. Enantiomeri se mogu rastaviti metodama poznatim u struci, na primjer tvorbom diastereomernih soli ili kompleksa koji se mogu rastaviti, na primjer kristalizacijom; tvorbom diastereomernih derivata koji se mogu rastaviti, na primjer kristalizacij om, plinsko-tekućinskom kromatografij om; selektivnom reakcijom jednog enantiomera s enantiomerno specifičnim reagensom, na primjer enzimskom oksidacijom ili redukcijom, zatim rastavljanjem modificiranih i nemodificiranih enantiomera; ili plinsko-tekućinskom kromatografijom u kiralnom okruženju, na primjer na kiralnoj podlozi, na primjer silika s veznim kiralnim ligandom ili u prisutnosti kiralnog otapala. Može se vidjeti, da tamo gdje se željeni enantiomer pretvara u drugi kemijski entitet jednim od gore opisanih postupaka, potreban je i daljnji stupanj za oslobađanje željenog enatiomernog oblika. Alternativno, specifični enantiomeri mogu se sintetizirati asimetričnom sintezom upotrebom optički aktivnih reagenata, supstrata, katalizatora ili otapala, ili pretvorbom jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.

Sada je iznenađujuće pronađeno da spojevi formule I imaju sposobnost sniženja količine mokraćne kiseline u ljudskom tijelu, i zbog toga se mogu upotrijebiti kao sredstva za sniženje mokraćne kiseline. Postojanje tog djelovanje pokazuje da se spojevi formule I mogu upotrijebiti za liječenje i profilaksu stanja u kojima postoji povišena razina mokraćne kiseline, na primjer hiperuremije i gihta. Spojevi se također mogu upotrijebiti za smanjenje razine mokraćne kiseline u ljudi kod kojih postoji opasnost od razvoja koronarne srčane bolesti.

Predloženi izum odnosi se ponajprije na metodu za liječenje i/ili profilaksu gihta ili hiperuremije po kojoj se ljudima kojima je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.

Predloženi izum odnosi se nadalje na upotrebu spoja formule I

[image]

uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, za proizvodnju lijeka za smanjenje količine mokraćne kiseline u ljudi, na primjer u ljudi koji pate od povećane opasnosti razvoja gihta, hiperuremije ili koronarne srčane bolesti. Lijek se upotrebljava ponajprije za liječenje i/ili profilaksu stanja u kojima je količina mokraćne kiseline povišena, na primjer hiperuremije ili gihta. Spoj se također može upotrijebiti za smanjenje razine mokraćne kiseline u ljudi koji imaju ili u kojih postoji opasnost od razvoja koronarne srčane bolesti.

Specifični spojevi formule I jesu N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin, N-{1-[1- (4-klor-fenil) ciklobutil]-3-metilbutil}-N-metilamin i 1-[1- (4-klor-fenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin, uključiv racemate, pojedinačne enantiomere i njihove smjese, te njihove farmaceutski prihvatljive soli. Prednosni spoj formule I je N,N- dimetil-1-[1-(4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutil-amin ili njegova sol, na primjer hidrokloridna sol. Prednosni oblik tog hidroklorida je monohidrat.

Spoj formule I može se dati u bilo kojem poznatom obliku farmaceutskog doziranja. Količina spoja koju se daje ovisi o brojnim faktorima, uključiv starost pacijenta, težinu stanja i prethodnu medicinsku povijest pacijenta, a uvijek se kreće u granicama promišljene odluke liječnika, ali općenito se predviđa da doziranje datog spoja bude u rasponu od 0,1 do 50 mg, ponajprije l do 30 mg dnevno, a može se u jednoj ili više doza.

Oralni oblici doziranja su prednosni oblici sastava za upotrebu u predloženom izumu i to su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer tablete, kapsule, granule, sirupi i vodene ili uljne suspenzije. Pomoćna sredstva upotrijebljena za pripravljanje ovih sastava jesu pomoćna sredstva poznata u farmaceutskoj struci. Tablete se mogu pripraviti iz mješavine aktivnog spoja s punilima, na primjer s kalcijevim fosfatom; sa sredstvima za rastvaranje, na primjer s kukuruznim škrobom; s lubrikantom, na primjer s magnezijevim stearatom; s vezivima, na primjer s mikrokristaliničnom celulozom ili polivinilpirolidonom i drugim proizvoljnim sastojcima, poznatim u struci, koji omogućuju tabletiranje smjese poznatim metodama. Po želji, tablete se mogu prevući primjenom poznatih metoda i pomoćnih sredstava koja mogu uključiti vanjske premaze, upotrebom, na primjer, hidroksipropilmetilceluloznog ftalata. Tablete se mogu formulirati na stručnjacima poznat način tako da se dobiju sastavi prema izumu za trajno oslobađanje. Takove tablete mogu se, po želji, prevući na poznat način s vanjskim prevlakama, na primjer upotrebom celuloznog acetata ftalata. Slično, kapsule, na primjer kapsule od tvrde ili od meke želatine, koje sadrže aktivan spoj sa ili bez dodatnih pomoćnih sredstava, mogu se pripraviti poznatim metodama i po želji, osigurati na poznat način s vanjskim prevlakama. Sadržaj kapsule može se formulirati primjenom poznatih metoda tako da se dobije trajno oslobađanje aktivnog spoja. Tablete i kapsule mogu uobičajeno sadržavati po 1 do 50 mg aktivnog spoja.

Drugi oblici doziranja za oralno davanje uključuju, na primjer, vodene suspenzije aktivnog spoja u vodenoj sredini u prisutnosti netoksičnog sredstva za suspendiranje, kao što je natrijeva karboksi-metil-celuloza, i uljna suspenzija koja sadrži spoj predloženog izuma u prikladnom biljnom ulju, na primjer u arahidovom ulju. Aktivan spoj može se formulirati u granule sa ili bez dodatnih pomoćnih sredstava. Pacijent može granule progutati izravno ili se one prije uzimanja mogu dodati prikladnom tekućem nosaču (na primjer vodi). Granule mogu sadržavati sredstva za rastvaranje, npr. par koji se pjeni oblikovan od kiseline i karbonatne, ili bikarbonatne soli, da se olakša dispergiranje u tekućoj sredini.

Terapeutski aktivni spojevi formule I mogu se formulirati u sastave koje pacijent zadržava u svojim ustima, tako da se aktivni spoj daje kroz sluznicu ustiju.

Oblici doziranja prikladni za rektalno davanje su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer čepići s kokosovim maslacem ili na osnovi polietilen glikola.

Oblici doziranja prikladni za parenteralno davanje su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer sterilne suspenzije ili sterilne otopine u prikladnom otapalu.

Oblici doziranja za površinsko davanje mogu uključivati matricu u kojoj su farmakološki aktivni spojevi prema izumu dispergirani tako da se spojevi drže u dodiru s kožom, tako da se dati spojevi apliciraju transdermalno. Prikladni transdermalni sastav može se pripraviti miješanjem farmaceutski aktivnog spoja s površinskim vehiklom kao što je mineralno ulje, petrolat i/ili vosak, npr. parafinski vosak ili pčelinji vosak, zajedno s jakim transdermalnim ubrzivačem kao što su dimetil sulfoksid ili propilen glikol. Alternativno, aktivni spojevi mogu se dispergirati u farmaceutski prihvatljivoj kremi, gelu ili masnoj podlozi.

Količina aktivnog spoja sadržana u površinskoj formulaciji mora biti takova da se terapeutski učinkovitu količinu spoja isporuči tijekom vremenskog perioda predviđenog za držanje površinske formulacije na koži.

Terapeutski aktivan spoj formule I može se formulirati u sastav koji se kao aerosol dispergira pacijentu oralno ili kroz nazalne putove. Takovi aerosoli mogu se dati iz pakiranja s pumpicom ili iz komprimiranog pakiranja koje sadrži hlapljivo potisno sredstvo.

Terapeutski aktivni spojevi formule I, primijenjeni metodom predloženog izuma, mogu se također dati trajnom infuzijom, iz vanjskog izvora, na primjer intravenskom infuzijom, ili iz izvora spoja smještenog u tijelu. Unutarnji izvor uključuje ugrađene spremnike koji sadrže spoj za infuziju, koji se trajno oslobađa, na primjer pomoću osmoze, i implantate, koji mogu biti (a) tekućina, kao uljna suspenzija spoja za infuziju, na primjer u obliku derivata skromne topivosti u vodi, kao što su dodekanoatna sol ili lipofilni ester, ili (b) kruta tvar u obliku ugrađene podloge, na primjer od sintetičke smole ili materijala sa svojstvima voska, za spoj koji se želi dati infuzijom. Podloga može biti jednostruko tijelo koje sadrži cjelokupni spoj, ili niz od nekoliko tijela od kojih svako tijelo sadrži dio spoja koji se želi isporučiti. Količina aktivnog spoja prisutnog u unutarnjem izvoru mora biti takova da se terapeutski učinkovitu količinu spoja isporuči tijekom dugog vremenskog perioda.

U nekim formulacijama može biti korisno upotrijebiti spojeve predloženog izuma u obliku čestica vrlo male veličine, koje se dobiju, na primjer, snažnim mljevenjem tekućine.

U sastavima predloženog izuma aktivan spoj može, po želji, biti zajedno s drugim kompatibilnim farmaceutski aktivnim sastojcima.

U drugom obliku izum osigurava farmaceutski sastav za sniženje razine mokraćne kiseline u ljudskom tijelu, na primjer u ljudi koji pate od povećane opasnosti od razvoja gihta ili hiperuremije, koji sadrži spoj formule I

[image]

uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neosivno predstavljaju H ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.

Djelovanje spojeva formule I na smanjenje mokraćne kiseline u plazmi dokazano je u kliničkim pokusima kako slijedi. Stručnjak će vidjeti da je doza od 10 mg ili doza od 15 mg sibutramina u obliku hidroklorida monohidrata ekvivalentna s 8,37 mg ili 12,55 mg sibutramina u obliku slobodne baze.

1. pokus

U pokusu pod kliničkim nadzorom 485 pacijenata umjerene gojaznosti nasumce je primalo placebo, sibutramin hidroklorid monohidrat (10 mg) ili sibutramin hidroklorid monohidrat (15 mg) oralno jednom dnevno tijekom 12 mjeseci. Smanjenje razine mokraćne kiseline promatrano je kroz 6 mjeseci, i bilo je održavano kroz 12 mjeseci; sniženje u skupinama koje su primile sibutramin bilo je veće nego u skupini koja je primila placebo. Razlike između skupina koje su primale 10 mg sibutramin hidroklorid monohidrata i skupina koje su primale placebo kroz 6 mjeseci i razlika između skupine koja je primala 15 mg sibutramin hidroklorid monohidrata tijekom 6 mjeseci, bile su statistički signifikantne za završetak i krajnju procjenu. Razlike između skupina koje su pramile 15 mg i 10 mg sibutramin hidroklorid monohidrata bile su također signifikantne kod krajnje procjene (p<0,05). Podaci su analizirani retrospektivno prema gubitku težine.

Mokraćna kiselina u serumu - Zbir prosječne promjene od početka do završetka dugotrajnog ispitivanja (LOCF)

[image]

"Sibutramin" i "šib" znače sibutramin hidroklorid monohidrat.

Osnovne vrijednosti (μmol/l) :

Placebo 312,8; sib 10 mg 310,7; sib 15 mg 307,4

* p<0,05 prema ukupnom placebu,

** p<0,01 prema ukupnom placebu,

*** p<0,001 prema ukupnom placebu.

2. pokus

U daljnjem pokusu pod kliničkim nadzorom 160 gojaznih pacijenata, nakon dijete vrlo niske kaloričnosti, nasumce je primalo placebo, sibutramin hidroklorid monohidrat (10 mg) oralno jednom dnevno tijekom 12 mjeseci. Signifikantno smanjenje razine mokraćne kiseline promatrano je tijekom 6 mjeseci i uspoređeno je s krajnjom vrijednošću skupine koja je primala placebo. Podaci su analizirani retrospektivno prema gubitku težine.

[image]

"Sibutramin" i "šib" znače sibutramin hidroklorid monohidrat.

Osnovne vrijednosti (μmol/l) :

Placebo 328,5; sibutramin 10 mg 335,4

* p<0,05 prema ukupnom placebu,

** p<0,01 prema ukupnom placebu,

*** p<0,001 prema ukupnom placebu.

Gornji podaci podupiru upotrebljivost spojeva formule I za sniženje razine mokraćne kiseline.

Claims

1. Metoda za sniženje razine mokraćne kiseline u ljudskom tijelu, naznačena time, da se ljudima kojima je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I [image] uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili s nosačem.

2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da čovjek pati od gihta ili heperuremije.

3. Metoda prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1 (4-klorfenil) -ciklo-butil]-3- metilbutilamin hidroklorid.

4. Metoda prema zahtjevu l ili 2, naznačena time, da je spoj formule I N,N-dimetil-1- [1-(4-klorfenil) ciklo-butil]-3- metilbutilamin hidroklorid u obliku svog monohidrata.

5. Upotreba spoja formule I [image] uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za sniženje razine mokraćne kiseline u ljudima.

6. Upotreba prema zahtjevu 5, naznačena time, da se radi o lijeku za liječenje gihta ili hiperuremije.

7. Upotreba prema zahtjevu 5 ili 6, naznačena time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) -ciklo-butil]-3- metilbutilamin hidroklorid.

8. Upotreba prema zahtjevima 5 ili 6, naznačena time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) -ciklobutil]-3- metilbutilamin hidroklorid monohidrat.

9. Farmaceutski sastav za smanjenje razine mokraćne kiseline u ljudskom tijelu, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I [image] uključiv njegove enantiomere i njegove farmaceutski učinkovite soli, gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodik ili metil, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.

10. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 9, naznačen time, da se razinu mokraćne kiseline smanjuje u ljudi koji pate od gihta ili hiperuremije.

11. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 9 ili 10, naznačen time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid.

12. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 9 ili 10, naznačen time, da spoj formule I je N,N-dimetil-1-[1- (4-klorfenil) ciklobutil]-3-metilbutilamin hidroklorid mono-hidrat.

13. Metoda za profilaksu gihta, hiperuremije ili koronarne srčane bolesti u ljudi s povećanim rizikom razvoja tih stanja, naznačena time, da se ljudina kojima je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I, kako je definiran u zahtjevu 1, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.

14. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 5, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za profilaksu gihta, hiperuremije ili koronarne srčane bolesti u ljudi s povećanim rizikom razvoja tih stanja.

15. Farmaceutski sastav za profilaksu gihta, hiperuremije ili koronarne srčane bolesti u ljudi s povećanim rizikom razvoja tih stanja, naznačena time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I, kako je definiran u zahtjevu l, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđenje ili nosačem.