CZ9901055A3 - Léčivo a farmaceutická kompozice pro snižování hladiny kyseliny močové - Google Patents

Abstract

Je popsáno použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R] a R2 představují nezávisle vodík nebo methyl, nebo její farmaceuticky vhodné soli, například N,N-dimethyl-l-[l-(4- chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochloridu popřípadě ve formě svého monohydrátu, pro výrobu léku pro snižování hladiny kyseliny močové u lidí trpících dnou, hyperurikémií nebo koronární srdeční chorobou nebo rizikem vývoje těchto stavů. Je také popsána farmaceutická kompozice s obsahem takové sloučeniny.

Description

Tento vynález se týká léčiva a farmaceutické kompozice pro snižování hladiny kyseliny močové v lidském organismu.

Dosavadní stav techniky

Příprava a použití sloučenin obecného vzorce I, jako je například N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin (neboli N-[l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl]-N,N-dimethylamin) a jejich solí pro léčbu deprese je popsána v britském patentovém spisu číslo 2 098 602. Použití sloučenin obecného vzorce I, jako je například N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] -3-methylbutylamin a jejích solí pro léčbu Parkinsonovy nemoci je popsáno v evropském patentu číslo 282 206. Použití N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbuty1aminu a jeho solí pro léčbu poruch mozkových funkcí je popsáno v US patentu číslo 4 939 175. Použití Ν,Ν-dimethyl-l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochloridu pro léčbu obezity je popsáno v evropském patentu číslo 397 831. Zvláště vhodná forma této sloučeniny je monohydrát hydrochloridu N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin (monohydrát sibutraminhydrochloridu), který je popsán v evropském patentu číslo 230 742. Použití N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbuty1aminu a jeho solí pro zvýšení glukózové tolerance lidí, kteří mají porušenou glukózovou toleranci nebo s non-insulin dependentní diabetes mellitus je popsáno v PCT přihlášce

číslo W095/20949.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I ch₃ h₃cchch₂chnr,r₂ (I)

Cl ve kterém a R₂ představují nezávisle vodík nebo methyl, včetně jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky vhodných solí, k výrobě léku pro snižování hladiny kyseliny močové u člověka.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice pro snižování hladiny kyseliny močové v lidském organismu, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I vymezeného výše, včetně jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky vhodných solí, společně s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Odborník v oboru ocení, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartaráty [například (+)-tarta•9 9999

- 2a ráty, (-)-tartaráty nebo jejich směsi včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je glutamová kyselina. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí mohou existovat ve formě solvátů (jako jsou například hydráty).

Odborník v oboru uzná, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centrum. Pokud sloučenina obecného vzorce • •V 9 » 9 9 9 · 99

9 9 · « · 4 · ♦ « * • · · · · 9 9 « 99 9

9999999 9 9 99 99 9

9« * 999 999 9 & 49 9999 » 9 9 9·

I obsahuje jedno chirální centrum, pak může existovat ve dvou enantiomerních formách. Tento vynález zahrnuje použití jednotlivých enantiomerů a jejich směsí. Enantiomery se mohou štěpit metodami dobře známými odborníkovi v oboru, například tvorbou diastereoisomerních solí nebo komplexů, které mohou být odděleny například krystalizací, přes tvorbu derivátů diastereoisomerů, které mohou být odděleny například krystalizací, chromatografií na rozhraní plyn-kapalina nebo kapalinóvou chromatografií, selektivní reakcí jednoho enantiomerů s reaktantem, který je pro enantiomer specifický, jako je například enzymatická oxidace nebo redukce následovaná separací modifikovaných či nemodifikovaných enantiomerů nebo pomocí chromatografie na rozhraní plyn-kapalina nebo kapalinové chromatografie v chirálním prostředí, například na silice (oxidu křemičitém) s navázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba uznat, že když požadovaný enantiomer je konvertován na jinou chemickou látku pomocí některé separační metody popsané výše, je vyžadován další krok k uvolnění požadované enantiomerní formy. Specifické enantiomery mohou být alternativně syntetizovány pomocí asymetrické syntézy s použitím opticky aktivních reagencií, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo konverzí jednoho enantiomerů na druhý pomocí asymetrické transformace.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost snižovat hladinu kyseliny močové v lidském organismu, a proto je možno je použít jako přípravky snižující hladiny kyseliny močové. Přítomnost této aktivity ukazuje, že sloučenina obecného vzorce I má použití při léčbě a profylaxi stavů, kdy je hladina kyseliny močové zvýšena, jak je tomu například u hyperurikémie a dny. Sloučeniny mohou také mít použití při snižování hladiny »· · · ·* ·· * « * ·»·« · · · ♦ • « · · ·· · · · · « 4 4 ···* · * · · · · · * · • · · · · » · · · · ·· · »····· Β ·

- 4 kyseliny močové u lidí s rizikem vývoje koronární srdeční choroby.

Podstata vynálezu

Tento vynález zahrnuje také metodu léčby a/nebo profylaxe dny nebo hyperurikémie, který spočívá v podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem člověku, který to potřebuje.

Tento vynález dále zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I

CH,

I

HaCCHCHjCHNR,^ (I)

ve kterém a R₂ jsou nezávisle vodík nebo methyl, včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky vhodných solí, pro výrobu léčiva pro snižování hladiny kyseliny močové u lidí, například kteří trpí dnou, hyperurikémií nebo koronární srdeční chorobou nebo u kterých je zvýšené riziko takového vývoje. Výhodně se léčivo používá k léčbě a/nebo profylaxi stavů u kterých je zvýšená hladina kyseliny močové, jako v případě hyperurikémie nebo dny. Stejně mohou také mít použití při snižování hadiny kyseliny močové u lidí trpících koronární srdeční chorobou nebo majících riziko takového

- 5 • φ · · * φ φ ·· φφ «φφ φφφφ φφφφ φ φφφ · · · · · φ * φ φ φ φφφφφ φ φ φφ φφ φ φφφ Φφφ φφφφ φφ · φφφ··· φφφ· vývoje.

Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, N-[1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl]-N-methylamin a 1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin včetně racemických forem, jednotlivých enantiomerů a jejich směsí a farmaceuticky vhodných solí. Vhodnou sloučenou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho soli, jako je například hydrochlorid. Výhodná forma tohoto hydrochloridu je monohydrát.

Sloučenina obecného vzorce I může být podávána v jakékoli známé farmaceutické dávkované formě. Množství sloučeniny určené k podání bude záviset na mnoha faktorech, jako je například věk pacienta, tíže onemocnění a předchozí lékařská anamnéza pacienta a vždy je na ošetřujícím lékaři, ale obecně se ukazuje, že dávka určené k podávání bude v rozmezí 0,1 až 50 mg, výhodně 1 až 30 mg denně v jedné nebo více dávkách.

Perorální dávkové jsou výhodné kompozice pro použití podle tohoto vynálezu a jde o známé farmaceutické formy pro takové podání, například tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty používané při výrobě těchto kompozic jsou pomocné látky známé ve farmaceutické oblasti. Tablety mohou být připraveny ze směsi aktivní látky a plnidel, například fosforečnanu vápenatého, přípravků napomáhajících k rozpadu, například kukuřičného škrobu, lubrikačních přípravků, například stearátu horečnatého, vazebného agens, například mikrokrystalické celulózy nebo polyvinylpyrrolidinu, a dalších případných • · · * · ·· ·« * · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

9999999 O · · · · 9 9

9 · · · · · 9 9 9

9 1 9 9 9 99 9 « · ·· ingrediencí známých v oboru, které dovolují tabletovat směs známými způsoby. Tablety mohou být potaženy, pokud je to žádoucí, vhodnou obalovou vrstvou za použití známých metod a excipientů, které mohou zahrnovat enterální povlak, za použití například ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.

Tablety mohou být formulovány způsobem známým odborníkovi z oboru a uvolňovat sloučeniny podle tohoto vynálezu. Takové tablety mohou být potaženy, je-li to žádoucí, pomocí metody enterálrtího povlékání, například s použitím acetátu ftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle obsahující aktivní látku s přidaným excipientem nebo bez něho, mohou být připraveny známými způsoby a je-li to žádoucí, opatřeny známými metodami vhodným obalem. Obsah kapslí může být upraven pomocí známých metod tak, aby se aktivní látka z kapsle pozvolna uvolňovala. Tablety a kapsle mohou vždy obsahovat od 1 do 50 mg aktivní látky.

Ostatní dávkové formy pro orální podání zahrnují například vodnou suspenzi obsahující aktivní látku ve vodném mediu v přítomnosti netoxického suspendačního agens, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, a olejové suspenze, které obsahují sloučeninu, prezentovanou v tomto vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, jako například je arašídový olej. Aktivní látka může být upravena do formy granulí s přidaným excipientem nebo bez něho. Granule může pacient přímo polykat nebo mohou být přidána k vhodnému kapalnému nosiči (jako je například voda). Granule mohou obsahovat přípravek napomáhající rozpadu, například v efervescentní formě vytvořené z kyseliny a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu tak, aby se usnadnil rozpad v kapalném mediu.

Terapeuticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I « 4 4 · 4 4 · · · 4 4 · · · · * · · · 4 »

44444*4 « 4 «« 4 · «

4 4 4 4 4 · · 4 4 • · 4 · · · ·· · 4 · 4«

- Ί mohou být upraveny do kompozice, kterou pacient udržuje v ústech, takže se podává sliznicí dutiny ústní.

Farmaceuticky vhodné dávkové formy pro podání per rectum jsou například čípky s kakaovým máslem nebo polyethylenglykolovou bází.

Farmaceuticky vhodné dávkové formy pro parenterální podání jsou známé pro takové podání, jako například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Farmaceuticky vhodné dávkové formy pro lokální podání mohou obsahovat základní látku, ve které je aktivní látka podle tohoto vynálezu dispengovaná v takové formě, že sloučenina se udržuje v kontaktu s kůží k podání sloučeniny transdermálně. Vhodné transdermální kompozice mohou být připraveny mícháním farmaceuticky aktivní látky s vehikulem pro lokální použití, jako je například minerální olej, vazelína a/nebo vosk, jako je například parafin nebo včelí vosk, dohromady s potenciálním transdermálním akcelerátorem, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně aktivní sloučeniny mohou být dispergovány také ve vhodném krému, gelu nebo v mastovém základu. Množství aktivní sloučeniny v lokálně podávané formulaci má být takové, aby za určité období, kdy je zamýšleno, aby formulace byla přítomna na kůži, uvolnilo se odpovídající množství účinné látky.

Terapeuticky aktivní látka obecného vzorce I může být zavedena ve formě aerosolu do pacientovy ústní nebo nosní dutiny. Tento aerosol může být aplikován ze zásobníku s čerpadlem nebo z tlakové pumpy s obsahem těkavého propelentu.

· • 9 9 ·

9

9 » 9 9 9 9

- 8 • 9 99·<

• 9 9 • 9 9

Terapeuticky aktivní látka obecného vzorce I používaná způsobem podle tohoto vynálezu může být také podávána kontinuálně ve formě infúzního roztoku buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infúzí nebo ze zdroje umístěného v těle. Zdroj umístěný v těle se skládá z implantovaného rezervoáru obsahujícího aktivní látku určenou k infúzí, kterou se aktivní látka postupně uvolňuje například v závislosti na osmoze a implantátech, a kterou může být (a) kapalina, jako olejová suspenze látky určené k infuzi, například ve formě velmi omezeně ve vodě rozpustného derivátu, jako například soli dodekanátu nebo lipofilního esteru, nebo (b) tuhé látky ve formě implantovaného základu, jako je například syntetická pryskyřice nebo voskový materiál, pro sloučeninu určenou k infuzi. Základ může obsahovat souhrne všechny sloučeniny nebo může být několika součástech obsahujících vždy část sloučeniny určené k uvolnění. Množství aktivní látky obsažené ve vnitřním zdroji má být takové, aby se za delší časovou jednotku uvolnilo terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých prostředcích může být výhodné použít sloučeniny prezentované v tomto vynálezu ve formě částic o velmi malé velikosti tak, jak jsou připravovány například pomocí energtického mletí v kapalině.

V kompozici prezentované v tomto vynálezu aktivní sloučeniny může být spojena s jinou farmaceuticky kompatibilní aktivní látkou, pokud je to žádoucí.

Z jiného hlediska tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici ke snižování hladiny kyseliny močové v lidském organismu, například u lidí trpících dnou nebo hyperurikémií nebo zvýšeným takovým riziku, zahrnující

·

- 9 sloučeninu obecného vzorce I

ve kterém a R₂ představují nezávisle vodík nebo methyl, včetně jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky vhodných solí, společně s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Účinnost sloučeniny obecného vzorce I při snižování hladiny kyseliny močové byla doložena v následujících klinických testech. Předpokládá se, že dávka 10 mg nebo 15 mg sibutraminu ve formě monohydrátu hydrochloridu odpovídá 8,37 mg nebo 12,55 mg sibutraminu jako volné báze.

Příklady provedení vynálezu

Zkouška 1

V klinicky kontrolovaném testu bylo nahodile rozděleno do skupin 485 mírně až středně obézních pacientů, které dostávaly orálně placebo, monohydrát sibutraminhydrochloridu (10 mg) nebo monohydrát sibutraminhydrochloridu (15 mg) jednou denně po dobu dvanácti měsíců. Pokles hladin kyseliny močové byl pozorován šestý měsíc a dosažen v dvanáctý měsíc.

- 10 ·· · ·· ♦· « · · · · · • · · · · » • · ···· * · · *

9 9 · ♦ · « · · · « · ··

Pokles ve skupinách se sibutraminem byl zaznamenán větší pokles než u skupiny, která byla ošetřována placebem. Rozdíly mezi skupinami, kterým bylo podáváno 10 mg monohydrátu sibutraminhydrochloridu a placebo za 6 měsíců a mezi skupinami, kterým bylo podáváno 15 mg monohydrátu sibutraminhydrochloridu a placebo za 6 měsíců byly na konci a při posledním vyšetření statisticky významné. Rozdíl mezi skupinami, kterým bylo podáváno 15 mg a 10 mg monohydrátu sibutraminhydrochloridu, byl také statistický významný při vyšetření (p <0,05). Data byla analyzována retrospektivně podle úbytku hmotnosti.

Sérové hladiny kyseliny močové - souhrn hlavních procentuálních změn v průběhu dlouhodobé studie (LOCF) ze základní úrovně na konečnou úroveň

Γ	Podskupina	—1- | Placebo 1 I	1 | Sibutramin I (10 mg)	1 1 | Sibutramin | 1 (15 mg) | 1 1
	Všichni pacienti	1 1 1,7 1 1	| 1 -5,6* 1 I	1 -7,8** I 1 1 I 1
	Úbytek	1 1 -3,9	1 1 -9,5***	1 1 | -10,0*** I
	hmot. >5%	1	i 1	1 1 I I
	Úbytek	1 -4,7	1 | -14,1***	i 1 | -11,1*** 1
I	hmot. >10%	1 1	1 l	1 1 —J_1

Termín sibutramin a sib znamenají monohydrát

- 11 9 9 ·

9 9 • · · ·

9 9999 «

9 9

9· ♦ • 9 9·9 9

99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 sibutraminhydrochloridu.

Základní hodnoty (μιηοΐ/l):

Placebo 312,8; sib 10 mg 310,7; sib 15 mg 307,4 *

**

4t ii p <0,05 VS. p <0,01 vs. p <0,001 vs placebo placebo placebo

Zkouška 2

V dalším klinicky kontrolovaném testu bylo nahodile rozděleno do skupin 160 obézních pacientů po velmi nízkoenergetické (nízkokalorické) dietě a orálně dostávali placebo nebo monohydrát sibutraminhydrochloridu (10 mg) jednou denně po dobu dvanácti měsíců. Ve skupině, kde byl podáván sibutramin, došlo ke staticticky významnému poklesu hladin kyseliny močové za 6 měsíců a na konci v porovnání s placebem. Data byla analýza retrospektivně podle úbytku hmotnosti.

· ···«

- 12 Sérové hladiny kyseliny močové - souhrn hlavních procentuálních změn v průběhu dlouhodobé studie (LOCF) ze základní úrovně na konečnou úroveň

1 | Podskupina	π- | Placebo 1 I	1 1 | Sibutramin | I (10 mg) |
| Všichni pacienti	1 1 -ii,i |	1 -19,0** |
| Úbytek hmot. >5%	1 | -22,5 I	| I I -21,7* I 1 !
| Úbytek hmot. >10% 1	1 | -28,2 1	1 1 | -27,1*** I 1_1

* ** ***

Termín sibutramin znamená monohydrát sibutraminhydrochloridu.

Základní hodnoty (μτηοΐ/ΐ):

Placebo 328,5; sibutramin 10 mg 335,4 p <0,05 vs. placebo p <0,01 vs. placebo p <0,001 vs. placebo

Výše uvedené výsledky jsou dokladem použitelnosti sloučenin obecného vzorce I na snižování hladin kyseliny močové.

PETR KALENSKÝ

ATTORNEY AT LAW

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce I h₃cchch₂chnr₁r₂

   Cl (I) ve kterém

   R^ a R₂ představují nezávisle vodík nebo methyl, včetně jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky vhodných solí, k výrobě léku pro snižování hladiny kyseliny močové u člověka.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde lékem je léčivo pro léčbu dny nebo hyperurikémie.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid.
4. 4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou obecného vzorce (I) je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid ve formě monohydrátu.
5. 5. Farmaceutická kompozice pro snižování hladiny kyseliny močové v lidském organismu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny

   00 00

   0 0 0 0 • 0 0 0

   00 0000 • · obecného vzorce I

   CHg

   I

   HgCCHCHgCHNR^a (I)

   Ci ve kterém

   R^ a R₂ představují nezávisle vodík nebo methyl, včetně jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky vhodných solí, společně s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že hladina kyseliny močové je snižována u lidí trpících dnou nebo hyperurikémií.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid.
8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid ve formě monohydrátu.
9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro profylaxi dny, hyperurikémie nebo koronární srdeční choroby u lidí se zvýšeným rizikem vývoje ·· ·««* · • · · ·· · • 4 4 » • · · · · • · · 4 φ ·* ·· 444 4 ·· 44 • ♦ 4 4 • · 4 4 • · · 4 • 4 4 · ·· 44 těchto stavů.
10. 10. Farmaceutická kompozice k profylaxi dny, hyperurikémie nebo koronární srdeční choroby u lidí se zvýšeným rizikem vývoje těchto stavů, vyznačující setím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5, společně s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.