SK13342001A3 - The us of a compound and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

The us of a compound and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

Info

Publication number
SK13342001A3
SK13342001A3 SK1334-2001A SK13342001A SK13342001A3 SK 13342001 A3 SK13342001 A3 SK 13342001A3 SK 13342001 A SK13342001 A SK 13342001A SK 13342001 A3 SK13342001 A3 SK 13342001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclobutyl
chlorophenyl
compound
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
SK1334-2001A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Carl M. Mendel
Timothy B. Seaton
Steve P. Weinstein
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of SK13342001A3 publication Critical patent/SK13342001A3/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which R1 and R2 are independently H or methyl (for example <u>N</u>, <u>N</u>-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine hydrochloride optinally in the form of its monohydrate) is used for treating osteoarthritis or gout.

Description

Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúcaThe use of a compound and a pharmaceutical composition comprising it

Oblasť technikyTechnical field

Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčeniny na liečbu osteoartritídy a dny.The present invention relates to the use of a compound for the treatment of osteoarthritis and gout.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Príprava a použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-mety Ibutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metylbutyl}-N-metylamín, a 1-[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli, pri liečbe depresie je opísaná v GB patente 2098602 a v US patente 4522328. Použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-mety Ibutylamín a jeho soli, pri liečbe Parkinsonovej choroby je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 88/06444. Použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli, pri liečbe porúch funkcií mozgu je opísané v US patente 4939175. Použitie Ν,Ν-dimetyl-1 -[ 1 -(4-chIórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu hydrochloridu pri liečbe obezity, je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 90/06110. Vhodnou formou tejto zlúčeniny je predovšetkým N,N-dimetyl-l-[l(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát (sibutramín-hydrochlorid), ktorý je opísaný v Európskom patente č. 230742. Použitie N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyI]-3-metylbutylamínu a jeho solí na zlepšenie glukózovej tolerancie u ľudí s poruchou glukózovej tolerancie alebo diabetes mellitus nezávislým na inzulíne je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 95/20949.Preparation and use of compounds of formula I such as N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl Ibutylamine, N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl} - N-methylamine, and 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts, in the treatment of depression is described in GB patent 2098602 and US patent 4522328. Use of compounds of formula I such as N, N- dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl Ibutylamine and its salts, in the treatment of Parkinson's disease is described in published PCT application WO 88/06444. The use of compounds of formula I, such as N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts, in the treatment of disorders of the brain function is described in US patent 4939175. The use of Ν, Ν- dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride in the treatment of obesity is described in published PCT application WO 90/06110. In particular, a suitable form of this compound is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate (sibutramine hydrochloride), which is described in European patent no. 230742. The use of N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine and its salts for improving glucose tolerance in humans with non-insulin-dependent glucose tolerance or diabetes mellitus is described in published PCT application WO 95/20949.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby osteoartritídy, pri ktorom je človeku, ktorý potrebuje takú liečbu, podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca IThe present invention provides a method of treating osteoarthritis, comprising administering to a human in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Formula I

vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R2 znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.including its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Medzi ochorenia, ktoré môžu byť liečené zlúčeninou vzorca I, patrí osteoartritída a dna.Diseases that can be treated with a compound of Formula I include osteoarthritis and gout.

Výhodnou zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ. Výhodnou formou tohto hydrochloridu je jeho monohydrát.A preferred compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine or a salt thereof, for example the hydrochloride salt. A preferred form of the hydrochloride is its monohydrate.

Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny vzorca I obsahujú chirálne centrum. Keď obsahuje zlúčenina vzorca I jediné chirálne centrum, tak môže existovať v dvoch enantiomérnych formách. Predkladaný vynález zahrnuje použitie jednotlivých enantiomérov a zmesí enantiomérov. Enantioméry môžu byť rozštiepené spôsobmi známymi v odbore, ako je napríklad tvorba diastereomérnych solí alebo komplexov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou; tvorba diastereomérnych derivátov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou, plynovou-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou s činidlom špecifickým pre enantiomér, ako je napríklad enzýmová oxidácia alebo redukcia, po ktorej nasleduje separácia modifikovaných alebo nemodifikovaných enantiomérov; alebo plynová-kvapalinová alebo kvapalinová chromatografia v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom no3 siči, ako je napríklad oxid kremičitý s naviazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba si uvedomiť, že keď je požadovaný enantiomér premenený na inú chemickú entitu jedným zo separačných postupov uvedených vyššie, tak je ďalším nutným stupňom uvoľnenia požadovanej enatiomérnej formy. Alternatívne, špecifické enantioméry môžu byť syntetizované asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo premenou jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.Those skilled in the art will recognize that the compounds of formula I contain a chiral center. When a compound of formula I contains a single chiral center, it may exist in two enantiomeric forms. The present invention includes the use of individual enantiomers and mixtures of enantiomers. The enantiomers may be resolved by methods known in the art, such as formation of diastereomeric salts or complexes, which may be separated, for example, by crystallization; formation of diastereomeric derivatives which may be separated, for example, by crystallization, gas-liquid or liquid chromatography; by selective reaction with an enantiomer-specific reagent, such as enzymatic oxidation or reduction, followed by separation of the modified or unmodified enantiomers; or by gas-liquid or liquid chromatography in a chiral environment, for example on a chiral support, such as silica with a bound chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. It will be appreciated that when the desired enantiomer is converted to another chemical entity by one of the separation procedures described above, it is another necessary step in the release of the desired enantiomeric form. Alternatively, specific enantiomers may be synthesized by asymmetric synthesis using optically active agents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer to the other by asymmetric transformation.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín, a l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, vrátane racemátov, jednotlivých enantiomérov a ich zmesí a ich farmaceutický prijateľných solí.Preferred compounds of formula I are N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine, N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl} -N -methylamine, and 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine, including racemates, individual enantiomers and mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Jednotlivé enantioméry môžu byť pripravené enantioselektívnou syntézou z opticky aktívnych prekurzorov, alebo rozštiepením racemickej zlúčeniny, ktorá môže byť pripravená spôsobom opísaným vyššie. Enantioméry sekundárnych aminov vzorca I môžu byť tiež pripravené prípravou racemátu príslušného primárneho amínu, rozštiepením racemátu na jednotlivé enantioméry a potom premenou opticky čistého enantioméru primárneho amínu na požadovaný sekundárny amín spôsobom opísaným v GB patente 2098602.The individual enantiomers may be prepared by enantioselective synthesis from optically active precursors, or by resolution of a racemic compound, which may be prepared as described above. Enantiomers of secondary amines of formula I may also be prepared by preparing the racemate of the corresponding primary amine, resolving the racemate into the individual enantiomers, and then converting the optically pure enantiomer of the primary amine to the desired secondary amine by the method described in GB patent 2098602.

vin

Špecifickými príklady zlúčenín vzorca I sú:Specific examples of compounds of formula I are:

(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;(+) - N- {1- [1- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butyl} -N-methylamine;

(-)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metyl amín;(-) - N- {1- [1- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butyl} -N-methyl-amine;

(+)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;(+) - l- [l- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine;

(-)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metýlbutylamín;(-) - l- [l- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine;

(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín;(+) - N- {1- [1- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butyl} -N, N-dimethylamine;

(-)-N-{1 -[1 -(4-chlórfenyl)cykIobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín.(-) - N- {1- [1- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butyl} -N, N-dimethylamine.

Hydrochloridové soli sú výhodné v každom prípade, ale voľné bázy a iné farmaceutický prijateľné soli sú tiež vhodné.The hydrochloride salts are preferred in each case, but the free bases and other pharmaceutically acceptable salts are also suitable.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť podané v akejkoľvek známej farmaceutickej dávkovej forme. Podaná dávka zlúčeniny závisí na mnohých faktoroch, vrátane veku pacienta, závažnosti ochorenia a osobnej anamnézy pacienta, a aj keď vždy závisí na rozhodnutí lekára, mala by byť v rozmedzí od 0,1 do 50 mg, lepšie 1 až 30 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viac dávok.The compounds of formula I may be administered in any known pharmaceutical dosage form. The dose of the compound administered depends on many factors, including the age of the patient, the severity of the disease and the patient's personal history, and although it always depends on the judgment of the physician, it should be in the range of 0.1 to 50 mg, preferably 1 to 30 mg per day. single dose or divided into multiple doses.

Orálne dávkové formy sú výhodnými prostriedkami na použitie v predkladanom vynáleze a medzi známe farmaceutické formy pre tento spôsob podania patria napríklad tablety, kapsule, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Prísady použité pri príprave týchto prostriedkov sú prísady známe vo farmácii. Tablety môžu byť pripravené zo zmesi aktívnej zlúčeniny s plnivami, ako je napríklad fosforečnan vápenatý; činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je napríklad kukuričný škrob; klznými činidlami, ako je napríklad stearan horečnatý; spojivami, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidón, a s inými voliteľnými činidlami známymi v odbore, ktoré umožnia tabletovanie zmesi s použitím známych metód. Tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, potiahnuté známymi metódami a s použitím známych prísad, medzi ktoré patrí enterálny poťah využívajúci napríklad ftalát hydroxypropylmetylcelulózu. Tablety môžu byť pripravené spôsobmi známymi v odbore tak, aby bolo dosiahnuté predĺžené uvoľňovanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Také tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, vybavené enterálnym poťahom s použitím známych metód, napríklad s použitím acetatftalátu celulózy. Obdobne môžu byť známymi spôsobmi pripravené kapsule, napríklad kapsule z tuhej alebo mäkkej želatíny, obsahujúce aktívnu zložku s alebo bez ďalších prísad, a pokiaľ je to žiaduce, tak môžu byť kapsule vybavené enterálnymi poťahmi s použitím známych metód. Obsah kapsúl môže byť pripravený známymi spôsobmi tak, aby bolo dosiahnuté spomalené uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny. Tablety a kapsule výhodne každá obsahujú 1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny.Oral dosage forms are preferred compositions for use in the present invention, and known pharmaceutical forms for this mode of administration include, for example, tablets, capsules, granules, syrups and aqueous or oily suspensions. The ingredients used in the preparation of these compositions are those known in the pharmaceutical art. Tablets may be prepared from a mixture of the active compound with fillers such as calcium phosphate; disintegrants, such as corn starch; glidants such as magnesium stearate; binders, such as microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone, and other optional agents known in the art to allow tabletting of the mixture using known methods. The tablets may, if desired, be coated by known methods and using known excipients, including an enteric coating using, for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalate. Tablets may be prepared by methods known in the art to provide sustained release of the compounds of the present invention. Such tablets may, if desired, be provided with an enteric coating using known methods, for example using cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules can be prepared by known methods, for example, capsules of solid or soft gelatin containing the active ingredient with or without other ingredients, and if desired, the capsules can be provided with enteric coatings using known methods. The contents of the capsules can be prepared by known methods so as to achieve a delayed release of the active compound. Tablets and capsules each preferably contain 1 to 50 mg of the active compound.

Medzi ďalšie dávkové formy na orálne podanie patria napríklad vodné suspenzie, obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu spoločne s netoxickým suspendačným činidlom, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, ako je napríklad podzemnicový olej. Aktívna zlúčenina môže byť pripravená vo forme granúl s alebo bez ďalších prísad. Granule môžu byť použité priamo pacientom alebo môžu byť pred použitím pridané do vhodného kvapalného nosiča (napríklad do vody). Granule môžu obsahovať činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je šumivý pár tvorený kyselinou a uhličitanovou alebo hydrogenuhličitanovou soľou, na uľahčenie vzniku disperzie v kvapalnom médiu.Other dosage forms for oral administration include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium together with a non-toxic suspending agent, such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing the compound of the present invention in a suitable vegetable oil, such as peanut oil. The active compound may be prepared in the form of granules with or without further additives. The granules may be used directly by the patient or may be added to a suitable liquid carrier (e.g. water) prior to use. The granules may contain disintegrants, such as an effervescent vapor formed by an acid and a carbonate or bicarbonate salt, to facilitate dispersion in the liquid medium.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené v kompozícii, ktorú si pacient ponechá v ústach tak, že aktívna zlúčenina je podaná cez sliznicu dutiny ústnej.The therapeutically active compounds of formula I may be prepared in a composition that the patient retains in the mouth such that the active compound is administered through the mucosa of the oral cavity.

Dávkovými formami na rektálne podanie sú známe farmaceutické formy na taký spôsob podania, ako sú napríklad čipky s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolovým základom.Dosage forms for rectal administration are known pharmaceutical forms for such a route of administration, such as cocoa butter laces or polyethylene glycol bases.

Dávkovými formami na parenterálne podanie sú známe farmaceutické formy na taký spôsob podania, ako sú napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.Dosage forms for parenteral administration are known pharmaceutical forms for such administration, such as sterile suspensions or sterile solutions in a suitable solvent.

Dávkové formy na lokálne podanie môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu dispergované tak, že zlúčeniny sú udržované v kontakte s kožou a sú podané transdermálne. Vhodné transdermálne prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s vehikulom na lokálne podanie, ako je anorganický olej, biela vazelína a/alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spoločne s činidlom podporujúcim transdermálny prienik zlúčeniny, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne môžu byť aktívne zlúčeniny dispergované vo farmaceutický prijateľnom krémovom, gélovom alebo masťovom základe. Množstvo aktívnej zlúčeniny obsiahnuté v lokálnom prostriedku by malo byť také, aby bolo v priebehu doby, po ktorú má byť lokálny prostriedok aplikovaný na kožu, dodané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.Dosage forms for topical administration may comprise a matrix in which the pharmacologically active compounds of the present invention are dispersed such that the compounds are kept in contact with the skin and are administered transdermally. Suitable transdermal compositions can be prepared by mixing the pharmaceutically active compound with a topical vehicle such as inorganic oil, white petrolatum and / or wax, for example paraffin wax or beeswax, together with a transdermal penetration enhancing agent such as dimethylsulfoxide or propylene glycol. Alternatively, the active compounds may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream, gel or ointment base. The amount of active compound contained in the topical composition should be such that a therapeutically effective amount of the compound is delivered over the time that the topical composition is to be applied to the skin.

Terapeuticky aktívna zlúčenina vzorca I môže byť pripravená v kompozícii, ktorá je dispergovaná vo forme aerosólu do ústnej alebo nosnej dutiny pacienta. Také aerosóly môžu byť podané z pumpy alebo z tlakovaného zásobníka obsahujúceho prchavý hnací plyn.The therapeutically active compound of Formula I may be prepared in a composition that is dispersed as an aerosol into the oral or nasal cavity of a patient. Such aerosols may be delivered from a pump or pressurized container containing a volatile propellant.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I použité v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané kontinuálnou infúziou buď z externého zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného v tele. Medzi vnútorné zdroje patria implantovateľné zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná, ktoré kontinuálne uvoľňujú zlúčeninu napríklad osmózou, a implantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako je napríklad olejová suspenzia zlúčeniny, ktorá má byť aplikovaná napríklad vo forme derivátu veľmi zle rozpustného vo vode, ako je dodekanoátová soľ alebo lipofilný ester, alebo (b) vo forme implantovaného nosiča, ako je napríklad syntetická živica alebo voskový materiál, pre zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná. Nosičom môže byť jedno teleso obsahujúce všetku zlúčeninu, alebo sa môže jednať o sériu niekoľkých teliesok, ktoré každé obsahuje časť zlúčeniny. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby bolo v priebehu dlhého časového obdobia dodávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.The therapeutically active compounds of formula I used in the method of the present invention may also be administered by continuous infusion either from an external source, for example by intravenous infusion, or from a source of the compound placed in the body. Internal sources include implantable containers containing the compound to be applied that continuously release the compound, for example by osmosis, and implants that may be (a) liquid, such as an oil suspension of the compound to be applied, for example, as a very poorly soluble derivative. in water, such as a dodecanoate salt or lipophilic ester, or (b) in the form of an implanted carrier, such as a synthetic resin or a waxy material, for the compound to be applied. The carrier may be a single body containing all of the compound, or it may be a series of several bodies each containing a portion of the compound. The amount of active compound present in the internal source should be such that a therapeutically effective amount of the compound is delivered over a long period of time.

V niektorých prostriedkoch môže byť výhodné použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, ktoré sú získané napríklad mletím vo fluidnej vrstve.In some compositions, it may be advantageous to use the compounds of the present invention in the form of very small particles, for example obtained by fluidized-bed milling.

V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť aktívna zlúčenina, pokiaľ je to žiaduce, asociovaná s inými kompatibilnými farmakologicky aktívnymi zložkami.In the compositions of the present invention, the active compound may, if desired, be associated with other compatible pharmacologically active ingredients.

Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín vzorca I na výrobu liečiva na liečenie osteoartritídy alebo dny.The invention further provides the use of compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoarthritis or gout.

V inom aspekte vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície na liečbu osteoartritídy a dny, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.In another aspect, the invention further provides pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis and gout comprising a compound of Formula I together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Obezita je spojená so vznikom osteoartritídy a dny a - u obéznych žien stredného veku v menopauze alebo po menopauze, s bolesťou v mediálnej časti kolena (adiposa dolorosa juxtaarticularis). Možnými mechanizmami, ktoré sú základom pre vzťah medzi obezitou a osteoartritídou, sú mechanický stres súvisiaci so zvýšenou záťažou pri obezite, metabolické zmeny spojené s vyšším objemom tuku a diétne prvky, ktoré súvisia so vznikom obezity. Zvýšené riziko dny pri obezite môže súvisieť so sprievodnou hyperurikémiou, aj keď svoju úlohu môže mať tiež centrálna distribúcia tuku, predovšetkým u žien.Obesity is associated with the development of osteoarthritis and gout and - in obese middle-aged women at or after menopause, with pain in the medial part of the knee (adiposa dolorosa juxtaarticularis). Possible mechanisms underlying the relationship between obesity and osteoarthritis are mechanical stress associated with an increased burden of obesity, metabolic changes associated with higher fat volume, and dietary elements associated with obesity. The increased risk of gout in obesity may be associated with concomitant hyperuricemia, although central fat distribution may also play a role, particularly in women.

Inhibitory spätného vychytávania monoamínov boli použité na liečbu niektorých ochorení opísaných v predkladanom vynáleze. Avšak je známe, že tieto zlúčeniny majú mnoho nevýhod. Po prvé, tieto zlúčeniny nie sú účinné u všetkých pacientov. Po druhé, pokiaľ sú tieto zlúčeniny účinné, nemôžu viesť k úplnému vyliečeniu ochorenia. Po tretie, tento typ zlúčenín má mnoho nežiaducich účinkov. Medzi také vedľajšie účinky patria nauzea, sexuálna dysfunkcia, svetloplachosť, somnolencia, potenie, triaška, sucho v ústach, asténia, nespavosť, preháňanie, bolesti hlavy, vracanie, úzkosť, nevšímavosť, závrat, horúčka, vyrážka alebo alergické reakcie, artralgia, myalgia, kŕče, hypománia a mánia.Monoamine reuptake inhibitors have been used to treat some of the diseases described in the present invention. However, it is known that these compounds have many disadvantages. First, these compounds are not effective in all patients. Second, if these compounds are effective, they cannot lead to a complete cure of the disease. Thirdly, this type of compounds has many side effects. Such side effects include nausea, sexual dysfunction, lightheadedness, somnolence, sweating, chills, dry mouth, asthenia, insomnia, exaggeration, headache, vomiting, anxiety, ignorance, dizziness, fever, rash or allergic reactions, arthralgia, myalgia convulsions, hypomania and mania.

Sibutramín (vzorec I, Ri = CH3, R2 = CH3) má farmakologický profil, ktorý je jedinečný medzi inhibítormi spätného vychytávania monoamínov. Prostredníctvom farmakologicky aktívnych metabolitov (metabolit 1, Rj = H, R2 = CH3 vo vzorci I, a metabolit 2, Ri = H, R2 = H vo vzorci I) inhibuje sibutramín spätné vychytávanie všetkých troch monoamínov, čo ho odlišuje od selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (5-HT), ako je napríklad fluoxetín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu, ako je napríklad desipramín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania dopamínu, ako je napríklad bupropión a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu-noradrenalínu, ako je napríklad venlafaxín (tabuľka 1). Jedná sa oje8 dinečnú kombináciu farmakologických účinkov, ktorá spôsobuje, že sibutramín a iné zlúčeniny vzorca I sú účinné v liečbe osteoartritídy a dny.Sibutramine (Formula I, R 1 = CH 3, R 2 = CH 3) has a pharmacological profile that is unique among monoamine reuptake inhibitors. Through its pharmacologically active metabolites, (metabolite 1, Ri = H, R2 = CH3 in Formula I and metabolite 2, Ri = H, R2 = H in Formula I) sibutramine inhibits the reuptake of all three monoamines differentiating it from serotonin inhibitors serotonin (5-HT) reuptake inhibitors such as fluoxetine, selective noradrenaline reuptake inhibitors such as desipramine, selective dopamine reuptake inhibitors such as bupropion, and serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (e.g. ). It is a unique combination of pharmacological effects that makes sibutramine and other compounds of formula I effective in the treatment of osteoarthritis and gout.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Testy opísané ďalej boli uskutočnené podobným spôsobom ako testy opísané vo WO 98/41528.The tests described below were performed in a similar manner to those described in WO 98/41528.

Tabuľka: In vitro porovnanie inhibičných profilov inhibítorov vychytávania monoamínov podľa príkladov 1 a 2 a rôznych referenčných inhibítorov vychytávania monoamínov v tkanive krysieho mozguTable: In vitro comparison of inhibitory profiles of monoamine uptake inhibitors according to Examples 1 and 2 and various reference monoamine uptake inhibitors in rat brain tissue

Ki (nM) Ki (nM) [3H]-noradrenalín[ 3 H] -noradrenaline [3H]—5-HT [3 H] 5-HT f3H]-dopamínf 3 H] -dopamine Príklad 1 Example 1 3 3 18 18 24 24 Príklad 2 Example 2 5 5 26 26 31 31 Bupropión bupropion 2590 2590 18312 18312 409 409 Desipramín desipramine 2 2 200 200 4853 4853 Fluoxetín fluoxetine 320 320 11 11 2025 2025 Venlafaxín venlafaxine 196 196 26 26 2594 2594

Výsledky sú priemery z > 3 samostatných meraní.Results are means from> 3 separate measurements.

Príklad 1: Ri = H, R2 = CH3 vo vzorci I;Example 1: R 1 = H, R 2 = CH 3 in Formula I;

Príklad 2: R] = H, R2 = H vo vzorci I.Example 2: R 1 = H, R 2 = H in Formula I.

Účinnosť zlúčenín vzorca I v liečbe osteoartritídy alebo dny bola demonštrovaná v klinických štúdiách na relevantnej populácii.The efficacy of the compounds of formula I in the treatment of osteoarthritis or gout has been demonstrated in clinical studies in the relevant population.

Vynález bol teraz opísaný z hľadiska rôznych špecifických uskutočnení. Avšak existujú mnohé variácie a modifikácie, ktoré spadajú do rozsahu a predmetu predkladaného vynálezu.The invention has now been described in terms of various specific embodiments. However, there are many variations and modifications that fall within the scope and scope of the present invention.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY '? M í -t·Patent Claims'? Mi · t · 1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných, solí, kde Ri a R2 znamenajú nezávisle H alebo metyl, na výrobu liečiva na liečbu osteoartritídy alebo dny.Use of a compound of formula I, including its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 and R 2 are independently H or methyl, for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoarthritis or gout. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je N,Ndimetyl-1 - [1 -(4-ch lór fény l)cyklo butyl]-3-mety lbuty lamí n hydrochlorid, Ν,Ν-dimetyl-1 - [1 -(4-chlórfenyl )cyklobutyI]-3-mety lbuty lamí n hydrochlorid monohydrát, (+)-N,N-{l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metyl butyl}-N-mety lamí n, (-)-N,N-{ 1 - [l-(4-chlórferiyl)cyklobutyl]-3metylbutyl}-N-metylamín, (+)-l-[l-(4-chIórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, (-)-l - [ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyl butyl amín, (+)-N-{l[1 -(4-chlórfenyl )cyklobutyl]-3-metylbutyl}-Ν,Ν-dimetyl amín, (-)-N-{ 1[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín, (±)-N-{ 1 [ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyIbutyl}-N-metyIamín, (±)-1 -[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, (±)-N-{ 1 -[ 1-(4-chlór fény ljcyklobutyl]-3-mety lbuty 1}-N,N-dimety lamí nThe use according to claim 1, wherein the compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclo butyl] -3-methylbutylamine hydrochloride,,, Ν-dimethyl-1- [1]. - (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride monohydrate, (+) - N, N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl} -N-methylamine, (-) - N, N- {1- [1- (4-Chlorophiyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl} -N-methylamine, (+) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine, (-) - 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl butyl amine, (+) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl}-}, Ν -dimethyl amine, (-) - N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl} -N, N-dimethylamine, (±) -N- {1- [1- (4-chlorophenyl)] cyclobutyl] -3-methylbutyl} -N-methylamine, (±) -1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine, (±) -N- {1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl} -N, N-dimethylaminol 3. Farmaceutická kompozícia na liečbu osteoartritídy alebo dny, vyznaču júca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vše obecného vzorca I3. A pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis or gout, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). CH,CH, H,CCHCH,CHNR,R, vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľ ným riedidlom alebo nosičom.H, CCHCH, CHNR, R, including its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 and R are independently H or methyl, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že zlú čeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyl butylamín hydrochlorid.A pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl butylamine hydrochloride. 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že zlú čeninou vzorca I je N,N-dimetyI-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyl butylamín hydrochlorid monohydrát.Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the compound of formula I is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate.
SK1334-2001A 1999-03-19 2000-03-17 The us of a compound and pharmaceutical composition comprising same SK13342001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12530099P 1999-03-19 1999-03-19
PCT/US2000/007072 WO2000056306A1 (en) 1999-03-19 2000-03-17 Treatment of osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13342001A3 true SK13342001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=22419072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1334-2001A SK13342001A3 (en) 1999-03-19 2000-03-17 The us of a compound and pharmaceutical composition comprising same

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1169027A4 (en)
JP (2) JP2002539248A (en)
KR (1) KR20020038567A (en)
CN (1) CN1352552A (en)
AU (1) AU773490B2 (en)
BG (1) BG105999A (en)
BR (1) BR0009081A (en)
CA (1) CA2366660A1 (en)
CZ (1) CZ20013284A3 (en)
HK (1) HK1044702A1 (en)
HU (1) HUP0200494A2 (en)
IL (1) IL145238A0 (en)
MX (1) MXPA01009461A (en)
NO (1) NO20014477L (en)
NZ (1) NZ514016A (en)
PL (1) PL365463A1 (en)
SK (1) SK13342001A3 (en)
TR (1) TR200102699T2 (en)
WO (1) WO2000056306A1 (en)
ZA (1) ZA200107682B (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
ZA836848B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
JP2675573B2 (en) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 Brain function improver
IE61928B1 (en) * 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
JPH08500093A (en) * 1992-06-23 1996-01-09 セプラコア インコーポレーテッド Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
AU4542993A (en) * 1992-06-23 1994-01-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (+) sibutramine
JP3862295B2 (en) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 Anti-obesity agent
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE69514798D1 (en) * 1994-06-01 2000-03-02 Axys Pharm Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES CAUSED BY MAST CELLS
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
MA24500A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd CARBOXYLIC ACID SALT DERIVATIVE FROM NAPHTHYRIDINE.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014477L (en) 2001-11-01
MXPA01009461A (en) 2004-03-19
HUP0200494A2 (en) 2002-08-28
HK1044702A1 (en) 2002-11-01
CN1352552A (en) 2002-06-05
IL145238A0 (en) 2002-06-30
CA2366660A1 (en) 2000-09-28
WO2000056306A1 (en) 2000-09-28
NZ514016A (en) 2001-09-28
NO20014477D0 (en) 2001-09-14
AU773490B2 (en) 2004-05-27
AU3893200A (en) 2000-10-09
BR0009081A (en) 2003-03-05
PL365463A1 (en) 2005-01-10
BG105999A (en) 2002-06-28
ZA200107682B (en) 2003-06-18
EP1169027A4 (en) 2004-10-20
JP2012051904A (en) 2012-03-15
TR200102699T2 (en) 2002-03-21
EP1169027A1 (en) 2002-01-09
KR20020038567A (en) 2002-05-23
JP2002539248A (en) 2002-11-19
CZ20013284A3 (en) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6365633B1 (en) Method of treating eating disorders
US6376553B1 (en) Treatment of pain
US6355685B1 (en) Method of treating anxiety disorders
SK13352001A3 (en) The use of a compound for producing a drug for controlling weight gain associated with therapeutic drugs
US6376551B1 (en) Treatment of chronic fatigue syndrome
US6372797B1 (en) Treatment of menstrual function
US6441046B1 (en) Control of metabolism
US6380260B1 (en) Treatment to lower platelet adhesiveness
US6232347B1 (en) Treatment of osteoarthritis
SK13342001A3 (en) The us of a compound and pharmaceutical composition comprising same
US6803387B1 (en) Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
US6365632B1 (en) Treatment of orthostatic hypotension
US6403650B1 (en) Treatment of pulmonary hypertension
US6288125B1 (en) Treatment of hiatial hernia
WO2000056150A1 (en) Treatment of premenstrual syndrome
SK13372001A3 (en) Use of a compound and pharmaceutical composition comprising such a compound
US20020132856A1 (en) Treatment of premenstrual syndrome
SK13392001A3 (en) The us of a compound and pharmaceutical composition comprising same
SK13362001A3 (en) Use of a compound and pharmaceutical composition comprising such a compound
US20030013735A1 (en) Weight loss after pregnancy