KR101484027B1 - 2-피페라진-1-일-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 위 기저 이완 활성을 갖는 신규한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

2-피페라진-1-일-3Ｈ-이미다조[4,5-Ｂ]피리딘 유도체{2-PIPERAZIN-1-YL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 위 기저 이완 활성 (fundic relaxating activity)을 갖는 신규한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
EP-A-0,079,545호는 항히스타민 활성을 갖는 피페라지닐 치환 벤즈이미다졸 유도체를 개시하였다. EP-0,397,613호는 항히스타민 활성을 갖는 아미노이미다조피리딘을 개시하고, EP-0,512,939호는 세로토닌 5HT3 수용체의 길항제로서 2-피페라지닐벤즈이미다졸 유도체를 개시하였다. EP-1,250,337호는 위 기저 이완제로서 치환된 호모피페리디닐 벤즈이미다졸을 개시하였다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 임의의 입체화학적 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112009043526430-pct00001
상기식에서,
R1은 수소, 페닐메틸, 피리디닐메틸 또는 벤조[1,3]디옥솔릴메틸이고;
R2는 C1 - 4알킬이며;
R3은 수소, 할로 또는 C1 - 4알킬이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1 - 4알킬이며;
R5는 수소, 아미노, C1 - 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노이다.
상기 정의에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭하고;
- C1 - 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등을 의미한다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체를 정의한다. 달리 언급 또는 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지시는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고, 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 분명히 의도되었다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조에 사용된 중간체의 절대 입체화학적 배위는 공지된 방법, 예를 들어, X-선 회절을 사용하여 해당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 일부 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조에 사용된 중간체의 일부는 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기에서 언급된 상태의 치료에 유용한 특성을 갖는 임의의 다형체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명한다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
화학식 (I)의 중요한 화합물은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다:
a) R1이 페닐메틸이거나;
b) R1이 피리디닐메틸이거나;
c) R1이 수소이거나;
d) R2가 메틸이거나;
e) R3, R4 및 R5가 수소이다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로, 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체로 N-알킬화하여 제조될 수 있다.
Figure 112009043526430-pct00002
화학식 (III) 및 이하에서, W는 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모 등; 또는, 설포닐옥시기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등을 나타낸다. 상기 N-알킬화 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등; 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등; 케톤, 예를 들어, 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등; 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄 등; 이극성 비양성자성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등; 또는 이러한 용매의 혼합물중에서 편리하게 수행될 수 있다. 적절한 염기, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 수소 카보네이트, 알콕시드, 하이드라이드, 아미드, 하이드록시드 또는 옥사이드, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 수산화나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 옥사이드 등; 또는 유기 염기, 예를 들어, 아민, 예를 들어, N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸 에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모폴린, 피리딘 등의 첨가는 반응 과정 도중에 유리되는 산을 모으는데 이용될 수 있다. 일부 예에서, 아이오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 아이오다이드의 첨가가 적절하다. 약간의 승온 및 교반이 반응 속도를 촉진할 수 있다. 택일적으로, 상기 N-알킬화는 해당 분야에 공지된 상 이동 촉매 반응의 조건을 적용하여 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 화학식 (I-a)의 화합물을 화학식 (IV)의 중간체로 N-알킬화하여 제조될 수 있고, 여기에서, R1'는 수소가 아닌 라디칼 R1로 정의된다.
Figure 112009043526430-pct00003
화학식 (IV) 및 이하에서, W는 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어, 클로로, 브로모 등; 또는 설포닐옥시기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등을 나타낸다. 상기 N-알킬화 반응은 상술된 바와 같이 편리하게 수행될 수 있다.
R1이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-a)의 화합물은 R1이 페닐메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의된 화학식 (I-b)의 화합물을 적절한 촉매, 예를 들어, 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화하여 제조될 수 있다.
Figure 112009043526430-pct00004
화학식 (III)의 중간체는 예를 들어, 2-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (Bollettino Chimico Farmaceutico (1970), 109, (11), 665-73)과 같은 공지된 것이거나, 또는, 실시예 A.1, A.2, A3, A.4, A.5 및 A.6에서 설명된 바와 같이 제조된다.
상술된 방법에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 해당 분야에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 화학식 (I)의 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 그 후, 예를 들어, 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 택일적인 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게, 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게, 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
본 발명의 화합물이 약리적 실시예 C.1에서 나타낸 바와 같이 위 기저를 이완시키는 능력의 관점에서, 대상 화합물은 위 기저의 이완 방해 또는 장애와 관련된 상태, 예를 들어, 위식도 역류, 흉통 (간헐적 흉통, 야간 흉통 및 음식물-유발 흉통 포함), 소화불량, 조기 포만감, 팽만 및 식욕부진을 치료하는데 유용하다.
소화불량은 지연 위배출, 음식 섭취에 대한 위 기저의 이완 장애 또는 위장 이완에 대한 과민에 의해 유발될 수 있다. 소화불량 증상은 예를 들어, 식욕 부족, 충만감 (feeling of fullness), 조기 포만감, 구역, 구토, 팽만 및 가스상 트림이다.
지연 위배출의 결과로 인한 소화불량 증상으로 고통받는 인간을 포함하는 온혈 동물 (일반적으로, 본원에서는 환자라고 함)은 보통 일반적인 위 기저 이완을 갖고, 위장운동촉진제, 예를 들어, 시사프리드를 투여함으로써 그의 소화불량 증상이 경감될 수 있다.
환자는 위배출 장애 (disturbed gastric emptying)가 없는 소화불량 증상을 가질 수 있다. 이들의 소화불량 증상은 적응성 위 기저 이완에서 감소된 순응도 및 이상을 야기하는 과도수축 (hypercontracted) 위 기저로부터 기인한 것일 수 있다. 또한, 소화불량 증상은 이완에 대한 위 기저의 과민으로부터 발생할 수 있다.
과도수축 위 기저는 위의 감소된 순응도를 야기한다. '위의 순응도'는 위벽에 의해 발휘된 압력에 걸친 위의 부피의 비로 표시될 수 있다. 위의 순응도는 위장긴장도와 관련되고, 이는 근위 위의 섬유의 긴장수축의 결과이다. 이러한 위의 근위 부분은 조절 긴장수축 (위 긴장도)을 행사함으로써 위의 저장 기능을 달성한다.
조기 포만감으로 고통받는 환자는 그들이 상기 일반 식사를 마칠 수 있기 전에 포만감을 느끼기 때문에 정상적인 식사를 마칠 수 없다. 일반적으로, 대상이 먹기 시작하면, 위는 적응성 이완을 나타내는데, 다시 말하면, 위는 섭취되는 음식을 받아들이기 위해 이완될 것이다. 이러한 적응성 이완은 위의 순응도가 방해되어 위 기저의 이완 장애를 야기할 때 불가능하다.
화학식 (I)의 화합물의 효용 관점에서, 본 발명은 또한, 음식 섭취에 대해 위 기저의 이완 장애로 고통받는 인간을 포함하는 온혈 동물 (일반적으로, 본원에서는 환자라고 함)을 치료하는 방법을 제공하는 것에 따른다. 결과적으로, 치료 방법은 예를 들어, 위식도 역류, 흉통 (간헐적 흉통, 야간 흉통 및 음식물 유발 흉통 포함), 소화불량, 조기 포만감, 팽만 및 식욕부진과 같은 상태로 고통받는 환자들을 구제하기 위해 제공된다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도, 특히, 화학식 (I)의 화합물의 음식 섭취에 대한 위 기저의 이완 장애를 포함하는 상태, 예를 들어, 위식도 역류, 흉통 (간헐적 흉통, 야간 흉통 및 식사-유도 흉통 포함), 소화불량, 조기 포만감, 팽만 및 식욕부진을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다. 예방 및 치료적 처치가 예상된다.
손상된 위 기저 이완의 증상은 또한, 화학적 물질, 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's), 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람, 세르트랄린; 또는 에리트로마이신 및 에리트로마이신 유사 마크로라이드 항생제 (erythromycin alike antibiotic macrolide), 예를 들어, EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4"-데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A, (8S)-4"-데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A, A-81648, A-173508, A-182061 및 KC-11458의 섭취에 의해 발생할 수 있다.
다른 기능성 위장관 장애는 과민성 대장 증후군 (IBS)으로, 그의 특징중 하나는 팽창에 대한 창자의 과민과 관련되는 것으로 생각된다. 따라서, 위 기저 이완 특성을 갖는 본 발명의 화합물에 의한 상기 과민은 IBS로 고통받는 대상에서 증상의 감소를 가져올 수 있다. 따라서, IBS 치료용 약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 위장관 과민과 관련된 통증을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태인 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하는데, 이때 담체는 투여를 위한 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적합한 단일 제형이다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조할 때, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있으며, 경구 액체 제제, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는, 분말, 정제, 캡슐 및 정제의 경우, 고체 담체, 예를 들어, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 용량 단위 형태 (dosage unit form)를 나타내는데, 이 경우, 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구 조성물에 대해, 담체는 예를 들어, 용해성을 돕는 다른 성분이 포함될 수 있더라도 보통 멸균수를 적어도 많은 부분으로 포함한다. 주사 용액은 예를 들어, 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체중에서 제조될 수 있다. 주사 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의 성질의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 결합된 침투증강제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하고, 이 첨가제는 피부에 현저한 해로운 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피 팻치 (transdermal patch), 스팟-온 (spot-on), 연고로 투여될 수 있다. (I)의 산 부가염은 상응하는 염기 형태를 능가하는 증가된 수용해도 때문에 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상기 언급한 약제학적 조성물을 용량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구항에서 사용된 용량 단위 형태는 단일 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 관련되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 소정 양을 함유한다. 이러한 용량 단위 형태의 예는 정제 (스코어 (scored) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 다중형 (segregated multiple)일 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 결합제 (예: 전젤라틴화 옥수수 전분 (pregelatinised maize starch), 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예: 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예: 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예: 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 방법에 의해 제조된 고체 용량 형태, 예를 들어, 정제 (삼키는 형태 및 씹는 형태 둘다) 캡슐 또는 젤캡의 형태를 가질 수 있다. 정제는 해당 분야에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 또는, 사용전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 구성하기 위한 건조 제품으로 제조될 수 있다. 이러한 액체 제제는 임의로, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 현탁화제 (예: 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예: 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예: 아몬드유, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제 (예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 감미료는 바람직하게, 적어도 하나의 강력 감미료, 예를 들어, 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오시드 또는 수크랄로스 (4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘사카린 및 임의로 벌크 감미료, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화된 글루코스 시럽, 크실리톨, 캬라멜 또는 꿀을 포함한다.
강력 감미료는 편리하게, 낮은 농도로 사용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 총 부피에 대해 0.04 % 내지 0.1 % (w/v)일 수 있고, 바람직하게는 저용량 제제에서 약 0.06 % 및 고용량 제제에서 약 0.08 %이다. 벌크 감미료는 약 10 % 내지 약 35 %, 바람직하게는 약 10 % 내지 15 % (w/v) 범위의 더욱 많은 양으로 효과적으로 사용될 수 있다.
저용량 제제에서 쓴 맛 성분을 차폐할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 향미제는 바람직하게, 과일 향미제, 예를 들어, 체리, 라스베리, 블랙 커런트 또는 딸기 향미제이다. 두 향미제의 배합이 매우 우수한 결과를 산출할 수 있다. 고용량 제제에서는, 더욱 강한 향미제, 예를 들어, 캬라멜 초콜렛 향미제, 민트 쿨 향미제, 판타지 향미제 등 약제학적으로 허용가능한 강한 향미제를 필요로 할 수 있다. 각 향미제는 최종 조성물중에 0.05 % 내지 1 % (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 강력 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 제제의 산성 상태하에서 맛과 색의 어떠한 변화 또는 손실도 받지 않는 향미제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구적 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께, 단위 제형, 예를 들어, 앰퓰 또는 다용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클중에 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 가질 수 있고, 제형화제 (formulatory agent), 예를 들어, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 택일적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열물질 무함유 물 (pyrogen-free water)로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약, 정체관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
위 기저의 이완 방해 또는 장애와 관련된 상태의 치료에서 해당 분야의 숙련자는 이하에서 나타낸 시험 결과로부터 효과적인 일일 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 용량은 체중 1 kg당 0.001 mg 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 0.5 mg일 것으로 생각된다. 치료적으로 유효한 용량을 하루 동안 적절한 간격을 두고 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-용량은 예를 들어, 단위 제형당 0.1 mg 내지 350 mg 및 특히, 1 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 제제화될 수 있다.
투여의 정확한 용량 및 빈도는 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반 신체적 상태 및 환자가 섭취할 수 있는 다른 의약품에 따르며, 이는 해당 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 또한, 상기 유효한 일일 양은 치료되는 환자의 반응에 따르고/따르거나 본 발명의 화합물을 처방하는 내과의의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다. 따라서, 상기에서 언급된 유효한 일일 양 범위는 단지 지침일 뿐이다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 심지어 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 심지어 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 비율은 전체 조성물에 기초한다.
실험부
이하에 기술된 방법에서, 하기 약어를 사용하였다: 'DCM'은 디클로로메탄; 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드; DIPE는 디이소프로필에테르를 의미한다. 일부 화학물질에 대해서는 화학식을 사용하였고, 예를 들어, CH2Cl2는 디클로로메탄을 의미하고; NH4OH는 수산화암모늄을 의미하며, CH3OH는 메탄올을 의미하고, K2CO3은 탄산칼륨을 의미하며; MgSO4는 마그네슘 설페이트를 의미한다.
A. 중간체의 합성
실시예 A.1
a) 중간체 (1)
Figure 112009043526430-pct00005
의 제조
3-헥사논 (1.627 mol) 및 에틸 포르메이트 (1.79 mol)를 디에틸 에테르 (1500 ml)중의 소듐 메탄올레이트 (30 %) (1.79 mol)의 용액에 5℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다 (침전이 생겼다). 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하여 260 g의 중간체 (1)을 수득하였다.
b) 중간체 (2)
Figure 112009043526430-pct00006
의 제조
물 (1500 ml)중 중간체 (1) (1.732 mol), 2-시아노아세트아미드 (0.868 mol) 및 피페리디늄 아세테이트 (0.65 mol)의 혼합물을 8 시간 동안 교반하고, 환류시켰다. 아세트산 (200 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 85 g (27 %)의 생성물을 수득하였다. 일부 (3 g)를 2-프로파논 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.5 g의 중간체 (2) (mp. 220℃)를 수득하였다.
c) 중간체 (3)
Figure 112009043526430-pct00007
의 제조
염산 (1000 ml)중의 중간체 (2)의 혼합물을 6일간 교반하고, 환류시킨 후, 얼음에 붓고, NH4OH로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 31 g의 잔류물을 수득하였다. 일부 (1 g)를 2-프로파논 및 DIPE의 혼합물로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.3 g의 중간체 (3) (mp. 101℃)을 수득하였다.
d) 중간체 (4)
Figure 112009043526430-pct00008
의 제조
황산 (280 ml)중의 중간체 (3) (0.185 mol)의 용액에 5℃에서 질산 (0.37 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 25.6 g의 잔류물을 수득하였다. 일부 (1 g)를 아세토니트릴 및 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.5 g의 중간체 (4) (mp. 218℃)를 수득하였다.
e) 중간체 (5)
Figure 112009043526430-pct00009
의 제조
삼염화인 (0.595 mol)을 실온에서 아세토니트릴 (400 ml)중의 중간체 (4) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 (0.06 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 얼음에 부었다. 혼합물을 NH4OH로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하여 26 g의 중간체 (5)를 수득하였다.
f) 중간체 (6)
Figure 112009043526430-pct00010
의 제조
수중 메탄아민의 용액 (40 %) (100 ml)중에 중간체 (5) (0.093 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 17 g (87 %)의 중간체 (6) (mp. 97℃)을 수득하였다.
g) 중간체 (7)
Figure 112009043526430-pct00011
의 제조
메탄올 (200 ml)중의 중간체 (6) (0.0812 mol) 및 레이니 니켈 (20 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 3 bar의 수소 압력하에서 교반한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 물로 세척하였다. 여액을 건조해질 때까지 증발시켜 14.5 g의 중간체 (7)을 수득하였다.
h) 중간체 (8)
Figure 112009043526430-pct00012
의 제조
크실렌 (150 ml)중의 중간체 (7) (0.082 mol) 및 우레아 (0.089 mol)의 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 15-355 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.9 g (5.5 %)의 중간체 (8) (mp. 230℃)을 수득하였다.
i) 중간체 (9)
Figure 112009043526430-pct00013
의 제조
염산 (2N) (2 ml)을 100℃에서 삼염화인 (100 ml)중의 중간체 (8) (0.053 mol)의 혼합물에 아주 천천히 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후, 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수성 K2CO3 용액 (10 %)중에 녹이고, CH2Cl2/CH3OH (95/5)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 8.5 g (72 %)의 중간체 (9)를 수득하였다.
실시예 A.2
a) 중간체 (10)
Figure 112009043526430-pct00014
의 제조
2-메틸-3-펜타논 (0.998 mol) 및 에틸 포르메이트 (1.098 mol)를 5℃에서 디에틸 에테르 (1000 ml)중의 소듐 메탄올레이트 (30 %) (1.098 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하여 중간체 (10)을 수득하였다.
b) 중간체 (11)
Figure 112009043526430-pct00015
의 제조
중간체 (10) (0.998 mol) 및 2-시아노아세트아미드 (0.998 mol)를 물 (1000 ml)중의 피페리디늄 아세테이트 (0.749 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 교반하고, 환류시켰다. 아세트산 (150 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 44 g의 생성물을 분획 (1)로 수득하였다. 상기 분획 (1)의 일부 (2 g)를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.3 g의 중간체 (11) (mp. 241℃)을 수득하였다.
c) 중간체 (12)
Figure 112009043526430-pct00016
의 제조
염산 (6N) (400 ml)중의 중간체 (11) (0.238 mol)의 혼합물을 6일간 교반하고, 환류시킨 후, 얼음에 붓고, NH4OH로 염기화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 분획 (1)을 수득하였다. 여액을 CH2Cl2/CH3OH 90/10으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분획 (1)과 결합하여 33 g의 생성물을 수득하였다. 이 생성물의 일부 (3 g)를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2.6 g의 중간체 (12) (mp. 197℃)를 수득하였다.
d) 중간체 (13)
Figure 112009043526430-pct00017
의 제조
온도를 15℃미만으로 유지하면서, 질산 (0.391 mol)을 5℃에서 황산 (300 ml)중의 중간체 (12) (0.198 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 분획 (1)을 수득하였다. 여액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분획 (1)과 결합하여 35 g의 중간체 (13)을 수득하였다.
e) 중간체 (14)
Figure 112009043526430-pct00018
의 제조
삼염화인 (0.505 mol)을 실온에서 아세토니트릴 (350 ml)중의 중간체 (13) (0.168 mol) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 (0.084 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 얼음상에 취하였다. 혼합물을 NH4OH로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 37 g의 중간체 (14)를 수득하였다.
f) 중간체 (15)
Figure 112009043526430-pct00019
의 제조
소듐 메탄올레이트 (30 %) (0.517 mol)를 실온에서 메탄올 (350 ml)중의 중간체 (14) (0.172 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 32 g의 중간체 (15)를 수득하였다.
g) 중간체 (16)
Figure 112009043526430-pct00020
의 제조
메탄아민 (200 ml)중의 중간체 (15) (0.055 mol)의 혼합물을 100℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 얼음을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 11.45 g의 중간체 (16)을 수득하였다. 이 생성물을 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
h) 중간체 (17)
Figure 112009043526430-pct00021
의 제조
메탄올 (150 ml)중의 중간체 (16) (0.055 mol) 및 레이니 니켈 (15 g)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 3 bar의 수소 압력하에서 교반한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 물로 세척하였다. 여액을 건조해질 때까지 증발시켜 10 g의 중간체 (17)을 수득하였다.
i) 중간체 (18)
Figure 112009043526430-pct00022
의 제조
크실렌 (100 ml)중의 중간체 (17) (0.055 mol) 및 우레아 (0.066 mol)의 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시킨 후, 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조시켜 7.5 g의 중간체 (18)을 수득하였다.
j) 중간체 (19)
Figure 112009043526430-pct00023
의 제조
삼염화인 (75 ml)중의 중간체 (18) (0.0365 mol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 염산 (12N) (0.75 ml)을 매우 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 12O℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 얼음상에 취하고, K2CO3으로 포화시키고, CH2Cl2/CH3OH (95/5)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건 조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 9 g의 중간체 (19)를 수득하였다.
실시예 A.3
a) 중간체 (20)
Figure 112009043526430-pct00024
의 제조
수중 메탄아민 (40 %) (100 ml)중의 2-클로로-4-메톡시-3-니트로피리딘 (0.0509 mol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 9.1 g의 중간체 (20) (mp. 156℃)을 수득하였다.
b) 중간체 (21)
Figure 112009043526430-pct00025
의 제조
메탄올 (150 ml)중의 중간체 (20) (0.0764 mol) 및 레이니 니켈 (15 g)의 혼합물을 2 시간 동안 3 bar의 수소 압력하에서 교반하였다. 침전물을 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 건조해질 때까지 증발시켜 10.8 g의 중간체 (21)을 수득하였다.
c) 중간체 (22)
Figure 112009043526430-pct00026
의 제조
크실렌 (100 ml)중의 중간체 (21) (0.07 mol) 및 우레아 (0.084 mol)의 혼합 물을 160℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 93/7; 15-35 μm). 세 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획 (1) (0.6 g)을 아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.47 g의 중간체 (22) (mp. > 260℃)를 수득하였다.
d) 중간체 (23)
Figure 112009043526430-pct00027
의 제조
삼염화인 (100 ml)중의 중간체 (22) (0.028 mol)를 100℃에서 교반하였다. 염산 (12N) (2 ml)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 얼음상에 취하고, 10 % K2CO3로 염기화하고, CH2Cl2/CH3OH로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 9.9 g의 중간체 (23)를 수득하였다.
실시예 A.4
a) 중간체 (24)
Figure 112009043526430-pct00028
의 제조
메탄아민 (0.249 mol)중의 2-클로로-5-에틸-6-메틸-3-니트로피리딘 (0.0747 mol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 15.2 g의 중간체 (24) (mp. 124℃)를 수득하였다.
b) 중간체 (25)
Figure 112009043526430-pct00029
의 제조
메탄올 (100 ml)중의 중간체 (24) (0.046 mol) 및 레이니 니켈 (10 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 3 bar의 압력하에서 수소화하였다. 셀라이트상에서 여과하여, 레이니 니켈을 제거하였다. 여액을 건조해질 때까지 증발시켜 7.7 g의 중간체 (25)를 수득하였다.
c) 중간체 (26)
Figure 112009043526430-pct00030
의 제조
크실렌 (80 ml)중의 중간체 (25) (0.046 mol) 및 우레아 (0.0552 mol)의 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15-35 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 5.8 g의 생성물을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.85 g의 중간체 (26) (mp. 121℃)을 수득하였다.
d) 중간체 (27)
Figure 112009043526430-pct00031
의 제조
삼염화인 (40 ml)중의 중간체 (26) (0.027 mol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 염산 (12N) (0.8 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 환류 시키고, 냉각시키고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 얼음물에 취하고, K2CO3으로 포화시키고, CH2Cl2/CH3OH: 95/5로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 3.6 g의 중간체 (27)을 수득하였다.
실시예 A.5
a) 중간체 (28)
Figure 112009043526430-pct00032
의 제조
크실렌 (150 ml)중의 3-아미노-5-클로로-2-메틸아미노피리딘 (0.117 mol) 및 우레아 (0.129 mol)의 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM중에 녹였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-35 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.5 g의 분획 (1) 및 18 g (86 %)의 분획 (2)를 수득하였다. 분획 (1)을 2-프로파논/아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.4 g의 중간체 (28)을 수득하였다.
b) 중간체 (29)
Figure 112009043526430-pct00033
의 제조
삼염화인 (180 ml)중의 중간체 (28) (0.098 mol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 염산 (12N) (2 ml)을 매우 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하 고, 환류시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 얼음에 붓고, K2CO3으로 포화시키고, CH2Cl2/CH3OH (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 12.5 g의 중간체 (29)를 수득하였다.
실시예 A.6
중간체 (30)
Figure 112009043526430-pct00034
의 제조
염산 (1.5 ml)을 100℃에서 삼염화인 (150 ml)중의 1,3-디하이드로-3-이소프로필-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (0.0846 mol)의 혼합물에 매우 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 얼음에 붓고, K2CO3으로 포화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 14 g의 중간체 (30)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
화합물 (1)
Figure 112009043526430-pct00035
의 제조
중간체 (9) (0.038 mol) 및 1-(페닐메틸)피페라진 (0.057 mol)의 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반한 후, DCM중에 녹였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물 (17 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-35 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.3 g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 2-프로파논/아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.25 g의 화합물 (1) (mp. 127℃)을 수득하였다.
중간체 (9)를 중간체 (23)으로 대체하여 화합물 (2)를 유사하게 제조하였다.
중간체 (9)를 중간체 (30)으로 대체하여 화합물 (5)를 유사하게 제조하였다.
중간체 (9)를 중간체 (19)로 대체하여 화합물 (6)을 유사하게 제조하였다.
중간체 (9)를 2-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 대체하여 화합물 (7)을 유사하게 제조하였다.
중간체 (9)를 중간체 (27)로 대체하여 화합물 (8)을 유사하게 제조하였다.
중간체 (9)를 중간체 (29)로 대체하여 화합물 (13)을 유사하게 제조하였다.
실시예 B.2
화합물 (11)
Figure 112009043526430-pct00036
의 제조
2-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.0335 mol) 및 1-(페닐메틸)피페라진 (0.0505 mol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 K2CO3 (10 %) 용액 및 DCM의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, DCM으로 린스하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (35 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 96/3/0.1; 15-35 μm). 네 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0.1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.5 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1 g의 화합물 (11) (mp. 98℃)을 수득하였다.
실시예 B.3
b) 화합물 (3)
Figure 112009043526430-pct00037
의 제조
DMF (60 ml)중의 중간체 (31) (0.005 mol), 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (1:1) (0.006 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민 (0.0253 mol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM/CH3OH중에 녹였다. 침전물을 수성 K2CO3 (10 %) 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하 고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물 (2.3 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4; 15-40 μm), 1.5 g (96 %)을 수득하였다. 이 분획을 2-프로판올/5N HCl중에 용해시키고, 염산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 에탄올/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.7 g의 화합물 (3) (mp. 182℃)을 수득하였다.
실시예 B.4
화합물 (9)
Figure 112009043526430-pct00038
의 제조
아세토니트릴 (80 ml)중의 화합물 (2) (0.012 mol) 및 포름알데히드 (0.12 mol)의 혼합물에 소듐 시아노트리하이드로보레이트 (0.036 mol)에 이어, 아세트산 (4 ml)을 질소 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산 (4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4O℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수성 K2CO3 (10 %) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH (80 ml)중에 녹였다. 2-프로판올 및 5N HCl (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM중에 녹이고, 수성 K2CO3 (10 %) 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물 (4 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.1 g)을 2-프로파논/아세토니트릴/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2.7 g의 화합물 (9) (mp. 128℃)를 수득하였다.
실시예 B.5
화합물 (10)
Figure 112009043526430-pct00039
의 제조
아세토니트릴 (80 ml)중의 중간체 (31) (0.0046 mol)의 염산 염, 5-(클로로-메틸)-1,3-벤조디옥솔 (0.005 mol) 및 탄산칼륨 (0.007 mol)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 DCM의 혼합물중에 녹였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (2 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.95 g)을 2-프로파논/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.51 g의 화합물 (10) (mp. 114℃)을 수득하였다.
실시예 B.6
화합물 (14)
Figure 112009043526430-pct00040
의 제조
메탄올 (70 ml)중의 화합물 (11) (0.0153 mol) 및 활성탄상의 팔라듐 (1.4 g)의 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 5 bar의 수소 압력하에서 교반한 후, 냉각시키고, 셀라이트상에서 여과하고, 메탄올로 린스하고, 농축시켰다. 잔류물 (8 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 5 g의 화합물 (14) (mp. 136℃)를 수득하였다.
화합물 (15) 및 (16)을 각각 화합물 (7) 및 (5)로부터 출발하여 같은 방법을 사용하여 제조하였으나, 상기 화합물 (15) 및 (16)의 염산 부가염을 침전물로 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피 정제 단계 대신 잔류물을 HCl로 포화시킨 2-프로판올에 용해시켰다.
표 F-1은 상기 실시예의 하나에 따라 제조한 화합물을 열거한다. 용어 ".C2H2O4"는 에탄디오에이트 염을 의미한다.
표 F-1
Figure 112009043526430-pct00041
Figure 112009043526430-pct00042
C. 약리 실시예
C.1. 의식있는 개에서 전기 바로스탯 ( electronic barostat )으로 측정한 위 긴장도
위 긴장도는 압력계 방법으로 측정될 수 없다. 따라서, 전기 바로스탯을 사용하였다. 이는 의식있는 개에서 위 긴장도의 생리학적 패턴 및 조절과 이러한 긴장에 대한 시험-화합물의 영향에 대한 연구를 가능하게 한다.
바로스탯은 공기 주사 시스템으로 구성되고, 이는 이중-관 14-프렌치 폴리비닐 튜브에 의해 초박 이완 (ultrathin flaccid) 폴리에틸렌 백 (최대 부피: ± 700 ml)에 연결된다. 일정 압력으로 유지되는, 위내 백안의 공기 부피의 변화를 기록함으로써 위 긴장도 변화를 측정하였다. 바로스탯은 위에 도입한 공기를 채운 이완 백내에서 일정한 압력 (미리 선택됨)을 유지하고, 전기 피드백 시스템에 의해 백내 공기 부피를 변화시킨다.
따라서, 바로스탯은 위 운동 활동 (수축 또는 이완)을 일정한 위내 압력에서 위내 부피 (감소 또는 증가 반응)의 변화로 측정한다. 바로스탯은 전기 릴레이 (relay)에 의해 공기 주사-흡인 시스템에 연결된 스트레인 게이지 (strain gauge)로 구성된다. 스트레인 게이지 및 주사 시스템은 둘다 이중-관 폴리비닐 튜브에 의해 초박 폴리에틸렌 백에 연결된다. 바로스탯의 다이얼 (dial)은 위내 백에서 유지되어야 하는 압력의 수준을 선택할 수 있게 한다.
7 내지 17 kg의 암컷 비글견을 파블로프 (Pavlov) 프레임에서 조용히 서있도록 훈련시켰다. 전신 마취 및 무균 조치하에서 이들에 위장 캐뉼라를 이식하였다. 정중 개복술후, 위벽을 통해 대만곡과 소만곡 사이, 라타르젯 (Latarjet) 신경 2 cm 위를 세로 방향으로 절개하였다. 이중 캐뉼라를 위벽에 이중 쌈지 봉합 (double purse string suture)으로 고정시키고, 늑하부의 왼쪽 사분역에서 스텁 상처 (stub wound)를 통해 밖으로 빼냈다. 개들이 2주간의 회복 기간을 갖게 하였다.
실험 시작시, 임의의 위액 또는 음식 잔유물을 제거하기 위해서 캐뉼라를 열었다. 경우에 따라, 위를 40 내지 50 ml의 미온수로 세척하였다. 바로스탯의 초박 백을 위 캐뉼라를 통해 위의 기저내에 위치시켰다. 실험 도중 위내 백이 용이하게 펼쳐지도록 하기 위해, 압력을 최대 14 mm Hg (약 1.87 kPa)으로 재빨리 상승시킴으로써 150 내지 200 ml 부피를 백에 주사하였다. 이 과정을 두번 반복하였다.
6 mmHg (약 0.81 kPa)의 위내 압력에서 60분의 안정화 기간 후, 시험 화합물을 피하 또는 십이지장을 통해 2 mmHg (0.27 kPa)에서 투여하였다. 시험 화합물을 0.63 mg/kg으로 (피하 (s.c.)) 스크리닝, 즉, 위 부피 변화를 측정하였다. 시험 화합물이 스크리닝 과정 도중 활성을 나타내는지를 알아보기 위하여 다른 용량 및 경로를 시험하였다. 표 C-1은 시험 화합물 (0.63 mg/kg)을 십이지장을 통해 (I.D.) 투여한 1시간 후, 위 기저 이완에 대한 부피 최대 변화 평균 (ml로 나타냄)을 요약한 것이다.
표 C-1:
Figure 112009043526430-pct00043
(*): 0.16 mg/kg으로 투여.
상이한 농도에서 화합물 (11)을 시험하고, 결과를 하기 표 C-2에 WO-01/46189호의 화합물 (74)와 비교하여 나타내었다. 두 화합물 모두 십이지장을 통해 투여되었다 (I.D.).
표 C-2:
Figure 112009043536408-pct00050
구조 비교:
Figure 112009043536408-pct00051
삭제

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 용매화물:
    Figure 112009043526430-pct00046
    상기식에서,
    R1은 수소, 페닐메틸, 피리디닐메틸 또는 벤조[1,3]디옥솔릴메틸이고;
    R2는 C1 - 4알킬이며;
    R3은 수소, 할로 또는 C1-4알킬이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1 - 4알킬이며;
    R5는 수소, 아미노, C1 - 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 페닐메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 활성인 양을 포함하는 위식도 역류, 흉통, 소화불량, 조기 포만감, 팽만 및 식욕부진 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 활성인 양을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 활성인 양을 포함하는 위식도 역류, 흉통, 소화불량, 조기 포만감, 팽만 및 식욕부진 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 위식도 역류, 흉통, 소화불량, 조기 포만감, 팽만 및 식욕부진 치료용 의약.
  10. a) 화학식 (II)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 화학식 (III)의 중간체로 N-알킬화하거나; 또는
    b) 화학식 (IV)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 화학식 (I-a)의 화합물로 N-알킬화하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112014061146412-pct00047
    Figure 112014061146412-pct00048
    상기식에서,
    라디칼 R1'는 페닐메틸, 피리디닐메틸 또는 벤조[1,3]디옥솔릴메틸이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의된 바와 같으며,
    W는 적절한 이탈기이다.
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