NO872199L

NO872199L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av alkoxyalkyl- og alkylmercaptoalkylsubstituerte benzofuroisokinoliner.

Info

Publication number: NO872199L
Application number: NO872199A
Authority: NO
Inventors: Engelbert Ciganek
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1987-11-30
Also published as: PT84950A; KR870011141A; FI872353A; PT84950B; DK268487D0; IL82656A0; NO872199D0; DK268487A; EP0250855A1; ZA873834B; FI872353A0; AU7336887A; JPS62283976A; HUT47112A; US4767764A

Description

Denne oppfinnelse angår benzofuroisokinoliner med

bro, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse som opioid-antagonister og som appetittregulerende midler.

Undersøkelser av bindingsegenskapene av opioid-legemidler og peptider på spesifikke steder i hjernen og andre organer har indikert at det finnes flere typer opioid-reseptorer.

I sentralnervesystemet har det med god sikkerhet kunnet konsta-teres minst tre kategorier opioid-reseptorer, nemlig u-reseptorer, kappa-reseptorer og deltareseptorer. De velkjente opioid-antagonister naloxon og naltrexon bindes til samtlige tre typer.: reseptorer, men har størst affinitet til u-reseptoren.

U-reseptoren__ antas å formidle flere komponenter av opioid-legemidlers virkninger, deriblant supraspinal analgesia, nedsettelse av åndedrettsfunksjonene, euphoria og fysisk avhengighet. På grunn av deres sterke y-antagonistaktivitet anvendes antagonister av naloxontypen for behandling av toksi-sitet som følge av overdose av opioid (spesielt nedsettelse av åndedrettet), for diagnose av opioid-avhengighet og for behandling av henfallenhet til opioider.

Antagonister av naloxontypen har også vist seg virk-ningsfulle med hensyn til å teste symptomer som ikke er spesi-

fikt forbundet med )i-agonistaktivitet. Det er blitt vist at naloxon forbedrer hemodynamiske parametere i en rekke forskjel-lige dyremodeller av hemoragisk, septisk og neurogenisk sjokk.

I disse modeller er imidlertid effektive doser av naloxon flere tierpotenser høyere enn de doser som er egnede til å reversere M-formidlede virkninger, hvilket antyder at den opioid-antagonistiske virkning av naloxon formidles ved hjelp av andre opioid-reseptorsystemer (kappa, delta, osv.). I tillegg har antagonister av naloxontypen ofte begrenset virkning i disse systemer. Dose-respons-kurver kan flate ut ved en virkning på mindre enn 100% eller sogar visse tap av virkning ved høyere doser (dose-respons-kurver med omvendt U-form), hvilket kan indikere partiell aktivitet eller motvirkende aktivitet. Flere undersøkelser har indikert at kappa-formidling kan være involvert i disse systemer. I spinaltrauma eller ischemia har kappaagonistopioidpeptiddynorfin vært involvert som en betyd-ningsfull faktor ved utvikling av neurologisk pathofysiologi

(Holaday, J.W. Faden, A.I., "Naloxone Acts at Central Opiate Receptors to Reverse Hypotension, Hypothermia, and Hypoventila-

tion in Spinal Shock", Brain Research, 189, 295 - 299, 1980).

Ved dyreforsøk, hvor ryggmargskader ble undersøkt under anvendel-

se av en modell med slag på kaniners ryggrad, var naloxon min-

dre effektiv enn WIN 44.441-3 (en opioid-antagonist med forbedret aktivitet ved kappa-reseptoren), hvilket antyder at kappa-antagonistegenskaper kan være viktigere enn u-antagonistaktivitet hva angår den terapeutiske effektivitet av antagonis-

ter i disse systemer (Faden, A. I., Jacobs, T.P., "Opiate Antagonist WIN 44.441-3 Stereospecifically Improves Neurologic Recovery After Ischemic Spinal Injury", Neurology, 35, 1311 -

1315 (1985).

Et annet alvorlig problem som det ofte søkes hjelp

for, er obesitas (fettsyke). Denne sykdom kan medføre en rekke alvorlige bivirkninger, ikke minst en øket risiko for cardlo-vaskulære sykdommer. Det er for tiden tilgjengelig et antall appetittreduserende midler for behandling av obesitas, men ingen av disse er fullt ut tilfredsstillende.

Flere dyreforsøk har indikert at opioid-systemet

spiller en rolle for reguleringen av næringsinntaket. Kappa-agonistmidler, såsom ethylketocyclazocin og U-50,488H, har vist seg å være kraftigere næringsinntaksstimulerende midler enn \ i-agonistmorfin (Morley, J. E., Levine, A. S., Grace M., Kneip,

J., "An Investigation into the Role of Kappa Opiate Receptor Agonists in the Initiation of Feeding", Life sei., 31, 2617,

1982.) Autoradiografiske undersøkelser har vist at høy tetthet av kappa-reseptorer finnes i spesifikke hjerneområder som er kjent for å regulere spiseadferd (Lynch, W. C., Watt, J., Krall,

S., Paden, C. M., "Autoradiographic Localization of Kappa

Opiate Receptors in CNS Taste and Feeding Areas", Pharmacology, Biochemistry&Behavior, 22, 699 - 705, 1985). Naloxon og naltrexon er blitt vist å redusere næringsinntaket hos flere dyrearter, men også her er de effektive doser meget større enn dem som er nyttige med hensyn til å reversere p-formidlede virkninger. Således vil en mer selektiv kappa-antagonist muligens kunne oppvise en større grad av terapeutisk effektivi-

tet enn naloxan og naltrexon med hensyn til å redusere næringsinntaket.

Kappa-selektive opioid-antagonister har oppvist en viss forbedret anvendelighet ved behandling av sjokk, slag og regulering av næringsinntaket. Andre foreslåtte terapeutiske anvendelser for de kappa-selektive antagonister innbefatter modulering av endokrine funksjonsforstyrrelser, da kappa-reseptorer har vist seg å være virksomme med hensyn til å mediere endokrine funksjoner.

Det ville således være meget ønskelig å ha til rådig-het en forbindelse som oppviser en vesentlig grad av selektivitet for kappa-reseptoren, som muliggjør oppnåelse av antagonistiske virkninger i doser som ikke kompliseres av ii-antagonistiske virkninger eller av virkninger som ikke formidles gjennom opioid-reseptorer. En selektiv kappa-antagonist kan tilveiebringe et middel som er mer fullt ut effektivt enn en ikke-selektiv antagonist under de betingelser (sjokk, slag, fettsyke, endokrine funksjonsforstyrrelser) hvis etiologi synes å ha sammenheng med kappa-funksjonen.

I US patentskrift nr. 4 477 456 beskrives forbindelser av klassene 1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzo-furo-[3,2-e]~isokinoliner og 1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethenobenzofuro-[3,2-e]-isokinoliner som oppviser analgetisk, narkotisk-antagonistiske, blandet analgetisk/narkotisk-antagonistiske og/eller anorexigeniske egenskaper. Disse forbindelser har den generelle formel (I):

hvor:

R1 er H, C^-C-^alkyl, CH2~R<6>, C2H4(CgH4)R<7>, eller

(CH2)nCN, hvor n = 1 - 3,

R2 er H, OH, C^-C^-alkoxy eller C2~C12 acyloxy

av en alkansyre,

R<3>er H, C^-Cg alkyl eller C(OH)(R<4>)(R<5>),

a er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,

4

R er H eller C,-C0 alkyl,

' 5 18

R er H, C^-Cg alkyl, C2~ C8 alkenY1/

C3~C8 cYcloalkY1 eller (CH2)m-C6H5

hvor ra = 0 - 4,

R<6>er CH=C(R<8>)(R<9>), C=CH, C3~C6

cycloalkyl, fenyl, 2-thienyl, 2-furyl,

2-tetrahydrofuryl eller raethyl-substituert 2-tetrahydrofury1;

R<7>er H, C-L-C3alkyl, OCH3, Cl, Br eller

F; og

8 9

R og R uavhengig av hverandre er H, CH^ eller Cl.

I US patentsøknad 774 025, inngitt 9. september 1985 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og mellomprodukter anvendt ved denne fremgangsmåte.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formelen:

hvor

a er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,

1 5

R er n-propyl eller CI^R ,

R 2 er H, alkyl med 1-2 carbonatomer, C2_-^2~acYl av

en alkansyre, eller

R<3>er H eller alkyl med 1-8 carbonatomer,

R<4>er H, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl med 1-8

carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, eller

(CH~) C,HC hvor m er 0 - 4,

■ - 2 m 6 5 _ '

R er CH=C(R )(R ), C=CH eller cyclopropyl, forutsatt at

5 ~ 2 3 4

når R er cyclopropyl, er R , R og R uavhengig av hverandre H, mens R<8>er CHj 0 eller (CH å -) n Cb ^Hd,. hvor n er 3 - 4,

6 7

R og R uavhengig av hverandre er H, CH, eller Cl,

8

R er alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl med 1-8

carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer eller

(CH„) CCHC hvor n er 3 - 4,

ln 0 5

X er 0 eller S,

9 9

Y og Z uavhengig av hverandre er H, OR , NHR eller

9 10 9

NR R , forutsatt at minst en av Y og Z er OR ,

9 q in

NHR eller NR R ,

9 11

R er H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller COR ,

R"^ er alkyl med 1-4 carbonatomer eller COR''""'", og

R"*""*" er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer,

og syreaddisjonssalter derav.

Det tilveiebringes likeledes et N-oxydderivat av en forbindelse med formel (II).

Forbindelsene med den ovenstående formel (II) innbefatter såvel racematene som de høyre- og venstredreiende anti-poder og de i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (II) hvor:

a) R"*" er n-propyl eller cyclopropylmethyl,

forutsatt at når R er cyclopropylmethyl,

er R<2>, R3 og R4 hydrogen, mens R8 er CH^ eller (CH2)nCgH5 hvor n er 3 - 4, eller

b) R2 er H, eller

3 4

c) R og R er H, eller

d) R ger alkyl med 1-3 carbonatomer, eller

e) X er 0, eller

f) a er en enkeltbinding.

Særlig foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (II) som er rene antagonister. Disse er forbindelser hvor:

a) R"*" er n-propyl eller cyclopropylmethyl,

b) R<2>, R3 og R4 er H,

c) R ger alkyl med 1-3 carbonatomer, og

d) a er en enkeltbinding.

Blant disse rene antagonistforbindelser er de hvor R"'" er n-propyl, særlig foretrukket.

Spesifikke foretrukne forbindelser er:

a) 5-methoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-iso-kinolin-9-ol, og b) 3-cyclopropylmethyl-5-methoxymethyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol.

De nye forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter som den illustrert nedenfor.

De følgende ligninger illustrerer reaksjoner som er anvendelige for fremstilling av de nye forbindelser:

Forbindelser med formel (III) er beskrevet i US patentskrift nr. 4 477 456. Ved selektiv reduksjon av ester-funksjonen av forbindelser med formel (III) med et reduksjonsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid ved temperatur fra -2 0 til +10° C eller med andre hydrid-reduksjonsmidler som reduserer estere men ikke lactamer, fåes de primære alkoholer med formel (IV). Disse overføres til etherne med formel (V) ved behand-

ling med en egnet base såsom kalium- eller natriumhyrid eller natriumamid, i et ikke-hydroxylholdig oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, diethylether eller dimethylformamid, ved en temperatur i området 0 - 100° C og påfølgende omsetning av det resulterende alkoholat med et alkyleringsmiddel R gM, hvor M er en god uttredende gruppe, såsom Cl, Br, J, 0S02Me eller OS02Ar

(Ar = en aromatisk gruppe) ved en temperatur i området 0 -

100° C. Lactamfunksjonen i etheren med formel (V) blir så

redusert med et reduksjonsmiddel som lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved dennes kokepunkt (67° C) eller med boran

eller boran-raethylsulfid, når a er en enkeltbinding, under tilsvarende betingelser. Fenoletheren med formel (VI) kan så overføres til en fenol med formel (VII) etter standard metoder såsom behandling med et alkylmetallmerkaptid i dimethylformamid ved en temperatur i området 100 - 200° C. Denne frem-3 4

gangsmåte gir forbindelser hvor R og R er H, X er oxygen og a er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.

Fremgangsmåten i Reaksjonsskjema 1 illustreres i eksempler 1 (metode A), 2 og 7. I eksempel 7 er alkylerings-midlet R gM cinnamylbromid (BrCH2CH=CHC6H,-). Ved hydrogenering av dobbeltbindingen fåes 3-fenylpropylderivatet.

En forbindelse med formel (VIII), som er beskrevet

i US patentskrift nr. 4 477 456, kan reduseres selektivt med lithiumaluminiumhydrid ved lav temperatur, slik som i Reaksjonsskjema 1, eller, fortrinnsvis, med natriumborhydrid

med et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom ethanol, eller med

lithiumborhydrid i et etheroppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran ved en temperatur i området fra -50 til +30° C, hvorved det fåes en sekundær alkohol med formel (IX). Ved behandling av en forbindelse med formel (VIII) med alkyllithium-reagenser, eller Grignard-reagenser, i et etheroppløsningsmid-del såsom tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra

-50 til +30° C, fåes en tertiær alkohol med formel (X). Forbindelsene med formler (IX) og (X) behandles så på samme måte som i Reaksjonsskjema 1, hvorved det fåes forbindelser

4 3

med formel (XI), hvor R er H og R ikke er H, eller hvor hver-ken R 3 eller R 4 er H, mens a kan være enten en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.

Hydroxylgruppen i en alkohol med formel (IV), (IX) eller (X) aktiveres gjennom dannelse av en ester, for eksempel med methansulfonsyre eller toluensulfonsyre (Z = 0S02Me eller OS02C6H4Me) eller ved overføring til et halogenid (Z = Br eller J) etter kjente metoder. Mellomproduktet med formel (XII) behandles så med et metallalkoholat eller metallmercaptid, fortrinnsvis i et etherisk oppløsnignsmiddel, såsom tetra hydrofuran, eller i dimethylformamid, ved temperaturer i området fra 0 til 150° C, hvorved det fåes en ether eller thioether med formel (XIII). Lactamforbindelsen med formel (XIII) reduseres så på samme måte som i Reaksjonsskjema 1, hvorved det fåes en av de nye forbindelser. a kan være en enkeltbinding eller en dobbeltbinding. Denne reaksjon er eksemplifisert i eksempel 5.

En forbindelse med formel (XI) (beskrevet i US patentskrift 4 477 456; en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen er beskrevet i US patentsøknad 774 025, inngitt 9. september 1985) kan alkyleres som angitt i Reaksjonsskjema 4, hvorved det fåes en forbindelse med formel (XIV) (R 2 = CH,) som så demethyleres til en fenol (R 2 = H). Denne fremgangsmåte er vist i eksempel 1, metoder B og C.

Reaksjonsskjema 5 viser en variant av Reaksjonsskjema 3, hvor forbindelsen i hvilken XR g-gruppen innføres, er et amin med formel (XI) i stedet for et lactam med formel (IV), (IX) eller (X). Fremgangsmåten for utførelse av omdannelse er vist i eksempler 3 og 4.

Gruppen R"*" kan innføres i begynnelsen av syntesen,

som vist i Reaksjonsskjemaer 1-5. Alternativt (Reaksjons-

skjema 6) kan en lett fjernbar gruppe R anvendes midlertidig (såsom en benzylgruppe eller en methylgruppe) og så fjernes senere i prosessen ved hjelp av metoder som ville være velkjente i faget, såsom ved katalytisk hydrogenering (når n er en enkeltbinding), behandling med cyanogenbromid (von Brauns reaksjon) eller reaksjon med et alkylklorformiat. Den ønskede gruppe R innføres så ved direkte alkylering med et alkylerings-

middel R^M hvor M er en god uttredende gruppe såsom Br eller J, i et oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis har høy elektrisitets-konstant, såsom dimethylformamid, ved en temperatur i området fra 0 til 150° C, i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkali-metallcarbonat. Denne variant er eksemplifisert i eksempel 1, metode B.

For visse grupper R"<*>" hvor den funksjonelle gruppe bundet direkte til nitrogen er methylen, kan det sekundære amin med formel (XV) acyleres med et acylklorid eller acylbromid, fortrinnsvis i et tofasesystem såsom methylenklorid-vann, i nærvær av en base som natriumhydroxyd, ved en temperatur i området fra -20 til 50° C. Alternativt kan reaksjonen utføres i et ikke-hydroxylgruppeholdig oppløsningsmiddel såsom en ether eller methylenklorid, i nærvær av en organisk base såsom pyri-din. Amidene (XVI) som derved fåes, reduseres så til aminene (II) med lithiumaluminiumhydrid eller lignende metallhydrider

i et oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Denne metode for innføring av R er vist i eksempel 1 (metode C).

Den foretrukne gruppe R 2 er i samtlige mellomprodukter i Reaksjonsskjema 1-6 gruppen CH^•

Oppfinnelsen illustreres i de nedenstående eksempler, hvor alle prosentangivelser er beregnet på vektbasis, med mindre annet er angitt.

I disse forbindelser forekommer de optiske d- og 1-isomerer som racemiske blandinger som kan spaltes ved hjelp av kjente metoder (f.eks. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, side 21). De optiske isomerer som svarer til morfinets absolutte konfigurasjon foretrekkes.

Eksempel 1

5-methoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol

(R<1>=CH2CH2CH3; R<2>,R<3>,R<4>=H; R<8>=CH3; X=0; a-enkeltbinding)

Metode A

9-methoxy-3-n-propyl-2,3-dihydro-lH-benzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4-[7aH]-on, med smeltepunkt 126 - 128° C, ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet i US patent-

skrift nr. 4 243 668 og underkastet.en Diels-Alder-reaksjon med methylakrylat som beskrevet for 3-cyclopropylmethyl-analo-gen i US patentskrift nr. 4 477 456. Ved krystallisering fra ethylacetat fikk man den rene isomer av 9-methoxy-3-n-propyl-5-methoxycarbonyl-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2]-isokinolin-4(3H)-on i 60 % utbytte. Smeltepunkt 158 - 160° C. Ved katalytisk hydrogenering av denne forbindelse under anvendelse av prosedyren beskrevet i US patentskrift nr. 4 477 456 fikk man 9-methoxy-3-n-propyl-5-methoxycarbonyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on; NMR-spekteret (6 i CDC13); 6,8 (m, 2H); 6,5 (d/d, 1H); 4,5 (s, 1H) ; 3,9 (,s, 3H); 3,7 (s, 3H) og 1,9 (t, 3H) , blant andre.

Til en oppløsning av 7,37 g 9-methoxy-3-n-propyl-5-methoxycarbonyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a-7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on i 50 ml tetrahydrofuran ble det, under kjøling med is, tilsatt 30 ml av en IM oppløsning av lithiumaluminiumhydrid i tetrahydfofuran. Blandingen ble om-rørt i et isbad i 45 minutter, og overskuddet av hydrid ble spaltet ved tilsetning i rekkefølge etter hverandre av 1,1 ml vann, 1,1 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og 3,3 ml vann.

Ved fjerning av oppløsningsmidlet fra den filtrerte blanding fikk man 6,41 g 5-hydroxymethyl-9-methoxy-3-n-propyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanbenzofuro-C 3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on; NMR-spekteret (6 i CDC13); 6,8 (m, 2H); 6,5 (d/d, 1H); 4,5 (s, 1H); 3,9 (m+s, 4H) og 1,0 (t, 3H), blant andre.

Til en blanding av 9 g 35 %-ig kaliumhydrid i olje, som på forhånd var vasket med hexan, og 4 0 ml tetrahydrofuran ble det satt 4,05 g 5-hydroxymethyl-9-methoxy-3-n-propyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofurano-[3,2-e]-iso-kinolin-4(3H)-on. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i

30 minutter. 8 ml methyljodid ble satt til den avkjølte blanding, som så ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskudd av hydrid ble ødelagt ved tilsetning av 10 ml methanol, og oppløsningsmidlet ble fjernet. Produktet ble tatt opp i methylenklorid/vann, og det vandige sjikt ble ekstrahert med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsnings- midlet fikk man 4,45 g 9-methoxy-5-methoxymethyl-3-n-propyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofurano-[3,2-e]-iso-kinolin-4(3H)-on, NMR-spektrum (6 i CDC13); 6,8 (m, 2H);

6,5 (m, 1H); 4,5 (s, 1H); 3,9 (s, 3H), 3,3.(s, 3H) og 1,0 (t, 3H), blant andre.

En blanding av det ovenfor angitte produkt og 50 ml

av en IM oppløsning av lithiumaluminiumhydrid i tetrahydro-

furan ble kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Etter opparbeidelse som beskrevet ovenfor og kortbanedestillasjon av produktet (badtemperatur 180° C; lp) fikk man 3,85 g 9-methoxy-5-methoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro[3,2-e]-isokinolin. NMR-spekteret (6 i CDC13); 7,3 (m,lH); 6,8 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 3,9 (s,

3H); 3,4 (s, 3H) og 1,0 (t, 3H), blant andre. Massespekteret; m/e beregnet for C23H33N03; 371,2460; målt; 371,2406.

En blanding av det ovenfor erholdte produkt, 4 g kaliummethylmercaptid og 50 ml tørt dimethylformamid ble om-

rørt under nitrogen i et oljebad av 140° C i 6 timer. Den avkjølte blanding ble surgjort med konsentrert saltsyre, og oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble omrørt med vandig ammoniumhydroxydoppløsning og methylenklorid,

og den vandige fase ble ekstrahert gjentatte ganger med methylenklorid. Etter fjerning av oppløsningsmidlet og krystallisering av residuet fra ethylacetat fikk man 2,0 g 5-methoxymethy1-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7— ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol, sm.p. 130 - 131° C. NMR-spekteret (6 i CDC13>; 7,15 (d, J=8HZ, 1H); 6,80 (d, J =

8HZ, 1H); 6,70 (t, J=8Hz, 1H); 4,35 (smal multiplett, 1H);

3,50 (d/d, J=9/5Hz, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,30 (t, J=9Hz, 1H) ;

og 0,95 (t, 3H), blant andre.

Metode B

Til en suspensjon av 12,7 g 35 %-ig kaliumhydrid i

olje, som på forhånd var blitt vasket med hexan, i 100 ml tetrahydrofuran ble det satt 9,8 g 3-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin (US patentsøknad nr. 774 025), og blandin-

gen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 4 timer. 5,2 g methyl-

jodid ble tilsatt under kjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ved tilsetning av vann og ekstrak-

sjon med methylenklorid fikk man 10,36 g 3-benzyl-5-methoxy-9-methoxy-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethenobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin. NMR-spekteret (6 i CDC13); 7,5 - 7,2

(m, 5H); 7,2 (m, 1H); 6,7 (m, 2H); 6,1 (d/d, 1H); 5,5 (d, 1H);

4,4 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,8 (d, J=13Hz, 1H); 3,6 (d, J=13Hz),

1H); og 3,2 (d, 3H), blant andre.

Ved katalytisk hydrogenering av det ovenfor angitte produkt i iseddik i 1 uke ved romtemperatur og under anvendel-

se av en katalysator bestående av 10 % palladium på carbon fikk man 8,14 g 5-methoxymethyl-9-methoxy-l,2,3,4,5,6, 7- 7 a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin. NMR-

spekteret (6 i CDC13); 7,3 (m, 1H); 6,8 (2H); 4,4 (m, 1H);

3,9 (s, 3H) og 3,4 (s, 3H), blant andre.

Det ovenfor angitte produkt ble omrørt med 80 ml dimethylformamid, 4,26 g 1-brompropan og 5,1 g natriumcarbonat ved romtemperatur i 20 timer. Etter fjerning av oppløsnings-midlet, opparbeidelse med vann og methylenklorid og kortbanedestillasjon (badtemperatur 245° C; 2 pm) fikk man 7,47 g 9-methoxy-5-methoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanbenzofuro-[3,2-e]-isokinolin hvis NMR-spektrum var identisk til spekteret for det samme produkt fremstilt ved metode A. Ved demethylering som beskrevet i metode A fikk man 5-methoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol med smeltepunkt 130 - 131° C. Massespektrum; m/e beregnet for C22H31N03;

357,2303; målt: 357,2291.

Metode C

Til en suspensjon av 12,0 g 35 %-ig kaliumhydrid i

olje, som var blitt forvasket med hexan, i 100 ml tetrahydro-

furan ble det satt en oppløsning av 9,91 g 3-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4å,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin (US patentsøknad nr.

774 025) i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 4 timer. 5,2 g methyljodid oppløst i 10 ml tetrahydrofuran ble satt til den avkjølte blanding,

som så ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ved tilsetning av 5 % saltsyre og påfølgende tilsetning av vandig ammonium-hydroxydoppløsning og ekstraksjon med methylenklorid fikk man 10,47 g 3-benzyl-9-methoxy-5-methoxymethyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin. NMR-spektrum (6 i CDC13); 7,5 - 7,2 (m, 7H); 6,8 (m, 2H); 4,4 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,7 (d, J=12Hz, 1H); 3,5 (d, J=12Hz, 1H) og 3,2 (s, 3H), blant andre.

En blanding av det ovenfor angitte produkt, 80 ml iseddik og 4,0 g kondensator bestående av 10 % palladium-hydroxyd på carbon ble rystet under 3 atm hydrogen ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra den filtrerte oppløsning, hvoretter residuet ble gjort basisk med vandig natriumhydroxydoppløsning og blandingen ble ekstrahert med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsningsmidlet fikk man 8,15 g urent 9-methoxy-5-methoxymethyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin hvis NMR-spektrum viste at hovedbestanddelen var identisk med produktet fremstilt etter metode B.

Til en kjølt oppløsning av 5,9 g av det ovenfor angitte produkt i 80 ml methylenklorid ble det satt 50 ml av en 15 %-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og deretter 4 ml propionyklorid, idet temperaturen ble holdt under 12° C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter sjiktene ble skilt fra hverandre og det vandige sjikt ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsningsmidlet og kromatografering av residuet (på silica, med eluering med hexan-ethylacetat i mengdeforholdet 1:2 fikk man 5,03 g 9-methoxy-5-methoxymethyl-3-propionyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isoki-nolin. NMR-spekteret (6 i CDC13); 7,1 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 4,5 (d, J=13Hz, 1H) ; 4,4 (s, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 3,4 (s, 3H) ;

2,9 (d, J=13Hz) og 1,2 (g, 3H), blant andre.

Til en oppløsning av det ovenfor angitte produkt i 35 ml tetrahydrofuran ble det under kjøling satt 20 ml av en IM oppløsning av lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Blandingen ble koktmed tilbakeløpskjøling i 1 time, og overskuddet av hydrid ble spaltet ved tilsetning i rekkefølge etter hverandre av 0,8 ml vann, 0,8 ml 15 %-ig natriumhydroxydopp-løsning og 2,4 ml vann. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra den filtrerte blanding fikk man 4,45 g 9-methoxy-5-methoxy-methyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin, som ved NMR-spektroskopi viste seg å være identisk med produktene fremstilt etter metoder A og B. Demethylering som beskrevet i metode A ga 5-methoxy-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol.

Eksempel 2

5-ethoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol

(R<1->CH2CH2CH3; R<2>,R<3>,R<4>=H; R<8>=C2H5; X=0; a-enkeltbinding)

Idet man gikk frem som i eksempel 1, metode A, men benyttet ethyljodid isteden for methyljodid i O-alkylerings-trinnet, fikk man i tur og orden: 9-methoxy-5-ethoxymethyl-3-n-propyl-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on. NMR-spektrum (6 i CDC13); 6,8 (m, 2H); 6,5 (m, 1H); 4,5 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 1,2 (t, 3H) og 1,0 (t, 3H), blant andre.

9-methoxy-5-ethoxymethyl-3-n-propyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-iso-kinolin NMR spektrum (6 i CDC13); 7,3 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 4,4 (s, 1H) ; 3,9 (s, 3H) ; 1,2 (t, 3H) og 0,9 (t, 3H) , blant andre.

5-ethoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7, 7a-octa-hydro-4a-7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol, sm.p.

126 - 127° C. NMR-spektrum (6 i CDC13); 7,15 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,8 (d, J=8Hz, 1H); 6,7 (t, J=8Hz, 1H); 4,4 (s, 1H); 3,55

(d/d, J=8/5Hz, 1H); 1,2 (t, 3H) og 0,9 (t, 3H), blant andre. Massespekteret: m/e. Beregnet for C23H33N03: 371,2459;

målt 371,2428.

Eksempel 3

5-(n-propoxymethyl)-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol

(R<1>,R<8>=CH2CH2CH3; R<2>,R<3>,R<4>=H; X=0; a-enkeltbinding)

0,65 g methansulfonylklorid ble satt langsomt til en blanding av 1,53 g 3-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7a-ethanobenzofuro-[3,2-e]-iso-kinolin (US patentsøknad nr. 774 025), 0,58 g triethylamin og 8 ml methylenklorid ved 0° C. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved 0° C i 3 timer og deretter ved 25° C i 1,5 timer. Blandingen ble så fordelt mellom methylenklorid og vann. Vannsjiktet ble ekstrahert med methylenklorid, og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med fortynnet saltsyre, konsentrert natriumbicarbonatoppløsning og saltoppløsning.

Ved fjerning av oppløsningsmidlet fra den tørrede oppløsning og kromatografering på silicagel (eluering med hexaner:ethylacetat i forholdet 3:1) fikk man 0,61 g 3-benzyl-5-hydroxy-methyl-9-methoxy-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7a-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-methansulfonat. NMR-spektrum (6 i CDC13): 1,2 - 1,3 (m, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 2H);

2,1 - 2,3 (m, 1H); 2,7 - 3,1 (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 3,05 - 3,25 (m, 1H); 3,55 (d, J=2Hz, 1H); 3,8, 3,6 (ABq, J=16Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,0 - 4,1 (m, 1H); 4,4 (d, J=lHz, 1H); 5,47

(d, J=2Hz, 2H); 6,15 (t, J=6Hz, 6Hz, 1H); 6,72 (d, J=2Hz, 2H) ; 7,15 (d/d, J=2/6, 6Hz, 1H); 7,2 - 7,5 (m, 5H).

Til en suspensjon av 0,34 g natriumhydrid i 4 ml tetrahydrofuran ble det satt 9 ml n-propylalkohol. Det ble så tilsatt 10 mg 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan og 3,35 g av det ovenfor angitte methansulfonat oppløst i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer, hvoretter det ble tilsatt vann og produktet ble ekstrahert over i methylenklorid. Ved fjerning av oppløsningsmidlet fra den tørrede oppløsning og kromatografering av residuet på silica (ved eluering med hexaner:ethylacetat i mengdeforholdet 3:1) fikk man 1,77 g 3-benzyl-9-methoxy-5-(n-propoxymethyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-iso-kinolin. NMR-spektrum (6 i CDC13): 0,9 (t, J=7Hz, 3H);

1,25 (m, 2H), 1,5 (hex, J=7Hz, 2H); 1,65 - 2,0 (m, 2H);

2.1 - 2,3 (m, 1H); 2,7 (d/d, J=7/18Hz, 2H); 2,8 - 3,05 (m, 4H); 3,05 - 3,33 (m, 4H); 3,6, 3,73 (ABq, J=14Hz, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,35 (d, J=lHz, 1H); 5,43 (d, J=7Hz, 1H); 6,05 (t, J=7Hz, 1H) ;

6,67 (d, J=2Hz, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,25 - 7,5 (m, 5H).

En oppløsning av 0,21 g av det ovenfor angite pro-

dukt i iseddik ble omrørt med 0,20 g 10 %-ig palladium på

trekull under hydrogen i 24 timer. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig ammoniumhydroxydoppløsning. Ved fjerning av oppløs-ningsmidlene fra en tørret oppløsning fikk man 0,17 g urent 9-methoxy-5-(n-propoxymethyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7a-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin som en olje. NMR-spektrum

(6 i CDC13);0,87 (t, J=7Hz, 3H); 1 - 1,3 (m, 8H); 1,9 (m, 2H);

2,0 (d/t, J=3,5/14Hz, 1H); 2,40 - 2,65 (m, 3H); 2,7 - 2,95

(m, 3H); 3,1 - 3,35 (m, 3H); 3,43 (t, J=7Hz, 1H); 3,8 (s, 3H);

4,27 (s, 1H); 6,73 (d, J=3Hz, 2H); 7,1 - 7,2 (t, J=3Hz, 1H).

Til en blanding av 0,17 g av det ovenfor angitte produkt, 3 ml dimethylformamid og 0,07 g natriumcarbonat ble det satt 0,0 8 g 1-brompropan. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble blandingen delt mellom toluen og saltoppløsning. Vannsjiktet ble ekstrahert med toluen og de sammenslåtte

organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra den tørrede oppløsning fikk man 9-methoxy-5-(n-propoxymethyl)-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin.. NMR-spek-

trum (6 i CDC13); 0,85 (t, J=7Hz, 6H); 1 - 1,65 (m, 10H);

1,65 - 2,00 (m, 2H); 2,0 - 2,7 (m, 8H); 3,17 - 3,40 (m, 3H);

3,47 (d/d, J=4/10Hz, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (s, 1H); 6,7

(m, 2H) ; 7,15 (m, 1H) .

Demethylering av det ovenfor angitte produkt som beskrevet i eksempel 1, metode A, kromatografering av det urene produkt på silica (med eluering med ethylacetat-hexan i mengdeforholdet 1:1) og krystallisering fra ethylacetat ga 5-(n-propoxymethyl=-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-l,2,3,4,5,6,7,7a-9-ol, med smeltepunkt 123 - 123,5° C. NMR-spektrum (6 i CDC13): 0,93 (t, J=7Hz, 3H); 0,93 (t, J=7Hz, 3H);

1.2 - 1,7 (m, 1H); 1,8 - 1,9 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 2,16 -

2,55 (m, 6H); 2,55 - 2,66 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,27 - 3,38

(m, 2H); 6,68 (t, J=8Hz, 1H); 6,78 (d/d, J=2/8, 1H); 7,15

(d, J=8Hz, 1H) . Massespektrum: m/e beregnet for C^H^j-NO^: 385,2615; målt: 385,2589. Analyse beregnet for C24<H>35N03: C, 74,81; H, 9,09; N, 3,64; Funnet: C, 74,74; H, 9,06;

N, 3,52.

Eksempel 4

(R<1>,R<8>=CH2CH2CH3; R<2>,R<3>,R<4>=H; X=0; a-dobbeltbinding)

En blanding av 0,50 g 9-methoxy-5-methoxy-carbonyl-3-n-propyl-l,3,5,6,7,7a-hexahydro-4,7a-ethenobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-2,4-dion (US patentsøknad nr. 774 025), og 9 ml av en IM oppløsning av lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble kokt med tilbakeløpskjøling i 31 timer. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1 ga 0,36 g av et produkt hvis NMR-spektrum viste at produktet var 5-hydroxymethyl-9-methoxy-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7a-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin. Produktet hadde det følgende NMR-spektrum (6 i CDC13): 0,80 - 3,75 (m, 20H);

3,75 (s, 3H); 4,5 (d, J=lHz, 1H); 5,43 (d, J=6,6Hz, 1H);

6,1 (t, J=6,6Hz, 1H); 6,63 (d, J=3Hz, 2H); 7,1 (t, J=3Hz, 1H), blant andre.

Ved hjelp av prosedyren beskrevet i eksempel 3 ble

det ovenfor angitte produkt overført til methensulfonatet. NMR-spektrum: (6 i CDCl3); 0,9 - 3,2 (m, 17H); 2,97 (s, 3H);

3,8 (s, 3H); 3,75 - 3,85 (m, 1H); 4,3 (d/d, J=3/6,7, 1H);

4.4 (s, 1H); 5,53 (d, J=6,7Hz, 1H); 6,65 (t, s=6,7Hz, 1H);

6,73 (m, 2H); 7,2 (m, 1H). Dette produkt ble overført til 9-methoxy-5-n-propoxymethyl)-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin som beskrevet i eksempel 3. NMR-spektrum (6 i CDC13): 0,9 0 (t, J=7Hz, 3H);

0,97 (t, J=7Hz, 3H); 1,6 (q, J=7Hz, 4H); 1,7 - 1,9 (m, 3H); 2.1 - 2,35 (m, 1H); 2,4 - 2,6 (m, 2H); 2,7 - 3,05 (m, 7H);

3.2 - 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,4 (s, 1H);

5.5 (d, J=7Hz, 1H); 6,1 (t, J=7Hz, 1H); 6,7 (m, 2H) og 7,2

(m, 1H) .

Det ovenfor angitte produkt ble demethylert som

beskrevet i eksempel 1, metode A, hvorved man fikk 5-(n-propoxymethyl)-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol som en olje. NMR-

spektrum (6 i CDC13): 0,87 (t, J=7Hz, 3H); 0,95 (t, J=7Hz,

3H); 1,25 (m, 1H); 1,4 - 1,9 (m. 6H); 2,1 - 2,3 (m, 1H);

2.4 - 2,6 (m, 2H); 2,65 - 3,0 (m, 8H); 3,3 - 3,4 (m, 2H);

3.5 (m, 1H); 4,35 (d, J=lHz, 1H); 5,5 (d, J=7Hz, 1H); 6,05

(t, J=7Hz, 1H): 6,6 - 6,8 (m, 2H) og 7,15 (d, H=7Hz, 1H).

Fumarsyresaltet av den ovenfor angitte frie base

hadde smeltepunkt 121 - 123° C etter krystallisering fra methanol. NMR-spektrum (6 i CDC13/DMS0-D6): 0,88 (t, J=7Hz,

3H); 0,98 (t, J=7Hz, 3H); 1,03 (m, 1H); 1,52 (hex, J=7Hz, 2H) ;

1,59 - 1,75 (m, 2H); 1,76 - 1,89 (m, 2H); 2,29 (m, 1H); 2,57

(d, 2Hz), 2H); 2,65 - 3,05 (m, 6H) ; 3,05 - 3,20 (m, 2H);

3,22 - 3,40 (m, 4H); 4,34 (s.lH); 5,49 (d, J=7Hz, 1H); 6,05

(t, J=7Hz, 1H); 6,55 (t, J=7Hz, 1H); 6,62 (d, J=7Hz, 1H);

6,64 (s, 2H); 7,0 (d, J=7Hz, 1H).

Massespekteret var som for den frie base: m/e

beregnet for C24H33<N>03; 383,2459; målt: 383,2458.

Eksempel 5

5-methylthiomethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-4a,7-ethanobenzofuro-t 3,2-e]-isokinolin-9-ol

(R<1>=CH2CH2CH3; R<2>,R<3>,R<4>=H; R<8>=CH3; X=S; a-enkeltbinding)

Til en blanding av 1,01 g 5-hydroxymethyl-9-methoxy-3-n-propyl-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on (eksempel 1, metode A), 10 ml methylen-

klroid og 2 ml triethylamin ble det satt 0.75 ml methansulfonylklorid, idet temperaturen ble holdt under 0° C. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble 2 0 ml 10 %-ig vandig natriumcarbonatoppløsning tilsatt og produktet ble ekstrahert over i methylenklorid. Det ble derved oppnådd 1,69 g 5-hydroxymethyl-9-methoxy-3-n-propyl-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on-methansulfo-

nat. NMR (6 i CDC13): 6,8 (m, 2H); 6,5 (m, 1H); 4,5 (s, 1H);

4,4 (d/d, J=7/10Hz, 1H); 4,3 (t, J=10Hz, 1H); 3,9 (s, 3H);

3.0 (s, 3H) og 1,0 (t, 3H), blant andre.

En blanding av det ovenfor angitte methansulfonat, 1.1 g kaliummethylmercaptid og 7 ml dimethylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Blandingen ble fordelt mellom toluen og vann, og vannsjiktet ble ekstrahert med toluen.

Ved fjerning av oppløsningen fra den tørre toluenoppløsning fik man 1,11 g 9-methoxy-5-methylthiomethyl-3-n-propyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on. NMR-spektrum (6 i CDCl3): 6,8 (m, 2H); 6,5 (m, 1H); 4,4 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 1,9 (s, 3H) og 0,9 (t, 3H), blant andre.

En blanding av 0.82 g av det ovenfor angitte produkt, 12 ml tetrahydrofuran og 1 ml boran-methylsulfidkompleks ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. 5 ml saltsyre ble satt til den avskjølte blanding, og oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble omrørt med 10 ml eddiksyre i et oljebad av temperatur 100 - 110° C i 1,5 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet, og residuet ble gjort basisk med vandig ammoniumhydroxydoppløsning og ekstrahert med methylenklorid, hvorved det ble erholdt 0,79 g urent produkt. Det ble omrørt med toluen og 5 %-ig saltsyre, og den resulterende utfelning ble frafiltrert, vasket med vann og toluen og tørret. Det faste stoff ble omrørt med vandig ammoniumhydroxydoppløs-ning og methylenklorid. Det vandige sjikt ble ekstrahert med methylenklorid. Ved fjerning av oppløsningsmidlet fra de sammenslåtte, tørrede organiske faser fikk man 0,60 g 9-methoxy-5-methylthiomethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octa-hydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin. NMR-spektrum

(6 i CDC13): 7,3 (m, 1H) ; 6,8 (m, 2H); 4,4 (s, 1H) ; 3,9

(s, 3H); 2,1 (s, 3H) og 0,9 (t, 3H), blant andre.

Demethylering av det ovenfor angitte produkt, som beskrevet i eksempel 1, metode A, ga 0,54 g uren 5-methyl-thiomethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol. Ved krystallisering fra cyclohexan og tørring av krystallene ved 130° C/l |im fikk man det rene produkt, med smeltepunkt 152 - 153° C. NMR-spektrum (6 i CDC13); 7,18 (d, J=8Hz; delt ytterligere, 1H); 6,79 (d, J=8Hz; delt ytterligere, 1H); 6,69 (t, J=8Hz, 1H);

4,36 (d, J=lHz, 1H); 8,14 (s, 3H) og 0,93 (t, J=7Hz, 3H), ablant andre. Massespekteret: m/e beregnet for C22^ 31N02S' 373,2073; målt 374 , 2074.

Eksempel 6

3-cyclopropylmethyl-5-methoxymethyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octa-hydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol

( R1=CH2- <^'| ; R<2>, R<3>, R<4>=H; R<8>=CH3; X=0; a- enkeltbinding)

3-cyclopropylmethyl-9-methoxy-5-methoxymethyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-iso-kinolin (syntetisert etter prosedyrene ifølge eksempel 1, metode A, idet man startet med 3-cyclopropylmethyl-9-methoxy-5-methoxycarbonyl-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4-(3H)-on (US patentskrift 4 477 456) ble demethylert som beskrevet i eksempel 1, metode A, hvorved man fikk 3-cyclopropylmethyl-5-methoxymethyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-iso-kinolin-9-ol, sm.p. 128 - 129° C, etter krystallisering fra ethylacetat. NMR-spektrum (6 i CDC13): 7,15 (d, J=8Hz, 1H); 6,78 (d, J=8Hz, 1H); 6,68 (t, J=8Hz, 1H); 4,38 (smal m, 1H); 3,56 (d/d, J=5/9 Hz, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,32 (t, J=9Hz, 1H); 0,50 (m, 2H); og 0,15 (m, 2H), blant andre. Massespektrum: m/e beregnet for C23H31N03369,2302; målt: 369,2318.

Eksempel 7

3-cyclopropylmethyl-5-(3-fenyl-n-propoxymethyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3 , 2-e]-isokinolin-9-ol (R1=CH2-<^ ; R<2>, R<3>, R<4>=H; R<8>=(CH2)3CgH5;

X=0; e- enkeltbånd)

Til en oppløsning av 2.06 g 35 %-ig kaliumhydrid i olje som var blitt forvasket med hexan, i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0.70 g 3-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on (syntetisert etter prosedyrene ifølge eksempel 1, metode A, under anvendelse av 3-cyclopropylmethyl-9-methoxy-5-methoxycarbonyl-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on _ se US patent- søknad nr. 4 477 456 - som utgangsmateriale), og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. 2 ml cinnamylbromid ble satt til den avkjølte blanding, som så ble kokt med tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Vann og methylenklorid ble tilsatt og det vandige sjikt ble ekstrahert med methylenklorid.

Ved fjerning av oppløsningsmidlet fra de tørrede organiske

faser fikk man 0,84 g 5-cinnamyloxymethyl-3-cyclopropylmethyl-9-methoxy-l,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on. NMR-spektrum (6 i CDC13): 7,1 - 7,4

(m, 5H); 6,8 (m, 2H); 6,7 (m, 1H); 6,6 (d, J=15Hz, 1H) ; 6,3

(d/t, J=15/7 Hz, 1H); 4,4 (s, 1H); 5,8 (m, 2H); 3,9 (s, 3H);

0,5 (m, 2H); og 0,2 (m, 2H), blant andre.

En blanding av 0,82 g av det ovenfor angite produkt, 0.05 g forhåndsredusert platinaoxyd og 15 ml ethanol ble omrørt under hydrogenatmosfære i 75 minutter. Ved fjerning av oppløs-ningsmidlet fra den filtrerte oppløsning fikk man 0,81 g 3-cyclopropylmethyl-9-methoxy-5-(3-fenyl-n-propoxymethyl-1,2,5,6,7,7a-hexahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-4(3H)-on. NMR-spektrum (6i CDC13): 7,2 (m, 5H), 6,8 (m, 2H);

6,6 (m, 1H); 4,4 (s, 1H); 3,9 (s, 3h) og 0,5 (m, 2H); og 0,3

(m, 2H), blant andre.

Ved reduksjon av det ovenfor angitte produkt med lithiumaluminiumhydrid under anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1, metode A, fikk man 0,6 g 3-cyclopropylmethyl-9-methoxy-5-(3-fenyl-n-propoxymethyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octa-hydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin. NMR-spektrum (6 i CDC13): 7,0 - 7,4 (m, 6H); 6,8 (m, 2H) ; 4,4 (s, 1H); 3,9

(s, 3H); 0,5 (m, 2H) og 0,1 (m, 2H), blant andre.

Det ovenfor angitte produkt ble demethylert som beskrevet i eksempel 1, metode A, hvorved man fikk 3-cyclo-propy lmethyl-5-(3-fenyl-n-propoxymethyl)-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro-[3,2-e]-isokinolin-9-ol. Den frie base ble oppnådd i form av et glass etter kromatogra-

fering på silica (ved eluering med hexan-ethylacetat i forholdet 2:1). NMR-spektrum (6 i CDC13): 7,1 - 7,4 (m, 6H);

6,8 (d, J=8Hz, 1H); 6,7 (t, J=8Hz, 1H); 4,4 (s, 1H); 0,5 (m,

2H) og 0,1 (m, 2H), blant andre. Massespekteret: m/e beregnet for C31H39N03: 473,2928; målt: 473,2908.

Tabell 1 sammenfatter forbindelsene som ble fremstilt i eksempler 1 - 7 og forbindelser som lar seg fremstille etter metoder beskrevet i beskrivelsen.

Testprosedyrer for bestemmelse av analgetisk aktivitet og U- opioid- antagonistaktivitet

En standard prosedyre for påvisning og sammenligning

av den analgetiske aktivitet av forbindelser av denne type er fenylkinon-vridningstesten (PQW =Phenylkinone Breathing Test), utført som en modifikasjon av testen ifølge E. Seigmund, et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)

Testforbindelser ble oppløst i saltoppløsning eller destillert vann under anvendelse av fortynnet melkesyre etter behov, eller oppslemmet i en vandig bærer inneholdende 0,25

vekt% Methocel<®>Al5C-pulver, et oppslemningsmiddel som frem-

stilles av Dow Chemical Company og inneholder 10 0 % methyl-cellulose. Testforbindelser ble gitt subcutant til hvite hann-

mus (CF^) som hadde fastet i 17 - 21 timer, idet 10 - 20 dyr ble benyttet for hver graderte dose. Etter 5-25 minutter ble vandig fenylkinon (0,01 % fenyl-p-benzokinon) injisert intraperitonealt i en mengde av 0,125 mg/kg, og etter 5 minut-

ter ble musene iakttatt i 10 minutter med henblikk på det karakteristiske streknings- eller vridningssyndrom som indi-

kerer smerte forårsaket av fenylkinon. Den effektive analge-

tiske dose for 50 % av musene (ED^q) ble beregnet etter metoden med bevegelig gjennomsnitt ifølge W. R. Thompson, Bae. Rev. 11,

115 - 145 (1947).

En standardprosedyre som er anvendelig for påvisning

av en forbindelse u-reseptor-opioidantagonistakativitet er metoden med å motvirke den opioid-frembragte Straub-hale-

respons. Kjente opioidantagonister såsom naloxon og naltrexon hindrer fremkomst av Straub-haleresponsen (stiv, løftet hale)

hos mus som følge av p-agonistmidler, såsom morfin eller etonitazen [H. Blumberg, H. B. Dayton og P. S. Wolf,

The Pharmacologist, 10, 189, (1968)]. Denne egenskap danner grunnlaget for en test for opioidantagonister utført på mus.

Hannmus (CF^) som hadde fastet i 17 - 21 timer

ble i et antall av 10 - 20 dyr pr. dose gitt subcutane injek-sjoner med graderte doser av testforbindelsen i destillert vann eller Methocel<®>oppslemningsbærer, idet injeksjonsvolumet var 1 ml pr. 100 g kroppsvekt. Etter et passende intervall ble etonitazen-hydroklorid (ETZ) i en mengde av 0,08 mg/kg injisert

intraperitonealt i et volum på 1 ml pr. 100 g kroppsvekt, etter 10 minutter ble musene iakttatt med henblikk på tegn til Straub-haletilstand og bedømt etter en skala fra 0 (normal hale) til 5 (meget utpreget løfting av halgen; >90°). Den midlere karakter for Straub-haleløftingen ble beregnet, og lineær regresjonsanalyse ble benyttet for å bestemme den effektive dose for hvilken graden av Straub-haleløfting ble redusert med 50 % sammenlignet med en kontrollgruppe som bare ble behandlet med bærer.

Dataene for analgesisk aktitivitet og opioidantago-nistaktivitet er sammenfattet i tabell 2.

Ingen av testforbindelsene som ble benyttet under forsøkene, oppviste analgetisk aktivitet ved å motvirke PQ-frembragt vridning, og de kan således karakteriseres som rene antagonistiske midler.

De foregående data viser at de nye forbindelser

sterkt motvirker M-opioid-virkninger, hvilket kjennetegnes ved deres evne til å blokkere p-formidlet etonitazen-Straub-halerespons.

Testprosedyrer for bestemmelse av relative p- og kappa-' opioid- antagonistiske egenskaper

De relative \ i- og kappa-antagonistiske egenskaper

av testforbindelsene ble bestemt ved vurdering av en forbindelses evne til å motvirke analgesia frembragt av en fullt ut effektiv dose av enten en u-opioid-agonist (morfinsulfat)

eller en kappa-opioid-agonist (U-50 488 H).

Under anvendelse av standard prosedyrer for bedømmel-

se av den analgetiske aktivitet av forbindelser (den ovenfor beskrevne fenylkinon-vridningstest (PQW) utført på mus) be-

stemte man en dose morfinsulfat og en dose U-50 488 H som ville avstedkomme blokkering av den fenylkinon-frembragte smerterespons hos 90 - 100 % av de testede dyr. Den relative aktivitet av en forbindelse med hensyn til å motvirke den \ i-analgetiske respons (morfin) og den kappa-analgetiske respons (U-50 488 H) ble sammenlignet og benyttet for å tilveiebringe en indeks for hver forbindelses kappa-antagonistiske selektivitet.

Hannmus (CF^) som hadde fastet i 17 - 21 timer,

ble i et antall av 10 - 20 dyr pr. dose gitt subcutane injek-sjoner med graderte doser av testforbindelsen i destillert vann eller Methocel<®>oppslemningsbærer, idet injeksjonsvolumet var 1 ml pr. 100 g kroppsvekt. Etter en passende tid ble morfinsulfat (2 mg/kg 's.c.) eller U-50 488 H (3 mg/kg s.c.) injisert, hvoretter det 5-30 minutter senere ble injisert intraperitonealt en 0,125 mg/kg dose fenylkinon (fenyl-p-benzo-

kinon, PQ). Etter 5 minutter ble musene iakttatt i 10

minutter med henblikk på forekomsten av det karakteristiske streknings- eller vridningssyndrom som indikerer smerte frembragt av PQ. Dyrene ble bedømt etter "alle eller ingen"-

metoden, og forekomsten av en vridningsrespons i et dyr som var behandlet med en analgetisk dose morfin eller U-50 488 H

ble tatt som et mål på opioidantagonistisk effektivitet av testforbindelsen. Motvirkningsdata ble bestemt, og lineær regresjonsanalyse ble benyttet for å beregne den effektive dose i hvilken analgesia ble reversert hos 50 % av de testede dyr.

Den relative |i- og kappa-antagonistiske aktivitet av

de nye forbindelser er vist nedenfor i Tabell 3.

Av testresutlatene oppført i Tabell 3 vil det sees

at de nye forbindelser oppviser en klart forbedret grad av kappa-selektivitet sammenlignet med de konvensjonelle opioid-antagonister naloxon og naltrexon. De er også betydelig mer kappa-selektive enn MR 2266, som er en forbindelse som er angitt å være en relativt selektiv kappa-antagonist. Forbindelsen ifølge eksempel 1 oppviser 25 ganger høyere kappa-selektivitet enn naloxon, mens MR 2266 er bare 7 ganger mer kappa-selektiv enn naloxon. På grunn av dens bedre kappa-selektivitet, sammenlignet med naloxon, er for dette formål den mest foretrukne av de nye forbindelser forbindelsen ifølge eksempel 1.

Anvendelse

De ovenstående testresultater viser at de nye forbindelser er anvendelige som rene opioidantagonister som er effektive ved såvel u-seter som kappa-seter, men som oppviser større selektivitet for kappa-reseptorer. Dessuten forventes det at de nye forbindelser kan være mer anvendelige enn de for tiden tilgjengelige antagonister for behandling av diverse former for sjokk, slag, ryggmargslidelser, spiseforstyrrelser og endocrine funksjonsforstyrrelser.

Doseringsformer

Doseringsformer (preparater) som egner som for administrering inneholder fra 0,1 mg til 500 mg aktiv bestand-

del pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde av 0,5 -

95 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i

faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere,

eller i væskeformige doseringsformer såsom eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også administreres parenteralt i sterile, væskeformige doseringsformer.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel

sammen med pulverformige bærere, såsom lactose, sucrose,

mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende utspedningsmaterialer kan benyttes for fremstilling av sammenpressede tabletter. Både

tabletter og kapsler kan fremstilles som preparater for kon-tinuerlig avgivelse av den aktive bestanddel over flere timer. Sammenpressede tabletter kan være sukkerovertrukkede eller filmovertrukkede for å maskere eventuell ubehagelig lukt og beskytte tabletten mot omgivelsene, eller overtrukket for selektiv nedbrytning i mage- og tarmkanalen.

Væskeformige doseringsformer for oral administrering

kan inneholde farve- og smaksstoffer for å gjøre det lettere for pasienten å ta medisinen.

Vanligvis er vann, en egnet olje, saltoppløsning,

vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeropplsøninger og glykoler, såsom propylenglykol eller polyethylenglykoler,

egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsningér for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et yannoppløselig salt av den aktive bestanddel, egnde stabili-seringsmidler og, om nødvendig, buffersubstanser. Anti-oxydasjonsmidler, såsom natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre, i fri form eller bundet, er egnede stabilise-ringsmidler. Likeledes benyttes sitronsyre og dens salter og natrium-EDTA. Videre kan parenterale oppløsninger inneholde konserveringsmidler, såsom benzalkoniumklorid, methyl- eller propylparaben og klorbutanol.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, som er en standard lærebok på dette område.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme alkoxyalkyl- og alkylmercaptoalkylsubstituerte benzofuroisokinoliner med den generelle formel:

hvor a er en enkelt binding eller en dobbeltbinding, R1 er n-propyl eller CH„R^, R 2er H, alkyl med 1-2 carbonatomer, C2-12 a°y^- av en alkansyre, eller

R 3 er H eller alkyl med 1-8 carbonatomer, R 4er H, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, eller (CH„) C,HC hvor m er 0 - 4, R er CH=C(R ) (R ), Qb CH eller cyclopropyl, forutsatt at når R <5> er cyclopropyl, er R <2> , R <3> og R <4> uavhengig av hverandre H, mens R ger CHJ , eller (CHz „) n Cb ,Hor hvor n er 3 - 4, 6 7 R og R uavhengig av hverandre er H, CH, eller Cl, R 8er alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer eller (CH2)nC6H5 hvor n er 3 - 4, X er 0 eller S, 9 9 Y og Z uavhengig av hverandre er H, OR , NHR eller NR R , forutsatt at minst én av Y og Z er OR , 9 9 10 NHR eller NR R , 9 11 R er H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller COR , R1^ er alkyl med 1-4 carbonatomer eller COR <11> , og .R er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at de fremstilles etter de i beskrivelsen beskrevne fremgangsmåter.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 5-methoxymethyl-3-n-propyl-l,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro[3,2-e]-isokinolin-9-ol, karakterisert ved at den fremstilles fra de der-til egnede utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 3-cyclo-propylmethyl-5-methoxymethyl-1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4a,7-ethanobenzofuro[3,2-e]-iso-kinolin-9-ol.