JPS62283976A - 架橋結合ベンゾフロイソキノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は交叉結合したインゾフロイソキノリン、その製
造方法、並びにモルヒネ拮抗薬及び食欲調節剤としての
用途に関する。

脳及び他の器官の特定の部位におけるモルヒネ様薬物と
ペプチドの結合物の特性の研究は、いくつかのモルヒネ
受容体の存在を提唱してきた。中枢神経（Ｃ！ＮＯ）に
おいては１　μ（ｍｕ）、ｔ　（ｋａｐｌ）ａ）、及び
δ（ｄｅｌｔａ）の少なくとも３つの種類のモルヒネ受
容体の確実な証拠が立証されている。確認されたモルヒ
ネ拮抗薬ナロキンンとナルトレキシンは５つの種類すべ
てに結合するが、なかでもｍｕ受容体に最も大きな親和
性を持つ。

ｍｕ受容体はを柱上の痛覚喪失、呼吸機能低下、陶酔感
及び身体的依存を含むモルヒネ様薬物効果のいくつかの
要素を仲介すると考えられている。これらの強いｍｕ拮
抗活性のゆえに、ナロキンン類拮抗薬は、モルヒネの適
量投与による毒性（特に呼吸機能低下）の治療、モルヒ
ネ依存症の診断、及びモルヒネ常用者の治療に使われて
いる。

ナロキソン型拮抗剤はまた、ｍｕ拮抗活性と特に関係の
ない試験的症状における効果も立証されている。ナロキ
ンンは出血性、敗血症、及び神経性の刺激を与えた種々
の動物例において血流力学・モラメーターを改善するこ
とが示されている。しかしながら、ナロキソンの有効投
与量はｍｕが仲介する効果を反転させるのに有効な量よ
りも桁はずれに多いのである。このことは、ナロキソン
のモルヒネ拮抗効果は、他のモルヒネ受容体系（ｋａｐ
ｐａやａｅｘｔａなど）を経て仲介されることを示して
いる。加えて、ナロキンン型拮抗剤はしばしばこの系に
おいて限られた効果しか有しなかった。用量−作用曲線
は１００％の有効性よりも下で平らになっており、部分
的又は拮抗活性の表示が可能なより多量の投与量（逆Ｕ
字の用量作用曲線になるが）では、有効性は低くすらあ
る。これらの機序において、ｋａｐｐａ仲介の活用は、
いろいろな研究において提唱されてきた。を髄の外傷ま
たは虚血において、基本ｍ　ｋａｐｐａ　拮抗モルヒネ
はプチドダイノルフィンは、神経病態生理学の進歩に大
きな要因として影響を与えられてきた。（Ｈｏ１ａｄａ
ｙ、　Ｊ、　Ｗら。　。

「を髄刺激による低血圧症、低体亀症、低換気症の反転
に対する中枢麻薬受容体におけるナロキソンの作用Ｊ　
「Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｊ　、　１８９．２
９５〜２９９．（１９８（１１）　）うさぎによる′を
髄打撃°°を使用したを髄損傷の動物研究では、ナロキ
ソンは。

Ｗ工Ｎ　４４，４４１−３　（ｋａｐｐａ受容体に対す
る作用を高めたモルヒネ拮抗薬）よりは効果がなかった
。

このことは、　ｋａｐｐａ拮抗剤の性質は、これらの系
の拮抗剤の治療効果においてｍｕ拮抗活性よりも、より
重要であり得る（　Ｆａｒｄｅｎ、　Ａ、工ら。

”麻薬拮抗剤ＷＴＮ　４４，４４１−３の立体特異性の
改善。

虚血性を髄損傷後の神経学的回復・［）１６ｕｒｏＩＣ
ＷＪ旦、１３１１〜１３１５．　（１９８５）　　）。

もうひとつの深刻な問題は、しばしば救助策が試みられ
ている肥満である。肥満は、重大ないろいろな副作用を
もたらし、とり分けてその副作用には心臓血管疾患の危
険性の増大がある。

食欲抑制剤の多くは、肥満の治療に一般に有効であるが
、どれも完全に満足のいくものではない。

いくつかの動物研究は、食物摂取の制御におけるモルヒ
ネ系の役割を示唆している。エチルケトサイクルアゾシ
ン及びＵ−５α４８８１（のようなｋａｐｐａ拮抗剤は
、　ｍｕ拮抗モルヒネよりは、よシ食欲を刺激すること
が示されている。（Ｍａｒｌｅｙ、　Ｊ。

Ｅら。″摂食の始動におけるｋａｐｐａミルルミモルヒ
ネ抗剤の役割についての研究”　［Ｌｉｆｓ　Ｓｃｉ、
Ｊ。

３１、２６１７　（１９８２）　）。オートラジオグラ
フィーの研究により摂食作用を規定すると知られている
特定の脳の部位の中に、高密度でｋａｐｐａ受容体が局
在しているのが見い出された。（Ｌｙｎｃｈ。

Ｗ、　Ｃら。”中枢神経の味覚及び摂食部位におけるｋ
ａｐｐａミルルミモルヒネ放射能写真的局在”「Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆
　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　Ｊ　。

−η−＋　６９９〜７０５．　（１９８５））。ナロキ
ソンやナルトレキソンはいくつかの動物種の摂食を減少
させるということが示されている。しかし、ここで再び
この有効投与量はｍｕに仲介される効果を反転させるの
に用いる量よりもかなり多い。このように、より選択的
ｋａｐｐａ拮抗剤は、あるいは摂食作用におけるナロキ
ンンやナルトレキソンよりも治療効果が高いのかもしれ
ない。

ｋａｐｐａミルルミ選択的モルヒネ、電気ショックや打
撃および食物摂取の制御の処置において改善された有用
性を立証してきた。ほかには、ｋａｐｐａ選択的拮抗剤
としての治療上の有用性はｋａｐｐａ受容器が内分泌の
機能の仲介に効果を示してきたことから内分泌の機能不
全を調節することを包含するということが示唆される。

このようにｋａｐｐａ受容器に対してかなりの選択性が
あり、拮抗剤作用をｍｕ拮抗剤によって複雑化されない
投与量で、またアヘン受容体を経て仲介されない効果で
達成することを許容する化合物を得ることが望ましい。

選択的ｋａｐｐａ拮抗剤はその病因がｋａｐｐａ機能に
関係していると見られる（電気ショック、打撃、肥満、
内分泌の機能不全）などの症状において非選択的拮抗剤
よりも、より完全な効果がある薬剤を提供しうるであろ
う。

Ｅ、Ｃｌｇａｎｅｋ　　による米国特許第４，４７７．
４５６号明細書中にＬ２＊３＋Ｃ５＋６．７＋７ａ−オ
クタ−ヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロＣ５，２−
ｅ〕インキノリンと１．２．５．４，５，６，７，７ａ
−オクタヒドロ−４ａ、７−ニタノベンソ゛７０（３，
２−ｅ）−イソキノリンの種類の化合物のことが開示さ
れている。それらは鎮痛性、麻薬性拮抗物質であり、鎮
痛性と麻薬拮抗性およアまたは食欲減退の性質を混ぜ合
せて示している。それらの化合物は次の式（１）（式中
、′Ｒ１はＨ，０１−０１０アルキル、ＯＦ！２−Ｒ６
，０２Ｈ２（Ｃ６ｕａ）Ｒ７、又は（Ｃ’Ｈ２）ｎＣＮ
　（ｎは１〜３）を示し、Ｒ２はＲ１ＯＨ′、Ｃ１−Ｃ
２アルコキシ、又はアルカン酸のＣ２−Ｃ１２のアシロ
キシを示し、Ｒ３はＨ，ｃｌ−ｃＢア、ルキシ、又はＣ
（ＯＲ）　（Ｒ４）、（Ｒ５）を示し、ａは単結合又は
二重結合を示し　Ｒ４はＨｌ又はＣｊ−Ｏｆ３アルキル
を示し、Ｒ５はＥ’ｌ　、　０ｌ−Ｃ８アルキル、（１
２く８アルケニル、Ｃ５−ｃ６シクロアルキル、又は（
ＣＨ２）ｍ−Ｃ６Ｈ５（ｍは０〜４）を示し　ＲＩＳは
ＣＨモＣ（Ｒ８）（Ｒ９）　、　ＣミＣＨ，０３−１２
６シクロアルキル、フェニル、２−チェニル、２−フリ
ル、２−テトラヒドロフリル、メチル置換された２−テ
トラヒドロフリルを示し　Ｒ７はＨ，、Ｃｌ−Ｃ４アル
キル、０ＣＥＩ３、ＣＱ、　Ｂｒ、又はＦを示し、Ｒ８
とＲ９は独立してＨ，ｃａｂ、又はＣＱを示す）を有す
る。

１９８５年９月９日に出願され共に譲渡されそして係属
中の米国特許出願第７７４，０２５号明細書には１式（
１）の化合物の製法とその中間生成物が開示されている
。

本発明によれば次の式 （式中、ａは単結合又は二重結合を示し、Ｒ１はｎ−プ
ロピル又は（Ｈ２Ｒ５を示し、Ｒ２はＨ，１〜２個の炭
素原子を有するアルキル、アルカン酸のＣ２〜１２のア
シル、又は−〇〇＜９　を示し、Ｒ６はＨｌ又は１〜８
個の炭素原子を有するアルキルを示しＲ４はＥ、１〜８
個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、又は（ＣＨ２）ｍｃ６Ｈｓ　（ｍは０〜４を
包含する）を示し、Ｒ５はｃａ＝ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、
Ｃ壬ＣＦｉ、又はシクロプロピルを示すがＲ５がシクロ
プロピルを示す場合はＲ２、ＲＡ及びＲ４は独立してａ
を示し　Ｒ８はＣＦ！３又は（（Ｊ２）ｎＣ６Ｈ５（ｎ
は３〜４を包含する）を示し、Ｒ６とＲ７は独立してＥ
ｉ、　ｃｕ５．又はＣＱを示し　Ｒ８は１〜８個の炭素
原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するア
ルケニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
。

又は（ｃａ２）ｎｃ６ａｓ（ｎは３〜４を包含する）を
示し、Ｘは０又はＳを示し、Ｙ及び２は独立してＨ，Ｏ
Ｒ９，１ＪＨＲ９、又はＮＨ９ＨｊＯを示し、ただしＹ
又はＺ（７）少なくとも一方がＯＲ９，ＮＨｎ９、又は
ＮＲ９Ｒ１０を示しＲ９はＨｌ　１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、又はＣ０Ｒｊ１を示し、Ｒ１０は１〜
４個の炭素原子を有するアルキル、又はＣＯＲ１１を示
し、Ｒ１１はＲ１又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キルを示す） を有する化合物、又はその酸付加塩が提供される。

また本発明によれば構造式（ＴＩ）の化合物のＮ−オキ
シド誘導体が提供される。

さらにまた本発明によれば上に記載された化合物の少く
とも１つ及び薬学的担体より成る薬学的組成物が提供さ
れる。

加えて本発明によれば上に記載した化合物の少くともひ
とつを有効な拮抗剤量又は食欲抑制剤量で哺乳類に投与
することからなろ哺乳類（ておけるアヘン様薬物の薬効
を軽減し、又は、食欲制御効果を奏する方法が提供され
る。

上記の構造式（ｎ）の化合物にはその記載内にラセミ体
と右旋性と左旋性の対掌体及び薬学的に適当な酸付加塩
を含むことが意図される。

好ましい化合物は式（Ｉｌ）の化合物で、式中ａ）　　
Ｒ’がｎ−プロピル、又はシクロプロピルメチルを示し
、ただしＲ１がシクロプロピルメチルを示す場合は、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４はＨを示しそしてＲ８がＣＨ３Ｓ又
は（ＣＨ２）ｎＣｕ５　（ｎは３〜４である）を示し、
または １））　　Ｒ２が水素を示し、または ｃ）　　Ｒ３及びＲ４が水素を示し、またはｄ）　　Ｒ
８は１〜４個の炭素原子を有するアルキルを示し、また
は ｅ）　　Ｘが酸素を示し、又は ｆ）　　ａが単結合を示す。

特に好ましい化合物は、純粋な拮抗物質である構造式（
ＩＩ）の化合物である。それらは式中ａ）　　Ｒ１がｎ
−ｉロピル又はシクロプロピルメチルを示し、 １））　　Ｒ２、Ｒ５及びＲ４が水素を示し、ｃ）　　
Ｒ８が１〜４個の炭素原子を有するアルキルを示し。

（Ｌ）　　ａが単結合を示す。

これらの純粋な拮抗化合物の中でＲ１がｎ−プロピルで
あるものは特に好ましい。

特に好ましい化合物は、 ａ）　　５−メトキシメチル−３−ｎ−プロピル−１，
２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、
７−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ］−イソキノリン−
９−オール、及び ｂ）３−シクロプロピルメチル−５−メトキシメチル−
１，２，３，４，５，６１７，７＆−オクタヒト０ロー
４ａ、７−ニタノベンゾフロＩｊ、２−ｅ〕−インキノ
リン−９−オールである。

本発明の化合物は、たとえば下て例示される操作により
製造することができる。

次の反応式は、本発明の化合物の製造における有用な反
応を例示するものである。

スキーム１ （■） 式（ＤＩ）の化合物は、米国特許第４，４７ス４５６号
明細書において開示されている。−２０℃から＋１０℃
における本塁化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用
いるか又はラクタムではないエステルを還元する他の水
素化物還元剤を用いる式（ＩＩＩ）の化合物のエステル
官能基の選択的還元で構造式（ＩＶ）の第一アルコール
が得られる。これらは、たとえばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、又ハリメチルホルムアミドのような
水識基のない溶媒中で０〜１００℃の範囲の温度で、水
酸化カリウム又は水酸化ナトリウム又はナトリウムアミ
ドなどのような適当な塩基で処理し、得られたアルコラ
ードをＲ８Ｍ　（式中、ＭはＣＱ％Ｂｒ、工、０８０２
Ｍｅ又は０８０２Ａｒ　（Ａｒ　＝芳香族基）のような
良好な離脱基である）で示されるアルキル化剤と０〜１
００℃の範囲の温度で反応させることによって、式（■
）で示されるエーテルに変換される。式（Ｖ）のエーテ
ルの中のラクタム官能基は次いでテトラヒドロフランの
中でその沸点の６７℃においてたとえば水素化リチウム
アルミニウムなどのような還元剤か、又はａが単結合の
場合に同様の条件下にホ′ラン又はホ゛ランー硫化メチ
ルで還元される。式（Ｗ）のフェノールエーテルは、次
いで１００〜２００℃の範囲の温度でジメチルホルムア
ミド中で、たとえばアルキル金属メルカプチドでの処理
のような標準的方法により、式（■）のフェノールに変
えられる。この方法は、Ｒ３及びＲ４がＥであり、Ｘが
酸素であシａが単結合又は二重結合である本発明の化合
物を提供するものである。

スキーム１の方法は、実施例１（方法Ａ）、２及び７で
例示されている。実施例７では、アルキル化剤のＲ８Ｍ
は、臭化シンナミル（ＢｒＣＨ２ＣＦｌ＝ｃａｃ６Ｆ（
ｓ）である。二重結合の水酸化は、３−フ二二ルプロビ
ル誘導体を提供する。

スキーム２ （■）　　　　　　　　　　　　　（■）式（■）の化
合物は、米国特許第４．４７７．４５６号に開示されて
おりこれはスキーム１のような低温で、水素化リチウム
アルミニウムによるか又は好ましくはたとえばエタノー
ルのようなアルコール性溶媒中でナトリウムホウ素水素
化物によるか又は、温度が一５０゛〜＋３０℃の範囲で
、たとえばテトラヒドロフランのような、エーテル性溶
媒中でリチウムホウ素水素化物により、選択的に還元さ
れ、構造式（ＩＸ）の第三アルコールを生成する。温度
が一５０′〜＋３０℃の範囲でたとえばテトラヒドロ７
ランのようなエーテル性溶媒の中で、アルキルリチウム
試薬又はグリニヤ試薬での式（■）の化合物の処理によ
り、構造式（Ｘ）の第三アルコールを生成する式（ＩＸ
）と（Ｘ）の化合物は、その後スキーム１のように処理
されてＲ４が水素　Ｒ３が水素でないか、又は、Ｒ５と
Ｒ４のどちらもが水素ではない、ａが単結合又は二重結
合でありうる式（ＸＩ）の化合物を生成する。

スキーム３ （ＩＶ）　、　（Ｋ）または（Ｘ）（刈）式（！ｌ／）
、（■）又は（Ｘ）のアルコール中の水酸基ハ例えばメ
タンスルホン酸又はトルエンスルホン酸（Ｚ−Ｏ８Ｏ２
Ｍｅ又はｏｓｏ２ｃ６Ｆ１ａＭｅ　）を用いるエステル
形成によシ又はすでに知られている方法によるハライ）
’　（Ｚ−Ｂｒ又は工）への転化にょシ活性化される。

式（Ｘ［Ｉ）の中間体は、その後、温度が０〜１５０℃
の範囲において、好適にはたとえばテトラヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒又はジメチルホルムアミド中で
金属アルコラード又は金属メルカプチドにより処理され
、式（Ｘｎｌ）のエーテル又はチオエーテルを生成する
式（Ｘｌ１１）のラクタム化合物はその後、スキーム１
のように還元され、ａが単結合又は二重結合である本発
明の化合物を生成する。この反応は実施例５により例証
される。

スキーム４ （ＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＮ）式（
Ｍ）の化合物は、米国特許第４，４７７．４５６号明細
書に述べられており、その製造のだめの改良方法は、１
９８５年９月９日に出願された係属中の米国特許出願第
７７４，０２５号明ａ書に記載されているが、これはス
キーム４のようにアルキル化することができ式（ＸＩＶ
）　（Ｒ２＝ｃＨ５）の化合物を生成する。その後、脱
メチル化されてフェノール（Ｒ２４）を生成する。この
方法は、実施例１、方法Ｂ及びＣに例示されている。

スキーム５ （Ｉｔ） スキーム５はＸＲ８基の導入のため基体が式（ＩＶ）　
、　（■）又は（Ｘ）のラクタムのかわりに式（ＸＩ）
のアミンである場合を示すスキーム３の変法を例示して
いる。この転換方法は実施例３及び４によシ例示されて
いる。

スキーム６ （［）　（Ｒ’＝ｃａ２ｃＡＦｉｓ又は０Ｈ３）（■） 基Ｒ１は、スキーム１〜５で示されるように。

合成のはじめにおいて導入することができろ。

代替え的ζで（スキーム６）、容易に除去できる基Ｒ１
が一時的に（例えばベンジル又はメチル基のように）使
われ、その後（ａが単結合の時は）触媒作用をする水素
化物や、シアン化ブロムの処理（７オン・ブラウン反応
）、又はアルキルクロロホルメートとの反応のような烏
業者によって既知の方法により、操作中に取り除かれる
。

所望の基Ｒ１は、その後好ましくはジメチルホルムアミ
ドのような高いき電定数を持つ溶媒中で温度は０〜１５
０℃の範囲で塩基の存在、好適てはアルカリ金属炭酸塩
の存在のＴＫＭが臭素又はヨウ素のような良好外離脱基
であるアルキル化剤Ｒ４Ｍによる、直接アルキル化によ
って導入される。この変法は、実施例１、方法Ｂにより
例示されている。

窒素に直接に結合された官能基がメチレンである場合の
Ｒ１基では式（ＸＶ）の第二アミンは好適には塩化メチ
レン／水のような２相系の中で温度が一２０″〜５０℃
の範囲で水酸化ナトリウムのような塩基の存在の下で塩
化アシルや臭化アシルによってアシル化され得る。代替
え的にこの反応はエーテルや塩化メチレンのような非ヒ
ドロキシ溶媒の中でピリジ／のような有機塩基の存在の
下に行なわれる。このようにして得られたアミン（ＸＭ
）は、その後テトラヒＶロフランのような溶媒の中で水
素化リチウムアルミニウム又は同様の水素化金属によシ
、アミン（ＩＩ）に還元される。Ｒ１を導入するための
この方法は、実施例１（方法Ｃ）に例示されている。

スキーム１〜６の中のすべての中間体のうち、好ましい
基Ｒ２はＣＨｓである。

この発明の化合物、それらの有用性及びそれらの製造方
法は、次の例示的な実施例を参照してより理解されるで
あろう。その中ですべて百分率による表示は別な方法で
示されていない限り重量によるものであり、温度は摂氏
度である。

ｄと１の光学異性体がラセミ混合物として存在する化合
物においてそれは既知の方法により分割されうるもので
ある。（たとえば］ｉ：１１ａｌによる「炭素化合物の
立体化学ｊ　ＭｃＧｒａｗ−）１１］ｙ１刊、２１、　
（１９６２））、モルフインの絶対配置に対応する光学
的異性体が好ましいものである。

実施例　１ ５−メトキシメチル−３−ｎ−プロ上０ルー１，２゜３
．４，５，６，７，７ａ−オクタヒト１０−ｔｉａ、７
−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ〕イソキノリン−９−
オール（Ｒ”＝ＣＨ２ＣＵ２Ｃ！！（ｙ：Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ’−Ｈ：Ｆ、８＝ＣＨ３Ｉ＝Ｏ：ａ＝単結合） 方法　Ａ ９−メトキシ−５−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−
ＩＥ！−ベンゾフロ〔３，２−ｅ〕インキノリン−４（
７ａＪ−オン（融点１２６〜１２８″）は、米国特許第
４，２４５，６６８号明細書に与えられている手順によ
り調製され、及び米国特許第４，４７７．４５６号明細
書中の３−シクロプロピルメチル類似物に関して述べら
れているように、アクリル酸メチルによるディールス−
アルダ−反応に付した。

エチルアセテートからの結晶化により純粋な、主要な異
性体としての９−メトキシ−３−ｎ−プロピル−５−メ
トキシカルボニル−１，２，５，６，７，ルーへキサヒ
ドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ〕イン
キノリン−４（３ＥＩ）−オンを収率６０％で得た（融
点１５８〜１６０°）。米国特許第４，４７７．４５６
号明細書【しるされている手順を使ってのこの生成物の
接触的水酸化で９−メトキシ−３−ｎ−フロピルー５−
メトキシカルボニル−１，２，５゜６．７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフローＣｓ５ｚ−ｅ
〕イソキノリン−４（３Ｆ［）−オン：ＮＭＲスペクト
ル（δＯＤＣｇ５中）：　６．８（ｍ、２Ｈ）：６．５
（ｄ／ａ。

ＩＨ）：４５（ｇ、ＩＨ）：３．９（ｓ、３ＦＩ）：工
７（θ、６Ｈ）及び１０　（１＋３Ｈ）を得た。

氷冷しながら９−メトキシ−５−ｎ−プロピル−５−メ
トキシカルボニル−Ｌ２，５，６，７．７ａ　−ヘキサ
ヒドロ−１ａ、７−エタノベンゾ７０（３，２−ｅ”１
イソギノリン−４（３ｔｒ）−オン７、３７１／をテト
ラヒドロフランの中に溶かした溶液に、テトラヒドロフ
ラン中の水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液３０
−が加えられた。この混合物は、水浴中で４５分間攪拌
され、過剰の水素化物は、水１．１ミリリットル、１５
％水酸化ナトリウム水溶液１．１ミリリツトル、及び水
３．３ミリリットルの一連の添加により分解された。濾
過した混合物からの溶媒の除去で６．４１　Ｆ−の５−
ヒドロキシメチル−９−メトキシ−５−ｎ−プロピル−
１，２，５，Ｓ、７．７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ、７−
エタノベンゾフロー〔３，２−θ〕インキノリンー４（
ＢＥ）−オン：　　ＮＭＲ（核磁気共鳴）スはクトル（
δＯＤＣｇ５中）　：　Ａ８（ｍ。

２Ｈ）　：６．５（ａ／ａ、　ＩＨ）　：４．５（ｓ、
　ＩＨ）　：３．９（ｍ＋ｓ、４Ｅり及び１．０　（ｔ
　。

３Ｈ）を得た。

ヘキサンで事前に洗った油中の３５Ｘ水素化カリウム９
ｆと、テトラヒドロフラン４０−との混合物中に、４．
０５りの５−ヒドロキシメチル−９−メトキシ−５−ｎ
−プロピル−１，２，５，６，７，７ａ−へキサヒドロ
−４ａ、７−エタノベンゾフロＣ３，２−ｅ）インキノ
リン−４（３Ｈ）−オンを加えた。この混合物を室温で
３０分間攪拌し、その後３０分間還流加熱した。冷却し
た混合物中にヨウ化メチル（８−）を加え１次いで１時
間還流加熱した。

過剰の水素化物は、１Ｏミ＋）Ｖットルのメタノールを
加えることにより分解され、溶媒が除去された。生成物
は塩化メチレン／水の中に取り入れられ塩化メチレンに
よって水層が抽出された。溶媒の除去によってとりわけ
４．４５ｆの９−メトキシ−５−メトキシメチル−３−
ｎ−プロピル−１，２，５，６，７，７ａ−へキサヒビ
ロー４ａ、７−エタノ（ンゾフロ（３、２−ｅ　］イイ
ンキノリン−４（３ＥＩ）−オン：核磁気共鳴スＲクト
ル（δ−ＣＤＣ！　Ｑ　５中）　；　６．８　（ｍ。

２Ｈ）：６．５（ｍ、ＩＨ）：４．５（ｓ、ＩＨ）；３
．９（ｓ、３Ｈ）：Ａ３（ｓ、３Ｈ）及び１．０（ｔ、
５Ｈ）を得た。

上記の生成物と、テトラヒドロフラン中の水素化リチウ
ムアルミニウムの１モルの溶液５〇−との混合物を１６
時間還流加熱した。上に記された後処理と（１８０°浴
槽中、１ミクロン）の生成物の短縮路蒸留で五８５１の
９−メトキシ−５−メ）キシメチル−３−ｎ−ｉロピル
ー１．２，３，４，５．６，７．７ａ−オクタヒト１０
−４ａ、７−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ：］−イソ
キノリン、ＮＭＲ（核磁気共鳴スはクトル）（δＣＤＣ
Ｑ３中）　ニア、３（ｍ、　１Ｈ）　：＆８（ｍ＋２Ｈ
）Ｃ４，４（ｓ、ｉａＬ五９（ｓ１３Ｈ）：３，４（ｓ
、３Ｈ）及び１．０　（ｔ　。

３Ｈ）を得た。マススにクトル：Ｖｅ計算値Ｃ２３Ｅｉ
５５ＮＯ５：３７１．２４ＳＯ：実測値：　５７１：２
４０６゜上記の生成物と４ｖのメチルメルカプチドカリ
ウムと、乾燥ジメチルホルムアミド５（ｌＷｄの混合物
を６時間、１４０℃の油浴中で窒素下に攪拌した。冷却
された混合物を濃塩酸によシ酸性化しその溶媒は真空下
に除去した。残留物は水酸化アンモニウム水溶液及び塩
化メチレンと攪拌され水層はくシ返し、塩化メチレンで
抽出された。溶媒の除去及びエチルアセテートからの残
留物の結晶化で２．０２の５−メトキシメチル−３−ｎ
−プロピル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ〕
インキノリン−９−オール、融点１６０〜１３１°１核
磁気共鳴スペクトル（δＣＤＣ！　Ｑ　３中）　：＆７
０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＥｉ）：　４．３５　（狭い
多重線ｅ　Ｉ　Ｈ）　：３−５０　（６／４．　Ｊ　＝
９１５Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ）　：　１３５（８Ｔ　３　Ｈ）
　：　５−５０　（ｔ　＋　Ｊ−９Ｈｚ　ｓ　ＩＦｌ　
）　：及び０．９５（ｔ、３ｇ）を得た。

方法　Ｂ 予めヘキサンで洗浄した油中の３５％の水素化カリウム
１２．７ｆのテトラヒドロフラン１０〇−中の懸濁液に
、３−ベンジル−５−ヒト′ロキシメチルー９−メトキ
シ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ
−４ａ、７−エタノベンゾ７０〔３，２−θ〕インキノ
リン（Ｌ　Ｃｌｇａｎｅｋらによる現在係属中の米国特
許出願第７７４．０２５号明細書）９８２を加え、この
混合物を４時間還流加熱した。（５，２Ｆ）のヨウ化メ
チルを冷却しながら加えこの混合物は１８時間室温で攪
拌した。水の添加及び塩化メチレンによる抽出で１０．
３ｉの３−ベンジル−５−メトキシメチル−９−メトキ
シ−１，２，３゜４．５，６，７．７ａ−オクタヒドロ
−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ）インキノ
リン、核磁気共鳴スにクトル（δＣＤＣＱ、３中）　：
　７．５〜７．２　（ｍ　ｅ　５　Ｈ）　：　７２　（
ｍ　ｅ　ｌ　Ｈ）　’６．７　（ｍ　−２１ｉ１　）　
：　＆１　（ａＡ−Ｉ　Ｈ）　：　５．５　（ｄ　ｅ　
Ｉ　Ｈ）　：　４．４　（ｓ　−Ｉ　Ｆｉ）　：３｜９ （ｓ、３Ｈ）　：３．８（ｄ、ｙ＝１３Ｈ２，ＩＨ）　
：３．６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＥり：及び３．２（８
，３Ｈ）を得た。

氷酢酸中で１０％の・ミラジウム／炭素触媒の存在下で
の上記生成物の室温における１週間の触媒的水素添加に
よって８．１４ｆの５−メトキシメチル−９−メトキシ
−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−
４ａ、７−エタノベンゾフロ［３，２−ｅ〕イソキノリ
ン、核磁気共鳴スはクトル（δ■１３中）　：　７．３
（ｍ、　［）　：６．８（ｍ、２Ｆり　：４．４（ｍ、
　ＩＨ）　：３．９（ｓ、３Ｈ）及び３．４（ｓ、３Ｈ
）を得た。

上記生成物を８０ミリリツトルのりメチルホルムアミｒ
４．２６Ｆの１−ブロモプロパン及び５．１Ｆの炭酸ナ
トリウムと共に室温で攪拌した。

溶媒を除去し、水と塩化メチレンでの処理及び短縮路蒸
留（２４５℃の温浴、２ミクロン）で７、４７　ｆの９
−メトキシ−５−メトキシメチル−３−ｎ−プロピル−
’　ｅ　２　＃　３ｅ　４　ｒ　５　＋　６　＊　７　
＊　７　ａ−オクタ上ゾロ−４ａ、フーニタノベンゾフ
ロ［３，２−θ〕イノキノリンを得た。この核磁気共鳴
スｇクトルは方法Ａによって得られた同じ生成物のと同
一であった。方法Ａに述べられているジメチル化で５−
メトキシメチル−３−ｎ−プロピル−１，２゜３．４，
５，６．７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベ
ンゾフロ〔３，２−ｅ）イソキノリン−９−オール、ｆ
ｉ点１３０〜１６１℃、マススはクトルｍ／ｅ計算値０
２Ｅｆ３１ＮＣ１ｓ　３５７．２３０３　：実測値：　
３５７．２２９１を得た。

方法　Ｃ 予めヘキサンで洗浄した油中の３５％の水素化カリウム
１２．Ｏｆのテトラヒドロフラン１０〇−中の懸濁液に
５０７！のテトラヒドロフラン中の９９１２の３−ベン
ジル−５−ヒダロキルメチル−９−メトキシ−１，２，
３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−
エタノにンゾフロ〔五２−ｅ〕　　インキノリン（ｗ、
　ｃｉｇａｎｅｋらによる現在係属中の米国特許出願第
７７４，０２５号明細８）溶液を加え、この混合物を４
時間還流加熱した。ヨウ化メチル（１０−のテトラヒド
ロフラン中、５．２２溶解している）を冷却した混合物
に加え、その後１８時間室温で攪拌した。５Ｘの塩酸の
添加と、引き続く水性水酸化アンモニウム溶液の添加と
。

塩化メチレンによる抽出によって１α４７Ｆの３−ベン
ジル−９−メトキシ−５−メトキシメチル−’　＋　２
　＋　３　＋　４＋　５　＋　６　＋　７　＋　７　ａ
−オクタヒドロ　一４ａ、７−ｍタノベンゾフロ［３、
２−、！ｌ　］インキノリンを得た。

核磁気共鳴スズクトルは（δＣＤＣＱ　３中）；ｚ５〜
Ｚ２（ｍ、７Ｈ）：＆８（ｍ、２Ｅ（）：４．４（ｓ　
、ＩＨ）：ｉ９（ｅ　、３Ｈ）：Ｓ、フ（ａ、ｙ−１２
Ｈｚ、ＩＨ）：五５（ａ、Ｊ−１２ａｚ、　１Ｆり及び
３．２（ｓ、３Ｈ）である。

上記生成物％　８０ｍ１の氷酢酸及び４．０２の１０％
の・ミラジウム／炭素触媒の混合物を２０時間室温で、
３気圧の水素下で振とうした。ろ過溶液から溶媒を除去
し、残留物は水性水酸化ナトリウム溶液によって塩基性
とし混合物を塩化メチレンによシ抽出した。溶媒の除去
でａ１５Ｆの粗製物９−メトキシ−５−メトキシメチル
−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒト１０
−４ａ、７−エタノベンゾフロ（５，２−ｓ〕イソキノ
リンを得た。その核磁気共鳴スにクトルは方法Ｂにより
得られる主生成物と同一であることを示した。

塩化メチレン８〇−中の上記生成物５．９２の冷溶液に
温度を１２°以下に保ちながら５０−の１５％水性水酸
化ナトリウム水溶液と次いで４１ｒｔの塩化プロピオニ
ルを加えた。この混合物は室温で２時間攪拌したが層が
分かれた。水層を塩化メチレンによって数回抽出した。

溶媒の除去と残留物のクロマトグラフィー（シリカを用
い、１：２のヘキサン−酢酸エチルを用いる溶出による
）により５．０３９の９−メトキシ−５−メトキシメチ
ル−５−プロピオニル−１，２，３，４，５，６，７，
７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ［：
３．２−ｅ］インキノリンを得た。核磁気共鳴スにクト
ルは（δＣＤＣＱｓ中）　：　７．１（ｍ、　ＩＨ）　
：２Ｊ３（ｍ、２Ｈ）　：４．５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）　：　４．４（ｅ　、　Ｉ　Ｈ）　：３．９　
（ｓ　、　！ＩＨ）　：１４　（ｓ　、３Ｈ）　：２．
９（ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）及び１．２　（ｔ　、　３Ｈ）
であった。

３５−のテトラヒドロフラン中の上記生成物の溶液に冷
却しながらテトラヒドロフラン中の１モルの水素化アル
ミニウムリチウム２０−を加えた。この混合物は１時間
還流加熱され、過剰の水素化物は、０．８艷の水、（１
Ｂ−の１５％水酸化す）　ＩＪウム溶液及び２．４ｍ／
の水の一連の添加により分解された。ろ過した混合物か
らの溶媒の除去で４．４５１の９−メトキシ−５−メト
キシメチル−３−ｎ−プロピル−１，２，３，４，５，
６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾ
フロ（３，２−θ〕インキノリンを得た。これは、方法
人及びＢによって得られる生成物の核磁気共鳴スｇクト
ルと同一である。方法人に記されているジメチル化によ
り５−メトキシメチル−３−ｎ−プロピル−Ｌ２＋Ｌ４
ｔ５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノ
ベンゾフロ〔５，２−ｅ”ｌイソキノリン−９−オール
を得た。

実施例　２ ５−エトキシメチル−５−ｎ−プロピル−１，２゜３．
４，５ｅ６，７，７ａ−オクタヒト′ロー４ａ、７−エ
タノベンゾフロ〔３，２−ｅｌイノキノリン−９−オー
ル（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２（Ｒ３：Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’＝Ｈ
：Ｒ６＝Ｃ２Ｈ５：Ｘ＝Ｏ：ａは単結合）。

実施例１、方法Ａに与えられている手順、ただし、０−
アルキル化の段階においてヨウ化メチルの個所にはヨウ
化エチルを使用して次のものが得られた。

９−メトキシ−５−エトキシメチル−３−ｎ−プロピル
−’　、”　＊　５　＋　６　ｇ　７　ｍ　７　ａ−へ
キサヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ［３，２−ｅ
〕イソキノリン−４（３Ｈ）−オン、’ＭＭＲスにクト
ル（δＣＤＣＱ３中）；６．８（ｍ、　２Ｈ）　：６．
５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：４．５（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）　：
３．９（ｅ　、　３Ｈ）　：１．２（ｔ　。

３Ｈ）及び１．０（ｔ、３Ｈ） ９−メトキシ−５−エトキシメチル−３−ｎ−プロピル
−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−
４ａ、７−エタノベンゾフロ［３，２−ｅ）イソキノリ
ン、ＮＭＲスはクトル（δＣＤＣＱ３中）　：　７．３
（ｍ、［）：６．８（ｍ、２Ｈ）　：４．４（ｅ、　Ｉ
Ｆｒ）　：Ａ９（ｓ、３Ｈ）　：１．２（ｔ、３Ｈ）及
び０．９（ｔ、３Ｈ） ５−エトキシメチル−３−ｎ−プロピル−１，２，３，
４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタ
ノベンゾフロ［３，２−ｅ］ベインノリン−９−オール
、融点１２６〜１２７ｃｏＮＭＲスー：クトル（δＣＤ
ＣＱ３中）７．１５（ｄ、Ｊ→３Ｈ２，ＩＨ）　：６．
８（ｄ、Ｊ＝８ＥＩｚ、　１［（）　：６．７（ｔ、ｙ
＝８Ｈ。

［）　：４．４　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）　：３．５５（ｄ
／ｄ、　Ｊ−８１５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　：　１．２（ｔ
　、　３Ｈ）及び０．９（ｔ、３Ｈ入マススはクトル：
　ｍ／ｅ　、計算値０２ｘＨ３３ＮＯｙ　：　３７１．
２４５９、実測値３７１．２４２　Ｂ。

実施例　３ ５−（ｎ−プロポキシメチル）−３−ｎ−プロピル−１
，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ
、７−エタノベンゾフロ（：３　、２−ｅ　）インキノ
リン−９−オール（Ｒ’、Ｒ’−ＣＨ２０Ｆ！２０Ｈ：
：Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’＝Ｈ：Ｘ＝Ｏ，ａは単結合）。

１．５３ｆの３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−９
−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−４，７ａ−エタノベンゾフロ［３，２−ｅ］
ベインノリン（Ｋ、　Ｃｌｇａｎｅｋらによる現在係属
中の米国特許出願第７７４，０２５号明細書中）と０．
５８Ｆのトリエチルアミンと８ｒｎｌの塩化メチレンと
の混合物の中に０°の温度でメタンスルホニルクロライ
Ｉ’（Ｑ、６ｓｙ）をゆっくりと加えた。この添加が完
結してから、この混合物を３時間０℃で攪拌し、次いで
１．５時間２５℃で攪拌した。混合物は次いで塩化メチ
レンと水との間に分けられた。水層は塩化７１チレンに
より抽出し、合一した有機層は、希塩酸、ｍ重炭酸ナト
リウム溶液及び塩水で洗った。乾燥した溶液からの溶剤
の除去とシリカゲルのクロマトグラフィー（３：１＝ヘ
キサン：酢酸エチルでの溶出）により０．６１２の５−
ベンミンル−５−ヒｒロキシメチル−９−メトキシ−１
，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４，
７ａ−エタノベンゾ７０（３，２−ｅ〕イソキノリンメ
タンスルホン酸塩を得た。ＮＭＲ−Ｘ、ハクトル（δ（
Ｊ）ＣＱ　Ｓ中）　：　１．２〜１．３　（ｍ、　２Ｈ
）　：　１．７〜２．０　（ｚ、　２Ｈ）　：２．１〜
２．３　（ｍ。

ＩＨ）　：２．７−３．１（ｍ、４Ｈ）　；２．８３（
ｇ、３ビ）：３．０５〜３．２５（ｍ、　ＩＨ）　：３
．５５（ｄ、Ｊ＝２Ｆ！ｚ、　ＩＨ）　：３．８，３．
６（ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｅ（ｚ、２Ｈ）　：３．８３（ｓ
　、　３Ｈ）　：４．０〜４．１　（ｍ、　Ｉ　Ｅり　
：４．４　（ｄ　、Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ　、　ＩＨ）　：５．
４７（ａ、ｆｆ＝２Ｈｚ　、　２ＦＴ）　：６．１５（
ｔ　、Ｊ＝６．６ＦＩｚ　、　Ｉ　Ｆり　：６．７２（
ｄ、　ｙ−２Ｈｚ　、　２Ｈ）　ニア、１５（ｄ／ｄ、
、Ｔ−２／６ｊＦｚ、ＩＨ）ニア、２〜７．５（ｍ、５
Ｈ）。

４−のテトラヒドロ７ラン中の０．５４ｆの水素化ナト
リウムの懸濁液に９−のｎ−プロピルアルコールを加え
た。次に１０ｒｑの１．４，７，１０，１３．１６−へ
キサオキサシクロオクタデカンとテトラヒドロ７ラン５
−中に溶解した上記メタンスルホン酸五３５ｆを加えた
。混合物を還流下に１６時間加熱し、水を加え、生成物
をメチレンクロライドに抽出した乾燥溶液からの溶媒の
除去と、シリカ（３：１−ヘキサン：酢酸エチルでの溶
出）上での残留物のクロマトグラフィーで１．７７２の
５−ベンジル−９−メトキシ−５−（ｎ−プロポキシメ
チル）　−１，２，５，４，５，６，７，７ＰＬ−オク
タヒ・「ロー４，７ａ−エタノインシフ０Ｃ３，２”ｅ
〕インキノリンを与えた。ＮＭＲスにクトル（δＣＤＣ
９！中）　：　０．９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３！（）：１
．２５（ｍ、２Ｉ（）：１．５（ｈｅｘ、Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ）：１．６５〜２．ｒｌ　（ｍ　、　２Ｈ）　：　
２．１〜２．３　（ｍ　、　Ｉ　Ｆり　：２．７　（ｄ
／ｄ　、　Ｊ＝７／１８Ｈ２゜２Ｆり　：２．８〜ｉ１
０５（、４Ｆり　：３．０５〜３．３５（ｍ、　４Ｈ）
　：３．６，３．７３（ＡＢｑ。

、Ｔ＝１４Ｈｚ　、　２Ｈ）　：３．８（ｓ　、　３Ｈ
）　：Ｊ、３５（ｄ、　Ｊ−Ｉ　Ｒ２、１１（）　：　
５．４３（ｄ。

Ｊ＝７Ｈ７，［）：６．０５（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、　１Ｈ
）：６．６７（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、２Ｈ）Ｃ７，２（ｍ、
１１）ニア、２５〜７．５（ｍ、５Ｈ）。

氷酢酸中の上記生成物０．２１Ｆの溶液を２４時間水素
下で１０９（の・ぞラジウム／炭素０．２０ｆと共に攪
拌した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物を塩化メチ
レンと、水性水酸化アンモニウム溶液の間で分けた。乾
燥した溶液からの溶媒の除去によりＣ１１７ｆの＠農の
９−メトキシ−５−（ｎ−プロポキシメチル−１，２，
３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４，７ａ−
エタン（ンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリンを油状物
として得た。ＮＭＲスはクトル（δＣＤＣｌ！４中）　
：　０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　：１〜１．３
（ｍ、８Ｈ）　；１．９　（：ｎ　、　２Ｆり　；　２
．０　（ｄ／ｌ　、　Ｊ−ｉ５／１４Ｈｚ　、　Ｉ　Ｉ
（）　；　２．４０〜２−６５　（ｍ。

３１１）　：２．７〜２．９５　（ｍ、　３Ｈ）　：３
．１〜３．３５　（ｍ、　３Ｈ）　：１４５　（ｔ　、
　Ｊ−７Ｈｚ　。

ＩＨ）　：３．８（ｅ　、　３Ｈ）　：４．２７　（１
１、ＩＨ）　：６．７３（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ　、　２Ｈ）
　ニア、　１〜ｚ２　（ｔ　、　Ｊｘ３Ｈｚ　、　１　
Ｈ）。

上記生成物０．１７　ｆ　、　　３−のジメチルホルム
アミド及び０．０７ｆの炭酸ナトリウムの混合物に０．
０８ｆのα−ブロモプロノンを加えた。室温で２０時間
侵押したあと、この混合物をトルエンと食塩水との間で
分けた。水層をトルエンにより抽出し、合一した有機層
を食塩水で洗った。

乾燥した溶液から溶媒を除去することにより９−メトキ
シ−５−（ｎ−ｉロポキシメチル）−３−ｎ−プロピル
−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−
４ａ、７−エタンベンゾフロ［３，２−ｅ〕インキノリ
ンが得られた。ＮＭＲスズクトル（δＣＤ（３Ｑ、３中
）　：　０．８５　（ｔ　、　Ｊ−７ＦＩｚ　、　６Ｈ
）　：１〜１．６５（ｍ、　１　ｏＨ）　；　１．６５
〜２．００（ｍ、　２Ｈ）　？２．０〜２．７　（ｍ、
　８Ｈ）　：Ｓ、１７〜五４０　（ｍ　、　３Ｈ）　；
　１４７　（ｄ／ｄ　。

Ｊ−４／１ＯＥＩｚ　、　ＩＴ（）　：Ｃ８（ｓ　、　
３Ｈ）　：４．３（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、：　ｆ＞７　（
ｍ、２Ｈ）　ニア、１５（ｍ、ＴＨ）。

実施例１、方法Ａに記されている上記生成物の脱メチル
化、シリカ上に１−酢酸エチル：ヘキサンでの溶出）で
の粗製生成物のクロマトグラフィーおよび酢酸エチルか
らの結晶化によって５−（ｎ−プロポキシメチル）−５
−ｎ−プロピル−１＋２＋３ｅＣ５，６，７，７ａ−オ
クタヒト１０−４ａ、７−エタンベンゾフロ（３，２−
ｅ）インキノリン−９−オール、融点１２３〜１２五５
°を得た。

ＨＭＨスＩクトル（δＣＤＣＱ５中）　：　Ｇ、９３（
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｂ）　：０．９３（ｔ　、　：ｒ−
７Ｈ２、３Ｈ）　：　１．２〜１７　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）
　：　１．８〜１９（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：１．９１（ｍ
、　Ｉ　Ｈ）　：　２．１６〜２．５５　（ｍ、　６Ｈ
）　：２．５５−２．６６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：２．
７２（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　：　１２７〜３．３８（ｍ、
　２Ｈ）　：Ｃ４（ｍ、　［）　：１５Ｂ（ａ／ａ　、
　Ｊ−４，５／７Ｈ２，Ｉ　Ｈ）’：４．３／）（ｓ　
、　Ｉ　Ｈ）　：６．６８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、　ＩＥ
Ｉ）　：６．７８（ｄ／ｄ、Ｊ−２／８．ＩＨ）ニア、
１５（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）　。マｘｘＡクトル；ｒ
ｒｖ／ｅ計算値Ｃ２４Ｈ３ｓＮＯｓ　：　３８５．２６
１５　、実測値３８５．２５８９゜ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ５として）計算値ニア４
．８１　９．０９　　五３４実測値：　７４．７４　９
．０６　３．５２実施例　４ ５−（ｎ−プロポキシメチル）−３−ｎ−プロピル−１
，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−馳、
７−エタンベンゾフロ（３ｅ２−ｅ）インキノリン−９
−オール。（Ｒ１，Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３：　Ｒ２
，Ｒ５，Ｒ’−Ｈ：ＸｗＯ：ａは二重結合）。

０．５０ｆの９−メトキシ−５−メトキシカルボニル−
３−ｎ−プロピル−１，３，５，６，７，７ａ−へキサ
ヒダロー４．フａ−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ〕イ
ノキノリン−２，４−ジオン（！Ｌ　Ｃｌｇａｎｅｋら
による現在係属中の米国特許出願第７７４，０２５号明
細書中）と、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムア
ルミニウムの１モル溶液９−との混合物を３１時間還流
加熱した。実施例１に記されている処理によシ、５−ヒ
ドロキシメチル−９−メトキシ−５−ｎ−プロピル−１
，２，３，４，５，６゜７．７ａ−オクタ上ゾロ−４，
フａ−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ〕インキノリンと
思われる生成物のＮＭＩ’ｔスＲクトルをもつ生成物α
５６ｆが得られた。その生成物は１次のＮＭＲスはクト
ルを有していた。

（δ０ＤＣＱ５中）　：　０．８０〜五７５（ｍ、２０
１１１）　：Ａ７５（ｓ、３Ｈ）　：４．５（ｄ、　、
Ｔ−［ｚ、　Ｉ　Ｈ）　：５．４３（ｄ　、Ｊｘ＆ｌｚ
　、　１１（）　、　６．１　（ｔ　、　、Ｔ−６，６
Ｈ２゜１ａ）：６．６３（ａ、ｙ−３ａｚ、２ａ）：Ｚ
ｌ（ｔ、Ｊ−＝＋ａｚ、１ａ）。

実施例３で示されている手順によシ上記生成物をそのメ
チンスルホネートに転換した。ＮＭＲスにクトル：（δ
ＣＤ（４３中）：０．９〜五２（ｍ、　１７Ｈ）　：２
．９７（ｓ。

３Ｈ）　：３．８（ｓ、３Ｆり　：３．７５＝五８５　
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　：　４．３　（ｄ／ａ　、　Ｊ−
３／＆７　。

１！（）：４．４（ｓ、ＩＨ）：５．５３（ｄ、、Ｔ＝
６．７Ｈｚ、ＩＨ）：６．６５（ｔ、ｓ＝６．７Ｈｚ。

１１）　：６．７３（ｍ、２Ｈ）　ニア２（ｍ、　ＩＨ
）　。この生成物は実施例３に記されているように９−
メトキシ−５−（ｎ−プロポキシメチル）−３−ｎ−ｉ
コピルー１．２，３，４，５，６，７．７ａ−オクタヒ
ト１０−４ａ、７−エタノベンゾフロ〔３，２−θ〕イ
ソキノリンに転換された。ＮＭＲｘ−：クトル（δＣＤ
ＣＱ　３中）　：　０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

３ＦＩ）　：０．９７　（ｔ　、　、Ｔ−７Ｈ２、３Ｈ
）　：１．６　（ｑ　、：Ｉ＝７ＦＩｚ　、　４Ｆり　
：ｔ７〜１．９（ｍ、　３ＦＩ）　：２．１〜２．３５
　（ｍ　、　１Ｈ）　’：２．４〜２．６　（ｍ、２Ｈ
）　：　２．７〜！ＬＯ５（ｍ。

７Ｈ）：五２〜Ｍ（ｍ、２Ｈ）　：３．５（ｍ、　ＩＨ
）　：３ｗ８（ｅ、３Ｈ）　：４．４（ｓ。

ＩＨ）　：５．５（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）　：Ａｊ（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）　１７（ｍ、２Ｈ）及び７．２
（ｍ、ＩＨ）。

上記生成物は実施例１、方法Ａに記されているように、
脱メチル化されて５−（ｎ−プロポキシメチル）−３−
ｎ−プロピル−１，２，３，４，５゜６　、７　、７ａ
−オクタヒダロー４ａ、フーニタノベンゾフロ［３，２
−θ］インキノリンー９−オールが油状物として得られ
た。ＮＭＲスペクトル（δＣＤ０９．５中）：０．８７
　（ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ）　：０．９５（ｔ　
、　Ｊ＝７Ｔｌｚ　、　３Ｈ）　：１．２５（ｍ、　Ｉ
　Ｈ）：１．４〜１．９　（ｍ、　６Ｈ）　：２．１〜
２．３　（ｍ　、　Ｉ　Ｕ　：２．４−２．６　（ｍ、
　２Ｈ）　：２．６５〜３．０（ｍ、　８Ｈ）　？３．
３〜３．４　（ｍ、　２Ｈ）　：　３．５（ｍ、　１１
（）　：４．３５（ｄ　、　Ｊ−Ｉ　Ｈｚ　、　ＩＨ）
　：５．５　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　：６
．０５　（ｔ　、　Ｉ＝７ｇｚ　、　１Ｈ）　：６．６
〜６．８（ｍ、　２Ｈ）及び７．１５　（ｄ　、Ｊ＝−
７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）。

上記遊離塩基のフマール酸塩はメタノールからの結晶化
後、融点が１２１〜１２３′であった。

ＮＭＲス−＜　ｐ　トル（δ０ＤＣＩ２５／ＤＭ８０−
Ｄ６中）　：　Ｑ、８８（ｔ、、Ｔ−７Ｈｚ、３Ｈ）：
０．９ε（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ）　：１．０３（ｍ、
　ＩＨ）　：１．５２（：ｈｅｘ。

Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）　：　１．９５〜１．７５　（
ｍ、　２Ｈ）　：　１．７６〜１．８９　（ｍ、　２Ｆ
Ｉ）　：２：２９（ｍ、　ＩＨ）　：２．５７（ｄ、、
Ｔ−２Ｈｚ、２Ｈ）　：’１．６５〜ＡＯ５（ｍ、ｌ）
　：３．０５〜１２０（ｍ、２Ｈ）：３．２２〜！Ｌ４
０（ｍ、４Ｈ）：４．５４（ｓ　、　１Ｈ）：５．４９
（ｄ。

Ｊ＝７ｆ（ｚ　、　ＩＨ）　：６．０５（ｔ　、　Ｊ−
７Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．５５（ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、
　ＩＨ）　：＆６２（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、　ＩＨ）　：６
．３４（ｓ、２Ｈ）　ニア、Ｏ（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）。

遊離塩基のマススはクトルはｉ計算値 ０２ａＨｓｓＮＯｓ　：　３８！Ｌ２４５９、実測値３
８五２４５８であった。

実施例　５ ５−メチルチオメチル−３−ｎ−プロピル−Ｌ２＋３＋
４．５，６，７．７ａ　−４ａ、７−エタノベンゾフロ
Ｃ３，２−６）イソキノリン−９−オール（Ｒ１−ＯＨ
２ＣＨ２ＣＨ３：　Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４−Ｈ：　Ｆｔ８＝
ＣＦ１３：　Ｘ−８：　ａは単結合）。

１．０１Ｆの５−ヒドロキシメチル−９−メトキシ−５
−ｎ−プロピル−１，２，５，６，７，７ａ−へキサヒ
ドロ−４ａ、７−エタノベンゾ７０［３，２−ｅ〕イン
キノリン−４（３ＥＩ）−オン（実施例１、方法Ａ）と
１０−の塩化メチレンと２−のトリエチルアミンとの混
介物に０゜７５−の塩化メタンスルホニルを０゛以下の
温度を保ちながら加えた。３時間室温で攪拌したのち、
２０−の１０％水性炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物
を塩化メチレンで抽出し、　　１．６９ｆの５−ヒドロ
キシメチル−９−メトキシ−３−ｎ−プロピル−１，２
，５１６，７，７ａ　−へΦサビゾロ−４ａ、フーニタ
ノベンゾフロ（３，２−ｅ）インキノリン−４（５Ｉ（
）−オンメタンスルホネートを得た。ＮＭＲスはクトル
（δＣＤ０９３中）　：　６．８（ｍ、２Ｅり：６．５
　（ｍ、　ｉＨ）　：４．５（ｓ　、　ＩＨ）　：４．
４　（ａ／４．　Ｊ＝７７１０Ｈｚ　、　Ｉ　Ｅ（）　
：４．３（ｔ　。

Ｊ＝１０［（ｚ、　１［（）　：３．９（ｓ、３Ｈ）　
：３．０（ｓ、３Ｈ）及び１；Ｑ　（ｔ　、　３Ｈ）。

上記のメタンスルホネートと、１．１Ｆのメチルメルカ
プトカリウムと７ｍのジメチルホルムアミドとの混合物
を室温で２０分間撹拌した。

混合物をトルエンと水との間で分け、水層をトルエンで
抽出した。乾燥１−たトルエン溶液からの溶媒の除去で
１．１１７の９−メトキシ−５−メチルチオ、−チル−
３−ｎ−プロピロー１，２，５，６゜７．７ａ−へキサ
ヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ［３，２−ｅ〕イ
ソキノリン−４（３Ｈ）−オンを得た。

ＮＭＲスペクトル（δＣＤＣＱ３中）　：　６．８　（
ｍ、２Ｈ）　：６−５　（ｍｅ　Ｉ　Ｈ）：　４．４　
（り、ＩＨ）：４．０（Ｒ，＋Ｈ）；１．９（ｓ、３Ｈ
）：及び０．９　（ｔ　、　３１（）。

上記生成物０．８２ｙと、１２−のテトラヒドロフラン
と１　ｒｒｌのボラン−メチルサルファイド錯体との混
合物を１６時間還流加熱した。塩化水素酸（５ゴ）を冷
却したその混合物に加え、真空下で溶媒を除去した。残
留物は１０−の酢酸と共に１００〜１１０°の油浴中で
１．５時間攪拌し７た。溶媒を除去し残留物を水性水酸
化アンモニウム溶液で塩基性として塩化メチレンで抽出
し０．７９ｆの粗製生成物を得た。これ−とトルエンと
５夕にの塩化水素酸で攪拌し、得られた沈殿物をろ過に
より集め水とトルエンとで洗い乾燥した。

この固体を水性水酸化アンモニウム溶液と塩化メチレン
で攪拌した。水性層は塩化メチレンで抽出した。合体し
て乾燥した有機層からの溶媒の除去で０．６０９の９−
メトキシ−５−メチルチオメチル−３−ｎ−ゴロビル−
ｊ、２，３，４，５，６，７．７ａ−オクタヒＶロー４
＆、７−エタノベンゾフロ〔５，２−ｅ］インギノリン
を得た。ＮＭＲスはクトル（δＣＤＣ１！５中）：　７
．５　（ｍ　１１　Ｈ）　：＆８　（ｍ　＋　２　Ｆｌ
　）　：　４．４　（ｅ　＋　１Ｆｉ　）　：　Ｘ９　
（ｅ　ｔ　３　Ｈ）　Ｆ　２−１　（日ｅ ５Ｈ）及び０．９（ｔ、３ａ）。

実施例１、方法Ａに記されている上記生成物の脱メチル
化で０．５４ｆの粗製の５−メチル−チオメチル−５−
ｎ−プロピル−１＋　２＋３＊４ｔ５＋６＋７，７ａ−
オクタヒト′ロー４ａ、７−エタノベンゾフロ〔３，２
−ｅ〕イソキノリン−９−オールを得た。シクロヘキサ
ンからの結晶化と１３０℃／１ミクロンでの結晶の乾燥
で融点１５２〜１５６′″の綿製生成物を得た。

ＮＭＲスはクトル（δＣＤＣＱ３中）　：　７．１８（
ａ、Ｊ＝８［（ｚ、更に亀裂を有する。ＩＦり：６．７
７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、更に亀裂を有する。ＩＨ）：６．
６９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）：４．３６（ｄ、Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ、ＩＥＩ）：Ｒ１４（ｓ。

３　Ｅｔ）及び０．９３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　。

マススはクトルｍ／ｅ計算値Ｃ２２［（５１ＮＯ２Ｓ　
：　３７３．２０７３　　実測値　３７３．２０７４゜
実施例　６ ３−７クロプロビルメチルー５−メトキシメチル−１，
２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、
７−エタノベンゾフロ［３，２−ｅ〕イソキノリン−９
−オール（Ｒｊ＝ＣＩ（２〈：　Ｒ２，ｐｔ５．Ｒｄ＝
Ｈ；　ＲＢ＝ａａ５　：Ｘ＝Ｏ：　ａは単結合） ３−シクロプロピルメチル−９−メトキシ−５−メトキ
シメチル−Ｌ２＋３＋４ｔ５＊６，７，７ａ−オクタヒ
ドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ［３、２−ｅ　］イ
ンキノリン（実施例１、方法Ａの手順に従ってただし米
国特許第４．４７７．４５６号明細書中にある３−シク
ロゾロビルメチル−９−メトキシ−５−メトキシカルボ
ニル−１，２，５，６，７，７ａ−へキサヒドロ−４ａ
、７−エタノベンゾフロ［：３，２−ｅ〕イソキノリン
−４−（３Ｈ）−オンを出発物質として合成された）は
、実施例１．方法Ａに記されているように脱メチル化し
、酢酸エチルからの結晶後、３−シクロプロピルメチル
−５−メトキシメチル−’　＋　２　＋　３　ｔ　４ｅ
　５　ｅ　６　＊　７　、７　＆−オクタヒｙａ−４ａ
、７−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ〕イソキノリン−
９−オール融点１２８〜１２９°を得た。ＮＭＲスペク
トル（δＣ１：１ＣＱ３中）　：　７．１５（ｄ、Ｊ−
８ＦＩｚ、　［）　：６．７８（ｄ。

：ｆ＝８Ｈｚ　、　ＩＨ）　：６．６８（ｔ　、　Ｊ＝
８［（Ｚ　、　Ｉ　Ｆｉ）　：４．３８（ｎａｒｒｏｗ
ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：１５６　（ｄ／ｄ、Ｊ−５／９Ｈｚ
　、　１ＥＩ）　：３．３５　（ｓ　、　５Ｈ）　：３
．３２（ｔ　、Ｊ−９Ｅ！ｚ　。

１Ｈ）　：０．５０（ｍ、２Ｈ）及び０．１５（ｍ、２
Ｈ）。マススはクトルＶｅ計算値　Ｃ２３Ｆ１３１ＮＯ
ｓ　　３６９．２３０２実測値３６９．２３１８゜ 実施例　７ ３−シクロプロピルメチル−５−（３−フェニル−ｎ−
プロポキシメチル）　−１，２，３，４，５，６，７，
７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ［３
，２−ｅ］インキハンー９−オール（Ｒ１＝ＣＨ２〈：
　Ｒ２゜Ｒ３，Ｒ’＝ＥＬ：　Ｒ８−（ＣＨ２）５０６
Ｈ５：　Ｘ＝０　　：　ａは単結合）。

予めヘキサンで洗った油中の３５％の水素化カリウム２
．０６１のテトラヒドロフラン１５−中の溶液に１７０
Ｆの３−シクロプロピルメチル−５−ヒドロキシメチル
−９−メトキシ−１，２，５゜６．７，７ａ−へキサヒ
ドロ−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−ｅ〕イン
キノリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１、方法Ａの手順
に従い、３−シクロプロピルメチル−９−メトキシ−５
−メトキシカルボニル−１，２，５，６，７，７＆−ヘ
キサヒト１０−４ａ、７−エタノベンゾフロ（３，２−
ｅ’）インキノリン−４（３Ｈ）−オン、（米国特許第
４，４７７．４５６号明細′４）を用いて合成した）を
加えた。この混合物を３０分還流加熱した。シンナミル
プロマイｌ’（２ｍ）を冷却した混合物に加え、次いで
混合物を２０分間還流加熱した。水と塩化メチレ二／を
加え、水層を塩化メチレンで抽出した。乾燥した有機層
からの溶媒の除去で０．Ｂ１１の５−シンナミルオキシ
−メチル−３−シクロプロピルメチル−９−メトキシ−
１＋　２　＋　５　＊　６　＊　７　、７　＆　−ヘキ
サヒト１０−４ａ、７−エタノ（ンゾフロ（３、２−ｅ
　）イソキノリン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＮＭＲス
Ｒクトル（δＣＤＣＱｔ。

中）　：　７−１〜７．４（ｍ、５Ｈ）　：６．８（ｍ
、２Ｈ）　：＆７（ｍ、　ＩＨ）　：６．６（ａ、Ｊ−
１５Ｈ２，１）Ｉ）　：６．３（ｄ／ｌ　、Ｊ−１５／
７Ｈｚ　、、Ｉ　Ｈ）　；４．４（ｓ　、　ＩＨ）　：
５．８（ｍ、　２Ｈ）　：ｉ９　（ｓ　、　３Ｈ）　：
０．５（ｍ、　２Ｈ）　：及び０．２（ｍ、２Ｈ）。

０．８２ｙの上記生成物とｏ、ｏｓｙの予め還元された
酸化白金と１５−のエタノールとの混合物を水素存在下
で７５分間攪拌した。ろ過した溶液からの溶媒の除去に
より、０．８１９の３−シクロプロピルメチル−９−メ
トキシ−５−（３−フェニル−ｎ−プロポキシメチル−
１，２，５，６，７，７ａ　−ヘキサ上ゾロ−４ａ、フ
ーニタノベンゾフロ［３，２−ｅ〕イソキノリン−４（
５Ｈ）−オンを得た。ＮＭＲスはクトル（δＣＤＣＱ３
中）　’　７２　（ｍ　Ｔ　５　Ｈ）　：　６−Ｂ　（
ｍ　＋　２　Ｈ）　：　６．６　（ｍ。

１ｕ）；４．４（ｓ、１ａ）：３．９（ｓ、３ｕ）及び
０．５（ｍ、２Ｈ）：並びに０．３（ｍ、２Ｈ）。

実施例１、方法Ａに記されている方法を用いて水素化リ
チウムアルミニウムにより上記生成物を還元して０．６
１の６−シクロゾロビルメチル−９−メトキシ−５−（
３−フェニル−ｎ−プロポキシメチル）　−１，２，３
，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ、７−エ
タノベンゾフロＩｊ、２−ｏ〕インキノリンを得た。Ｎ
ＭＲスはクトル（δＣＤＣＱ５中）ニア、０〜７．４　
（ｍ、　６Ｈ）　：６．８（ｍ、　２Ｈ）　：４．４　
（ｅ　、　ＩＨ）　；３．９　（ｓ　、　３Ｈ）　：０
．５（ｍ、　２１）及び０．１（ｍ、２Ｈ）。

実施例１、方法Ａに記されているように、上記生成物を
脱メチル化して３−シクロプロピル−メチル−５−（５
−′フェニルーｎ−プロポキンメチル）　−１，２，３
，４，５，６，７，７ａ−オクタヒビロー　４ａ、７−
エタノベンゾフロＣ３、２−ｅ　”Ｊイソキノリン−９
−オールを得た。遊離塩基はシリカ（２：１−ヘキサン
：酢酸エチルで溶出して）でのクロマトグラフィー後、
ガラス状で得られた。

ＮＭＲスはクトル（ａ　ＣＤＣＱ、ｓ中）　：　７．１
〜７．４（ｍ、６Ｈ）　：６．８（ａ。

Ｊ＝８Ｈ２、ＩＨ）　：６．７　（ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　
、　ＩＨ）　；４．４　（Ｅｌ　、　Ｉ　Ｈ）　：０．
５（ｍ、２Ｈ）及び０．１　（ｍ、　２Ｈ）。マススは
クトルル４計り値　ｃ３＋Ｊ９ＮＯ５：４７五２９２８
　　実測値　４７′！、、２９０８゜表１は、実施例１
〜７で作られ、明細書中に記されている方法により作ら
れた化合物を要約している。

１　　　　　　　　　　　−１　０　　　ロ　　　ロ　
　　ロ　　　　　の　　　ロ　　　ロ　　　ロロ　　　
ロ　　　ロ　　　ロ　　　ロ　　　０　　　の　　　ロ
　　　−００１！ｌｐ− ＋１４１　（Ｏの００のΦクロロ の　　　　　　ロ　　　ロ　　　　　　ｃｏ　　　　　
　　ロ　　　　　　ロ　　　ロ　　　０　　　ロ＝ ロ ロ　　ｗ−Ｎ　　　　　哨　　　　ｗ　　　−噂　　ｈ
噂　　　哨　　　　　哨　　　　　哨　　　　　哨　　
　哨　　　哨　　　哨鎮痛剤とＭｕアヘン拮抗剤（Ｏｐ
ｉＯｌｄ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の試験的手順 この一連の化合物の鎮痛活性を検出し比較することに対
する標準的手順は、　Ｌ　ＳｅｉｇｍｕｎｃＬ、らによ
る「Ｐｒｏｃ、Ｓｏａ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍａ
ｄ、、　Ｊ　ムー７２９（１９５７）　　から変更した
フェニルキノンもがき様症状試験（ＰＱｗ）である。

試験化合物は、塩水又は必要な希乳酸を使った蒸留水に
溶かし、又は重量で０．２５％のメトセール■Ａ１５Ｃ
粉末（これはダウケミカル社によって製造された懸濁剤
で１００％のメチルセルロースを含むものである）を含
む水性ビヒクルに懸濁させ試験化合物は、断食（１７〜
２１時間）した雄の白ハツカネズミ（ＣＦｌ）　１０〜
２０匹に段階づけした量で皮下注射で投与した。５〜２
５分後水性（α０１％フェニル−ｐ−ベンゾキノン）フ
ェニルキノリン、１１２５η／に９を腹膜内に注射し５
分後、ネズミはフェニルキノンによって引き起こされた
痛みを示す独特の手足を伸ばした状態、又はもがき様症
状が観察され、ネズミの５０％における有効鎮痛量（Ｅ
Ｄ５０）は、　Ｗ、　Ｒ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　。

「Ｂａｃ、　Ｒｅｖ、　１１Ｊ　１１５〜１４５　（１
９４７）の方法の移動平均法により計算された。

化合物のｍｕ受容器アヘン拮抗剤活性を検出するための
有効な標準的手順は、モルヒネ拮抗剤に誘発されたスト
ラウプ挙尾反応である。ナロキソンやナルトレキソンの
ような既知のモルヒネ拮抗剤は、モルフインやエトニタ
ゼンのようｉｍｕ拮抗剤によるマウスのストラウプ挙尾
反応（固く持ち上がったしっぽ）の誘発を妨げる。

（）ｉ、　　Ｂｌｕｍｂｅｒｇ　　ら　「Ｔｈｓ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇ、１ｓｔ、Ｊ　　１１１゜１８９
、　（１９６８）〕。この特性は、マウスにおけるアヘ
ン拮抗剤の試験の基礎である。

オスのＣＦ’ｌネズミ（１７〜２１時間断食）投与量刑
に１０〜２０匹に蒸留水又はメトセール■の懸濁用溶媒
を調整した体重１００９ｍ当り１−量の試験的薬剤を段
階づけした投与量で腹膜内に注射した。適切な間をおい
て、　ｏ、ｏｓｑ、’Ｋｆの塩酸エトニタゼン（ＥＴＺ
）を１００　ｆｍ体重当り１−量を腹膜内に注射した。

１０分後、ネズミがストラウプの挙尾反応を示すのが観
察され、０（通常のしっぽ）から５（最も激しい場合、
しっぽの挙がりが９０′以上）までの段階まで数えた。

平均的ストラウプ挙尾反応の数を数え、回帰直線の分析
はストラウプ挙尾反応の激烈さが溶媒により処理したコ
ントロールグループに関して５０％減少させる有効投与
量を決定した。

鎮痛作用とアヘン拮抗性のデータは表−２に要約されて
いる。

表　　２ アヘン作用剤（鎮痛）と拮抗作用の特性１　　　　　　
　　　　＞８１　　　　　．０．０１２　　　　　　　
　　＞８１　　　　　　０．０２３　　　　　　　　　
＞８１　　　　　　０．０３４　　　　　　　　　＞８
１　　　　　　０．１５５　　　　　　　　　＞８１　
　　　　　０．０４６　　　　　　　　　＞８１　　　
　　　０．０１７　　　　　　　　　＞８１　　　　　
　０．１３ナロキソン　　　　　　）８ｉ　　　　　　
　０．０１６ナルトレキソン　　　　）ＥＮ　　　　　
　　Ｄ、０２１ジブレノルフイン　　　＞６１．　　　
　　０．００６ＭＲ２２６６＞８１　　　　　　０．２
１実験的試験化合物はどれもＰＱ、のもかき様症状誘発
に拮抗する鎮痛作用を示さず、それらは純粋な拮抗物質
として特性付けられる。

前出のデータは本発明の化合物はそのｍｕに介されたエ
トニタゼンのストラウプ挙尾反応を阻止する能力により
特徴付けられるｍｕアヘン効果に拮抗する能力を持つと
いうことを示している。

ＭｕとＫａｐｐａアヘン拮抗剤特性比較の試験手順試験
化合物のｍｕとｋａｐｐａ拮抗剤特性比較はｍｕ”アヘ
ン作用剤（硫化モルヒネ）又は’　ｋａｐｐａ”アヘン
作用剤（Ｕ−５０，４８８）１つ充分な有効投与量によ
り提供される鎮痛作用を妨げる化合物の能力を評価する
ことにより決定される。

化合物の鎮痛作用を評価する一般的方法（上記に述べた
ネズミのフェニルキノン・ライジング症候）　（ＰＱＷ
））を使って、硫化モルヒネの投与量と、Ｕ−５０，４
８８Ｈの実験動物の９０〜１００％におけるフェニルキ
ノリンに誘発された痛みの反応を阻止する投与量が決定
された。ｍｕ”（モルヒネ）と’ｋａｐｐａ　”　（Ｕ
−５０，４８８Ｈ）の鎮痛反応に拮抗する化合物の比較
活性は比較され、ｋａｐｐａ拮抗剤の各化合物に対する
選択性の指標を提供した。

１投与量につき１０〜２０のオスのＣＦ１ネズミ（１７
〜２１時間絶食）に段階的な投与量で蒸留水又はメトセ
ール■懸濁溶媒中の体重１００　ｆｍ当シ１−量に調整
した試験的薬剤量を腹膜内注射した。適切な間をおいて
、硫化モルヒネ（２岬／　Ｋｖ腹膜内）又はＵ−５０，
４８８ＦＩ　（５ｍｑ／匂腹膜自腹膜内射し、続いて５
〜３０分後にフェニルキノン（フェニル−ｐ−ベンゾキ
ノン、ＰＱ、）の０．１２５■／　Ｋｑ投与量を腹膜内
注射した。５分後、ｐＱを投与したことによって成立し
た痛みの示す特徴的な伸屡した状態とライジング症候を
１０分間にわたり観察された。動物を全か無かの２つの
選択肢しかない方法で数えた。モルヒネ又はＵ−５０，
４８８１（の鎮痛効果のある投与量で一処理された動物
のライジング反応の存在は、試験化合物のアヘン拮抗効
果の指標として受取った。拮抗剤の定量的データが決定
され、回帰直線分析から５０％の実験動物の鎮痛が反転
した有効投与量が算出された。

本発明の化合物のｍｕとｋａｐｐａ拮抗剤活性の比較は
、次の表−３で示される。

表−３の主要な結果から、本発明の化合物は明らかに標
準的なアー、ン拮抗剤ナロキソンとナルトレキソンのｋ
ａｐｐａの選択性を増すということがわかる。それらは
またＭＲ２２６６や比較的ｋａ１１ｙｐａ拮抗選択性が
あると報告されている化合物よりかなりのよりｋａｐｖ
ａ−選択性がある。実施例１の化合物はナロキノンより
２５倍も大きいｋａ隼選択性を示した一方でＭＲ２２６
６はナロキソンよりたった７倍のｋａｐｐａ選択性しか
示さなかった。

このナロキンンよりもすぐれたｋａｐｐａ選択性によっ
て、この発明の目的に対してより好ましい化合物は実施
例１の化合物である。

有用性 前述の試験結果は、本発明の化合物はｍｕ及びｋａｐｐ
ａ部位どちらにも有効である純粋なアヘン拮抗剤として
の有用性を持つことを示しているがｋａｐｐａ、受容器
に大きい選択性がある。加えて本発明の化合物はショッ
ク、打撃、を髄神経損傷、摂食異常、内分泌機能不全に
対して一般に有効な拮抗剤よりはより有効であると予想
されている。

投与型態 投与するのに適切な投与型態（ｍ放物）は、単位当り活
性成分の約０．１　Ｓ　ＩＪダラムから５００ミリグラ
ムを含む。これらの薬学的組成物、活性成分は通常構成
物の総重量に基づいて０．５〜９５・％の重量の量が存
在する。

この活性成分は経口的に固体投与型態物、たとえばカプ
セル、錠剤、粉剤又は液体投与型態物たとえばエリキシ
ル、シロップ、及び懸濁液で投与され得る。これは又、
非経口的！、Ｆ：、　滅菌液の投与型態物ででも投与さ
れ得る。

ゼラチンカプセルは活性成分とたとえばラクトース、シ
ュクロース、マンニト−ル、スターチ、セルロース誘導
体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸のような
粉末担体を含む。

同希釈材は圧縮した錠剤を作るのにも使い得る。

錠剤、カプセル共にある一定時間に薬物を連続して放出
するように作られた徐放性生成物として製造され得る。

圧縮した錠剤は糖でコーティング又はフィルム−コーテ
ィングされ、いかなる味もおおうことができ、大気から
錠剤を守ることができる。又、胃腸部分で腸で選択的に
崩壊する腸溶コーティングをすることもできる。

経口投与的液体投与型態物は、患者の受は入れを増すた
めに色素や香料を含みうる。

一般に水、適切な油、食塩水、水溶性デキストロース（
グルコース）、及び糖類水溶液、並びにプロビレ／グリ
コール又はポリエチレングリコールのようなグリコール
類は、非経口の溶剤の適切な担体である。非経口投与の
溶剤は、好適には、活性成分の水溶性食塩水、適切な安
定剤、そしてもし必要なら緩衝剤を含む。二硫化ナトリ
ウム、硫化ナトリウム、又は単独か結合型の７スコルビ
ン酸などのような抗酸化剤は適切な安定剤である。クエ
ン酸およびその塩、ＩｎＩ）ＴＡす）　＋Ｊウムも又使
われる。加えて、非経口的溶剤は、塩化にンザルコニウ
ム、メチル又ハプロピルーパラベン、及びクロロブタノ
ールなどのような防腐剤を含む。

適切な薬学的担体は［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　１ｈｒ！
ｆＢｃｅｕｔｉｃａ１８ｃｉｅｎｃｅｓＪ　Ａ、　０ｓ
ｏｌ、　　この分野において標準的参考文部に記されて
いる。

本発明の化合物の投与に関して有用な薬剤の形態は次の
ように示されうる。

カプセル 単位カプセルの多くは、１００ミリグラムの粉末状活性
成分と１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラム
のセルロース及び６ミリグラムのステアリン酸マグネシ
ウムから成る標準的に２片式よシ成る硬ゼラチンカプセ
ルｔ−ｍ製される。

軟ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油、オリーブ油のよう々消化可能なオイル
中の活性成分の混合物が調整され。

正圧で置換されるポンプ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｄｉｓｐ
ｌａｃｅｍｅｎｔｐｕｍｐ　）を使うことによりゼラチ
ン中に注入され各々活性成分１００　ミＩＪグラムを含
む軟ゼラチンカプセルが形成される。カプセルは石油エ
ーテル中で洗浄され乾燥される。

錠剤 錠剤の多くは、常とう的な方法によりｖＩ４１ｉされそ
れによってその投与単位が活性成分１００ミリグラム、
コロイＶ状の二酸化シリコン０．２ミリグラム、ステア
リン酸マグネシウム５ミリダラム、セルロースの超微細
結晶２７５ミリグラム、でんぷん１１ミリグラム及びラ
クトース９ａ８ミリグラムであるようにされる。適切な
コーティングは嗜好性を増したり吸収を遅らせたりする
のに利用される。

注射剤 注射による投与に適切な非経口的配合剤は、１ｏ容ｆｉ
’−セントのプロピレングリコール中１．５重量・ξ−
セントの活性成分を攪拌することにより調製される。溶
液は注射に必要な水の容量に調整され、滅菌される。

懸濁液 水性懸濁液は、経口投与用として調整され。

各々の５−中には活性成分１００ミリグラム、炭酸メチ
ルナトリウムセルロース１００　ミＩＪグラム、安息香
酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液（米国特
許出願係属中）１．０グラム、及びバニリンα０２５ミ
リリツトルを含むようにされる。

特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
場アンド・コンパニー 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ａは単結合または二重結合を示し、Ｒ＾１はｎ−
   プロピルまたはＣＨ＿２Ｒ＾５を示し、Ｒ＾２は水素、
   １または１〜２個の炭素原子を有するアルキル、アルカ
   ン酸のＣ＿２＿〜＿１＿２のアシル、または▲数式、化
   学式、表等があります▼を示し、Ｒ＾３は水素、または
   １〜８個の炭素原子を有するアルキルを示し、Ｒ＾４は
   水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個
   の炭素原子を有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、又は（ＣＨ＿２）＿ｍＣ＿６Ｈ
   ＿５（ｍは０〜４を包含する）を示し、Ｒ＾５はＣＨ＝
   Ｃ（Ｒ＾６）（Ｒ＾７）、Ｃ≡ＣＨ、またはシクロプロ
   ピルを示すが、Ｒ＾５がシクロプロピルを示す場合は、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は独立してＨを示し、Ｒ＾８
   はＣＨ＿３またはｎが３〜４である（ＣＨ＿２）＿ｎＣ
   ＿６Ｈ＿５を示し、Ｒ＾６及びＲ＾７は独立してＨ、Ｃ
   Ｈ＿３またはＣｌを示し、Ｒ＾８は１〜８個の炭素原子
   を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するアルケ
   ニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまた
   は（ＣＨ＿２）＿ｎＣ＿６Ｈ＿５（ｎは３〜４である）
   を示し、ＸはＯまたはＳを示し、Ｘ及びＺは独立してＨ
   、ＯＲ＾９、ＮＨＲ＾９又はＮＲ＾９Ｒ＾１＾０を示し
   、ただしＹまたはＥのうち少なくとも一方がＯＲ＾９、
   ＮＨＲ＾９、またはＮＲ＾９Ｒ＾１＾０を示し、Ｒ＾９
   はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯ
   Ｒ＾１＾１を示し、Ｒ＾１＾０は１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル、またはＣＯＲ＾１＾１を示し、Ｒ＾１
   ＾１はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを
   示す）で表わされる化合物、またはその酸付加塩。 ２）Ｒ＾１がｎ−プロピルまたはシクロプロピルメチル
   を示し、ただしＲ＾１がシクロプロピルメチルを示す場
   合は、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はＨを示し、Ｒ＾８が
   ＣＨ＿３又は（ＣＨ＿２）＿ｎＣ＿６Ｈ＿５（ｎは６〜
   ４である）を示す特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ３）Ｒ＾２がＨである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ４）Ｒ＾３及びＲ＾４がＨである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ５）Ｒ＾８が１〜５個の炭素原子を有するアルキルであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６）ＸがＯである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ７）ａが単結合である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ８）Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４がＨである特許請求の範
   囲第２項に記載の化合物。 ９）Ｒ＾８が１〜３個の炭素原子を有する特許請求の範
   囲第８項に記載の化合物。 １０）ＸがＯである特許請求の範囲第９項に記載の化合
   物。 １１）ａが単結合である特許請求の範囲第１０項に記載
   の化合物。 １２）５−メトキシ−メチル−３−ｎ−プロピル−１，
   ２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，
   ７−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ〕イソキノリン−９
   −オールである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３）３−シクロ−プロピルメチル−５−メトキシメチ
   ル−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ
   −４ａ，７−エタノベンゾフロ〔３，２−ｅ〕イソキノ
   リン−９−オールである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １４）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第１項の化合物を含む薬学的組成物。 １５）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第２項の化合物を含む薬学的組成物。 １６）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第３項の化合物を含む薬学的組成物。 １７）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第４項の化合物を含む薬学的組成物。 １８）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第５項の化合物を含む薬学的組成物。 １９）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第６項の化合物を含む薬学的組成物。 ２０）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第７項の化合物を含む薬学的組成物。 ２１）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第８項の化合物を含む薬学的組成物。 ２２）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第９項の化合物を含む薬学的組成物。 ２３）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第１０項の化合物を含む薬学的組成物。 ２４）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第１１項の化合物を含む薬学的組成物。 ２５）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第１２項の化合物を含む薬学的組成物。 ２６）適当な薬学的担体及び少なくとも１つの有効量の
   特許請求の範囲第１３項の化合物を含む薬学的組成物。 ２７）有効量の特許請求の範囲第１項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ２８）有効量の特許請求の範囲第２項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ２９）有効量の特許請求の範囲第３項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３０）有効量の特許請求の範囲第４項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３１）有効量の特許請求の範囲第５項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３２）有効量の特許請求の範囲第６項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３３）有効量の特許請求の範囲第７項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３４）有効量の特許請求の範囲第８項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３５）有効量の特許請求の範囲第９項の少なくとも１つ
   の化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のアヘ
   ン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏する
   方法。 ３６）有効量の特許請求の範囲第１０項の少なくとも１
   つの化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のア
   ヘン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏す
   る方法。 ３７）有効量の特許請求の範囲第１１項の少なくとも１
   つの化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のア
   ヘン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏す
   る方法。 ３８）有効量の特許請求の範囲第１２項の少なくとも１
   つの化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のア
   ヘン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏す
   る方法。 ３９）有効量の特許請求の範囲第１３項の少なくとも１
   つの化合物を哺乳類に投与することからなる哺乳類のア
   ヘン様薬物の薬効を軽減し、または食欲制御効果を奏す
   る方法。