HU198016B - Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198016B
HU198016B HU874018A HU401887A HU198016B HU 198016 B HU198016 B HU 198016B HU 874018 A HU874018 A HU 874018A HU 401887 A HU401887 A HU 401887A HU 198016 B HU198016 B HU 198016B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
acid
trans
Prior art date
Application number
HU874018A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47076A (en
Inventor
Penio Pennev
Richard M Scribner
Parthasarathi Rajagopalan
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT47076A publication Critical patent/HUT47076A/hu
Publication of HU198016B publication Critical patent/HU198016B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, benzolgyűrűvel kondenzált cikJoalkán-, oxa- és tiacikJoalkán-transz -1,2-dianún-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban fájdalomcsillapító és/vagy diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Az agy és más szerves speciális helyein az opioid hatóanyagok és peptidek kötési tulajdonságainak vizsgálatai arra engednek következtetni, hogy az opioid receptoroknak különböző típusai léteznek. A központi idegrendszer vonatkozásában komoly bizonyítékok vannak legalább háromféle típusú opioid receptorra: jí (mű); k (kappa) és d (delta). A nalomorphine (Martin; W. R.:. „Pharmacol. Rév., 19. 463-521 /1967/) és a benzomorfánok sorozata (Martin. W. R. és munkatársa): J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517—
- 532 /1976/) szokatlan, a morfinétól eltérő farmakológiái tulajdonságokat mutat, ugyanakkor a szelektív opioid antagonisták blokkolják hatásukat. Az opioid receptorok különféle típusainak létezése azért bírhat komoly jelentőséggel, mert elképzelhetővé teszi az opioid hatású vegyületek kívánatos (fájdalomcsillapító és pszichoterápiás) és nemkivánatoss (hozzászokás veszélye) hatásainak szétválasztását.
Ténylegesen is kiderült, hogy a kappa receptor vonatkozásában agonista vegyületeknek erős fájdalomcsillapító hatásuk van olyan opioid mellékhatások nélkül, mint a hozzászokásra való hajlam kiváltása, légzési elégtelenség és székrekedés. Az ilyen típusú vegyületek prototípusa az U-50488 kódszám alatt ismert transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-ciklohexil/-fenil-acetamid, amelyet egyrészt a 4.115.435 számú amerikai egyesült államokbeli szakirodalmi leírásban írtak le, másrészt von Voigtlander, P. F. és munkatársai ismertetnek a J. Pharmacol. Exp. Ther., 224. 7 (1983) szakirodalmi helyen. Ennek a vegyületnek a közlemények szerint fájdalomcsillapító hatása van a legkülönbözőbb vizsgálati módszereknél, így egereken és patkányokon végrehajtott hőközléses, nyomásközléses és irritáló teszteknél.
Az U-50488 spirodklusos analógjait a 4.359.476, 4.360.531. és 4.438.130. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, mint az embernél csekély mértékű hozzászokást kiváltó, fájdalomcsillapító hatású vegyületeket ismertetik. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a transz-3,4-diklór-N-metil-N-/7-(pirrolidin-l 41)-1,4-dioxa-spiro/4.5/dec-6-il/-fenil-acetamidot és (±)-(6a-7a-9b)-3,4-diklór-N-metÜ-N-/7-(pirrolidin-l 41)-1 -oxa-spiro/4.5/dec-8-il/-fenil-aoetamidot. Fájdalomcsillapító hatású omega-(hidroxí-, éter- és észter)alkil-2-amino-dkloalkll- és cikloalkenil-amidok ismeretesek a 4.632.935. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.
A 4.656.182. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban helyettesített transz-1,2-diamino-dklohexil-amin-származékokat, például a transz-N-metil-N-/2Xl-pirrolidinil>dklohexil/-benzo/b/tiofén-4-acetamidot ismertetik. Fájdalomcsillapító hatású naftalenoil-oxi 1,2-diamino-dklohexil-amid-származékok ismeretesek a 4.663.343. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.
Felismertük, hogy az új (I) vagy (11) általános képletű, enantiomer vagy racém elegy formájú vegyületek - a képletekben n értéke 0 vagy 1,
A jelentése -CH2- vágy -CHjCHj- csoport és ha n értéke 1, akkor az (I) általános képletben A oxigénatomot is jelenthet,
B, C és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OCOR5, -OCHjCHjOR”, -OR4, -CHjOR* vagy -OV(S)N(CH3)j csoport, vagy C és D benzolgyűrüt képez, ha szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, és ebben az esetben B jelentése hidrogénatom,
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport vagy együtt (XX111) képletű csoportot alkotnak a benzolgyűrűvel,
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 R1 helyettesítővel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-piperidinil- vagy 1-pirrolidinúcsoportot jelent,
Rs jelentése 1 —6 szénatomot tartalmazó' alkil vagy fenilcsoport,
R* hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és
Rs, jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyhatásúak, közelebbről fájdalomcsillapító és diuretikus hatásúak, azaz képesek emlősöknél a fájdalom csökkentésére, illetve a vizeletkiválasztás fokozására. Így ezek a vegyületek a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Az (I) és a (11) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) vagy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott a) valamely (XXIV) általános képletű karbonsavval - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy
b) az említett karbonsavnak megfelelő savkloriddal reagáltatunk trietil-amin vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében, vagy
c) az említett karbonsavból és karbonil-diimidszolból előállított adl-imidazollal reagáltatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletű vegyületek. Ebben a képletben n értéke 1,
A jelentése -CH2- csoport vagy oxigénatom,
B jelentése hidroxil-, -OCOR*, -OCH2CH2OR*’, -OR6 vagy -CH2OR4 csoport,
C jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy OR1 csoport, továbbá
R* és R4 1-pirrolidinil-, vagy 1-piperidinil-csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak.
A leginkább előnyösek az A helyén -CHj - csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek.
Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek:
(1) transz-3,4-diklór-N-metil-N72-(pirrolldin-l 41)· -5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidrokloridsó vagy metánszulfonsavső;
(2) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)•1,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid4űdroklo-2rld;
(3) transz-3,4-diklór-N-metil N-/2-(pirrolidin-l 41)-6-hidroxi-l ,2,3.4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(5) (‘)-transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l -il )-1,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-a cetamid-hidroklorid;
(6) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2,3-dihidro-2-(pirrolidin-1 -il)-1 H-indén-1 -il/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(7) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pÍrrolidin-1 41)-2H-benzopirán4-il/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(8) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-5-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(9) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-141)-5-(propionil-oxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(10) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-141)-5-(benzoil-oxi)-l ;2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(11) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid;1 (12) transz-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pirrolidin-l· 41)-2H-benzoplrárt4-il/-fenil-acetamid-hidroklorid;
(13) transz-3,4-diklór-N-metll-N-(3,4-dihidro-8-metoxi-3-(pÍrrolidin-l41)-2H-benzopirán-441/-fenil· •acetamid-hidroklorid;
(14) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l 41)-5-(N,N-dimetil-tÍokárbamoil-oxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-141/-fenil-acetamid-hidroklorid; és (15) transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(2,5-dihidro•1 H-pirrol-1 -íl)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41/•fenil-acetámid-hidroklorid.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló módszereket mutatunk be az A) és B) reakcióvázlatokban.
A (Ul) és a (IX) általános képletü kiindulási veSfületek a szakirodalomból ismert módszerekkel előlíthatók, illetve ezeknek a módszereknek az átlagos tudású szerves vegyész számára nyilvánvaló módosításával. A (111) általános képletü kiindulási olefinvegyületek egyszerűen előállíthatók egy megfelelő keton (például 1-tetralon) redukálásával a megfelelő alkohollá (például 1-tetralollá), majd az alkohol dehidratálásával (például 1,2-dihidrö-naftalinná). Az alkohol dehídratálását sav (például kálium-hidrogén-szulfát) jelenlétében végzett hevítés, az alkohol-acetát pirolizise vagy leggyakrabban egyszerűen az alkohol dimetil-szulfoxiddal készült oldatának 100-200 °C-on végzett hevítése útján végezhetjük, a leginkább előnyös hevitési hőmérsékletet (Ak, B, C és D jelentésétől függően megválasztva. A (111) általános képietű olefin-vegyületeket vagy prekurzor ketonjaikat vagy alkoholjaikat ismertető néhány szakirodalmi publikációt sorolunk fel a következőkben: J. Chem. Soc., 4425 (1961); J. Chem. Soc. Chem. Commun., 453 (1984); Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632 (1977); J. Chem. Soc., 3271 (1949); ibid, 1894 (1953):, Chem. Pharm. Bull., 26, 394, 1511 (1978); J. Med. Chem., 28, 1398 (1985); ibid 12, 487 (1969); 4.448.990. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chem. Pítarrn. Bull., 25 (11), 2988, 3066 (1977); ibid 25 (12) 3289 (1977); ibid 31 (7) 2329 (1983);
ibid 32 (1) 130 (1984); Bull. Chem- Soc. Japan, 52, 251 (1979); J. Chem. Soc. Comm., 63 (1976); J. Indián Chem. Soc., LX, 1163 (1983); J. Med. Che., 15, 1306 (1972); 3.379.731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; ás J. Org. Chem., 37 (1),13 (1972).
Az A. reakdóvázlat értelmében valamely (111) általános képletü vegyületet egy (IV) általános képletü epoxiddá alakíthatunk egy penawal, például 3-klór-perbenzoesawal halogénezett oldószerben, például metilén-kloridban 0 °C és 25 *C között végzett reagáltatás útján. Alternatív módon egy (IV) általános képletü epoxid előállítható úgy, hogy egy (111) általános képletü vegyületet egy (V) általános képletü bróm-hidrinné alakítunk N-bróm-szukcinimiddel víz és egy szerves oldószer elegyében, például vizes dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten végzett reagáltatás, majd egy Így kapott (V) általános képletü vegyületnek egy erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal oldószerben,
Eéldául vizes dioxánban szobahőmérsékleten végzett ezelése útján.
Egy (IV) általános képletü epoxidot egy R* NHRJ általáhos képletü aminnal reagáltatva - előnyösen egy poláris oldószer, például etanol vagy víz jelenlétében — 25 °C és 80 C közötti hőmérsékleten egy (VI) általános képletü aminoalkoholt kapunk. Alternatív módon egy (VI) általános képletü vegyidet előállítható közvetlenül egy (V) általános képletü brómhidridből is, az utóbbit egy R1 NHR1 általános képietű aminnal reagáltatva. Az (V) általános képletü vegyületekből a (VI) általános képietű vegyületek előállítása néha előnyösebb lehet a (VI) általános képietű vegyületek (IV) általános képietű vegyületekből történő előállitásánál, haj), C és D elektronküldő csoportok, például metoxiesoportok.
Egy (VI) általános képietű aminoalkoholt úgy alakíthatunk égy (Vll) általános képietű diaminná, hogy először metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk klórozott oldószerben, például metilén-kloridban bázis, például trietil-amin jelenlétében 0 °C és 5 eC közötti hőmérsékletén, majd egy így kapott szulfonátot egy RNH2 általános képietű amin, például metü-amin, etil-amin vagy n-propll-amin alkoholos oldatának fölöslegével kezeljük 70 °C és 80 *C közötti hőmérsékleten. Alternatív módon egy (VI) általános képietű aminoalkoholt klór-szulfonsawal kezelünk klórozott oldószerben, például metilén-kloridban 0 °Cés 25 *C közötti hőmérsékleten, amikor egy (Vili) általános képietű vegyület szulfátsóját kapjuk, amely egy RNHj általános képietű aminnal reagáltatva a megfelelő (Vll) általános képietű diamint adja.
Egy (Vll) általános képietű vegyületet azután szokásos módszerekkel alakíthatunk át egy (1) általános képietű termékké, például úgy, hogy egy megfelelő (XXIV) általános képietű karbonsavval reagáltatjuk didklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy a karbonsavból képzett savkloriddal reagáltatjuk trietil-amin vagy vizes nátrium4iidrogén-karbonát jelenlétében, vagy pedig a sav és karbonil-diimidazol reagáltatása útján kapott adHmidazolial reagáltatjuk.
Miként a B. reakcióvázlatból látható, a találmány szerinti (1) általános képietű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (IX) általános képietű ketont egy (X) általános képietű oximino-származékká alakítunk n-butil-nitritet és egy erős bázist, például
-3nátrium-metilátot vagy nátrium-hidröxidot használva eg^ poláris oldószerben, például etanolban 0 °C és 5 aj közötti hőmérsékleten. Egy így kapott (X) általános képletű oximino-származékot azután hidrogénnel redukálunk katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében egy poláris oldószerben, például sztöchiometrikus mennyiségű szervetlen savat, például hidrogén-ldoridot tartalmazó etanolban, egy (XI) általános képletű amino-ketont kapva. Ez azután tovább redukálható egy (XV) általános képletű transz-aminoalkohollá bór-hidrid típusú redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel poláris oldószerben, például vizes etanolban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Egy aminoalkohol azután égy (XVI) általános képletű vegyületté alakítható N-alkilezéssel, például March. J. által az „Advanced, Organic Chemistry” című könyvben (megjelent a Wiley lntersdence new-yorki kiadó gondozásában) ismertetett módszerrel.
Egy (XVI) általános képletű vegyületnek egy (Vll) általános képletű diaminná való alakítását ugyanúgy végezhetjük, mint egy (Vll) általános képletű vegyületnek az A. reakcióvázlatban bemutatott módod egy (VI) általános képletű aminoalkoholból való előállítását.
Alternatív módon egy (XI) általános képletű amino-ketont egy (Xll) általános képletű amiddé alakíthatunk a szakirodalomból: jól ismert N-adlezési módszerekkel, például savkloridot használva. Egy így kapott -amid azután egy (Xlll) általános képletű dsz-áminóálkohollá redukálható egy redukálószerrel, például lftium-aluminium-hidriddel (rövidítve: LAH) közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Egy (Xlll) általános képletű aminoalkoholt azután N-aUdlezésl reakcióban alakítunk egy (XIV) általános képletű vegyületté, az utóbbit pedig metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk klórozott oldószerben, például metilén-kloridban 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, végül pedig egy RNHj általános képletű amin alkoholos oldatával 75 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatás útján nyerjük a megfeleld (Vll) általános képletű vegyületet.
A (Vll) általános képletű vegyületek az A. reakcióvázlatban bemutatott módon alakíthatók (I) általános képletű vegyületekké.
. Áz (1) általánosképletű vegyületeket adó A. és B teakdó vázlat ok szerinti reagáltatások felhasználhatók a (II) általános képletű vegyületek előállítására is. Ezt az analóg szintézissort mutatjuk be a C. reakcióvázlatban. Az utóbbi szintézissomál egyes köztitermékek regiolzomerjeikkel együtt lehetnek. A nem kívánatos izomereket hagyományos elválasztási módszerekkel, például kromatografálással, így nagynyomású folyadékkromatográfiással (HPLC) vagy vékonyrétegkromatografáfással (TLC), illetve desztillálással vagy frakdonált kristályosítással választhatjuk
Ahol az A., B. és C. reakdóvázlatokban többféle alternatív út van, néha az egyik szintézisút előnyösebb lehet a többinél, az adott vegyietektől függően. Átlagos tudású szerves vegyész számára azonban nem jelent gondot a legkedvezőbb út kiválasztása.
Ezeknél a reakdóvázlatoknál a köztitermékek és termékek képleteinek felrajzolásánál törekedtünk a sztereokémiái konflgurádú, azaz a cisz- és transz-forma tükrözésére. Ezek a szerkezetek azonban a legtöbb esetben a D,L (racém) formát kívánják bemutatni és nem az abszolút sztereokémiái konfigurádókat. Ez azonban nem jelenti azt, hogy néha nem tiszta enantiomerek, azaz rezolvált vegyületek az előnyös termékek.
Bár az említett reakdóvázlatok ábrázolják a legáltalánosabb módszereket, az átlagos tudású szerves vegyész számára érthető, hogy nem tartalmazzák az (1) és a (11) általános képletű vegyületek előállítására az összes elképzelhető megközelítést. így példái a B, C és D csoportok egyes jelentéseinél előhyöa lehet olyan kiindulási anyagot használni, amelyekben a B, C és D csoportok helyett a konkrétan kívánt csoportok prekurzorjai vannak jelen. Így például B lehet nitro- vagy acetamidocsoport, amelyek a szintézis során amino·, illetve etil-aminocsoporttá redukihatók. Kiindulhatunk továbbá a B, C vagy D helyén metoxiesoportot tartalmazó (Hl), (IX) vagy (XVII) általános képletű vegyietekből és a későbbiekben demetilezhetünk, példái a szintézissor végén, a megfelelő fenolt kapva. Gyakran célszerű Rs helyén karbonsav-észter csoportot tartalmazó, azaz terc-butoxi-karbonilcsoportot hordozó vegyietekből kiindulni és azután a szintézissor végén az észtercsoportot hidrolizálni és redukálni hidroxi-metilvagy formilcsoporttá, vagy pedig az észtercsoportot hidrolizálni és azután egy megfelelő fémorganikus reagenssel, példái metil-lítiummal reagáltatni -COR*1 csoport kialakítása céljából. Az iarneakdók ilyen variálása szokásos gyakorlat gyógyhatású vegyietek analógjainak előállítása során.
Az (1) vagy (11) általános képletű vegyietek gyógyászatilag elfogadható savaddídös sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1) vagy (II) általános képletű szabad bázist sztöchiometrikus mennyiségben vett megfelelő savval, példái hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszfora avval, kénsawal, ecetsawal, tejsavval, maleinsavval, fumáraavvi, borostyánkősavval, dt romsavval, benzoesavval, szalírilsawal, 4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftalin-karbonsav)-val, metán-szulfonsawal, naftalin-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsawal reagáltatunk. A reagáltatást vízben vagy egy szerves oldószerben vagy ezek elegyében hajthatjuk végre. Általában azonban előnyös a nemvizes közeg, példái dietil-éter, etŰ-acetát, etanol, izopropanol vagy acetonitril. Az optikailag rezolvált enantiomereket rendszerint egyszerűen előállítjuk optikailag aktív savakból, példái (+> vagy (-)-borkösavból, -dibenzoil-borkősavból vagy -dtromsavból. Az egyik enantiomer aktívabb lehet, mint a másik.
Az (1) vagy (11) általános képletű vegyietek andn-oxidjait is előállíthatjuk. Ezeket általában ugyanúgy állíthatjuk elő, mint más amin-oxidokat, Így példái az aminokat hidrogén-peroxiddal vagy perecetsawal reagáltatva vizes közegben, vagy egy pereawal, példái perecetsawal vagy 3-klór-perbenzoesawal reagáltatva nemvizes közegben, példái metilén-kloridban. Az amin-oxidokat a savas reakdóelegyből példái bázikus aluminium-oxidon végzett kromatognfálással vagy vizes bázissal, példái nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett kezeléssel különíthetjük el.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A kapott termékeket protonmágneses rezonandaspektroszkópiai, TLC,
-4tömegspektroszkópiai és elemzési vizsgálatokkal (C, Η, N) azonosítottuk.
1. Példa
Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1 41)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 4l/-fenil -a cet a mid és hidroklorid sója
1. lépés: 5-metoxi-l -tetralol literes gömblombikba bemérünk 100 g (0,57 mól) 5-metoxi-l-tetralont, majd 400 ml etanolt adagolunk és az Így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 20 perc leforgása alatt kis adagokban beadagolunk 17 g (0,45 mól) nátrium-bór-hidridet. Mikor a reakcióelegy meleggé válik (hőmérséklete kb. 40 °C-ot ér el), rövid időn át jeges vizes fürdőben hűtjük, hogy hőmérsékletét közel szobahőmérsékletre áÚitsuk be. Az így kapott tiszta oldatot az adagolás befejezése után 4—5 órán át keverjük, majd az etanol közel felét forgó bepárlóban csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott maradékhoz 1,5 liter vizet keverünk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk· Az extraktumokat egyesítjük, majd vízzel kétszer moesuk, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, jnagnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Így 100 g mennyiségben a 75—76 °C olvadáspontú 5-metoxi-l -tetralolt kapjuk.
TLC(2:1 EtOAc/hexán) Rí«= 0,6, 1 folt.
Az lR-spektrumban nem található a karbonilcsoportnak megfelelő csúcs.
2. lépés: 8-metoxi-l ,2-dihidro-naftalin
Az előző lépésben kapott 100 g termék 350 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát olajfürdőn 170 °C-on hevítjük keverés közben 12 órán át, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és 3 liter vízbe öntjük. Az így kapott vizes - dimetil-szulfoxidos elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, kétszer vízzel és ezután egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Ezt követően a dietil-étert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó folyadékot cseppenként desztilláljuk, fgy közel 80 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek fonáspontja 117-123 °C 600-670 Pa nyomáson.
. TLC(1:1 dietil-éter/hexán) Rp=0,8.
3. lépés: l,2-epoxi-5-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin
Az előző lépés szerinti termékből 80 g (0,5 mól) 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát 5 literes háromnyakú gömblombikban 0-3 °C-on (ezt a hőmérsékletet jeges-sós fürdővel biztosítjuk) keveijük. A keverés közben 3 óra leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 97 g (85%-os tisztaságra vonatkoztatva 0,50 mól) 3-klór-peroxi-benzoesav 2 liter metilén•kloriddal készült oldatát (közel 13 ml/perc) hűtés közben, majd ezután folyamatos hűtés közben a reakcióelegyet 0 eC-on további 3 órán át keveijük. A még hideg reakcióelegyhez ezután keverés közben hozzáadunk 750 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd az egész elegyet választótölcsérbe töltjük. Ezután az alsó metilén-kloridos fázist elválasztjuk, maid 75-75 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát•oldattál kétszer és egyszer vízzel mossuk. Ezt követően a metilén-kloridos oldatban a peroxid jelenlétére vonatkozóan megnedvesített keményítő/jód tesztpapirrafctesztet végzünk. Az oldatot ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd 45 eC-on be pároljuk. Így 95 g mennyiségben a lépés címadó vtt· gyületét kapjuk.
4. lépés: transz-l-(pirrolidin-141)-2-hidroxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin
Az előző lépés szerinti epoxidbói 17,6 g-ot (0,1 mól) tartalmazó edénybe keverés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 10 ml (0,12 mól) pirrolidin 5 ml etanollal készült oldatát. Az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 50 °C-on tartjuk 1 órán át. Lehűtéskor a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízmentes etanolból átkristályositjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk 14,5 g (59%) mennyiségben kristályos anyagként, mely kristályos anyagot elkülönítjük, hideg etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Olvadáspontja 113-115 °C.
TLC (2:1 EtOAc/hexán) Rr= 0,33.
5. lépés: transz-l-(pirroliuin-l-il)-2-hidroxi-5-metoxi -1,2,3,4-te trahidro-naftalin-O-szulfonsav
Nitrogénatmoszférában jeges-sós fürdővel végzett hűtés közben az előző lépés szerint előállított vegyületből 47 g (0,19 mól) 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 12,7 ml (22,2 g, 0,19 mól) klor-szulfonsav 250 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 0-5 C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált csp^adékot kiszűrjük, majd levegőn szárítjuk.
Így 62 g (100%) mennyiségben a lépés 213—215 °C olvadáspontú (bomlik) cimadó vegyületét kapjuk.
6. lépés: transz-l-(metil-amino)-5-metoxi-2-(pirroli din-141)-1,2,3,4-tetrahidro4iaftalin
Parrrfcle hidrogénező lombikba bemérünk az előző lépe szerinti vegyűletből 62 g-ot (0,19 mól), továbbá 120 ml 337-os etanolos metil-amin-oldatot (1 mól). A lombikot ezután gumidugóval lezárjuk, a gumidugót kapoccsal leszorítjuk és a lombik tartalmát 70 C-os olajfürdőben tartjuk keverés közben 20 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd forgó bepárlóban bepároljuk az etanol túlnyomó részének eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot, majd 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acctáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Így a nyers diamin szabad bázist, azaz transz-1-(rnetil-amino)-5-metoxi-2-(pirrotidin-l 41)-1,2 3,4-te trabidro-naftalint kapunk 49 g mennyiségben.
Ezt a szabad bázist feloldjuk toluolban, majd az így kapott oldatot a következő lépés végrehajtása előtt bepároljuk a víz vagy etanol maradékainak eltávolítása céljából. Ezt a diamint előállíthatjuk úgy is, hogy transz-1-(pirrolidin-141)-2-hidroxi-S-metoxi-12,3,4-tetrahidro-naftalint nretán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, majd az így kapott metán-s/.ulfonátot metil-aminnal reagáltatjuk a 2. példa _. lépésében ismertetett módszerrel analóg módon.
7. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1-il)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 4l/-fenil-a cetamid
Nitrogénatmoszférában keverés közben 51,6 g
-5(0,25 mól) 3.4-diklór-fenil-ecetsav 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 40,8 g (0,25 mól) 1,1-karbonil-diimidazWt, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután cseppenként hozzáadjuk a 6. lépés szerinti dianiinból 54,6 g (0,21 mól) 110 ml víz vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldalát. Az 'Így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 1 liter dictil-éterben, majd az Így kapott oldatot 250-250 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 89 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
8. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pinolidin-l-il)-5-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l-il/-fenil-a cetamid és hidrokloridsója
Az előző lépésben kapott nyers, szabad bázisos formájú amidot (89 g) feloldjuk 400 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 1 liter, oldott hidrogén-klorid gázt tartalmazó dietil-éterhez. Ekkor gyantás hidrokloridsó csapódik ki. A reakcióelegyhez 500 ml dietil-étert adunk, majd a gyantát eldörzsöljük. A folyadékot dekantáljuk, majd 700 ml friss dietil-étert adagolunk, amikor csapadék képződik. A dietil-étert dekantáljuk, majd a csapadékhoz 400 ml acetont adunk. Az így kapott acet'onos keveréket 10-15 percen át forraljuk, ezután 1-1,5 órpn át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és szűrjük. Így 32 g mennyiségben szulárd hidrokloridsót kapunk. Ezt a hidrokloridsót izopropanol és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 400 miből gtkristályositjuk, színtelenítö aktív szenet használva. Így szobahőmérsékleten 1 éjszakán át tartó állás után a címben említett hidrokloridsót kapjuk 21,6 g mennyiségben 230-232 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában. Az acetonos szűrletet (amelyből a 32 g nyers terméket különítettük el) bepároljuk, amikor 55 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt a visszamaradt olajat friss acetonnal forraljuk, majd az acetont forgó bepárlóban elpárologtatjuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük az oldószer nyomainak eltávolítása céljából, majd a terméket izopropanol és aceton elegyéből kristályosítjuk. Így második termékmennyiségként közel 9 g mennyiségben 225-227 °C olvadáspontú termék különíthető el. Néha kisebb mennyiségben harmadik termékmennyiség is elkülöníthető.
2. példa
Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidln-l 41)-1,2,3,4-tetrahldro-naft-l 41/-fenil-acetamid-hidroklorid
1. lépés: transz-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxí-l-(pirrolidin-1 41)-naftalin
19,8 g l,2-epoxl-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin, 15 ml pirroüdin és 75 ml etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson az illékony részt elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, maid az így kapott oldatot 200 ml 1 n sósavolaattal extraháljuk. A savas extraktumot dietil-éterrel mossuk, majd hűtés közben 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljük. A visszamaradó viszkózus folyadékot vákuumban desztillálva 16,5 g mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 128-135 DC 0,25 torr nyomáson.
2. lépés: (ransz-l,2,3,4-tetrahidro-l-(metil-amino)-2-(pirrolidin-l-il)-naftalin
Keverés és 0,5 °C-on történő hűtés közben 10,3 g transz-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l -(pirrolidin-141)-naftalin és 10 g trietil-amin 100 nd metilén-kloriddal készült oldatához gyors ütemben cseppenként hozzáadjuk 10,3 g metán-szulfonil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Miután az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz óvatosan hozzáadunk 125 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt viszkózus folyadékot vákuumdesztiUálásnak vetjük alá, amikor
6,2 g mennyiségben kapjuk a lépés cimadó vegyületét, amelynek forráspontja 126-134 °C 0,25 tón nyomáson.
3. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(lárrolidih-1 -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid-hidroklorid ,
Az előző lépésben kapott diaminból 1,1 g 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 1,1 g diklór-fenil-acetil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 75 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor olaj formájában 1,5 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt az olajat feloldjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot hozzáadjuk dietil-éteres sósavoldathoz. A kicsapódott hidrokloridsót dietil-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A nyers sót acetonból krjstályositjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Így a cím szerinti vegyületnek megfelelő tiszta hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 232-234 °C (bomlik).
Ebben a példában mutatjuk be az (1) általános képletű vegyületek előállításának azt az alternatív módját, amikor az A reakcióvázlatban bemutatott módon (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki és ezt a (VI), (Vili) és (Vll) általános képletű köztitermékeken át alakítjuk a (1) általános képletű termékké.
3. Példa
Transz-3,4-diklór-N-metilrN-/2-(plrroUdin-l 41)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l 41)·
-6-fenil-acetamid és hidrokloridsója
1. lépés: transz-2-bróm-l-hidroxi-6-metoxi-l ,2-dihidro-naftalin 450 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 16 ml vizet, majd az így kapott elegyhez keverés közben 5 adagban 99.7 g (0,56 mól) N-bróm-szukcinimidet adagolunk. A bekövetkező exoterm reakciót jeges fürdővel tartjuk ellenőrzés alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. majd 1 liter vizet adunk hozzá és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer vízzel, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, olajat kapva. Miután az összes oldószert eltávolítottuk, az olaj kristályosodni kezd kaparás hatására. Hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor a lépés 80—82 “C olvadáspontú címadó vegyüleiét kapjuk. Szilikagélen Rpértéke 0,85 futtatószerként etil-acetátot használva. A szűrletböl 13 g mennyiségben 80-81 °C olvadáspontú második termékmennyiség különíthető el.
2. lépés: transz-2-hidroxi-l-(pirrolidin-l-í1)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin
Vizes fürdőben végzett hűtés közben az előző lépésben kapott bróm-hldrinből 30,8 g-hoz (0,12 mól) egyszerre hozzáadunk 240 ml pirrolidint és 47 ml vizet, majd az Így kapott elegyet 10 percen át hűtjük és ezután szobahőmérsékleten 22 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a fölös pirrolidint forgó bepárlóban elpárologtatjuk. A maradékhoz 10%-os vizes nátrium-karbonát -oldatot adunk, majd az így kapott elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor a lépés cimadó vegyületét kapjuk, melyet izopropanolból kristályosítunk. Első termékmennyiségként 17 g 79-80 ‘'C olvadáspontú terméket, második termékmennyiségként 7 g 78-79 °C olvadáspontú terméket kapunk.
3. lépés: transz-2-hidroxi-l-(pirrolidin-l-il)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-0-szulfonsav
Az előző lépés szerinti amino-alkoholból 7,4 g (30 mmól) 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 2 ml klór-szulfonsav 60 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában hűtés közben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer friss metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. Így 8,7 g mennyiségben a lépés 210-212 C olvadáspontú (bomlik) cimadó vegyületét kapjuk.
4. lépés: transz-l-(metil-amino)-2-(pirrolidin-l-il)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin
Az előző lépés szerinti O-szulfonsavból 8,6 g és 20 ml 30%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét lezárt Parr-féle lombikban 50 °C-on 3-4 órán át, majd ezután 70 °C-on 1 éjszakán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot, ezután pedig 5%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így kapott elegyet etil-acetáttal háromszor gyorsan extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 3,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. A vizes fázist metilén•kloriddal tovább extrahálva további 0,5 g mennyiségű termék különíthető el.
5. lépes: transz-3,4-diklór-N-metil-N72-(pirrolidin-1 -il)-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrabidro-l -il/-fenil-acetamid és hidrokloridsója
Az előző lépés szerinti diamint a megfelelő 3,4-diklór-fenil-acetamiddá alakítjuk ügy, hogy az 1. példa 7. lépésében ismertetett módsz.erhez hasonló módon tetrahidrofuránban 2,6 g Ν,Ν-karbonil-diimidazollal kezelt 3,37 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavval reagáltatjuk.
Az ekkor kapott ainidot ezután az 1. példa 8. lépésében ismertetett módon hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a sót izopropanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A sót ezután acetonnal mossuk, majd izopropanol és metanol elegyéből újból átkristályosítjuk, amikor analitikai tisztaságú termékmintát kapunk, melynek olvadáspontja 245-247 °C (bomlik).
4. Példa
Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l -il)-6-hidroxi-l ,2.3,4tetrabidro-naftalin-l-il/-fenilacetamid-hidrü klorid
-78 °C-on transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l-il)-6-metoxl-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-141/-fenil-acetamidot 6 mólekvivalens bór-tribromiddal reagáltatunk metilén-kloridban, majd a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez metanolt, majd 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonáUoldatot adunk. Metilén-kloriddal végzett extraháláskor a dm szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. A szabad bázist feloldjuk tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal kezeljük. Ekkor a 238-240 C olvadáspontú din szerinti vegyületet kapjuk.
5. Példa
A. (+)-Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-1 -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid és hidrokloridsója
A 2. példában ismertetett módon előállított D,L-3,4-diklór-N-metil-N-/2-(pirrolidin-l -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l -il/-fenil-acetamid-hidroldoridot a megfelelő szabad bázissá alakítjuk át vizes kálium-karbonát-oldattal.
Ebből a szabad bázisból 1,10 g (2,64 mmól) 5 ml forró acetonitrillel készült oldatát hozzáadjuk 0,90 g (2,4 mmól), természetes borkősavból előállított (—)-dibenzoil-borkősav-monohidrát 5 ml fonó acetonitrillel készült oldatához, majd az így kapott elegyet addig melegítjük, míg a belőle kivált olaj feloldódik. Ezután az elegyet lassan lehűtjük, beoltva egy korábbi hasonló kísérletben kapott anyaggal. A következő napon a kivált kristályos csapadékot elkülönítjük, ml friss acetonitrillel mossuk és 55 °C-on vákuumban szárítjuk. Így 0,92 g mennyiségben a 157-158 °C olvadáspontú rezolvált sót visszaalakíthatjuk ezután szabad bázissá, majd az utóbbit a dm szerinti
-7198.016 vegyület lüdrokloridsójává. Az utóbbi olvadáspontja 222-223 °C.
/alfa/j)5= ♦ 63,0° ± 0,8° (c= 1,0 etanol). 5
B. (- )-trans7.-3,4-diklór-N-nletil-N-/2-(piΓrolidin-l-il)l ,2,3,4-tetrahidro-naft-l-il/-fenil-acetainid és hidrokloridsója
A fenti A. résznél ismertetett kristályosításnál visszamaradt anyalúgokhoz fölöslegben vett vizes _ káliumkarbonát-oldatot adunk, majd az így kapott szabad bázist nem természetes eredetű borkősavból nyert (*)-dibenzoil-borkő$av-monohidráttal reaeáltatjuk. Ekkor 0,616 g mennyiségben a 157-158 C olvadáspontú entantlomersót kapjuk. Ezt a sót azután szabad bázissá, majd az utóbbit a cím szerinti vegyü- -j g letnek megfelelő hidrokioridsóvá alakítjuk. Az utóbbi olvadáspontja 221-222 °C.
/alfa/Jj = —63,6° (c= 1,0, etanol).
6. Példa
Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2,3-dihidro-2(pirrolidin-1 -il)-1 H-indén-1 -il/-fenil-acetamid-hidroklorid
1. lépés: transz-2,3-dihidro-2-hidroxi-1 -(pirrolidin-141)-1 H-indén 25
34,2 g indénből lmuta, M. és Ziffer, H. által a J. Org. Chem., 44. 1351 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállított 1,2-epoxi-2,3-dihidro-ΙΗ-indént előállítása után azonnal 50 ml pirrolidinnel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet (amelyben exoterm reakció megy végbe) 15 percre félretesszük.
Ezt követően a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot vákuumdesztillálásnak vetjük alá. így 10,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 148—150 °C 0,25 torr nyomáson. 35
2. lépés: transz-2,3-dihidro-l-(metil-amino)-2-(pírrolidin-l-il)-l H-indén
Keverés és 0-5 °C-on végzett hűtés közben 5,5 g transz-2,3-dihidro-2-hidroxi-l-(pirrolidin-l 41)-1 H-indén és 6 ml trietil-amin 200 ml metiién-kloriddal készült oldatához cseppenként gyors ütemben hozzá- 40 adjuk 6 g metán-szulfonil-klorid 50 ml metiién-kloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml 33%-os| etanolos metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet túsz- 45 szafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverés közben forraljuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot egymás után 2 n nátrium-hidroxi- gQ -oldatta] és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A visszamaradó folyadékot vákuumdesztillálva 6,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 118-120 °C 0,25 tón nyomáson. 55
3. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/2,3-dihidro-2-(pirrolidin-141)-1 H-indén-141/-fenil-acetamid-hidroklorid
Az előző lépés szerinti köztitermékből 5,4 g 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben egyszerre hozzáadjuk 5,2 g 3,4-diklór-fenil- 60
-ecetsav, 5,2 g diciklohexil-karbodiimid és néhány mg 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez. Az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt csapadékot kis mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránnal átmossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes dietil-éterben. Az így kapott oldatot ezután szűrjük a kis mennyiségű oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd a tiszta szűrletet hozzáadjuk fölöslegben vett dietil-éteres sósavoldathoz. A kiváló ragadós hidrokloridsóról a folyadékot dekantálással eltávolítjuk, majd vízmentes dietil-éter alatt a csapadékot finom porrá törjük össze. Ezután elválasztjuk, majd 50 ml acetonitrilben rövid időn át forraljuk és viszszahütése után szűréssel elkülönítjük. A kapott színtelen kristályos anyag dietil-éteres mosása, majd levegőn szárítása után 6,1 g mennyiségben a 233-235 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. Példa
Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pirrolidin-141)-2H-benzopirán-44l/-fenil-acetamid és hidrokloridsója
1. lépés: ben zopirán 1
Dean-Stark típusú vizelválasztó feltéttel ellátott viszafolyató hűtő alkalmazásával 30 g (0,02 mól) 4-kromanol, 200 ml benzol és 200 mg 4-toluol-ezulfonsav keverékét addig forraljuk, míg viz különíthető el (erre kb. 3 órán át van lehetőség). Ezt követően az elegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karboi)át-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor egy csaknem szintelep folyadékot kapunk, amelyet vákuumdesztillálunk. Így 20,2 g (76,4%) mennyiségben benzopiránt kapunk, amelynek fonáspontja 73-78 °C 3 torr nyomáson.
2. lépés: 3,4-<lihidro-4-(metil-amino)-3-(l-pirrolidino)-2H-l-benzopirán
Igen intenzív keverés közben 0-5 ’C-on 11,4 g (0,087 mól) benzopirán 300 ml metiién-kloriddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 19,0 g (80-85%-os tisztaságú, közel 0,09 mól) 3-klór-peroxi-benzoesavat. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0-5 °C-on 3 órán át keveijük, majd kis adagokban további 5 g 3-klór-peroxi-benzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet 0-5 °C-on további 1 órán át keveijük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, egymás után hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, hideg 10%-os vizes nátrium-szulfid-oldattai és végül vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 25 ml pirrolidint, majd az Így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz további 10 ml pirrolidint adunk, a kapott keveréket rövid időn át 80 °C-ra melegítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatot 200 ml 1 n sósavoldatta] extraháljuk. A savas extraktumot még egyszer dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot elöntjük. A vizes fázist lehűtjük, majd óvatosan 20%-os vizes nátrium-hidroxi-oldattal meg-8lúgosítjuk. Ezt követően dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fplött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 9,3 g (48,9%) mennyiségben vöröses barna folyadékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reagáltatáshoz.
Az előzőekben említett 9,3 g vöröses barna folyadék (0,042 mól) és 9 g (0,09 mól) trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés és hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 5,2 g (0,045 mól) metán-szulfonil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőméisékelten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az extraktumot egymás után 2 n nátrium-hidroxid-oldattal. majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így viszkózus vöröses barna folyadékot kapunk
8,2 g mennyiségben, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. Ez a vegyület a lépés címadó vegyülete.
3. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pirrolidin-l-il)-2H-benzopirán4-il/-fenil-acetamid . és hidroklorídsója
Az előző lépésben kapott benzopiránból 8,1 g és 6 g trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 8,5 g 3,4-diklór-fenil-acetil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 150 ml 2%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután választótölcsérbe töltjük, a választótölcsért intenzíven rázzuk és végül a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. Az elválasztott fázist alaposan átmossuk telített vizes nátrium-hidrogén-oldattal, majd vízzel, ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó viszkózus folyadékot feloldjuk vízmentes dietil-éterben, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk fölöslegben vett dietil-éteres sósavoldathoz. A kiváló hidrokloridsóról a folyadékot dekántálással eltávolítjuk, a sót vízmentes dietil-éter alatt finom porrá aprítjuk és kiszűrjük. A terméket ezután 100 ml acetonitrillel forraljuk, majd szűrjük a kis mértékű elszíneződés eltávolítása céljából. Az így kapott színtelen csapadékot végül metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor a 260-261 °C (bomlik) olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. Példa
Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3-(pirrolidin-l 41)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-241/-fenil-acetamid-2-naftalin-szulfonsav-só
1. lépés: 2,3-epoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin
250 ml metilén-klorid és 280 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében feloldunk 5 g 1,4-dihidro-naftalint, majd az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten intenzív keverés közben kis adagokban hozzáadunk 10,0 g 70%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. 1 óra elteltével 100 ml 1 mólos vizes nátrium-ditioszulfát-oldatot és metilén-kloridot adagolunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároijuk- Az ekkor kapott barnás nyers terméket szilikagélen flash-oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eiuálószerként dietil-éter és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használva, így 3,45 g mennyiségben kapjuk a lépés cimadó vegyületét.
2. lépés: transz-2-hidroxi-3-(pirrolidin-l 41)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin
Az előző lépésben kapott 3,45 g terméket, 2,8 g pirrolidint és 15 ml dioxánt vákuum alatt üvegcsőbe zárunk, majd a lezárt üvegcsövet 100 °C-on tartjuk 15 órán át. Ezt követően az üvegcső tartalmát csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk 50 ml dietil-éter és 50 ml 1 n sósavoldat között. A vizes fázist elválasztjuk, pH 94g meglúgositjuk és metiicn-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároijuk. így 4,5 g mennyiségben kapjuk a lépés cimadó vegyületét.
3. lépés: transz-2-tmetil-amino)-3-(pirrolidin-l41)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin
Az előző lépés szerinti 4,5 g köztitermék és 3,5 ml trietil-amin metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,83 ml metán-szulfonil-klorid 40 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott barnás maradékot feloldjuk 20 ml 33%-os etanolos nictil-amin-oldatban. Az így kapott elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a fölös metil-amint és az etanolt elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Bepárláskor
4,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
4. lépés: transz-3,4-diklór-N-metii-N-/3-(pirrolidin-1 -il )-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-il/-fenil-acetamid-2-naftalin-szulfonsav-só ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,05 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 856 mg karboni-diinüdazolt. Az így kapott oldatot 0 °C-on kanül segítségével hozzáadjuk keverés közben az előző lépés szerinti köztitermékből 1,0 g 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután 50 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket szilikagélen kroniat grafáljuk, eiuálószerként metilén-klprid metánon 40:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő tiszta szabad bázist kapjuk. Ezt azután naftalin-szulfonátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etil-acetát és 2-propanol elegyéből átkristályositjuk.
-9Ι98.0Ι6
Λζ átkristályosítás után olvadáspontja 161-164 °C.
Λ következőkben ismertetendő I. és II. táblázatokban az. 1-8. példákban ismertetett módon előállított 5 vegyületeket és további olyan vegyületeket sorolunk fel, amelyek a példákban vagy a leírásban ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
1. táblázat.
(I)általános képletű vegyületek
A példa sorszám A a B C D n R R1 R2 R3 X Y Só Op.:(°C)
1. Cll? 5-OCH, H 11 1 CH, (CH2)4- H 3-C1 4-0 HO 230-232
1A. ch2 4-OCH3 H 11 1 ch3 -(Cll2)4- il 3-Cl 4-0 HO 203-205 (♦Jizomer
2. ch2 H 11 Η 1 ch3 (ch2)4- 11 3-CI 4-0 HO 232-234
3. ch2 8-OCH3 II 11 1 ch3 (Cll2)4- 11 3-0 4-0 HO 245-247 (bomlik)
4. CH? 8-011 H 11 1 ch3 (CIM4- H 3-CI 4-0 HCl 238-240
5A ch2 H II 11 1 ch3 <CI12)4- H 3-CI 4-0 HO 222-223 (♦Jizomer
5B ch2 H H 11 1 ch3 <ch2)4- H 3-Cl 4-0 HCl 221-222 (-)-izomer
6. - H H H 0 C1I3 (CH2)4- H 3-CI 4-0 HCl 233-235
7. 0 H 11 II 1 ch3 (Cll2)4. H 3-0 4-0 HO 260-261 (bomlik)
9. CH? H II Η 1 ch3 <™2)4. H H 4-Br HO 168-170
10. ch2 H 11 11 1 ch3 (CH2)4- H H H ' HCl 178-180
11. CH? H H Η 1 ch3 <ch2)4- ' H H 4-CF3 HO 170-172
12. ch2 5-OCH3 H 11 1 ch3 <CH2)4- 11 3-0 4-0 ch3so3h 193-195
13. ch2 5-OH H 11 1 ch3 -<ch2i4- H 3-0 4-0 HO 273-275 (bomlik)
14. ch2 5-OCOC2H5 H 11 1 ch3 -<ch2)4- H 3-0 4-0 HO 228-230
15. ch2 5-OCOC6H5 H 11 1 ch3 <ch2)4- H 3-0 4-0 HC) 260-262
16. ch2 6-OCH3 7-OCH3 Η 1 ch3 <ch2)4- H 3-0 4-0 HO 128-130 (bomlik)
17. ch2 6-OH 7-OH Η 1 ch3 (ch2)4- H 3-0 4-0 HO 243-245
18. 0 H 1H Η 1 ch3 (ch2)4- H H H HCl 260-261 (bomlik)
19. 0 5-OCU3 H 11 1 Clh (CH2)4- H 3-0 4-0 HO 205-207
20. CH? 5OCH9CH7OCH; H II 1 ch3 <ch;)4- H 3-0 4-0 HO 232-234
21. ch2 5-OCH3 6-OCllj 11 1 ch3 (CH2)4- H 3-0 4-0 HO 201-204
22. CH? 5-OCH3 8-OCH, Η 1 ch3 (CH2)4- H 3-0 4-0 139-141
23. ch2 5-CH2OCH3 6-OH 11 1 ch3 <ch2)4- H 3-0 4-0 HO 203-207 (bomlik)
24. ch2 7-OH H Η 1 ch3 <ch2)4. H 3-0 4-0 HO 193-196 (bomlik)
25. ch2 5-OC(S)N(CH3)2 H Η J ch3 (ch2)4- H 3-0 4-0 HO 255-257
26. ch2 H 7,8-( CHCH-CIKH-) 1 ch3 <CH2)4- H 3-CI 4-0 HO 280-282 (bomlik)
27. ch2 5-OCH3 H Η 1 ch3 <«γ2)4. H 2,3<-CH=CH-S ) HCl 242-245 (bomlik)
-10198.016
11. Táblázat (II) általános képletü vegyület
A példa A B sorszáma C ü n R R1 R2 R3 X Y Só Op. (°C)
8. CH2 H H Η 1 CH3 -(ch2)4- H 3-C1 4-C1 NSA* 161-164
*NSA * 2-naftálin-szulfonsav
Fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára szolgáló módszer
Vegyületek fájdalomcsillapító hatásának vizsgálatára és összehasonlítására szolgáló standard módszer a Seigmund, E. és munkatársai által módosított, a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95. 729 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett fenil-kínon rángási teszt.
A kísérleti vegyületeket feloldjuk fiziológiás sóoldatban vagy desztillált vízben, szükséges esetben híg tejsavat használva, vagy pedig szuszpendáljuk olyan vizes’ hordozóanyagban, amely 2 térfogat'/? Tween 80-at (a Fisher Scientific Company által gyártott, 100%-ban 20 mól etilén-oxidot tartalmazó polioxietilén-szorbitán-monooleát, amelynek diszpergáló hatása van) és 0,25 tömeg% Methocel A15C port (a Dow Chemical Company által gyártott, 100%-ban metil-cellulózból álló szuszpendálószer). A kísérleti vegyületeket orálisan vagy szubkután adjuk be 17-21 órán át éheztetett, hím fehér egereknek (CF1 törzs), 10 ml/testsúlykg dózisban, egy-egy dózishoz 5-15 kísérleti állatot használva. 5—25 perc elteltével intraperitoneálisan, 0,125 mg/kg dózisban 0,01%-os vizes fenil-p-benzokinon-oldatot injektálunk. További 5 perc elteltével az egereket 10 percen át megfigyeljük a jellegzetes rángási vagy nyúlási szindróma jelentkeznének megállapítására, amely szindróma jelzi a fenil-kínon által okozott fájdalmat. Az 50%-ban hatásos fájdalomcsillapító dózist (EDSO) a Thompson, W. R. által a Bac. Rév.,' 11. 115-145 (1947) szakirodalmi helyen ismertetett mozgó átlagos módszerrel számijuk ki.
A kapott eredményeket a 111. táblázatban foglaljuk össze:
111. táblázat
Fájdalomcsillapító hatás egereken
A példa sorszáma ED$ 0 s.c. (’g/kg) p.o.
1. 0,46 6,5
1A. 0,15 5,2
2. 2,7 13
3. U 6,5
4. 0,032 4,2
5A. 0,90 3,4
5B. >81 >81
6. 1.5 30
7. 1,7 36
8. 47 >81
9. 8.1 54
10. 30 >81
11. 19 54
12. 0,33 7,4
13. 0,72 13
14. 0,24 10
15. 0,71 10
17. 0,19 3,3
18. 1,7 36
19. 1,2 30
21. 8.1 16
22. 47 24
23. 0,19 54
24. , 0,46 16
25. , 1,7 18
26. 3.0 16
27. 0,46 16
U-50488H 1.2 13
Morfin 1,0 3,8
Miként a III. táblázatból látható, a találmány sze40 rinti eljárással előállított vegyületek hatásos fájdalomcsillapítók melegvérűcknél. Ez a fájdalomcsillapító hatás azonos nagyságrendű, mint a morfiné és a standard kappa agonista fájdalomcsillapítónak tekinthető U-50488H jelzésű vegyületé - az utóbbit Von Voigtlander, P. F. és munkatársai ismertetik a J.
Pharmacol. Exp. Ther., 224. 7 (1983) szakirodalmi helyen.
A fájdalomcsillapító EDS0 dózis háromszorosával egyenlő vagy ennél nagyobb dózisban mindegyik találmány szerinti vegyületnél erős nyugtató hatás i-« figyelhető meg mint járulékos hatás egereken. Ez a nyugtató hatás jellegzetes a kappa agonista vegyületekre, például az előbb említett szakirodalmi helyen ismertetett U-5O488H jelzésű vegyületre. A morfin és más mű agonista vegyületek nem okoznak nyugtató hatást egereknél. Minthogy a 111. táblázatban gg említett mindegyik találmány szerinti vegyület erős nyugtató hatású fájdalomcsillapító dózistartományán belül, az a következtetés vonható le, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektív kappa agonista hatásúak.
A kappa receptor opioid aktivitás igazolására 60 használatos stahdard módszer diurézis kiváltása patti
-11kányoknál. Az ismert kappa agonisták, például a korábban már többször említett U-50488H jelzésű vegyület lényeges növekedést vált ki a vizeletkiválasztásban. A mű agonista fájdalomcsillapítók, például 4 morfin nagyrészt mentesek ettől a tulajdonságtól. Így tehát a kappa agonisták által kiváltott vizeletkiválasztás az alapja patkányokon végrehajtott olyan vizsgálatnak, amely képes megkülönböztetni a kappa és a mű agonista aktivitást.
A diuretikus hatás vizsgálatát 200-300 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokon hajtjuk végre. A kísérlet előtt ugyan nem cheztettük a patkányokat, azonban a vizsgálat ideje alatt sem állt rendelkezésükre élelem vagy víz. Az állatokat hagyjuk akkümatizálódni 30 percen át a számukra külön-külön rendelkezésreálló tápláló ketrecekben, majd szubkután beadjuk a kísérleti vegyületet 1 ml/testsúlykg dózisban.A következő 5 órában a spontán ürített vizeletet gyűjtjük. A kísérleti vegyületeket desztillált vízben oldva vagy a korábban említett, Methocelt és Tween 80-at tartalmazó folyadékban szuszpendálva adjukmeg.
A kapott eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg,
IV. Táblázat
Kappa agonista-indu&Ht vizeletkiválasztás patkányoknál (N= 5 patkány/dózis)
A példa sorszáma Dózis (mg/kg s.c.) Átlagos vizeletkibdcsátás 5 órán át (ml) %-os növekmény a kontrolihoz képest (%)
1. 0,0 0,80 __
0,063 l,20(NS) 50
0,25 3,44* 330+
1 8,76+ 995+
4 10,9+ 1263+
16 8,64+ 980+
2. 0,0 1A0 __
0,33 0,9ó(NS) -31
1 2,24 (NS) 60
3 3,08+ 120+
9 6,36+ 354+
27 8,56+ 511+
U- 0,0 2,44 __
50488H 0,063 3,48(NS) 43
0,25 2,84+ 16
1 5,44+ 123+
4 10,5+ 330+
16 13,6+ 457+
Morfin 0,0 0,93
0,1 1,38(NS) 48
1 2,41+ 159+
20 Toxikus __
(2/8 elpusztult)
(NS> nem szignifikáns « P < 0,05 szignifikáns a hordozóhoz mint kontrollhoz hasonlítva.
Miként a IV. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy mértékben növelik a vizelet kiválasztását, hasonló módon, mint az ismert standard kappa agonista fájdalomcsillapító U-50488H. A mű agonista fájdalomcsillapítók, például a morfin nem vagy csak minimális diurézist okoznak patkányoknál. Ezek az adatok tehát igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kappa agonista fájdalomcsillapítók.
A találmány szerinti eljárással előállítható, beadásra alkalmas készítmények egységenként mintegy 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,5- 95 tömeg% mennyiségben lehet jelen.
A . hatóanyagot beadhatjuk orálisan szilárd készítmények, példM kapszulák, tabletták és porok, vagy folyékony készitkények, például elixirek, szirupok cs szuszpenziók formájában, Beadható továbbá parenterálisan steril folyékonykészítnfenyekfermájában, inhalálással nazális 'spray vagy tudöinharaló formájában vagy topikálisankenőcs, krémvagy borogatóvíz formájában alkalmazható.
A zselatihkapszu|ak a hatóanyagmellettporalakú hordozóanyagokat, példáullaktózt, szacharózt, menni tót, keményítőt, celfülóz>szárrh«íiákQkáL magfiériürn-sztcarálot vagy szfearinsavat tartalmaznak. Hasónlöhigitóanyagpkathfezriáttünk a'sajíóR tabletták előállításához. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők késleltetett hatóanyagleadású termékekként, hogy biztosítani, lehessen? több óíAfát 4 hatóanyag folyamatos leadását. A.sajtolt tabletták cukorral vagy filmmel lehetnek/ bevonva keüeinefieníz elfedéseire, illetve a tatíetfának a légkörtől való megvédése céljából. H lehetnek a tabletták látva úgynevezett enterális bevonatta] is, amely a gasztrointesztinális traktusban szelektív szétesést tesz lehetősé.·; ; ' ·. . ΐ '
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmé; nyék a kedvezőbb bevehefcfíség/ biztosftásacéljából színező és ízesítő komponensekettartalmazhatntk.
A parenterális% készítményekhez használható hordozóanyagokra például a vizet,/dkáfrntt ofetjféleségeket, sóoldatot, vizes dextróxoldatot (glükózoldatot) és hasonlócukrokoldatait, valamint aglikolokat. példáuía propílén-gfikoltvagy a poöetÜéri-gtikolt említhetjük. A parenterális beadásra alkalmas oldatok hatóanyagot,- alkalmas stabilízálószert és szükséges esetben pufferarryagokat tartalmaznak. Alkalmas stabilizálószerek az antiöxidánsok, például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav önmagában vagy kombinációban. Használhatók továbbá az ecetsav és sói, valamint az etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsó. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még konzerválószereket, például benzalkónium-kloridot, metil-vagy propil-parabént és klór-butanolt.
Alkalmas gyógyszergyártási hordozóanyagot ismer tetnek például az Osol. A. által szerkesztett „Remington's Pharmaceutica] Sciences” című kézikönyvben, mely ezen a területen az egyik standard referenciaszöveg. .
A találmány szerinti gyógyászati készítményekre az alábbi receptszerű példákat adjuk meg:
-12Kapszulák
Nagy számú kapszulát állítunk elő úgy, hogy szabványos méretű, két részből álló, kemény zselatinkapszulák mindegyikébe 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézi umíztearátot töltünk.
Lágy zselatinkapszulák
Elkészítjük a hatóanyag emészthető olajjal, például szójaolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal alkotott oldatát, majd az oldatot kényszerlöketű szivattyúval zselatinba injektáljuk, 100-100 mg hatóanyagot tartalmazó, lágy .zselatinkapszulákat kapva. A kapszulákat mossuk, majd szárítjuk.
Tabletták
Nagy számú tablettát állítunk elő hagyományos módon úgy, hogy egy tabletta 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztcarátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazzon. A tablettára alkalmas bevonatot vihetünk fel a bevétel kellemessé tétele vagy az abszorpció késleltetése céljából.
Injektálható oldat
Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat%-os vizes propilén-glikol-oldatban oldunk keverés útján. A kapott oldatot szokásos módszerrel sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy 5 ml-nyi mennyisége 100 mg finomra aprított hatóanyagot, 100 mg karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g amerikai egyesült . államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot és 0,025 ml vanilint tartalmaz.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) vagy (11) általános képletű vegyületek - a képletekben n értéke 0 vagy 1,
A jelentése -CH2- -CH2CH2- csoport, vagy oxigénatom,
B, C és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OCOR5, -OCH2CH2ORS’, -OR*, •CH2OR6 vagy -OC(S)N(CH3)2 csoport, vagy C és D benzolgyfirűt képez, ha szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, és ebben az esetben B jelentése hidrogénatom,
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil•csoport vagy együtt (XX111) képletű csoportot alkotnak a benzolgyűrűvel,
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R’ R* helyettesítővel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-piperidinil- vagy l-pirrolidinilcsoportot jelent,
Rs jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoport,
R* hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és
Rs> jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezv e, hogy valamely (VII) vagy (XXI) általános képletű vegyületet — a képletekben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott a) valamely (XXIV) általános képletű karbonsavval - a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk diciklohexildcarbodiimid jelenlétében, vagy
b) a (XXIX) általános képletű karbonsavnak megfelelő savkloriddal reagáltatunk trietil-amin vagy vizes nátri um-hidrogén -karbonát-oldat jelenlétében, vagy
c) (XXIV) általános képletű karbonsavból és karbonÚ-diimidazolból előállított acil-imidazollal reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott, B helyén -OR* általános képletű csoportot és R6 helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) vagy (11) általános képletű vegyületet R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű vegyületté alakítunk éter-hasítással és/vagy egy kapott racém (1) vagy (li) általános képletű vegyületet enantiomerjeire rezolválunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható savval addiciós sót képezünk.
(Elsőbbsége: 1987.07. 16)
2. Eljárás az (I) vagy (11) általános képletű vegyületek - a képletekben n értéke 0 vagy 1,
A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- csoport vagy oxigénatom,
B, C és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OCOR®, -OCH2CH2OR”, -OR6, -CH2OR* vagy -OC(S)N(CH3)2 csoport, vagy C és D benzolgyűrűt képez, ha szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak,
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor· -metil-csoport,
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoP°rt’2 .
R R helyettesítővel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-piperidinil- vagy 1-pinolidiniícsoportot jelent,
Rs jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoport,
R6 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és
R5’ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) vagy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletekben a helyettesitők jelentése a tárgyi körben megadott a) valamely (XXIX) általános képletű karbonsavval - a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk didklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy
b) (XXIV) általános képletű karbonsavnak megfelelő savkloriddal reagáltatunk trietil-amin vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében, vagy
1?
-13198.016
c) (XXIV) általános képletű karbonsavból és karbonil-diimidazolból előállított acil-imidazollal reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, B helyén 5 -OR6 általános képletű csoportot és R6 helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) vagy (11) általános képletű vegyületet R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű vegyületté alakítunk éter-hasítással és/vagy egy kapott ra- . cém (1) vagy (11) általános képletű vegyületet enan- ·* tiomeijeire rezolválunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható savval addiciós sót képezünk.
(Elsőbbsége: 1986.09.10.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. -p igénypont szerinti eljárással előállított (1) vagy (11) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.16.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) vagy (11) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesitők jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU874018A 1986-09-10 1987-09-09 Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU198016B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90554386A 1986-09-10 1986-09-10
US07/071,028 US4876269A (en) 1986-09-10 1987-07-16 Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47076A HUT47076A (en) 1989-01-30
HU198016B true HU198016B (en) 1989-07-28

Family

ID=26751758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874018A HU198016B (en) 1986-09-10 1987-09-09 Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4876269A (hu)
EP (1) EP0260555B1 (hu)
JP (1) JPH0819065B2 (hu)
KR (1) KR960009421B1 (hu)
AT (1) ATE75223T1 (hu)
AU (1) AU607935B2 (hu)
CA (1) CA1341024C (hu)
DE (1) DE3778463D1 (hu)
DK (1) DK169071B1 (hu)
ES (1) ES2040721T3 (hu)
FI (1) FI88298C (hu)
GR (1) GR3004962T3 (hu)
HU (1) HU198016B (hu)
IE (1) IE60423B1 (hu)
IL (1) IL83842A (hu)
MX (1) MX170515B (hu)
NO (1) NO172934C (hu)
NZ (1) NZ221726A (hu)
PT (1) PT85668B (hu)
SU (1) SU1582984A3 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234944A (en) * 1986-08-21 1993-08-10 Roussel Uclaf Novel indanes
US6271395B1 (en) * 1978-08-19 2001-08-07 Hoechst Marion Roussol Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl
FR2640625B2 (fr) * 1986-08-21 1993-05-21 Roussel Uclaf Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
AU626949B2 (en) * 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5348971A (en) * 1988-12-16 1994-09-20 Roussel Uclaf Indanes useful as analgesics
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
US4965278A (en) 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
JP2785879B2 (ja) 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
WO1992006967A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-30 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5130330A (en) * 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
DK0530335T3 (da) * 1991-03-15 1996-10-14 Hoffmann La Roche Disphosphonsyrederivater som mellemprodukter til fremstillingen af diphosphinligander
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
WO2024040266A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Disubstituted benzoimidazole and indole analogs as modulators of pink1

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
CA1109080A (en) * 1978-05-30 1981-09-15 Hideo Kato Indanamine derivatives
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
US4460600A (en) * 1981-04-09 1984-07-17 The Upjohn Company Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.

Also Published As

Publication number Publication date
IL83842A (en) 1991-06-30
DE3778463D1 (de) 1992-05-27
MX170515B (es) 1993-08-27
NO172934C (no) 1993-09-29
IE60423B1 (en) 1994-07-13
NO873762D0 (no) 1987-09-09
PT85668B (pt) 1990-05-31
ES2040721T3 (es) 1993-11-01
DK470087D0 (da) 1987-09-09
NO172934B (no) 1993-06-21
EP0260555A1 (en) 1988-03-23
IE872406L (en) 1988-03-10
FI873896A (fi) 1988-03-11
US4876269A (en) 1989-10-24
KR880003906A (ko) 1988-05-31
FI873896A0 (fi) 1987-09-09
GR3004962T3 (hu) 1993-04-28
SU1582984A3 (ru) 1990-07-30
NO873762L (no) 1988-03-11
PT85668A (en) 1987-10-01
JPH0819065B2 (ja) 1996-02-28
AU607935B2 (en) 1991-03-21
CA1341024C (en) 2000-06-13
NZ221726A (en) 1990-04-26
DK169071B1 (da) 1994-08-08
FI88298B (fi) 1993-01-15
EP0260555B1 (en) 1992-04-22
KR960009421B1 (en) 1996-07-19
FI88298C (fi) 1993-04-26
IL83842A0 (en) 1988-02-29
JPS63146852A (ja) 1988-06-18
AU7822487A (en) 1988-03-17
HUT47076A (en) 1989-01-30
DK470087A (da) 1988-03-11
ATE75223T1 (de) 1992-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198016B (en) Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
Pierson et al. Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
Atwal et al. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects
CA1049530A (en) Diphenylpropylamines
KR20040068163A (ko) 결정질 벤라팍신 염기 및 벤라팍신 히드로클로라이드의신규한 다형태, 이의 제조 방법
US5063246A (en) Phenethylamine derivative compositions and use
RU2086537C1 (ru) S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора
US5198587A (en) Phenethylamine derivatives
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
US4929627A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
HU181736B (en) Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives
HU179676B (en) Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one
US5010085A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
EP0061900B1 (en) Morpholines
US3998842A (en) Diazepino[1,2-α]indoles
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
JPH07165736A (ja) ナフトキサジン類
EP0036773B1 (en) 2,3-dihydrobenzofurans, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2500823A1 (fr) 1-aminoalkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroanphtalenes mono- ou disubstitues utiles notamment comme adrenergiques et medicaments les contenant
CA1341011C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee