Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dziesieciowodoroizochino¬ liny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik o ogólnym wzorze 2, w którym R" i R'" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, a alken oznacza rodnik alkenylowy o 2—5 atomach wegla, przy czym calkowita liczba atomów wegla w rodniku R jest mniejsza niz 7, zas R' oznacza grupe alko- ksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe wodorotle¬ nowa lub grupe alkanoiloksylowa, w której rod¬ nik alkilowy zawiera 1—3 atomów wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki znieczulajace.Od dawna wiadomo, ze nieznaczne zmiany che¬ miczne w czasteczce morfiny prowadza do otrzy¬ mywania srodków znieczulajacych o silnie zróz¬ nicowanej mocy dzialania i o róznej zdolnosci po¬ wodowania nalogu. Na przyklad kodeina, bedaca eterem metylowym morfiny, jest stosunkowo la¬ godnie dzialajacym srodkiem znieczulajacym, o ma¬ lej sklonnosci powodowania nalogu. Z drugiej zas strony heroina, bedaca dwuacetylowa pochodna morfiny, jest silnym srodkiem znieczulajacym i w bardzo silnym stopniu powoduje wpadanie w "na¬ lóg. Poza tym, juz w 1015 r. Pohl stwierdzil, ze jezeli rodnik metylowy przy atomie azotu w ko¬ deinie zastapi sie rodnikiem allilowym, to otrzy¬ mana N-allilonorkodeina ma antagonistyczne dzia- lanie leków makowcowych. W 1940 r. otrzymano syntetycznie N-allilonormorfine, zwana nalorfina i stwierdzono, ze ma ona wysoce specyficzna zdol¬ nosc przeciwdzialania oslabiajacemu wplywowi morfiny.Inne proste zmiany chemiczne w czasteczce mor¬ finy umozliwiaja wytwarzanie wielu cennych le¬ ków. Dzieki temu mozna uzyskiwac srodki silnie znieczulajace o mniejszym dzialaniu wywolujacym wystepowanie nalogu.Poza zmianami pierscienia morfiny na drodze chemicznej prowadzono w takim samym celu i in¬ ne próby, mianowicie wytwarzano zwiazki o cze¬ sciowej tylko budowie morfiny. Na przyklad, ta- kim zwiazkiem jest meperydyna, szeroko stoso¬ wana jako srodek znieczulajacy. Opracowano tez szereg innych zwiazków majacych czesciowa struk¬ ture morfiny i niektóre z nich maja dobre wlasci¬ wosci znieczulajace, a inne, zwlaszcza z rodnikiem allilowym przy altomie azotu, maja dzialanie anita- gonistyczne leków makowcowych. Spodziewano sie przy tym, ze w ten sposób mozna bedzie wytwa¬ rzac zwiazek o czesciowej budowie morfiny, dzia- • lajacy zarówno agonistycznie jak i antagonistycz- nie na leki makowoowe, przy czym dzieki tej dru¬ giej wlasciwosci zwiazek taki mialby mala sklon¬ nosc do powodowania wystepowania nalogu. Dwa niedawno opracowane srodki znieczulajace, a mia¬ nowicie pentazocyna i fenazocyna, wykazuja za¬ równo dzialanie antagonistyczne jak i agonistycz- 95 58795 587 ne, ale nadal maja one w pewnej mierze sklonnosc do powodowania nalogu zwiazanego z przyjmowa¬ niem lelków makowcowych.Jednym ze zwiazków o czesciowej strukturze morfiny moze byc dziesieciowodoroizochinolina z grupa hydrol^yfenylowa przylafczona do atomu wegla, znajdujacego sie w miejscu polaczenia oibu pierscieni, w pozycja para do aitomu azotu. Pró¬ by wytworzenia itakiegjo zwiazku sa opisane przez Boekelheide w J. Am. Chem. Soc., 69, 790 (1947). W publikacji tej omówiono zwiazki, które zgodnie z ówczesna numeracja okreslono jako -fenylodziesiectowodoroizochinoliny. Sam proces syntezy jest niedogodny, a przebieg jego niezbyt jasny. Proces wytwarzania dziesieciowodorochino- lin alkilowanych w pozycji 8 lub 10 jest opisany przez Sugimoto i in„ J. Phanm. Soc. Jaipan, 75, 177 (1965), CA. 1956, 1814b. W publikacji tej wymie¬ niono jako zwiazek o czesciowej strukturze mor¬ finy- 10^(m-hydroik!syfenylo)-3-metyloizochinoline, to jest l-metylo-3a-(m-hydroksyfenylo)-l,2,3,3a,4,5,6,7,- 7a,8-dzieBieciowodoroizochinoline wedlug obecnie stosowanego nazewnictwa, ale nie podano syntezy tego zwiazku. W publikacji tej faktycznie nie opi¬ sano sposobu wytwarzania zadnej dziesieciowodo- roizochinoliny, a jedynie wytwarzanie analogów diziesieciowodoroehinoldny.W belgijskim opisie patentowym nr 802 567 omó¬ wiono ogólna metode wytwarzania podstawionych przy azocie 3a-fenylodziesieciowodoroizochinolin, a mianowicie 3a-femylo, 3a^imHmetdksyfenylo)- i 3a- -(m-hydroksyfenylo)-l-metyilodizieisieciowodoroi,zo- chinolin, 3aH(m-metoksyfenylo)- i 3aH(m^hydroksy- fenylo)^l-fenyiloetyilodzie!siecijowodoiro!izochijno!lin i l-cykloheksylometylo-3a^fenylodziesieciowodoro- izochinoliny. Pochodne dziesieciowodoroizochinoliny z'rodnikiem alkenylowym przy atomie azotu, maja¬ ce dzialanie agonistyczne i 'dzialanie antagonistycz- ne leków makowcowych, nie byly dotychczas opi¬ sywane.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, sa srodkami znieczulajacymi o dzialaniu agonistycz- nym lub antagonistycznyim.•Sposobem wedlug wynalazku zwiajzki o ogólnym* wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa lub grupe alkoksylowa o 1^3 atomach wegla, halogenkiem alkenylu o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R", R"' i alken maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe wodorotle¬ nowa, ewentualnie przeprowadza sie w odpowia¬ dajacy mu zwiazek, w którym R oznacza grupe alkoksylowa lub grupe alkanoiloksylowa. Otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksylowa lub grupe wodorotlenowa, przy czym te ostatnie sa najcenniejsze.Okreslenie „rodnik alkenylowy o 2—5 atomach wegla" obejmuje takie rodniki jak winylowy, izo- butenylowy, 3-metylobuten-i2-ylowy, allilowy(pro- pen-2-ylowy), metallilowy, krotylowy, penten-2- -ylowy, penten-3-ylowy, penten-4-ylowy, 2npenten- -3-ylowy, 3-metylabutenH2-ylowy lub 2-metylobu- ten-2-ylowy. W zwiazku z tym, podstawnik R we wzorze 1 oznacza takie rodniki jak izobutenylowy, 3nmetylobuten-2-ylowy, allilowy, metallilowy, kro¬ tylowy, penten-i2-ylowy, penten-3-ylowy, penten-4- -ylowy, 3-metylobuten-2-ylowy, 3-metylopenten-2- -ylowy, 2-metylobuten-2-ylowy lub 4-metylopen- ten-3-ylowy. Okreslenie „rodnik alkilowy lub alko- ksylowy o 1—3 atomach wegla" oznacza rodniki takie jak metylowy, etylowy, izopropylowy, meto- is ksylowy lub etoksylowy, zas grupa alkanoiloksy¬ lowa z rodnikiem o 1—3 atomach wegla oznacza grupe acetoksylowa, propionoksylowa lub butyro- ksylowa.Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa nastepuja- ce pochodne il,2y3,i3a,4,5,6,7,7a,8Hdzielsieoiowodoroizo- chinoliny: f l-metyloallilo-3a-(m-hydroksyfenylowa), l-metalliilo-3a-((m-acetoiksytfenylowa), 2-allilo-3aH(m-metokisyfenylowa), 3a^(m-metoksyfenylowa), l-(3-metylopenten-2-ylo)-3a-[m-(n-propoksy)-feny- lowa], lHkrotylo-3a-(m-etoksyfenylowa), 1 -(2Hpenten-3-ylo)-3aH(m-acetoksyfenylowa i 3Q l-izobutenylo-3aH(m-izobutyroksyfenylowa).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, azotowy, fosforowy,, siarkowy, bromo- wodorowy, jodowodorowy, azotawy, lub fosforawy, albo z kwasami organicznymi, w tym równiez z ali¬ fatycznymi kwasami jedno- lub dwukarboksylowy- mi, podstawionymi fenyloalkanokarboksylowymi, hydroksykarboksylowymi, aromatycznymi lub ali- 40 fatycznymi albo aromatycznymi .kwasami sulfono¬ wymi. Takie farmakologicznie dopuszczalne sole obejmuja na przyklad siarczany, pirosiarczany, wo¬ dorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, azotany, fosforany, jedno- lub dwuwodorofosforany, metafos- 45 forany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluor¬ ki, octany, propioniany, kaipryniiany, kaiprylany, akrylany, mrówczany, izomaslany, kaproniany, enan- tomiany, szczawiany, maloniany, bursztyniiany, sube- ryniany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, sole 50 kwasu migdalowego, butynodwukarboksylowego- -1,4, heksynodwukarboksylowego-1,6, benzoesowego, chlorobenzoesowego, metylobenzoesowego, dwuni- trobenzoesowego, hydrbksybenzoesowego, metoksy- benzoesowgo, ftalowego, tereftalowego, kwasów 55 benzenosulfonowych, toluenosulfonowych, chloro- benzenosulfonowych, ksylenosulfonowych, kwasu fenylooctowego, fenylopropionowego, fenylomaslo- wego, cytrynowego, mlekowego, |3-hydroksymaslo- wego, glikolowego, jablkowego, winowego, metano- 60 sulfonowego, propanosulfonowego, naftalenosulfo- nowego-1 lub naftalenosulfonowego-2.Podstawniki czlona laczacego, mianowicie rod¬ nik fenylowy w pozycji 3a, podstawiony w pozycji meta oraz wodór w pozycji 7a, moga znajdowac 65 sie wzgledem siebie w polozeniu cis lub trans, to/ znaczy oba podstawniki moga byc po tej samej „stronie" pierscienia dziesieciowodoroizochinoliny (cis) lab po „stronie" przeciwnej (itarams). Poza tym, oba atomy wegla w pozycjach 3a i 7a sa niesy¬ metryczne, na skutek czego kazdy zwiazek o wzo¬ rze 1 moze wystepowac w postaci 4 optycznych izomerów, jako pary cis-dl i trans-dl. Asymetria moze tez wystepowac w lancuchu bocznym pier¬ scienia zawierajacego atom azotu, na przyklad lan¬ cuch boczny l-etyio-i2-buten-3-ylowy ma niesyme¬ tryczny atom wegla, co powoduje zwiekszenie licz¬ by osrodków asymetrii. Moga tez, wystepowac izo¬ mery geometryczne Jcis-trans) w wyniku róznicy w grupach etylenowych, przylaczonych do azotu w pierscieniu dziesieciowodoroizochinoliny. Na przyklad, grupa 3-metylopenten-ylowa-2 wystepuje w dwóch róznych ukladach geometrycznych w sto¬ sunku do wiazania etylenowego. Wzór 1, w którym R i-R' maja wyzej podane znaczenie, obejmuje za¬ równo izomery optyczne, racematy cis-dl i trans-dl i poszczególne enancjoniery, to jest wszystkie zna¬ ne izomery, przy czym zarówno poszczególne izo¬ mery jak i ich mieszaniny sa uzyteczne jako srod¬ ki znieczulajace o dzialaniu agonistycznym lub an- tagonistycznym, aczkolwiek pomiedzy tymi izome¬ rami moga byc duze róznice w sile dzialania znie¬ czulajacego agonistycznego lub antagonistycznego.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzo¬ rze 1 w konfiguracji trans, to jest para racemiczna trans-dl i poszczególne izomery trans, z których trans-1 maja wlasciwosci najcenniejsze.Schematy 1 i 2 przedstawiaja przebieg reakcji stosowanych do wytwarzania produktów wyjscio¬ wych o wzorze 2, przy czym niektóre z reakcji przedstawionych na tych schematach stosuje sie równiez do przeprowadzania grupy hydroksylowej R' w zwiazku o wzorze 1 w grupe alkoksylowa lub alkanoilofcsylowa. 2-(P-cyjanoetylo)^2^(m-metoksyfenylo)-cyklohek- sanon, wytworzony np. metoda Boekelheide, J. A.Chem. Soc, 69, 790 (1947), poddaje sie hydrolizie i otrzymany wolny kwas poddaje reakcji z chlo- romrówczanarn etylu w obecnosci trójetyloaminy i na otrzymany chlorek kwasowy dziala sie azyd¬ kiem sodowym. Otrzymany azydek acylowy roz¬ klada sie w warunkach powodujacych przegrupo¬ wanie Curtiusa, przy czyim otrzymuje sie izocyja¬ nian, który przez utrzymywanie w stanie wrzenia z kwasem w srodowisku wodnym przeksztalca sie w imine o wzorze 5 (schemat 1).Pierwsze stadium procesu, to jest hydrolize po¬ chodnej cykloheksanonu, prowadzi sie korzystnie w silnie kwasnym srodowisku, stosujac kwas mi¬ neralny, na przyklad 12n roztwór wodny kwasu solnego w 60—70% roztworze wodnym kwasu oc¬ towego. Mozna tez stosowac inne kwasy mineralne, takie jak kwas siarkowy lub fosforowy, jak rów¬ niez prowadzic reakcje bez dodatku kwasu octo¬ wego. Hydrolize te mozna wprawdzie prowadzic równiez w srodowisku alkalicznym, ale wówczas trzeba stosowac ostrzejsze warunki procesu, w celu przeprowadzenia amidu, powstajacego jako produkt posredni, w wolny kwas. Mozna tez sto¬ sowac rozpuszczalniki o wyzszej temperaturze wrzenia, takie jak glikol dwuetylenowy. 587 6 Drugi etap procesu, to jest wytwarzanie chlorku kwasowego, mozna prowadzic stosujac dowolny, lagodnie dzialajacy srodek chlorujacy, taki jak chlorek oksalilu, chlorek tionylu lub korzystnie chloromrówczan etylu. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, stosujac do¬ datek srodka wiazacego chlorowodór, na przyklad trójetyloamine. Reakcje otrzymanego chlorku kwa¬ sowego z azydkiem sodowym prowadzi sie w zna- ny sposób, ale mozna tez za pomoca bezwodnej hydrazyny wytwarzac najpierw hydrazyd, na któ¬ ry dziala sie kwasem azotawym, otrzymujac azy¬ dek acylowy. Produkt ten poddaje sie przegrupo¬ waniu przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w benzenie lub toluenie w ciagu 1^24 godzin. Przez zakwaszenie otrzymajiego izocyjanianu otrzymuje sie bezposred¬ nio „pochodna 3H-indolu o wzorze 5. Do zakwasza¬ nia stosuje sie stezony kwas mineralny, taki jak solny lub siarkowy i ogrzewa w ciagy 12—'24 go¬ dzin. Produkt w postaci wolnej zasady o wzorze 5 wyasabmia sie przez alkalizowanie mieszaniny po¬ reakcyjnej wodorotlenkiem sodowym lub wegla¬ nem sodowym. Otrzymany produkt stanowi 3a- -(mHmetóksyfenyloHSH-iodol lub. 3a^(m-metoksyfe- nylo)^3H-benzo [Ib]pirdl.Zwiazek o wzorze 5 metyluje sie, otrzymujac z ilosciowa wydajnoscia sól iminiowa o wzorze 5a, po czym sól te poddaje sie reakcji z dwuazometa- nem, otrzymujac równiez z ilosciowa wydajnoscia sól azyrydyniowa o wzorze 6. Sól te poddaje sie* przegrupowaniu, otrzymujac mieszanine izomerów o wzorach 7a i 7b. Przez redukcje izomeru o wzo¬ rze 7a wodorkiem borosodowym w kwasie octo- wym otrzymuje sie pochodna dziesieciowodoroizo¬ chinoliny o wzorze 8 lub 8a, przy czym otrzymana mieszanina zawiera glównie racemat trans-dl o wzorze 8. Równiez przez uwodornianie w obec¬ nosci tlenku platyny otrzymuje sie glównie race- 40 mat trans-dl, natomiast prz^z uwodornianie zwiaz¬ ku o wzorze 7a w obecnosci 5% palladu na weglu otrzymuje sie mieszanine racematów cis-dl i trans- -dl (40-^60), która mozna latwo rozdzielac wytra¬ cajac racemat transndl w postaci soli z kwasem 45 pikrynowym, poniewaz racemat cis-dl nie tworzy nierozpuszczalnego pikrynianu.Pierwsza z reakcji przedstawionych na schema¬ cie 2, to jest proces alkilowania zwiazku o wzo¬ rze 5, prowadzi sie korzystnie za pomoca cztero- 50 fluoroboranu trójmetylooksoniowego, ale mozna "stosowac i inne srodki alkilujace, takie jak siar¬ czan dwumetylu lub jodek metylu, po czym otrzy¬ many siarczan lub jodek poddaje sie reakcji z kwa-r sem fluoroiborowym. Sól czwartorzedowa o wzo- 55 rze 5a poddaje sie reakcji z dwuazometanam,. otrzymujac sól l-azonio-l^metylo-4-fenylowa, ta jest m-dpoidstawiomy)-fanylotrójcylklo [4A.1,01"*] nde- kan. .Dwuazometan wytwarza sie in situ lub • dodaje 60 do roztworu w znany sposób. Sól azyrydyniowa o wzorze 6 poddaje sie przegrupowaniu przez ogrzewanie w ciagu okolo 1 godziny w tempera¬ turze okolo 200^C, pirzy czym dluzsze ognzewaoie w wyzszej temperaturze daje zasadniczo taka sa- 65 ma wydajnosc. Produkt przegrupowania, to jest sól¦" ¦ • ; 95587 aminowa, traktuje sie alkaliami, takimi jak wodo¬ rotlenek* sodowy lub weglan sodowy, otrzymujac N-metyiloosmiowodoroizochinoliny ov wzorach 7a i 7b (85—'15) w postaci wolnych zasad. Przez re¬ dukcje tych zasad, jak wyzej wspomniano, otrzy¬ muje sie odpowiadajace im dziesieciowodoroizochi- noliny o wzorach 8 i 8a.Zwiazki o wzorach 8 i 8a, zawierajace zamiast rodnika metoksylowego grupe wodorotlenowa, wy¬ twarza sie przez odalkilowanie na przyklad za pomoca bromowodoru w kwasie octowym.Zwiazki o wzorze 8 przeprowadza sie w zwiazki o wzorze -1 w ten sposób, ze dziala sie chloro- mrówczanem fenylu, otrzymujac karbaminian (R oznacza grupe fenylo-0-C=0), który poddaje sie hydrolizie, otrzymujac drugorzedowa amine (R oznacza atom wodoru), która nastepnie poddaje sie w znany sposób reakcji z halogenkiem alke- nylu, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R ima wyzej podane znaczenie. Przez redukowanie tych zwiazków za pomoca wodorku glinolitowego lub podobnego srodka redukujacego otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, w którym R" i R"' oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe aUkoksyilowa nie bedaca grupa metoksylowa, mozna wytwarzac stosujac jako produkt wyjsciowy 2-(2- cyjanoetylo)-2^(m-alkoksyfenylo)-cykloheksanon, w którym grupa alkoksylowa jest grupa etoksylowa 'lub propdksylowa, albo tez mo£na stosowac po¬ chodne m-hydroksylfenylowe.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe allkanoilokisylowa wytwarza sie przez zwykle acy- lowanie odpowiadajacych im zwiazków, w których R' oznacza grupe OH, na przyklad-dzialajac bez¬ wodnikiem kwasu, mieszanym bezwodnikiem, o wzorze alkil-C{O)^0-(O)C-CF3 lub chlorobezwod- riikiem kwasu i fenolem, albo korzystnie fenola- nem metalu alkalicznego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci znie¬ czulajace zarówno agonistyczne jak i antagoni- styczne. Mianowicie dzialaja one u ssaków znie¬ czulajaco, ale równoczesnie dzieki dzialaniu anta¬ gonistyoznemu zmniejszaja znacznie sklonnosc do nalogu. Mozna powiedziec, ze ich antagonistyczne dzialanie znieczulajace stanowi zabezpieczenie przed przyzwyczajaniem sie do tego srodka, po¬ wodowanym przez jego dzialanie znieczulajace, po¬ dobne do dzialania leków makowcowych.Znieczulajace dzialanie zwiazków o wzorze 1 badano na myszach w próbie skrecania ogona i na szczurach w próbie naglych ruchów ogona. Obie te próby sa próbami typowymi przy oznaczaniu wlasciwosci znieczulajacych. Próby wykazaly, ze l-allilo-3a^(m-hydraksyfenylo)-l,2,3,13a,4,5,i6,7,7a,8- -dziesieciowodoroizoohinolina wstrzyknieta pod¬ skórnie myszom, zapobiega skrecaniu ogona przez myszy, którym dootrzewnowo wstrzyknieto kwas octowy. Przy dawce tego srodka iw ilosci 100 mg/kg powodowal on zahamowanie w 87%, przy dawce mg/kg — w 70%, przy dawce 5 mg/kg — w 57%, a przy dawce 2 mg/kg — w 67%. Wyniki te ustalano po uplywie 1/2 godziny od wstrzykniecia.Przy doustnym podawaniu aktywnosc tego zwiazku jest nastepujaca: 81% przy 100 mg/kg i 45% przy dawce 20 mg/kg, równiez po uplywie 1/2 godziny. Stwierdzono, ze nalokson calkowicie zapobiegal hamujacemu dzialaniu tego zwiazku przy dawce 20 mg/kg, co dowodzi, ze zwiazek ten dziala znieczulajaco jak lek makowcowy. W pró¬ bach tych badany zwiazek podawano w postaci zawiesiny. Jezeli zwiazek ten stosuje sie w po¬ staci rozpuszczalnego chlorowodorku, to aktywnosc jego u myszy jest nieco wieksza, mianowicie ID50, to jest dawka powodujaca hamowanie ruchów skrecania ogona w 50%, wynosi przy podawaniu podskórnym 0,5 mg/kg. Gdy zwiazek ten wstrzy- kiwano w postaci roztworu, to dzialanie znieczu¬ lajace wzrastalo bardzo wyraznie i najwyzsze bylo w okresie 10—15 minut po dokonaniu wstrzyknie¬ cia. Przy doustnym stosowaniu roztworu tego zwiazku w postaci chlorowodorku ID50 wynosila okolo 20 mg/lkg. „ ¦ W próbie hamowania naglych ruchów ogona u szczurów l-allilo-3a^(m-hydroksyfenyilo)-l,2y3,3a- 4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinolina wykazywa¬ la wyrazne przedluzenie czasu dzialania przy daw- ce 80 mg/kg zarówno podskórnie jak i doustnie.Badanie antagonistycznego dzialania znieczulajace¬ go tego zwiazku wykazalo, ze przy doustnym poda¬ waniu szczurom, w ilosci 50 mg/kg na 30 minut przed oznaczaniem efektu zwiazek ten powodowal zmniejszenie czasu reakcji powodowanej przez podskórne wstrzykniecie morfiny w ilosci 5 mg/kg na 10 minut przed badaniem. Czas ten byl krótszy od tego, który stwierdzono przy stosowaniu samej morfiny i znacznie krótiszy od tego, jalki spodzie- wano sie uzyskac stosujac oba te srodki równo¬ czesnie. Sam ten zwiazek znacznie przedluzal czas trwania reakcji przy dawkach 25 i 50 mg/kg, acz¬ kolwiek wystepowaly pewne skutki1 uboczne. Gdy zwiazek ten podawano w ilosci 50 mg/kg pod- 40 skórnie 120 minut przed dokonywaniem „oceny i morfine w ilosci 5 mg/kg podawano podskórnie minut przed ocena, to stwierdzono znaczne skrócenie czasu dzialania w porównaniu z czasem dzialania samej morfiny podawanej ta sama di*o- 45 ga, przy czym nie stwierdzono zadnych skutków ubocznych, co swiadczy wyraznie o antagonistycz- nym dzialaniu znieczulajacym tego zwiazku.Podobne badania na myszach przeprowadzone z . l-(3-metylobuten-2-ylo)-3a-{m-hydroksyfenylo)-l,- 50 2,3,3a,4^5,6,7,7a,8-dlziesieciowodoroizochinolina wyka¬ zaly, ze zwiazek ten hamuje skrecanie ogona u myszy, 'spowodowane kwasem octowym, a mia¬ nowicie przy podawaniu doustnym w ilosci 100 mg/ /Ikg zahamowanie wynosi 80%, a przy dawce 50 mg/ 55 /kg 42%, zas przy podawaniu podskórnym 85% przy dawce 20 mg/kg, 70% przy dawce 10 mg/kg i 71% przy dawce 5 mg/kg. Wyniki te zanotowano po uplywie 1/2 godziny od dokonania zabiegu. Dzia¬ lanie tego zwiazku bylo prawdopodobnie . nieco 60 krótsze, gdyz stwierdzono, ze po uplywie 3 godzin, a nawet po uplywie l1/2 godziny od wstrzykniecia badanego srodka nie zapobiega on wyraznie skre¬ caniu ogona myszy. Wartosc ID50 dla chlorowodor¬ ku tego zwiazku wstrzykiwanego podskórnie w po- 65 staci roztworu jest mniejsza niz 5 mg/kg i najsil-9 oiejsze jego dzialanie . wystepuje po uplywie 15 minut od wstrzykniecia. Wairttosc IiD50 przy poda¬ waniu doustnymi wynosi 50^100 ing/kg.W próbie hamowania naglych ruchów ogona szczura stwierdzono, ze dawka tego zwiazku w ilo¬ sci 80 mg/kg przy podawaniu podskórnym powo¬ dowala po uplywie 1/2 godziny najwyzsze przedlu¬ zenie czasu trwania reakcji, zas dawka doustna mg/kg powodowala w czasie od 10 mlinut do 1 godziny od podania zwiekszenie czasu trwania reakcji. Najmniejsza skuteczna dawka tego zwiaz¬ ku podawanego w postaci roztworu chlorowodór-, , ku podskórnie, wynosila 2 mg/kg. Badania anta- gonistycznego znieczulania wykazaly, ze dawka podskórna tego zwiazku w wysokosci 20 mg/kg, podana 2 godziny przed dokonaniem oceny, zmniej¬ szala przedluzenie czasu trwania reakcji wywoly¬ wanej przez podskórne wstrzykniecie morfiny w ilosci 5 mig/ikg na 10 minut przed dokonaniem oce¬ ny, a przy tym inie stwierdzono skutków ubocznych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku jako srodki znieczulajace mozna podawac ssa¬ kom pozajelitowo lub doustnie. Preparaty do po¬ dawania doustnego zawieraja oprócz substancji czynnej o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli z kwasem, znane nosniki, takie jak skrobia. Pre¬ paraty te maja postac kapsulek lub tabletek wy¬ twarzanych zwyklymi sposobami. Do podawania pozajelitowego korzystnie stosuje .sie wodne roz¬ twory lub zawiesiny farmakologicznie dopuszczal^ nych soli zwiazków o wzorze 1 i podaje je do¬ miesniowo hub podskórnie. Ogólnie biorac pre¬ paraty te podaje sie w sposób stosowany przy po¬ dawaniu morfiny, kodeiny, metadonu, meperydyny i innych makowcowych srodków znieczulajacych.Przyklad I. Mieszanine 368 g 2^(|3-eyjanoety- lo)-2-i(mHmetaksyfenylo)-cykloheksanonu, 2000 ml lodowatego kwasu octowego, 850 ml 12n roztworu wodnego kwasu solnego i 850 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin, po czym chlodzi do temperatury •pokojowej i dodaje tyle lodu, aby objetosc cieczy wyniosla 11 litrów. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu okolo 30 minut, przy czym wytraca sie 2-((3^kar,bok!syetylo)-2j(m-metO'ksyfenyilo)-cyklo- heksanon. Osad ten odwirowuje sie, przemywa wo¬ da i suszy, otrzymujac okolo 280 g produktu, który po przekrystalizowaniu z wody topnieje w tempe¬ raturze .143—144°C.Okolo 225 g otrzymanego 2H(j3Jkarboksyetylo)-2^ -(im-metoksyfenylo)-cykloheksanonu miesza sie z 125 g trójetyloaminy i okolo 20 g siarczanu so¬ dowego i do mieszaniny wkrapla roztwór 99 g chloromrówczanu etylu w 3250 ml bezwodnego eteru, przeksztalcajac grupe karboksyetylowa w grupe chlorku kwasowego. Nastepnie miesza sie w temperaturze okolo (faC w ciagu 1 gadziny, po czym wkrapla sie 89 g azydku sodowego w 350 ml wody. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie do¬ datkowo w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym oddziela sie warstwe organiczna i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-(|3- -azydoformyloetylo)H2H(m-metoksyfenylo)-cyklohek- sanon o konsystencji oleistej. Produkt ten rozpu¬ szcza sie w 3,5 litra benzenu i utrzymuje w stanie 587 io wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu lxl2 godzi¬ ny, po czym odparowuje benzen pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly izocyjanian poddaje sie* hydrolizie ogrzewajac go w ciagu nocy z 1200 ml wody, 1200 ml lodowatego kwasu octowego i 1200 ml 12n kwasu solnego. Nastepnie mieszanine Chlodzi sie i silnie alkalizuje za pomoca 50% wodnego roz- . tworu wodorotlenku sodowego* po czym ekstra- huje sie eterem, wyciag suszy i odparowuje do sucha, otrzymujac 153,2 g 3a^(imnme«tokisyfenylo)- -2,3,3a,4,5,6,7Hsiedmiowodoroindolu, który destyluje w temperaturze okolo 140°C pod cisnieniem 0,07 mm Hg.Okolo 341 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 600 ml ketonu metyloetylowego i do roz-- tworu wkrapla Ii84 g siarczanu dwumetylu,, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 1 godziny. Nastep¬ nie w ciagu 1/2 godziny dodaje sie 1100 ml wody i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zawrotna w ciagu dalszych 3 godzin, po czym silnie alkalizuje 50% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, chlodzac równoczesnie od zewnatrz. Nierozpuszczalny w alkaliach 1-metylo- -3a^(m-metoksyfenylo)^l,2,3,3a,4,5,6Hsiiedmiowodoro- indol ekstrahuje sie eterem, wyciag plucze woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 325,4 g produktu o temperaturze wrze- nia okolo -144X70,4 mm Hg. 325,4 g otrzymanego l-metylo^3a-(m-metoksyfeny- lo)-l,2,3,3a,4,5^6,-(siedmiowodoroinidolu rozpuszcza sie w 2500 ml eteru i do roztworu wkrapla mieszajac 50% mieszanine 50% kwasu fluoroborowego w bez¬ wodnym etanolu az do zakwaszenia wobec czer¬ wieni Kongo jako wskaznika. Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna pozostawia do kry¬ stalizacji. Wydzielony fluoroboran l-metylo-3a^(m- 40 -metoksyfenylo)-i2,3,3a,4,5,i6,7-siedmiowodoroindoli- - niowy odsacza sie, przemywa eterem i rozciera z bezwodna 'mieszanina etanolu z eterem. Po od¬ saczeniu osad suszy sie, otrzymujac 392 g fluoro- boranu. 45 55 g otrzymanego fluorobo,ranu rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i chlodzi do tempera¬ tury okolo 0°C, po czym w ciagu 5 godzin dodaje sie roztwór dwuazometanu otrzymany z 103 g N- * * -metylo-N-nitrozoamidu kwasu p-toluenosuiforiowe- 50 go i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do i temperatury pokojowej i miesza w ciagu nocy, Oleista warstwe zawierajaca l-azonia-lHmetylo-4- -(m^metoksyfenylo)-trójcyklo[4,2,1,01_9]dekan od- -dziela sie i rozciera z 1000 -ml eteru, popluczyny 55 eterowe odrzuca, sie, a pozostaly olej ogrzewa w kulistej kolbie o" pojemnosci 500 ml w temperatu¬ rze 200°C, pod cisnieniem atmosferycznym, otrzy¬ mujac l-metylo-3a-i(m-metotosyfenylo)-l,2,3,3a,4,5,6,7- -osmiowodóroizoehinoline. ^Produkt ten rozpuszcza 60 sie w bezwodnym etanolu i dodaje nadmiar 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje eterem, wyciag suszy i odparo¬ wuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie- 65 niem otrzymujac l-metylo-3a-(m-metoksyfenylo)-l-95 587 11 12 2,3,3a,4,5,6,7-osniiowodoroizochinoline o temperatu- _rze wrzenia 16i8TC/0,5 mm Hig. 163 g otrzymanego produktu, 90 g wodorku bo- rosodowego i 4500 ml czterowodorofuranu miesza sie, chlodzi do temperatury okolo 5°C i utrzymujac mieszanine w temperaturze ponizej okolo 10°C wkirapla sie 1630 ml kwasu octowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 1V2 godziny w temperaturze okolo 5°C, po czym'stopniowo ogrzewa az do stanu wrzenia i w tym stanie utrzymuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie silnie al¬ kalizuje za pomoca okolo 3 litrów 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego.Po oddzieleniu warstwy czterowodorofuranowej przemywa sie warstwe wodna 3 .porcjami po 2 litry eteru, laczy warstwe czterowodorofuranowa z roz^ tworami eterowymi i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 3,5 litra eteru, przemywa 3 porcjami po 2 litry wody, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisoieniem, otrzymujac 162,3 g 1- -metylo-3a-(mHmetolksylenyao)-il ^2,3,33,4,5,6,7,73,8- -dziesiecioiwodoroizocihrinoiliny.W celu oczyszczenia wytwarza sie sól tej zasady z kwasem pikrynowym i ponownie uwalnia zasade przez utrzymywanie w stanie wrzenia z nasyco¬ nym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego w ilosci 1000 ml na 30 g pikrynianu. Wolna zasa¬ de ekstrahuje sie benzenem i wyciag destyluje - pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysty produkt o temperaturze wrzenia 145—179°C/0,1 mm Hg. Pikrynian tej zasady przekrystalizowany z uwodnionego etanolu topnieje w temperaturze 161^162^. Calkowita wydajnosc tego procesu, w którym stosuje sie redukcje za pomoca wodorku borosodowego, wynosi 90% wydajnosci teoretycznej.Proces redukcji osmiowodorochinoliny mozna tez prowadzic w inny sposób, a mianowicie 66,7 g lnmetylo-3a- wodorochinoliny rozpuszcza sie w 650 ml bezwod¬ nego etanolu, dodaje 5 g katalizatora w postaci tlenku platyny i uwodornia pod cisnieniem wodoru wynoszacym 4 atm. Wydajnosc l-metylo-3aH(m-me- toksyfenylo)^l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8^dziesieciowodoroizo- chinoiiny wynosi okolo 96% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt oczyszcza sie przeprowadzajac go — przez sól z kwasem pikrynowym w sposób wyzej opisany.W,celu odszczepienia rodnika metylowego w po¬ zycji 1, 8 g l-metylo-3a^(mHmetoksyfenylo)-l,2,3,3a,- 4,5,6,7,7a,8^dziesieciowodoroizochinoliny rozpuszcza sie w 64 ml chlorku metylenu, dodaje roztwór 5,6 g chloromrówczanu fenylu" w 16 ml chlorku metylenu i mieszanine 'Utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godizin, po czym pozostawia na noc. Nastepnie odparowuje sie rozpiiszozajlndJk pod zmniejszonym cisoieniem, do pozostalosci do¬ daje sie 100 ml 5% wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i mieszajac ogrzewa w ciagu 15 minut, przy czym wytraca sie nierozpuszczalna w srodo¬ wisku zasadowym lnfenylokarboksy-3a-(m-meto- ksyfenyloJ-l^ASa^^^^jTa^-dziesieciowodoroizo- chinolina. Osad odsacza sie, ekstrahuje y eterem^ wyciag plucze woda i ekstrahuje 250 ml 10% kwa¬ su sokiego, a nastepnie 250 ml (wody, w ceilu usu- 40 45 50 55 6J3 05 nieoia nieprzereagowanej NHinetylodziesieciowodoro- izochinoliny.Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odparo¬ wuje. Do pozostalosci dodaje sie 240 ml bezwod¬ nego etanolu i 50 ml 50% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku potasu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 66 godzin. Nastep¬ nie skladniki lotne odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje eterem.Wyciag suszy sie i odparowuje, a otrzymana 1-fe- nyloikar(boksy-3a- 7a,8-dziesieciowodoroizochinoline rozpuszcza w 250 ml 10% kwasu solnego. Roztwór przemywa sie eterem, odrzuca popluczyny, a wodny roztwór silnie alkalizuje 50% roztworem wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje eterem.Wyciag eterowy suszy sie, odparowuje eter i po¬ zostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 5,5 g 3a-(m-metoksy£enylo)-l,- 2,3,3a,4,5,6,7,7a#-dziesieeiowodoroizochinoliny o tem¬ peraturze wrzenia okolo 148X70,2 mm Hg. ,2 g swiezo przedestylowanego produktu roz¬ puszcza sie. w 40 ml 50% wodnego roztworu kwa¬ su bromowodorowego z dodatkiem 40 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi, rozciencza % okolo 250 ml wody, alkalizuje 50% roztworem wo¬ dorotlenku sodowego do wartosci pH okolo 10,4 vi miesza z mieszanina n^butanolu z benzenem (3:1).Nierozpuszczalna w alkaliach 3a-(rci-hy|diro'kisyfeny- lo)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,i8-dziesieciowodoroizochinolina rozpuszcza sie w warstwie organicznej. Warstwe te oddziela sie, suszy i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5 g 3a- H(m-hydroksyfenylo)-l,'2,3,3a,4,5,6,7,7a,8^dziesiecio- wodoroizochinoliny. Produkt przekrystalizowany z dwumetyioformamidu topnieje z objawami roz¬ kladu'w temperaturze okolo 21i2-^214°C.Analiza produktu.Obliczono: 76,67% C, 9,65% H, 6,39% N.Znaleziono: 76,88% C, 9,35% H, 6,24% N.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, l-metylo-3a-(m- -meto!ksyfenylo)-lv2,p,'3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodo- roizochinoiline poddaje sie reakcji odszczepiania rodnika metylowego za pomoca 50% roztworu wod¬ nego bromowodoru z dodatkiem 50% roztworu" wodnego kwasu octowego, otrzymujac l-anetylo-3a^ -(m-hydroksyifenylo)Hl^2y3,3a,4,5,6,7,7a,3^dziesiecio- wodoroizochinoline. Produkt przekrystalizowany z acetonitrylu topnieje w temperaturze okokf 202— -^204°C.Analiza produktu.Obliczono: 78,32% C, 9,45% H, 5,71% N.Znaleziono: 78,37% C, 9,17% H, 6,00% N.Zwiazek ten przeprowadza sie sposobem opisa¬ nym w przykladzie I w 3a-(m-hydroksy£enylo)-l,-. 2,3,3a,4,5,6,7,7a,8^ziesieciowodoroizochinoline.Przyklad III. Mieszanine 2,31 g 3an(m-hydro- ksyfenylo)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochi-' noliny, 1,22 g bromku allilu, 1,20 g wodoroweglanu sodowego i 30 ml dwumetyloformamidu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i rozciencza lodowata /13 . woda, przy czym wytraca sie l-allilo^Sa-^m-hydro- ksyifenylo)-l^y3,^a,4,5,6,7,7a,8-dzieisieciowodoroizo- chinoldna. Mieszanine ekstrahuje sie eterem, wy¬ ciag suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac d-allilo-3a-i(m-hydroksyfenylo)-l,- 2,3y3a,4,5,6,7,7ay8Hdziesieciowodoroizochinoline. Pcro- duiklt przekrystalizowany z oafcanu . etylu topnieje w temperaturze okolo 146—148°C.Analiza produktu. Wzór Ci8H25NO.Obliczono: 70,66% C, 9,29% H, 516% N.Znaleziono: 79,56% C, 9,1,1% H, 4,88% N.W analogiczny sposób wytwarza sie równiez 1- -(i3-metylobutenH2-yao)-3aH(m-hydroiksyfenyló)-l,2,- 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiejciowodoroizochinoldne o tem¬ peraturze topnienia 1!13^115°C.Analiza produktu. Wzór C20H29NO.Obliczono: 80,22% C, 9,76% H, 4,68% N.Znaleziono: 79,95% C, 10,02% H, 4,42% N.Stosujac zamiast 3aH(m-hydro;ksyfenylo)-l,2,3,3a,- 4,5,6,7,7a^8Jd2ieisieciowoidoroaiZOchii(noliny 3a-(m^meito- ksyfenylowa) pochodna dziesieciowodoroizochinoli- ny, albo stosujac zamiast bromku allilu bromek metaHilu, bromek krojtyilu, bromek heksen-2-ylu lulb bromek penten-2-ylu, w analogiczny sposób wy¬ twarza sie inne zwiazki o wzorze 1.Jak wyzej wspomniano, gdy podstawnik R we wzorze 1 nie ma asymetrycznych atomów wegla, wówczas zwiazkf takie maja 2 osrodki asymetrii w ipozycjach"3a i 7a, totez wystepuja one w posta¬ ci 4 diastereoizomerów jako dwie pary racemiezne, zwykle oznaczane jako racematy cis-dl i trans-dl.Kazda z tych par mozna rozlozyc na optyczne antypody, traktujac racemat^ optycznie czynnym kwasem, takim jak kwas L{+)mig!dalowy lub D -^migdalowy. Proces prowadzi sie w ten sposób, ze 1/2 mola optycznie czynnego kwasu migdalowego w roztworze dodaje sie do roztworu 1 mola na przyklad trans^dlHl-i(3-metylobuten^2-ylo)-3a- hydroiksyfenylpJ-lAB^^jSje^^-dziiesieciowodoro- izochinoliny. Wytracona sól kwasu L(+migdalo- wego i izomeru trans-li(—)-dziesieciowodoroizochi- noliny oddziela sie, po czym z soli tej uwalnia w znany sposób zasade.Przyklad IV. Sole zasad o wzorze 1 z nie¬ toksycznymi kwasami wytwarza sie rozpuszczajac wolna zasade w eterze i dodajac roztwór równo¬ waznika odpowiedniego kwasu równiez w eterze.Wytwarzane w ten sposób sole, takie jak siarczany lub fosforany, sa nierozpuszczalne w eterze i moz- 587 14 na je odsaczac. Mozna tez rozpuszczac zasade w etanolu i dodawac równowaznik kwasu równiez w roztworze etanolowym. W takim przypadku, wy¬ tworzone sole, rozpuszczalne w mieszaninie reak- cyjnej, wyosobnia sie przez odparowanie rozpu¬ szczalnika pod zmniejszonym cisnienieiri. W ten sposób mozna wytwarzac sole takie jak chlorowo¬ dorki, siarczany, bromowodoirki, fosforany, wodoro- fosforany, dwiuwodorofosforany, octany, maleiniiany, bursztyniany, winiany, cytryniany, benzoesany i p- -toluenosulfoniany N-alikenylo-3an(m-hydroksyfeny- lo)-l,2*3,3a,4^,6,7,7ay8-dziesdeciowodoroizochinolin i odpowiednich pochodnych m-alkoksylowyeh lub m-acyloksylowych. PL