Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dziesieciowodoroizochino¬ liny o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub grupe alkanoiloksylowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo far- makalogicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki znieczulajace.Wiadomo juz od dawna, ze nieznaczne zmiany chemiczne w czasteczce morfiny prowadza do o- trzymywania agonistycznych srodków znieczulaja¬ cych o silnie zróznicowanej mocy dzialania i o róznej zdolnosci powodowania nalogu. Na przy¬ klad kodeina, bedaca eterem metylowym morfiny, jest stosunkowo lagodnym srodkiem znieczulaja¬ cym agonistycznym, o malej tendencji powodowa¬ nia nalogu. Z drugiej zas strony heroina, bedaca dwuacetylowa pochodna morfiny, jest silnym srod¬ kiem agonistycznym i w bardzo znacznym stop¬ niu powoduje wpadanie w nalóg. Poza tym, juz w roku 1915 Pohl stwierdzil, ze jezeli rodnik metylo¬ wy przy atomie azotu w kodeinie zastapi sie rod¬ nikiem allilowym, to otrzymana N-allilonorko- deina ma antagonistyczne dzialanie narkotyczne.W roku 1940 otrzymano syntetycznie N-allilonor- morfine, zwana nalorfina i stwierdzono, ze ma ona wysoce specyficzna zdolnosc przeciwdzialania oslabiajacemu wplywowi morfiny. Inne proste zmiany chemiczne w czasteczce morfiny umozli¬ wiaja wytwarzanie wielu cennych leków i dzieki temu mozna uzyskiwac srodki silnie znieczulaja¬ ce i/lub o mniejszym dzialaniu powodujacym wy¬ stepowanie nalogu.Poza zmianami pierscienia morfiny na drodze chemicznej, w takim samym celu prowadzono i inne próby, mianowicie wytworzono zwiazki o czesciowej tylko budowie morfiny. Takim zwiaz¬ kiem jest na przyklad meperydyna, szeroko sto¬ sowana jako srodek znieczulajacy. Opracowano tez szereg innych zwiazków majacych czesciowa struk¬ ture morfiny i niektóre z nich maja dobre wlas- ciwosci znieczulajace, a inne, zwlaszcza z rodni¬ kiem allilowym przy atomie azotu, dzialaja anta- gonistycznie narkotyzujaco. Spodziewano sie przy tym, ze w ten sposób bedzie mozna wytwarzac zwiazek o czesciowej budowie morfiny majacy za¬ równo agonistyczne jak i antagonistyczne dziala¬ nie narkotyzujace, przy czym dzieki tej drugiej wlasciwosci zwiazek taki mialby znacznie zmniej¬ szona sklonnosc powodowania nalogu. Dwa nie¬ dawno opracowane srodki znieczulajace, a mia- 2,15 nowicie pentazocyna i fenazocyna, wykazuja za¬ równo dzialanie antagonistyczne jak i agonistycz- r.e, ale w pewnej mierze powoduja powstawanie nalogu zwiazanego z przyjmowaniem srodków nar¬ kotyzujacych.Jednym ze zwiazków o czesciowej strukturze 97 350§7 350 morfiny moze byc dziesieciowodoroizochinolina z grupa hydroksylowa przylaczona do atomu wegla, znajdujacego sie w miejscu polaczenia obu piers¬ cieni, w pozycji para do atomu azotu. Próba wy¬ twarzania takiego zwiazku jest opisana przez Boekelheide w J. Am. Chem. Soc. 72, 712 /1950/.W publikacji tej opisano zwiazki, które zgodnie z ówczesna nomenklatura okreslano jako 10-fe- nylodziesieciowodoroizochinoliny. Autor tej publi¬ kacji wysunal wniosek, ze zwiazek IX ma konfi¬ guracje cis i wykazuje slabe dzialanie znieczula¬ jace /patrz dopisek 5/. Sam proces tej syntezy jest jednak niedogodny, a jego przebieg niezbyt jasny. Proces wytwarzania dziesieciowodorochino- lin alkilowanych w pozycji 8 lub 10 jest opisany Td??1z ^giinoto^i inn., J. Pharm. Soc. Japan. 75, \ 177/1065/, C. A. 1956 18146. W publikacji tej jako ! zwiazek o czesciowej strukturze morfiny wymie- n^»^%^-/m«hydroksyfenylo/-3-metyloizochinoline, ' ^^SCZ^SSft^ £ obecnie stosowanym nazewnic¬ twem okresla sie jako l-metylo-*3a-/m-hydroksy- fenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochino- line, ale nie podano syntezy tego zwiazku. W pu¬ blikacji tej faktycznie nie opisano wytwarzania zadnej dziesieciowodoroizochinoliny, lecz jedynie wytwarzanie analogów dziesieciowodorochinoliny.W belgijskim opisie patentowym nr 002 657 opi¬ sano ogólna metode wytwarzania podstawionych przy azocie 3a-fenylodziesieciowodoroizochinolin, a w szczególnosci 3a-fenylo-, 3a-/m-metoksyfenylo/- i 3a-/m-hydroksyfenylo/-l-metylodziesieciowodoro- izochinolin, 3a-/metoksyfenylo/- i 3a-/ni-hydroksy- fenylo/-!-fenyloetylodziesieciowodoroizochinolin i l-cykloheksylometylo-i3a-fenylodziesieciowodoro- izochinoliny.Finch i wspólpracownicy [J. Org. Chem., 39, 1118/1074/] opisali trans- dl-l-metylo-3a-feriylo- -l,2y3}3a,4,5,7a,8-osmlowodorodzochinoline /wzór 2 d, strona 11/119/ i odpowiadajaca jej cis-dl-osmiowodo- roizochinolinej /wzór 26, strona 1H20/, wytworzona uprzednio przez Boekelheide [J. Am. Chem. Soc, 69, 7190 /1947/] i przez Boekelheide i Schilling [J. Am. Chem. Soc, 72, 1\12 /1950/]. Publikacja Fincha i wspólpracowników zajmuje sie jednak glównie wytwarzaniem pochodnych 5-hydroksylo- wych i do oznaczania pozycji w pierscieniu izo¬ chinoliny stosuje system numerowania przyjety dla pierscienia naftalenowego, nie oznaczajac pozycji atomu azotu jako 1. Tak wiec zwiazki te sa po¬ chodnymi 2-metylo-4a-fenylo-6-hydroksylowymi.Pochodne 1-propylodziesieciowodoroizochinoliny nie byly dotychczas szczególowo opisywane. Wlas¬ ciwosci dziesieciowodoroizochinolin podstawionych w pozycji ii rodnikiem alkilowym róznia sie w sposób nie dajacy sie przewidziec. Na przyklad, l-metylo-3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8- -dziesieciowodoroizochinolina ma tylko agonistycz- ne wlasciwosci znieczulajace i nie dziala antagoni- stycznie znieczulajaco, natomiast odpowiadajaca jej pochodna 1-etylowa ma zarówno wlasciwosci agonistyczne i antagonistyczne, zas pochodna n- -propylowa ma znów tylko wlasciwosci agonistycz¬ ne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wyna- lazku wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rj oznacza grupe hy¬ droksylowa lub alkoksylowa, z halogenkiem n-pro- pylu i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w któ- B rym R' oznacza grupei hydroksylowa, grupe te ewentualnie przeprowadza sie w grupe alkoksy¬ lowa lub alkanoiloksylowa i/lub otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól z kwasem.Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki 0 wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksy¬ lowa, a najcenniejsze sa te, w których R' ozna¬ cza grupe hydroksylowa. W zwiazkach o wzorze 1 rodnik alkilowy w grupie alkoksylowej lub al- kanoiloksylowej zawiera 1—3 atomów wegla, a wiec grupa alkoksylowa stanowi grupe metoKsy- lowa, etoksylowa lub propoksylówa, a grupa alka¬ noiloksylowa oznacza grupe acetoksylowa, propio- noksylowa lub butyroksylowa.Farmakologicznie dopuszczalne sole aminowych zasad o wzorze 1 wytwarza sie z takimi kwasami nieorganicznymi jak na przyklad kwas solny, azo¬ towy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodo- wodorowy, azotowy lub fosforowy, albo z kwa- sami organicznymi, w tym równiez z kwasami ali¬ fatycznymi jedno- lub dwukarboksylowymi, pod¬ stawionymi fenylokarboksylowymi, hydroksyalka- nokariboksylowymi, hydroksyalkanodwukarboksylo- wymi, aromatycznymi lub alifatycznymi i aroma- ^ tycznymi kwasami sulfonowymi Takimi farmako¬ logicznie dopuszczalnymi solami sa na przyklad siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczy¬ ny, wodorosiarczyny, azotany, fosforany, jedno- lub dwuwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propionia- ny, kapryniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaslany, kaproniany, enantoniany, propioniany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberyniany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, sole kwasu migdalowego, butynodwukariboksylowego-M, tek¬ synodwukarboksylowego-1,6, benzoesowego, chloro- benzoesowego, metylobenzoesowego, dwunitrobenr zoesowego, hydroksyibenzoesowego, metoksybenzo- esowego, ftalowego, tereftalowego, kwasów ben- zenosulfonowych, toluenosulfonowych., chloroben- zenosulfonowych, ksylenosulfonowych, kwasu fe¬ nylooctowego, fenylopropionowego, fenylomaslowe- go, cytrynowego, mlekowego, p-hydroksymaslowe- go, glikolowego, jablkowego, winowego, metanosul- fonowego, propanosulfonowego, naftalenosulfono- wego-1 lub naftalenosulfonowego-2.Podstawniki czlona laczacego, mianowicie rodnik fenylowy w pozycji 3a, podstawiony w pozycji me¬ ta oraz wodór w pozycji 7a, moga znajdowac sie wzgledem siebie w polozeniu cis lub trans, to zna¬ czy oba podstawniki moga byc po tej samej „stro¬ nie" pierscienia dziesieciowodoroizochinoliny /cis/ lub po „stronie" przeciwnej /trans/. Poza tym, oba atomy wegla w pozycjach 3a i 7a sa niesymetrycz- ne, na skutek czego kazdy zwiazek o wzorze 1 moze wystepowac w postaci 4 optycznych izome¬ rów, jako pary cis-dl i trans-dL Wzór 1 obejmuje zarówno izomery optyczne, racematy cis-de i trans- -dl i poszczególne enancjomery, to jest wszystkie, 65 znane izomery, przy czym zarówno poszczególne97 350 izomery jak i ich mieszaniny sa uzyteczne jako srodki znieczulajace o dzialaniu agonistycznym lub antagonistycznym, aczkolwiek pomiedzy tymi izomerami moga byc duze róznice w sile dzialania znieczulajacego agonistycznego lub antagonistycz- nego. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 o konfiguracji trans, to jest para ra- cemiczna trans-dl i poszczególne izomery trans, z których trans-1 maja wlasciwosci najcenniejsze.Schematy 1 i 2 przedstawiaja przebieg reakcji stosowanych do wytwarzania produktów wyjscio¬ wych o wzorze 2, a niektóre z reakcji uwidocznio¬ nych na tych schematach stosuje sie równiez do przeprowadzania grupy hydroksylowej R' w zwiaz¬ ku o wzorze 1 w grupe alkoksylowa lub alkanoilo- ksylowa. 2-/2-cyjanoetylo/-2-/m-metoksyfenylo/-cyklohek- sanon,wytwarzany na przyklad metoda Boekelheide, J. Am. Chem. Soc. 69 790 /1947/, poddaje sie hy¬ drolizie i otrzymany wolny kwas poddaje sie re¬ akcji z chloromrówczanem etylu w obecnosci trój- etyloaminy i na otrzymany bezwodnik kwasowy dziala sie azydkiem sodowym. Otrzymany azydek acylowy rozklada sie w warunkach powodujacych przegrupowanie Curtiusa, przy czym, otrzymuje sie izocyjanian, który przez utrzymywanie w stanie wrzenia z kwasem w srodowisku wodnym prze¬ ksztalca sie w imine o wzorze 3 /schemat 1/.Pierwsze stadium procesu, to jest hydrolize po¬ chodnej cykloheksanonu, prowadzi sie korzystnie w silnie kwasnym srodowisku, stosujac kwas mi¬ neralny, na przyklad 12n roztwór wodny kwasu solnego w 60—70% roztworze wodnym kwasu oc¬ towego. Mozna tez stosowac inne kwasy mineral¬ ne na przyklad siarkowy lub fosforowy, jak rów¬ niez prowadzic reakcje bez dodatku kwasu octo¬ wego. Hydrolize te mozna wprawdzie prowadzic równiez w srodowisku alkalicznym, ale wówczas trzeba stosowac ostrzejsze warunki procesu, w celu przeprowadzenia amidu powstajacego jako produkt posredni, w wolny kwas. Mozna tez stosowac roz¬ puszczalniki o wyzszej temperaturze wrzenia, na przyklad glikol dwuetylenowy.Drugi etap procesu, to jest wytwarzania chlorku kwasowego lub bezwodnika kwasowego, mozna pro¬ wadzic stosujac dowolny, lagodnie dzialajacy sro¬ dek chlorujacy, na przyklad chlorek oksalilu, chlorek tionylu lub korzystnie chloromrówczan etylu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku, stosujac dodatek srodka wia¬ zacego chlorowodór, na przyklad trójetyloaminy.Reakcje otrzymanego chlorku kwasowego z azyd¬ kiem sodowym prowadzi sie w znany sposób, ale mozna tez za pomoca bezwodnej hydrazyny wy¬ twarzac najpierw; hydrazyd, na który dziala sie kwasem azotowym, otrzymujac azydek acylowy.Produkt ten poddaje sie przegrupowaniu Curtiusa przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia miesza¬ niny pod chlodnica zwrotna w benzenie lub to¬ luenie w ciagu okolo 1—24 godzin. Przez zakwa¬ szanie otrzymanego izocyjanianu otrzymuje sie bez¬ posrednio pochodna 3H-indolu o wzorze 3. Do za¬ kwaszania stosuje sie stezony kwas mineralny, na przyklad kwas solny lub siarkowy i ogrzewa w ciagu 12—SA godzin. Produkt w postaci wolnej za- 13 *3 45 £0 55 60 65 sady o wzorze 3 wyosobnia sie przez alkalizowa- nie mieszaniny poreakcyjnej na przyklad wodoro¬ tlenkiem sodowym lufo weglanem sodowym. Otrzy¬ many produkt stanowi 3a-/m-metoksyfenylo/-3H- -indol lub 3a-/m-metoksyfenylo/-3H4enzo [b]-pirol.Zwiazek o wzorze 3 metyluje sie otrzymujac z ilosciowa wydajnoscia sól iminiowa o wzorze 3a, po czym sól te poddaje sie reakcji z dwuazometa- nem, otrzymujac równiez z ilosciowa wydajnoscia sól azyrydyniowa o wzorze 4. Sól te poddaje sie przegrupowaniu, otrzymujac mieszanine, izomerów o wzorach 5a i Sb. Przez reakcje izomeru o wzo¬ rze 5a z wodorkiem borosodowym w kwasie octo¬ wym otrzymuje sie pochodna dziesieciowodoroizo- chinoliny o wzorze 6 lub 6a, przy czym otrzymana mieszanina zawiera glównie racemat trans-dl o wzorze 6. Równiez przez uwodornianie w obecnos¬ ci tlenku platyny otrzymuje sie glównie racemat trans-dl, natomiast przez uwodornienie zwiazku o wzorze 5a w obecnosci 5*/§ palladu na weglu o- trzymuje sie mieszanine racematów cis-dl i trans- -dl /40-^GO/, która mozna latwo rozdzielac wytra¬ cajac racemat trans-dl w postaci soli z kwasem pikrynowym, poniewaz racemat cis-dl nie tworzy nierozpuszczalnego pikrynianu.Pierwsza z reakcji przedstawionych na schema¬ cie 2, to jest proces alkilowania zwiazku o wzorze 3, prowadzi sie korzystnie za pomoca czterofluoro- boranu trójmetylooksoniowego, ale mozna stosowac i inne srodki alkilujace, na przyklad siarczan dwu- metylu lufo jodek metylu, po czyim otrzymany siarczan lufo jodek poddaje sie reakcji z kwasem fluoroborowym. Sól czwartorzedowa o wzorze 3a poddaje sie reakcji z dwuazometanem, otrzymujac sól l-azonio-l-metylo-4-fenylowa, to jest m/pod- stawiony/-fenylotrójcyklo/4,2,l,01_9/-dekan. Dwuazo- metan wytwarza sie in situ lub dodaje do roz¬ tworu w znany sposób. Sól azyrydyniowa o wzo¬ rze 4 poddaje sie przegrupowaniu przez ogrzewa¬ nie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze okolo 200°C, przy czym dluzsze ogrzewanie w wyzszej temperaturze daje zasadniczo taka sama wydaj¬ nosc. Produkt przegrupowania, to jest sól amino¬ wa, traktuje sie alkaliami, takimi jak wodorotle¬ nek sodowy lub weglan sodowy, otrzymujac N- -metyloosmiowodoroizochinoliny o wzorach 5a i 5b /85—1<5/ w postaci wolnych zasad. Przez reak¬ cje tych zasad, jak wyzej wspomniano, otrzymuje sie odpowiadajace im dziesieciowodoroizochinoliny o wzorach 6 i 6a.Zwiazki o wzorach 6 i 6a, zawierajace zamiast rodnika metoksylowego grupe wodorotlenowa, wy¬ twarza sie przez odalkilowanie, na przyklad za pomoca foromowodoru w kwasie octowym.Zwiazki o wzorach 1, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze pochodna N-metylowa o wzorze 6 w którym R' oznacza grupe hydroksylowa lufo alkoksylowa pod¬ daje sie reakcji z chloromrówczanem fenylu, o- trzymujac karfoaminian, przez którego hydrolize otrzymuje sie drugorzedowa amine o wzorze 1, w którym na miejscu rodnika propylowego jest atom wodoru. Przez alkilowanie tej drugorzedowej ami¬ ny znanym sposobem za pomoca bromku n-pro- pylu lub jodku n-propylu otrzymuje sie zwiazek 097 3S0 7 8 wzorze 1. Mozna tez przez reakcje drugorzedo- wej aminy z chlorkiem n-propionylu lub bezwod¬ nikiem n-propionowym wytwarzac amid, który na¬ stepnie redukuje sie za pomoca wodorku glino- wolitowego lub podobnego srodka redukujacego, otrzymujac zwiazek o wzorze 1. W takich proce¬ sach alkilowania R' powinien pozostawac grupa alkoksylowa /nie powinien oznaczac wodoru/ az do przeprowadzenia grupy amidowej droga reduk¬ cji w grupe trzeciorzedowej aminy, po czym grupe alkoksylowa mozna odszczepiac za pomoca bro- mowodoru, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R' oznacza grupe hydroksylowa.Prowadzac proces wedlug schematu 2 mozna tez 3H-indol o wzorze 3 alkilowac, otrzymujac po¬ chodna izomeryczna, w której podwójne wiazanie wedruje z pierscienia pirolowego do pierscienia fenylowego indolu, to jest z pozycji 7a^l do po¬ zycji 7—7a. W celu otrzymania pochodnej propy¬ lowej mozna stosowac dowolne srodki propyluja- ce. Przez reakcje tego nowego, nienasyconego 3H- -pirolu z HBF4 otrzymuje sie cykliczna sól iminio- wa, w której rodnik n-propylowy jest przylaczo¬ ny do indolowego atomu azotu. Te sól iminiowa mozna nastepnie poddawac opisanemu wyzej alki¬ lowaniu za pomoca dwuazometanu, otrzymujac po¬ chodna azyrydyniowa o wzorze podobnym do wzo¬ ru 4, Po przegrupowaniu i redukcji otrzymuje sie nastepnie zwiazki o wzorach 6 i 6a, w których przy atomie azotu zamiast rodnika metylowego znajduje sie rodnik n-propylowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza gru¬ pe alkoksylowa nie bedaea grupa imetoksylowa, mozna wytwarzac stosujac jako produkt wyjscio¬ wy ,2-/2^cyjanoetylo/-2-/m-alkoksyfenylo/-cyklohek- sanon, w którym grupe alkoksylowa stanowi gru¬ pa etoksylowa lub propoksylowa, albo tez stosu¬ jac jako produkty wyjsciowe pochodne m-hydro- ksyfenylowe i poddawac je reakcjom stosowanym przy wytwarzaniu eterów fenolowych.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza gru¬ pe alkanoiloksylowa, wytwarza sie znanymi spo¬ sobami acylowania ze zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R' oznacza grupe hydroksylowa. Do acylo¬ wania stosuje sie na przyklad bezwodniki alkilo¬ we o wzorze /alkil^C=0/20, mieszane bezwodniki o wzorze alkil^C/O/—O—/O/—C—CF8 lub chlorki kwasowe o wzorze alkil—O/O/—Cl i fenol lub korzystnie fenolan metalu alkalicznego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku przejawiaja u ssaków agonistyezne dzialanie znieczulajace. Wlasciwosci te uwidoczniaja sie w próbach inhibitowania skre¬ cania ogona u myszy i w próbach naglego usuwa¬ nia ogona u szczurów. Pierwsza z tych prób wy¬ kazuje, ze wartosc I.D50, to jest dawka zwiazku powodujaca zmniejszenie ruchów ogona u myszy o 50tyo w porównaniu z próba kontrolna, wynosi dla maleinianu trans-dl n-propylo-3a-/m-hydroksy- fenyloZ-il^^^a^^^^jTajS-dziesieciowodoroizochino- liny przy podawaniu doustnym okolo 10 mg/kg, a przy podawaniu podskórnym okolo 1—2 mg/kg. To agonistyezne dzialanie znieczulajace jest blokowa¬ ne przez nalokson, co wskazuje na to, ze zwiazek ten jest srodkiem znieczulajacym typu leku ma¬ kowcowego. Zwiazek ten nie blokuje w próbie na myszach dzialania powodowanego podskórnym wstrzyknieciem morfiny, co wskazuje na brak dzialania antagonistycznego w stosunku do mor¬ finy. W próbie hamowania naglych ruchów ogona szczura zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku równiez wykazuja agonistyezne wlasci¬ wosci znieczulajace, na przyklad, maleinian trans- -dl-l-n-propylo-3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,0, 7,7a,8Tdziesieciowo4oroizochinoliny w dawce do¬ ustnej 80 mg/kg oraz podawany podskórnie wy¬ raznie przedluza czas trwania reakcji, jezeli czas ten mierzy sie w okresie od 10 minut do 2 go¬ dzin po podaniu tego srodka. Agonistyezne dziala¬ nie tego zwiazku sumuje sie» z dzialaniem morfiny, co wykazuje, ze zwiazek ten nie ma antagonistyez- nego dzialania na morfine.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki znieczulajace u ssaków, przy czym mozna je podawac pozajelito- wo lub doustnie. Doustnie korzystnie stosuje sie te zwiazki w postaci farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli z kwasami, zmieszanych ze skrobia lub innymi nosnikami i umieszczonych w teleskopo¬ wych kapsulkach zelatynowych. Srodki te mozna tez stosowac w postaci tabletek, zawierajacych o- prócz substancji czynnej skrobie, spoiwo i substan¬ cje zwiekszajaca poslizg. Pozajelitowo zwiazki te stosuje sie korzystnie domiesniowo lub podskórnie w postaci wolnych roztworów lub zawiesin far¬ makologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzo¬ rze 1. Ogólnie biorac, srodki te stosuje sie meto¬ dami podobnymi do stosowanych przy podawaniu morfiny, kodeiny, metadonu, meperydyny i innych leków makoweowych.Przyklad!. Mieszanine 3*68 g %*/§•*eyjano- etylo/-2-/m^metoksyfenylo/-cykloheksanonu, 800 ml lodowatego kwasu octowego, 850 ml I2n roztwo¬ ru wodnego kwasu solnego i 050 ml wody utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 19 godzin, po czym chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje tyle lodu, aby objetosc cieczy wynosila 11 litrów. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu okolo 30 minut, przy czym wy¬ traca sie 2?7^karboksyetylo/*2*/m-metoksyf©nylo/- ^cykloheksanon. Osad ten odwirowuje sie, przemy¬ wa woda i suszy, otrzymujac okolo %BQ g produk¬ tu, który po przekrystalizowaniu z wody topnieje w temperaturze il43—144°C.Okolo 225 g otrzymanego l5!'/J5-karibok$yetylo/-a- ^/m*metoksyfenylo/-cykloheksanonu miesza sie z 1^5 g trójetyleaminy i okolo 20 & siarczanu sodo¬ wego i do mieszaniny wkrapla roztwór 99 g chlo- romrówezanu etylu w 3250 m'l, bezwodnego eteru, przeksztalcajac grupe karboksyetylowa w grupe bezwodnika kwasowego. Nastepnie miesza sie w temperaturze okolo 09C w ciagu 1 godzin, po czym wkrapla sie 89 g azydku sodowego w 350 ml wody.Po zakonczeniu wkraplania miesza sie dodatkowo w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym oddziela sie warstwe organiczna i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2^/P-azydo- formyloetylo/-2-/m-metoksyfenylo/^cykloheksanon o konsystencji oleistej. Produkt ten rozpuszcza sie w 3,5 litra benzenu i utrzymuje w stanie wrgenia 40 45 50 55 60OT 910 U pod chlodnica zwrotna w eiagu 1 1/2 godziny, PO czym odfrarowuie benzen pod zmniojw&onym cisnieniem. Pozostaly izocyjanian poddaje ais, hy¬ drolizie, ogrzewajac go w ciagu nocy z 1#00 ml wody, ia00 ml lodowatego kwasu octowego i 1200 nul 12n kwasu solnego. Nastepnie mieszanina ehlo*- dzi sie i silnie alkalizuje za pomoca 50ty wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstra¬ huje lie eterem, wyciag suszy i odparowuje do sucha, otrzymujac 153,8 g 3a-/m-metoksyfenylo/- -2,3,Sa,4,5,6l7-siedmiowodoroindolu, który destyluje w temperaturze okolo 140QC pod cisnieniem 0,07 mm Hg.Okolo 341 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 600 ml ketonu metyloetyjowego i do roztwo¬ ru wkrapla sie 184 g siarczanu dwumetylu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastep¬ nie w ciagu 1/2 godziny dodaje siej 1100 ml wody i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 3 godzin, po czym silnie alkalizuje 50% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, chlodzac równoczesnie od zewnatrz. Nierozpuszczalny w alkaliach l^metylo- '3a-/m«-metoksy!enylo/-l,2,3,3a,4,5,6-siedmiQwodoro- indol ekstrahuje sie eterem, wyciag plucze woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciinieniem, otrzymujac 225,4 g produktu o temperaturze wrze¬ nia 144QC /0,4 mm Hg/. 325,4 g otrzymanego l-metyle-3a*/ro«-metoksyfe- nyloM,2,3,3a,4,5,6-siedmipwodorqindolu rozpuszcza sie w 51500 ml eteru i do roztworu wkrapla mie¬ szajac 50% mieszanine kwasu fluoreborowego w bezwodnym etanolu az do zakwaszenia wobec czerwoni Kongo jako wskaznika. Warstwe etero¬ wa oddziela sie i warstwe wodna pozostawia do krystalizacji. Wydzielony fluoroboran li-metylo-3a- -/m'metoksylpnylo/^,3a,4,5,6,7-8.ieo^!iiowodorpmdos linowy odsacza sie, przemywa eterem i rozciera z bezwodna mieszanina etanolu z eterem. Po od¬ saczeniu osad susay sie, otrzymujac okolo 392 g fluoroboranu. $5 g etr«ymantfo fluoroboranu rozpuszeia sie w 500 ml chlorku metylenu i chlodli do tampara- tury okolo 0°C, po Clym w ciagu 5 godsin dodaje sie roztwór dwuawmeUnu, otrzymany z 103 g N*metyiowN-nitrozoaani^u kwasu jMoluanosuifono- Wigo i poaoitawi* mieszanina do ogrzani* sie do tamparatury pokojowej i miasta w ciagu nocy.Oltista warstwe uwieraja l-*sQnia^i-mfty^4-/m- -m«tok^ftnyto/-lróicykte[4,34,Q|^^] dekan o*W»*- la §ie i rowiar* z IOW ml eteru, popluczyny §ta- rowa odrzuca sie, a peaortaly olaj ogriawa w kuli¬ stej kol&e o jEjamrasai m ml w lamparaturse 30Q°€ pod eisnianiam atmosJarycanym, otrzymujac i-a®aty}o*fe'M-matoksyfanylo/»lAMi/W*fc7«*s» miowodoroizochinoUna. Produkt t#n rozpuszcza sie w bezwodnym etanolu i dodaje nadmiar W* wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje eterom, wyciag suszy i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem Pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l<*metylo-8a/m-m^teicyffinyLa/-i,?,8^a,4, 5A7^osmiowod6*oizoehinolina o temperaturze wrze¬ nia 168°C/0,5 mm Hg, 103 g otrzymanego produktu, PO g wodorku bor rosodowego i 4800 ml czterowodorofuranu miesza sie, chlodzi do temperatury okolo 5°C i utrzymujac mieszanine w temperaturze ponizej 10PC wkrapla 1630 ml kwasu octowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 1/2 godziny w temperaturze okolo 8PC, po czym stopniowo ogrzewa az do stanu wrzenia i w tym stanie utrzymuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie silnie alkalizuje za pomoca okolo 3 litrów 05% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Po oddzielaniu warstwy ezterowodorofuranowej przemywa sie. warstwe wodna 3 porejami po $ litry eteru, laczy warstwe ezterowodorofuranowa z roztworami eterowymi i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 3,5 litra eteru, prze¬ mywa 3 porcjami po 2 litry wody, suszy i odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, ©- trzymujac lfif,3 g Umetylo^Sa^/to-metoksyfenylo/- »l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny. W celu oczyszczenia wytwarza sie s61 tej zasady z kwasem pikrynowym i ponownie uwalnia zasade przez utrzymywanie w stanie wrzenia z nasyconym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego w iloa- ci 1000 ml na 30 g pikrynianu. Wolna zasade ekstrahuje sie benzenem i wyciag destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysty pro¬ dukt o temperaturze wrzenia il4IU«170oC/$,l mm Hg. Fikrynian tej zasady przekrystalizowany z u- so wodnienego etanolu topnieje w temperaturze ldl«r- -=102^e. Calkowita wydajnosc tego procesu, w któ^ rym stosuje sie redukcje za pomoca wodorku no- rosodowego, wynosi 80*/o wydajnosci teoretycznej.Froees redukcji oimiawodorochinoliny mozna taz 85 prowadzic w inny sposób, a mianowicie 69,7 g l-metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-5I,2^,8a,4lS,6,7-ei^. miowodorochinoliny rozpuszcza sie 650 ml bezwod¬ nego etanolu, dodaje 5 g katalizatora w postaci tlenku platyny i uwodornia pod cisnieniem wodor- 40 ku wynoszacym 4 atpa. Wydajnosc l*metylo»Sa- -/m-metoksyfenylo/-.l,2,3,3a,4,5;6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizoehinjpliny wynosi okolo &&/• wydajnosci teoretycznej. Produkt oczyszcza sie przeprowadza¬ jac go przez soi z kwasem pikrynowym w IPOsob 45 wyzej opisany.W eelu odszezepienia rodnika motylowego w BO<- zycji 1,8 g i~metylo-3a-/m-metok«yfenyloM,3-3, 3a,4,*,6,7,7a,8HJziesie€iowodor^izocHJnotiny rozpusz¬ cza sie w 14 ml chlorku metylenu, dodaj* roz- so twór 5,i§ g chlofoi^rówezanu fenylu w ii ml chórku metylenu i mieszanina utrzymuje w zia¬ nie wrzenia pod chJodniea awigina w ciagu I go* dzm, po czym pozostawia na noo. Nastepnie odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym ail- 55 nieniem, do pozostalosci dodaje sie IW mi ¥/• wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mie¬ szajac ogrzewa w ciagu 15 minut, przy czym wy¬ traca sie nierozpuszczalna w srodowisku zasado¬ wym l-fenyiokarboksy-Sa^/m-metoksyfanyioAl^, 60 3,3a,4/5,6,7,7a,e-dziesieciowodoroixo€hinolina. Osad odsacza sie, ekstrahuje eterem, wyciag plucze wo¬ da i ekstrahuje 260 ml 10*/# kwasu solnego, a na¬ stepnie 250 ml wody, w eelu usuniecia nie prze- reagowanej N^metylodziesiejCiowodoroizochinoliny.^ Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odoarowuje,11 ft7 350 12 Do pozostalosci dodaje sie 240 ml bezwodnego etanolu i 50 ml 50% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku potasu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 06 godzin. Nastepnie skladniki lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje eterem. Wyciag suszy sie i odparowuje i otrzymana 1-fenylokar- boksy-3a-/m-metoksyfenylo/-l»2,3,3a,4A0,7,7a,8-dzie- sieciowodoroizochinoline rozpuszcza sie w 250 ml % kwasu solnego. Roztwór przemywa sie ete¬ rem, ^odrzuca popluczyny, a wodny roztwór silnie alkalizuje 50% roztworem wodorotlenku sodowe¬ go i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie, odparowuje eter i pozostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,-5 g 3a-/m- -metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodo- Eoizochinoliny o temperaturze wrzenia okolo 148°C/ /0,2 mm Hg. ,2 g swiezo przedestylowanego produktu roz¬ puszcza sie w 40 ml 50% wodnego roztworu kwa¬ su bromowodorowego z dodatkiem 40 ml 50% wod¬ nego roztworu kwasu octowego i mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi rozciencza okolo 250 ml wody, alkalizuje 50°/o roztworem wo¬ dorotlenku sodowego do wartosci pH okolo 10,4 i miesza z mieszanina n-butanolu z benzenem /3:1/.Nierozpuszczalna w alkaliach 3a-/m-hydroksyfeny- lo/- rozpuszcza sie w warstwie organicznej. Warstwe te oddziela sie, suszy i odparowuje rozpuszczal¬ niki pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5g 3a/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinoliny. Produkt przekrystalizowany z dwumetyloformamidu topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze 21)2—214°C.Analiza produktu.Znaleziono 76,88°/o C, 9,35% H, 6,24% N.Znaleziono 76,88% C, 9,35% H, 6,24% N.Przyklad II. Mieszanine 2,31 g 3a-/m-hydro- ksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizo- chinoliny, 1,70 g jodku n-propylu, 1,20 g wodoro¬ weglanu sodowego i 30 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i rozciencza lodowata woda/Wytworzona l-n-propylo-3aVm- ^hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodo- roizochinoline, która jest nierozpuszczalna w wo¬ dzie, ekstrahuje sie eterem, wyciag suszy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc badana - metoda chromatografii cienkowarstwowej daje tylko jedna plame. Produkt ten rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu, dodaje roztwór. 1,16 g kwasu maleinowego, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnie chlo¬ dzi do temperatury 0°C. Wytracony maleinian l-n-propylo-3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a, . 8-dziesieciowodoroizochinoliny odsacza sie i prze- krystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 150—151°C.Analiza produktu. Wzór C^H^NCs.Obliczono: 67,84% C, 8,02% H, 3,60% N. ?nalezionq: 67,74% C, 7,7*8% H, 3,38% N.W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy 3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a-4r567,7a,8- ^dziesieciowodoroizochinoline otrzymana w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie 1-n^propy- 10-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3^3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie- ciowodoroizochinoline.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 1 ma¬ ja dwa osrodki asymetrii w pozycjach 3a i 7a, totez moga tworzyc 4 diastereoizomery, wystepu- jace w i2 parach racemicznych, zwykle oznaczanych jako racematy cis-dl i trans-dl. Racematy te moz¬ na rozdzielac na optyczne antypody dzialajac na racemat optycznie czynnym kwasem, np. kwasem L/+/migdalowym lub D/—/migdalowym. W tym celu, 1/2 mola optycznie czynnego kwasu migda¬ lowego w roztworze dodaje sie do roztworu 1 mola np. trans-dl-l-n-propylo-3a/m-hydroksyfenylo/l,2,3, 3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny, po czym odsacza sie wytracona sól kwasu L/+/migdalowe- go z izomerem trans-1-/—/-dziesieciowodoroizochi- noliny. Z soli tej uwalnia sie zasade znanymi spo¬ sobami.Przyklad III. Sole wolnych zasad o wzorze 1 nie bedace maleinianami wytwarza sie rozpusz¬ czajac wolna zasade w eterze i dodajac równo¬ wazna ilosc odpowiedniego kwasu, równiez roz¬ puszczonego w eterze. W ten sposób wytwarza sie np. siarczany i fosforany, które jako nierozpusz- czalne w eterze mozna odsaczac. Mozna tez roz¬ puszczac aminowa zasade w etanolu i dodawac etanolowy roztwór kwasu w ilosci równowaznej, po czym roztwór soli odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac sól. W ten sposób u wytraca sie sole takie jak np. chlorowodorki, siar¬ czyny, bromowodorki, fosforany, wodorofosforany, dwuwodorofosforany, octany, maleiniany, burszty- niany, winiany, cytryniany, benzoesany i p-to- luenosulfoniany. 40 PL