CN105820119B - 一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5，6‑二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法，它是由前体产物二炔化合物经钯催化环化反应制备得到的。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，产率较高，易于推广，在化工生产、临床医药、农药、分子材料等领域中将表现出广阔的用途前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物的制备方法。
背景技术
苯并菲啶类化合物有四个并合的环，两端的环是芳香环，中间氮杂的环可以是芳香环，也可以是氢化的芳香环。苯并菲啶是一类重要的杂环化合物，具潜在的生物活性和光电特性，其结构单元广泛存在于一些天然产物、药物和功能材料分子中。苯并菲啶化合物作为一类重要的生物碱主要分布在罂粟科和芸香科植物中，其广谱的生物活性使其在抗癌、杀菌、消炎等领域备受关注，如苯并菲啶类生物碱两面针碱广泛用于治疗牙痛、神经痛、胃痛、咽喉肿痛、风湿性关节痛、毒蛇咬伤等多种病症。一些具有苯并菲啶骨架的生物碱被应用于医药、农药，如白屈菜红碱的类似物由于能抑制拓扑异构酶II作为抗癌药物已经进入临床实验，血根碱因能强烈抑制胆碱乙酰基转移酶而被用于植物上的微生物、病毒及害虫的防治。
天然的苯并菲啶类化合物来源有限，因此苯并菲啶类化合物的合成受到很多化学工作者的关注。在已公开的菲啶衍生物的各种合方法中，邻取代的二芳基化合物的分子内的环化为主合成方法，主要有自由基环合法、苯炔法、多组分一锅煮串联法、光化学法、微波促进法和过渡金属催化等。但在这些方法中，仍存在一定的缺点，如反应原料不易获得，反应条件苛刻，反应步骤较多，产率较低，不具有普遍应用性等。因此,探索高效、简便、条件温和的合成苯并菲啶及其衍生物的新方法仍具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述5，6-二氢苯并菲啶衍生物的制备方法，以解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，产率较低，不易推广等问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种由下述通式Ⅰ表示的5，6-二氢苯并菲啶衍生物：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、芳香基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
R7、R8、R9各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、芳香基、卤素、酰基、酯基、氰基、磺酸基、醛基。
其中，R1优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氢、甲基、乙氧基或氟。
其中，R2优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氢或甲基。
其中，R3优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氢或甲基。
其中，R4优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氢或甲基。
其中，R5优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧；最优选为氢、氟或氯。
其中，R6优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氢、甲基、氟或氯。
其中，R7优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氰基、乙酰基、酯基或醛基。
其中，R8优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氰基、乙酰基、酯基或醛基。
其中，R9优选为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；最优选为氰基、乙酰基、酯基或醛基。
优选的，本发明的5，6-二氢苯并菲啶衍生物(I)结构式如下：
上述5，6-二氢苯并菲啶衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
(1)前体合成：将苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷置于反应瓶中进行无水无氧处理后，恒压溶于四氢呋喃中，冰水浴中搅拌0.5h，恒压条件下加入偶氮二甲酸二乙酯，反应4～15h；反应完成后将所得产物经洗涤、萃取、干燥、蒸去溶剂和柱分离处理后得到白色固体产物，即前体二炔化合物IV；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、芳香基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
(2)目标产物合成：将步骤(1)中所得的前体二炔化合物IV和卤苯化合物V在无水无氧条件下溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液后，加入催化剂及其配体，再加入有机碱作为添加剂，室温搅拌0.5h，然后在90～140℃下催化反应12～30h，制备得到5，6-二氢苯并菲啶衍生物I的粗产物；
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、芳香基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
R7、R8、R9各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、芳香基、卤素、酰基、酯基、氰基、磺酸基、醛基；
(3)纯化：将步骤(2)中制备得到的5，6-二氢苯并菲啶衍生物I的粗产物经水洗、萃取、洗涤、干燥和蒸去溶剂后，分离得到5，6-二氢苯并菲啶衍生物I。
步骤(1)中，苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔量之比为1～3：1～3：1～3：1～3。
步骤(1)中，洗涤所用试剂为水；萃取所用试剂为乙酸乙酯；干燥所用试剂为无水硫酸镁；所述的分离方法为使用硅胶柱层析法分离；洗脱剂为体积比10～40：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
步骤(2)中，所用的催化剂为钯盐，配体为三苯基磷；其中，所述的钯盐优选醋酸钯。
步骤(2)中，所述的有机碱为正三丁基胺。
步骤(2)中，二炔化合物IV、卤苯化合物V、钯盐、三苯基磷和于有机碱的摩尔量之比为1～3：1～2：0.01～0.10：0.02～0.20：2～10。
步骤(3)中，萃取所用试剂为乙酸乙酯；洗涤方法为先用5％质量百分比的盐酸水溶液洗涤，再用5％质量百分比的碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用饱和食盐水洗涤；干燥所用试剂为无水硫酸镁；所述的分离方法为使用硅胶柱层析法进行分离，洗脱剂为体积比(10～60)：1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明制备工艺具体反应式如下：
有益效果：
与现有技术相比，本发明提供了一种全新的5，6-二氢苯并菲啶的合成方法，生成一系列新的5，6-二氢苯并菲啶衍生物。产物前体为易制备的二炔化合物，通过钯催化环化反应，一步法实现三个碳-碳键偶联，一个碳-氢键活化，并且获得了较高的产率，该合成设计具有原子经济性，体现了绿色化学的理念。所合成的5，6-二氢苯并菲啶骨架难以用其它方法合成，且产物的芳环骨架易于被亲电试剂进攻可生成新的系列5，6-二氢苯并菲啶衍生物；5位的(对甲基)苯磺酰基易于连同6位的氢脱去能形成苯并菲啶骨架产物。本发明制备的5，6-二氢苯并菲啶衍生物，在化工生产、临床医药、农药、分子材料等领域中将表现出广阔的用途前景。
附图说明
图1实施例1中化合物(I-1)的1H NMR图；
图2实施例1中化合物(I-1)的13C NMR图；
图3实施例2中化合物(I-2)的1H NMR图；
图4实施例2中化合物(I-2)的13C NMR图；
图5实施例3中化合物(I-3)的1H NMR图；
图6实施例3中化合物(I-3)的13C NMR图；
图7实施例4中化合物(I-4)的1H NMR图；
图8实施例4中化合物(I-4)的13C NMR图；
图9实施例5中化合物(I-5)的1H NMR图；
图10实施例5中化合物(I-5)的13C NMR图；
图11实施例6中化合物(I-6)的1H NMR图；
图12实施例6中化合物(I-6)的13C NMR图；
图13实施例7中化合物(I-7)的1H NMR图；
图14实施例7中化合物(I-7)的13C NMR图；
图15实施例8中化合物(I-8)的1H NMR图；
图16实施例8中化合物(I-8)的13C NMR图；
图17实施例9中化合物(I-9)的1H NMR图；
图18实施例9中化合物(I-9)的13C NMR图；
图19实施例10中化合物(I-10)的1H NMR图；
图20实施例10中化合物(I-10)的13C NMR图；
图21实施例11中化合物(I-11)的1H NMR图；
图22实施例11中化合物(I-11)的13C NMR图；
图23实施例12中化合物(I-12)的1H NMR图；
图24实施例12中化合物(I-12)的13C NMR图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本文中使用的测定仪器：
核磁用瑞士Bruker-300型核磁共振仪，
质谱用美国Agilent 6220质谱仪，
红外光谱用美国Nicole Avatar 360傅立叶变换红外光谱仪。
所用试剂均为分析纯。
实施例1：
前体合成：
称取N-(2-(苯乙炔基)苯基)苯磺酰胺(15mmol)、3-苯基-2-丙炔-1-醇(45mmol)、三苯基磷(30mmol)置于配有恒压滴液漏斗的史莱克瓶中，无水无氧处理，反复充放氩气三次，通过恒压滴液加入50mL四氢呋喃，冰水浴下搅拌0.5h，然后用恒压滴液漏斗滴加偶氮二甲酸二乙酯(30mmol)，加料完毕，反应12h。反应完毕，水洗、乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱层析法分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯为30：1),得前体二炔化合物N-(3-苯基炔丙基)-N-(2-(苯乙炔基)苯基)对甲苯磺酰胺。
目标产物合成及纯化方法：
在无水无氧条件下，将前体二炔化合物N-(3-苯基炔丙基)-N-(2-(苯乙炔基)苯基)对甲苯磺酰胺(1mmol)、醋酸钯(0.05mmol)、三苯基磷(0.10mmol)置入史莱克反应瓶，注射器分别注入溴苯甲酸乙酯(1.2mmol)、三正丁胺(10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温搅拌0.5h，然后在120℃下反应22h，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取出的有机相先后用5％盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱层析法分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯为20：1)，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-1)，为白色固体，产率81％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.95～7.92(m,1H),7.72(d,1H,J＝8.1Hz),7.66～7.57(m,4H),7.41(d,5H,J＝5.4Hz),7.20(d,3H,J＝7.8Hz),6.80～6.66(m,6H),4.74(s,2H),4.36(q,2H,J＝6.9Hz),2.00(s,3H),1.36(t,3H,J＝6.9Hz)；13CNMR(75.5MHz,CDCl3):δ166.7,143.4,138.6,137.9,137.0,136.0,133.8,133.5,133.2,132.7,131.9,130.9,130.7,130.2,129.8,129.1,128.7,128.4,128.2,128.1,127.8,127.6,127.5,127.3,127.0,126.9,126.5,125.6,125.4,61.1,49.6,21.2,14.3ppm；FT-IR(KBr):ν3034.0,1707.0,1512.2,1348.2,1251.8,1161.2,1087.9,1020.3,756.1,686.7,655.8cm-1；HRMS(APCI):计算值C39H31NO4S[M+H]+,610.2047；实测值:610.2039。
实施例2：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-2)，产率78％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),7.96(d,1H,J＝8.7Hz),7.72～7.52(m,4H),7.41～7.34(m,5H),7.22(s,1H),7.18(d,2H,J＝8.1Hz),6.80～6.65(m,6H),4.71(s,2H),4.34(q,2H,J＝6.9Hz),2.02(s,3H),1.34(t,3H,J＝6.9Hz)；13CNMR(75.5MHz,CDCl3):δ166.5,143.5,138.5,137.9,137.9,136.0,135.5,134.6,134.6,133.6,133.6,131.9,131.6,130.8,130.5,130.2,129.9,129.4,128.7,128.2,128.2,128.1,127.9,127.8,127.4,127.3,126.1,125.7,125.6,61.1,49.5,21.2,14.2ppm；FT-IR(KBr):ν3032.1,2982.0,1714.7,1595.1,1479.4,1442.8,1346.3,1296.2,1261.5,1161.2,1087.9,893.0,833.3,812.0,756.1,706.0,684.7cm-1；HRMS(APCI):计算值C39H30ClNO4S[M+H]+,644.1657；实测值:644.1652。
实施例3：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-3)，产率72％。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.91(s,1H),7.72～7.59(m,5H),7.44～7.37(m,3H),7.25～7.16(m,5H),6.82～6.72(m,6H),4.72(s,2H),2.46(s,3H),2.01(s,3H)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ143.4,138.1,137.8,136.4,136.2,136.0,135.9,135.3,134.1,133.0,132.4,130.9,130.5,130.3,130.2,130.1,129.6,129.4,128.9,128.7,128.6,128.1,127.9,127.8,127.6,127.3,126.9,126.0,125.7,119.3,109.4,49.4,21.4,21.1ppm；FT-IR(KBr):ν3066.8,2918.3,1647.2,1597.1,1491.0,1454.3,1354.0,1163.1,1078.2,1014.6,889.2,841.0,771.5,709.8,651.9cm-1；HRMS(APCI):计算值C38H28N2O2S[M+H]+,577.1944；实测值:577.1946。
实施例4：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-4)，产率78％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),.92(d,1H,J＝9.0Hz),.72(d,1H,J＝8.1Hz),7.54(d,1H,J＝8.7Hz),7.36(d,4H,J＝8.1Hz),7.22～7.15(m,5H),6.83～6.71(m,6H),4.72(s,2H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.01(s,3H)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ198.1,164.5(d,JC-F＝248.8Hz),143.4,138.0,137.8,137.7,136.0,135.4,134.9,134.8,134.2,134.1,133.9,132.9,132.8,132.1,132.0,131.9,130.6,130.2,129.5,129.1,128.7,128.3,128.1,127.9,127.4,127.3,126.5,125.7,124.2,116.4,116.1,49.6,26.6,21.4,21.2ppm；FT-IR(KBr):ν3066.8,2955.0,2918.3,1676.1,1602.9,1512.2,1492.9,1417.7,1346.3,1288.5,1224.8,1161.2,1085.9,891.1,844.8,812.0,761.9,707.9,655.8cm-1；HRMS(APCI):计算值C39H30FNO3S[M+H]+,612.20034；实测值:612.1995。
实施例5：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-5)，产率77％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.90(d,1H,J＝9.0Hz),7.68(d,1H,J＝7.8Hz),7.65～7.55(m,4H),7.40(d,2H,J＝5.7Hz),7.25～7.16(m,4H),6.92～6.69(m,7H),4.71(s,2H),4.38(q,2H,J＝7.2Hz),4.16(q,2H,J＝6.6Hz),1.98(s,3H),1.51(t,3H,J＝6.6Hz),1.32(t,3H,J＝7.2Hz)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ166.7,158.6,143.4,137.8,137.4,137.1,136.0,135.8,133.8,133.6,132.2,132.0,130.9,130.5,130.2,129.9,129.1,128.7,128.4,128.3,127.9,127.5,127.5,127.3,127.0,126.4,125.7,125.4,114.7,63.6,61.1,49.7,21.2,14.9,14.3ppm；FT-IR(KBr):ν3057.2,2980.0,1708.9,1606.7,1512.2,1357.9,1249.9,1163.1,1084.0,844.8,760.0,706.0cm-1；HRMS(APCI):计算值C41H35NO5S[M+H]+,654.2309；实测值:654.2307。
实施例6：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-6)，产率76％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H),7.87(d,1H,J＝7.5Hz,7.69(d,1H,J＝7.8Hz),7.62(d,1H,J＝9.0Hz),7.44(d,2H,J＝7.8Hz),7.28～7.17(m,6H),6.92(d,2H,J＝7.5Hz),6.83(t,1H,J＝7.8Hz),6.68～6.61(m,4H),4.73(s,2H),4.17(q,2H,J＝6.9Hz),2.53(s,3H),2.49(s,3H),1.96(s,3H),1.52(t,3H,J＝6.9Hz)；13CNMR(75.5MHz,CDCl3):δ198.1,158.6,143.3,138.2,137.9,137.2,136.0,134.1,134.0,133.9,133.8,132.2,131.9,131.2,130.9,130.5,130.1,129.8,129.7,129.0,128.7,128.4,128.0,127.6,127.3,126.8,125.7,123.9,123.4,122.6,114.8,63.6,49.7,26.6,21.5,21.1,14.9ppm；FT-IR(KBr):ν3036.0,2978.1,2875.9,1681.9,1606.7,1512.2,1348.2,1240.2,1159.2,1087.9,1045.4,891.1,814.0,765.7,690.5cm-1；HRMS(APCI):计算值C41H35NO4S[M+H]+,638.2361；实测值:638.235。
实施例7：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-7)，产率73％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.93(d,1H,J＝9.0Hz),.72(d,1H,J＝7.8Hz),7.64～7.55(m,3H),7.44～7.34(m,5H),7.20(s,1H),7.18(d,2H,J＝9.0Hz),6.81～6.67(m,6H),4.72(s,2H),2.47(s,3H),2.02(s,3H)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ198.0,143.3,138.5,138.0,137.9,136.1,136.0,135.3,134.8,134.7,134.3,133.9,133.6,131.9,131.5,130.8,130.4,130.1,129.8,129.5,129.0,128.8,128.7,128.4,128.3,128.0,127.4,127.3,126.5,125.7,124.3,49.5,26.5,21.2ppm；FT-IR(KBr):ν3032.1,2955.0,2918.3,1683.9,1595.1,1508.3,1477.5,1413.8,1340.5,1288.5,1236.4,1155.4,1078.2,887.3,842.9,810.1,761.9,706.0,655.8cm-1；HRMS(APCI):计算值C38H28ClNO3S[M+H]+,614.1551；实测值:614.1543.
实施例8：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-8)，产率75％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.73(d,1H,J＝8.1Hz),7.56(d,1H,J＝9.0Hz),7.47(d,3H,J＝6.6Hz),7.27～7.09(m,8H),6.84(t,1H,J＝7.5Hz),6.74～6.65(m,4H),4.74(s,2H),2.55(s,3H),2.00(s,3H)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ164.1(d,JC-F＝246.6Hz),143.4,138.9,138.3,137.0,136.0,134.7,133.9,133.2,132.8,132.7,132.4,131.8,131.5,131.0,130.7,130.1,129.9,128.8,128.7,127.8,127.6,127.3,126.3,125.8,119.2,116.2,115.9,109.5,49.5,21.5,21.1ppm；FT-IR(KBr):ν3066.8,2879.7,1602.9,1510.3,1342.5,1232.5,1159.2,1085.9,883.4,808.2,758.0,707.9,665.4cm-1；HRMS(APCI):计算值C38H27FN2O2S[M+H]+,595.1850；实测值:595.1849。
实施例9：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-9)，产率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.73(t,2H,J＝8.4Hz),7.51～7.43(m,4H),7.24～7.14(m,6H),6.87～6.64(m,6H),4.74(s,2H),2.53(s,3H),2.03(s,3H)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ164.2(d,JC-F＝253.0Hz),143.5,138.7,138.1,136.7,136.0,135.1,134.7,133.9,133.2,133.1,132.5,132.4,131.8,130.1,130.0,130.0,129.9,129.5,128.7,127.8,127.8,127.7,127.3,126.5,126.2,125.8,119.2,116.4,116.1,109.4,49.6,21.4,21.2ppm；FT-IR(KBr):ν3030.2,2916.4,1599.0,1508.3,1357.9,1222.9,1166.9,1084.0,860.3,771.5,707.9cm-1；HRMS(APCI):计算值C38H27FN2O2S[M+H]+,595.1850；实测值:595.1839。
实施例10：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-10)，产率78％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H；Ar-H),7.95(t,1H,J＝6.9Hz),7.71(d,1H,J＝7.8Hz),7.54(d,1H,J＝8.7Hz),7.36(d,4H,J＝7.5Hz),7.25～7.14(m,6H),6.82～6.70(m,5H),4.75(s,2H),4.37(q,2H,J＝6.9Hz),2.45(s,3H),2.01(s,3H),1.37(t,3H,J＝6.9Hz)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ166.7,164.4(d,JC-F＝247.5Hz),143.5,137.8,137.6,136.0,135.4,134.7,133.8,133.8,133.0,132.0,131.9,130.7,130.2,130.1,129.5,128.7,128.1,127.4,127.2,126.2,125.6,125.5,116.4,116.1,61.1,49.6,21.4,21.2,14.3ppm；FT-IR(KBr):ν3033.6,2932.5,1629.9,1498.7,1352.1,1234.4,1163.1,1082.1,889.2,835.2,760.0,707.9,661.6cm-1；HRMS(APCI):计算值C40H32FNO4S[M+H]+,642.2109；实测值:642.2108。
实施例11：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-11)，产率67％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.76(d,1H,J＝8.4Hz),7.72～7.64(m,2H),7.49(s,1H),7.42(d,2H,J＝7.2Hz),7.24～7.15(m,5H),6.92(d,2H,J＝7.5Hz),6.82(t,1H,J＝7.5Hz,6.75(t,4H,J＝8.7Hz),4.73(s,2H),4.18(q,2H,J＝6.9Hz),2.01(s,3H),2.53(s,3H),1.53(t,3H,J＝6.9Hz)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ158.9,143.4,138.5,138.0,136.2,136.0,134.6,133.3,133.1,132.9,132.2,131.8,130.4,130.1,130.0,129.9,129.8,129.3,128.7,128.3,128.0,127.6,127.3,126.3,125.8,119.4,115.0,114.9,109.1,63.7,49.7,21.4,21.2,14.9ppm；FT-IR(KBr):ν2978.1,2881.7,1608.6,1508.3,1354.0,1246.0,1168.9,1089.8,817.8,707.9,657.7cm-1；HRMS(APCI):计算值C40H32N2O3S[M+H]+,6221.2206；实测值:621.2207.
实施例12：
前体合成，参照实施例1合成前体合成方法；
目标产物合成及纯化方法，参照实施例1目标产物合成及纯化方法，得5，6-二氢苯并菲啶化合物(I-12)，产率74％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.94(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,1H,J＝8.7Hz),7.72(t,2H,J＝9.0Hz),7.45(d,2H,J＝7.5Hz),7.28～7.16(m,6H),6.95(d,2H,J＝7.8Hz),6.86(t,1H,J＝7.5Hz),6.74(t,4H,J＝8.1Hz),4.74(s,2H),4.17(q,2H,J＝6.9Hz),2.53(s,3H),1.96(s,3H),1.52(d,3H,J＝6.9Hz)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ192.4,158.7,143.3,138.4,138.2,137.9,137.2,136.3,136.1,134.9,134.7,133.7,133.7,132.4,131.9,130.7,130.4,130.1,130.0,129.8,128.8,128.6,128.1,127.6,127.5,127.3,125.7,122.6,114.9,63.6,49.7,21.4,21.1,14.9ppm；FT-IR(KBr):ν3055.2,2980.0,1685.8,1608.6,1512.2,1350.2,1247.9,1161.9,1085.9,841.0,756.1,709.8,655.8cm-1；HRMS(APCI):计算值C40H33NO4S[M+H]+,624.2204；实测值:624.2204。
Claims (8)
1.一种由下述通式I表示的5，6-二氢苯并菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)前体合成：将苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷溶于四氢呋喃中，冰水浴中搅拌0.5h后，加入偶氮二甲酸二乙酯反应4～15h；反应完成后将所得产物经洗涤、萃取、干燥、蒸去溶剂和柱分离处理后得到白色固体产物，即前体二炔化合物IV；
(2)目标产物合成：将步骤(1)中所得的前体二炔化合物IV和卤苯化合物V在无水无氧条件下溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液后，加入催化剂及其配体，再加入有机碱作为添加剂，室温搅拌0.5h，然后在90～140℃下催化反应12～30h，制备得到5，6-二氢苯并菲啶衍生物I的粗产物；其中，所用的催化剂为钯盐；
(3)纯化：将步骤(2)中制备得到的5，6-二氢苯并菲啶衍生物I的粗产物经水洗、萃取、洗涤、干燥、蒸去溶剂和柱分离处理后得到5，6-二氢苯并菲啶衍生物I；
其中，5，6-二氢苯并菲啶衍生物的结构式如下所示：
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、芳香基、卤素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴；
R7、R8、R9各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、芳香基、酰基、酯基、氰基、磺酸基或醛基；
X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立取自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R7、R8、R9各自独立取自氰基、乙酰基、酯基或醛基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1～3∶1～3∶1～3∶1～3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，洗涤所用试剂为水；萃取所用试剂为乙酸乙酯；干燥所用试剂为无水硫酸镁；所述的分离方法为使用硅胶柱层析法分离，洗脱剂为体积比10～40∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的配体为三苯基磷，所述的有机碱为正三丁基胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，二炔化合物IV、卤苯化合物V、钯盐、三苯基磷和有机碱的摩尔比为1～3∶1～2∶0.01～0.10∶0.02～0.20∶2～10。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，萃取所用试剂为乙酸乙酯，洗涤方法为先用5％质量百分比的盐酸水溶液洗涤，再用5％质量百分比的碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用饱和食盐水洗涤，干燥所用试剂为无水硫酸镁，所述的分离方法为使用硅胶柱层析法进行分离，洗脱剂为体积比(10～60)∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
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| Synthesis of Fluorine-Containing Multisubstituted Phenanthridines by Rhodium-Catalyzed Alkyne [2+2+2] Cycloaddition and Tandem sp2 C-H Difluoromethylenation;Yajun Li等;《Chemistry-A European Journal》;20130617;第19卷(第25期);第8294-8299页 |
| 苯并菲啶类化合物的合成与生物活性研究;聂岳坤，等;《广西师范大学学报》;20120331;第30卷(第1期);第60-66页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105820119A (zh) | 2016-08-03 |
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