CN114716438A - 具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物及其合成方法 - Google Patents

具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种具有苯并[7,8]吲嗪[1,2‑c]喹啉骨架衍生物及其合成方法。采用α,β‑不饱和O‑乙酰基酮肟与异喹啉盐为原料，铜盐做催化剂，外加氧化剂和配体，在碱存在下进行反应，制备出一类具有苯并[7,8]吲嗪[1,2‑c]喹啉骨架化合物。本发明采用一锅法的工艺流程，具有催化剂廉价易得，操作简单，具有良好的底物广谱性和官能团容忍性等优点，为苯并吲嗪[1,2‑c]喹啉骨架提供了新方法。

Description

具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物及其合成方法。
背景技术
吡咯并[3,4-c]喹啉骨架是许多天然化合物和药理活性化合物的核心结构。例如：Caspase-3抑制剂是一种有效的心脏保护剂和神经保护剂[Eur.J.Med.Chem.2005,40,1377-1383]。从海绵中分离出来的生物碱Plakinidine A和B有利于抗寄生虫[J.Am.Chem.Soc.1990,112,1-3]。5-HT4R配体对人体的钾离子通道具有高选择性[J.Med.Chem.2012,55,9446-9466]。5-甲基吡咯[1,2-a:3,4-c']二喹啉-5-碘化钾化合物具有很强的抗真菌活性[Eur.J.Med.Chem.2015,89,1-12.]等。因此，吡咯并[3,4-c]喹啉的合成研究在有机合成领域引起了广泛的关注。
Figure BDA0003579414790000011
目前，文献中已报道的构建吡咯并[3,4-c]喹啉骨架的方法如下：
方法一：通过吡啶-2-乙酸甲酯与邻苄氨基-苯乙酮反应生成吲哚嗪，再通过酸的作用引发环的缩合反应，合成吡咯并[3,4-c]喹啉衍生物。[Justus Liebigs Annalen derChemie,1965,688,196-205.]
Figure BDA0003579414790000021
方法二：利用TosMIC反应合成母体化合物硝基芳基吡咯基羧酸酯，再通过硝基的还原和分子内环化反应生成1位和3位取代的2H-吡咯并[3,4-c]喹啉。[Arkivoc,2004,v,181-195]
Figure BDA0003579414790000022
方法三：以2-乙酰基-3’硝基二苯胺为原料，合成了6,11-二氢苯并[β]吡咯并[4,3,2]-[1,10]菲咯啉-5,8-二酮。[Tetrahedron,2004,60,4283-4288]
Figure BDA0003579414790000023
方法四：通过3-甲酰基喹啉衍生的甲亚胺叶立德的1,5-偶极电环化反应，合成吡咯[3,4-c]喹啉化合物。[Tetrahedron,2005,61,8199-8250.]
Figure BDA0003579414790000024
方法五：通过2,3-二氯-1,4-萘醌与邻硝基苯乙酸衍生物的Michael取代反应，再进行氨基-Michael取代/环化反应，合成五环苯并吡咯并[4,3,2-Mn]吖啶类化合物。[AsianJ.Org.Chem.,2013,16,3232-3240.]
Figure BDA0003579414790000031
方法六：通过3-苯亚甲基吲哚与对甲苯磺酰基异氰酸酯和甲醇通过CEC键断裂反应合成吡咯衍生物，再通过进一步脱水合成2H-吡咯并[3,4-c]喹啉。[Tetrahedron,2013,69,1761-1766.]
Figure BDA0003579414790000032
方法七：通过2-氨基芳基丙烯酸酯或2-氨基查尔酮与对甲苯磺酰基异氰酸酯(TosMIC)在碱性条件下，通过Leusen反应和环化反应一锅法合成2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-4(5H)-酮和2H-吡咯并[3,4-c]喹啉衍生物。[Org.Biomol.Chem.,2014,12,9471-9477.]
Figure BDA0003579414790000033
方法八：通过氨基查耳酮与甲苯磺酰基甲基异氰化物衍生物的串联[3+2]环加成/环化反应，合成了各种三环吡咯并[3,4-c]喹啉。[Adv.Synth.Catal.2014,356,14-15]
Figure BDA0003579414790000041
综上所述，吡咯并[3,4-c]喹啉衍生物的现有合成方法较多，但大部分合成方法均需通过多步反应完成，这不仅增加了反应步骤，也增加了中间产物的提纯成本。而苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉是一类由异喹啉、吡咯和喹啉环组成的稠环化合物，利用现有技术合成这类骨架非常困难。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明采用异喹啉盐与α,β-不饱和O-乙酰基酮肟化合物为原料，在N2保护条件下，以铜盐为催化剂和外加氧化剂条件下，在配体存在下，在有机溶剂中进行反应，实现了在环境友好的前提下，制备苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉衍生物。
本发明的目的是提供苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉衍生物。它们的分子结构稳定，化学性质优良，具有潜在的生物活性。
为实现上述目的，本发明提供的苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉衍生物的结构通式如下式所示：
Figure BDA0003579414790000042
其中，R选自：4-硝基苯基，4-氯苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，烷基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基；
Ar选自：2-溴芳基，噻吩基，吡啶基，萘基，5,6-二甲氧基苯基，5-三氟甲基苯基，6-溴苯基或5-氯苯基。
其合成方法为：以异喹啉盐与α,β-不饱和O-乙酰基酮肟为原料，以铜盐作为催化剂，利用氧化剂的氧化作用，在碱和配体的存在下，在溶剂中N2保护条件下，制备出具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架化合物。
Figure BDA0003579414790000051
所述α,β-不饱和酮肟乙酸酯2中：R选自给电子基团或吸电子基团取代的芳基：4-硝基苯基，4-氯苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，烷基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基；
Ar选自：2-溴芳基，噻吩基，吡啶基，萘基，5,6-二甲氧基苯基，5-三氟甲基苯基，6-溴苯基或5-氯苯基。
所述的异喹啉盐1中，R为酯基和氰基，R’为甲基、叔丁基、叔丁氧羰基。
苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将异喹啉盐与α,β-不饱和O-乙酰基酮肟、铜催化剂、碱和添加剂置入反应器皿中，加入溶剂；
步骤二，在氮气气氛下，于80～120℃加热搅拌反应混合物至反应结束；
步骤三，反应结束后，将步骤二制得的混合物倒入水中，经萃取、洗涤、干燥、过滤后，通过柱层析手段纯化所需的目标产物。
步骤一至三的反应过程中，通过TLC点板来监测反应终点，当点板显示原料消失即为反应终点。
异喹啉盐、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟、铜盐、碱、配体和氧化剂的摩尔比为1.0-3.0:1.0-2.5:0.1-0.5:1.0-3.0:0.2-2.5:0.5-1.5，反应温度为80～120℃，反应时间为4-24小时。
上述铜盐催化剂选自醋酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸铜(I)盐中的一种。
有机溶剂为乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种。
该反应需要外加氧化剂，外加氧化剂为叔丁基过氧化物、过硫酸钾、叔丁基过氧化氢、高碘酸钠、吡啶氮氧化物、N-甲基吗啉氧化物中的一种。
所述配体为2,2'-联吡啶、1,10-菲罗啉、四甲基乙二胺、3-(二甲氨基)丙酸、8-羟基喹啉、2-吡啶甲酸中的一种。
本发明的有益效果：以异喹啉盐与α,β-不饱和O-乙酰基酮肟为原料，在N2保护条件下，以铜盐作为催化剂，利用外加氧化剂的氧化作用，在碱和配体存在下，在有机溶剂中进行反应，通过一锅法实现了苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉衍生物的简便合成。
本发明工艺流程中仅需使用催化量的铜催化剂，选用的原料简单易得、催化剂廉价易得、官能团容忍性好、后处理工艺流程简单便捷；除此之外，该方法还具有合成路线短、后处理方便、应用前景广等优点。可为生物、农药和医药等相关领域提供一类新型苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉产物，在合成具有该类骨架化合物的方法上有重要的应用价值。
附图说明
图1、2为化合物3a的1H-NMR(400MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(100MHz,CDCl3)谱图；
图3、4为化合物3b的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图5、6为化合物3c的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图7、8为化合物3d的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图9、10为化合物3e的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图11、12为化合物3f的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图13、14为化合物3g的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图15、16为化合物3h的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图17、18为化合物3i的1H-NMR(400MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(100MHz,CDCl3)谱图；
图19、20为化合物3j的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图21、22为化合物3k的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图23、24为化合物3l的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图25、26为化合物3m的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图27、28为化合物3n的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图29、30为化合物3o的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图31、32为化合物3p的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步的说明和描述，但不限于此。
Figure BDA0003579414790000081
实施例1
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌5h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为80.9mg，产率为94％。
Figure BDA0003579414790000091
3a(eluent:ethyl acetate/petroleum ether＝1/6,yellow solid,80.9mg,94％,mp 194-195℃):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝7.5Hz,1H),9.03(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.20(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.69(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.57(m,3H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),4.66(q,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.57(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.6,156.3,145.0,139.4,139.0,130.4,129.60,129.57,129.53,129.1,129.1,128.9,128.6,127.5,126.7,126.3,126.2,125.3,124.6,123.8,119.8,116.6,110.8,109.8,61.4,21.5,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdfor C29H22N2O2 431.1754,found 431.1754.
实施例2
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2b(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌2h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3b，产量为79.8mg，产率为86％。
Figure BDA0003579414790000101
3b(eluent:ethyl acetate/petroleum ether＝1/8,yellow solid,79.7mg,86％,mp 268-270℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(d,J＝7.6Hz,1H),9.11(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.17-8.26(m,3H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.70-7.79(m,2H),7.62(ddd,J＝8.4,7.0,1.4Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.1,7.2,1.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),4.70(q,J＝7.2Hz,2H),1.59(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ162.4,153.6,148.2,148.0,144.8,130.2,129.8,129.3,129.0,128.8,128.3,128.2,126.9,126.7,126.6,126.4,124.8,124.2,123.4,120.0,117.0,110.4,109.8,61.6,14.6；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C28H19N3O4 462.1448,found 462.1454.
实施例3
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2c(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌5h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3c，产量为84.5mg，产率为94％。
Figure BDA0003579414790000111
3c(eluent:ethyl acetate/petroleum ether＝1/8,yellow solid,84.5mg,94％,mp 257-259℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝7.5Hz,1H),9.04(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.66-7.75(m,2H),7.52-7.61(m,3H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.36(m,3H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),4.67(q,J＝7.1Hz,2H),1.57(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.5,154.8,144.9,140.6,135.1,130.6,130.3,129.6,129.2,129.1,128.8,128.7,127.9,126.8,126.5,126.4,125.7,124.6,123.6,119.8,116.7,110.3,110.1,61.4,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdfor C28H19ClN2O2 451.1208,found 451.1210.
实施例4
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2d(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌6h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3d，产量为68.3mg，产率为82％。
Figure BDA0003579414790000112
3d(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/6/1,yellowsolid,68.3mg,82％,mp 203-205℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.41(d,J＝7.5Hz,1H),9.02(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.2,7.0,1.4Hz,1H),7.50-7.62(m,4H),7.27-7.38(m,4H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(t,J＝7.7Hz,1H),4.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.5,156.2,144.9,142.1,130.3,129.5,129.4,129.1,129.05,129.01,128.97,128.6,128.6,127.5,126.8,126.3,126.1,125.4,124.5,123.6,119.8,116.6,110.6,109.8,61.3,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C28H20N2O2 417.1598,found 417.1601.
实施例5
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2e(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌5h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3e，产量为74.7mg，产率为84％。
Figure BDA0003579414790000121
3e(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/6/1,yellowsolid,74.7mg,84％,mp 227-229℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝7.6Hz,1H),9.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.74(m,2H),7.48-7.62(m,2H),7.27-7.41(m,3H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),4.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.57(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.6,160.5,155.8,145.1,134.9,130.6,130.5,129.6,129.4,129.1,128.9,128.6,127.6,126.8,126.5,126.2,125.2,124.6,123.8,119.7,116.6,114.4,110.7,109.8,61.3,55.6,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C29H22N2O3 447.1703,found 447.1707.
实施例6
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2f(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3f，产量为32mg，产率为45％。
Figure BDA0003579414790000131
3f(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/6/0.5,yellow solid,32mg,45％,mp 133-135℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(d,J＝7.5Hz,1H),8.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.70(m,3H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.61(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(s,3H),1.53(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.4,154.1,144.7,129.73,129.68,129.5,128.63,128.56,128.2,128.0,127.3,127.0,126.7,124.8,124.7,124.2,119.5,116.3,112.9,109.7,61.3,28.0,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd forC23H18N2O2 355.1441,found 355.1444.
实施例7
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2g(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌5h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3g，产量为75.5mg，产率为89％。
Figure BDA0003579414790000141
3g(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/6/0.7,yellow solid,75.5mg,89％,mp 149-151℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝7.6Hz,1H),9.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.72(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.49(m,3H),7.27-7.34(m,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.94-7.00(m,1H),6.88(t,J＝4.4Hz,1H),4.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.56(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.4,149.5,144.9,144.0,130.4,129.6,129.5,129.4,129.1,128.7,127.7,127.6,127.5,126.8,126.5,126.3,125.5,124.6,123.9,120.0,116.7,110.6,109.8,61.4,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C26H18N2O2S 423.1162,found 423.1165.
实施例8
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2h(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌14h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3h，产量为61.5mg，产率为76％。
Figure BDA0003579414790000151
3h(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/3/0.5,yellow solid,61.5mg,76％,mp 144-146℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),9.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),7.54(ddd,J＝8.1,7.2,1.5Hz,1H),7.37-7.47(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),4.64(q,J＝7.1Hz,2H),1.55(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.4,154.3,146.2,144.7,143.4,130.3,129.9,129.4,129.2,128.8,127.5,127.4,126.94,126.91,126.3,125.7,124.9,124.6,120.4,116.8,112.3,111.1,110.3,109.6,61.3,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C26H18N2O3 407.1390,found 407.1395.
实施例9
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2i(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌48h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3i，产量为35.9mg，产率为43％。
Figure BDA0003579414790000161
3i(eluent:ethyl acetate/petroleum ether＝1/3,yellow solid,35.9mg,43％,mp 167-169℃):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(d,J＝7.6Hz,1H),9.00(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.76(s,J＝1.6Hz,1H),8.57(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.95(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.62-7.69(m,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),1.59(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.5,152.9,150.3,149.9,145.0,137.9,136.4,130.2,129.6,129.4,129.1,128.9,128.4,128.1,126.9,126.8,126.7,126.0,124.7,123.8,123.4,119.9,116.9,110.2,61.5,29.8,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C27H19N3O2 418.1550,found418.1553.
实施例10
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2j(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌6h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3j，产量为67.9mg，产率为69％。
Figure BDA0003579414790000171
3j(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/6/0.5,yellow solid,67.9mg,69％,mp 219-221℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.65(m,2H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.47(m,6H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.3,157.1,146.4,141.8,131.1,129.4,129.31,129.29,129.1,128.7,128.6,128.5,128.03,127.98,127.7,126.7,126.5,124.0,123.6,121.1,121.0,117.5,112.0,111.8,61.6,14.0；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C28H19BrN2O2 495.0703,found 495.0705.
实施例11
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2k(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌8h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3k，产量为57.8mg，产率为61％。
Figure BDA0003579414790000181
3k(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/3/1,yellowsolid,57.8mg,61％,mp 230-231℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.80(s,1H),7.65-7.70(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.32-7.41(m,5H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝7.7Hz,1H),4.69(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(s,3H),4.08(s,3H),1.56(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.5,154.5,150.6,147.9,142.5,141.3,131.1,129.6,129.12,129.10,129.07,128.82,128.78,127.5,126.4,126.2,125.0,123.8,116.5,113.8,110.8,110.0,109.2,107.5,61.2,56.3,56.2,14.9；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd forC30H24N2O4 477.1809,found 477.1814.
实施例12
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2l(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌6h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3l，产量为85.1mg，产率为88％。
Figure BDA0003579414790000191
3l(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/6/1,yellowsolid,85.1mg,88％,mp 261-262℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.58(d,J＝7.4Hz,1H),9.45(s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,2H),7.31-7.47(m,5H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,1H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),1.58(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.3,158.4,146.5,141.7,130.2,129.9,129.8,129.5,129.3,129.2,129.1,128.7,128.0,126.7(q,J2 C-F＝32.2Hz),126.6,126.4,124.8(q,J3 C-F＝4.2Hz),124.60,124.58(q,J3 C-F＝3.8Hz),123.5,119.5,117.3,110.6,110.0,61.7,14.2,8.4；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C29H19F3N2O2485.1471,found 485.1476.
实施例13
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2m(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌8h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3m，产量为67.9mg，产率为75％。
Figure BDA0003579414790000201
3m(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/5/0.5,yellow solid,67.9mg,75％,mp 123-125℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.47(d,J＝7.4Hz,1H),9.08(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.47-7.67(m,4H),7.24-7.40(m,5H),7.04-7.17(m,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H),1.62(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.1,156.4,143.3,141.8,130.82,130.76,129.5,129.18,129.16,129.06,129.0,128.9,128.6,127.7,126.4,126.3,126.2,124.5,123.5,120.7,117.0,110.5,109.8,61.6,14.3；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C28H19BrN2O2 451.1208,found451.1212.
实施例14
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2n(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3n，产量为44.6mg，产率为53％。
Figure BDA0003579414790000202
3n(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/4/0.5,yellow solid,44.6mg,53％,mp 212-214℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝5.5Hz,1H),7.71-7.76(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.44(m,4H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,1H),4.75(q,J＝7.1Hz,2H),1.65(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.7,154.7,151.6,142.4,130.8,130.4,129.4,129.22,129.20,128.9,128.69,128.67,127.8,126.5,126.4,126.2,124.9,123.7,121.0,117.4,110.5,60.7,15.2；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C26H18N2O2S 423.1162,found 423.1168.
实施例15
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2o(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌6h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3o，产量为39.9mg，产率为48％。
Figure BDA0003579414790000211
3o(eluent:ethyl acetate/petroleum ether/dichloromethane＝1/4/0.5,yellow solid,39.9mg,48％,mp 219-221℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),9.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.89(d,J＝5.8Hz,1H),8.66(d,J＝5.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.36-7.45(m,2H),7.28-7.36(m,3H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),4.68(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.8,157.8,152.8,144.1,141.5,140.0,129.5,129.4,129.1,129.0,128.7,128.0,127.8,126.6,126.3,124.7,124.4,123.4,119.5,117.5,111.2,110.9,61.7,14.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C27H19N3O2 418.1550,found 418.1555.
实施例16
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2p(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌23h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3p，产量为73mg，产率为78％。
Figure BDA0003579414790000221
3p(eluent:ethyl acetate/petroleum ether＝1/6,yellow solid,73mg,78％,mp 199-201℃):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55(d,J＝7.2Hz,1H),9.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.5Hz 1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.74-7.80(m,2H),7.63-7.74(m,3H),7.34-7.45(m,5H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),1.59(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.7,154.7,142.4,141.6,133.5,131.9,131.2,129.7,129.15,129.06,128.9,127.6,127.4,127.3,126.6,126.4,126.3,125.8,125.5,124.6,124.5,123.8,117.1,116.3,111.4,109.4,61.4,29.8,14.6；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C32H22N2O2 467.1754,found 467.1758.
实施例17
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、叔丁基过氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为58.5mg，产率为68％。
实施例18
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的二氯乙烷放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为47.4mg，产率为55％。
实施例19
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、CuTc(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为60.3mg，产率为70％。
实施例20
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸氢钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为55.1mg，产率为64％。
实施例21
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、联吡啶(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为74.9mg，产率为87％。
实施例22
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于80℃油浴搅拌36h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为58.5mg，产率为68％。
实施例23
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.02mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌24h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为38.7mg，产率为45％。
实施例24
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、二叔丁基过氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为40.5mg，产率为47％。
实施例25
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的二甲基亚砜放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为18.1mg，产率为21％。
实施例26
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、CuI(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为34.4mg，产率为40％。
实施例27
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、磷酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为33.6mg，产率为39％。
实施例28
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.3mmol)、、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、1,10-菲罗啉(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌4h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为28.4mg，产率为33％。
实施例29
将N-异喹啉叶立德1a(0.2mmol)、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟2a(0.2mmol)、Cu(OAc)2(0.04mmol)、碳酸钾(0.5mmol)、吡啶氮氧化物(0.2mmol)、2-吡啶甲酸(0.04mmol)以及2mL的甲苯放入厚壁试管中(Φ18×150mm)，置于100℃油浴搅拌24h。TLC监测反应结束后，向反应液中加入氢氧化铵(10％,3mL)和水(20mL)，并把以上混合物用CH2Cl2(20mL×3)萃取。把所有萃取的有机相合并到一起，用无水Na2SO4进行干燥，然后过滤，最后再进行真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化得到3a，产量为62.0mg，产率为72％。
体外抗癌活性测试
抗癌活性研究：选取HepG2(肝癌细胞)和A549(肺癌细胞)两种癌细胞为测试细胞株，对三种典型化合物3g、3k、3o做体外抗癌活性测试，并以5-氟尿嘧啶作阳性对照。将对数生长期的癌细胞，离心后用1640完全培养基1mL将细胞吹打均匀。根据每孔加入100μL培养基，每孔加入1.2×104个细胞的要求，计算所需细胞量，然后将细胞液重悬，取出所需量用含10％FBS的1640培养基稀释，接种于96孔板，放入37℃，5％CO2培养箱进行孵育16～18h。待细胞密度达到70％～80％时，进行药物干预。加入50μM的待测化合物60μL，继续孵育72h，每个干预物设置3个复孔，每块板中均设置空白对照及阳性对照。孵育72h，加入50μL 10％MTT继续孵育4h。将96孔板吸去MTT，加入DMSO 100μL/孔，震荡10min，放入酶标仪，测570nm处OD值。根据OD值，计算化合物50μM时对癌细胞的抑制率。结果见下表1。测试结果表明，两个化合物为50μM时，3k对A549具有一定抑制效果和明显的选择性，3o对HepG2具有明显的选择性，3g对HepG2和A549皆无明显选择性。
表1
Compound HepG2 A549
5-氟尿嘧啶 42％ 41％
3p 50％ 15％
3k 11％ 48％
3g 12％ 4％

Claims (10)

1.一种具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物，其特征在于：所述具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的结构式如下式所示：
Figure FDA0003579414780000011
其中，R选自：4-硝基苯基，4-氯苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，烷基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基；
Ar选自：2-溴芳基，噻吩基，吡啶基，萘基，5,6-二甲氧基苯基，5-三氟甲基苯基，6-溴苯基或5-氯苯基。
2.一种具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：以异喹啉盐与α,β-不饱和O-乙酰基酮肟为原料，以铜盐作为催化剂，利用氧化剂的氧化作用，在碱和配体的存在下，在溶剂中N2保护条件下，制备出具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架的化合物。
3.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述的异喹啉盐结构式如下：
Figure FDA0003579414780000012
R为酯基和氰基，R’为甲基、叔丁基、叔丁氧羰基。
4.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于，所述α,β-不饱和O-乙酰基酮肟结构式为：
Figure FDA0003579414780000013
其中，R选自：4-硝基苯基，4-氯苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，烷基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基；
Ar选自：2-溴芳基，噻吩基，吡啶基，萘基，5,6-二甲氧基苯基，5-三氟甲基苯基，6-溴苯基或5-氯苯基。
5.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述的铜盐催化剂选自醋酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸铜(I)盐。
6.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述的溶剂选自乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
7.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：氧化剂选自叔丁基过氧化物、过硫酸钾、叔丁基过氧化氢、高碘酸钠、吡啶氮氧化物、N-甲基吗啉氧化物中的一种。
8.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种。
9.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述的配体为2,2'-联吡啶、1,10-菲罗啉、四甲基乙二胺、N,N-二甲基甘氨酸、8-羟基喹啉、2-吡啶甲酸中的一种。
10.根据权利要求2所述的具有苯并[7,8]吲嗪[1,2-c]喹啉骨架衍生物的合成方法，其特征在于：所述的异喹啉盐、α,β-不饱和O-乙酰基酮肟、铜盐、碱、氧化剂和配体的摩尔比为1.0-3.0:1.0-2.5:0.1-0.5:1.0-3.0:0.2-2.5:0.5-1.5，反应温度为80～120℃，反应时间为4～48小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115403523A (zh) * 2022-07-27 2022-11-29 中国科学院成都有机化学有限公司 一种具有轴手性的联喹啉—芳基酚骨架化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440527A (zh) * 2018-03-16 2018-08-24 中国石油大学(华东) 一种基于互聚体吲哚嗪衍生物的酸化缓蚀剂及其制备方法与应用
CN113788831A (zh) * 2021-10-15 2021-12-14 常州大学 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法
CN113802124A (zh) * 2021-09-22 2021-12-17 辽宁石油化工大学 一种抑制硫化氢腐蚀的缓蚀剂及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440527A (zh) * 2018-03-16 2018-08-24 中国石油大学(华东) 一种基于互聚体吲哚嗪衍生物的酸化缓蚀剂及其制备方法与应用
CN113802124A (zh) * 2021-09-22 2021-12-17 辽宁石油化工大学 一种抑制硫化氢腐蚀的缓蚀剂及其应用
CN113788831A (zh) * 2021-10-15 2021-12-14 常州大学 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DILEEP K. SINGH等: "6-(Hetero)arylindolizino[1,2-c]quinolines as highly fluorescent chemical space: Synthesis and photophysical properties", 《J HETEROCYCLIC CHEM.》 *
LINMAN HE等: "2-Alkynylbenzaldoxime: a versatile building block for the generation of N-heterocycles", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 *
XINYAO SHENG等: "External Reductant-free Stepwise [3+2] cycloaddition/Reduction cyclization from 2-Nitrochalcones and Isocyanides: Synthesis of Pyrrolo[3,4-c]quinoline N-oxides", 《ASIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
ZHONGYAN HU等: "Direct Synthesis of Pyrrolo[3,4-c]quinolines from the Domino Reaction of Tosylmethyl Isocyanides and Aminochalcones", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115403523A (zh) * 2022-07-27 2022-11-29 中国科学院成都有机化学有限公司 一种具有轴手性的联喹啉—芳基酚骨架化合物及其制备方法和应用

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