SK5762003A3

SK5762003A3 - Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof

Info

Publication number: SK5762003A3
Application number: SK576-2003A
Authority: SK
Inventors: Ben-Zion Dolitzky; Judith Aronhime; Shlomit Wizel; Gennady Nisnevish
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2003-11-04
Also published as: US20020143211A1; WO2002045658A2; IL155400A0; CZ20031298A3; KR20030059206A; ES2206082T1; MXPA03003459A; EP1334082A4; AU2002241764A1; YU30203A; HUP0303496A3; PL365895A1; DE01988460T1; CA2426158A1; JP2004530638A; HUP0303496A2; CN1620420A; IS6789A; WO2002045658A3; EP1334082A2

Description

Spôsoby prípravy kryštalickej báze venlafaxínu a polymorfov hydrochloridu venlafaxínu

Oblasť techniky

Vynález sa týka prípravy v podstate čistého venlafaxínu a nových solvátov hydrochloridu venlafaxínu, ako aj prípravy hydrochloridu venlafaxínu z venlafaxínu.

Táto žiadosť uplatňuje prioritu predbežných prihlášok so sériovými číslami 60/241,577 registrovanej dňa 19. októbra 2000, 60/258,861 registrovanej dňa 29. decembra 2000, 60/278,721 registrovanej dňa 26. marca 2001 a 60/292,469 registrovanej dňa 21. mája 2001. Obsah týchto prihlášok sa tu v úplnosti inkorporuje ako odkaz.

Doterajší stav techniky

Venlafaxín, (±)-1-[2-(dimetylamino)-1-(4-etyloxyfenyl)etyl]cyklohexanol so vzorcom I, je prvý z triedy antidepresív. Venlafaxín pôsobí ako inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu a serotonínu a je alternatívou k tricyklickým antidepresívam a selektívnym inhibítorom spätného vychytávania.

U. S. patent č. 4,535,186 (patent Ί86) opisuje spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu cez bázu venlafaxínu ako medziproduktu. Patent '186 sa tu v úplnosti zahrnuje ako odkaz. Avšak patent '186 neopisuje či takto získaný venlafaxín je pevná látka.

Existencia určitých polymorfných foriem hydrochloridu venlafaxínu sa zmieňuje v Európskej patentové prihláške EP 0 797 991 Al.

V Summary Basis of Approval of New Drug Application č. 20-151 (tablety hydrochloridu venlafaxínu) a č. 20-699 (venlafaxínové tobolky s predĺženým uvoľňovaním) sa zmieňujú tri polymorfné formy hydrochloridu venlafaxínu.

Teraz sme našli nový spôsob izolácie venlafaxínu ako pevnej látky. Izolovaný venlafaxín je vo forme bielych kryštálov s čistotou 99,3 % alebo vyššou, ako sa potvrdilo vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).

Objavili sme, že kryštalický venlafaxín sa môže pripraviť novým spôsobom z hydrochloridu venlafaxínu metyláciou N, Ndidesmetylvenlafaxínu.

Objavili sme dve nové polymorfné formy hydrochloridu venlafaxínu (pomenované forma I a forma II) a dve nové formy solvátov (pomenované forma III a forma IV).

Objavili sme spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu z báze venlafaxínu a plynného chlorovodíka (HCl) v acetóne. Objavili sme aplikáciu takého spôsobu pre prípravu hydrochloridu venlafaxínu formy I a formy II.

Podstata vynálezu

Súhrn vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je v podstate čistý venlafaxín.

Ďal ším predmetom predloženého vynálezu je v podstate čistý hydrochlorid venlafaxinu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy báze venlafaxinu z hydrochloridu venlafaxinu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy báze venlafaxinu alkyláciou N, W-didesmetylvenlafaxínu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy v podstate čistého hydrochloridu venlafaxinu prostredníctvom pevného venlafaxinu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú dve nové polymorfné formy hydrochloridu venlafaxinu pomenované ako forma I a forma II a rovnako formy solvátov hydrochloridu venlafaxinu pomenované ako forma III a forma IV.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy bezvodej formy I rozpustením zlúčeniny vo vode a jej vyzrážaním prídavkom DMF (dimetylformamidu) alebo MEK (metyletylketónu).

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy solvátu formy III rozpustením zlúčeniny v protickom rozpúšťadle ako sú voda, etanol alebo metanol a jej vyzrážaním prídavkom aprotického rozpúšťadla ako acetón, etylacetát, izopropyléter alebo terc-butylmetyléter (MTBE).

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy solvátu formy III rozpustením zlúčeniny v chloroforme a jej vyzrážaním prídavkom hexánu alebo toluénu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy solvátu formy III kryštalizáciou zlúčeniny v absolútnom etanole alebo izopropanole.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy solvátu formy III trituráciou zlúčeniny v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v etylacetáte, izopropylétere alebo hexáne.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy solvátu formy IV kryštalizáciou zlúčeniny v DMF (dimetylformamide) a DMSO (dimetylsulfoxide) alebo rozpustením zlúčeniny vo vode a jej vyzrážaním prídavkom DMSO.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu z báze venlafaxínu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu zahrnujúci krok vytvorenia zmesi venlafaxínu, výhodne báze venlafaxínu, v acetóne a vystavením zmesi plynnému chlorovodíku (HC1).

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu zahrnujúci vystavenie homogénneho roztoku venlafaxín/acetón plynnému chlorovodíku (HCl).

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy homogénneho roztoku venlafaxínu, v ktorom je venlafaxín v podstate nerozpustný alebo obmedzene rozpustný, výhodne v acetóne.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy venlafaxínu formy I a formy II.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu zahrnujúci kroky: 1) prípravu zmesi (alebo homogénneho roztoku) venlafaxínu, výhodne báze venlafaxínu, s acetónom a 2) vystavenie zmesi plynnému chlorovodíku (HCl).

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxínu, kde hydrochlorid venlafaxínu predstavujú biele kryštály s čistotou asi 99,92 %.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu formy I zahrnujúci trituráciu hydrochloridu venlafaxínu s acetónom, po ktorej nasleduje sušenie za miešania pri zníženom tlaku a kryštalizácia hydrochloridu venlafaxínu.

Ďal ším predmetom predloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxínu formy I, ako sa pripravil spôsobom zahrnujúcim trituráciu hydrochloridu venlafaxínu s acetónom, po ktorej nasleduje sušenie za miešania pri zníženom tlaku a kryštalizácia hydrochloridu venlafaxínu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxínu formy I, kde hydrochlorid venlafaxínu formy I predstavujú biele kryštály s čistotou asi 99,95 %.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu formy II zahrnujúci trituráciu hydrochloridu venlafaxínu s acetónom, po ktorej nasleduje sušenie na miske za zníženého tlaku a kryštalizácia hydrochloridu venlafaxínu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxínu formy II, ako sa pripravil spôsobom zahrnujúcim trituráciu hydrochloridu venlafaxínu s acetónom, po ktorej nasleduje sušenie na miske za zníženého tlaku a kryštalizácia hydrochloridu venlafaxínu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxínu formy II, kde hydrochlorid venlafaxínu formy II sú biele kryštály s čistotou asi 99,95 %.

Podrobný popis vynálezu

Používajú sa tu nasledujúce skratky: „DMF značí dimetylformamid, „MEK, metyletylketón, „MTBE, terc-butylmetyléter, „DMSO, dimetylsulfoxid, „DSC značí diferenciálmi skenovaciu kalorimetriu, „PXRD znamená práškový rontgenový difraktogram, „IPA, izopropanol a „HCI kyselinu chlorovodíkovú.

I) Volná báza venlafaxínu

Predmetom predloženého vynálezu je v podstate čistý venlafaxín, ktorý sa môže prekvapivo získať vo forme voľnej báze. Báza venlafaxínu existuje v pevnej kryštalickej forme.

V podstate čistý venlafaxín sa pripraví prídavkom hydroxidu sodného k vodnému roztoku hydrochloridu venlafaxínu. Výsledná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom. Extrakcia sa môže uskutočniť s použitím etylacetátu, heptánu, hexánu a ich zmesami. Výhodne je extrakčným činidlom etylacetát. Spojené organické vrstvy sa sušia, výhodne nad bezvodým síranom sodným, a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa potom kryštalizuje z hexánu alebo heptánu.

Takto získané kryštály sa zachytia filtráciou, premyjú sa studeným hexánom alebo heptánom za poskytnutia pevného venlafaxínu s čistotou 99,3 % alebo vyššou. Čistota pevného venlafaxínu je všeobecne vyššia ako asi 97 %, výhodne vyššia ako asi 98 % a najvýhodnejšie vyššia ako asi 99 %.

Pevný venlafaxín ďalej reaguje s kyselinou chlorovodíkovou a kryštalizuje za výťažku v podstate čistého hydrochloridu venlafaxínu.

II) Hydrochlorid venlafaxínu

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob čistenia hydrochloridu venlafaxínu zahrnujúci alkalizáciu hydrochloridu venlafaxínu.

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob čistenia hydrochloridu venlafaxínu, ktorý ďalej zahrnuje kryštalizáciu venlafaxínu.

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob čistenia hydrochloridu venlafaxínu, ktorý ďalej zahrnuje reakciu takto pripraveného venlafaxínu s kyselinou chlorovodíkovou a kryštalizáciu, aby sa hydrochlorid venlafaxínu regeneroval do vyššieho štádia čistoty. Čistota hydrochloridu venlafaxínu je všeobecne vyššia ako asi 97 %, výhodne vyššia ako 98 % a najvýhodnejšie vyššia ako asi 99 %.

Hydrochlorid venlafaxínu sa získa spôsobom ako sa popisuje v U. S. patentu č. 4,535,186, ktorý sa tu zahrnuje ako odkaz.

III) Nové solvátové a polymorfné formy hydrochloridu venlafaxínu

Hydrochlorid venlafaxínu formy I

Predmetom predloženého vynálezu je z jednej stránky nová polymorfná forma hydrochloridu venlafaxínu, pomenovaná ako forma I. Túto kryštalickú formu charakterizujú špecificky silné maximá róntgenového difraktogramu pri asi 10,2, 15,5, 20,3 a

21.7 ±0,2 stupňa dve-théta a stredné maxima pri 6,7, 13,5, 18,2, 19, 8, 22, 6, 25, 6, 28, 1 a 35,1 ± stupňa dve-théta.

DSC termogram formy I zahrnuje endotermu pri asi 210-213 °C spôsobenú tavením.

Hydrochlorid venlafaxínu formy II

Predmetom predloženého vynálezu je z ďalšej stránky nová polymorfná forma hydrochloridu venlafaxínu, pomenovaná ako forma II. Túto kryštalickú formu charakterizujú špecifické silné maximá róntgenového difraktogramu pri asi 12,8, 20,5 a 21,3 ±0,2 stupňa dve-théta a stredné maximá pri 6,8, 8,5,

10, 3, 13, 6, 15, 6, 16,5, 19, 8, 19, 9, 21,9, 25,2, 28,7, 31,2,

31.7 a 35,3 ± stupňa dve-théta.

DSC termogram formy II zahrnuje endotermu pri asi 210-213 °C spôsobenú tavením; často sa pozoruje fázový prechod s výsledným maximom pri asi 219-222 °C. K tomuto prechodu môže dochádzať v rozličnom rozsahu a jeho pôvod je pravdepodobne v sublimácii.

Hydrochlorid venlafaxínu formy III

Predmetom predloženého vynálezu je z ďalšej stránky nová forma kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu, pomenovaná ako forma III. Túto kryštalickú formu charakterizujú špecifické silné maximá róntgenového difraktogramu pri asi 7,4, 14,9, a 26,5 ±0,2 stupňa dve-théta a stredné maximá pri 12,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9, 20,5, 21,4 a 38,2 ± stupňa dve-théta.

DSC termogram formy III zahrnuje širokú endotermu spôsobenú desolvatáciou, malú endotermu v rozmedzí 180-200 °C a endotermu pri asi 212 °C spôsobenú tavením.

Solvátová forma môže zahrnovať vodu alebo metanol, etanol, či hexán. Úbytok hmotnosti sušením sa pohybuje medzi asi 5,6-6,0 % pre zlúčeniny, ktoré obsahujú metanol alebo etanol, asi 4,6 % pre zlúčeninu, ktorá obsahuje izopropanol a asi 5,5 % pre zlúčeninu, ktorá obsahuje hexán.

Tieto hodnoty indikujú stechiometric.ké zloženie asi polovicu molekuly metanolu alebo etanolu, štvrť molekuly izopropanolu na molekulu hydrochloridu venlafaxínu. Tieto údaje poukazujú na prítomnosť hemisolvátov etanolu alebo metanolu a solvátu izopropanolu.

Hydrochlorid venlafaxínu formy IV

Predmetom predloženého vynálezu je z ďalšej stránky nová forma kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu, pomenovaná ako forma IV. Túto kryštalickú formu charakterizujú špecifické silné maximá rôntgenového difraktogramu pri asi 10,3 a 20,3 ±0,2 stupňa dve-théta a stredné maximá pri 6,8, 13,5, 15,6, 21,8, 27,2 a 35,2 ± stupňa dve-théta.

DSC termogram formy IV zahrnuje širokou endotermu spôsobenou desolvatáciou a endotermu pri asi 212 °C spôsobenú tavením.

Solvátová kryštalická forma môže zahrnovať DMSO alebo DMF.

Strata hmotnosti sušením je podľa stanovenia TGA asi 41 % v zlúčenine, ktorá kryštalizuje v DMSO a asi 33 % v zlúčenine, ktorá kryštalizuje v DMF. Tieto hodnoty - asi 41 % a 33 % odpovedajú stechiometrickým hodnotám 3 molekuly DMSO a 2 molekuly DMF na molekulu hydrochloridu venlafaxínu. Z tohoto usudzujeme, že solvátová forma IV môže byť trisolvát v prípade DMSO a disolvát v prípade DMF.

IV) Príprava polymorfných foriem kryštalického hydrochloridu venlafaxínu

Predmetom predloženého vynálezu je objav spôsobu prípravy rozličných polymorfných foriem hydrochloridu venlafaxínu.

Pozorovalo sa, že polymorfné nové formy (pomenované forma I a forma II) sa získajú transformáciou solvátových foriem počas sušenia.

Pozorovalo sa, že kryštalizácia produkuje nové formy solvátov (pomenované forma III a forma IV).

Pozorovalo sa, že spôsob sušenia solvátov foriem III a IV môže viesť buď k forme I, forme II alebo k zmesi obidvoch foriem. Použitím rotačnej odparovačky, v ktorej sa podmienky sušenia týkajú zníženého tlaku, spojitého otáčania prášku a mierneho ohrievania - asi 60 °C - sa prevážne získa forma I, ale v niekoľko málo prípadoch sa tiež získala forma I alebo zmes formy I a formy II. Sušením solvátových foriem v statickej peci - asi 160 °C, pol hodiny - sa forma III transformuje na formu II a forma IV sa transformuje na formu I.

Pozorovalo sa, že forma III môže tvoriť solváty s rozdielnymi rozpúšťadlami, napríklad etanolom, metanolom alebo izopropanolom.

Pozorovalo sa, že forma IV môže tvoriť solváty s DMF a DMSO.

Pozoroval sa spôsob, pri ktorom sa môže vytvárať nová solvátová forma III. Podía tohoto spôsobu sa hydrochlorid venlafaxínu rozpustí v protických rozpúšťadlách (t.j. rozpúšťadlách, ktoré majú hydroxidovú (—OH) skupinu ako voda, etanol alebo metanol a pridá sa aprotické rozpúšťadlo (t.j. rozpúšťadlo, ktoré nemá hydroxidovú (-0H) skupinu), napríklad acetón, etylacetát, izopropyléter alebo terc-butylmetyléter (MTBE), aby vznikla forma III. Pomocou ďalšieho sušenia vzorky v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas asi 45 minút pri asi 60 °C sa získa nová polymorfná forma I.

Pozorovalo sa, že spôsob, pri ktorom sa hydrochlorid venlafaxínu rozpustí v chloroforme a do roztoku sa pridá DMF alebo DMSO vytvára novú solvátovú formu IV. Pomocou ďalšieho sušenia vzorky v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas asi 45 minút pri asi 60 °C sa získa nová polymorfná forma I.

Priama kryštalizácia v etanole, izopropanole, chloroforme tiež vytvára formu III, z ktorej sa pomocou ďalšieho sušenia vzorky v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, mbar = 100 Pa) počas asi 45 minút pri asi 60 °C získa nová polymorfná forma I alebo zmes formy I a II.

Priama kryštalizácia z DMF a DMSO vytvára novú solvátovú formu IV, z ktorej sa pomocou ďalšieho sušenia vzorky v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas asi 45 minút pri asi 60 °C získa nová polymorfná forma II alebo zmes formy I a II.

Pozorovalo sa, že spôsob, pri ktorom sa hydrochlorid venlafaxínu rozpustí vo vode a k tomuto roztoku sa pridá MEK alebo DMF, vytvorí novú polymorfnú formu I.

Pozorovalo sa, že spôsob, pri ktorom sa hydrochlorid venlafaxínu rozpustí v metanole a k roztoku sa pridá etylacetát v pomere metanol:etylacetát 3:30, vytvorí novú polymorfnú formu II.

V) Príprava hydrochloridu venlafaxínu z báze venlafaxínu a plynného HCl v acetóne

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu. Spôsob zahrnuje vystavenie báze venlafaxínu plynnému chlorovodíku (HCl).

Schéma spôsobu prípravy hydrochloridu venlafaxínu z báze venlafaxínu sa ilustruje na obr. 10.

Spôsoby merania

PXRD

Rôntgenový difraktometer Phillips Generátor TW1830 Goniometer PW3020 MPD Control PW3710

Rôntgenová trubica s Cu terčovou anódou

Monochromátorový proporcionálny počítač

Štrbina divergencie 1°, štrbina prijímača 0,2 mm, štrbina rozptylu 1°

Prúd: 40 kV, 30 mA

Rýchlosť skenovania: 2 stupne/min. krok: 0,05 stupňa

TGA

DTG-50 Shimadzu

Hmotnosť vzorky: 7-15 mg Rozsah teploty: až do 185 °C Rýchlosť zahrievania: 10 °C/min

DSC

DSC821^e Mettler Toledo

Hmotnosť vzorky: 3-5 mg Teplotný rozsah: 30-250 °C Rýchlosť zahrievania: 10 °C/min Počet otvorov v tégliku: 3

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr.	1. predstavuje I.	DSC krivku	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	2. predstavuje I.	záznam PXRD	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	3. predstavuje II.	DSC krivku	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	4. predstavuje II.	záznam PXRD	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	5. predstavuje III.	DSC krivku	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	6. predstavuje III.	záznam PXRD	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	7. predstavuje IV.	DSC krivku	hydrochloridu	venlafaxinu	formy
Obr.	8. predstavuje	záznam PXRD	hydrochloridu	venlafaxinu	formy

IV.

Obr. 9. predstavuje záznam PXRD kryštalickej báze venlafaxinu.

Obr. 10. predstavuje schému pre prípravu hydrochloridu venlafaxínu z báze venlafaxínu v prítomnosti plynného HCI a acetónu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález ďalej opisujú nasledujúce príklady, ktorých zmyslom nie je v žiadnom prípade rámec vynálezu obmedzovať.

Príklad 1

Príprava volnej báze venlafaxínu

K miešanému roztoku hydrochloridu venlafaxínu (20,0 g, 63,7 mmol) vo vode (100 mL) chladenom v kúpeli lad-voda sa pridal 32 % vodný roztok hydroxidu sodného (10,0 g, 80,0 mmol). Zmes sa miešala pri chladení v kúpeli lad-voda počas asi 30 minút a extrahovala etylacetátom (3x30 mL). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali sa a odparili za zníženého tlaku pri asi 50-60 °C (vodná kúpeľ). Zvyšok sa rozpustil vo vriacom hexáne (50 mL) a ochladil v mrazničke (-18 °C) .

Takto získané kryštály sa odfiltrovali, premyli chladným hexánom (20 mL) a sušili sa za zníženého tlaku za poskytnutia 15,5 g (87,7 %) venlafaxínu ako bielych kryštálov s čistotou asi 99,3 %, bod tavenia 78,3-79,5 °C.

Príklad 2

Príprava kryštalickej volnej báze venlafaxínu z hydrochloridu N,W-didesmetylvenlafaxínu

Pri laboratórnej teplote sa k miešanému roztoku hydrochloridu N, W-didesmetylvenlafaxínu (5,72 g, 0,02 mol) vo vode (13 mL) pridal 32 % vodný roztok hydroxidu sodného (2,75 g, 0,022 mol). Do emulzie sa pridal 88,5 % vodný roztok kyseliny mravčej (4,16 g, 0,08 mol) a 35,8 % vodný roztok formaldehydu (3,7 g,

0, 044 mol) . Získaná zmes sa miešala za varu pod spätným chladičom počas 8 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu, hodnota pH sa nastavila na hodnotu blízku pH = 11 pomocou 32 % vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahovala sa heptánom (100 mL).

Organický extrakt sa premyl vodou (20 mL), sušil nad síranom sodným, odparili sa dva objemy a filtroval sa za poskytnutia kryštalickej báze venlafaxínu.

Príklad 3

Príprava formy III a formy I s rozpúšťadlom a zrážadlom

Pomer: 0,7 mL vody : 9,7 mL acetónu : 3 g hydrochloridu venlafaxínu

Hydrochlorid venlafaxínu sa rozpustil vo vode za varu pod spätným chladičom. Pridal sa acetón. Vzniklá suspenzia sa varila pod spätným chladičom ďalších desať minút a nechala sa pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa suspenzia filtrovala, premyla sa asi 2 mL rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme III. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorila forma I.

Príklad 4

Príprava formy III a formy I s rozpúšťadlom a zrážadlom

Pomer: 3 mL metanolu : 9,5 mL etylacetátu : 2,5 g hydrochloridu venlafaxínu

Pomer: 3,8 mL metanolu : 2 mL izopropyléteru : 3 g hydrochloridu venlafaxínu

Pomer: 3,5 mL metanolu : 2 mL MTBE : 3 g hydrochloridu venlafaxínu

Hydrochlorid venlafaxínu sa rozpustil v metanole za varu pod spätným chladičom. Pridal sa etylacetát alebo izopropyléter alebo MTBE. Vzniklá suspenzia sa varila pod spätným chladičom ďalších desať minút a nechala sa pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa suspenzia filtrovala, premyla sa asi 2 mL rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme III. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorila forma I.

Príklad 5

Príprava formy III a formy I/II s rozpúšťadlom a zrážadlom

Pomer: 12 mL chloroformu : 5 mL hexánu : 2,5 g hydrochloridu venlafaxínu

Pomer: 6 mL etanolu : 9 mL etylacetátu : 3 g hydrochloridu venlafaxínu

Pomer: 12 mL chloroformu : 5 mL toluénu : 2,6 g hydrochloridu venlafaxínu

Hydrochlorid venlafaxínu sa rozpustil v rozpúšťadle za varu pod spätným chladičom. Pridalo sa zrážadlo. Vzniklá suspenzia sa varila pod spätným chladičom ďalších desať minút a nechala sa pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa suspenzia filtrovala, premyla sa asi 2 mL rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme III. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorila forma II alebo forma I alebo zmes obidvoch foriem.

Príklad 6

Príprava formy III a formy I/formy II priamou kryštalizáciou

Hydrochlorid venlafaxínu (2 g) sa rozpustil v etanole (8 mL) alebo izopropanole (10 mL) za varu pod spätným chladičom a ponechal sa cez noc pri laboratórnej teplote. Vykryštalizovaný materiál sa filtroval a premyl 2 mL rovnakého rozpúšťadla. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme III. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorili forma II alebo forma I alebo zmes obidvoch foriem.

Príklad 7

Príprava formy IV a formy I/II priamou kryštalizáciou

Hydrochlorid venlafaxínu (2 g) sa rozpustil v DMF alebo DMSO (8 mL) za varu pod spätným chladičom a ponechal sa cez noc pri laboratórnej teplote. Vykryštalizovaný materiál sa filtroval a premyl 2 mL rovnakého rozpúšťadla. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme III. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorili forma II alebo forma I alebo zmes obidvoch foriem.

Príklad 8

Príprava formy I s rozpúšťadlom a zrážadlom

Pomer: 0,5 mL vody : 13 mL DMF : 3 g hydrochloridu venlafaxínu

Pomer: 0,5 mL vody : 13 mL DMSO : 3,1 g hydrochloridu venlafaxínu

Hydrochlorid venlafaxínu sa rozpustil vo vode za varu pod spätným chladičom. Pridalo sa zrážadlo. Vzniklá suspenzia sa varila pod spätným chladičom ďalších desať minút a nechala sa pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa suspenzia filtrovala, premyla sa asi 2 mL rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme I. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorila forma I.

Príklad 9

Príprava formy II s rozpúšťadlom a zrážadlom

Pomer: 10 mL metanolu : 30 mL etylacetátu : 3 g hydrochloridu venlafaxínu

Hydrochlorid venlafaxínu sa rozpustil v metanole pri asi 0-5 °C. Pridalo sa zrážadlo. Vzniklá suspenzia sa miešala 30 minút, Potom sa suspenzia filtrovala, premyla sa 2 mL rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získaná pevná látka kryštalizovala vo forme II. Ďalším sušením v rotačnej odparovačke za zníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) počas 45 minút pri teplote asi 60 °C sa vytvorila forma II.

Príklad 10

Príprava formy II zahrievaním formy III v statickej peci

Vzorka formy II sa ponechala v statickej peci pri asi 160 °C počas asi 30 minút. Vzniklá polymorfná forma bola formou II.

Príklad 11

Príprava formy I zahrievaním formy IV v statické peci

Vzorka formy IV sa ponechala v statické peci pri asi 160 °C počas asi 30 minút. Vzniklá polymorfná forma bola formou I.

Príklad 12

Príprava formy III trituráciou formy I

Vzorka hydrochloridu venlafaxínu formy I (2 g) sa triturovala v izopropylétere alebo hexáne alebo etylacetáte (8 mL) za varu pod spätným chladičom počas asi 1 hodiny alebo pri laboratórnej teplote cez noc. Pevná látka obsahovala solvátovú formu III.

Príklad 13

Príprava surového hydrochloridu venlafaxínu

Reakčné činidlá a rozpúšťadlá požadovane pre prípravu hydrochloridu venlafaxínu z báze venlafaxínu sa sumarizujú v tabulke 1.

Tabulka	1: Reakčné	činidlá a rozpúšťadlá
1.	báza	venlafaxínu	27,7 g	100 mmol	1,0 ekv
2.	HCI,	plyn
3.	acetón	846 g

Teoretický výťažok produktu (t.j. hydrochloridu venlafaxínu) je asi 31,34 g (t.j. 100 mmol).

Do 1 L reaktoru s dvojitým plášťom vybaveným mechanickým miešadlom, teplomerom, elektródou na meranie pH a väčšou PTFE trubicou sa nadávkovala báza venlafaxínu (asi 27,7 g) a acetón (asi 526 g). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote asi 20 minút dokiaľ sa nedosiahlo homogénneho roztoku.

Roztok sa okyslil plynným chlorovodíkom pri asi 10 °C za mohutného miešania, až sa dosiahla hodnota pH asi 2,0. Výsledná suspenzia sa miešala pri asi 10 °C počas asi 2 hodín.

Vyurážané kryštály sa filtrovali, premyli sa na filtre chladným acetónom (asi 120 g) a sušili sa za zníženého tlaku pri asi 50 °C (vodná kúpel) do konštantnej hmotnosti za poskytnutia 29,57 g (asi 94,4 %) bielych kryštálov hydrochloridu venlafaxínu s čistotou asi 99,92 % podlá HPLC.

Príklad 14

Príprava hydrochloridu venlafaxínu (forma I)

Surový hydrochlorid venlafaxínu (asi 15,0 g) sa trituroval s acetónom (asi 60,0 g) počas asi 1 hodiny pri 60 °C a počas asi 1 hodiny pri 0 °C, filtroval sa, premyl sa na filtre chladným acetónom (asi 120 g) a sušil sa za miešania za zníženého tlaku pri asi 50 °C (vodná kúpel) do konštantnej hmotnosti za poskytnutia 14,8 g (asi 93,2 %) bielych kryštálov hydrochloridu venlafaxínu s čistotou asi 99,95 % podlá HPLC.

Príklad 15

Príprava hydrochloridu venlafaxínu (forma II)

Surový hydrochlorid venlafaxínu (asi 15,0 g) sa trituroval s acetónom (asi 60,0 g)'počas asi 1 hodiny pri 60 °C a počas asi hodiny pri 0 °C, filtroval sa, premyl sa na filtre chladným acetónom (asi 120 g) a sušil sa na miske za zníženého tlaku pri asi 50 °C (vodná kúpeľ) do konštantnej hmotnosti za poskytnutia 14,8 g (asi 93,2 %) bielych kryštálov hydrochloridu venlafaxinu s čistotou asi 99,95 % podlá HPLC.

Príklad 16

Príprava hydrochloridu venlafaxinu (forma I)

Báza venlafaxinu (1 kg) sa rozpustila v izopropanole (6 L). Plynný chlorovodík sa prebublával pri asi 20 °C dokiaľ sa nedosiahlo pH=7. Reakčná zmes sa ohrievala až sa dosiahol číry roztoku a postupne sa ochladila na 10 °C. Zrazenina sa filtrovala a premyla izopropanolom a sušila vo vákuu.

Predložený vynález nie je obmedzený vo svojom rozsahu špecifickými uskutočneniami, ktoré sa tu opísali. K týmto uskutočneniam sa môžu samozrejme pridať rozličné modifikácie vynálezu, ktoré si uvedomia odborníci v technike z predchádzajúceho opisu a doprovodných ilustrácii. Také modifikácie sa pojímajú, že zapadajú do rámca patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštalická báza venlafaxínu vyznačujúca sa tým, že báza venlafaxínu je vo forme bielych kryštálov.

2. Kryštalická báza venlafaxínu podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že báza venlafaxínu má čistotu vyššiu ako asi 99,3 %.

3. Spôsob prípravy kryštalickej báze venlafaxínu s čistotou vyššou ako 99,3 % a vo forme bielych kryštálov vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok, v ktorom sa k vodnému roztoku hydrochloridu venlafaxínu pridá hydroxid sodný.

4. Spôsob podlá nároku 3 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje extrakciu vodného roztoku organickým rozpúšťadlom, aby sa vytvoril organický roztok.

5. Spôsob podlá nároku 4 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z etylacetátu, heptánu, hexánu a ich zmesi.

6. Spôsob podlá nároku 5 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie organického roztoku nad bezvodým síranom sodným.

7. Spôsob podlá nároku 6 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje filtráciu organického rozpúšťadla, aby sa odstránili zvyšky.

8. Spôsob podlá nároku 7 vyznačujúci sa tým, že sa zvyšky rozpustia vo vrúcom hexáne alebo heptáne a ochladia sa.

9. Spôsob podlá nároku 8 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje prídavok kyseliny chlorovodíkovej k báze venlafaxínu a kryštalizáciu hydrochloridu venlafaxínu.

10. Kryštalický hydrochlorid venlafaxínu s čistotou vyššou ako asi 99,3 % pripravený podlá nároku 9.

11. Spôsob prípravy kryštalickej báze venlafaxínu s čistotou vyššou ako asi 99,3 % a vo forme bielych kryštálov vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok, v ktorom sa k vodnému roztoku hydrochloridu N,N-didesmetylvenlafaxínu pridá hydroxid sodný.

12. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje pridanie roztoku kyseliny mravčej a formaldehydu.

13. Spôsob podľa nároku 12 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje extrakciu vodného roztoku organickým rozpúšťadlom, aby sa vytvoril organický roztok.

14. Spôsob podía nároku 13 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z etylacetátu, heptánu, hexánu a ich zmesi.

15. Spôsob podía nároku 13 vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je heptán.

16. Spôsob podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje sušenie organického roztoku nad bezvodým síranom sodným.

17. Spôsob podía nároku 16 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje filtráciu organického roztoku, aby sa odstránili zvyšky.

18. Hydrochlorid venlafaxínu formy I vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej rontgenovej difrakcie pri 10,2, 15,5, 20,3 a 21,7 ±0,2 stupňa dvethéta.

19. Hydrochlorid venlafaxínu formy I vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej rontgenovej difrakcie pri stupňoch dve-théta 6,7, 10,2, 13,5, 15,5, 18,2, 19,8, 20,3, 21,7, 22, 6, 25, 6, 28, 1 a 35,1 + 0,2 stupňa dve-théta.

20. Hydrochlorid venlafaxínu formy II vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej rontgenovej difrakcie pri 12,8, 20,5 a 21,3 ±0,2 stupňa dve-théta.

21. Hydrochlorid venlafaxínu formy II vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 6,8, 8,5, 10,3, 12,8, 13,6, 15,6, 16,5, 19,1, 19, 9, 20,5, 21,3, 21, 9, 25,2, 28,7, 31,2, 31,7 a 35,3 ± 0,2 stupňa dve-théta.

22. Hydrochlorid venlafaxínu formy III vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 7,4, 14,9 a 26,5 ± 0,2 stupňa dve-théta.

23. Hydrochlorid venlafaxínu formy III vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 7,4, 12,9, 14,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9,

20,5, 21,4, 26,5, a 38,2 ± 0,2 stupňa dve-théta.

24. Solvát hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 7,4, 14,9 a 26,5 ±0,2 stupňa dve-théta.

25. Solvát hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 7,4, 12,9, 14,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9,

20,5, 21,4, 26,5, a 38,2 ±0,2 stupňa dve-théta.

26. Hydrochlorid venlafaxínu z ktoréhokolvek z nárokov 24 až 25 vyznačujúci sa tým, že sa solvát vyberie zo skupiny pozostávajúcej z etanolátu, metanolátu a izopropanolátu.

27. Hydrochlorid venlafaxínu formy IV vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 10,3, 13,5, 15,6 a 20,3 ±0,2 stupňa dvethéta.

28. Hydrochlorid venlafaxínu formy IV vyznaču j úci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej róntgenovej difrakcie pri 6, 8, 10, 3, 13, 5, 15, 6, 20, 3, 21,8, 27,2 a 35,2 ±0,2 stupňa dve-théta.

29. Solvát hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej rôntgenovej difrakcie pri 10,3, 13,5, 15,6 a 20,3 ± 0,2 stupňa dvethéta.

30. Solvát hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že je charakterizovaný maximami práškovej rôntgenovej difrakcie pri 6, 8, 10,3, 13,5, 15, 6, 20,3, 21,8, 27,2 a 35,2 ±0,2 stupňa dve-théta.

31. Hydrochlorid venlafaxínu z ktoréhokolvek z nárokov 29 až 30 vyznačujúci sa tým, že solvát obsahuje rozpúšťadlo, ktoré sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z DMSO a DMF.

32. Spôsob prípravy produktov z ktoréhokolvek z nárokov 22 až 25 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie hydrochloridu venlafaxínu v protickom rozpúšťadle a jeho kryštalizáciu pomocou prídavku aprotického rozpúšťadla.

33. Spôsob podľa nároku 32 vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z vody, metanolu a etanolu.

34. Spôsob podľa nároku 32 vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z acetónu, etylacetátu, izopropyléteru a MTBE.

35. Spôsob prípravy produktov z ktoréhokolvek z nárokov 22 až 25 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu hydrochloridu venlafaxínu v protickom rozpúšťadle.

36. Spôsob podľa nároku 35 vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z etanolu a izopropanolu.

37. Spôsob prípravy produktu z ktoréhokolvek z nárokov 27 až 30 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu hydrochloridu venlafaxínu v aprotickom polárnom rozpúšťadle.

38. Spôsob podľa nároku 37 vyznačujúci sa tým, že aprotické polárne rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z DMF a DMSO.

39. Spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxinu formy I vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie hydrochloridu venlafaxinu vo vode a jeho kryštalizáciu pomocou prídavku aprotického rozpúšťadla.

40. Spôsob podía nároku 39 vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z MEK a DMF.

41. Spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxinu formy II vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie hydrochloridu venlafaxinu vo zmesi protického a aprotického rozpúšťadla.

42. Spôsob podľa nároku 41 vyznačuj úci s a tým, že protickým rozpúšťadlom je metanol. 43. Spôsob podľa nároku 41 vyznačuj úci s a tým, že aprotickým rozpúšťadlom je etylacetát. 44. Spôsob podľa nároku 41 vyznačuj úci s a tým, že

rozpúšťadlo : zrážadlo : 30 mL : 3 g.

hydrochlorid venlafaxinu je 10 mL

45. Spôsob, v ktorom sa produkt z ktoréhokolvek z nárokov 22 až 25 suší, aby sa získal hydrochlorid venlafaxinu formy I, hydrochlorid venlafaxinu formy II alebo ich zmes.

46. Spôsob, v ktorom sa produkt z ktoréhokolvek z nárokov 27 až 30 suší, aby sa získal hydrochlorid venlafaxinu formy III, hydrochlorid venlafaxinu formy IV alebo ich zmes.

47. Spôsob prípravy produktu podía ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 25 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie hydrochloridu venlafaxinu v chloroforme a jeho kryštalizáciu pomocou prídavku hexánu alebo toluénu.

48. Spôsob prípravy produktov z ktoréhokolvek z nárokov 22 až

25 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje trituráciu hydrochloridu venlafaxinu v aprotickom rozpúšťadle za varu pod spätným chladičom počas najmenej 1 hodiny.

49. Spôsob prípravy produktov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 25 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje trituráciu hydrochloridu venlafaxínu v aprotickom rozpúšťadle pri laboratórnej teplote počas najmenej 20 hodín.

50. Spôsob prípravy hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

1) prípravu zmesi venlafaxínu v acetóne a
2) vystavenie zmesi plynnému chlorovodíku.

51. Spôsob podľa nároku 50 vyznačujúci sa tým, že venlafaxín je báza venlafaxínu.

52. Spôsob podľa nároku 50, kde zmes je homogénny roztok venlafaxínu.

53. Hydrochlorid venlafaxínu, ktorý sa pripraví spôsobom podľa nároku 50.

54. Hydrochlorid venlafaxínu podľa nároku 53 vyznačujúci sa tým, že hydrochlorid venlafaxínu je vo forme bielych kryštálov s čistotou asi 99,92 %.

55. Spôsob prípravy formy I hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje trituráciu hydrochloridu venlafaxínu s acetónom a následné sušenie za miešania pri zníženom tlaku.

56. Forma I hydrochloridu venlafaxínu, ktorá sa pripraví spôsobom podľa nároku 55.

57. Forma I hydrochloridu venlafaxínu podľa nároku 56 vyznačujúca sa tým, že forma I hydrochloridu venlafaxínu je vo forme bielych kryštálov s čistotou asi 99,95 %.

58. Spôsob prípravy formy II hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje trituráciu hydrochloridu venlafaxínu s acetónom a následné sušenie na miske pri zníženom tlaku.

59. Forma II hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 58 vyznačujúca sa tým, že forma II hydrochloridu venlafaxínu je vo forme bielych kryštálov s čistotou asi 99,95 %.

60. Solvát kryštalického hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že solvát hydrochloridu venlafaxínu obsahuje rozpúšťadlo.

61. Solvát kryštalického hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 60 vyznačujúci sa tým, že kryštalická forma solvátu hydrochloridu venlafaxínu je forma III.

62. Solvát kryštalického hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 60 vyznačujúci sa tým, že kryštalická forma solvátu hydrochloridu venlafaxínu je forma IV.

63. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 61 vyznačujúca sa tým, že sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny pozostávajúcej z Vôdy, etanolu, metanolu a izopropanolu.

64. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 61 vyznačujúca sa tým, že kryštalická forma solvátu obsahuje od asi 5,6 % do asi 6, 0 % rozpúšťadla metanol.

65. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 61 vyznačujúca sa tým, že kryštalická forma solvátu obsahuje od asi 5,6 % do asi 6, 0 % rozpúšťadla etanol.

66. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 61 vyznačujúca sa tým, že kryštalická forma solvátu obsahuje asi 4,6 % izopropanolu.

67. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 61 vyznačujúca sa tým, že kryštalická forma solvátu obsahuje asi 5,5 % rozpúšťadla hexán.

68. Forma IV kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podľa nároku 62 vyznačujúca sa tým, že sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny pozostávajúcej z DMSO a DMF.

69. Forma IV kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 68 vyznačujúca sa tým, že kryštalická forma solvátu obsahuje asi 41 % rozpúšťadla DMSO.

70. Forma IV kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podľa nároku 68 vyznačujúca sa tým, že kryštalická forma solvátu obsahuje asi 33 % rozpúšťadla DMF.

71. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúca sa tým, že forma III obsahuje rozpúšťadlo ktoré sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z metanolu a etanolu.

72. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu podlá nároku 71 vyznačujúca sa tým, že množstvo rozpúšťadla je v stechiometrickom pomere pol molekuly rozpúšťadla na molekulu hydrochloridu venlafaxínu.

73. Forma III kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúca sa tým, že forma III obsahuje rozpúšťadlo izopropanol a množstvo rozpúšťadla je v stechiometrickom pomere štvrť molekuly rozpúšťadla na molekulu hydrochloridu venlafaxínu.

74. Forma IV kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúca sa tým, že forma IV obsahuje rozpúšťadlo DMSO a množstvo rozpúšťadla je v stechiometrickom pomere 3 molekuly rozpúšťadla na molekulu hydrochloridu venlafaxínu

75. Forma IV kryštalického solvátu hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúca sa tým, že forma IV obsahuje rozpúšťadlo DMF a množstvo rozpúšťadla je v stechiometrickom pomere 2 molekuly rozpúšťadla na molekulu hydrochloridu venlafaxínu

76. Spôsob prípravy formy I hydrochloridu venlafaxínu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

a) prípravu zmesi venlafaxínu v izopropanole a

b) vystavenie zmesi plynnému chlorovodíku.

77. Spôsob podlá nároku 76 vyznačujúci sa tým, že krok b) vystavenie zmesi plynnému chlorovodíku sa uskutočňuje pri asi 20 °C.

78. Spôsob podľa nároku 76 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok kryštalizácie formy I hydrochloridu venlafaxínu pomocou ohrievania s nasledujúcim ochladením zmesi.

79. Spôsob podľa nároku 78 vyznačujúci sa tým, že sa zmes ohrieva, aby vznikol číry roztok.

80. Spôsob podľa nároku 78 vyznačujúci sa tým, že sa zmes ochladzuje postupne na asi 10 °C.

81. Spôsob prípravy polymorfnéj formy hydrochloridu venlafaxínu, ktorá sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z formy I, formy II a zmesi formy I a II, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

a) kryštalizáciu hydrochloridu venlafaxínu z izopropanolu,

b) izoláciu kryštálov hydrochloridu venlafaxínu,

c) sušenie izolovaného hydrochloridu venlafaxínu, aby sa získala polymorfná forma hydrochloridu venlafaxínu.

82. Spôsob podlá nároku 81, kde polymorfnou formou hydrochloridu venlafaxínu je forma I.

83. Spôsob podľa nároku 81, kde polymorfnou formou hydrochloridu venlafaxínu je forma II.

84. Spôsob podlá nároku 81, kde polymorfnou formou hydrochloridu venlafaxínu je zmes formy I a formy II.

85. Spôsob podlá nároku 81 vyznačujúci sa tým, že sa krok kryštalizácie uskutoční v krokoch, ktoré zahŕňajú:

a) prípravu roztoku hydrochloridu venlafaxínu v izopropanole,

b) zahrievanie roztoku k teplote varu izopropanolu a

c) ochladenie horúceho roztoku na laboratórnu teplotu.

86. Spôsob podlá nároku 85 vyznačujúci sa tým, že krok c) ochladenie sa uskutoční ponechaním horúceho roztoku pri laboratórnej teplote cez noc.

87. Spôsob podía nároku 81 vyznačujúci sa tým, že krok izolácie sa uskutoční pomocou filtrácie vykryštalizovaného hydrochloridu venlafaxínu.

88. Spôsob podía nároku 87 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok premývania vykryštalizovaného hydrochloridu venlafaxínu izopropanolom.

89. Spôsob podľa nároku 81, kde vykryštalizovaný hydrochlorid venlafaxínu je hydrochlorid venlafaxínu formy III.

90. Spôsob podľa nároku 83 vyznačujúci sa tým, že krok sušenia sa uskutoční pri teplote asi 60 °C.

91. Spôsob podía nároku 90 vyznačujúci sa tým, že krok sušenia sa uskutoční pri zníženom tlaku asi 10 mbar (1 mbar = 100 Pa).

92. Spôsob podľa nároku 91 vyznačujúci sa týra, že krok sušenia sa uskutoční počas asi 45 minút.

93. Spôsob podľa nároku 84 vyznačujúci sa tým, že krok sušenia sa uskutoční pri teplote asi 160 °C.

94. Spôsob podľa nároku 93 vyznačujúci sa tým, že krok sušenia sa uskutoční v statickej peci počas asi 30 minút.