CZ20032090A3 - Zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu - Google Patents
Zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032090A3 CZ20032090A3 CZ20032090A CZ20032090A CZ20032090A3 CZ 20032090 A3 CZ20032090 A3 CZ 20032090A3 CZ 20032090 A CZ20032090 A CZ 20032090A CZ 20032090 A CZ20032090 A CZ 20032090A CZ 20032090 A3 CZ20032090 A3 CZ 20032090A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- ondansetron
- hydrochloride dihydrate
- methylcarbazolone
- purity
- Prior art date
Links
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 39
- VHXLDRBDRZYEQE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylcarbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(N(C)C)=C(C)C(=O)C3=NC2=C1 VHXLDRBDRZYEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- XSLBAHVOKAHAJM-UHFFFAOYSA-N 2-methylcarbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C)C(=O)C3=NC2=C1 XSLBAHVOKAHAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 10
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- BILTWMIWSIBZNE-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(CN(C)C)C(=O)C3=NC2=C1 BILTWMIWSIBZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 dimethylaminomethyl-carbazone Chemical compound 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOYOTMNMRPZRKM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,5-trimethylcarbazol-1-one Chemical compound C1=CC(C)=C2C3=C(C)C(N)=C(C)C(=O)C3=NC2=C1 KOYOTMNMRPZRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024954 5-hydroxytryptamine receptor 3A Human genes 0.000 description 1
- 101710138027 5-hydroxytryptamine receptor 3A Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká zdokonaleného způsobu přípravy dimethylamino-methylkarbazolonu. Tento vynález se dále týká zdokonaleného způsobu přípravy báze ondansetronu. Tento vynález se také týká zdokonaleného způsobu rekrystalizace dihydrátu hydrochloridu ondansetronu za vzniku čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu.
Dosavadní stav techniky
Ondansetron známý také jako l,2,3,9-tefrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazoll-yl)methyl]-4H-karbazol-4-on je účinný a vysoce selektivní antagonista serotoninu (5-HT3, 5-hydroxytryptamin receptor 3) a má následující vzorec:
Ondansetron je běžně k dispozici jako antiemetikum, zvláště chemoterapii rakoviny a pro některá další použití jako antidepresivum, prostředek proti migréně a antipsychotikum. Všeobecně se používá pro zmírnění kognitivních poruch, jako je Alzheimerova choroba, při léčbě rinitidy, psychiatrických poruch, nespavosti a při kontrole závislosti na narkotikách.
Patentový dokument US 4 695 578 přiřazený Glaxo Group Limited popisuje způsob přípravy ondansetronu a jeho použití. Ondansetron připravený podle tohoto způsobu však obsahuje nečistoty a vedlejší produkty jako např. l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4Hkarbazol-4-on.
• ·
Proto existuje stále potřeba zdokonalení způsobu přípravy ondansetronu o vysoké čistotě, která by vyhovovala standardům pro klinické využití.
Podstata vynálezu
Známé způsoby přípravy ondansetronu nedosahují farmaceuticky stanovené vysoké čistoty a barvy. Podstatou tohoto vynálezu je vyjít vstříc požadavkům oboru, pokud se týká vysoké čistoty (tj. nejméně 99,0 %) a zlepšení barvy.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je příprava čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu důkladně zbaveného všech nečistot a vedlejších produktů jako např. 1,2,3,9tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4H-karbazol-4-onu (tj. exomethylenových vedlejších produktů.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je příprava dihydrátu hydrochloridu ondansetronu, který má čistotu alespoň 99,0 %. Výhodněji má dihydrát hydrochloridu ondansetronu čistotu nejméně 99,5 %. Nejvýhodněji má dihydrát hydrochloridu ondansetronu čistotu nejméně 99,9 %.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob přípravy dimethylaminomethyl-karbazonu. Tento způsob zahrnuje tyto kroky:
a) přípravu roztoku methyl-karbazolonu;
b) zahřívání roztoku v přítomnosti hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu;
c) alkalizace roztoku za tvorby precipitátu;
d) separaci precipitátu z roztoku za vzniku dimethylamino-methyl-karbazolonu a
e) sušení dimethylamino-methyl-karbazolonu.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy báze ondansetronu. Tento způsob zahrnuje tyto kroky:
a) přípravu roztoku methyl-imidazolu a dimetylamino-metylkarbazolonu;
• · • · · ·
b) zahřívání roztoku;
c) odstranění precipitátu obsahujícího bázi ondansetronu;
d) promytí precipitátu a
e) sušení precipitátu za vzniku čisté báze ondansetronu.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy dihydrátu hydrochloridu ondansetronu. Tento způsob zahrnuje tyto kroky:
a) přípravu roztoku báze ondansetronu;
b) okyselení roztoku chlorovodíkem za tvorby precipitátu;
c) promytí precipitátu a
d) krystalizací dihydrátu hydrochloridu ondansetronu.
Podrobný popis vynálezu
V tomto dokumentu používaný termín „exo-methylenový vedlejší produkt“ označuje l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4H-karbazol-4-on. Ten představuje jednu z hlavních nečistot při přípravě ondansetronu. Další nečistotou při přípravě ondansetronu je dimemí exomethylenový vedlejší produkt.
Pokud není uvedeno jinak „%“ označuje % hmotn.
V tomto dokumentu používaný termín „čistý ondansetron“ označuje ondansetron důkladně zbavený exo-methylenových vedlejších produktů a mající čistotu alespoň okolo 99,0 %.
V tomto dokumentu používaný termín „chlorovodík“ se vztahuje jak k plynnému chlorovodíku tak k roztoku plynného chlorovodíku ve vodě.
V tomto dokumentu používaný termín „ekvivalent“ označuje molámí ekvivalent.
V tomto dokumentu používaný termín „vakuová destilace“ označuje separaci pevných látek z kapalin průchodem směsi přes vakuový filtr.
« · ·
V tomto dokumentu používaný termín „reflux“ označuje chemický proces, kdy se část toku produktu může vrátit do procesu tak, aby se zvýšil stupeň konverze, jako např. při destilaci nebo extrakci kapalina-kapalina.
V tomto dokumentu používaný termín „filtrační koláč“ označuje koncentrovaný pevný nebo polopevný materiál, který se oddělil od kapaliny a zůstává na filtru po tlakové filtraci.
Tento vynález je zdokonaleným způsobem přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu o čistotě nejméně 99,0 %. Výhodněji má dihydrát hydrochloridu ondansetronu čistotu nejméně 99,5 %. Nejvýhodněji má dihydrát hydrochloridu ondansetronu čistotu nejméně 99,9 %.
Tento vynález poskytuje zdokonalený způsob přípravy dimethylamino-methylkarbazolonu. Tento vynález dále poskytuje zdokonalený způsob přípravy báze ondansetronu. Tento vynález dále poskytuje zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu.
Příprava Dimethylamino-Methyl-Karbazolonu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy dimethyl-amino-methyl-karbazolonu zahrnující tyto kroky:
a) přípravu roztoku methyl-karbazolonu o vzorci:
K (kde R - C i-4,alkyl)
b) zahřívání roztoku v přítomnosti hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu;
c) alkalizace roztoku za tvorby precipitátu;
d) separaci precipitátu z roztoku za vzniku dimethylamino-methyl-karbazolonu a
• · · · • · · • · · · · ·
e) sušení dimethylamino-methyl-karbazolonu.
V průběhu kroku zahřívání se roztok zahřívá v přítomnosti hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu v organickém rozpouštědle. Tímto rozpouštědlem je výhodně kyselina octová.
Výhodně se refluxuje jeden ekvivalent methyl-karbazolonu s asi 1,1 až 1,5 ekvivalenty hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu. Nejvýhodněji se refluxuje jeden ekvivalent methyl-karbazolonu sasi 1,2 ekvivalentu hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu. Během kroku zahřívání se může při refluxu nahradit paraformaldehyd formaldehydem.
Výhodně se refluxuje jeden ekvivalent methyl-karbazolonu s asi 4 až 16 objemovými díly kyseliny octové. Nejvýhodněji se refluxuje jeden ekvivalent methyl-karbazolonu s asi 4 objemovými díly kyseliny octové.
Krok zahřívání se provádí výhodně při teplotě asi 70 °C až 100 °C. Nej výhodněji se krok zahřívání provádí při teplotě asi 80 °C až 90 °C.
Krok zahřívání se provádí výhodně po dobu asi 6 až 24 hodin. Nejvýhodněji se krok zahřívání provádí po dobu asi 6 až 12 hodin.
Výhodně se krok zahřívání provádí bez použití vakuové destilace nebo extrakce. Krok zahřívání prováděný bez použití vakuové destilace nebo extrakce důsledně produkuje čistší dimethylamino-methyl-karbazolon.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy čistého dimethylamino-methylkarbazolonu zahrnující dále rozpuštění filtračního koláče v acetonu a zpracování aktivním uhlím a chlorovodíkem.
Voda se přidává výhodně v průběhu kroku alkalizace po dodání základního bazického roztoku přibližně 45% hydroxidu sodného (NaOH) do rozmezí pH od přibližně 13 do přibližně 14. Výhodně se krok alkalizace provádí v přítomnosti celitu (10%), precipitát se filtruje a suší se.
• ·
Suchý koláč se výhodně rozpouští v acetonu. Rozpuštěný koláč se zpracovává aktivním uhlím a chlorovodíkem, aby se vysrážel dimethylamino-methyl-karbazolon.
Příprava Báze Ondansetronu
Tento vynález poskytuje způsob syntézy báze ondansetronu zahrnující tyto kroky:
a) přípravu roztoku methyl-imidazolu a dimetylamino-metylkarbazolonu o vzorci
CM, alkyl)
b) zahřívání roztoku;
c) odstranění precipitátu obsahujícího bázi ondansetronu z roztoku;
d) promytí precipitátu;
e) sušení precipitátu za vzniku čisté báze ondansetronu.
Tento vynález dále poskytuje způsob syntézy důsledně čisté báze ondansetronu tyto další kroky: rekrystalizaci v přítomnosti aktivního uhlí a methanolu.
V průběhu kroku přípravy roztoku methyl-imidazolu a dimethylamino-methylkarbazolonu se výhodně přidává k jednomu ekvivalentu dimethylamino-methyl-karbazolonu asi 4 až 6 ekvivalentů methylimidazolu a nej výhodněji se přidává k jednomu ekvivalentu dimethylamino-methyl-karbazolonu asi 5 ekvivalentů methylimidazolu.
Výhodně se tento krok provádí v přítomnosti 10% celitu.
Výhodně tento vynález poskytuje způsob přípravy báze ondansetronu zahrnující (po kroku e) další krok rekrystalizace báze ondansetronu v přítomnosti aktivního uhlí a methanolu.
• · · · ·· ·· • · · * • · · ♦ · · ·
v
Krystalízace k Přípravě Čistého Dihydrátu Hydrochloridu Ondansetronu
Tento vynález poskytuje zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu. Příprava zahrnuje zvláště krystalizaci dihydrátu hydrochloridu ondansetronu ze směsi báze ondansetronu, vody a aktivního uhlí bez přítomnosti organického rozpouštědla.
Proces krystalizace podle tohoto vynálezu velice zvyšuje čistotu dihydrátu hydrochloridu ondansetronu a dramaticky snižuje obsah nečistot představovaných exomethylenovými vedlejšími produkty. Výhodně se krok krystalizace provádí 1-3 krát. Nejvýhodněji se krok krystalizace provádí dvakrát.
Tento vynález poskytuje způsob krystalizace dihydrátu hydrochloridu ondansetronu zahrnující tyto kroky:
a) přípravu roztoku báze ondansetronu;
b) okyselení roztoku chlorovodíkem za tvorby precipitátu;
c) promytí precipitátu a
d) krystalizaci čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu.
Výhodně se krok přípravy roztoku provádí přidáním asi 3 až 7 objemových dílů vody kbázi ondansetronu. Nejvýhodněji se krok přípravy roztoku provádí přidáním asi 5 objemových dílů vody k bázi ondansetronu.
Krok okyselení se výhodně provádí přidáním kyseliny chlorovodíkové. Výhodně se přidává asi 1,0 až 1,4 ekvivalentů asi 32% (v:v) kyseliny chlorovodíkové tak, aby se vyvolala precipitace. Nej výhodněji se přidává asi 1,1 ekvivalentu asi 32% (v:v) kyseliny chlorovodíkové tak, aby se vyvolala precipitace. Výhodněji se krok okyselení provádí při pH asi 1 až asi 4. Nejvýhodněji se krok okyselení provádí při pH přibližně 3.
Krok promývání se výhodně uskutečňuje s použitím izopropanolu. K promytí precipitátu se výhodně používá asi 5 až asi 15 ml izopropanolu. Nejvýhodněji se k promytí precipitátu používá asi 10 ml izopropanolu.
• · · · · ·
Krystalizační krok se výhodně provádí přidáním asi 3 až asi 5 objemových dílů vody tak, aby se vyvolala krystalizace. Nejvýhodněji se používají pro vyvolání krystalizace asi 4 objemové díly vody.
Výhodně se krok krystalizace provádí v přítomnosti aktivního uhlí. Aktivní uhlí se výhodně volí ze skupiny spočívající v SX-2, CA-1, CXV a SX-1.
Výhodně se krok krystalizace provádí v přítomnosti asi 5 až asi 15 % aktivního uhlí SX-1. Nej výhodněj i se krok krystalizace provádí v přítomnosti asi 10 % aktivního uhlí SX-1.
Tento vynález je dále vysvětlen na následujících příkladech. Tento vynález není těmito příklady v žádném případě omezen. I běžný pracovník v oboru porozumí, jak změnit přípravy v příkladech, aby získal požadované výsledky.
PŘÍKLADY v
Příklad 1: Příprava Cistě Soli Dimethylamino-Methyl-Karbazolonu
Ke 180 ml ledové kyseliny octové se přidalo 45 g (0,226 mol, 1,0 ekv.) methylkarbazolonu, 22,4 g (0,275 mol, 1,22 ekv.) hydrochloridu dimethylaminu a 9 g (0,3 mol, 1,33 ekv.) paraformaldehydu.
Reakce se udržovala při asi 80 ± 2 °C po 12 hodin, poté se do reaktoru vpravilo 540 ml vody a 4,5 g „highflow“, dávka se ochladila na asi 10 °C a alkalizovala. se přibližně 45% NaOH na pH asi 13 až asi 14, zatímco teplota dávky nepřekročila asi 25 °C.
Poté se dávka míchala při asi 5 až asi 10 °C další 1 hodinu, vytvořený precipitát spolu s „highflow“ se odebral a vysušil se ve vakuové pícce při asi 60 °C do konstantní váhy za vzniku surového produktu obsahujícího „highflow“.
Surový produkt se zpracoval 3,3 g aktivního uhlí SX-1 (NOŘIT) v 990 ml acetonu, zfiltroval se, ochladil se na asi 25 °C a probublával se chlorovodíkem dokud pH nedosáhlo 3.
• · ·
Dávka se ochladila na asi 0 až asi 5 °C, udržovala se při této teplotě půl hodiny, zfiltrovala se, promyla se asi 20 ml acetonu a vysušila se v pícce při asi 50 °C do konstantní váhy za vzniku 49,6 g dimethylamino-methyl-karbazolonu-HCl.
Příklad 2: Příprava Čisté Báze Ondansetronu
Ke 330 ml vody se přidalo 33 g (0,112 mol, 1 ekv.) dimethylamino-methylkarbazolonu-HCl, 3,3 g „highflow“ a 46,3 g (0,563 mol, 5 ekv.) methyl-imidazolu. Reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem (při refluxu) 12 hodin a poté se ochladila na asi 10 °C, precipitát se zfiltroval, promyla se 3x 300 ml vody a vysušil se ve vakuové pícce při asi 60 °C do konstantní váhy za vzniku surové sloučeniny obsahující „highflow“.
Surová sloučenina se zpracovala 1,5 g aktivního uhlí typu SX-1 (NOŘIT) v 930 ml methanolu, odfiltrovala se (filtrace za horka) od „highflow“ a aktivního uhlí a krystalizovala jednu hodinu při teplotě asi 0 až asi 5 °C. Filtrace za horka probíhala při asi 60 °C a methanoi byl blízko svému bodu varu (tj. 65 °C). Precipitát se oddělil filtrací, promyl se 2x 20 ml studeného methanolu a vysušil se ve vakuové pícce při asi 60 °C do konstantní váhy za vzniku 21,3 g báze ondansetronu.
Příklad 3: Rekrystalizace Dihydrátu Hydrochloridu Ondansetronu
Ondansetron-HCl-2H2O krystalizoval dvakrát z 1:4 hmotn./v vody a asi 10 % hmotn./hmotn. aktivního uhlí typu SX-1 (NOŘIT) při asi 95 °C půl hodiny, zfiltroval se (filtrace za horka), promyl se 1 objemovým dílem vody, ochladil se na asi 5 °C a udržoval se při této teplotě asi 1 hodinu. Krystaly se oddělily, promyly se asi 10 ml studeného izopropanolu a vysušily se za vzniku čistého ondansetronu-HCl-2H2O. Získaný čistý dihydrát hydrochloridu ondansetronu se testoval HPLC tak, aby jeho čistota byla nejméně 99,0 %. . Získaný čistý dihydrát hydrochloridu ondansetronu obsahoval méně než 0,01 % exomethylenových vedlejších produktů nebo nezjistitelných nečistot.
Claims (47)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dihydrát hydrochloridu ondansetronu o čistotě nejméně 99,0 %.
- 2. Dihydrát hydrochloridu ondansetronu o čistotě nejméně 99,5 %.
- 3. Dihydrát hydrochloridu ondansetronu o čistotě nejméně 99,9 %.
- 4. Způsob přípravy dimethylamino-methyl-karbazolonu zahrnující tyto kroky:a) přípravu roztoku methyl-karbazolonu o vzorci:b) zahřívání roztoku v přítomnosti hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu;c) alkalizace roztoku za tvorby precipitátů;d) separaci precipitátů z roztoku;e) sušení precipitátů.
- 5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že R je methyl.
- 6. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, žc krok zahřívání se provádí při teplotě od asi 70 °C do asi 100 °C.
- 7. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že krok zahřívání se provádí při teplotě od asi 80 °C do asi 90 °C.
- 8. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že krok zahřívání se provádí po dobu od asi 6 do asi 24 hodin.»« ·· ► · φ φ • φ « ·· ····
- 9. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že krok zahřívání se provádí po dobu od asi 6 do asi 12 hodin.
- 10. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že krok zahřívání se provádí v kyselině octové.
- 11. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zahřívá přibližně jeden ekvivalent methylkarbazolonu v přítomnosti asi 1,1 až asi 1,5 ekvivalentu hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu.
- 12. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zahřívá přibližně jeden ekvivalent methylkarbazolonu v přítomnosti asi 1,2 ekvivalentu hydrochloridu dimethylaminu a formaldehydu.
- 13. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zahřívá přibližně jeden ekvivalent methylkarbazolonu v přítomnosti asi 1,1 až asi 1,5 ekvivalentu hydrochloridu dimethylaminu a paraformaldehydu.
- 14. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zahřívá přibližně jeden ekvivalent methylkarbazolonu v přítomnosti asi 1,2 ekvivalentu hydrochloridu dimethylaminu a formaldehydu.
- 15. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zahřívá přibližně jeden ekvivalent methylkarbazolonu v přítomnosti asi 4 až asi 6 objemových dílů kyseliny octové.
- 16. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zahřívá přibližně jeden ekvivalent methylkarbazolonu v přítomnosti asi 4 objemových dílů kyseliny octové.
- 17. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že roztok methylkarbazolonu se alkalizuje asi 45% hydroxidem sodným.
- 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že roztok methylkarbazolonu se alkalizuje na pH asi 13 až asi 14.
- 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18 vyznačující se tím, že krok alkalizace se provádí v přítomnosti 10% celitu.
- 20. Způsob přípravy báze ondansetronu zahrnující tyto kroky:a) přípravu roztoku methyl-imidazolu a dimetylamino-metylkarbazolonu o vzorciON(Me)2. HCl (kde R = CM,alkyl)b) zahřívání roztoku;c) odstranění precipitátu obsahujícího bázi ondansetronu z roztoku;d) promytí precipitátu;e) sušení precipitátu za vzniku čisté báze ondansetronu.
- 21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že roztok se připravuje přidáním asi 4 až 6 ekvivalentů methylimidazolu k jednomu ekvivalentu dimethylamino-methyl-karbazolonu.
- 22. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že roztok se připravuje přidáním asi 5 ekvivalentů methylimidazolu k j ednomu ekvivalentu dimethylamino-methyl-karbazolonu.
- 23. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že roztok se připravuje v přítomnosti 10% celitu.
- 24. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že zahrnuje další krok rekrystalizace báze ondansetronu.
- 25. Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím, že krok rekrystalizace se provádí v přítomnosti aktivního uhlí a methanolu.
- 26. Způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu zahrnující tyto kroky:a) přípravu roztoku báze ondansetronu;b) okyselení roztoku chlorovodíkem za tvorby precipitátu;c) promytí precipitátu ad) krystalizací čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu.
- 27. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že při přípravě roztoku báze ondansetronu se k bázi ondansetronu přidá asi 3 až asi 7 objemových dílů vody.
- 28. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že při přípravě roztoku báze ondansetronu se k bázi ondansetronu přidá asi 5 objemových dílů vody.
- 29. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že k okyselení roztoku za účelem vyvolání precipitace se přidá asi 1,0 až asi 1,4 ekvivalentu 32% (v:v) kyseliny chlorovodíkové.
- 30. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že k okyselení roztoku za účelem vyvolání precipitace se přidá asi 1,1 ekvivalentu 32% (v:v) kyseliny chlorovodíkové.
- 31. Způsob podle nároků 29 nebo 30 vyznačující se tím, že se roztok okyselí na pH asi 1 až asi 4.
- 32. Způsob podle nároků 29 nebo 30 vyznačující se tím, že se roztok okyselí na pH přibližně3.
- 33. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že precipitát se promývá asi 5 až asi 15 ml izopropanolu.
- 34. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že precipitát se promývá asi 10 ml izopropanolu.
- 35. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že krok krystalizace se provádí přidáním asi 3 až asi 5 objemových dílů vody za účelem vyvolání krystalizace.·· ····14 .............
- 36. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že krok krystalizace se provádí přidáním asi 4 objemových dílů vody za účelem vyvolání krystalizace.
- 37. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že krok krystalizace se opakuje dvakrát.
- 38. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že krok krystalizace se provádí v přítomnosti aktivního uhlí.
- 39. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že aktivní uhlí se volí ze skupiny spočívající vSX-2, CA-1, CXVaSX-1.
- 40. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že aktivní uhlí je asi 5 až asi 15% SX-1.
- 41. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že aktivní uhlí je asi 5 až asi 10% SX-1.
- 42. Dihydrát hydrochloridu ondansetronu připravený ve shodě se způsobem podle nároku 26 vyznačující se tím, že jeho čistota je nejméně asi 99,0 %.
- 43. Dihydrát hydrochloridu ondansetronu připravený ve shodě se způsobem podle nároku 26 vyznačující se tím, že jeho čistota je nejméně asi 99,5 %.
- 44. Dihydrát hydrochloridu ondansetronu připravený ve shodě se způsobem podle nároku 26 vyznačující se tím, že jeho čistota je nejméně asi 99,9 %.
- 45. Farmaceutický preparát obsahující dihydrát hydrochloridu ondansetronu připravený ve shodě se způsobem podle nároku 26 vyznačující se tím, že čistota dihydrátu hydrochloridu ondansetronu je nejméně asi 99,0 %.
- 46. Farmaceutický preparát obsahující dihydrát hydrochloridu ondansetronu připravený ve shodě se způsobem podle nároku 26 vyznačující se tím, že čistota dihydrátu hydrochloridu ondansetronu je nejméně asi 99,5 %.·· ·» • ·· 4· • · · φ « • · · · · • · · * · * • · · · · •9 99 ·«
- 47. Farmaceutický preparát obsahující dihydrát hydrochloridu ondansetronu připravený ve shodě se způsobem podle nároku 26 vyznačující se tím, že čistota dihydrátu hydrochloridu ondansetronu je nejméně asi 99,9 %.«
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26105201P | 2001-01-11 | 2001-01-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032090A3 true CZ20032090A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=22991757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032090A CZ20032090A3 (cs) | 2001-01-11 | 2002-01-11 | Zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1355881A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004526692A (cs) |
| KR (3) | KR20070054749A (cs) |
| CN (2) | CN101045704A (cs) |
| AU (1) | AU2002236753B2 (cs) |
| CA (1) | CA2433720A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032090A3 (cs) |
| DE (1) | DE02703115T1 (cs) |
| ES (1) | ES2219201T1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030631A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400767A2 (cs) |
| IL (1) | IL156835A0 (cs) |
| IS (1) | IS6869A (cs) |
| MX (1) | MXPA03006215A (cs) |
| NO (1) | NO20033147L (cs) |
| PL (1) | PL368837A1 (cs) |
| SK (1) | SK9892003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200401460T3 (cs) |
| WO (1) | WO2002055492A2 (cs) |
| YU (1) | YU56103A (cs) |
| ZA (1) | ZA200305338B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1499623T3 (da) | 2002-04-29 | 2007-10-08 | Teva Gyogyszerg Ar Zartkoeruee | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on |
| HU225885B1 (en) * | 2002-10-17 | 2007-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| GB2398071B (en) * | 2003-01-24 | 2006-06-07 | Synthon Bv | Process for making ondansetron and intermediate thereof |
| US7696356B2 (en) | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| US7547791B2 (en) * | 2004-10-26 | 2009-06-16 | Ipca Laboratories Ltd. | One-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1H-imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-O |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US20020107275A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-08-08 | Ramy Lidor-Hadas | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
-
2002
- 2002-01-11 CN CNA2006101667179A patent/CN101045704A/zh active Pending
- 2002-01-11 ES ES02703115T patent/ES2219201T1/es active Pending
- 2002-01-11 AU AU2002236753A patent/AU2002236753B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 KR KR1020077010146A patent/KR20070054749A/ko not_active Ceased
- 2002-01-11 KR KR10-2003-7009221A patent/KR20030068583A/ko not_active Abandoned
- 2002-01-11 PL PL02368837A patent/PL368837A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-11 MX MXPA03006215A patent/MXPA03006215A/es unknown
- 2002-01-11 IL IL15683502A patent/IL156835A0/xx unknown
- 2002-01-11 SK SK989-2003A patent/SK9892003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-11 DE DE02703115T patent/DE02703115T1/de active Pending
- 2002-01-11 TR TR2004/01460T patent/TR200401460T3/xx unknown
- 2002-01-11 CA CA002433720A patent/CA2433720A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-11 HU HU0400767A patent/HUP0400767A2/hu unknown
- 2002-01-11 CN CNA028062019A patent/CN1496350A/zh active Pending
- 2002-01-11 ZA ZA200305338A patent/ZA200305338B/xx unknown
- 2002-01-11 HR HR20030631A patent/HRP20030631A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-11 WO PCT/US2002/000853 patent/WO2002055492A2/en not_active Ceased
- 2002-01-11 KR KR1020067020069A patent/KR20060113792A/ko not_active Ceased
- 2002-01-11 CZ CZ20032090A patent/CZ20032090A3/cs unknown
- 2002-01-11 JP JP2002556165A patent/JP2004526692A/ja active Pending
- 2002-01-11 YU YU56103A patent/YU56103A/sh unknown
- 2002-01-11 EP EP02703115A patent/EP1355881A4/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-08 IS IS6869A patent/IS6869A/is unknown
- 2003-07-09 NO NO20033147A patent/NO20033147L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2219201T1 (es) | 2004-12-01 |
| EP1355881A2 (en) | 2003-10-29 |
| EP1355881A4 (en) | 2004-03-31 |
| TR200401460T3 (cs) | 2004-08-23 |
| AU2002236753B2 (en) | 2007-06-28 |
| NO20033147D0 (no) | 2003-07-09 |
| PL368837A1 (en) | 2005-04-04 |
| JP2004526692A (ja) | 2004-09-02 |
| SK9892003A3 (en) | 2004-05-04 |
| CN101045704A (zh) | 2007-10-03 |
| DE02703115T1 (de) | 2004-10-21 |
| KR20070054749A (ko) | 2007-05-29 |
| MXPA03006215A (es) | 2005-02-17 |
| HUP0400767A2 (hu) | 2004-07-28 |
| CA2433720A1 (en) | 2002-07-18 |
| YU56103A (sh) | 2006-05-25 |
| HRP20030631A2 (en) | 2005-06-30 |
| NO20033147L (no) | 2003-09-02 |
| WO2002055492A3 (en) | 2003-02-13 |
| KR20030068583A (ko) | 2003-08-21 |
| CN1496350A (zh) | 2004-05-12 |
| WO2002055492A2 (en) | 2002-07-18 |
| IL156835A0 (en) | 2004-02-08 |
| IS6869A (is) | 2003-07-08 |
| KR20060113792A (ko) | 2006-11-02 |
| ZA200305338B (en) | 2004-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56103B1 (sr) | Ublažavanje uticaja interferencije na uplink strani prilagođenjem snage predaje ćelije sa otvorenim pristupom | |
| CN101547892B (zh) | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 | |
| EP3433232A1 (en) | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine | |
| SK8872002A3 (en) | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| CN111630049B (zh) | 用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1h-咪唑及其硫酸氢盐的方法 | |
| WO2018109786A1 (en) | Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives | |
| EP2093225A1 (en) | Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß | |
| CZ20032090A3 (cs) | Zdokonalený způsob přípravy čistého dihydrátu hydrochloridu ondansetronu | |
| EP3015453B1 (en) | Process for the preparation of Clomiphene | |
| CN107531744A (zh) | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 | |
| CN108358900A (zh) | 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法 | |
| AU2002236753A1 (en) | An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate | |
| US20020115707A1 (en) | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate | |
| EP3015454A1 (en) | Stable solid form of trans-Clomiphene citrate | |
| EP1720867B1 (en) | Process for the preparation of ziprasidone | |
| EP4188905B1 (en) | Method for the purification of vilanterol trifenatate | |
| EP2072510A1 (en) | Crystalline form of azelastine | |
| EP3074374B1 (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
| CN114736217B (zh) | 一种托拉塞米环合杂质的制备方法 | |
| NO159635B (no) | Hyllestativ med roerformede, i tverrsnitt polygonale hjoernesoeyler. | |
| WO2006023669A2 (en) | Process for the production of levorphanol and related compounds | |
| US20250236604A1 (en) | Synthesis of mavorixafor and intermediates thereof | |
| JPH1067795A (ja) | エリスロマイシン誘導体の製造法 | |
| EP2691387B1 (en) | Process for the preparation of anhydrous aripiprazole crystal form ii | |
| CN121064183A (en) | Method for preparing high-purity intermediate of isaconazole sulfate |