ES2298048A1 - Inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. - Google Patents
Inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. Download PDFInfo
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Abstract
Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora, identificados como 5-(2,5-disustituido-fenil)-1-disustituido-1H-pirrol-2-N-sustituido-carboxamida, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.
Description
Inhibidores de la oxido nítrico sintasa (NOS)
con actividad neuroprotectora.
La presente invención se refiere al diseño,
síntesis y actividad biológica de compuestos químicos
Esta invención tiene por objeto la síntesis de
una nueva familia de compuestos químicos identificados como
5-(2,5-disustituido-fenil)-1-disustituido-1H-pirrol-2-N-sustituido-carboxamida,
que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores
de distintas isoformas de la enzima oxido nítrico sintasa (NOS) y
que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de
procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para
poder ser usados en animales y humanos.
El óxido nítrico (NO) es un radical libre en
estado gaseoso, reconocido como un mensajero fisiológico con
importantes funciones reguladoras en los sistemas nervioso, inmune
y cardiovascular.
El NO es vasodilatador y es el mediador
responsable de la relajación vascular [Waldman, S. A.; Murad, F.
Pharmacol. Rew., 1987, 39, 163]. Una producción insuficiente
de NO podría ser la causa de accidentes cardiovasculares severos,
incluidas ciertas formas de hipertensión [Kojda, G.; Harrison, D.
Cardiovascular Research, 1999, 43,
562-571].
Además de su papel en la musculatura vascular
lisa, el NO inhibe la agregación plaquetaria [Radonski, M.W.;
Palmer, R.M.; Moncada, S. Brit. J. Pharmacol., 1987, 92,
181].
Por otro lado, a pesar de su simplicidad, el NO
es un importante neurotransmisor que interviene en el proceso de
señalización especializada de regulación y comunicación
neuronal.
Por último, el NO actúa como agente citotóxico
en el sistema inmune, a través de su rápida reacción con otras
especies de oxígeno reactivas, especialmente el peroxinitrito
[Radi, R.; Bedkman, J.S.; Bush, K.M.; Freeman, B.A. J. Biol.
Chem., 1991, 266, 4244].
El NO se sintetiza en diversos tipos de células,
tales como neuronas [Bredt, D.S..; Snyder, S.H. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA., 1990, 87, 682] células endoteliales [Pollock,
J.S.; Förstermann, U.; Mitchel, J.A.; Warner, T.D.; Schmidt, H.W.;
Nakane, M.; Murad, F. Proc. Natl. acad. Sci. USA., 1991, 88,
10480] y macrófagos [Hevel, J.M.; White, K.A.; Marietta, M.A. J.
Biol. Chem., 1991, 266, 22789], mediante la acción de una
familia de isoenzimas denominadas óxido nítrico sintasa (NOS).
El precursor biológico del NO es la
L-arginina. Se acepta que el NO se genera por
oxidación del nitrógeno guanidínico terminal de la
L-arginina en una reacción que implica dos fases:
en la primera de ellas se forma un intermedio identificado como
N^{w}-hidroxi-L-arginina
(NHA), que evoluciona para dar los productos finales del proceso,
L-citrulina y NO [Griffith, O. W.; Stuehr, D. J.,
Annu. Rew. Physiol., 1995, 57, 707], siendo necesaria la
participación del cofactor nicotinamida adenosina dinucleótido
(NADPH) [Kwon, N.S.; Nathan, C.F.; Stuehr, D.J. J. Biol.
Chem., 1989, 264, 20496].
Se había postulado la existencia de tres
isoenzimas de la NOS responsables de la síntesis de NO los
diferentes tejidos y células. Cada una de las tres isoformas
presenta propiedades bioquímicas similares y catalizan la misma
reacción, pero difieren en su estructura primaria, pesos
moleculares y funciones. Su denominación está en función de dónde
se localizan: nNOS o neuronal, iNOS o inducible y eNOS o
endotelial.
No obstante, se han descubierto otras dos
isoformas en la mitocondria; una constitutiva (mtcNOS), similar a
la forma nNOS, y otra inducible (mtiNOS), similar a la iNOS [López,
L.C.; Escames, G.; Tapias, V.; Utrilla, M. P.; León, J.;
Acuña-Castroviejo, D. Int. J. Biochem. Cell
Biol. en prensa, 2005].
Las isoformas eNOS y nNOS requieren de la unión
a la calcio-calmodulina (CaCaM) para su activación
[Dawson, T.M.; Synder, S.H. J. Neurosci., 1994, 14, 5147] y
son constitutivas en el organismo. En cambio, en la iNOS, la
calmodulina (CaM) es una subunidad de la enzima, la cual se activa
fuertemente a niveles de calcio basales. Diversos agentes
inductores como los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) y
citoquinas, entre las que se destacan el interferón Y (IFN) y el
factor de necrosis tumoral \alpha (TNF), inducen la formación de
iNOS [Nathan, C.; Xie, QW. Cell., 1994, 78, 915].
La nNOS se encuentra en el tejido neuronal
[Bredt, D. S.; Hwang, P. M.; Glatt, C. E.; Lowestein, C.; Reed, R.
R.; Snyder, S. H. Nature. 1991, 351, 714.]; el tejido
neuronal periférico tipo NANO (neuronas no adrenérgicas/no
colinérgicas), esquelético, en el páncreas y en algunas células
epiteliales [Bredt, D. S.; Snyder, S. H. Annu. Rev.
Biochem., 1994, 63, 175].
La eNOS se encuentra en el endotelio vascular
[Griffith, O. W.; Stuehr, D. J. Annu. Rew. Physiol., 1995,
57, 707], en células epiteliales tubulares de riñón [Tracey, W. R.;
Pollock, J. S.; Murad, F.; Nakane, M.; Förstermann, U. Am. J.
Physiol., 1994, 266-C 22], en plaquetas [Sase,
K.; Mitchel, T. Trends in Cardiovascular Medicine., 1997, 7,
28] y en neuronas tipo CAI del hipocampo [Odell, T. J.; Huang, P.
L.; Dawson, T. M.; Dinerman, J. L.; Snyder S. H.; Kandel, E. R.;
Fishman, M. C. Science., 1994, 265, 542], donde ejerce un
papel presumiblemente ligado a fenómenos relacionados con los
procesos de memoria y aprendizaje [Williams, J. H. J. Lipid
Mediators Cell. Signalling., 1996, 14, 331]. Una deficiencia en
esta isoforma estaría relacionada con la hipertensión y con la
patología vascular [Awolesi, M. A.; Sessa, W, C.; Sumpio, B. E.
J. Clin. Invest., 1995, 96, 1449].
La isoforma inducible (iNOS) ha sido
identificada en macrófagos, [Yui, Y.; Hattori, R.; Kosuga, K.;
Eizawa, H.; Hiki, K,; Kawai, C. J. Biol. Chem., 1991, 266,
12544.] hepatocitos [Geller, D. A.; Lowestein, C. J.; Shapiro, R.
A.; Nussler, A. K.; Disil Vio, M.; Wang, S. C.; Nakayama, D. K.;
Simmon, R. L.; Snyder, S. H.; Billiar, T. R. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA., 1993, 90, 3491.], endotelio vascular [Gross, S. S.;
Levi, R. J. Biol. Chem., 1992, 267, 25722], miocardio
[Schulz, R.; Nava, E.; Moncada, S. Br. J. Pharmacol., 1992,
105, 575], microglía [Liu, J.; Zhao, M. L.; Brosnan, C. F.; Lee, S.
C. J. Immunol., 1996, 157, 3569], y astrocitos [Arbones, M.
L.; Ribera, J.; Agullo, L.; Baltrons, M. A.; Casanovas, A.; Riveros
Moreno, V.; Garcia, A. Glia., 1996, 18, 224] una vez
expresada, la iNOS se encuentra activada permanentemente y
proporciona una fuente de NO con alto rendimiento, constituyendo
una respuesta del sistema inmune frente a agentes invasores
patógenos o células tumorales.
Por último, las isoformas mitocondriales (mtNOS)
se encuentran en la membrana interna y matriz de la mitocondria,
próximas a la cadena de transporte electrónico [López, L.
C.;Escames, G.; Tapias, V.; Utrilla, M. P.; León, J.;
Acuña-Castroviejo, D. Int. J. Biochem. Cell
Biol. en prensa, 2005.] [Giulivi, C.; Poderoso, J. J.; Boveris,
A. J. Biol. Chem., 1998, 273, 11038-11043].
El NO sintetizado por estas isoformas participa en la regulación
fisiológica de la respiración (mtcNOS), o en la redistribución de
oxígeno dentro de la célula [Acuña-Castroviejo, D.;
Escames, G.; López, L. C.; Hitos, A. B.; León, J. Endocrine
27 (2):159-168, 2005.] Además, el aumento de NO en
la mitocondria (mtiNOS) está relacionado con el proceso de
apoptosis.
Las isoenzimas NOS son complejas y actúan como
dímeros. Cada monómero contiene un dominio oxigenasa en su extremo
N-terminal y un dominio reductasa en su extremo
C-terminal, interconectados a través de la cadena de
transporte electrónico (CTE). El dominio reductasa es homólogo al
citocromo P450 en un 60%. Las tres isoenzimas contienen sitios de
unión específicos en este dominio para los grupos prostéticos
flavina mononucleótido (FMN), flavina adenina dinucleótido (FAD),
NADPH y CaCaM. El dominio oxigenasa contiene sitios de unión para
tetrahidrobiopterina (BH_{4}), para una protoporfirina XI (grupo
hemo) y para la L-arginina. [Bredt, D. S.; Snyder,
S. H. Annu. Rev. Biochem., 1994, 63, 175.]
Las enfermedades neurodegenerativas producidas
por la muerte neuronal progresiva (Parkinson, Alzheimer, Huntington
y la esclerosis lateral amiotrófica, etc.) representan uno de los
problemas sanitarios y económicos más frecuentes. [Dorheim, M.A.;
Tracey, W.R.; Pollock, J.S.;
\hbox{Grammas, P. Biochem.
Biophys. Res. Commun ., 1994, 205, 659.].}
Entre los mecanismos moleculares conducentes a
la muerte neuronal destaca el aumento de calcio intracelular, que
conduce a la activación de proteasas intracelulares, lipasas,
nucleasas y de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), la cual
cataliza la formación de óxido nítrico (NO). [Siesjo, B.K.;
Bengtsson, F. J. Cereb. Blood. Flow. Metab., 1989, 9,
127-149], Otra causa de degeneración es la excesiva
formación de radicales libres [Jaswinder, S.; Christopher, A.S.
Brain Research Rewiev., 1997, 25,
335-358.]
Actualmente, se están estudiando antagonistas de
los receptores de glutamato, depuradores de radicales libres y
bloqueantes de los canales voltaje-dependientes,
buscando agentes terapéuticos selectivos que ayuden a luchar contra
la neurodegeneración. Se considera esencial el desarrollo de nuevos
fármacos que ejerzan su efecto en sitios comunes y cruciales de la
complicada cascada neurotóxica para que manifiesten una
neuroprotección eficaz [Shimojo, M.; Takasugi, K.; Yamamoto, I.;
Funato, H.; Mochizuki, H.; Shinichi, K. Brain Research.,
1999, 815, 131 - 139].
La investigación y desarrollo de agentes
neuroprotectores eficaces pasa por la síntesis de nuevos fármacos
que interfieran en algún punto de la compleja señalización química
de la que forma parte la NOS, incluyendo la inhibición de la propia
enzima. Se sabe que el NO participa en la regulación de diversas
funciones fisiológicas y que una exposición prolongada al mismo
inhibe una gran cantidad de enzimas y procesos, como la aconitasa,
la fosforilación oxidativa y la producción de adenosina trifosfato
(ATP). Por otro lado, la inhibición que provoca sobre la
ribonucleótido reductasa produce una alteración en la síntesis de
ADN.
El óxido nítrico actúa como neurotransmisor en
el SNC, regulando diferentes procesos enzimáticos. Se degrada por
oxidación o por transformación en compuestos tales como el
superóxido o la oxihemoglobina. Todo esto confirma que no se trata
de un neurotransmisor clásico [Tzeng, T.B.; Fung, H.L. J.
Pharmacokinet Biopharm. 1992, 20, 227-251]
[Lancaster, J.R. Neuropharmacology, 1994, 33,
1235-1244]
Su papel fisiológico es el de neurotransmisor
retrógrado, viajando desde la membrana postsináptica a la
presináptica, y está involucrado en la actividad neuronal a largo
plazo (LTP); por ejemplo, en los procesos de plasticidad neuronal,
aprendizaje y memoria. Este papel se bloquea con inhibidores de la
NOS o mediante hemoglobina que elimina NO [Vanderkooi, J.M.;
Wright, W.W.; Erecinska, M. Biochem. Biophys. Acta, 1994,
1207, 249-254] [Schuman, E.M.; Madison, D.V.
Science, 1991, 254, 1503-1506].
Además, puede ejercer un papel neurotóxico
desencadenando diferentes patologías [Dawson, T.M.; Dawson, V.L.;
Snyder, S.H. Ann. Neurol., 1992, 32, 297]. Un incremento de
la producción de glutamato estimula los receptores NMDA
(N-metil-D-Aspartato)
y provoca una entrada masiva de iones calcio en las células, los
cuales activan las enzimas NOS a través de la activación de la
CaCaM. El NO difunde fuera de la célula y entra en la célula
presináptica, donde se une a la enzima guanilato ciclasa y provoca
una nueva síntesis de glutamato. Cuando se produce una activación
persistente de este mecanismo se produce la neurotoxicidad, que
puede corregirse mediante inhibidores de NOS. Este mecanismo está
sobreestimulado en diferentes enfermedades neurodegenerativas
[Meldrum, B.; Garthwaite, J. Trends Pharmacol. Sci., 1990,
11, 379]
La excitotoxicidad del glutamato produce una
reacción inflamatoria en el tejido neuronal, como consecuencia de
la inducción de la iNOS, lo que aumenta el NO y produce más
excitotoxicidad y muerte neuronal [Liberatore, G.T,
Jackson-Lewis, V, Vukosavic, S., Mandir, A.S.,
Vila, M. Mcauliffe, W.G., Dawson, V.L., Dawson, T.M., Przedborski,
S. Nature Medicine 1999, 5, 1403-1409].
Existen otros desórdenes neurológicos en los que
está implicado el NO, como son nitrosilación de ácidos nucléicos,
rotura del ADN e inactivación de enzimas con centros ferrosulfurados
que alteran los procesos energéticos celulares [Gross, S. S.; Wolin,
M. S. Annu. Rev. Physiol., 1995, 57,
737-769].
Otras patologías en las que se ha demostrado la
implicación de niveles excesivos de NO son la sepsis y el choque
séptico [Petros, A.; Bennett, D.; Valiance, P. Lancet.,
1991, 338, 1157], así como la artritis reumatoide
[McCarney-Francis, N.; Allen, J.B.; Mizel, D.E.;
Albina, J.E.; Xie, Q.; Nathan, C.F.; Wahl, S.M. J. Exp. Med., 1993,
178, 749].
Una producción insuficiente de NO provoca una
disfunción endotelial y podría ser la causa de accidentes
cardiovasculares severos, incluidas ciertas formas de hipertensión
[Kojda, G.; Harrison, D. Cardiovascular Research, 1999, 43,
562-571].
Otra acción directa del NO serían la
estimulación de la ciclooxigenasa en los macrófagos, bloqueo de
varias enzimas mitocondriales (citotoxicidad) y la actuación como
neurotransmisor en diversas áreas del SNC (sistema límbico, áreas
olfatorias, nociceptivas y de memoria) o del SNP [Waldman, S. A.;
Murad, F., Pharmacol. Rew., 1987, 39, 163]. Dichas vías
intervienen en procesos de vasodilatación neurogénica y su
actividad neuromuscular en el tracto gastrointestinal,
genitourinario y respiratorio.
Enfermedades tan diversas tienen un factor común
en su causa: la producción excesiva y descontrolada de NO. El NO se
produce en diversos tipos de células a partir del aminoácido
L-arginina, y dependiendo de dónde se produzca la
disfuncionalidad de las isoformas de la enzima NOS, las
consecuencias serán diferentes.
Todo esto da idea de la importancia que tiene la
búsqueda de inhibidores de la NOS, tanto para su utilidad
terapéutica en el campo clínico como para definir el papel exacto
de sus distintas isoformas en el sistema biológico [Lee, Y.;
Martasek, P.; Roman, J.L.; Masters, B.S.S.; Silverman, R.B.
Imidazol-containing amoni acids as selective
inhibitors of nitric oxide synthases. Biorg. Med. Chem.,
1999, 7, 1941-1951.]
Los compuestos objeto de esta invención
corresponden a los representados por la fórmula general A.
Dentro de la familia representada por la fórmula
general A, los compuestos se individualizan mediante los
descriptores estructurales R1, R2, R3 y R4.
El sustituyente R1 es un grupo amino (-NH_{2})
o nitro (-NO_{2}). El sustituyente R2 puede ser cualquier grupo
funcional, tal como -H, OCH_{3}, -Cl, etc. El sustituyente R3, R4
y R5 presentan naturaleza variada ya que pueden ser hidrógeno,
cualquier grupo alquilo (metilo, etilo, propilo, etc.),
cicloalquilo (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
etc.), fenilo o arilo, fenilalquilo o arilalquilo, o bien
fenilcicloalquilo o arilcicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan 0.200-0.400 g
(3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y
0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de
sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321
mmol de
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
[ó
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
ó
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida]
en 15-30 ml de agua, a 70-100ºC. La
mezcla de reacción se mantiene en agitación a esta temperatura
entre 3 y 5 horas. Transcurrido dicho tiempo, se deja enfriar a
temperatura ambiente, se filtra a través de celita y ésta se lava
varias veces con diclorometano. La fase acuosa se extrae con
diclorometano (3 \times 15 ml) y acetato de etilo (3 \times 15
ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se
secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran al rotavapor. El sólido
resultante se purifica mediante recristalización de éter
etílico/hexano para dar la amida aromática correspondiente con un
rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
El producto de partida,
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
[o
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
ó
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida],
se prepara a su vez de la siguiente forma: A una solución de
2-4 mmol de la alquilamina apropiada en
3-6 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, provista de un
sistema de agitación y bajo atmósfera de argón, se le adicionan
3-6 mmol de trietilamina, se mantiene
20-50 minutos en agitación a temperatura ambiente
para adicionarle, a continuación, 1-2 mmol de
cloruro de
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo
[ó cloruro de
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo,
ó cloruro de
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo],
disuelto también en 10-20 ml de CH_{2}Cl_{2}
seco. Se mantiene la mezcla en dichas condiciones durante
3-6 horas, se lava con agua varias veces y las
fases acuosas se extraen con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y concentran al
rotavapor.
El cloruro de ácido, a su vez, se prepara de la
siguiente forma: Se disuelven 1-2 mmol de ácido
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
[ó ácido
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
ó ácido
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxílico]
en CH_{3}CN, seguidamente se le adicionan 11-22
mmol de SOCl_{2}, que supone un gran exceso. La mezcla de
reacción se mantiene en agitación y a una temperatura de
40-80ºC durante 2-10 horas.
Transcurrido el tiempo se concentra al rotavapor el CH_{3}CN y el
SOCl_{2} en exceso, para obtener un sólido marrón oscuro
correspondiente al cloruro de ácido que, por ser muy inestable y
reactivo, debe utilizarse inmediatamente sin ser
aislado.
aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
La principal importancia de los compuestos
objeto de la invención es su actividad biológica como inhibidores
de las isoenzimas nNOS e iNOS. Para el estudio de su capacidad de
inhibición de las enzimas nNOS e iNOS se han seguido métodos
experimentales publicados previamente (Carrión, M. D.; Camacho, M.
E.; León, J.; Escames, G.; Tapias, V.;
Acuña-Castroviejo, D. Gallo, M. A.; Espinosa, A.
Tetrahedron 2004, 60 4051-4069). Los ensayos se han
realizado a concentraciones 1 mM del inhibidor y los resultados se
expresan como porcentaje de inhibición a esa concentración.
Las siguiente tabla indica, a título de ejemplo
y no con carácter excluyente, los resultados obtenidos en algunos
de los compuestos objeto de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A título de ejemplo ilustrativo, pero no
limitativo, se representan algunos compuestos concretos de esta
familia:
Para familia A se representan los compuestos
denominados GRQF-121
[5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida,
para el que R1 = NH_{2}, R2 = OCH_{3}, R3 = CH_{3} y R4 = R5=
H], y GRQF-134
[5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida,
para el que R1 = NH_{2}, R2 = Cl, R3 =
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R4 = R5= H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos se proponen a continuación a modo
ilustrativo u orientativo, sin que estos sean limitativos:
Ejemplo nº
1
Características estructurales del compuesto
intermedio:
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida:
p.f. 207-208ºC; ^{1}H-RMN
(300 MHz, DMSO): \delta 11.86 (sa, 1H, H-1); 8.10
(t, 1H, -CONH-, J = 5.3 Hz); 7.91 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'} = 8.1 Hz);
7.66 (m, 2H, H-6', H-5'); 7.51
(pdt, 1H, H-4', J_{4'-3'} =
J_{4'-5'} = 8.1 Hz,
J_{4'-6'} = 2.7 Hz); 6.80 (pt, 1H,
H-3, J_{3-4} = 3.0 Hz);
6.15 (pt, 1H, H-4, J_{4-3}
= 3.0 Hz); 3.24 (m, 2H, -CH_{2}CH_{3}); 1.10 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO): \delta 160.01
(-CONH-); 147.86 (C-2'); 132.31
(C-5'); 131.22 (C-6'); 128.85
(C-5); 128.57 (C-2); 128.17
(C-4'); 126.02 (C-1'); 123.85
(C-3'); 110.77 (C-4); 109.13
(C-3); 33.28 (-CH_{2}CH_{3}); 14.98
(-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{13}H_{13}N_{3}O_{3}Na (M + Na)^{+} 282.085461;
encontrado 282.085546 (desviación -0.3 Pm).
Características estructurales del compuesto
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
GRQF-112: Rendimiento 48%. P.f.
146-145ºC. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 10.85 (sa, 1H, H-1); 7.27
(d, 1H, H-6', J_{6'-5'} =
7.7 Hz); 7.11 (t, 1H, H-4',
J_{4'-5'} = 7.5 Hz,
J_{4'-3'} = 8.0 Hz); 6.80 (t, 1H,
H-5', J_{5'-4'} = 7.5 Hz,
J_{5'-6'} = 7.7 Hz); 6.75 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'} = 8.0 Hz);
6.61 (pt, 1H, H-3, J_{3-4}
= 3.1 Hz,); 6.41 (pt, 1H, H-4,
J_{4-3} = 3.1 Hz); 5.95 (sa, 1H, -CONH-);
3.44 (m, 2H, -CH_{2}CH_{3}); 1.22 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz).
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
161.03 (-CONH-); 143.70 (C-2'); 133.19
(C-5); 128.87 (C-6'); 128.81
(C-4'); 126.10 (C-2); 119.16
(C-5'); 118.39 (C-1'); 116.67
(C-3'); 109.68 (C-3); 108.90
(C-4); 34.40 (-CH_{2}CH_{3}); 15.18
(-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{13}H_{15}N_{3}ONa (M + Na)^{+} 252.111282;
encontrado 252.111355 (desviación -0.3 ppm).
Ejemplo nº
2
Características estructurales del compuesto
intermedio:
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida:
P.f. 137-138ºC. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7.82 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'} = 8.1 Hz); 7.65 (m, 2H,
H-5', H-6'); 7.51 (pdt, 1H,
H-4', J_{4'-3'} =
J_{4'-5'} = 8.1 Hz,
J_{4'-6'} = 2.3 Hz ); 7.32 (m, 5H,
H-2 - H-6_{bencilo}); 6.88 (d, 1H,
H-3, J_{3-4} = 3.8 Hz);
6.26 (d, 1H, H-4, J_{4-3}
= 3.8 Hz); 5.78 (sa, 1H, -CONH-); 4.54 (s, 2H, -CH_{2}-).
^{13}C-RMN (75 MHz, CD_{3}OD): 8 160.20
(-CONH-); 147.86 (C-2'); 139.77
(C-1_{bencilo}); 132.34 (C-5');
131.26 (C-6'); 129.20 (C-5); 128.26
(C-4'); 128.16 (C-2,
C-6_{bencilo}); 128.16 (C-2);
127.10 (C-3_{bencilo},
C-5_{bencilo}), 126.63
(C-4_{bencilo}); 125.95 (C-1');
123.87 (C-3'); 111.21 (C-4); 109.24
(C-3); 41.84 (-CH_{2}-). HR LSIMS:
Calculado para C_{18}H_{15}N_{3}O_{3}Na (M +
Na)^{+} 344.101111; encontrado 344.102048 (desviación -2.7
ppm).
Características estructurales del compuesto
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
GRQF-119: Rendimiento 52%. P.f.
178-180ºC. ^{1}H-RMN (400 MHz,
(CD_{3})_{2}CO): 8 11.40 (sa, 1 H, H-1);
8.55 (t, 1H, -CONH-, J = 5.9 Hz); 7.26 (m, 6H, H-6',
H-2 - H-6_{bencilo}); 7.27 (pdt,
1H, H-4', J_{4'-6'} = 1.4
Hz, J_{4'-5'} = 7.5 Hz,
J_{4'-3'} = 8.0 Hz); 6.89 (d, 1H,
H-3, J_{3-4} = 3.5 Hz); 6.82 (d,
1H, H-3', J_{3'-4'} = 8.2
Hz); 6.68 (t, 1H, H-5',
J_{5'-4'} = 7.5 Hz,
J_{5'-6'} = 7.7 Hz); 6.35 (d, 1H,
H-4, J_{4-3} = 3.5 Hz);
5.75 (sa, 2H, -NH_{2}); 4.38 (d, 2H, -CH_{2}-, J = 6.0
Hz). ^{13}C-RMN 100 MHz,
(CD_{3})_{2}CO): \delta 160.36 (-CONH-); 140.00
(C-2' y C-1_{bencilo}); 132.45
(C-5); 129.06 (C-6'); 128.31
(C-2 y C-6_{bencilo}); 128.00
(C-4'); 127.27 (C-3,
C-5_{bencilo}); 126.76 (C-4B,),
126.56 (C-2); 118.43 (C-5' y
C-1'); 116.68 (C-3'); 111.88
(C-3), 108.32 (C-4); 41.98
(-CH_{2}-). HR LSIMS: Calculado para C_{18}H_{17}N_{3}ONa (M
+ Na)^{+} 314.126932; encontrado 314.127148 (desviación
-0.7 ppm).
Análisis Elemental
(C_{18}H_{17}N_{3}O): Teórico (%) C 74.21, H 5.88, N 14.42;
Obtenido (%) C 73.95, H 5.53, N 14.09.
Ejemplo nº
3
Características estructurales del compuesto
intermedio
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida:
P.f. 137-139ºC. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10.60 (sa, 1H,
H-1); 7.90 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'} = 9.1 Hz); 6.99 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'} = 2.8 Hz); 6.87
(dd, 1H, H-4' J_{4'-3'} =
9.1 Hz, J_{4'-6'} = 2.8 Hz); 6.54 (pt, 1H,
H-3, J_{3-4} = 3.7 Hz);
6.30 (pt, 1H, H-4, J4_3 = 3.7 Hz); 6.02 (m, 1H,
-CONH-); 3.86 (s, 3H, -OCH_{3}); 2.85 (d, 3H, -CH_{3}, J
= 4.9 Hz). ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 162.50 (C-5'); 161.72
(-CONH-); 141.68 (C-2'); 130.37
(C-5); 129.55 (C-1'); 127.47
(C-2); 127.26 (C-3'); 116.39
(C-6'); 113.55 (C-4'); 111.12
(C-4); 109.71 (C-3); 56.05
(-OCH_{3}); 26.21 (-CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{13}H_{13}N_{3}O_{4}Na (M + Na)^{+} 298.080376;
encontrado 298.080186 (desviación 0.6 ppm).
Características estructurales del compuesto
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-metil-carboxamida
GRQF-121: Rendimiento 48%. P.f.
202-204ºC. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 10.05 (sa, 1H, H-1); 6.87
(d, 1H, H-6', J_{6'-4'} =
1.5 Hz); 6.72 (m, 2H, H-3', H-4');
6.58 (dd, 1H, H-3, J_{3-4}
= 3.6 Hz, J_{3-1} = 2.4 Hz); 6.42 (dd, 1H,
H-4, J_{4-3} = 3.6 Hz,
J_{4-1} = 2.7 Hz); 5.98 (ps, 1H,-CONH-);
3.75 (s, 3H, -OCH3); 2.95 (d, 3H, -CH_{3}, J = 5.3 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta
161.79 (-CONH-); 153.51 (C-5'); 136.77
(C-2'); 133.28 (C-5); 126.07
(C-2); 119.98 (C-1'); 118.96
(C-3'); 114.94 (C-4'); 113.64
(C-6'); 109.77 (C-3); 109.03
(C-4); 55.90 (-OCH_{3}); 26.27 (-CH_{3}). HR
LSIMS: Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}Na (M +
Na)^{+} 268.106197; encontrado 268.106589 (desviación -1.5
ppm). Análisis elemental (C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}):
Teórico (%) C 63.66, H 6.16, N 17.13; Obtenido (%) C 63.02, H 5.74,
N 16.90.
Ejemplo nº
4
Características estructurales del compuesto
intermedio
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida:
P.f. 164-166ºC. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10.50 (sa, 1H,
H-1); 7.74 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'} = 8.7 Hz); 7.58 (ps, 1H,
H-6'); 7.37 (dd, 1H, H-4'
J_{4'-3'} = 8.7 Hz,
J_{4'-6'} = 1.4 Hz); 6.52 (sa, 1H,
H-3); 6.34 (sa, 1H, H-4); 6.09 (sa,
1H, -CONH-); 2.78 (m, 1H, H-1_{cicloprop}.); 0.78-
0.57 (m, 4H, H-2,
H-3_{cicloprop.}).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta
163.53 (-CONH-); 148.07 (C-2'); 139.86
(C-5'); 132.25 (C-6'); 129.82
(C-5); 129.51 (C-4',
C-1'); 129.42 (C-2); 127.18
(C-3'); 113.17 (C-3); 111.53
(C-4); 24.07 (C-1_{cicloprop.});
8.24 (C-2, C-3_{cicloprop.}).
HR LSIMS: Calculado para C_{14}H_{12}N_{3}O_{3}ClNa
(M + Na)^{+} 328.046489, encontrado 328.046513 (desviación
-0.1 ppm).
Características estructurales del compuesto
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
GRQF-135: Rendimiento 68%. P.f.
166-161ºC. ^{1}H-RMN (300
MHz, (CD_{3})_{2}CO): 6 10.95 (sa, 1H,
H-1); 7.47 (sa, 1H,
CONH-); 7.30 (d, 1H, H-6', J_{6'-4'} = 2.5 Hz); 7.00 (dd, 1H, H-4' J_{4'-3'} = 8.5 Hz, J_{4'-6'} = 2.5 Hz); 6.82 (m, 2H, H-3', H-3); 6.41 (dd, 1H, H-4, J_{4-3} = 3.6 Hz, J_{4-1} = 2.8 Hz ); 4.81 (sa, 2H, -NH_{2}); 2.82 (m, 1H, H-1_{cicloprop.}); 0.68 - 0.49 (m, 4H, H-2, H-3_{cicloprop.}). ^{13}C-RMN (75 MHz, (CD_{3})_{2}CO): \delta 161.91 (-CONH-); 144.18 (C-2'); 131.68 (C-5); 128.28 (C-6'); 127.70 (C-4'); 127.37 (C-2); 121.47 (C-5'); 119.42 (C-1'); 117.32 (C-3'); 110.64 (C-3); 108.75 (C-4); 22.46 (C-1_{cicloprop.}); 5.59 (C-2, C-3_{cicloprop.}). HR LSIMS: Calculado para C_{14}H_{14}N_{3}OClNa (M + Na)^{+} 298.072310, encontrado 298.072359 (desviación -0.2). Análisis Elemental (C_{14}H_{14}N_{3}OCl): Teórico (%) C 60.98, H 5.12, N 15.24; Obtenido (%) C 60.51, H 4.72, N 14.90.
CONH-); 7.30 (d, 1H, H-6', J_{6'-4'} = 2.5 Hz); 7.00 (dd, 1H, H-4' J_{4'-3'} = 8.5 Hz, J_{4'-6'} = 2.5 Hz); 6.82 (m, 2H, H-3', H-3); 6.41 (dd, 1H, H-4, J_{4-3} = 3.6 Hz, J_{4-1} = 2.8 Hz ); 4.81 (sa, 2H, -NH_{2}); 2.82 (m, 1H, H-1_{cicloprop.}); 0.68 - 0.49 (m, 4H, H-2, H-3_{cicloprop.}). ^{13}C-RMN (75 MHz, (CD_{3})_{2}CO): \delta 161.91 (-CONH-); 144.18 (C-2'); 131.68 (C-5); 128.28 (C-6'); 127.70 (C-4'); 127.37 (C-2); 121.47 (C-5'); 119.42 (C-1'); 117.32 (C-3'); 110.64 (C-3); 108.75 (C-4); 22.46 (C-1_{cicloprop.}); 5.59 (C-2, C-3_{cicloprop.}). HR LSIMS: Calculado para C_{14}H_{14}N_{3}OClNa (M + Na)^{+} 298.072310, encontrado 298.072359 (desviación -0.2). Análisis Elemental (C_{14}H_{14}N_{3}OCl): Teórico (%) C 60.98, H 5.12, N 15.24; Obtenido (%) C 60.51, H 4.72, N 14.90.
En resumen, en la presente invención se proponen
los compuesto siguientes: Un compuesto que representa la fórmula
general A:
Donde,
R1 representa NH_{2}, NO_{2};
R2 representa H, Cl, OMe, o cualquier otro grupo
polar;
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por H y
C_{1-10} alquilo.
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por
C_{3-7} cicloalquilo.
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por fenilo,
C_{1-6}-Ph fenilalquilo ó
C_{3-7}-Ph fenilcicloalquilo.
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por arilo,
C_{1-6}-arilo arilalquilo ó
C_{3-7}-arilo
arilcicloalquilo.
En particular los compuestos:
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-110)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida
(GRQF-111)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
(GRQF-112)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-propilcarboxamida
(GRQF-113)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida
(GRQF-114)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
(GRQF-115)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclobutilcarboxamida
(GRQF-116)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclopentilcarboxamida
(GRQF-117)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclohexilcarboxamida
(GRQF-118)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
(GRQF-119)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-120)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida
(GRQF-121)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
(GRQF-122)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-propilcarboxamida
(GRQF-123)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida
(GRQF-124)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
(GRQF-125)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclobutillcarboxamida
(GRQF-126)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclopentilcarboxamida
(GRQF-127)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclohexilcarboxamida
(GRQF-128)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
(GRQF-129)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-130)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida
(GRQF-131)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
(GRQF-132)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-propilcarboxamida
(GRQF-133)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida
(GRQF-134)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
(GRQF-135)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclobutilcarboxamida
(GRQF-136)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclopentilcarboxamida
(GRQF-137)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclohexilcarboxamida
(GRQF-138)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
(GRQF-139)
5-(2-aminofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-140)
Cualquiera de los compuestos mencionados posee
actividad como inhibidor de cualquiera de las isoformas de la
enzima óxido nítrico sintasa (NOS), por lo que pueden formar parte,
como ingrediente activo en formulaciones farmacéutica, o ser
utilizadas en tratamientos de enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo envejecimiento, inflamatorias y cancerosas. También
pueden servir para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de las mencionadas enfermedades neurodegenerativas.
Además, parte de esta invención son los métodos
de preparación de los compuestos de fórmula general A.
En particular, el procedimiento de preparación
de la fórmula general A comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición de entre 0.200 y 0.400 g (3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y 0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321 mmol de 5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida [ó 5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida ó 5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida] en una cantidad entre 15 m1 y 30 ml de agua, a una temperatura entre 70ºC y 100ºC.
- -
- Agitación de la mezcla entre 3 y 5 horas y enfriado posterior a temperatura ambiente (entre 18º y 25º)
- -
- Filtrado de la mezcla a través de celita o cualquier otro tipo de filtro y lavado del mismo con diclorometano.
- -
- Extracción de la fase acuosa con diclorometano y acetato de etilo.
- -
- Lavado con salmuera de los extractos orgánicos reunidos, secado con (Na_{2}SO_{4}) y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del sólido resultante mediante recristalización o, alternativamente, purificación del sólido resultante mediante cualquier técnica cromatográfica, para dar la amida aromática correspondiente con un rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
Para la de
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
[ó
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
ó
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida],
precursores necesarios para la preparación de los compuestos
fórmula general A, se sigue un procedimiento que comprende los
siguientes pasos:
- -
- Adición sobre una solución de 2-4 mmol de la alquilamina correspondiente en 3-6 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, bajo agitación y atmósfera de argón, de los siguientes reactivos y en este orden: a) 3-6 mmol de trietilamina y se mantiene 20-50 minutos en agitación a temperatura ambiente; b) 1-2 mmol de cloruro de 5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo [o cloruro de 5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo, ó cloruro de 5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo], disuelto también en 10-20 ml de CH_{2}Cl_{2} seco.
- -
- Agitación de la mezcla durante 3-6 horas y posterior lavado con agua.
- -
- Extracción de la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, secado de las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del crudo resultante mediante cromatografía para dar lugar a los correspondientes precursores con rendimientos variables.
Claims (7)
1. Un compuesto que representa la fórmula
general A:
Donde,
R1 representa NH_{2}, NO_{2};
R2 representa H, Cl, OMe, o cualquier otro grupo
polar;
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por H y
C_{1-10} alquilo.
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por
C_{3-7} cicloalquilo.
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por fenilo,
C_{1-6}-Ph fenilalquilo ó
C_{3-7}-Ph fenilcicloalquilo
R3, R4 y R5 representan, independientemente el
uno del otro, un radical seleccionado del grupo formado por arilo,
C_{1-6}-arilo arilalquilo ó
C_{3-7}-arilo
arilcicloalquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre.
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-110)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida
(GRQF-111)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
(GRQF-112)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-propilcarboxamida
(GRQF-113)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida
(GRQF-114)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
(GRQF-115)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclobutilcarboxamida
(GRQF-116)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclopentilcarboxamida
(GRQF-117)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-ciclohexilcarboxamida
(GRQF-118)
5-(2-aminofenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
(GRQF-119)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-120)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida
(GRQF-121)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
(GRQF-122)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-propilcarboxamida
(GRQF-123)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida
(GRQF-124)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
(GRQF-125)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclobutillcarboxamida
(GRQF-126)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclopentilcarboxamida
(GRQF-127)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-ciclohexilcarboxamida
(GRQF-128)
5-(2-amino-5-metoxifenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
(GRQF-129)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-130)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-metilcarboxamida
(GRQF-131)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-etilcarboxamida
(GRQF-132)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-propilcarboxamida
(GRQF-133)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-butilcarboxamida
(GRQF-134)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclopropilcarboxamida
(GRQF-135)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclobutilcarboxamida
(GRQF-136)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclopentilcarboxamida
(GRQF-137)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-ciclohexilcarboxamida
(GRQF-138)
5-(2-amino-5-clorofenil)-1H-pirrol-2-bencilcarboxamida
(GRQF-139)
5-(2-aminofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
(GRQF-140)
3. Una formulación farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto definido en las
reivindicaciones 1 a 2.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2
para su uso en medicina, en particular para su uso en el
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo
envejecimiento, inflamatorias y cancerosas.
5. Empleo de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 2 en la elaboración de un medicamento, en
particular para el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo envejecimiento, inflamatorias y
cancerosas.
6. Procedimiento de preparación de compuestos de
la fórmula general A que comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición de entre 0.200 y 0.400 g (3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y 0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321 mmol de 5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida [o 5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida ó 5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida] en una cantidad entre 15ml y 30 ml de agua, a una temperatura entre 70ºC y 100ºC.
- -
- Agitación de la mezcla entre 3 y 5 horas y enfriado posterior a temperatura ambiente (entre 18º y 25º)
- -
- Filtrado de la mezcla a través de celita o cualquier otro tipo de filtro y lavado del mismo con diclorometano.
- -
- Extracción de la fase acuosa con diclorometano y acetato de etilo.
- -
- Lavado con salmuera de los extractos orgánicos reunidos, secado con (Na_{2}SO_{4}) y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del sólido resultante mediante recristalización o, alternativamente, purificación del sólido resultante mediante cualquier técnica cromatográfica, para dar la amida aromática correspondiente con un rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
7. Procedimiento de preparación de
5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
[ó
5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida
ó
5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-alquilcarboxamida],
precursores necesarios para la preparación de los compuestos
fórmula general A que comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición sobre una solución de 2-4 mmol de la alquilamina correspondiente en 3-6 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, bajo agitación y atmósfera de argón, de los siguientes reactivos y en este orden: a) 3-6 mmol de trietilamina y se mantiene 20-50 minutos en agitación a temperatura ambiente; b) 1-2 mmol de cloruro de 5-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo [ó cloruro de 5-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo, ó cloruro de 5-(5-metoxi-2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carbonilo], disuelto también en 10-20 ml de CH_{2}Cl_{2} seco.
- -
- Agitación de la mezcla durante 3-6 horas y posterior lavado con agua.
- -
- Extracción de la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, secado de las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del crudo resultante mediante cromatografía para dar lugar a los correspondientes precursores con rendimientos variables.
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| ES200601917A ES2298048B2 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. |
| ES200702478A ES2300223B1 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | 3-benzoilpirazoles inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. |
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|---|---|
| ES (2) | ES2300223B1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009148599A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrrole compunds that modulate hsp90 activity |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP1388535A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
-
2006
- 2006-07-07 ES ES200702478A patent/ES2300223B1/es active Active
- 2006-07-07 ES ES200601917A patent/ES2298048B2/es active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1388535A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
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| ZAI-MING, Q. et al.:"{}A new approach to the synthesis of beta- fluoropyrrole derivatives" Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, nº 25, páginas 4319-4322, tabla I, compuestos 1-3. * |
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| US8785658B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-07-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrrole compounds that modulate HSP90 activity |
| US9067884B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-06-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrrole compounds that modulate HSP90 activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2300223A1 (es) | 2008-06-01 |
| ES2300223B1 (es) | 2009-09-11 |
| ES2298048B2 (es) | 2009-04-16 |
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