がんは、身体全体に転移する可能性のある細胞の制御されない増殖によって特徴付けられる関連疾患の集合である。がんは、例えば、肺、乳房、および結腸などの身体の内側および外側部分を覆う細胞から生じ得る癌腫;骨、軟骨、脂肪、結合組織、筋肉、および他の支持組織内に位置する細胞から生じ得る肉腫;リンパ節および免疫系組織内で生じ得るリンパ腫;骨髄内で生じ血流中に蓄積し得る白血病;ならびに甲状腺、下垂体、副腎、および他の腺組織内で生じ得る腺腫を含む、5つの広範なカテゴリーに分類することができる。
様々ながんが身体の組織のうち実質的にいずれにおいても発生する可能性があり、独特の特徴を含むが、がんを引き起こす基本的なプロセスは、この疾患のすべての形態において同様であり得る。がんは、細胞が細胞分裂の正常な制限から逃れ、制御不能に増殖し分裂し始めるときに始まる。細胞における遺伝子変異は、損傷したDNAの修復またはアポトーシスの開始を行う細胞の能力を妨げる場合があり、細胞の制御されない増殖および分裂をもたらし得る。
腫瘍細胞集団が繁殖する能力は、細胞増殖の速度だけではなく細胞損耗の速度によっても決定される。プログラム細胞死、すなわちアポトーシスは、細胞損耗の主要な機構である。がん細胞は、多様な方策によって、例えば、p53機能の抑制によりアポトーシス促進タンパク質の発現を抑制することによって、アポトーシスを回避することができる。
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子は、細胞の増殖を調節し得る。遺伝子変異は、癌遺伝子および腫瘍抑制因子に影響を与え、潜在的には活性を異常に活性化または抑制し、制御されない細胞分裂をさらに推進する場合がある。癌遺伝子が細胞増殖を補助する一方で、腫瘍抑制遺伝子は、損傷したDNAを修復し、アポトーシスを活性化させることにより、細胞分裂を減速させる。がんにおいて変異し得る細胞性癌遺伝子としては、例えば、Cdk1、Cdk2、Cdk3、Cdk4、Cdk6、EGFR、PDGFR、VEGF、HER2、Rafキナーゼ、K-Ras、およびmycが挙げられる。がんにおいて変異し得る腫瘍抑制遺伝子としては、例えば、BRCA1、BRCA2、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1C、網膜芽細胞腫タンパク質(pRb)、PTEN、p16、p27、p53、およびp73が挙げられる。
ストレスシグナルの非存在下において、p53レベルは、E3ユビキチンリガーゼであるMdm2とp53の相互作用により、低レベルに維持される。ストレス無負荷の細胞においては、Mdm2は、プロテアソームによる分解のためにp53を標的とし得る。ストレス条件下では、Mdm2とp53との間の相互作用が妨害され、p53が蓄積する。p53の活性化をもたらす重大な事象は、タンパク質キナーゼによりp53のN末端ドメインがリン酸化されることによる上流ストレスシグナルの伝達である。p53のリン酸化は、p53によるDNA結合を促進し得、下流エフェクターの転写を可能にし得る、コンフォメーション変化をもたらす。p53の活性化は、例えば、内因性アポトーシス経路、外因性アポトーシス経路、細胞周期停止、老化、およびDNA修復を誘導し得る。p53は、例えば、Fas/Apo1、KILLER/DR5、Bax、Puma、Noxa、Bid、カスパーゼ3、カスパーゼ6、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、およびp21(WAF1)をはじめとする、上記の経路に関わるタンパク質を活性化させることができる。さらに、p53は、例えば、c-MYC、サイクリンB、VEGF、RAD51、およびhTERTをはじめとする、多様な遺伝子の転写を阻止し得る。
p53四量体の各鎖は、高度に可動性で大部分が構造不定(unstructured)である、トランス活性化ドメイン(アミノ酸1~100)、DNA結合ドメイン(アミノ酸101~306)、および四量体化ドメイン(アミノ酸307~355)を含む、いくつかの機能性ドメインから構成されている。ほとんどのp53がん変異は、このタンパク質のDNA結合コアドメイン内に位置しており、このドメインは、DNA結合表面の基本的な足場として機能する、逆平行βシートの中心的なβサンドイッチを含有する。DNA結合表面は、例えば、Arg175およびArg248において亜鉛イオンによって安定化されている2つのβターンループ、L2およびL3と、ループ・シート・ヘリックスモチーフとから構成されている。これらの構造エレメントは、全体で、正に荷電したアミノ酸に富む拡張されたDNA結合表面を形成し、種々のp53応答エレメントと特異的接触をなす。
実質的にすべての型のがんにおけるp53変異の保有率を理由として、がん性細胞における野生型p53機能の再活性化は、有効な療法となり得る。タンパク質のDNA結合ドメイン内またはDNA結合表面の周辺に位置するp53の変異は、DNA認識および結合に必要とされる異常なタンパク質フォールディングをもたらす。p53の変異は、例えば、アミノ酸Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273、およびArg282において生じ得る。p53の活性を抑止し得るp53変異としては、例えば、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R273H、およびR282Hが挙げられる。これらのp53変異は、DNA結合部位の構造を歪めるか、あるいはフォールディングされたタンパク質を体温で熱力学的に不安定化し得る。p53変異体の野生型機能は、フォールディング-アンフォールディングの平衡をフォールディングされた状態に向かってシフトさせることによりアンフォールディングおよび不安定化の速度を低減させることのできる化合物にp53変異体を結合させることによって、回復させることができる。
アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン(A、Ala)、アルギニン(R、Arg)、アスパラギン(N、Asn)、アスパラギン酸(D、Asp)、システイン(C、Cys)、グルタミン酸(E、Glu)、グルタミン(Q、Gln)、グリシン(G、Gly)、ヒスチジン(H、His)、イソロイシン(I、Ile)、ロイシン(L、Leu)、リシン(K、Lys)、メチオニン(M、Met)、フェニルアラニン(F、Phe)、プロリン(P、Pro)、セリン(S、Ser)、スレオニン(T、Thr)、トリプトファン(W、Trp)、チロシン(Y、Tyr)、およびバリン(V、Val)が挙げられる。
βストランドS7およびS8を接続するp53 βサンドイッチの周辺に位置するY220の芳香環は、βサンドイッチの疎水性コアに不可欠な部分である。Y220C変異は、内表面の空洞の形成のために、不安定化する働きが高い場合がある。本発明の化合物は、この表面凹部に結合し、これを占有してβサンドイッチを安定化することにより、野生型p53のDNA結合活性を復元させることができる。
変異体p53に結合してこれを安定化する本発明の化合物の能力を判定するためには、例えば、p53変異体のコンフォメーション変化または野生型p53標的の活性化を検出するアッセイを用いることができる。p53のコンフォメーション変化は、例えば、示差走査蛍光定量法(DSF:differential scanning fluorimetry)、等温滴定熱量測定(ITC:isothermal titration calorimetry)、核磁気共鳴分析法(NMR:nuclear magnetic resonance spectrometry)、またはX線結晶解析によって測定することができる。さらに、p53の変異体コンフォメーションの野生型に対して特異的な抗体を使用し、例えば、免疫沈降法(IP:immunoprecipitation)、免疫蛍光法(IF:immunofluorescence)、またはイムノブロッティングによってコンフォメーション変化を検出してもよい。
DNAに結合するp53変異体の能力を検出するために使用される方法としては、例えば、DNA親和性イムノブロッティング、改変酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA:enzyme-linked immunosorbent assay)、電気泳動移動度シフトアッセイ(EMSA:electrophoretic mobility shift assay)、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET:fluorescence resonance energy transfer)、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF:homogeneous time-resolved fluorescence)、およびクロマチン免疫沈降(ChIP:chromatin immunoprecipitation)アッセイを挙げることができる。
本明細書に記載の化合物がp53の転写活性を再活性化することができるかを判定するために、p53シグナル伝達カスケード内の下流標的の活性化を測定することができる。p53エフェクタータンパク質の活性化は、例えば、免疫組織化学的検査(IHC-P:immunohistochemistry)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR:reverse transcription polymerase chain reaction)、およびウエスタンブロッティングによって検出することができる。p53の活性化は、カスパーゼカスケードによるアポトーシスの誘導によって、そして例えば、アネキシンV染色、TUNELアッセイ、プロカスパーゼおよびカスパーゼレベル、ならびにチトクロムcレベルを含む方法を使用することで測定することもできる。p53活性化の別の結果は老化であり、これはβ-ガラクトシダーゼ染色などの方法を使用して測定することができる。
p53変異体のDNA結合能力を増加させる本発明の化合物の有効性を判定するために使用され得るp53変異体は、p53のDNA結合ドメインを包含する、アミノ酸94~312のみを含有するp53トランケーション変異体である。例えば、化合物の効力を試験するために使用されるp53 Y220C変異体の配列は、次のものであり得る。
SSSVPSQ KTYQGSYGFR LGFLHSGTAK SVTCTYSPAL NKMFCQLAKT CPVQLWVDST PPPGTRVRAM AIYKQSQHMT EVVRRCPHHE RCSDSDGLAP PQHLIRVEGN LRVEYLDDRN TFRHSVVVPC EPPEVGSDCT TIHYNYMCNS SCMGGMNRRP ILTIITLEDS SGNLLGRNSF EVHVCACPGR DRRTEEENLR KKGEPHHELP PGSTKRALSN NT(配列番号1)
本発明の化合物は、DNAに結合するp53変異体の能力を、本発明の化合物の非存在下でDNAに結合するp53変異体の能力と比較して、少なくともまたは最大で約0.1%、少なくともまたは最大で約0.2%、少なくともまたは最大で約0.3%、少なくともまたは最大で約0.4%、少なくともまたは最大で約0.5%、少なくともまたは最大で約0.6%、少なくともまたは最大で約0.7%、少なくともまたは最大で約0.8%、少なくともまたは最大で約0.9%、少なくともまたは最大で約1%、少なくともまたは最大で約2%、少なくともまたは最大で約3%、少なくともまたは最大で約4%、少なくともまたは最大で約5%、少なくともまたは最大で約6%、少なくともまたは最大で約7%、少なくともまたは最大で約8%、少なくともまたは最大で約9%、少なくともまたは最大で約10%、少なくともまたは最大で約11%、少なくともまたは最大で約12%、少なくともまたは最大で約13%、少なくともまたは最大で約14%、少なくともまたは最大で約15%、少なくともまたは最大で約16%、少なくともまたは最大で約17%、少なくともまたは最大で約18%、少なくともまたは最大で約19%、少なくともまたは最大で約20%、少なくともまたは最大で約21%、少なくともまたは最大で約22%、少なくともまたは最大で約23%、少なくともまたは最大で約24%、少なくともまたは最大で約25%、少なくともまたは最大で約26%、少なくともまたは最大で約27%、少なくともまたは最大で約28%、少なくともまたは最大で約29%、少なくともまたは最大で約30%、少なくともまたは最大で約31%、少なくともまたは最大で約32%、少なくともまたは最大で約33%、少なくともまたは最大で約34%、少なくともまたは最大で約35%、少なくともまたは最大で約36%、少なくともまたは最大で約37%、少なくともまたは最大で約38%、少なくともまたは最大で約39%、少なくともまたは最大で約40%、少なくともまたは最大で約41%、少なくともまたは最大で約42%、少なくともまたは最大で約43%、少なくともまたは最大で約44%、少なくともまたは最大で約45%、少なくともまたは最大で約46%、少なくともまたは最大で約47%、少なくともまたは最大で約48%、少なくともまたは最大で約49%、少なくともまたは最大で約50%、少なくともまたは最大で約51%、少なくともまたは最大で約52%、少なくともまたは最大で約53%、少なくともまたは最大で約54%、少なくともまたは最大で約55%、少なくともまたは最大で約56%、少なくともまたは最大で約57%、少なくともまたは最大で約58%、少なくともまたは最大で約59%、少なくともまたは最大で約60%、少なくともまたは最大で約61%、少なくともまたは最大で約62%、少なくともまたは最大で約63%、少なくともまたは最大で約64%、少なくともまたは最大で約65%、少なくともまたは最大で約66%、少なくともまたは最大で約67%、少なくともまたは最大で約68%、少なくともまたは最大で約69%、少なくともまたは最大で約70%、少なくともまたは最大で約71%、少なくともまたは最大で約72%、少なくともまたは最大で約73%、少なくともまたは最大で約74%、少なくともまたは最大で約75%、少なくともまたは最大で約76%、少なくともまたは最大で約77%、少なくともまたは最大で約78%、少なくともまたは最大で約79%、少なくともまたは最大で約80%、少なくともまたは最大で約81%、少なくともまたは最大で約82%、少なくともまたは最大で約83%、少なくともまたは最大で約84%、少なくともまたは最大で約85%、少なくともまたは最大で約86%、少なくともまたは最大で約87%、少なくともまたは最大で約88%、少なくともまたは最大で約89%、少なくともまたは最大で約90%、少なくともまたは最大で約91%、少なくともまたは最大で約92%、少なくともまたは最大で約93%、少なくともまたは最大で約94%、少なくともまたは最大で約95%、少なくともまたは最大で約96%、少なくともまたは最大で約97%、少なくともまたは最大で約98%、少なくともまたは最大で約99%、少なくともまたは最大で約100%、少なくともまたは最大で約125%、少なくともまたは最大で約150%、少なくともまたは最大で約175%、少なくともまたは最大で約200%、少なくともまたは最大で約225%、あるいは少なくともまたは最大で約250%増加させることができる。
本明細書に記載の化合物は、p53変異体の活性を、例えば、本化合物の非存在下におけるp53変異体の活性よりも、少なくともまたは最大で約2倍、少なくともまたは最大で約3倍、少なくともまたは最大で約4倍、少なくともまたは最大で約5倍、少なくともまたは最大で約6倍、少なくともまたは最大で約7倍、少なくともまたは最大で約8倍、少なくともまたは最大で約9倍、少なくともまたは最大で約10倍、少なくともまたは最大で約11倍、少なくともまたは最大で約12倍、少なくともまたは最大で約13倍、少なくともまたは最大で約14倍、少なくともまたは最大で約15倍、少なくともまたは最大で約16倍、少なくともまたは最大で約17倍、少なくともまたは最大で約18倍、少なくともまたは最大で約19倍、少なくともまたは最大で約20倍、少なくともまたは最大で約25倍、少なくともまたは最大で約30倍、少なくともまたは最大で約35倍、少なくともまたは最大で約40倍、少なくともまたは最大で約45倍、少なくともまたは最大で約50倍、少なくともまたは最大で約55倍、少なくともまたは最大で約60倍、少なくともまたは最大で約65倍、少なくともまたは最大で約70倍、少なくともまたは最大で約75倍、少なくともまたは最大で約80倍、少なくともまたは最大で約85倍、少なくともまたは最大で約90倍、少なくともまたは最大で約95倍、少なくともまたは最大で約100倍、少なくともまたは最大で約110倍、少なくともまたは最大で約120倍、少なくともまたは最大で約130倍、少なくともまたは最大で約140倍、少なくともまたは最大で約150倍、少なくともまたは最大で約160倍、少なくともまたは最大で約170倍、少なくともまたは最大で約180倍、少なくともまたは最大で約190倍、少なくともまたは最大で約200倍、少なくともまたは最大で約250倍、少なくともまたは最大で約300倍、少なくともまたは最大で約350倍、少なくともまたは最大で約400倍、少なくともまたは最大で約450倍、少なくともまたは最大で約500倍、少なくともまたは最大で約550倍、少なくともまたは最大で約600倍、少なくともまたは最大で約650倍、少なくともまたは最大で約700倍、少なくともまたは最大で約750倍、少なくともまたは最大で約800倍、少なくともまたは最大で約850倍、少なくともまたは最大で約900倍、少なくともまたは最大で約950倍、少なくともまたは最大で約1,000倍、少なくともまたは最大で約1,500倍、少なくともまたは最大で約2,000倍、少なくともまたは最大で約3,000倍、少なくともまたは最大で約4,000倍、少なくともまたは最大で約5,000倍、少なくともまたは最大で約6,000倍、少なくともまたは最大で約7,000倍、少なくともまたは最大で約8,000倍、少なくともまたは最大で約9,000倍、あるいは少なくともまたは最大で約10,000倍増加させることができる。
本発明の化合物は、例えば、細胞のアポトーシス、細胞周期停止、または老化を誘導するために使用することができる。一部の実施形態では、この細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、この細胞はp53の変異を有する。
本発明の化合物。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ハロ置換基を含むヘテロシクリル基を含み、ここで化合物は変異体p53タンパク質に結合し、変異体タンパク質の野生型p53活性を増加させる。一部の実施形態では、化合物は、インドール基をさらに含む。一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の1位に1,1,1-トリフルオロエチル置換基を有する。
一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の2位にプロパルギル置換基を有する。一部の実施形態では、プロパルギル置換基は、プロパルギル置換基のsp炭素原子を介してインドール基に結合する。一部の実施形態では、プロパルギル置換基は、プロパルギル置換基のメチレン基を介してアニリン基の窒素原子に結合する。一部の実施形態では、インドール基は、インドール基の4位にアミノ置換基を含む。一部の実施形態では、アミノ置換基は、ヘテロシクリル基に結合する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基はピペリジン基である。一部の実施形態では、ハロ置換基はフルオロ基である。一部の実施形態では、ハロ置換基はクロロ基である。一部の実施形態では、化合物は、ヘテロシクリル基にハロ置換基を有さない類似化合物のものより少なくとも約50%高い経口バイオアベイラビリティを有する。
一部の実施形態では、Aは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない)である。一部の実施形態では、Aはアルキレンである。一部の実施形態では、Aはアルケニレンである。一部の実施形態では、Aはアルキニレンである。
一部の実施形態では、破線で示された結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンをもたらすように選択される。
一部の実施形態では、環Aは、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない)である。一部の実施形態では、環Aは置換アリールである。一部の実施形態では、環Aは、フルオロで置換されたアリールである。一部の実施形態では、環Aは、クロロで置換されたアリールである。一部の実施形態では、環Aは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Aは、フルオロで置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Aは、クロロで置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Aは置換ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Aは、フルオロで置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Aは、クロロで置換されたヘテロシクリルである。
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ-アルキル基、アルケニル基、ハロ-アルケニル基、アルキニル基、ハロ-アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。
分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。
置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、1-クロロエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジフルオロエチル、および3-カルボキシプロピルが挙げられる。
環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル(cycloheptlyl)、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロパ-1-イル、シクロプロパ-2-エン-1-イル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブタ-1-イル、シクロブタ-2-エン-1-イル、シクロペンチル、シクロペンタ-2-エン-1-イル、シクロペンタ-2,4-ジエン-1-イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ-2-エン-1-イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、2,5-ジメチルシクロペンタ-1-イル、3,5-ジクロロシクロヘキサ-1-イル、4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-イル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン(単数または複数)は、例えば、E、Z、シス、トランス、末端、またはエキソ-メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ-1-エン-1-イル、イソプロペニル、ブタ-1-エン-4-イル、2-クロロエテニル、4-ヒドロキシブテン-1-イル、7-ヒドロキシ-7-メチルオクタ-4-エン-2-イル、および7-ヒドロキシ-7-メチルオクタ-3,5-ジエン-2-イルが挙げられる。
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル(alkylnyl)またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ-2-イン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、および2-メチル-ヘキサ-4-イン-1-イル;5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサ-3-イン-1-イル、6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタ-3-イン-2-イル、および5-ヒドロキシ-5-エチルヘプタ-3-イン-1-イルが挙げられる。
ハロ-アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ-アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ-アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。
アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、3,4-ジメチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(ジフルオロメトキシ)-フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,3,6-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3,4-トリクロロフェニル、2,3,5-トリクロロフェニル、2,3,6-トリクロロフェニル、2,4,5-トリクロロフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、2,3,5-トリメチルフェニル、2,3,6-トリメチルフェニル、2,4,5-トリメチルフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、4-エチルフェニル、2,3-ジエチルフェニル、2,4-ジエチルフェニル、2,5-ジエチルフェニル、2,6-ジエチルフェニル、3,4-ジエチルフェニル、2,3,4-トリエチルフェニル、2,3,5-トリエチルフェニル、2,3,6-トリエチルフェニル、2,4,5-トリエチルフェニル、2,4,6-トリエチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、3-イソプロピルフェニル、および4-イソプロピルフェニルが挙げられる。
置換アリール基の非限定的な例としては、2-アミノフェニル、2-(N-メチルアミノ)フェニル、2-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、2-(N-エチルアミノ)フェニル、2-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、3-アミノフェニル、3-(N-メチルアミノ)フェニル、3-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、3-(N-エチルアミノ)フェニル、3-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、4-アミノフェニル、4-(N-メチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、4-(N-エチルアミノ)フェニル、および4-(N,N-ジエチルアミノ)フェニルが挙げられる。
複素環は、炭素でない環原子、例えば、N、O、S、P、Si、B、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族(ヘテロアリール)であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
複素環の非限定的な例としては、1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位(その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン-2-オニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリンが挙げられる)、ならびにii)2つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの1つが複素環式環である複素環式単位(その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ-1H-シクロオクタ[b]ピロリルが挙げられる)が挙げられる。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、i)単一の環を含有するヘテロアリール環(その非限定的な例としては、1,2,3,4-テトラゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、2-フェニルピリミジニル、ピリジニル、3-メチルピリジニル、および4-ジメチルアミノピリジニルが挙げられる)、ならびにii)2つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの1つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環(その非限定的な例としては、7H-プリニル、9H-プリニル、6-アミノ-9H-プリニル、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-H-インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、8-ヒドロキシ-キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる)が挙げられる。
本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも1%純粋、少なくとも2%純粋、少なくとも3%純粋、少なくとも4%純粋、少なくとも5%純粋、少なくとも6%純粋、少なくとも7%純粋、少なくとも8%純粋、少なくとも9%純粋、少なくとも10%純粋、少なくとも11%純粋、少なくとも12%純粋、少なくとも13%純粋、少なくとも14%純粋、少なくとも15%純粋、少なくとも16%純粋、少なくとも17%純粋、少なくとも18%純粋、少なくとも19%純粋、少なくとも20%純粋、少なくとも21%純粋、少なくとも22%純粋、少なくとも23%純粋、少なくとも24%純粋、少なくとも25%純粋、少なくとも26%純粋、少なくとも27%純粋、少なくとも28%純粋、少なくとも29%純粋、少なくとも30%純粋、少なくとも31%純粋、少なくとも32%純粋、少なくとも33%純粋、少なくとも34%純粋、少なくとも35%純粋、少なくとも36%純粋、少なくとも37%純粋、少なくとも38%純粋、少なくとも39%純粋、少なくとも40%純粋、少なくとも41%純粋、少なくとも42%純粋、少なくとも43%純粋、少なくとも44%純粋、少なくとも45%純粋、少なくとも46%純粋、少なくとも47%純粋、少なくとも48%純粋、少なくとも49%純粋、少なくとも50%純粋、少なくとも51%純粋、少なくとも52%純粋、少なくとも53%純粋、少なくとも54%純粋、少なくとも55%純粋、少なくとも56%純粋、少なくとも57%純粋、少なくとも58%純粋、少なくとも59%純粋、少なくとも60%純粋、少なくとも61%純粋、少なくとも62%純粋、少なくとも63%純粋、少なくとも64%純粋、少なくとも65%純粋、少なくとも66%純粋、少なくとも67%純粋、少なくとも68%純粋、少なくとも69%純粋、少なくとも70%純粋、少なくとも71%純粋、少なくとも72%純粋、少なくとも73%純粋、少なくとも74%純粋、少なくとも75%純粋、少なくとも76%純粋、少なくとも77%純粋、少なくとも78%純粋、少なくとも79%純粋、少なくとも80%純粋、少なくとも81%純粋、少なくとも82%純粋、少なくとも83%純粋、少なくとも84%純粋、少なくとも85%純粋、少なくとも86%純粋、少なくとも87%純粋、少なくとも88%純粋、少なくとも89%純粋、少なくとも90%純粋、少なくとも91%純粋、少なくとも92%純粋、少なくとも93%純粋、少なくとも94%純粋、少なくとも95%純粋、少なくとも96%純粋、少なくとも97%純粋、少なくとも98%純粋、少なくとも99%純粋、少なくとも99.1%純粋、少なくとも99.2%純粋、少なくとも99.3%純粋、少なくとも99.4%純粋、少なくとも99.5%純粋、少なくとも99.6%純粋、少なくとも99.7%純粋、少なくとも99.8%純粋、または少なくとも99.9%純粋であり得る。
一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、この方法が、がんを処置することを必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。本発明の化合物は、例えば、がん細胞株の増殖を減速させるか、またはがん細胞を殺傷することができる。本発明の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔内がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞異常増殖、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、メルケル細胞皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃のがん、T細胞リンパ腫、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、絨毛性腫瘍(妊娠性)、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態では、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、p53変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、化合物が本明細書に開示される化合物である、方法が本明細書に開示される。一部の実施形態では、化合物は、DNAに結合するp53変異体の能力を増加させる。一部の実施形態では、細胞はp53を発現する。一部の実施形態では、p53変異体は、アミノ酸220に変異を有する。一部の実施形態では、p53変異体は、p53 Y220Cである。一部の実施形態では、化合物は、p53変異体のコンフォメーション変化を誘導する。一部の実施形態では、化合物は、野生型p53と比較して選択的にp53変異体に結合する。一部の実施形態では、治療有効量は、約50mg~約3000mgである。一部の実施形態では、化合物は、p53変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、化合物の非存在下におけるp53変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる。
金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属(main group metal)であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。一部の実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール(pipyrrazole)、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン(pipyrazine)である。
一部の実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、N-メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、N-メチルピペリジン塩、N-エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジン塩である。
酸付加塩は、本発明の化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機である。一部の実施形態では、この酸は無機である。一部の実施形態では、この酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸(gentisinic acid)、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic acid)、サッカリン酸(saccaric acid)、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate salt)、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate salt)、サッカリン酸塩(saccarate salt)、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸(メシル酸)塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、前青年期若年者(pre-adolescents)、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤との組合せ物であってもよい。この医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼部、皮下、経皮、経鼻、経膣、および局所投与をはじめとする種々の経路および形態によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、任意選択でデポもしくは持続放出製剤またはインプラントにおいて、化合物を器官に直接注入することによって、局所様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。徐放製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤に使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、DMSO、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水(PBS)、リン酸ナトリウム緩衝液、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液(HEPES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸緩衝液(MOPS)、ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液(PIPES)、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液(SSC)を挙げることができる。経口溶解性製剤に使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレマフォール(cremaphor)、DMSO、およびリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。
医薬調製物は、静脈内投与のために製剤化されていてもよい。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤化剤(formulatory agent)を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁液は、油性注入懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。
活性化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック(medicated stick)、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
本発明の化合物は、対象の皮膚、または体腔、例えば口腔、膣腔、膀胱腔、頭蓋腔、脊椎腔、胸腔、もしくは骨盤腔に局所的に適用されてもよい。本発明の化合物は、到達可能な体腔に適用され得る。
本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびPEGなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、任意選択でカカオバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを溶融してもよい。
本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として1種または複数種の治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、1種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。
医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、1種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。
本発明で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁液、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、抗微生物剤、球形化剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性剤の放出速度および放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で活性剤の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル(例えば、合成または天然起源のもの)、他のゲル化剤(例えば、ゲル形成食物繊維)、マトリックスベースの製剤(例えば、少なくとも1種の活性成分が分散しているポリマー材料を含む製剤)、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、1種または複数種の化合物の有効用量の放出を、例えば、約4、約8、約12、約16、または約24時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。
制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約4、約8、約12、約16、または約24時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす(例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす)ように製剤化されていてもよい。
薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.: Mack Publishing Company、1995年);Hoover, John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、1975年;Liberman, H.A.およびLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980年;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999年)に見出すことができ、これらはそれぞれ、
参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
複数の治療剤を任意の順序で、または同時に投与してもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、別の治療剤による処置との組合せで、その前に、またはその後に投与される。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で提供されても、複数の形態で、例えば複数の別々の丸剤として提供されてもよい。薬剤は、単一のパッケージまたは複数のパッケージで、一緒にまたは別々に詰められていてもよい。治療剤のうちの1つまたはすべてが複数用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、約1か月程度まで異なってもよい。
本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、治療剤を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、本組成物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。本組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。治療剤の投与は、症状の発症から最初の48時間以内、症状の発症から最初の24時間以内、症状の発症から最初の6時間以内、または症状の発症から3時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。
化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約1か月から約3か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約2か月間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約3か月間、約13週間、約14週間、約15週間、約16週間、約4か月間、約17週間、約18週間、約19週間、約20週間、約5か月間、約21週間、約22週間、約23週間、約24週間、約6か月間、約7か月間、約8か月間、約9か月間、約10か月間、約11か月間、約1年間、約13か月間、約14か月間、約15か月間、約16か月間、約17か月間、約18か月間、約19か月間、約20か月間、約21か月間、約22か月間、約23か月間、約2年間、約2.5年間、約3年間、約3.5年間、約4年間、約4.5年間、約5年間、約6年間、約7年間、約8年間、約9年間、または約10年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、1種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、または保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
本明細書に提供される医薬組成物は、他の療法、例えば化学療法、放射線、手術、抗炎症剤、および選択されたビタミンと併せて投与されてもよい。他の薬剤は、医薬組成物の前、その後、またはそれと同時に投与されてもよい。
意図される投与方式に応じて、医薬組成物は、例えば、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形における、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、またはゲルなどの、固体、半固体、または液体剤形の形態であり得る。
固体組成物の場合、無毒の固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
本開示の組成物との組合せに好適な薬学的活性剤の非限定的な例としては、抗感染症薬、すなわち、アミノグリコシド類、抗ウイルス剤、抗微生物薬、抗コリン薬/鎮痙薬(antispasmotics)、抗糖尿病剤、降圧剤、抗悪性腫瘍薬、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤、凝固調整剤、ホルモン、免疫性薬剤、免疫抑制剤、および眼用調製物が挙げられる。
化合物は、リポソーム技術によって送達されてもよい。薬物担体としてのリポソームの使用は、化合物の治療指数を増加させることができる。リポソームは天然のリン脂質から構成され、界面活性特性を有する混合脂質鎖(例えば、卵ホスファチジルエタノールアミン)を含有し得る。リポソーム設計は、不健康な組織に結合するための表面リガンドを用いてもよい。リポソームの非限定的な例としては、多層小胞(MLV:multilamellar vesicle)、小型単層小胞(SUV:small unilamellar vesicle)、および大型単層小胞(LUV:large unilamellar vesicle)が挙げられる。リポソームの物理化学的特性は、生物学的障壁の貫通および投与部位における保持を最適化するように、そして尚早な分解および非標的組織への毒性を生じる見込みを低減させるように調整することができる。最適なリポソーム特性は投与経路に依存する:大きなサイズのリポソームは局所注射の際に良好な保持を示し、小さなサイズのリポソームは受動的標的化を達成するのにより適している。PEG化は、肝臓および脾臓によるリポソームの取込みを低減させ、循環時間を増加させ、増進した透過性および保持(EPR:enhanced permeability and retention)効果による炎症部位における局在化の向上をもたらす。さらに、リポソームの表面を改変して、封入された薬物の特定の標的細胞への選択的送達を達成することができる。標的化リガンドの非限定的な例としては、疾患に関連する細胞の表面に集中した受容体に対して特異的なモノクローナル抗体、ビタミン、ペプチド、および多糖類が挙げられる。
本開示で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁液、水性または油性の懸濁液、点滴薬、シロップ、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物セルロース性材料、および球形化剤、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
本発明の組成物は、キットとしてパッケージングされていてもよい。一部の実施形態では、キットは、組成物の投与/使用に関する書面による説明を含む。書面資料は、例えば、ラベルであり得る。書面資料は、投与の条件、方法を提案し得る。説明書は、治療薬の投与から最適な臨床成績を達成するために最良の指針を対象および担当医師に提供する。書面資料は、ラベルであり得る。一部の実施形態では、ラベルは、規制機関、例えば米国食品医薬品局(FDA:Food and Drug Administration)、欧州医薬品庁(EMA:European Medicines Agency)、または他の規制機関によって承認され得る。
用量は、薬物の量を対象の質量で割った値、例えば、対象の体重1キログラムあたりの薬物のミリグラム、で表すことができる。本明細書に記載の化合物は、約1mg~約2000mg、約100mg~約2000mg、約10mg~約2000mg、約5mg~約1000mg、約10mg~約500mg、約50mg~約250mg、約100mg~約200mg、約1mg~約50mg、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約300mg~約350mg、約350mg~約400mg、約400mg~約450mg、約450mg~約500mg、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1000mgの範囲内で組成物中に存在し得る。
一部の実施形態では、化合物は、約5mg/kg~約50mg/kg、250mg/kg~約2000mg/kg、約10mg/kg~約800mg/kg、約50mg/kg~約400mg/kg、約100mg/kg~約300mg/kg、または約150mg/kg~約200mg/kgの範囲の量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約20mg/kg~約400mg/kgの範囲内で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約20mg/kg~約240mg/kgの範囲内で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約75mg/kg~約150mg/kgの範囲内で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約75mg/kg~約150mg/kgの範囲内で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約100mg/kg~約150mg/kgの範囲内で組成物中に存在し得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約75mg/kgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約100mg/kgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約150mg/kgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約200mg/kgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約250mg/kgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約400mg/kgの量で組成物中に存在し得る。
本明細書に記載の化合物は、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgの量で組成物中に存在してもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg、または約300mgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約150mgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約170mgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約280mgの量で組成物中に存在し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約300mgの量で組成物中に存在し得る。
A.アルキニル試薬の合成
(実施例A1)
3-(フルオロメトキシ)-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの合成。
ステップ1.DCM(50mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(947.37mg、4.12mmol、1当量)の溶液に、-10℃でBBr
3(3.62g、14.43mmol、1.39mL、3.5当量)を滴下添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=20:1、R
f=0.4)により、出発物質の約10%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する1個の新しいスポットが検出されたことが示された。この混合物のpHが11より大きくなるまで、NaOHの飽和溶液を加えた。この混合物をDCM(50mL×3)により抽出し、有機層を廃棄した。pHが8になるまで、12M HClを水相に加えた。水相をEtOAc(150mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を25℃で12時間、PE(50mL)中で撹拌した。次に、この混合物を濾過して、3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(0.7g、3.08mmol、収率74.81%)を黄色固体として得た。
ステップ2.DMF(10mL)中の3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(0.3g、1.32mmol、1当量)およびブロモフルオロメタン(298.60mg、2.64mmol、251.45μL、2当量)の溶液に、K
2CO
3(365.45mg、2.64mmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(DCM:MeOH=20:1、R
f=0.5)により、出発フェノールが完全に消費され、新しい1個のスポットが観察されたことが示された。この混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1、R
f=0.5)によって精製し、3-(フルオロメトキシ)-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(0.3g、1.08mmol、収率81.64%)を黄色固体として得た。
(実施例A2)
3-(2-シアノエトキシ)-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの合成
3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(200mg、685.52μmol、1当量)および水酸化ベンジル(トリメチル)アンモニウム(3.82mg、6.86μmol、4.15μL、30%純度、0.01当量)の混合物を、N
2下、アクリロニトリル(1.09g、20.57mmol、1.36mL、30当量)中、85℃で16時間撹拌した。TLC分析により、出発フェノールの約50%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する1個の新しいスポットが観察されたことが示された。この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(DCM:MeOH=20:1、R
f=0.5)によって精製し、3-(2-シアノエトキシ)-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(100mg、349.80μmol、収率39.69%)を黄色固体として得た。
(実施例A3)
3-(シアノメトキシ)-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成。
ステップ1.DCM(10mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.4g、1.42mmol、1当量)の溶液に、-10℃でBBr3(1.24g、4.95mmol、477.20μL、3.5当量)を滴下添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、この時間の後に、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.4)により、出発メチルエーテルの約10%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する2個の新しいスポットが観察されたことが示された。この混合物のpHが11より大きくなるまで、1N NaOHを加えた。この混合物をDCM(50mL×3)により抽出し、有機層を廃棄した。pHが8になるまで、12M HClを水相に加え、水相をEtOAc(150mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.4)によって精製し、3-ヒドロキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.25g、983.42μmol、収率69.50%)を黄色固体として得た。
ステップ2.DMF(10mL)中の3-ヒドロキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.25g、983.42μmol、1当量)およびブロモアクリロニトリル(235.92mg、1.97mmol、131.07μL、2当量)の溶液に、K
2CO
3(271.84mg、1.97mmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.5)により、出発フェノールが完全に消費され、新しい1個のスポットが観察されたことが示された。この混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.5)によって精製し、3-(シアノメトキシ)-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.2g、716.20μmol、収率72.83%)を黄色固体として得た。
(実施例A4)
2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンおよび2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトニトリルの調製のための一般的手順
5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノールの合成:DCM(50mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(5g、19.85mmol、1当量)の溶液に、-10℃でBBr3(12.43g、49.63mmol、4.78mL、2.5当量)を滴下添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.4)により、出発メチルエーテルの約10%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが観察されたことが示された。この混合物のpHが11を超えるまで、1N NaOHを加えた。この混合物をDCM(50mL×3)により抽出し、有機層を廃棄した。pHが8になるまで、12M HClを水相へ加え、水相をEtOAc(150mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を25℃で12時間、PE(50mL)中で撹拌した。次に、この混合物を濾過して乾燥し、5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(8g、30.19mmol、収率76.04%)を黄色固体として得た。
2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンおよび2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトニトリルの合成:DMF(10mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(0.5g、2.22mmol、1当量)および2-ブロモアセトニトリル(450mg、3.77mmol、2当量)またはブロモフルオロメタン(422mg、3.77mmol、2当量)の溶液に、K
2CO
3(521.5mg、3.77mmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌し、この混合物を水(50mL)に注ぎ入れた。この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(700mg、粗製)または2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトニトリルを黄色ガム状物として得た。
(実施例A5)
N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミドおよびN-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)プロピオンアミドの調製のための一般的手順
THF(4mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1当量)、DMAP(0.1当量)およびTEA(1当量)の混合物に、N
2下、25℃で(R
1)
2O(2当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、TLC分析により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
(実施例A6)
N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)-N-メチルプロピオンアミドの調製
THF(2mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.06g、235.94μmol、1当量)の溶液に、DMAP(2.88mg、23.59μmol、0.1当量)、TEA(23.87mg、235.94μmol、32.84μL、1当量)および無水プロピオン酸(61.41mg、471.87μmol、60.80μL、2当量)を加えた。この反応混合物を25℃で10時間撹拌した。LC-MS分析により、所望の質量が検出された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1、R
f=0.43)によって精製し、N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)-N-メチルプロピオンアミド(0.04g、90.22μmol、収率38.24%)を黄色固体として得た。
(実施例A7)
N-メチル-5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン、N,N-ジメチル-5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリンおよびN-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アセトアミドの調製。
4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンの合成:DMF(10mL)中の臭化プロパルギル(2.74g、23mmol、1.98mL、5当量)および4-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノール(1g、4.60mmol、1当量)の混合物に、K2CO3(1.91g、13.80mmol、3当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌し、この時間の後、TLC(EtOAc、Rf=0.43)によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(150mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼンを薄黄色固体として得た。
5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリンの合成:AcOH(10mL)中の4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(1.2g、4.70mmol、1当量)の溶液に、Fe(1.31g、23.51mmol、5当量)を加えた。この混合物を70℃で2時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.43)によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、EtOAc(50mL)により希釈した。この反応混合物を25℃でNaHCO3の飽和溶液(200mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン(0.86g、3.44mmol、収率73.09%)を薄黄色固体として得た。
N-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アセトアミドの合成:DCM(3mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン(100mg、399.53μmol、1当量)、無水酢酸(203.94mg、2mmol、187.10μL、5当量)およびTEA(80.86mg、799.06μmol、111.22μL、2当量)の混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(EtOAc、Rf=0.24)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取TLCによって精製し、N-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)アセトアミド(100mg、374.11μmol、収率93.64%)を薄黄色固体として得た。
N-メチル-5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリンの合成:MeOH(5mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン(0.5g、2.2mmol、1当量)の溶液に、AcOH(53.3mg、887.8μmol、50.8μL、0.4当量)およびNaBH3CN(418.5mg、6.66mmol、3当量)を加えた。この混合物25℃で0.5時間撹拌し、次に、ホルムアルデヒド(234.2mg、2.9mmol、214.8μL、1.3当量)を加えた。この混合物を25℃で9.5時間さらに撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この反応混合物をNaHCO3(30mL)の飽和溶液およびEtOAc(10mL)を添加することにより分配し、EtOAc(5mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最初に分取TLC(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.6)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、N-メチル-5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン(100mg、376.11μmol、収率16.94%)を無色油状物として得た。
N,N-ジメチル-5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリンの合成:MeOH(5mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン(0.2g、887.8μmol、1当量)の溶液に、AcOH(21.3mg、355.1μmol、20.3μL、0.4当量)およびNaBH
3CN(167.4mg、2.66mmol、3当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次に、ホルムアルデヒド(216.2mg、2.7mmol、198.3μL、3当量)を加えた。この混合物を25℃で9.5時間さらに撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この反応混合物をNaHCO
3(30mL)の飽和溶液およびEtOAc(10mL)の添加により分配し、EtOAc(5mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を最初に分取TLC(PE:EtOAc=2:1、R
f=0.6)によって精製し、N,N-ジメチル-5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)アニリン(0.1g、355.29μmol、収率40%)を無色油状物として得た。
(実施例A8)
4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンの調製。
メチル(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファンの合成:DMF(100mL)中の4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10g、47.82mmol、1当量)の溶液に、N2下、0℃でNaSMe(33.52g、95.65mmol、30.47mL、20%純度、2当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で60分間撹拌し、この時間の後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。この反応物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(100mL×3)により抽出した。次に、有機層を半飽和ブライン(100mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-メチルスルファニル-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(11.4g、粗製)を褐色液体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。
4-(メチルスルホニル)-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成:アセトン(100mL)、水(100mL)およびMeOH(10mL)中の4-メチルスルファニル-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10g、42.16mmol、1当量)の溶液に、N2下、0℃でペルオキシ一硫酸カリウム(51.84g、84.32mmol、2当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で60分間撹拌し、この時間の後、TLCおよびLC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。Na2S2O3の飽和溶液を添加することによってこの反応物をクエンチした。この反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)にゆっくりと加え、次に、飽和Na2S2O3(20mL)を加えた。反応の完了は、KIデンプン試験紙によってモニターした。次に、この混合物をEtOAc(50mL×3)により抽出し、有機相をブライン(40mL×3)により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮して、粗製の4-メチルスルホニル-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(9.8g、36.40mmol、収率86.35%)を白色固体として得た。
4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンの合成:EtOH(200mL)およびNH4Cl(水溶液)(50mL)中の4-メチルスルホニル-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(9.5g、35.29mmol、1当量)の溶液を90℃まで加熱し、次に、90℃でFe(9.85g、176.45mmol、5当量)を一度に加えた。この反応混合物を90℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物が依然として温かい間に、この反応物を濾過した。この濾液を水(100mL)により希釈し、EtOAc(200mL×4)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)アニリン(7.2g)を黄色固体として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~1:1)によって精製し、4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)アニリン(6.8g、28.43mmol、収率97.14%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメートおよびtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメートの合成:THF(25mL)中の4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)アニリン(4g、16.72mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(4.38g、20.07mmol、4.61mL、1.2当量)およびDMAP(2.45g、20.07mmol、1.2当量)を加えた。この反応混合物を70℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=6:1~4:1)によって残留物を精製し、tert-ブチルN-[4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメートおよびtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメートの混合物を黄色ガム状物として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメートの合成:MeOH(40mL)に溶解した前のステップ(2.5g、5.69mmol、1当量)の混合物に、K2CO3(2.36g、17.07mmol、3当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で6時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。この反応物を濾過して濃縮して、tert-ブチルN-[4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート(2.0g、粗製)を赤色固体として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成:DMF(12mL)中のtert-ブチルN-[4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート(2g、5.89mmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(5.76g、17.68mmol、3当量)および臭化プロパルギル(2.10g、17.68mmol、1.52mL、3当量)を加えた。この反応混合物を25℃で1.5時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf(出発物質)=0.68、生成物Rf(生成物)=0.50)によって、反応が完了したことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1~2:1)によって精製し、tert-ブチルN-[4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(1.7g、4.50mmol、収率76.43%)を無色ガム状物として得た。
4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンの合成:HCl/EtOAc(4M、34mL、30.19当量)中のtert-ブチルN-[4-メチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(1.7g、4.50mmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌し、この時間の後に、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f(出発物質)=0.49、R
f(生成物)=0.27)により、反応が完了したことが示された。この反応物を直接濃縮して、4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-2-(トリフルオロメチル)アニリン(1.1g、3.97mmol、収率88.07%)を白色固体として得た。
(実施例A9)
2-クロロ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの調製。
(3-クロロ-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファンの合成:DMF(120mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(10g、56.97mmol、1当量)の混合物に、N2下、0℃でNaSMe(39.93g、113.93mmol、36.30mL、20%純度、2当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で60分間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=10:1、Rf1=0.66、Rf2=0.55)によって、反応が完了したことが示された。この反応物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を半飽和ブライン(100mL×5)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1)によって精製し、2-クロロ-4-メチルスルファニル-1-ニトロ-ベンゼン(4.3g、21.12mmol、収率37.07%)を黄色固体として得た。
2-クロロ-4-(メチルスルホニル)-1-ニトロベンゼンの合成:トルエン(25mL)、MeOH(2.5mL)および水(25mL)中の2-クロロ-4-メチルスルファニル-1-ニトロ-ベンゼン(4.3g、21.12mmol、1当量)の混合物に、N2下、0℃でペルオキシ一硫酸カリウム(25.96g、42.23mmol、2当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で60分間撹拌し、この時間の後、TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf(sm)=0.63、Rf(pdt)=0.51)によって、反応が完了したことが示された。この反応物を飽和Na2S2O3(200mL)によりクエンチし、EtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の2-クロロ-4-メチルスルホニル-1-ニトロ-ベンゼン(5.0g、粗製)を黄色固体として得た。
2-クロロ-4-(メチルスルホニル)アニリンの合成:EtOH(40mL)および飽和NH4Cl溶液(10mL)中の2-クロロ-4-メチルスルホニル-1-ニトロ-ベンゼン(4.5g、19.10mmol、1当量)の混合物を90℃まで加熱し、次にFe(3.20g、57.29mmol、3当量)を一度に加えた。この反応混合物を90℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf(出発物質)=0.7、Rf(生成物)=0.31)によって、反応が完了したことが示された。この反応物を水(50mL)により希釈し、EtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)およびブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1~2:1)によって精製し、2-クロロ-4-メチルスルホニル-アニリン(3.7g、17.99mmol、収率94.21%)をオフホワイト色の固体として得た。
tert-ブチル(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの合成:THF(50mL)中の2-クロロ-4-メチルスルホニル-アニリン(3.7g、17.99mmol、1当量)および(Boc)2O(4.71g、21.59mmol、4.96mL、1.2当量)の混合物に、DMAP(2.20g、17.99mmol、1当量)を一度に加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌し、この時間の後、TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf(sm)=0.45、Rf(pdt)=0.66)によって、混合物中に一部の出発一級アミンが残存していることが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1~2:1)によって精製し、tert-ブチルN-(2-クロロ-4-メチルスルホニル-フェニル)カルバメート(2.7g、8.83mmol、収率49.08%)を白色固体として得た。
tert-ブチル(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成:DMF(24mL)中のtert-ブチルN-(2-クロロ-4-メチルスルホニル-フェニル)カルバメート(2.4g、7.85mmol、1当量)の混合物に、Cs2CO3(7.67g、23.55mmol、3当量)および臭化プロパルギル(2.80g、23.55mmol、2.03mL、3当量)を加えた。この反応混合物を25℃で1.5時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf(出発物質)=0.68、Rf(生成物)=0.60)によって、反応が完了したことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1~3:1)によって精製し、tert-ブチルN-(2-クロロ-4-メチルスルホニル-フェニル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(1.7g、4.94mmol、収率62.99%)を無色ガム状物として得た。
2-クロロ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの合成:HCl/EtOAc(4M、6.59L、30.19当量)中のtert-ブチルN-(2-クロロ-4-メチルスルホニル-フェニル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(300mg、872.54mmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を直接濃縮して、粗製の2-クロロ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(180mg、粗製)を褐色固体として得た。
(実施例A10)
3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの調製。
DMF(3mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(50mg、207.11μmol、1当量)、HATU(94.50mg、248.53μmol、1.2当量)およびDIPEA(53.53mg、414.21μmol、72.15μL、2当量)の混合物を25℃で15分間撹拌し、NH
2Me(20.97mg、310.66μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を3.75時間撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によって反応が完了したことが示された。水(40mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、得られた混合物をEtOAc(10mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:PE=2:1、R
f=0.25)によって精製し、3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(45mg、185.57μmol、収率89.60%)を薄黄色油状物として得た。
(実施例A11)
N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製。
N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成:DCM(10mL)中のジエタノールアミン(835.59mg、7.95mmol、766.59μL、2当量)およびTEA(804.23mg、7.95mmol、1.11mL、2当量)の混合物に、0℃でDCM(5mL)中の塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル(1g、3.97mmol、1当量)の溶液を加えた。この反応物を撹拌しながら25℃まで1時間かけて温めて、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:2、Rf=0.3)によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:2、Rf=0.3)によって精製し、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(1.2g、3.0mmol、収率75.42%)を黄色固体として得た。
4-アミノ-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミドの合成:EtOH(20mL)および水(4mL)中のN,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(1.2g、3mmol、1当量)およびNH4Cl(801.55mg、15mmol、523.89μL、5当量)の混合物に、70℃でFe(836.92mg、15mmol、5当量)を加えた。この混合物を70℃で1時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc、Rf=0.28)によって精製し、4-アミノ-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.8g、2.20mmol、収率73.55%)を黄色油状物として得た。
N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成:DMF(2mL)中の4-アミノ-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.1g、275.54μmol、1当量)、臭化プロパルギル(49.17mg、413.32μmol、35.63μL、1.5当量)およびK
2CO
3(38.08mg、275.54μmol、1当量)の混合物を50℃で12時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析により、所望の生成物がこの混合物中に存在することが示された。この反応混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:PE=1:1、R
f=0.31)によって精製し、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.05g、121.81μmol、収率44.21%)を黄色油状物として得た。
(実施例A12)
2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの調製。
1-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メチルピペラジンの合成:DCM(2mL)中のN-メチルピペラジン(312.12mg、3.12mmol、345.65μL、2当量)の溶液に、TEA(315.32mg、3.12mmol、433.73μL、2当量)を加えた。次に、得られた溶液をDCM(4mL)中の塩化4-フルオロ-3-メトキシベンゼンスルホニル(350mg、1.56mmol、1当量)の溶液に滴下添加した。この反応混合物を撹拌しながら25℃まで2時間かけて温めて、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.40)によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で水(60mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(20mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0~1:1)によって精製し、1-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メチルピペラジン(410mg、1.35mmol、収率86.70%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):288.9。
2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの合成:封管中で、1-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メチルピペラジン(100mg、329.47μmol、1当量)、プロパルギルアミン(1.72g、31.23mmol、2mL、94.78当量)、K
2CO
3(91.07mg、658.95μmol、2当量)およびKF(38.28mg、658.95μmol、15.44μL、2当量)の混合物を100℃で12時間撹拌し、この時間の後に、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.23)によって、新規化合物が検出された。水(40mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1)によって2回の実施で精製し、2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(25mg、69.57μmol、収率21.12%)を薄黄色固体として得た。
(実施例A13)
2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトアミドの調製。
5-(メチルチオ)-2-ニトロフェノールの合成:DMF(50mL)中の5-フルオロ-2-ニトロフェノール(5g、31.83mmol、1当量)の溶液に、0℃でNaSMe(66.93g、190.98mmol、60.85mL、6当量)を加えた。この混合物を50℃まで5時間、加熱し、この時間の後に、HPLCおよびLC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この残留物をNH4Clの飽和水溶液(300mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5-(メチルチオ)-2-ニトロフェノール(5.20g、粗製)を黄色固体として得た。
5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノールの合成:アセトン(10mL)、水(10mL)およびMeOH(1mL)中の5-(メチルチオ)-2-ニトロフェノール(1g、5.40mmol、1当量)の溶液に、0℃でペルオキシ一硫酸カリウム(8.30g、13.50mmol、2.50当量)を加えた。この混合物を20℃まで温め、5時間撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この残留物をNa2SO3の飽和水溶液(50mL)に注ぎ入れて、12N HCl(20mL)を加えてこの溶液のpHを<7に調整した。水相をEtOAc(50mL×3)により抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノール(1.10g、粗製)を黄色固体として得た。
2-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノキシ)アセトアミドの合成:DMF(10mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノール(500mg、2.30mmol、1当量)の混合物に、K2CO3(953.65mg、6.90mmol、3当量)、2-クロロアセトアミド(537.68mg、5.75mmol、2.50当量)およびKI(382.14mg、2.30mmol、1当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌し、この時間の後、HPLC分析によって、反応剤と生成物との比が1:1となることが示された。この反応物に、第2の分量の2-クロロアセトアミド(215.07mg、2.30mmol、1当量)、K2CO3(476.82mg、3.45mmol、1.50当量)およびKI(190.90mg、1.15mmol、0.50当量)を加え、得られた混合物を50℃で2時間さらに撹拌した。HPLC分析により、反応剤と生成物との比が1:5となることが示された。この残留物を水(30mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノキシ)アセトアミド(380mg、粗製)を黄色固体として得た。
2-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトアミドの合成:EtOH(3mL)中の2-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノキシ)アセトアミド(380mg、1.39mmol、1当量)の溶液に、NH4Cl(74.12mg、1.39mmol、48.44μL、1当量)を加えた。この混合物を70℃に加熱し、Fe(773.86mg、13.86mmol、10当量)を加えた。この反応混合物を70℃で1時間撹拌し、この時間の後、HPLC分析によって、反応が完了したことが示された。この混合物を水(50mL)に注ぎ入れて珪藻土により濾過し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトアミド(270mg、粗製)を黒褐色固体として得た。
2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトアミドの合成:DMF(8mL)中の2-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトアミド(240mg、982.52μmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(407.38mg、2.95mmol、3当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(584.40mg、4.91mmol、423.48μL、5当量)を加えた。この混合物を70℃で3時間撹拌し、この時間の後に、HPLC分析によって、29.5%の出発一級アミンが残存し、25.5%の所望の化合物が検出されたことが示され、%値は、ピーク面積を指す。この反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.40)によって精製し、2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトアミド(80mg、276.68μmol、収率28.16%)を薄赤色固体として得た。MS(ES
+、m/z):283.0。
(実施例A14)
N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製。
N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成:ピリジン(10mL)中の塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル(2g、7.95mmol、1当量)の溶液に、イソオキサゾール-3-アミン(801.86mg、9.54mmol、703.39μL、1.2当量)を加えた。この混合物を20℃で2時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(EtOAc:DCM:PE:TEA=1:1:3:0.5、Rf(出発物質)=0.40、Rf(生成物)=0.04)によって、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×2、10mL×1)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(6.5g、21.72mmol、収率91.10%)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):300.0。
N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-ニトロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:THF(20mL)中のN-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(2g、6.68mmol、1当量)の溶液に、N2下、0℃でNaH(534.60mg、13.37mmol、鉱油中60%、2当量)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(SEMCl)(1.67g、10.02mmol、1.77mL、1.5当量)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf(出発物質)=0.60、Rf(生成物)=0.35)によって、反応が完了したことが示された。この残留物を水(100mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0~10:1)によって残留物を精製し、N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-ニトロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1.8g、3.98mmol、収率59.57%)を黒褐色油状物として得た。
4-アミノ-N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:EtOH(10mL)中のN-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-ニトロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1.8g、3.98mmol、1当量)の溶液に、NH4Clの飽和溶液(0.5mL)を加えた。この混合物を70℃まで加熱し、Fe(2.22g、39.81mmol、10当量)を加え、この混合物を70℃で2時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.35)により、反応が完了したことが示された。この混合物をNaHCO3の飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れ、珪藻土により濾過し、EtOAc(60mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0~3:1)によって残留物を精製し、4-アミノ-N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1g、2.25mmol、収率56.58%)を黒褐色油状物として得た。
N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成:CHCl3(10mL)中の4-アミノ-N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(450mg、1.01mmol、1当量)の混合物に、DIEA(655.04mg、5.07mmol、882.80μL、5当量)を加えた。この混合物を70℃まで加熱し、臭化プロパルギル(241.17mg、2.03mmol、174.76μL、2当量)を加え、この混合物を12時間さらに撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析によって、約58%の出発一級アミンが残存し、11%の生成物が検出されたことが示され、%値は、ピーク面積を指す。臭化プロパルギル(602.93mg、5.07mmol、436.91μL、5当量)の追加の分量を加え、この混合物を70℃で6時間さらに撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析によって、約15%の出発一級アミンが残存し、45%の所望の生成物が検出されたことが示され、%値は、ピーク面積を指す。この混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0~10:1)によって残留物を精製し、N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(340mg、568.29μmol、収率56%)を黄色油状物として得た。
N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成:DCM(4mL)中のN-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(280mg、468.01μmol、1当量)の溶液に、TFA(1mL)を加えた。この混合物を20℃で12時間撹拌し、この時間の後、LC-MSおよびHPLC分析によって、反応が完了したことが示された。この混合物をNaHCO
3の飽和水溶液(40mL)に注ぎ入れ、EtOAc(25mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0~3:1)によって残留物を精製し、N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(150mg、379.50μmol、収率81%)を黄色固体として得た。
(実施例A15)
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製。
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成。DCM(25mL)中の塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル(2.5g、9.93mmol、1当量)および2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(969.59mg、12.91mmol、1.04mL、1.3当量)の混合物に、25℃でTEA(5.03g、49.65mmol、6.91mL、5当量)を加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。この混合物を水(100mL)に注ぎ入れて、DCM(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(2.1g、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):291.1。
4-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミドの合成:N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(2.1g、7.23mmol、1当量)をAcOH(20mL)に溶解し、この混合物を70℃に加熱した。次に、Fe(4.04g、72.34mmol、10当量)を加え、この混合物を70℃で2時間さらに撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この残留物をNaHCO3の飽和水溶液(500mL)に注ぎ入れ、珪藻土により濾過し、EtOAc(300mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、4-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(1.8g、6.22mmol、収率86%)を黒褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):261.2。
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成。CHCl
3(5mL)中の4-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(500mg、1.73mmol、1当量)の混合物に、DIPEA(1.12g、8.64mmol、1.51mL、5当量)を加えた。この混合物を70℃に加熱し、臭化プロパルギル(1.03g、8.64mmol、745.10μL、5当量)を加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌し、この時間の後に、HPLCおよびLC-MS分析によって、12.6%の出発物質が残存したこと、68.1%の生成物が検出されたこと、および7.7%の副生物が検出されたことが示された(%値は、ピーク面積を指す)。この混合物を水(60mL)に注ぎ入れ、EtOAc(60mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100~200メッシュのシリカゲル)によって残留物を精製して濃縮し、PE:EtOAc=1:1(20mL)に溶解して、70℃まで加熱した。追加のEtOAc(5mL)を加えて、いかなる残留固体も溶解させて、この混合物を1時間さらに撹拌した。この混合物を25℃まで冷却し、得られた固体沈殿物を濾過した。この母液に分取HPLCを2回、施し、次に、2つの部分を一緒にして、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.28g、収率50.0%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):299.1。
(実施例A16)
3-メトキシ-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製。
3-メトキシ-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドは、イソオキサゾール-3-アミンの代わりに5-メチルイソオキサゾール-3-アミンを使用する実施例A14に従って、N-(イソオキサゾール-3-イル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成と同様の手順により調製した。
(実施例A17)
2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン塩酸塩の調製。
N,N-ジメチル-2-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノキシ)エタン-1-アミンの合成:THF(10mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノール(実施例A13の最初の2つのステップに従って調製した)(200mg、920.81μmol、1当量)の混合物に、KI(29.96mg、180.48μmol、0.196当量)、2-クロロ-N,N-ジメチル-エタンアミン(213.54mg、1.48mmol、1.61当量、HCl)およびCs2CO3(738.05mg、2.27mmol、2.46当量)を加えた。この混合物を70℃で16時間撹拌し、この時間の後、HPLC分析によって、反応剤:生成物比が4:1となることが示された。この混合物を水(40mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N,N-ジメチル-2-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノキシ)エタン-1-アミン(300mg、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):288.9。
2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)アニリンの合成:MeOH(50mL)中のN,N-ジメチル-2-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノキシ)エタン-1-アミン(0.5g、1.73mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(50mg、227.18mmol、15%純度、131当量)を加えた。この混合物を脱気し、H2(349.59ug、173.42μmol、2.33e-2μL)でパージし、20℃で12時間、H2(50psi)下で撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によりこの反応が完了したことが示された。この混合物をMeOH(100mL)に注ぎ入れて、珪藻土により濾過して濃縮し、2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)アニリン(450mg、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):259.1。
tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの合成:ジオキサン(7mL)中の2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)アニリン(200mg、774.18μmol、1当量)の溶液に、Boc2O(1.01g、4.65mmol、1.07mL、6当量)およびDMAP(94.58mg、774.18μmol、1当量)を加えた。次に、この反応物を110℃で16時間撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(550mg、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):459.1。
tert-ブチル(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの合成:MeOH(10mL)中のtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(550mg、1.20mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(497.29mg、3.60mmol、3当量)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。この混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(30mL)および水(30mL)により希釈して、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCMからDCM:MeOH=10:1まで)によって精製し、tert-ブチル(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(210mg、535.18μmol、収率44.6%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):359.1。
tert-ブチル(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成:DMF(1.5mL)中のtert-ブチル(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(50mg、127.42μmol、1当量)の混合物に、0℃でNaH(10.19mg、254.85μmol、鉱油中60%、2当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次に、DMF(0.5mL)中の臭化プロパルギル(22.74mg、191.13μmol、16.48μL、1.5当量)の溶液を滴下添加した。この混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(DCM:MeOH=20:1、Rf(出発物質)=0.23、Rf(生成物)=0.17)時に新しいスポットが観察された。この混合物をNH4Clの飽和水溶液(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製し、tert-ブチル(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(35mg、80.26μmol、収率31.5%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):397.4。
2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン塩酸塩の合成:HCl/EtOAc(4M、20.06μL)中のtert-ブチル(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(35mg、80.26μmol、1当量)の溶液を15℃で1時間撹拌し、この時間の後に、HPLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を真空中で濃縮して、2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン塩酸塩(30mg、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ES
+、m/z):296.9。
(実施例A18)
2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの調製。
2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンは、2-(メチルアミノ)エタン-1-オールの代わりにモルホリンを使用する実施例A15に従って、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成と同様の手順により調製した。MS(ES
+、m/z):311.1。
(実施例A19)
1-(4-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの調製。
1-(4-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンは、2-(メチルアミノ)エタン-1-オールの代わりにN-アセチルピペラジンを使用する実施例A15に従って、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成と同様の手順により調製した。
(実施例A20)
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製。
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドは、2-(メチルアミノ)エタン-1-オールの代わりに(rac)-3-アミノプロパン-1,2-ジオールを使用する実施例A15に従って、N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成と同様の手順により調製した。
(実施例A21)
2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの調製。
DMF(8mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(400mg、1.60mmol、1当量)の溶液に、N
2下、K
2CO
3(662.61mg、4.79mmol、3当量)およびブロモ(フルオロ)メタン(360.95mg、3.20mmol、2当量)を一度に加えた。この混合物を40℃で60分間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)およびブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=1.5:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(320mg、1.24mmol、収率77.83%)をピンク色固体として得た。MS(ES
+、m/z):258.0。
(実施例A22)
メチル2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセテートの調製
アセトニトリル(5mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(0.3g、1.3mmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(552.18mg、4mmol、3当量)および2-ブロモ酢酸メチル(1.5当量)を加えた。次に、N
2下、この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=1:0)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。収率75.8%、MS(ES
+、m/z):298.1。
(実施例A23)
6-(メチルスルホニル)-3-(プロパ-2-イン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの調製。
DMF(9mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(0.9g、4mmol、1当量)の溶液に、25℃でCDI(777.40mg、4.79mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間、次に80℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この混合物を水(50mL)に注ぎ入れて、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を凍結乾燥して、所望の生成物(1g、粗製)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):252.0。
(実施例A24)
(3R,4R)-3-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成。
CH
3CN(2mL)中の(3R)-3-メトキシテトラヒドロピラン-4-アミン(0.1g、596.54μmol、1当量、HCl)の溶液に、K
2CO
3(0.5g、3.62mmol、6当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(56.77mg、477.23μmol、41.14μL、0.8当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応物を減圧下で濃縮し、分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=20:1)によって精製し、所望の生成物(0.029g、145.67μmol、収率24.4%)を黄色油状物として得た。MS(ES
+、m/z):170.2。
(実施例A25)
2-フルオロ-5-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸の合成。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸の調製:MeOH(60mL)中の2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-安息香酸(5g、24.62mmol、1当量)の溶液に、MeOH(20mL)中のKOH(4.14g、73.86mmol、3当量)の溶液を滴下添加した。この混合物を還流して2時間、加熱した(油浴温度:80℃)。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物に20℃で2N HClを加えて、この混合物のpHを2に調整した。次に、この混合物を濃縮して、MeOHを除去した。残留物を水(100mL)およびEtOAc(100mL×3)により抽出した。有機層をブライン(100mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(5.2g、粗製)を黄色固体として得た。
メチル2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロベンゾエートの調製:HCl/MeOH(10mL)中の2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(0.3g、1.39mmol、1当量)の溶液を、黄色固体が形成するまで25℃で3時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.3g、1.24mmol、収率89.2%)を黄色固体として得た。
メチル4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエートの調製:EtOH(3mL)および飽和NH4Cl水溶液(1mL)中のメチル2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾエート(0.3g、1.24mmol、1当量)の混合物に、90℃でFe(347.26mg、6.22mmol、5当量)を加えた。この混合物を90℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって精製し、所望の生成物(0.22g、994.08μmol、収率79.93%)をオレンジ色固体として得た。
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエートの調製:ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(4.75g、21.76mmol、5mL、24.08当量)中のメチル4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエート(200mg、903.71μmol、1当量)の溶液を110℃で6時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質がいくらか残存したことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1)によって精製し、所望の生成物(0.23g、691.63μmol、収率76.53%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):300.2。
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエートの調製:DMF(4mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(0.2g、601.42μmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(587.86mg、1.80mmol、3当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(143.09mg、1.20mmol、103.69μL、2当量)を加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物をEtOAc(15mL)に注ぎ入れ、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=5:1)によって精製し、所望の生成物(0.18g、480.22μmol、収率79.85%)を白色油状物として得た。
4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸の調製:THF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(0.16g、426.87μmol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム水和物(53.74mg、1.28mmol、3当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。1M HClを加えて、この反応混合物のpHを2に調整した。この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(0.14g、粗製)を白色固体として得た。粗生成物を精製することなく使用した。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸の調製:4N HCl/EtOAc(6mL、51.73当量)中の4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(0.15g、463.94μmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物(0.1g、粗製、HCl)を黄色固体として得た。粗生成物を精製することなく使用した。MS(ES
+、m/z):222.0。
(実施例A26)
(3S)-3-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの調製。
CH
3CN(8mL)中の(3S)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.5g、3.81mmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(1.58g、11.44mmol、3当量)を加えた。この混合物を25℃で撹拌し、この溶液に3-ブロモプロパ-1-イン(362.76mg、3.05mmol、262.87μL、0.8当量)を加えた。得られた反応混合物を25℃で3時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したこと、および出発物質がいくらか残存したことが示された。この反応物を濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=10:1~5:1)によって精製し、所望の生成物(0.33g、1.76mmol、収率46.04%)を黄色油状物として得た。MS(ES
+、m/z):170.1。
(実施例A27)
2-(COOR)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの合成。
DCM(5mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(1当量)の溶液に、ピリジン(1当量)およびR-無水物(1当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により所望の生成物であることが示された。この反応混合物を0℃で水(100mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=PE:EtOAc=1:1、R
f=0.5)によって精製し、所望の生成物を得た。
(実施例A28)
4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの合成。
4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製:DMSO(50mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5g、19.53mmol、2.96mL、1当量)およびメチル硫酸ナトリウム(5.98g、58.59mmol、3当量)の混合物に、L-プロリン(1.12g、9.76mmol、0.5当量)およびCuI(1.49g、7.81mmol、0.4当量)を加えた。この反応混合物を、N2下、100℃で16時間撹拌した。TLC分析により、出発物質がいくらか残存したことが示された。この混合物を20℃で1時間撹拌し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(2.6g、10.19mmol、収率52.16%)を白色固体として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメートの調製:THF(10mL)中のtert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメート(500mg、1.76mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(461.78mg、2.12mmol、486.09μL、1.2当量)およびDMAP(258.49mg、2.12mmol、1.2当量)を加えた。この反応混合物を70℃で1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメート(900mg、1.98mmol、収率112.07%)およびN,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(900mg、2.53mmol、収率143.65%)を白色固体として得た。
MeOH(18mL)中のtert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメート(700mg、1.54mmol、1当量)、N,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(700mg、1.97mmol、1.28当量)およびK2CO3(637.25mg、4.61mmol、3当量)の混合物を、40℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過して減圧下で濃縮して、粗生成物(1g)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(20mL)中のtert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメート(0.8g、2.25mmol、1当量)の溶液に、25℃でCs2CO3(2.20g、6.75mmol、3当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(803.49mg、6.75mmol、582.24μL、3当量)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。TLCおよびLC-MSにより、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.65g、1.49mmol、収率66.05%)を黄色固体として得た。
4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製:HCl/EtOAc(4M、13.50mL、36.31当量)中のtert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(650mg、1.49mmol、1当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物をEtOAc(10mL)により希釈し、真空中で濃縮した。所望の生成物(340mg、粗製、HCl)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):291.9。
(実施例A29)
2-メチル-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの合成
DMF(10mL)中の2-メチル-4-(メチルスルホニル)アニリン(1g、5.40mmol、1当量)の溶液に、70℃でK
2CO
3(2.24g、16.19mmol、3当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(642.18mg、5.40mmol、465.35μL、1当量)を加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌した。TLC分析により、出発物質がいくらか残存したことが示された。この反応物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(0.5g、2.02mmol、収率37.33%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):224.1。
(実施例A30)
2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの合成
2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸の調製:MeOH(64mL)中の2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-安息香酸(4g、19.69mmol、1当量)の溶液に、80℃でMeOH(16mL)中のKOH(3.31g、59.08mmol、3当量;滴下添加)の溶液を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。HPLC分析により、この反応が完了したことが示された。この溶液に20℃で2N HClを加えて、この混合物のpHを2に調整した。混合物を濃縮してMeOHを除去し、残留物を水(30mL)およびEtOAc(40mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物(4g、18.59mmol、収率94.41%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸の調製:MeOH(50mL)中の2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(4g、18.59mmol、1当量)およびPd/C(2g、1.88mmol、10%純度、1.01e-1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、H2(15Psi)下、20℃で5時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物をシリカゲルに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物(3.5g、17.01mmol、収率91.50%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。MS(ES+、m/z):184.2。
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製:DCM(30mL)中の4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(2g、10.80mmol、1当量)、メタンアミン塩酸塩(1.46g、21.60mmol、2当量)、HOBt(2.19g、16.20mmol、1.5当量)、EDCI(3.11g、16.20mmol、1.5当量)およびTEA(4.37g、43.21mmol、6mL、4当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、20℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を水(30mL)およびDCM(50mL×5)により抽出した。有機層をブライン(40mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって精製し、所望の生成物(1.1g、5mmol、収率46.24%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):199.1。
2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの調製:DMF(10mL)中の4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.7g、3.18mmol、1当量)、3-ブロモプロパ-1-イン(2.27g、19.07mmol、1.64mL、6当量)およびK
2CO
3(1.32g、9.54mmol、3当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージし、この混合物をN
2下、105℃で12時間撹拌した。TLC分析により、この出発物質が消費されたことが示された。この反応混合物を水(60mL)およびEtOAc(40mL×3)により抽出した。有機層をブライン(15mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=5:1~3:1)によって精製し、所望の生成物(0.6g、1.78mmol、収率55.93%)を黄色固体として得た。
(実施例A31)
2-アミノ-N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミドの合成
tert-ブチル(2-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホンアミド)-2-オキソエチル)カルバメートの調製:DCM(6mL)中の(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(437.45mg、2.50mmol、70.16μL、2当量)の溶液に、HATU(949.47mg、2.50mmol、2当量)およびTEA(252.68mg、2.50mmol、347.57μL、2当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次に、この反応物に3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(300mg、1.25mmol、1当量)を加え、この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の40%が残存したことが示された。この反応物に第2の分量の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(437.45mg、2.50mmol、2当量)、HATU(949.47mg、2.50mmol、2当量)およびTEA(252.68mg、2.50mmol、347.57μL、2当量)を加え、この混合物を25℃で10時間さらに撹拌した。TLC分析により、この出発物質が消費されたことが示された。この混合物を水(10mL)に注ぎ入れて、水相をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1~1:2)よって精製し、所望の生成物(560mg、845.40μmol、収率67.71%)を無色油状物として得た。
2-アミノ-N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミドの調製:tert-ブチル(2-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホンアミド)-2-オキソエチル)カルバメート(490mg、739.72μmol、1当量)を、EtOAc中の4N HCl(5mL)に溶解し、この溶液を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この残留物を真空中で濃縮して、粗生成物(350mg、粗製)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):298.1。
(実施例A32)
4-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-ピリジン-3-アミンの合成
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(4-メトキシ-3-ピリジル)カルバメートの調製:THF(25mL)中の4-メトキシピリジン-3-アミン(810mg、6.52mmol、1当量)の溶液に、LiHMDS(1M、399.55μL、2.48当量)を加えた。この溶液をN2で3回パージし、この混合物をN2下、0℃で30分間撹拌した。次に、この反応物にBoc2O(2.85g、13.04mmol、3mL、2当量)を加え、この混合物をN2下、0℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が一部消費され、所望の生成物のスポットが1個検出されたことが示された。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×1、次に25mL×2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(4-メトキシ-3-ピリジル)カルバメート(1.5g、粗製)を黄色油状物として得た。
tert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)カルバメートの調製:MeOH(2mL)中のtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(4-メトキシ-3-ピリジル)カルバメート(1.50g、4.62mmol、1当量)およびK2CO3(639.13mg、4.62mmol、1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物をN2下、50℃で16時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が消費され、所望の生成物のスポットが1個観察されたことが示された。この混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×1、次に25mL×2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)カルバメート(1g、4.01mmol、収率86.87%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメートの調製:THF(25mL)中のtert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)カルバメート(500mg、2.23mmol、1当量)およびNaH(160.56mg、6.69mmol、3当量、鉱油中60%)の混合物を、N2下、0℃で1時間撹拌した。次に、3-ブロモプロパ-1-イン(530.46mg、4.46mmol、384.39μL、2当量)を加え、得られた混合物をN2下、0℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が消費され、所望の生成物の新しい1個のスポットが観察されたことが示された。この混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×1、次に25mL×2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製し、tert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(200mg、762.49μmol、収率34.19%)を黄色油状物として得た。
4-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-ピリジン-3-アミンの調製:EtOH(10mL)中のtert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(200mg、762.49μmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、190.62μL、1当量)を加えた。この溶液をN
2で3回パージし、N
2下、25℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が消費され、所望の生成物のスポットが1個観察されたことが示された。この混合物を減圧下で濃縮して、4-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-ピリジン-3-アミン(150mg、755.10μmol、収率99.03%、HCl)を黄色固体として得た。所望の生成物をさらに精製することなく使用した。
(実施例A33)
2-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-4-(トリフルオロメチル)アニリンの合成。
2-メトキシ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成:MeOH(350mL)中の2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(23g、110mmol、1当量)の溶液に、80℃でMeOH(100mL)中のKOH(18.51g、329.99mmol、3当量)の溶液を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC分析(Rf(生成物)=0.6、PE:EtOAc=5:1)により、出発物質が消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。この反応混合物に2N HClを加えて、この混合物のpHを2に調整した。次に、この溶液を濃縮した。この粗残留物を水(150mL)により洗浄し、EtOAc(300mL×2)により抽出した。有機層をブライン(15mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2-メトキシ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(22.5g、91.57mmol、収率83.25%)を黄色固体として得た。粗残留物をなんら精製することなく直接使用した。
2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)アニリンの合成:EtOH(300mL)および飽和NH4Cl(100mL)中の2-メトキシ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(23.8g、96.86mmol、1当量)の溶液に、70℃で10分間かけて、Fe(27.05g、484.32mmol、5当量)を数度に分けて加えた。得られた混合物を70℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(Rf(生成物)=0.50、PE:EtOAc=5:1)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物をEtOAc(1500mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を水(500mL)により洗浄し、EtOAc(300mL×2)により抽出した。有機層をブライン(200mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮し、2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(19g、89.46mmol、収率92.35%)を黄色油状物として得た。残留物をなんら精製することなく直接使用した。
2-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-4-(トリフルオロメチル)アニリンの合成:2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1g、5.23mmol、1当量)、3-ブロモプロパ-1-イン(3.11g、26.16mmol、2.25mL、5当量)、K
2CO
3(2.17g、15.69mmol、3当量)の混合物をDMF(10mL)中で調製した。この混合物を脱気し、N
2で3回パージし、この混合物をN
2雰囲気下、105℃で8時間撹拌した。TLC分析により、この出発物質が消費されたことが示された(PE:EtOAc=5:1)。この混合物を水(60mL)により洗浄し、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=25:1~15:1)によって精製し、2-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.8g、2.44mmol、収率46.70%)を黄色油状物として得た。
(実施例A34)
((4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテートの合成。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファンの調製:DMF(20mL)中の4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(2g、11.69mmol、1当量)の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(5.32g、15.19mmol、4.84mL、20%純度、1.3当量)を加えた。この混合物を20℃で2時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NH4Cl溶液(100mL)を添加することによってこの反応混合物を希釈した。この混合物を濾過して減圧下で濃縮して、(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(2.4g、粗製)を黄色固体として得た。
((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)チオ)メチルアセテートの調製:DCE(15mL)中の(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(メチル)スルファン(1.4g、7.03mmol、1当量)の溶液に、フェニル-λ3-ヨーダンジイルジアセテート(3.40g、10.54mmol、1.5当量)およびPd(OAc)2(473.30mg、2.11mmol、0.3当量)を加えた。この混合物をN2下、100℃で6時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=8:1~3:1)によって精製し、((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)チオ)メチルアセテート(1g、3.89mmol、収率55.31%)を黄色固体として得た。
((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)メチルアセテートの調製:アセトン(4mL)、水(0.4mL)およびMeOH(4mL)の混合物中の((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)チオ)メチルアセテート(0.9g、3.50mmol、1当量)の溶液に、oxone(6.45g、10.50mmol、3当量)を加えた。この混合物を25℃で5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を飽和Na2S2O3溶液(200mL)により希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)メチルアセテート(1g、粗製)を黄色固体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。MS(ES+、m/z):311.9。
((4-アミノ-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテートの調製:EtOH(8mL)中の((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)メチルアセテート(0.9g、3.11mmol、1当量)の溶液に、飽和NH4Cl溶液(166.43mg、3.11mmol、2mL、1当量)およびFe(521.26mg、9.33mmol、3当量)を加えた。この混合物を60℃で2時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過し、水(100mL)により希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~4:1)によって精製し、((4-アミノ-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(580mg、2.24mmol、収率71.90%)を黄色固体として得た。
((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテートの調製:tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(20.62g、94.49mmol、21.71mL、50当量)中の((4-アミノ-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(0.49g、1.89mmol、1当量)の溶液を、130℃で4時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過し、水(100mL)により希釈してEtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~4:1)によって精製し、((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(0.45g、1.25mmol、収率66.25%)を白色油状物として得た。
((4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテートの調製:DMF(4mL)中の((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(0.35g、973.86μmol、1当量)の溶液に、3-ブロモプロパ-1-イン(217.22mg、1.46mmol、157.41μL、1.5当量)およびCs
2CO
3(634.61mg、1.95mmol、2当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)およびブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、((4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(0.3g、754.83μmol、収率77.51%)を黄色油状物として得た。MS(ES
+、m/z):342.0。
(実施例A35)
tert-ブチル(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-安息香酸の調製:MeOH(200mL)中の2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-安息香酸(20g、98.47mmol、1当量)の混合物に、80℃でMeOH(50mL)中のKOH(16.57g、295.42mmol、3当量)を滴下添加した。この混合物を80℃で1時間撹拌した。TLC分析(SiO2、DCM:MeOH:AcOH=400:20:1、Rf=0.6)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物に6M HClを滴下添加し、この溶液のpHをpH<2に調整した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、MeOHを除去した。この混合物を水(200mL)およびEtOAc(200mL)により希釈し、EtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、次のステップに直接使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67-7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.956 (s, 3H).
メチル2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾエートの調製:HCl/MeOH(4M、195mL、8.61当量)中の2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-安息香酸(19.5g、90.64mmol、1当量)の混合物を25℃で8時間撹拌した。TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。粗生成物(19g)を黄色固体として得て、精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
メチル4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエートの調製:EtOH(200mL)および水(40mL)中のメチル2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾエート(19g、82.91mmol、1当量)およびNH4Cl(26.61g、497.46mmol、6当量)の溶液に、90℃でFe(13.89g、248.73mmol、3当量)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。LC-MS分析により、ニトロ出発物質の23%が残存したこと、いくつかの新しいピークが観察されたこと、および所望の化合物が22%検出されたことが示された。この混合物にFe(9.26g、165.82mmol、2当量)を加え、この混合物を90℃で2時間さらに撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物をEtOH(200mL)により希釈し、珪藻土パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=30:1~PE:EtOAc:DCM=30:2:3、Rf=0.5)によって精製した。メチル4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエート(17g、80.23mmol、収率53.27%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02-6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
MS(ES+、m/z):199.1。
メチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエートの調製:メチル4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエート(16g、80.33mmol、1当量)およびBoc2O(152g、696.46mmol、160mL、8.67当量)の混合物を110℃で6時間撹拌した。TLC分析(SiO2、PE:EtOAc=4:1、Rf=0.6)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=60:1~50:1、Rf=0.6)によって精製した。メチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエート(17g、51.12mmol、収率63.64%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエートの調製:DMF(110mL)中のメチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンゾエート(15g、45.11mmol、1当量)およびCs2CO3(29.39g、90.21mmol、2当量)の混合物に、臭化プロパルギル(10.73g、90.21mmol、7.78mL、2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(SiO2、PE:EtOAc=8:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物を水(500mL)により希釈した。この混合物をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(200mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=0:1)によって精製し、メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 1.35 (s, 6H).
4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸の調製:THF(5mL)、MeOH(5mL)および水(5mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(2g、5.93mmol、1当量)の溶液に、NaOH(474.26mg、11.86mmol、2当量)を加えた。この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(50mL)でクエンチし、この混合物のpHを1N HClを使用して3に調整した。得られた混合物を濾過して濃縮し、4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(15mL)中の4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(1.7g、5.26mmol、1当量)の溶液に、HOBt(1.42g、10.52mmol、2当量)、EDIC(2.02g、10.52mmol、2当量)、DIPEA(2.04g、15.77mmol、2.75mL、3当量)およびメタンアミン(1.07g、15.77mmol、3当量、HCl塩)を加えた。N
2下、この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=4:1~2:1)によって精製し、tert-ブチル(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(1.6g、4.76mmol、収率90.47%)を黄色油状物として得た。
(実施例A36)
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成。
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの調製:DCM(1mL)中のジメチルアミン(145.82mg、1.79mmol、1.5当量)の溶液をTEA(241.27mg、2.38mmol、331.87μL、2当量)に加えた。次に、DCM中の塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル(300mg、1.19mmol、1当量)の溶液に、得られた混合物を滴下添加し、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.40)により、反応が完了したことが示された。この混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって精製し、3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(270mg、933.66μmol、収率78.32%)を薄黄色固体として得た。
4-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製:EtOH(5mL)および水(1mL)中の3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(250mg、864.50μmol、1当量)および固体のNH4Cl(231.22mg、4.32mmol、5当量)の溶液に、70℃でFe(482.78mg、8.64mmol、10当量)を加えた。この混合物を2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.24)により、反応が完了したことが示された。この混合物を水(60mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、4-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(210mg、粗製)を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製:CHCl
3(3mL)中の3-ブロモプロパ-1-イン(340.94mg、2.87μmol、247.06μL、2当量)およびDIPEA(926.02mg、7.17mmol、1.25mL、5当量)の混合物に、CHCl
3(10mL)中の4-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(330mg、1.43μmol、1当量)の溶液を加えた。この混合物を70℃で16時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.43)により、反応が完了したことが示された。この混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(210mg、収率47.5%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):269.2。
(実施例A37)
tert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成。
2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)アニリンの調製:DMSO(15mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシアニリン(626.34mg、6.14mmol、3当量)の溶液に、DL-プロリン(117.73mg、1.02mmol、0.5当量)、CuI(389.49mg、2.05mmol、1当量)およびNaOH(81.80mg、2.05mmol、1当量)を加えた。この反応混合物を、N2下、90℃で16時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費され、出発物質の極性より低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液(100mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~2:1)によって精製し、所望の生成物(1.2g、5.47mmol、収率89.22%)を白色固体として得た。
2-フルオロ-6-メトキシ-N,N-ジ(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(メチルスルホニル)アニリンの調製:1,4-ジオキサン(12mL)中の2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)アニリン(1.2g、4.93mmol、1当量)およびBoc2O(4.30g、19.71mmol、4.53mL、4当量)の混合物に、DMAP(60.18mg、492.63μmol、0.1当量)およびTEA(1.99g、19.71mmol、2.74mL、4当量)を加えた。この反応混合物を110℃で6時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費され、出発物質の極性より低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~2:1)によって精製し、所望の生成物(1.9g、4.08mmol、収率82.75%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:MeOH(10mL)中の2-フルオロ-6-メトキシ-N,N-ジ(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(メチルスルホニル)アニリン(900mg、1.93mmol、1当量)およびK2CO3(1.33g、9.66mmol、5当量)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。次に、この混合物を40℃まで加熱し、2時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.4)により、出発物質が完全に消費され、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗残留物を水(200mL)により希釈し、EtOAc(70mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物(1.6g、粗製)を薄黄色固体として得て、次のステップに直接使用した。
tert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(16mL)中のtert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(1.5g、4.23mmol、1当量)およびCs
2CO
3(2.75g、8.45mmol、2当量)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、R
f=0.4)により、出発物質が完全に消費され、出発物質の極性よりも低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=20:1~4:1)によって精製し、tert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(1.9g、3.99mmol、収率94.32%)を薄黄色油状物として得た。
(実施例A38)
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの調製:DCM(15mL)およびEt3N(1.01g、9.93mmol、1.38mL、5当量)中のN-メチルメタンアミン(194.43mg、2.38mmol、218.46μL、1.2当量、HCl)の溶液をN2下、0℃で調製した。この混合物に、DCM(5mL)中の塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニル(500mg、1.99mmol、1当量)の溶液を滴下添加し、この混合物を20℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.42)により、反応が完了したことが示された。この混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~0:1、Rf=0.42)によって精製し、所望の生成物(500mg、1.86mmol、収率93.69%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):261.1。
4-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製:EtOH(15mL)および水(5mL)中の3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(450mg、1.68mmol、1当量)の溶液に、N2下、NH4Cl(448.09mg、8.38mmol、292.87μL、5当量)を加えた。この混合物に、90℃でFe(467.85mg、8.38mmol、5当量)を加え、得られた混合物を90℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.39)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物に温時濾過を施し、濾過して真空中で濃縮した。この粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~0:1、Rf=0.39)によって精製し、所望の生成物(380mg、1.54mmol、収率91.99%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):231.0。
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製:CHCl
3(10mL)中の4-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドの混合物に、DIPEA(865.91mg、6.70mmol、1.17mL、5当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(797.03mg、6.70mmol、577.56μL、5当量)を加えた。20℃でこの混合物を脱気し、N
2で3回パージし、この混合物を70℃で10時間撹拌した。次に、この混合物に、DIPEA(346.37mg、2.68mmol、466.81μL、2当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(318.81mg、2.68mmol、231.02μL、2当量)を加え、得られた混合物を70℃で10時間さらに撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.50)により、出発物質の20%が残存していること、および主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=10:1~0:1、R
f=0.5)によって精製し、所望の生成物(120mg、290.69μmol、収率21.69%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):268.9。
(実施例A41)
4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリジン-3-アミンの合成。
4-メトキシ-2-(メチルチオ)-5-ニトロピリジンの調製:DMF(20mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン(1.50g、7.95mmol、1当量)の溶液に、NaSMe(3.34g、47.70mmol、3.04mL、6当量)を加えた。この混合物を15℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。水(50mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。有機相を分離してブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.30g、6.49mmol、収率81.68%)を褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):200.8。
4-メトキシ-2-(メチルスルホニル)-5-ニトロピリジンの調製:アセトン(20mL)、MeOH(2mL)および水(20mL)中の4-メトキシ-2-(メチルチオ)-5-ニトロピリジン(1.30g、6.49mmol、1当量)の溶液に、oxone(11.98g、19.48mmol、3当量)を加えた。この混合物を0~15℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。飽和Na2S2O4溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)を使用して、この反応混合物を分配した。有機相を分離してブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.45g、5.68mmol、収率87.56%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):233.1。
4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-アミンの調製:AcOH(20mL)中の4-メトキシ-2-メチルスルホニル-5-ニトロ-ピリジン(1g、4.31mmol、1当量)の溶液に、Fe(2.41g、43.10mmol、10当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。有機相を分離してブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(510mg、2.52mmol、収率58.51%)を褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):202.8。
tert-ブチル(4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)カルバメートの調製:ジオキサン(10mL)中の4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-アミン(650mg、3.21mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(4.20g、19.26mmol、4.42mL、6当量)を加えた。この混合物を110℃で14時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(0.65g、2.15mmol、収率66.97%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):302.9。
tert-ブチル(4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(4mL)中のNaH(529.20mg、13.23mmol、鉱油中60%、10当量)の混合物に、tert-ブチル(4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)カルバメート(400mg、1.32mmol、1当量)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、この混合物に3-ブロモプロパ-1-イン(236.07mg、1.98mmol、171.07μL、1.50当量)を加えた。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。水(40mL)およびEtOAc(40mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。有機相を分離してブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(250mg、734.44μmol、収率55.51%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):341.2。
4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリジン-3-アミンの調製:tert-ブチル(4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(170mg、499.42μmol、1当量)の溶液にHCl/EtOAc(4M、2.02mL、16.17当量)を加えた。この混合物を15℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物(100mg、361.35μmol、収率72.35%、HCl)を褐色固体として得た。MS(ES
+、m/z):241.1。
(実施例A42)
2-(4-メトキシ-5-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリルの合成。
経路1:
2-(4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリルの調製:THF(5mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロピリジン(2g、10.61mmol、1当量)の溶液に、N2下、0℃でKHMDS(1M、53.03mL、5当量)を滴下添加した。次に、イソブチロニトリル(2.20g、31.82mmol、3当量)を加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。氷をゆっくりと添加することによって反応をクエンチし、混合物をEtOAc(10mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、2-(4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(0.66g、2.98mmol、収率28.13%)を黄色固体として得た。
2-(5-アミノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリルの調製:EtOH(5mL)および水(1mL)中の2-(4-メトキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(0.35g、1.58mmol、1当量)の溶液に、N2下、90℃でNH4Cl(423.16mg、7.91mmol、276.57μL、5当量)およびFe(441.83mg、7.91mmol、5当量)を順に加えた。この混合物を90℃まで加熱し、1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。この残留物をDCMおよび水の混合物(w/w=1:1)(20mL)に注ぎ入れ、30分間撹拌した。水相をDCM(5mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、所望の生成物(0.22g、1.15mmol、収率72.71%)を黄色固体として得た。
2-(4-メトキシ-5-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリルの調製:DMF(5mL)中の2-(5-アミノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(0.24g、1.26mmol、1当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(746.50mg、6.28mmol、540.94μL、5当量)の混合物に、N
2下、25℃でK
2CO
3(520.36mg、3.77mmol、3当量)を一度に加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.45)により、反応が完了したことが示された。この混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、2分間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~0:1)によって精製し、所望の生成物(0.255g、889.75μmol、収率70.89%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):230.0。
経路2
tert-ブチル(6-(2-シアノプロパン-2-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバメートの調製:ジオキサン(5mL)中の2-(5-アミノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(0.15g、784.40μmol、1当量)の溶液に、N2下、25℃で(Boc)2O(855.96mg、3.92mmol、901.01μL、5当量)およびDMAP(191.66mg、1.57mmol、2当量)を一度に加えた。この混合物を110℃で12時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了し、ジ-Boc副生物が検出されたことが示された。この混合物を25℃まで冷却し、50℃において減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(10mL)中の固体のNa2CO3(500mg)の溶液に加え、ジ-Boc副生物を所望のモノ-Boc保護生成物へと変換した。この混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を25℃まで冷却し、40℃において減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1~3:1)によって精製し、所望の生成物(0.18g、586.93μmol、収率74.83%)を無色油状物として得た。MS(ES+、m/z):291.9。
tert-ブチル(6-(2-シアノプロパン-2-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(2mL)中のtert-ブチル(6-(2-シアノプロパン-2-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)カルバメート(0.18g、617.82μmol、1当量)の混合物に、N2下、0℃でNaH(37.07mg、926.74μmol、鉱油中60%、1.5当量)を一度に加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、N2下、0℃で3-ブロモプロパ-1-イン(88.20mg、741.39μmol、63.91μL、1.2当量)を一度に加えた。この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、2分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1~3:1)よって精製し、所望の生成物(0.15g、432.61μmol、収率70.02%)を無色油状物として得た。MS(ES+、m/z):329.9。
2-(4-メトキシ-5-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリルの調製:HCl/EtOAc(5mL)中のtert-ブチル(6-(2-シアノプロパン-2-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(120mg、364.31μmol、1当量)の溶液を、N
2下、0℃で調製し、0℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、R
f=0)により、反応が完了したことが示された。この混合物を飽和Na
2CO
3溶液(50mL)に注ぎ入れ、2分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc=3:1、R
f=0.4)によって精製し、所望の生成物(100mg、417.88μmol)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):230.3。
(実施例A43)
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸の合成。
4N HCl/EtOAc(50mL)中の4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(1.1g、3.60mmol、1当量)の溶液を20℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.5)により、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を濃縮して、粗生成物(0.8g、3.51mmol、収率97.39%)を黄色固体として得た。粗生成物を精製することなく使用した。
(実施例A44)
メチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエートの合成。
メチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエートの調製:EtOAc(20mL)中の4N HClのメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの溶液を脱気し、N2で3回パージした。次に、N2下、この混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.55)により、出発物質が消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.58g、2.12mmol、収率67.59%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸の調製:MeOHおよび水(10mL、MeOH:水=1:3)中のメチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエートの溶液を脱気し、N
2で3回パージした。この溶液をN
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、R
f=0)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物をEtOAc(50mL×2)により抽出し、2M HClを添加することによって、この混合物のpHを3~4に調整した。有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.6g、2.34mmol、収率42.73%)を黄色固体として得た。
(実施例A45)
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの合成。
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸の調製:MeOH(45mL)、水(15mL)およびTHF(15mL)中のメチル4-アミノ-3-メトキシベンゾエート(4.5g、23.59mmol、1当量)の溶液に、N2下、25℃でLiOH(4.95g、117.97mmol、5当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0)により、反応が完了したことが示された。この混合物を40℃において減圧下で濃縮した。この残留物を水(50mL)に注ぎ入れ、1分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。水相に2N HClを加えて、この溶液のpHを2に調整した。水相を濾過して真空中で濃縮し、所望の生成物(4g、22.73mmol、収率96.35%)を薄黄色固体として得た。
4-アミノ-3-メトキシベンズアミドの調製:DMF(50mL)中の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(4g、22.73mmol、1当量、95%純度)の溶液に、N2下、25℃でNH4OAc(8.76g、113.66mmol、5当量)、DIPEA(29.38g、227.32mmol、39.60mL、10当量)およびHATU(17.29g、45.46mmol、2当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.30)により、反応が完了したことが示された。この混合物を水(800mL)に注ぎ入れ、2分間撹拌した。水相をEtOAc(300mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL×1)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1~0:1)によって精製し、所望の生成物(5g、18.05mmol、収率79.42%)を黄色油状物として得た。
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドの調製:DMF(50mL)中の4-アミノ-3-メトキシベンズアミド(5g、18.05mmol、1当量、60%純度)および3-ブロモプロパ-1イン(4.52g、36.11mmol、3.28mL、2当量、95%純度)の混合物に、N
2下、25℃でK
2CO
3(7.49g、54.16mmol、3当量)を一度に加えた。この混合物を70℃で4時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、R
f=0.40)により、反応が完了したことが示された。この混合物を25℃まで冷却し、残留物を水(500mL)に注ぎ入れて、2分間撹拌した。水相をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL×1)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=100:1~0:1)によって精製し、所望の生成物(3.32g、12.19mmol、収率67.54%)を黄色固体として得た。
(実施例A46)
2-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)エタン-1-オールの合成。
2-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)チオ)エタン-1-オールの調製:4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(1.24g、11.69mmol、1当量)および2-メルカプトエタン-1-オール(1.83g、23.37mmol、1.63mL、2当量)の溶液を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、25℃で19時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.05;DCM:MeOH=10:1、Rf=0.45)により、反応が完了したことが示された。この残留物を水(200mL)に注ぎ入れ、30分間撹拌した。この混合物を濾過して真空中で濃縮した。残留物を水(200mL)に注ぎ入れて、この混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL×3)により洗浄し、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物(2.8g、粗製)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
2-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)エタン-1-オールの調製:アセトン(40mL)、水(40mL)およびMeOH(4mL)中の2-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)チオ)エタン-1-オール(2.8g、12.21mmol、1当量)の溶液に、oxone(15.02g、24.43mmol、2当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.4)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この残留物をNa2SO3(300mL)の飽和溶液に注ぎ入れ、30分間撹拌した。この混合物を濾過して真空中で濃縮した。この残留物を飽和Na2SO3溶液(300mL)に注ぎ入れて30分間撹拌し、この混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL×3)により洗浄し、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物(3g、粗製)を白色固体として得て、精製することなく使用した。
2-((4-アミノ-3-メトキシフェニル)スルホニル)エタン-1-オールの調製:EtOH(20mL)および水(4mL)中の2-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)エタン-1-オール(3g、11.48mmol、1当量)の溶液に、90℃でNH4Cl(3.69g、68.90mmol、6当量)およびFe(1.92g、34.45mmol、3当量)を加えた。この混合物を90℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)により、出発物質の50%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する2個の主要な新しいスポットが検出されたことが示された。追加分量のFe(1.28g、22.97mmol、2当量)をこの混合物に加え、この混合物を90℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費され、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この残留物をEtOAc(400mL)により希釈した。この混合物を水(400mL)により希釈し、EtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(2.8g、粗製)を白色油状物として得た。MS(ES+、m/z):232.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 3.80 - 3.88 (m, 3 H) 4.78 - 4.87 (m, 1 H) 5.67 - 5.81 (m, 2 H) 6.69 - 6.77 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H).
2-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)エタン-1-オールの調製:DMF(1mL)中の2-((4-アミノ-3-メトキシフェニル)スルホニル)エタン-1-オール(0.15g、648.6μmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(179.3mg、1.30mmol、2当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(67.51mg、454.02μmol、48.92μL、0.7当量)を加えた。この混合物を脱気し、N
2で3回パージし、この混合物をN
2下、50℃で19時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:2、R
f=0.5)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この残留物を水(50mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=0:1)によって精製し、所望の生成物(0.053g、177.12μmol、収率27.31%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 1 H) 3.33 - 3.37 (m, 2 H) 3.63 (q, J = 6.44 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.00 (br d, J = 4.16 Hz, 2 H) 4.84 (t, J = 5.56 Hz, 1 H) 6.26 - 6.38 (m, 1 H) 6.69 - 6.80 (m, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 1 H) 7.35 (br d, J = 8.19 Hz, 1 H).
(実施例A47)
3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドおよび3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成。
アセトン(10mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1g、4.16mmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(1.15g、8.32mmol、2当量)およびCH
3I(708.87mg、4.99mmol、310.91μL、1.2当量)を加えた。この混合物を50℃で6時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の27%が残存し、所望の化合物が検出されたことが示された。この反応混合物を水(300mL)により希釈し、EtOAc(100mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(200mL×2)およびブライン(200mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.7g、2.75mmol)、収率66.08%、MS(ES
+、m/z):255.1;3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.2g、745.35μmol)、収率17.91%、MS(ES
+、m/z):269.1。
(実施例A48)
5-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸の合成
メチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)チオフェン-2-カルボキシレートの調製:メチル5-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(1g、6.36mmol、1当量)およびBoc2O(4.17g、19.09mmol、4.38mL、3当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、この混合物をN2下、110℃で1.5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.50)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。PE(200mL)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌することによって、混合物をクエンチした。この混合物を濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物(1.6g、5.60mmol、収率87.97%)を黄色固体として得て、さらに精製することなく使用した。MS(ES+、m/z):258.1。
メチル5-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキシレートの調製:DMF(20mL)中のメチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チオフェン-2-カルボキシレート(1.5g、5.25mmol、1当量)、3-ブロモプロパ-1-イン(686.56mg、5.77mmol、497.51μL、1.1当量)およびCs2CO3(5.13g、15.74mmol、3当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次に、N2下、この混合物を25℃で4時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.60)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(200mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(100mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層をブライン(30mL×4)により洗浄して濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0~40:1)によって精製し、所望の生成物(1.1g、3.35mmol、収率63.89%)を黄色固体として得た。
5-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸の調製:MeOH(5mL)、水(5mL)およびTHF(5mL)中のメチル5-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキシレート(0.5g、1.69mmol、1当量)およびCs
2CO
3(5.52g、16.93mmol、10当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。次に、N
2雰囲気下、この混合物を25℃で4時間撹拌した。TLC分析(EtOAc=1、R
f=0.3)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。この残留物を水(10mL)により希釈し、2N HClを加えてこの混合物のpHを5に調整した。次に、この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.43g、1.36mmol、収率80.36%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。MS(ES
+、m/z):282.0。
(実施例A49)
エチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエートの合成。
エチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエートの調製:DMF(6mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(500mg、2.44mmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(570.02mg、3.65mmol、292.32μL、1.5当量)およびK
2CO
3(1.01g、7.31mmol、3当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。水(80mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物(540mg、粗製)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
(実施例A50)
3-ヒドロキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの合成。
DCM(2mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(0.2g、707.51μmol、1当量)の溶液に、N
2下、0℃で三臭化ホウ素(886.24mg、3.54mmol、340.86μL、5当量)を加えた。この混合物を0~25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を0℃で水(100mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:3)によって精製し、所望の生成物(0.12g、424.31μmol、収率59.97%)を黄色油状物として得た。
B.2-エチニル-N-(アルキル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物
(実施例B1)
化合物6A、7A、8Aおよび9Aの合成。
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素およびN-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミドの調製:DCM(6mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびDIPEA(12当量)の溶液に、トリホスゲン(441.07μmol、1当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次に、この混合物に1-メチルピペラジンまたは1-メチルピペリジン-4-アミン(1.2当量)を加え、得られた混合物を0℃で0.5時間さらに撹拌した。この反応混合物をNa2CO3の飽和水溶液(20mL)に注ぎ入れて、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をトルエンに溶解して濃縮し(10mL×2)、所望の生成物を得た。
N-[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-カルボキサミドの調製:DCM(2mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(150mg、441.07μmol、1当量)およびDIPEA(684mg、5.29mmol、921.92μL、12当量)の溶液に、トリホスゲン(131mg、441.07μmol、1当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。1-メチルピペラジン(53mg、529.28μmol、59μL、1.2当量)をこの混合物に加え、この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.2)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)に注ぎ入れて、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をトルエン(10mL)により希釈し、この混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。トルエンによる希釈ステップを2回、繰り返した後、残留物をトルエン(10mL)により希釈して濾過し、所望の生成物を得た。N-[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]-4-メチル-ピペラジン-1-カルボキサミド(150mg、294.06μmol、収率66.67%)。LC-MS(ES+、m/z):467.0[(M+H)+]。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドまたは2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1~2当量)の混合物に、i-Pr2NH(10~30当量)、CuI(1~2当量)、1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素またはN-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。N2下、この混合物を20~40℃で1~3時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが検出された。この混合物を飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れて1時間撹拌し、水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をTLC、分取TLCまたは分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):557.1;3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)尿素、MS(ES
+、m/z):592.1;N-(2-{3-[(4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、MS(ES
+、m/z):543.1;およびN-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、MS(ES
+、m/z):578.3。
(実施例B2)
化合物13A、15A、16Aおよび17Aの合成。
tert-ブチル4-(3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)ウレイド)ピペリジン-1-カルボキシレート1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)尿素の調製:DCM(10mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(800mg、2.35mmol)およびDIPEA(3.65g、28.23mmol、4.92mL、12当量)の溶液に、トリホスゲン(698.07mg、2.35mmol、1当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次に、この混合物にtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(565.35mg、2.82mmol、1.2当量)を加え、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.16)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物にNaHCO3の飽和溶液(30mL)を加え、水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。MS(ES+、m/z):566.8。
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)尿素の調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル4-(3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)ウレイド)ピペリジン-1-カルボキシレート-1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)尿素(0.8g、1.34mmol、1当量)の溶液に、TFA(4.59g、40.26mmol、2.98mL、30当量)を加えた。この反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(30mL)で洗浄し、EtOAc(5mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物(350mg、収率55.9%)を褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):467.0。
2-ヨード-N-C(O)R-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(3mL)中の1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)尿素(100mg、214.48μmol、1当量)およびR-Br(428.96μmol、2当量)の混合物に、K2CO3(59.29mg、428.96μmol、2当量)を加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。水(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(50mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を褐色油状物として得た。
2-(4-(3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)アセトアミド、収率36%、MS(ES+、m/z):524.0;1-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素、収率34%、MS(ES+、m/z):511.0;1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)尿素、MS(ES+、m/z):525.0;1-(1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素、収率37%、MS(ES+、m/z):541.0。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-C(O)R-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(26.90mg、112.44μmol、1.5当量)の溶液に、2-ヨード-N-C(O)R-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(45mg、74.96μmol、1当量)、CuI(1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.02当量)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA溶液(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.24)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
2-(4-{[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)カルバモイル]アミノ}ピペリジン-1-イル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):635.5;1-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素、MS(ES
+、m/z):622.3;3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]尿素、MS(ES
+、m/z):636.1;および1-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素、MS(ES
+、m/z):652.2。
(実施例B3)
3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)ピペリジン-4-イル]尿素(化合物14A)の合成。
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)尿素の調製:MeOH(2mL)中の1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)尿素(107.37mg、1.07mmol、98.50μL、5当量)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(100mg、214.48μmol、1当量)、AcOH(12.88μg、2.14e-1μmol、1.23e-2μL、0.001当量)およびNaBH3CN(26.96mg、428.96μmol、2当量)の混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことを確認した。NH4HCO3の飽和溶液(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(50mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.24)によって精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。収率29%、MS(ES+、m/z):551.0。
3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)ピペリジン-4-イル]尿素の調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(22.17mg、92.67μmol、1.5当量)の溶液に、1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)尿素(40mg、61.78μmol、1当量)、CuI(11.77mg、61.78μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(6.25mg、61.78μmol、8.73μL、1当量)およびPd(PPh
3)
4(1.43mg、1.24μmol、0.02当量)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA溶液(40mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(17.2mg、25.89μmol、収率41.91%)を薄黄色固体として得た。3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-[1-(オキサン-4-イル)ピペリジン-4-イル]尿素、MS(ES
+、m/z):662.3。
(実施例B4)
化合物10A、11Aおよび12Aの合成。
1-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素および1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素の調製のための一般的手順:DCM中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびDIPEA(12当量)の溶液にトリホスゲン(1当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、この反応物にN1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンまたはピリジン-4-アミン(1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を0℃で0.5時間さらに撹拌した。TLC分析により、出発物質(staring material)が完全に消費されたことが示された。Na2CO3の飽和溶液を添加することによってこの反応混合物をクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAc(×3)により抽出した。有機相をブライン(×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
1-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素および1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素の調製:DMSO中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.2当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、1-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)尿素または1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。N2下、この混合物を25℃で1~2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液を添加して、25℃で2時間、この反応混合物を撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLC、分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を黄色固体として得た。
3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]尿素、MS(ES
+、m/z):620.3;3-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-1-[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]尿素、MS(ES
+、m/z):620.3;および1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素、MS(ES
+、m/z):572.3。
(実施例B5)
化合物2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N,N-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物1A)の調製。
tert-ブチル(3-(4-(ジメチルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:DMF(2mL)中のtert-ブチル(3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(150mg、238.8μmol、1当量)およびジメチルアミン塩酸塩(31mg、262.73μmol、1.1当量)の混合物に、Brettphos Pd(G4)(15mg、16.72μmol、0.07当量)、Cs2CO3(233mg、716.54μmol、3当量)およびRuPhos(15mg、33.44μmol、0.14当量)を加えた。反応混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を90℃まで加熱して、2時間撹拌し、この時間の後に、TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.45)およびLC-MS分析によって反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液(10mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=8:1~3:1)によって精製し、tert-ブチル(3-(4-(ジメチルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(100mg、141.47μmol、収率72%)を得た。
最終生成物の調製:EtOAc(2mL)中のtert-ブチル(3-(4-(ジメチルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(0.1g、172.52μmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、10mL、231.85当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.3)によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N,N-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(27.6mg、57.56μmol、収率33.36%)を薄黄色固体として得た。
(実施例B6)
化合物4-[(3-{4-[(1,5-ジヒドロキシペンタン-3-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(化合物4A)の調製。
3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ペンタン-1,5-ジオールの合成:MeOH(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、294.05μmol、1当量)の混合物に、1,5-ジヒドロキシペンタン-3-オン(69.47mg、588.09μmol、40.50μL、2当量)およびSnCl2-2H2O(13.27mg、58.81μmol、4.90μL、0.20当量)、次いでPMHS(70.57mg、1.18mmol、4当量)を加えた。得られた混合物を70℃で3時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析により、所望の質量を有する化学種が形成されたことが示された。この混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これを分取TLC(SiO2、EtOAc:PE=2:1、Rf=0.16)によって精製した。3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ペンタン-1,5-ジオール(0.05g、96.11μmol、収率32.68%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):443.1。
最終生成物の合成:DMSO(2mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(40.75mg、144.16μmol、1.5当量)および3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ペンタン-1,5-ジオール(0.05g、96.11μmol、1当量)の混合物に、CuI(18.30mg、96.11μmol、1当量)、次いでPd(PPh
3)
4(11.11mg、9.61μmol、0.10当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.73mg、96.11μmol、13.58μL、1当量)を加えた。N
2下、この反応混合物を30℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=1:2、R
f=0.30)によって、反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液(30mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。EtOAc(10mL)を加え、得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:2、R
f=0.30)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、4-[(3-{4-[(1,5-ジヒドロキシペンタン-3-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(0.007g、12.47μmol、収率12.98%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):555.2。
(実施例B7)
2-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]アセトアミド(化合物3A)の合成。
エチル(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)グリシネートの合成:THF(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)および2-ブロモ酢酸エチル(2.46g、14.70mmol、1.63mL、10当量)の混合物に、N2下、25℃でDIPEA(1.28mL、4.41mmol、3当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で96時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.4)によって、反応が完了したことが示された。この混合物を45℃において真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1~5:1)によって精製し、エチル(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)グリシネート(400mg、844.73μmol、収率57.46%)を黄色固体として得た。
(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)グリシンの合成:MeOH(3mL)、THF(9mL)および水(3mL)中のエチル(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)グリシネート(400mg、938.59μmol、1当量)の混合物に、N2下、25℃でLiOH・H2O(196.93mg、4.69mmol、5当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。この混合物を40℃において減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)に注ぎ入れて、1分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×2)により抽出し、2N HClを添加することによってpH2に調整し、この混合物をEtOAc(10mL×2)で再度抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮して、(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)グリシン(280mg、668.14μmol、収率71.19%)を黄色固体として得た。
2-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アセトアミドの合成:DMF(5mL)中の(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)グリシン(120mg、301.42μmol、1当量)の混合物に、N2下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI)(115.56mg、602.84μmol、2当量)、HOBt(81.46mg、602.84μmol、2当量)、DIPEA(155.82mg、1.21mmol、210.01μL、4当量)およびNH4Cl(32.25mg、602.84μmol、21.08μL、2当量)を加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析によって、反応が完了したことが示された。この混合物を水(30mL)に注ぎ入れて2分間撹拌し、水相をEtOAc(20mL×5)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL×3)により洗浄して濾過し、真空中で濃縮して、2-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アセトアミド(70mg、96.66μmol、収率32.07%)を薄黄色固体として得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(36.30mg、151.08μmol、1.2当量)の混合物に、N2下、i-Pr2NH(127.40mg、1.26mmol、177.93μL、10当量)、CuI(23.98mg、125.90μmol、1当量)、2-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アセトアミド(50mg、125.90μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(29.10mg、25.18μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌し、この時間の後、LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.32)によって、反応が完了したことが示された。EtOAc(10mL)を加え、この混合物を飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れ、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出し、有機層を再度、飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により再度、抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.32)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、2-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]アセトアミド(5.1mg、9.04μmol、収率7.18%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):510.1。
表2は、2-エチニル-N-(アルキル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物を示す。
C.2-エチニル-N-(シクロアルキル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物
(実施例C1)
化合物31A、32A、33A、34Aおよび35Aの合成
4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オールおよび4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリルの調製のための一般的手順:EtOH中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)の溶液に、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン-1-オンまたは4-オキソシクロヘキサン-1-カルボニトリル(5当量)およびTi(OEt)4(5当量)を加えた。この反応混合物を50℃で3~5時間撹拌した。次に、N2下、この反応物に0℃でNaBH3CN(5当量)を加え、この混合物を5分間撹拌した。この反応混合物を50℃まで温め、1時間さらに撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶液を真空中で乾燥し粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCによって精製し、4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オールおよび4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリルを黄色油状物または褐色油状物として得た。
最終生成物の調製:DMSO中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(1.2当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-オールまたは4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリル(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。N2下、この混合物を1~2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液を25℃で添加し、この反応混合物を2時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCによって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を黄色固体として得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):543.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):543.2;4-[(3-{4-[(4-シアノシクロヘキシル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):538.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-シアノシクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):538.2;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-シアノシクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):538.2。
(実施例C2)
化合物279Aおよび280Aの合成。
DMSO(3mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(52.68mg、231.06μmol、1.5当量)の溶液に、N-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、154.04μmol、1当量)、CuI(29.34mg、154.04μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(15.59mg、154.04μmol、21.77μL、1当量)およびPd(PPh3)4(3.56mg、3.08μmol、0.02当量)を加えた。得られた混合物を45℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.24)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA溶液(40mL)によりクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって、および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(26.6mg、44.27μmol、収率28.74%)、MS(ES
+、m/z):597.2;および4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(26.3mg、40.51μmol、収率26.30%)、MS(ES
+、m/z):597.2。
(実施例C3)
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド(化合物25A)の合成。
tert-ブチル(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの調製:EtOH(3mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(300mg、882.14μmol、1当量)の溶液に、tert-ブチル(4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(940.68mg、4.41mmol、940.68μL、5当量)およびTi(OEt)4(1.01g、4.41mmol、914.66μL、5当量)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次に、この反応物にN2下、0℃でNaBH3CN(184.78mg、2.94mmol、5当量)を加え、この反応混合物を5分間さらに撹拌した。この反応混合物を50℃まで温め、1時間さらに撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この溶液を真空中で乾燥し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCによって精製し、所望の生成物(300mg、粗製)を黄色油状物または固体として得た。MS(ES+、m/z):552.1。
tert-ブチル(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの調製:DMSO(3mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(73.11mg、334.97μmol、2当量)およびtert-ブチル(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(100mg、167.49μmol、1当量)の混合物に、N2下、i-Pr2NH(16.95mg、167.49μmol、23.67μL、1当量)、Pd(PPh3)4(3.87mg、3.35μmol、0.02当量)およびCuI(31.90mg、167.49μmol、1当量)を加えた。この反応混合物を45℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA溶液(40mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLCによって精製し、tert-ブチル(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(収率70%)を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミドの調製:DCM(0.5mL)およびTFA(0.5mL)の1:1混合物中のtert-ブチル(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(80mg、114.71μmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物(13.4mg、24.51μmol、収率21.37%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):528.2。
(実施例C4)
化合物269A、270A、396Aおよび397Aの合成。
一般的手順:DMSO中の4-(エチルスルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.3当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(0.5当量)、N-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたはN-(4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20当量)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。EtOAcをこの反応物に注ぎ入れて、次に、得られた混合物を飽和EDTA溶液に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて活性炭と混合し、脱色して真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):645.2;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):645.2;N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.2;およびN-((1S,4S)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.2。
(実施例C5)
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド(化合物422A)の合成
2-ヨード-N-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製のための一般的手順:EtOH中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1当量)の溶液に、ピロリジン(5当量)およびTi(OEt)4(5当量)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次に、この反応物にN2下、0℃でNaBH3CN(5当量)を加え、得られた混合物を5分間撹拌した。反応混合物を50℃まで温め、1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶液を真空中で乾燥し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-ヨード-N-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを得た。
3-メトキシ-4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミドの調製のための一般的手順:DMSO中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1.2当量)の混合物に、25~45℃でi-Pr
2NH(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-N-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh
3)
4(0.2当量)を加えた。N
2下、この混合物を1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を、EDTAの飽和溶液を添加し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌することによってクエンチした。この反応混合物にEtOAcを加え、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥し、3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミドを得た。MS(ES
+、m/z):604.2。
(実施例C6)
化合物331A、332A、333Aおよび334Aの合成。
DMSO(3mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(35.88mg、147.97μmol、1.5当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(9.98mg、98.65μmol、13.94μL、1当量)、CuI(626.26mg、3.29mmol、2当量)、N-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたはN-(4-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(60mg、98.65μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(2.28mg、1.97μmol、0.02当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。この混合物を飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れて25℃で1時間撹拌し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):624.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド、MS(ES
+、m/z):624.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):624.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド。MS(ES
+、m/z):624.3。
(実施例C7)
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(1,1-ジオキソ-1λ
6-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド(化合物372A)の合成。
2-ヨード-N-(4-チオモルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:チオモルホリン(10.90g、105.63mmol、10mL、51.20当量)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1当量)の溶液に、AcOH(1当量)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次に、N2下、0℃でこの反応混合物にNaBH3CN(5当量)を加え、この混合物を5分間撹拌した。この反応混合物を50℃まで温め、3時間さらに撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(20mL)を添加することによってこの反応物を分配した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~0:1)によって精製し、2-ヨード-N-(4-チオモルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを得た。
4-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製:CHCl3(20mL)中の2-ヨード-N-(4-チオモルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)の混合物に0℃でm-CPBA(5当量)を加えた。この混合物を0~25℃で5時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。Na2CO3(200mL)の飽和溶液およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応物を分配した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、4-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)チオモルホリン1,1-ジオキシドを得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(1,1-ジオキソ-1λ
6-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミドの調製:DMSO(1mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1.2当量)の溶液に、25℃でi-Pr
2NH(10当量)、CuI(1当量)、4-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(1当量)およびPd(PPh
3)
4(0.2当量)を加えた。N
2下、この混合物を1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液(30mL)を25℃で添加し、この反応混合物を2時間撹拌することによって、混合物をクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(10mL)の添加によって分配し、水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥し、3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(1,1-ジオキソ-1λ
6-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミドを得た。MS(ES
+、m/z):668.2。
(実施例C8)
化合物77Aおよび78Aの合成。
2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(30mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(3g、10.4mmol、1当量)の溶液に、25℃でNH4Cl(5mL)の飽和溶液を加えた。この混合物を70℃に加熱し、Fe(2.9g、52.1mmol、5当量)を加えた。得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.5)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を乾燥し、残留物をEtOAc(15mL)に溶解して水(50mL)により洗浄した。次に、有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)によって精製し、2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(2.5g、9.7mmol、収率93%)を黒褐色固体として得た。
(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製:MeOH(5mL)中の2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(0.5g、1.9mmol、1当量)の溶液に、4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサノン(1.37g、9.7mmol、5当量)、ポリメチルヒドロシロキサン(polymethyldrosiloxane)(PMHS)(581.26mg、9.69mmol、5当量)およびSnCl2・2H2O(437.20mg、1.94mmol、1当量)を加えた。この混合物を70℃で3時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物に2gの硫酸ナトリウムを加え、混合物を濾過した。濾過した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を分取TLC(MeOH、Rf=0.3)によって精製し、(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(260mg、474.9μmol、収率24.5%)を灰色固体として得た。MS(ES+、m/z):382.0。
(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび2-((4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヨード-1H-インドール-1-イル)メチル)アクリロニトリルの調製:DMF(10mL)中の(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(1当量)の溶液に、NaH(2当量)を加えた。この反応混合物を0℃で20分間撹拌し、2-(ブロモメチル)オキシランまたは2-(ブロモメチル)アクリロニトリル(1.2当量)を加えた。この反応混合物を0~25℃で40分間さらに撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。分取TLCによって粗生成物を精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES+、m/z):440.2;および2-((4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヨード-1H-インドール-1-イル)メチル)アクリロニトリル、MS(ES+、m/z):449.0。
(1R,4R)-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-[(オキシラン-2-イル)メチル]-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび2-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-インドール-1-イル)メチル]プロパ-2-エンニトリルの調製のための一般的手順:DMSO中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.3当量)の混合物に、25℃でi-Pr
2NH(10当量)、CuI(1当量)、(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンまたは2-((4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヨード-1H-インドール-1-イル)メチル)アクリロニトリル(1当量)およびPd(PPh
3)
4(0.2当量)を加えた。N
2下、この混合物を1時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を、飽和EDTA溶液を添加することによってクエンチし、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。EtOAcを添加することによって、この反応混合物を分配した。層を分離して、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。(1R,4R)-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-[(オキシラン-2-イル)メチル]-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):551.2;および2-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1H-インドール-1-イル)メチル]プロパ-2-エンニトリル、MS(ES
+、m/z):560.3。
(実施例C9)
化合物119A、120A、314Aおよび315Aの合成。
N-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製のための一般的手順:EtOH中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1当量)の溶液に、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンまたはジメチルアミン(5当量)、Ti(OEt)4(5当量)およびi-Pr2NH(1当量)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次に、N2下、0℃でこの反応混合物にNaBH3CN(5当量)を加え、この混合物を5分間さらに撹拌し、50℃まで温めて1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、所望の生成物を得た。
最終生成物の調製:DMSO中の4-(エチルスルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.2当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、N-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたはN1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液を25℃で添加し、この反応混合物を2時間撹拌することによって、混合物をクエンチした。この混合物にEtOAcを加え、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.4;2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.3;(1R,4R)-N
4-[2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):591.4;および(1S,4S)-N
4-[2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):591.3。
(実施例C10)
化合物153Aおよび154Aの合成。
(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4-(2-メトキシエチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび(1S,4S)-N1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4-(2-メトキシエチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製:EtOH(10mL)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1g、2.20mmol、1当量)および2-メトキシ-N-メチル-エタンアミン(980.84mg、11mmol、1.18mL、5当量)の溶液に、Ti(OEt)4(2.01g、8.80mmol、1.83mL、4当量)を加えた。この混合物を50℃で4時間撹拌し、NaBH3CN(276.59mg、4.40mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf1=0.05、Rf2=0.10)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(60mL)に注ぎ入れて濾過し、濾過液を得た。この濾過液をEtOAc(60mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc:TEA=20:20:1、Rf1=0.3、Rf2=0.4)によって精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
(1R,4R)-N1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4-(2-メトキシエチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(600mg、1.06mmol、収率48.17%);および(1S,4S)-N1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4-(2-メトキシエチル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(500mg、883.49μmol、収率40.14%)。
N-エチル-3-メトキシ-4-((3-(4-((4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミドの調製:DMSO(1~10mL)中のN-エチル-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(1~2当量、HClまたは遊離体)の混合物に、20~45℃で、i-Pr
2NH(10~30当量)、CuI(1~2当量)、(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンまたは(1S,4S)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(1当量)およびPd(PPh
3)
4(0.20~0.50当量)を加えた。この混合物を20~45℃で1~4時間撹拌した。EtOAc(10mL)をこの反応混合物に注ぎ入れて、次に、得られた混合物を2NのEDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。有機層を飽和EDTA溶液(30mL)(飽和)に再度、注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、1回または2回、分取HPLCによって精製し、N-エチル-3-メトキシ-4-((3-(4-((4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミドを得た。
(実施例C11)
化合物117A、118A、155A、156Aおよび661Aの合成。
一般的手順:DMSO中の上記のR-およびR2-置換アルキン化合物(1~2当量)の混合物に、i-Pr2NH(10~30当量)、CuI(1~2当量)、R1-置換2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。N2下、この混合物を20~45℃で1~3時間撹拌した。この混合物をEDTAの飽和水溶液に注ぎ入れて、1時間撹拌し、水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をTLC、分取HPLCまたはTLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
(1R,4R)-N
1-(2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):595.2;(1S,4S)-N
1-(2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):595.2;(1R,4R)-N
1-(2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):639.3;(1S,4S)-N
1-(2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):639.3;および2-(2-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メタンスルホニルフェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):618.2。
(実施例C12)
化合物183Aおよび184Aの合成。
2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび2-ヨード-N-((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1g、2.20mmol、1当量)およびモルホリン(9.59g、110.04mmol、9.68mL、50当量)の混合物に、AcOH(158.59mg、2.64mmol、151.04μL、1.2当量)を加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌し、NaBH3CN(276.60mg、4.40mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf1=0.1、Rf2=0.15)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(60mL)に注ぎ入れて濾過し、濾過液を得た。次に、この濾過液をEtOAc(60mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~0:1、Rf1=0.2、Rf2=0.3)によって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(550mg、975.70μmol、収率44.33%);および2-ヨード-N-((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(500mg、887μmol、収率40.30%)。
N-エチル-3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミドおよびN-エチル-3-メトキシ-4-((3-(4-(((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミドの調製:DMSO(1~10mL)中のN-エチル-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(1~2当量、HClまたは遊離体)の溶液に、20~45℃でi-Pr2NH(10~30当量)、CuI(1~2当量)、2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたは2-ヨード-N-((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。この混合物を20~45℃で1~4時間撹拌した。EtOAc(10mL)をこの混合物に注ぎ入れて、次に、得られた混合物を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層を2NのEDTA水溶液に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により再度、抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。粗製混合物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取HPLCを使用して1回または2回、精製し、所望の生成物を得た。
N-エチル-3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):612.3;およびN-エチル-3-メトキシ-4-((3-(4-(((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):612.3。
(実施例C13)
化合物324Aおよび325Aの合成。
N-((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(3mL)中のN-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)および2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.2当量)の混合物に、N
2下、i-Pr
2NH(10当量)、CuI(1当量)およびPd(PPh
3)
4(0.2当量)を一度に加えた。この混合物を20℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物をEtOAc(20mL)により希釈し、得られた混合物を飽和EDTA溶液(10mL)に注ぎ入れて、0.5時間撹拌した。有機層を飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。得られた水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(25mL×3)およびブライン(15mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。N-((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):677.3;およびN-((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):677.3。
(実施例C14)
化合物83A、84A、85Aおよび86Aの合成。
DMSO(2mL)中のN-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミドまたはN-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)プロピオンアミド(1.5当量)およびN1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(1当量)の混合物に、30℃でCuI(1当量)、Pd(PPh3)4(0.10当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(1当量)を加えた。N2下、この混合物を1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液(30mL)およびEtOAc(10mL)を添加し、この反応混合物を25℃で1時間撹拌することによって、混合物をクエンチした。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を得た。
N-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)アセトアミド、C-MS(ES
+、m/z):620.1;N-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)アセトアミド、C-MS(ES
+、m/z):620.3;N-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)プロパンアミド、C-MS(ES
+、m/z):634.3;およびN-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)プロペンアミド、MS(ES
+、m/z):634.2。
(実施例C15)
化合物95A、234A、329A、330A、346A、347A、393A、394A、518Aの合成。
DMSO中の2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.5当量)の溶液(25mg/mL)に、2-ヨード-N-(R1)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)、CuI(1当量)、i-Pr2NH(1当量)およびPd(PPh3)4(0.02当量)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.24)により、反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA溶液(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.2;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.2;N-((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.3;N-((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.3;2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):563.2;2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):633.2;2-(3-((2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):633.2;2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):645.2;および(1R,4R)-N
4-(2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):591.2。
(実施例C16)
化合物174A、175A、176A、177A、178A、179Aおよび180Aの合成。
2-ヨード-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの調製:THF(30mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(3g、10.4mmol、1当量)の溶液に、NaH(1.3g、31.3mmol、鉱油中60%、3当量)を加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に、この溶液に塩化ベンゼンスルホニル(2.8g、15.7mmol、2mL、1.5当量)を加えた。この反応混合物を25℃で50分間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.5)により、反応が完了したことが示された。水(50mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(50mL)により抽出した。粗生成物をPE(100mL)で洗浄し、得られた溶液を濾過して濃縮し、所望の生成物(4.15g、9.7mmol、収率93.1%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-アミンの調製:AcOH(15mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(1.3g、3mmol、1当量)の溶液を70℃まで加熱し、Fe(847.7mg、15.2mmol、5当量)を加えた。得られた混合物を70℃で1時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.5)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をEtOAc(15mL)により抽出し、水(50mL)により洗浄した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)よって、および分取HPLCによって再度、精製し、所望の生成物(1g、2.51mmol、収率82.71%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):399.1。
2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(10mL)中の2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-アミン(1g、2.5mmol、1当量)および4-モルホリノシクロヘキサノン(920.3mg、5mmol、2当量)の混合物に、TMSCl(545.6mg、5mmol、637.4μL、2当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、N2下、BH3・THF(1M、7.5mL、3当量)をこの反応混合物に加えた。この混合物を0℃で2時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濾過液を得た。濾過液を真空によってさらに乾燥し、粗生成物を黄色油状物として得た。黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上のクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製し、所望の生成物(0.55g、粗製)を黄色油状物として得た。
2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミンの調製:MeOH(10mL)中の2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-アミン(0.3g、530.5μmol、1当量)の溶液に、20℃でK2CO3(586.6mg、4.2mmol、8当量)を加えた。この混合物を80℃まで加熱し、2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1、Et3Nを添加、Rf=0.5)を使用して精製し、所望の生成物(0.2g、470.μmol、収率88.6%)を黄色固体として得た。
R-置換2-ヨード-1-R-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミンの調製のための一般的手順:DMF(10mL)中の2-ヨード-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)の溶液に、NaH(2当量;鉱油中60%)を加えた。この反応混合物を0℃で20分間撹拌し、R-Br(1~1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を、0~25℃において40分間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。水(10mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(10mL)により抽出した。有機相を真空中で濃縮し、分取TLCによって精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
最終生成物の調製のための一般的手順:DMSO中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンまたは3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(1.3当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-1-(R-置換)-N-((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。N2下、この混合物を1時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液を25℃で添加し、この反応混合物を2時間撹拌することによって、混合物をクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
1-(2-フルオロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):583.3;1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):601.3;2-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1H-インドール-1-イル)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):576.3;4-({3-[1-(2-フルオロエチル)-4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):562.3;4-({3-[1-(シアノメチル)-4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):555.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-プロピル-N-[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):579.3;および2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2-メチルプロピル)-N-[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):593.3。
(実施例C17)
化合物309A、310A、311Aおよび312Aの合成。
メチル2-(2-((3-(4-((4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセテートの調製:DMSO(2mL)中のメチル2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセテート(19.55mg、65.77μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(16.64mg、164.42μmol、23.24μL、3当量)、CuI(10.44mg、54.81μmol、1当量)、N-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.03g、54.81μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(6.33mg、5.48μmol、0.1当量)を加えた。N
2下、この混合物を40℃で10分間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応物をEtOAc(20mL)および飽和EDTA溶液(20mL)により希釈し、20℃で1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.0103g、13.84μmol、収率25.25%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):717.2。
2-(2-((3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)酢酸の調製:THF(1mL)中のメチル2-(2-((3-(4-((4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセテート(0.08g、111.61μmol、1当量)の溶液に、MeOH(1mL)、水(0.4mL)およびLiOH・H
2O(9.37mg、223.21μmol、2当量)を加えた。N
2下、この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。2Mギ酸水溶液を使用して反応混合物のpHを6に調整し、得られた白色固体を濾過して濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.0085g、12.09μmol、収率10.84%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):703.2。
メチル2-(2-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセテートの調製:DMSO(5mL)中の2-ヨード-N-[4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.15g、274.03μmol、1当量)の溶液に、i-Pr2NH(83.19mg、822.08μmol、116.18μL、3当量)、CuI(52.19mg、274.03μmol、1当量)、メチル2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセテート(122.21mg、411.04μmol、1.5当量)およびPd(PPh3)4(31.67mg、27.40μmol、0.1当量)を加えた。N2下、この混合物を40℃で10分間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。反応物をEtOAc(20mL)および飽和EDTA溶液により希釈し、20℃で1時間さらに撹拌した。この反応混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.0169g、23.46μmol、収率8.56%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):717.2。
2-(2-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)酢酸の調製:MeOH(0.5mL)中のメチル2-(2-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセテート(0.06g、83.70μmol、1当量)の溶液に、THF(0.5mL)、水(0.2mL)およびLiOH・H
2O(7.02mg、167.41μmol、2当量)を加えた。N
2下、この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.0162g、23.05μmol、収率27.54%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):703.2。
(実施例C18)
化合物130A、131A、265A、266A、512Aおよび716Aの合成。
4-クロロ-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの調製:CHCl3(10mL)およびTHF(10mL)中の4-クロロ-2-メトキシアニリン(2g、1当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(1.27g、0.8当量)の混合物に、DIPEA(6.30mL、3当量)を加えた。この混合物を70℃で6時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を水に注ぎ入れ、水相をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(700mg、収率26.71%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):196.0。
2-(3-((4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-R1-置換-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製のための一般的手順:DMSO(3mL)中の4-クロロ-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(2当量)の溶液に、i-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-N-R1-置換-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.40当量)を加えた。N2下、この混合物を45℃で2~5時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をTLC、分取HPLCまたはTLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
(1R,4R)-N
4-(2-{3-[(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):533.2;(1S,4S)-N
1-(2-(3-((4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):533.2;N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):587.2;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):587.2;2-{3-[(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):505.1;および1-{4-[(2-{3-[(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):579.2。
(実施例C19)
4-(3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(化合物326A)の合成。
2-(2-((3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトニトリルの調製:DMSO(10mL)中の6-(メチルスルホニル)-3-(プロパ-2-イン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(706.14mg、2.14mmol、1.3当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(4.99g、49.32mmol、6.97mL、30当量)、CuI(626.26mg、3.29mmol、2当量)、N-((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1g、1.64mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(474.98mg、411.04μmol、0.25当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:TEA:MeOH=100:1:10、Rf=0.3)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液(100mL)に注ぎ入れて25℃で1時間撹拌し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を飽和EDTA溶液(200mL)に注ぎ入れて25℃で1時間撹拌した。水相をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1~5:1)によって精製し、所望の生成物(1g、1.46mmol、収率88.95%)を得た。MS(ES+、m/z):684.3。
4-(3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンの調製:アセトニトリル(10mL)および水(10mL)中の2-(2-((3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトニトリル(0.5g、731.23μmol、1当量)の混合物に、25℃でTFA(19.25g、168.83mmol、12.50mL、230.88当量)を加えた。この混合物を25℃で8時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物を飽和Na
2CO
3溶液(50mL)に注ぎ入れて、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.3)よって精製し、分取HPLCによってさらに精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、アセトニトリルを除去した。この混合物に飽和Na
2CO
3溶液を滴下添加し、この溶液のpHを8に調整した。次に、この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(154.4mg、220.52μmol、収率30.16%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):685.3。
(実施例C20)
化合物125A、126A、291A、292A、493Aおよび671Aの合成。
一般的手順:DMSO(1mL)中の6-(メチルスルホニル)-3-(プロパ-2-イン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(2当量)の溶液に、i-Pr2NH(30当量)、CuI(1~2当量)、2-ヨード-N-R1-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.15~0.50当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC、分取HPLCまたは分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
3-(3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、MS(ES
+、m/z):643.2;3-(3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、MS(ES
+、m/z):643.2;3-(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、MS(ES
+、m/z):635.3;3-(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、MS(ES
+、m/z):561.2;3-(3-(4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、MS(ES
+、m/z):589.2;3-(3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、MS(ES
+、m/z):589.2。
(実施例C21)
化合物148A、187Aおよび395Aの合成。
DMSO(2~4mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(2~2.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(10当量)およびCuI(1当量)を加えた。次に、2-ヨード-4-R-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2~0.4当量)を加え、得られた混合物をN2下、25℃で60分間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析を使用して、この反応をモニターした。反応混合物をEtOAc(15mL)により希釈し、飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。次に、水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(20mL×2)およびブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):674.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):634.3;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):620.2。
(実施例C22)
3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド(化合物127A)の合成。
DMSO(2mL)中の3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1.5~2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(10当量)およびCuI(1当量)を加えた。次に、(1S,4S)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(1当量)およびPd(PPh
3)
4(0.4当量)を加え、この混合物をN
2下、25℃で60分間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析を使用して、この反応をモニターした。反応混合物をEtOAc(15mL)により希釈し、飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(20mL×2)およびブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。MS(ES
+、m/z):606.2。
(実施例C23)
2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド(化合物136A)の合成。
DMSO(3mL)中の(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(180mg、386.85μmol)、2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(91.39mg、386.85μmol、1当量)、CuI(73.68mg、386.85μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(89.41mg、77.37μmol、0.2当量)およびi-Pr
2NH(391.46mg、3.87mmol、546.73μL、10当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。次に、N
2下、この混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.5)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液に加え、N
2下、20℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.058g、100.61μmol、収率26.01%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):574.3。
(実施例C24)
N-[(7S,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物870A)の合成。
tert-ブチル(3-(4-(((7S,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル(3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(500mg、812.40μmol、1当量)および7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(189.15mg、893.64μmol、1.1当量、HCl)の混合物に、N2下、Cs2CO3(794.09mg、2.44mmol、3当量)、RuPhos(49.28mg、105.61μmol、0.13当量)およびBrettPhos(Pd、G4)(44.87mg、48.74μmol、0.06当量)を加えた。N2下、この混合物を20℃で撹拌し、110℃までゆっくりと温めた。次に、この混合物を110℃で17時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.5)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。飽和EDTA溶液(100mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1~1:1)および逆相HPLCによって精製し、所望の生成物(240mg、324.62μmol、収率38.40%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):710.3。
N-[(7S,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:TFA(770mg、6.75mmol、0.5mL、166.42当量)およびDCM(1mL)中のtert-ブチル(3-(4-(((7S,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(30mg、40.58μmol、1当量)の溶液を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物を、N
2下、25℃で30分間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.4)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。この残留物を飽和Na
2CO
3溶液(5mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、所望の生成物(11.4mg、18.59μmol、収率45.81%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):610.2。
(実施例C25)
化合物273A、274A、281A、282A、521Aおよび696Aの合成。
一般的手順:DMSO(2mL)中のアルキン(1~2当量)の混合物に、i-Pr2NH(3~10当量)、CuI(0.20~1当量)、2-ヨード-N-(R2-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。N2下、この混合物を20~40℃で1~3時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが検出された。この混合物を飽和EDTA溶液に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC、次に分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド)、MS(ES
+、m/z):614.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミド、MS(ES
+、m/z):614.2;2-フルオロ-5-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}安息香酸、MS(ES
+、m/z):615.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):615.2;2-(3-(((3R,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):497.2;および1-メトキシ-3-(4-((2-(3-(((3R,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):553.2。
(実施例C26)
化合物305Aおよび306Aの合成。
一般的手順:DMSO中のN-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミド(1.3当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(0.5当量)、N-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。EtOAc(20mL)をこの反応物に注ぎ入れて、得られた混合物を飽和EDTA溶液(30mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
N-((4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):702.3;およびN-((4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):702.3。
(実施例C27)
化合物307Aおよび308Aの合成。
一般的手順:DMSO中の2-アミノ-N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミド(1.2当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(0.5当量)、N-(4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、この反応が完了したことが示された。EtOAc(10mL)をこの反応物に注ぎ入れて、得られた混合物を飽和EDTA溶液(30mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×2)により抽出した。有機層を飽和EDTA溶液(30mL)に注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
N-((4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)-2-アミノアセトアミド、MS(ES
+、m/z):717.3;およびN-((4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)-2-アミノアセトアミド、MS(ES
+、m/z):717.3。
(実施例C28)
化合物514A、513A、683A、684A、132A、133A、128A、129A、271Aおよび272Aの合成。
一般的手順:DMSO(2mL)中の(3S,4R)-3-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンまたは2-フルオロ-5-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(1~2当量)の溶液に、i-Pr2NH(3~10当量)、CuI(0.20~1当量)、2-ヨード-N-(R2-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。N2下、この混合物を20~40℃で1~3時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA溶液に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を得た。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):532.2;2-(3-(((3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):479.2;2-フルオロ-4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メトキシベンズアミド、MS(ES
+、m/z):606.2;1-メトキシ-3-(4-((2-(3-(((3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):553.2;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミド、MS(ES
+、m/z):560.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミド、MS(ES
+、m/z):560.2;(1R,4R)-N
1-(2-(3-(((3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):507.3;(1S,4S)-N
1-(2-(3-(((3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):507.3;N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-(((3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):561.3;およびN-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-(((3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):561.3。
(実施例C29)
(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オール(化合物43A)の合成。
tert-ブチル(3-(4-(((7S,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル(3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(0.5g、812.40μmol、1当量)、Cs2CO3(794.09mg、2.44mmol、3当量)、RuPhos(49.28mg、105.61μmol、0.13当量)および(7R,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(189.15mg、893.64μmol、1.1当量、HCl)の混合物に、N2下、25℃でBrettPhos(Pd、G4)(44.87mg、48.74μmol、0.06当量)を加えた。この混合物を脱気して110℃まで加熱し、N2下で12時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.2)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。この残留物を水(50mL)により希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:2)によって精製し、所望の生成物(0.6g、798.88μmol、収率56.70%)を黄色固体として得た。
(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オンの調製:水(0.3mL)中のtert-ブチル(3-(4-(((7S,8R)-7-フルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(100mg、140.90μmol、1当量)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を加えた。この混合物を45分間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1)により、出発物質が残存し、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物をNa2CO3の飽和水溶液(50mL)に注ぎ入れて、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.09g、粗製)を黄色固体として得た。
(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]シクロヘキサン-1-オールの調製:DCE(1mL)中の(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(50mg、88.41μmol、1当量)の溶液に、AcOH(0.2mL)およびNaBH(OAc)
3(37.47mg、176.81μmol、2当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:2、R
f=0.2)により、出発物質の30%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物をNa
2CO
3の飽和水溶液(40mL)に注ぎ入れて、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc:DCM:MeOH=50:50:30:3)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(15mg、25.58μmol、収率28.94%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):568.2。
(実施例C30)
化合物37A、38A、39A、40A、41Aおよび42Aの合成。
2-(((4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-λ2-アザネイル)カルボニル)安息香酸の調製:THF(150mL)中の2-(((4-オキソシクロヘキシル)-λ2-アザネイル)カルボニル)安息香酸(10g、41.11mmol、1当量)の溶液に、-78℃でLDA(2M、30.83mL、1.5当量)を加えた。この混合物を-78℃で10分間撹拌し、次に20℃まで温めて、20℃で10分間さらに撹拌した。次に、この混合物を-78℃まで冷却し、この反応物にTMSCl(4.91g、45.22mmol、5.74mL、1.1当量)を加えた。次に、この混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、次に、1時間、20℃まで温めた。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.4)により、出発物質の30%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物をNH4Clの飽和溶液(100mL)に注ぎ入れて、EtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=50:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(4g、11.41mmol、収率27.76%)を薄黄色固体として得た。
2-(((3-フルオロ-4-オキソシクロヘキシル)-λ
2-アザネイル)カルボニル)安息香酸の調製:DMF(16mL)中の2-(((4-((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-λ
2-アザネイル)カルボニル)安息香酸(1.5g、4.76mmol、1当量)の溶液に、0℃でDMF(12mL)中のSelectfluor(商標)(1.85g、5.23mmol、1.1当量)の溶液を加えた。この混合物をゆっくりと20℃まで温めて、N
2下で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、R
f=0.1)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物をNH
4Clの飽和溶液(100mL)により希釈し、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(1g、粗製)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル(3-(4-((4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-カルバメートの調製:DMF(10mL)中のtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(500mg、906.49μmol、1当量)および2-(((3-フルオロ-4-オキソシクロヘキシル)-λ2-アザネイル)カルボニル)安息香酸(473.64mg、1.81mmol、2当量)の混合物に、0℃でTMSCl(246.21mg、2.27mmol、287.63μL、2.5当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、この混合物にBH3・THF(1M、2.72mL、3当量)を0℃で加え、得られた混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。HPLC分析により、出発物質の5%が残存し、57.3%の所望の化合物が検出されたことが示された。この混合物をNa2CO3の飽和水溶液(20mL)に注ぎ入れて、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製した。
Na2CO3の飽和溶液を添加することによって、ピーク2(保持時間3.6分間)から得られた溶液をpH>9に調整した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチルN-[3-[4-[[4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-フルオロ-シクロヘキシル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-N-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-フェニル)カルバメート(0.2g、144.57μmol、収率15.95%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3-(4-((4-アミノ-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:MeOH(3mL)中のtert-ブチル(3-(4-((4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(0.18g、221.83μmol、1当量)の溶液に、65℃でNH2NH2.H2O(33.31mg、665.49μmol、32.34μL、3当量)を加えた。N2下、この混合物を2.5時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この混合物をNa2CO3の飽和溶液(30mL)に注ぎ入れて、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.16g、粗製)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):667.3。
Boc-保護中間体の調製:MeOH(1mL)中のtert-ブチル(3-(4-((4-アミノ-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(0.14g、209.98μmol、1当量)の溶液に、50℃でAcOH(37.11mg、617.91μmol、35.34μL、2.94当量)、パラホルムアルデヒド(31.52mg)およびNaBH3CN(65.98mg、1.05mmol、5当量)を加えた。N2下、この混合物を1.5時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が残存し、いくつかの新しいピークが観察されたことが示された。この反応混合物をNa2CO3の飽和溶液(30mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取TLC(PE:EtOAc:DCM:MeOH:TEA=50:50:100:10:30)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3-(4-((4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(15mg、21.59μmol、収率30%)、MS(ES+、m/z):695.3;tert-ブチル(3-(4-((2-フルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(15mg、22.03μmol、収率30.62%)、MS(ES+、m/z):681.2;tert-ブチル(3-(4-((4-アミノ-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(30mg、43.29μmol、収率60.15%)、MS(ES+、m/z):667.2。
最終生成物の調製のための一般的手順:EtOAc(1mL)中のtert-ブチル(3-(4-((4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート;tert-ブチル(3-(4-((2-フルオロ-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート;またはtert-ブチル(3-(4-((4-アミノ-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(30mg、45μmol、1当量)の溶液に、25℃でHCl/EtOAc(4M、2.08mL、185当量)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この混合物をNa2CO3の飽和溶液(20mL)に注ぎ入れて、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を得た。
(1R,2R,4S)-2-フルオロ-N
1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):595.3;(1R,2R,4S)-2-フルオロ-N
1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):581.3;および(1R,2R,4S)-2-フルオロ-N
1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):567.2;2-フルオロ-N
1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):595.3;2-フルオロ-N
1-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):581.3;2-フルオロ-N
1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例C31)
化合物58A、475A、481A、545A、546A、556A、560A、561A、615A、693A、717A、1004Aおよび1005Aの合成。
DMSO(1~10mL)中のアルキン(1~2当量、HClまたは遊離体)の溶液に、20~45℃でi-Pr2NH(10~30当量)、CuI(1~2当量)、1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-N-(R1-置換)-1H-インドール-4-アミン(1当量)、Pd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。この混合物を1~4時間撹拌した。TLCまたはLC-MS分析により、この反応が完了したことが検出された。EtOAc(10mL)をこの混合物に注ぎ入れて、得られた混合物を飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出した。合わせた有機層を飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。この混合物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取HPLCによって1回または2回、精製し、所望の生成物を得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):621.3;3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸、MS(ES
+、m/z):515.1;2-(2-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エタン-1-オール、MS(ES
+、m/z):623.2;3-メトキシ-4-((3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸、MS(ES
+、m/z):502.2;2-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール、MS(ES
+、m/z):579.2;4-((3-(4-((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):575.2;メチル3-メトキシ-4-((3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゾエート、MS(ES
+、m/z):516.2;メチル4-((3-(4-((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):589.2;2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):593.2;3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール、MS(ES
+、m/z):609.3;3-メトキシ-4-({3-[4-({1-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):636.2;4-({4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-1,3-ジオキソラン-2-オン、MS(ES
+、m/z):635.2;および6-フルオロ-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例C32)
化合物202A、203A、204A、205A、398A、399A、400A、401Aおよび1047Aの合成。
2-ヨード-N-(R2-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製のための一般的手順:NaOAc(2当量)およびTi(OEt)4(2当量)を含む、EtOH(10mL)中の6-オキサ-3λ2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンまたは2-オキサ-6λ2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(1.5当量)、4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1当量)の混合物を25℃で1~11時間撹拌し、NaBH3CN(2当量)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、2個の新しいスポットが検出されたことが示された。この反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れて濾過した。濾液をEtOAc(2×)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~1:1)によって精製し、所望の生成物を得た。
最終生成物の調製:DMSO中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンまたは3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1.2当量)の溶液に、CuI(1当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(10当量)を加えた。この混合物をN2で3回、脱気し、2-ヨード-N-(R2-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.25)により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。反応混合物をEtOAcにより希釈し、得られた混合物を飽和EDTA溶液(30mL)に注ぎ入れて、2時間撹拌し、EtOAc(2×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、次に、有機層を減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLCによって精製し、残留物を得て、この残留物を分取HPLCによってさらに精製し、最終生成物を得た。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、収率27%、MS(ES
+、m/z):631.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、収率18%、MS(ES
+、m/z):631.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、収率14.2%、MS(ES
+、m/z):632.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、収率13.7%、MS(ES
+、m/z):632.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、収率27.1%、MS(ES
+、m/z):631.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、収率21.5%、MS(ES
+、m/z):631.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、収率23%、MS(ES
+、m/z):632.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、収率13.1%、MS(ES
+、m/z):632.2;および4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-スルホニル}フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-1λ
6-チアン-1,1-ジオン、収率12.5%、MS(ES
+、m/z):667.1。
(実施例C33)
200Aおよび201Aの合成。
tert-ブチル6-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製:MeOH(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)の溶液に、tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(776.49mg、3.68mmol、40.50μL、2.5当量)およびSnCl2・2H2O(66.35mg、294.05μmol、24.48μL、0.20当量)を加えた。次に、この混合物に70℃でtert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(352.86mg、5.88mmol、4当量)を加え、この反応混合物を3時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):535.9。
tert-ブチル6-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびtert-ブチル6-((2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)-プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの調製のための一般的手順:DMSO中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンまたは3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1.5当量)およびtert-ブチル6-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1当量)の混合物に、CuI(1当量)、Pd(PPh3)4(0.10当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(1当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を飽和EDTA溶液(50mL)に注ぎ入れて、EtOAc(20mL×3)により抽出した。混合物を1時間撹拌することによって、合わせた有機層を飽和EDTA溶液(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCによって粗生成物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび4-((3-(4-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミドの調製のための一般的手順:DCM中のtert-ブチル6-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートまたはtert-ブチル6-((2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1当量)の溶液に、20℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸(175当量)を加えた。この混合物を16時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):547.2;および4-((3-(4-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):548.2。
(実施例C34)
化合物79A、80A、487A、621A、731Aおよび1009Aの合成。
一般的手順:DMSO中の5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノール(1.2当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-N-(R1-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20当量)を加えた。N2下、この混合物を2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液を添加して、25℃で2時間、得られた反応混合物を撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
5-メタンスルホニル-2-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]フェノール、MS(ES
+、m/z):522.1;2-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メタンスルホニルフェノール、MS(ES
+、m/z):609.2;5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノール、MS(ES
+、m/z):563.2;5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノール、MS(ES
+、m/z):563.1;2-ヒドロキシ-1-{4-[(2-{3-[(2-ヒドロキシ-4-メタンスルホニル-フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オン、MS(ES
+、m/z):579.2;および2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):579.2。
(実施例C35)
化合物52A、53A、90A、91A、216A、217A、218A、219A、224A、636A、640Aおよび641Aの合成。
DMSO(2mL)中のR2-置換アルキン(1.2当量)および2-ヨード-N-(R1-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)の混合物に、CuI(1当量)、Pd(PPh3)4(0.10当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(1当量)を加えた。N2下、この混合物を25~30℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を飽和EDTA溶液(30mL)およびEtOAc(10mL)を添加することによってクエンチし、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を得た。
N-(3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)プロピオンアミド、MS(ES+、m/z):673.1;N-(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(N-プロピオニルスルファモイル)フェニル)プロピオンアミド MS(ES+、m/z):722.3;N-(3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)プロピオンアミド、MS(ES+、m/z):673.1;およびN-(3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)プロピオンアミド。MS(ES+、m/z):619.1。
化合物90A、91A、640A、218A、224A、618Aおよび641Aは、上記の方法を使用して合成した。
N-(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)プロピオンアミド、MS(ES
+、m/z):665.3;N-(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)イソ酪酸アミド、MS(ES
+、m/z):679.3;N-(2-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-N-[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]プロパンアミド、MS(ES
+、m/z):687.2;N-(3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)イソ酪酸アミド、MS(ES
+、m/z):687.2;5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェニル2-メチルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):687.4;N-(3-(4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)イソ酪酸アミド、MS(ES
+、m/z):633.3;およびN-(3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)イソ酪酸アミド、MS(ES
+、m/z):633.3。
(実施例C36)
化合物140A、141A、142A、143A、283A、284A、285A、286A、703Aおよび710Aの合成。
一般的手順:DMSO中の2-(R-置換)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.5当量;実施例A28およびA29)の溶液に、2-ヨード-N-(R1-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)、CuI(1当量)、i-Pr2NH(1当量)およびPd(PPh3)4(0.02当量)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.24)により、反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA溶液(40mL)を添加し、得られた反応混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メチルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):607.3;(1R,4R)-N
4-[2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):631.1;(1S,4S)-N
1,N
1-ジメチル-N
4-(2-(3-((4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):631.1;(1R,4R)-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メチルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):561.3;(1S,4S)-N
1,N
1-ジメチル-N
4-(2-(3-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):561.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メチルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):615.3;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):615.3;2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):685.2;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):685.2;および1-(4-{[2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):677.1。
(実施例C37)
化合物249Aおよび250Aの合成。
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾニトリルの調製のための一般的手順:DMF中の4-アミノ-3-メトキシベンゾニトリル(1当量)の溶液に、K2CO3(3当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(3当量)を加えた。この混合物を70℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
最終生成物の調製のための一般的手順:DMSO中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾニトリル(1.2当量)の溶液に、45℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。この混合物を、N2下、45℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液を25℃で添加し、得られた反応混合物を2時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥し、所望の最終生成物を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-4-[(3-{4-[(4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゾニトリル、MS(ES
+、m/z):578.2;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゾニトリル、MS(ES
+、m/z):578.3。
(実施例C38)
化合物121A、122A、251A、252A、301A、302Aおよび665Aの合成。
2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)アセトニトリルの調製のための一般的手順:DMF(1mL)中の1-メトキシ-2-ニトロベンゼン(10g、65.30mmol、8mL、1当量)および2-(4-クロロフェノキシ)アセトニトリル(1.3当量)(14.23g、84.89mmol、1.3当量)の混合物に、-20℃でDMF(2mL)中のt-BuOK(2.2当量)の溶液を加えた。この混合物を-20℃で30分間撹拌し、氷冷2M HClに注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1)により、出発物質の40%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する2個の主要な新しいスポットが検出されたことが示された。この混合物を氷冷2M HClに注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。次に、この反応混合物を水により希釈し、EtOAc(100mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製のための一般的手順:トルエン中の2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(1当量)および臭化テトラブチルアンモニウム(TBAB;1.8当量)の混合物に、NaOH(1.67g、41.63mmol、10当量)およびCH3I(10当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1)により、出発物質が完全に消費され、2個の新しいスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(40mL)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
2-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製:EtOH(2mL)および水(0.5mL)中の2-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1当量)の溶液に、NH4Cl(5当量)およびFe(5当量)を加えた。この混合物を70℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(20mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
tert-ブチル(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)カルバメートの調製:ジオキサン(4mL)中の2-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1当量)の溶液に、(Boc)2O(2当量)を加えた。この混合物を110℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1)により、出発物質の10%が残存し、2個の新しいスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(10mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって精製し、所望の生成物を薄黄色油状物として得た。
tert-ブチル(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(2mL)中のtert-ブチル(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)カルバメート(0.3g、1.03mmol、1当量)の溶液に、0℃でNaH(3当量、鉱油中60%)を加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、この混合物に0℃で3-ブロモプロパ-1-イン(368.73mg、3.10mmol、267.20μL、3当量)を加えた。この混合物を20分間さらに撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。この反応混合物をNH4Clの飽和溶液(10mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄黄色油状物として得た。
2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの調製:EtOAc(1mL)中のtert-ブチル(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(5mL;4N)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことが示された。この反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(10mL)により希釈し、EtOAc(10mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=5:1)によって精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の2-(3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-N-(R-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)、Pd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。N2下、この混合物を室温で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液(20mL)を45℃で添加し、得られた反応混合物を1時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAc(10mL)を添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAc(10mL×2)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た。
2-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):620.3;2-(4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):620.3;2-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):648.4;2-(4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):648.4;2-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):566.2;2-(4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):566.2;および2-(4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル、MS(ES
+、m/z):612.3。
(実施例C39)
化合物160A、161A、181A、182A、204A、205A、375A、377Aおよび378Aの合成。
一般的手順:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-(R2-置換)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(100mg、164.42μmol、1当量)の混合物に、45℃でi-Pr2NH(16.64mg、164.42μmol、23.24μL、1当量)、CuI(31.31mg、164.42μmol、1当量)、2-ヨード-N-(4-(R1-置換)シクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。この混合物を、N2下、45℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で1時間、飽和EDTA溶液(40mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。EtOAc(20mL)を添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。有機相をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:MeOH:TEA=10:1:1、Rf=0.43)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.4;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):622.2;3-メトキシ-4-((3-(4-(((1S,4S)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):622.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;3-メトキシ-4-((3-(4-(((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):620.2;および3-メトキシ-4-((3-(4-(((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):620.2。
(実施例C40)
化合物46A、47A、49A、51A、58A、59A、60A、360A、361A、465A、470A、548A、552A、768A、993Aおよび1041Aの合成。
一般的手順:DMSO(1~10mL)中のR2-置換アルキン(1~2当量、HClまたは遊離体)の溶液に、20~45℃でi-Pr2NH(10~30当量)、CuI(1~2当量)、2-ヨード-N-(R1-置換)メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。この混合物を1~4時間撹拌した。TLCまたはLC-MS分析により、この反応が完了したことが検出された。EtOAc(10mL)をこの混合物に注ぎ入れて、得られた混合物を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。この有機層を飽和EDTA溶液に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と混合して濾過し、真空中で濃縮した。混合物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、所望の化合物を得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):636.2;4-((3-(4-(((1R,4S)-4-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):636.2;3-メトキシ-4-((3-(4-(((1R,4R)-4-モルホリノシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):620.3;3-メトキシ-4-((3-(4-(((1S,4S)-4-モルホリノシクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):636.2;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):578.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):578.3;3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):550.2;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):636.2;4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):694.3;3-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):621.3;4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):669.1;3-メトキシ-4-((3-(4-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):620.2;3-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):662.2;3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-N-(オキサン-4-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):634.2;および3-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):662.3。
(実施例C41)
化合物44Aおよび45Aの合成。
2,2’-((4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)の調製:EtOH(5mL)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(80mg、179μmol、1当量)の溶液に、2,2’-アザンジイルビス(エタン-1-オール)(112.91mg、1.07mmol、103.59μL、6当量)およびTi(OEt)4(204.15mg、894.98μmol、185.59μL、5当量)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した。次に、この混合物を20℃に冷却し、この反応物にNaBH3CN(56.24mg、894.98μmol、5当量)を加えた。得られた反応混合物を20℃で4時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の33%が残存したことが示された。この混合物を50℃で12時間撹拌した。HPLC分析により、出発物質の13%が残存したことが示された。この反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(30mL)に注ぎ入れ、30分間撹拌した。次に、この混合物を珪藻土に通して濾過し、EtOAc(30mL)により洗浄した。水層をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.24)によって精製し、所望の生成物(30mg)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):526.2。
最終生成物の調製:DMSO(1mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(29.48mg、104.27μmol、2当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(52.76mg、521.37μmol、73.68μL、10当量)、CuI(9.93mg、52.14μmol、1当量)、2,2’-((4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)(30mg、52.14μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(12.05mg、10.43μmol、0.20当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。EtOAc(10mL)をこの混合物に注ぎ入れて、得られた混合物を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出した。有機層を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて1時間撹拌し、水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.3;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.3。
(実施例C42)
化合物134A、135A、277A、278Aおよび515Aの合成。
DMSO(1mL)中の2-ヨード-N-(R-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)、2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1~3当量)、CuI(21.78mg、114.35μmol、1当量)、i-Pr2NH(115.71mg、1.14mmol、161.61μL、10当量)およびPd(PPh3)4(52.86mg、45.74μmol、0.4当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次に、N2下、50℃で1~2時間撹拌した。この反応物に飽和EDTA溶液(15mL)を加え、この混合物をさらに1.5時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残留物を分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
2-(3-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):539.2;2-(3-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):621.2;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):621.2;(1R,4R)-N
4-[2-(3-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):567.2;および(1S,4S)-N
1-(2-(3-((2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例C43)
化合物136A、137A、275A、276A、335A、516Aおよび690Aの合成。
DMSO(5mL)中の2-ヨード-N-(R-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)、2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(51.98mg、220.02mol、5当量)、DIPEA(189.57mg、1.47mmol、255.49μL、10当量)、CuI(27.94mg、146.68μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(33.90mg、29.34μmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2下、この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物に飽和EDTA溶液(25mL)を加え、この混合物を1.5時間さらに撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=50:1、Rf=0.5)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
2-フルオロ-4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES+、m/z):620.3;2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド、MS(ES+、m/z):546.2;2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):628.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES+、m/z):628.2;2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):574.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES+、m/z):574.2;および
2-フルオロ-5-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):656.3。
(実施例C44)
化合物71A、72A、74A、75A、170A、171A、482A、484A、596A、601A、609A、620A、1003Aおよび1008Aの調製。
一般的手順:DMSO中のアルキン(1.2当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-N-(R1-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を、EDTAの飽和溶液を添加し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌することによってクエンチした。EtOAcを添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAcにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を黄色固体として得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):551.2;3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):564.2;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.2;3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):515.2;3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):528.2;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):602.4;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):572.3;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド、MS(ES
+、m/z):588.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):592.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):592.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):556.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):556.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):584.2;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):584.2。
(実施例C45)
化合物123A、124A、149A、150A、157A、158A、185A、186A、303A、304A、407A、408A、489A、663Aおよび664Aの調製のための一般的手順。
DMSO(2mL)中のR-置換アルキン(1~2当量)の混合物に、i-Pr2NH(10~30当量)を加えた。次に、この混合物にCuI(1~2当量)、R1-置換インドール(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加え、この混合物をN2下、20~40℃で1~3時間撹拌した。反応の進行をLC-MSまたはTLC分析によってモニターした。この混合物を飽和EDTA溶液(15mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取TLC、分取HPLCまたは分取TLCによって、次いで、分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
2-{5-メタンスルホニル-2-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]フェノキシ}アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):574.3;1-(4-{[2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.6;3-(フルオロメトキシ)-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):618.3;3-(フルオロメトキシ)-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):618.3;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):620.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):603.4;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):603.3;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):644.2;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):644.2;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):646.2;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):646.2;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):656.2;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):656.2;2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):684.3;および2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):684.3。
(実施例C46)
化合物253A、254A、255A、256A、257A、258A、259Aおよび260Aの調製のための一般的手順。
2-ヨード-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(100mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(10g、29.40mmol、1当量)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(11.48g、73.51mmol、2.5当量)の溶液に、BH
3・THF(1M、88.21mL、3当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、この反応物にTMSCl(7.99g、73.51mmol、9.33mL、2.5当量)を加え、この混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を氷-水(1000mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(300mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し残留物を得た。この残留物を25℃で10時間、PE(20mL)で洗浄し、濾過して、所望の化合物である2-ヨード-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(30g、61.84mmol、収率70.10%)を薄黄色固体として得た。
N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:THF(100mL)中の2-ヨード-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(5.5g、10.72mmol、1当量)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イウムシュウ酸塩(2.43g、12.86mmol、1.2当量)の溶液に、MgSO
4(6.45g、53.59mmol、5当量)およびi-Pr
2NH(5.42g、53.59mmol、7.57mL、5当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この反応物にNaBH(OAc)
3(4.54g、21.43mmol、2当量)を加え、得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析により、ケトン出発物質が完全に消費されたことが示された。次に、この反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、残留物をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=2:1~EtOAc~DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望のジアステレオマーであるN-((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(3g、4.91mmol、収率91.63%)を黄色固体として、N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.7g、2.78mmol、収率51.92%)を黄色固体として得た。
代表的な手順:DMSO(2mL)中の2-[5-メチルスルホニル-2-(プロパ2イニルアミノ)フェノキシ]アセトニトリル(81.4mg、231μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr2NH(4.62mmol、650μL、30当量)、CuI(58.7mg、308μmol、2当量)、2-ヨード-N-[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(100mg、154μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(44.5mg、38.5μmol、0.25当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.21)により、ヨウ化物が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を飽和EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れて、25℃で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(DCM:MeOH:TEA=150:10:0.5)によって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、2-[5-メチルスルホニル-2-[3-[4-[[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]フェノキシ]アセトニトリル(10.1mg、13.9μmol、収率9.0%、FA塩)を薄黄色固体として得た。一連の他の類似体は、同じ方法を使用して調製した。
3-(2-シアノエトキシ)-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):649.3;3-(2-シアノエトキシ)-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):649.3;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、(ES
+、m/z):649.3;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、(ES
+、m/z):649.3;3-(フルオロメトキシ)-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、(ES
+、m/z):628.3;3-(フルオロメトキシ)-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、(ES
+、m/z):628.3;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、(ES
+、m/z):657.4;および3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、(ES
+、m/z):657.4。
(実施例C47)
化合物389Aおよび390Aの調製のための一般的手順。
N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((1S,4S)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DCE(4mL)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オンおよび2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イウムシュウ酸塩(1.15g、5.31mmol、5当量)の溶液に、MgSO
4(640mg、5.31mmol、5当量)、モレキュラーシーブ粉末(400mg)およびi-Pr
2NH(10.6mmol、1.50mL、10当量)を加えた。この混合物を50℃で0.5時間、加熱して撹拌し、次に、NaBH(OAc)
3(450.4mg、2.13mmol、2当量)を加えた。この混合物を70℃~100℃で1時間、加熱して撹拌し、この時間の後に、LC-MS分析により、出発ケトンが完全に消費され、所望の生成物の質量に関連する主要な1本のピークが検出されたことが示された。反応混合物をDCM(20mL)により希釈し、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCによって精製し、所望のジアステレオマーであるN-((1R,4R)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、176μmol、収率8.0%)およびN-((1S,4S)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、179μmol、収率8.2%)を黄色固体として得た。
トランス異性体用の代表的な手順:DMSO(1mL)中の2-[5-メチルスルホニル-2-(プロパ-2-イニルアミノ)フェノキシ]アセトニトリル(44.6mg、143μmol、2当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(2.15mmol、303μL、30当量)、CuI(27.3mg、143μmol、2当量)、2-ヨード-N-[4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(40mg、71.7μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(20.7mg、17.9μmol、0.25当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.25)により、出発物質のヨウ化物が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を飽和EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れて、25℃で1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(3×20mL)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを分取TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.25)によって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、2-[5-メチルスルホニル-2-[3-[4-[[4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シクロヘキシル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]フェノキシ]アセトニトリル(18.0mg、24.4μmol、収率34.1%、FA塩)を黄色固体として得た。
対応するシス-異性体は、上記の方法を使用して合成した。MS(ES+、m/z):538.2、収率89.6%
2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):684.2;および2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):684.2。
(実施例C48)
化合物162A、163A、322A、323A、350A、351A、424A、425A、436A、437A、442Aおよび443Aの調製のための一般的手順。
還元アミノ化の代表的な手順:EtOH(3mL)中の4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]シクロヘキサノン(600mg、1.24mmol、1当量)の溶液に、4-メトキシピペリジン(6.19mmol、59μL、5当量)およびTi(OEt)4(6.19mmol、1.28mL、5当量)を加えた。この反応混合物を、50℃で4時間、加熱して撹拌した。次に、この反応混合物にN2下、NaBH3CN(389mg、6.19mmol、5当量)を加えた。この反応混合物を、50℃で1時間、温めて撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf1=0.3、Rf2=0.25)により、出発物質が消費されたことが示された。この溶液を真空下で乾燥し、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1~0:1)によって精製し、中間生成物である2-ヨード-N-[4-(4-メトキシ-1-ピペリジル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(550mg、1.03mmol、収率83.0%)を褐色油状物として得た。
ステップ2:上で特定したR-置換ヨードインドールを、実施例C47に特定されている一般的手順に従って、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンとカップリングさせた。各場合において、TLC/LC-MS分析により、45℃で2時間、加熱した後に、出発物質が完全に消費されたことが示された。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):603.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):603.2;(1R,4R)-N
1,N
1-ジエチル-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):605.4;(1S,4S)-N
1,N
1-ジエチル-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):605.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):647.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):647.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):685.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):685.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):695.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):695.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.2;および2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.2。
(実施例C49)
化合物144A、145A、318A、319A、352A、353A、420A、421A、438A、439A、444Aおよび445Aの調製のための一般的手順。
化合物144A、145A、318A、319A、352A、353A、420A、421A、438A、439A、444Aおよび445Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドを使用した、実施例C32に記載されている化合物の合成と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):582.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):582.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):584.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):584.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):626.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):626.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):664.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):664.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.3;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.3。
(実施例C50)
化合物146A、147A、320A、321A、354A、355A、422A、423A、440A、441A、446Aおよび447Aの調製のための一般的手順。
化合物146A、147A、320A、321A、354A、355A、422A、423A、440A、441A、446Aおよび447Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例C32に記載されている化合物の合成と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):604.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):604.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):606.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):606.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):648.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):648.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):686.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):686.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):696.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):696.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.3;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{6-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.3。
(実施例C51)
化合物194Aおよび195Aの調製。
N-((1R,4R)-4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((1S,4S)-4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:
ステップ1:EtOH(1mL)中の4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]シクロヘキサノン(600mg、1.24mmol、1当量)の溶液に、2-アザスピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸塩(1.76g、6.20mmol、5当量)、Ti(OEt)4(6.20mmol、1.29mL、5当量)およびi-Pr2NH(1.24mmol、175μL、1当量)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、この反応物にN2下、0℃でNaBH3CN(389.6mg、6.20mmol、5当量)を加えた。この反応混合物を5分間撹拌し、次に、1時間、50℃まで温めた。TLC分析(EtOAc:TEA=20:1、Rf1=0.6、Rf2=0.55)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この溶液を真空下で乾燥し、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1~0:1)によって精製し、N-[4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)シクロヘキシル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(600mg、1.16mmol、収率93.5%)を褐色油状物として得た。
ステップ2:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(92.5mg、348μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(2.90mmol、410μL、10当量)、Pd(PPh
3)
4(67.0mg、58μmol、0.2当量)、N-[4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)シクロヘキシル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(150mg、290μmol、1当量)およびCuI(55.2mg、290μmol、1当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=20:1、R
f=0.3、R
f=0.2)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。飽和EDTA水溶液(30mL)を添加し、25℃で2時間、この反応混合物を撹拌することによって、この混合物をクエンチした。反応混合物をEtOAcで分配し、水相をEtOAc(3×10mL)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。残留物を分取TLC(EtOAc:TEA=20:1、R
f=0.3、R
f=0.2)によって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、cis-N-[4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)シクロヘキシル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(45.2mg、71.9μmol、収率24.8%)MS(ES
+、m/z):629.2およびtrans-N-[4-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)シクロヘキシル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(46.5mg、74.0μmol、収率25.5%)MS(ES
+、m/z):629.2を黄色固体として得た。
(実施例C52)
化合物196Aおよび197Aの調製。
所望の生成物は、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドを使用して、実施例C51と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):608.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):608.3。
(実施例C53)
化合物198Aおよび199Aの調製。
所望の生成物は、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例C51と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):630.3;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):630.3。
(実施例C54)
化合物362A、363A、364Aおよび365Aの調製。
1-(((ジフルオロ-l3-メチル)-l2-フルオランイル)メチル)-2-ヨード-N-(4-チオモルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミンの合成:チオモルホリン(105.6mmol、10mL、51当量)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1g、2.06mmol、1当量)の溶液に、AcOH(2.06mmol、118μL、1当量)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、N2下、0℃でNaBH3CN(5当量)を加えた。この混合物を5分間さらに撹拌し、次に、50℃まで加熱し、3時間撹拌し、この時間の後に、TLCおよびLC-MS分析によって、ケトン出発物質が完全に消費されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(20mL)を添加することによって、この反応物を分配した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)(PE:EtOAc=10:1~0:1)によって精製し、1-(((ジフルオロ-λ3-メチル)-λ2-フルオランイル)メチル)-2-ヨード-N-(4-チオモルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミン(1.1g、粗製)(ES+、m/z):523.8を得た。
4-(4-((1-(((ジフルオロ-λ3-メチル)-λ2-フルオランイル)メチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの合成:CHCl3(20mL)中の1-(((ジフルオロ-λ3-メチル)-λ2-フルオランイル)メチル)-2-ヨード-N-(4-チオモルホリノシクロヘキシル)-1H-インドール-4-アミン(1g、1.91mmol、1当量)の溶液に、0℃でm-CPBA(2.06g、9.55mmol、80%純度、5当量)を加えた。この混合物を0~25℃で5時間撹拌し、この時間の後に、TLCおよびLC-MS分析によって反応が完了したことが示された。Na2CO3の飽和水溶液(200mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応物を分配した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)(PE:EtOAc=5:1~0:1、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、4-(4-((1-(((ジフルオロ-l3-メチル)-l2-フルオランイル)メチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(0.8g、1.44mmol、収率75.4%)を得た。MS(ES+、m/z):555.7
最終生成物の調製:4-(4-((1-(((ジフルオロ-λ3-メチル)-λ2-フルオランイル)メチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)チオモルホリン1,1-ジオキシドを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンにカップリングさせた。各場合において、TLCおよびLC-MS分析により、反応混合物を25℃で1時間撹拌した後に、出発物質が完全に消費されたことが示された。得られた生成物を分取HPLCによって精製し、所望の純粋な化合物を得た。
4-[(1R,4R)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]シクロヘキシル]-1λ
6-チオモルホリン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):667.2;4-[(1S,4S)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]シクロヘキシル]-1λ
6-チオモルホリン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):667.2;4-[(1R,4R)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]シクロヘキシル]-1λ
4-チオモルホリン-1-オン、MS(ES
+、m/z):651.2;4-[(1S,4S)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]シクロヘキシル]-1λ
4-チオモルホリン-1-オン、MS(ES
+、m/z):651.2。
(実施例C55)
化合物366A、367A、368Aおよび369Aの調製。
化合物366A、367A、368Aおよび369Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドを使用して、実施例C54と類似の手順により調製した。
4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):646.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(1-オキソ-1λ
4-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):630.6;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(1-オキソ-1λ
4-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):630.2。
(実施例C56)
化合物370A、371A、372Aおよび373Aの調製。
化合物370A、371A、372Aおよび373Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例C54と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(1,1-ジオキソ-1λ
6-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):668.1;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(1-オキソ-1λ
4-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):652.2;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(1-オキソ-1λ
4-チオモルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):652.1。
(実施例C57)
化合物348A、349A、414Aおよび415Aの調製のための一般的手順
ステップ1:THF(2mL)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(1当量)およびアミンRH(2当量)の溶液に、MgSO4(5当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌し、NaBH(OAc)3(2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC/LC-MS分析によって、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(2mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~DCM:MeOH=10:1)によって精製し、2-ヨード-N-[4-(3-メトキシ-1-ピペリジル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(600mg、粗製)を黄色固体として得た。
ステップ2:上で特定したR-置換ヨードインドールを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンとカップリングさせた。各場合において、TLC/LC-MS分析により、45℃で1時間、加熱した後に、出発物質が完全に消費されたことが示された。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):647.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):647.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):687.3;および2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):687.3。
(実施例C58)
化合物356A、357A、416Aおよび417Aの調製のための一般的手順。
化合物356A、357A、416Aおよび417Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドを使用して、実施例C51と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):626.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):626.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):666.4;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):666.3。
(実施例C59)
化合物358A、359A、418Aおよび419Aの調製のための一般的手順。
化合物358A、359A、418Aおよび419Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例C51と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):648.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):648.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):688.3;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):688.3。
(実施例)
化合物188A、189A、336A、337A、383A、384A、432A、433A、451Aおよび452Aの調製のための一般的手順。
代表的な手順:
ステップ1:THF(5mL)中の4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]シクロヘキサノン(600mg、1.31mmol、1当量)および3-メトキシピペリジン(301mg、2.61mmol、2当量)の溶液に、MgSO4(786.4mg、6.53mmol、5当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物にNaBH(OAc)3(553.9mg、2.61mmol、2当量)を加え、この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1)により、ケトンが完全に消費され、出発物質の極性よりも高い極性を有する2個の主要な新しいスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(10mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~DCM:MeOH=10:1)によって精製し、2-ヨード-N-[4-(3-メトキシ-1-ピペリジル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(600mg、粗製)を黄色固体として得た。
ステップ2:上で特定したR-置換ヨードインドールを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンとカップリングさせた。各場合において、TLC/LC-MS分析により、45℃で1時間、加熱した後に、出発物質が完全に消費されたことが示された。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):667.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):667.2;2-(3-((2-メトキシ-4-(メチル-(メチレン)スルフィニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((1R,4R)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):633.2;2-(3-((2-メトキシ-4-(メチル-(メチレン)スルフィニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((1S,4S)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):633.2;N-((1R,4R)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.3;N-((1S,4S)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):673.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):645.2;および2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):645.2。
(実施例C60)
化合物192A、193A、385A、386A、428A、429A、434A、435A、453Aおよび454Aの調製のための一般的手順。
化合物192A、193A、385A、386A、428A、429A、434A、435A、453Aおよび454Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドを使用する、実施例C51によって記載されている化合物の合成に類似した手順により調製した。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):646.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):646.2;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):612.3;
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):612.3;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES+、m/z):652.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES+、m/z):652.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES+、m/z):652.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):638.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):638.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):624.3;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES+、m/z):624.3。
(実施例C61)
化合物190A、191A、338A、339A、387A、388A、412A、413A、430Aおよび431Aの調製のための一般的手順。
化合物190A、191A、338A、339A、387A、388A、412A、413A、430Aおよび431Aは、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例C51と類似の手順により調製した。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):668.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):668.2;3-メトキシ-4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):634.3;3-メトキシ-4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):634.3;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):646.3;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):646.3。
(実施例C62)
化合物206A、207A、208A、209A、606A、607A、624A、627A、628A、761Aおよび760Aの調製のための一般的手順。
R2-置換アルキンを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、上で特定したR1-置換ヨードインドールとカップリングさせた。各場合において、反応は、30℃で1時間撹拌した後に完了するとみなした。
N-[3-メトキシ-4-({3-[4-({1-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)ベンゼンスルホニル]アセトアミド、MS(ES
+、m/z):678.2。N-((3-メトキシ-4-((3-(4-((1-((2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)フェニル)スルホニル)プロピオンアミド、MS(ES
+、m/z):692.2;N-(4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)-N-メチルプロパンアミド、MS(ES
+、m/z):694.3;N-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;N-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;N-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)プロパンアミド、MS(ES
+、m/z):688.4;およびN-(3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼンスルホニル)プロパンアミド、MS(ES
+、m/z):688.4;N-(4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):666.2;1-メトキシ-3-(4-{[2-(3-{[2-メトキシ-4-(プロパンアミドスルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):736.3;1-(4-{[2-(3-{[2-メトキシ-4-(プロパンアミドスルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-(プロパノイルオキシ)プロパン-2-イルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):778.1;およびN-(4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)プロパンアミド、MS(ES
+、m/z):680.3。
(実施例C63)
化合物94A、100A、109A、112A、115A、116A、233A、245A、246A、488Aおよび651Aの調製のための一般的手順。
上で特定したR1-置換ヨードインドールを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、R2-置換アルキンとカップリングさせた。各場合において、この反応は、45℃で1時間撹拌した後に完了するとみなし、粗化合物を分取TLCによって最初に精製し、分取HPLCによってさらに精製した。
(1R,4R)-N
4-{2-[3-(2-アミノ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):563.2;(1S,4S)-N
4-{2-[3-(2-アミノ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):563.1;N-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]オキシ}フェニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):605.2;N-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]オキシ}フェニル)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):605.2;1-{4-[(2-{3-[4-メタンスルホニル-2-(メチルアミノ)フェノキシ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):623.4;(1R,4R)-N
4-(2-{3-[4-メタンスルホニル-2-(メチルアミノ)フェノキシ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):577.3;2-{3-[4-メタンスルホニル-2-(メチルアミノ)フェノキシ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):631.2;2-[3-(2-アミノ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):617.2;2-[3-(2-アミノ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):617.1;(1R,4R)-N
4-(2-{3-[2-(ジメチルアミノ)-4-メタンスルホニルフェノキシ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):591.2;および2-{3-[2-(ジメチルアミノ)-4-メタンスルホニルフェノキシ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):563.2。
(実施例C64)
化合物164A、165A、166A、167A、168A、169A、261A、262A、299A、300A、316A、317A、340A、341A、342A、343A、344A、345A、379A、380A、381A、382A、391A、392A、490A、666A、667Aおよび668Aの調製のための一般的手順。
(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび(1S,4S)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製:EtOH(3mL)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(300mg、0.675mmol、1当量)、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミン(2.70mmol、290μL、4当量)およびTi(OEt)
4(2.70mmol、560μL、4当量)の混合物を、50℃で11時間撹拌した。次に、NaBH
3CN(84.7mg、1.35mmol、2当量)を加え、この混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、R
f=0.01)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃でNaHCO
3の飽和溶液(60mL)を添加することによりクエンチし、水(20mL)により希釈してEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(PE:EtOAc:TEA=5:5:1、Rf
1=0.24、Rf
2=0.43)によって精製した。(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(90mg、159μmol、収率23.6%)および(1S,4S)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(130mg、231μmol、収率34.2%)を薄黄色固体として得た。
(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ビス(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび(1S,4S)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ビス(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製:無溶媒のビス(2-メトキシエチル)アミン(16.93mmol、2.50mL、29.5当量)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(250mg、573μmol、1当量)およびAcOH(1.15mmol、65.6μL、2当量)の混合物に、NaBH
3CN(72.0mg、1.15mmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、この時間の後、TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf
1=0.18、Rf
2=0.24)によって、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、これを分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=3:1)によって精製した。(1R,4R)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ビス(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(120mg、184μmol、収率32.2%)および(1S,4S)-N
1-(2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
4,N
4-ビス(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(110mg、179μmol、収率31.2%)を薄黄色固体として得た。
最終生成物の調製:DMSO(5mL)中のR2およびR3置換アルキン(1~2当量)の混合物に、i-Pr2NH(10~30当量)を加えた。次に、この混合物にCuI(1~2当量)、R1-置換ヨードインドール(1当量)およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を加えた。N2下、この混合物を20~45℃で1~3時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが検出された。この混合物を飽和EDTA溶液(30mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をTLC、分取HPLCまたはTLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):645.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):645.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):647.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):647.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):685.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):685.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):685.2;3-(シアノメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):685.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):640.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):640.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):650.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):650.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):678.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):678.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):678.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):678.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):684.2;3-(フルオロメトキシ)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):684.2;(2R)-1-(4-{[2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.2;(2S)-1-(4-{[2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.2;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):641.2;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):677.3;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):677.3;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):637.2;2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1S,4S)-4-(モルホリン-4-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):637.2;および1-(4-{[2-(3-{[2-(ジフルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):659.2。
(実施例C65)
化合物139A、138A、287A、288A、289A、290A、708Aおよび713Aの調製のための一般的手順。
DMSO(2mL)中の4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-2-(トリフルオロメチル)アニリン(1~2.5当量)または2-クロロ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1~2.5当量)の混合物に、N2下、i-PrNH2(10当量)、CuI(1当量)、R-置換ヨードインドール(0.1g、195.57μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(74.51mg、64.48μmol、0.3当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で60分間撹拌し、この時間の後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。反応物をEtOAc(20mL)により希釈し、次に、2M EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出し、合わせた有機層を水(20mL×2)およびブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:TEA=100:2)によって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
1-(4-{[2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):661.3;(1R,4R)-N
4-[2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):615.3;(1S,4S)-N
4-[2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):615.3;2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):669.2;2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):669.2;1-{4-[(2-{3-[(2-クロロ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):627.4;2-{3-[(2-クロロ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):635.3;および2-{3-[(2-クロロ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):635.2。
(実施例C66)
化合物67A、68A、480A、582Aおよび1002Aの調製のための一般的手順。
2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、上で特定したR1-置換ヨードインドールとカップリングさせた。各場合において反応は、30℃で1時間撹拌した後に完了するとみなし、粗化合物を分取TLCによって精製し、分取HPLCによってさらに精製した。
3-(4-{[2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール、MS(ES
+、m/z):680.2;2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(オキサン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):607.2;2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):620.2;(1R,4R)-N
4-[2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):648.2;および(1S,4S)-N
4-[2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):648.3。
(実施例C67)
化合物69A、70A、483A、595Aおよび1007Aの調製のための一般的手順。
N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、上で特定したR1-置換ヨードインドールとカップリングさせた。各場合において、この反応は、30℃で1時間撹拌した後に完了するとみなし、粗化合物を分取TLCによって最初に精製し、分取HPLCによってさらに精製した。
N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):666.2;N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):666.3;N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):682.2;N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):625.2;およびN,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.2。
(実施例C68)
化合物76A、485A、559A、1048Aおよび1011Aの調製のための一般的手順。
2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンを、実施例C51に特定されている一般的手順に従って、上で特定したR1-置換ヨードインドールとカップリングさせた。各場合において、この反応は、45℃で1時間撹拌した後に完了するとみなし、粗化合物を分取TLCによって最初に精製し、分取HPLCによってさらに精製した。
3-[4-({2-[3-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}アミノ)ピペリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジオール、MS(ES
+、m/z):693.3;4-({2-[3-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}アミノ)-1λ
6-チアン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):668.2;2-[3-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-(オキサン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):620.4;2-[3-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):633.3;および(1R,4R)-N
4-{2-[3-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}-N
1,N
1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):661.4。
(実施例C69)
化合物63Aおよび64Aの調製のための一般的手順。
2-ヨード-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:MeOH(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(500mg、1.47mmol、1当量)の溶液に、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1.15g、7.35mmol、5当量)およびSnCl2・2H2O(66.4mg、294μmol、0.2当量)を加えた。次に、ポリメチルヒドロシロキサン(PMHS)(197.2mg、2.94mmol、2当量)を一度に加え、得られた混合物を70℃で加熱して1時間撹拌し、この時間の後、LC-MS分析により、反応が完了したことが示された。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて珪藻土により濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=50:1~5:1)によって精製し、2-ヨード-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(800mg、1.33mmol、収率90.6%)を黄色油状物として得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中のR-置換アルキン(1.2当量)の混合物に、N2下、ジイソプロピルアミン(3.12mmol、441μL、10当量)、CuI(59.5mg、312μmol、1当量)、2-ヨード-N-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(150mg、312μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(72.2mg、62.5μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、この時間の後、LC-MSおよびTLC分析によって、反応が完了したことが示された。次に、EtOAc(10mL)を加え、この混合物を飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れ、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出し、有機相を飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相を再度、EtOAc(40mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭で処理し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製し、次に分取HPLCによってさらに精製し、所望の化合物を得た。
4-({3-[4-({1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):593.2;およびN-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):592.2。
(実施例C70)
化合物56A、57A、202A、203A、204A、205A、212A、213A、293A、294A、313A、374A、398A、399A、400A、401Aおよび1047Aの調製のための一般的手順。
還元アミノ化反応の代表的な手順:EtOH(10mL)中の4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]シクロヘキサノン(380mg、854μmol、1当量)、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(308mg、1.28mmol、1.5当量)、NaOAc(140mg、1.71mmol、2当量)およびテトラエトキシチタン(1.71mmol、354μL、2当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。次に、この反応物にNaBH3CN(107.3mg、1.71mmol、2当量)を加え、得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、ケトンが完全に消費され、2個の新しいスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)に注ぎ入れて濾過し、濾液をEtOAc(20mL×2)により抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~1:1)によって精製した。
Sonogashiraカップリング反応の代表的な手順:DMSO(30mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(874.9mg、3.33mmol、1.2当量)および2-ヨード-N-[4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(1.8g、2.77mmol、1当量)の混合物に、N2下、CuI(528mg、2.77mmol、1当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(27.7mmol、3.92mL、10当量)およびPd(PPh3)4(640.8mg、555μmol、0.2当量)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を、飽和EDTA水溶液(50mL)を添加することによってクエンチし、25℃で1時間撹拌し、次に、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~1:1)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):631.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):631.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):631.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):631.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-スルホニル}フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-1λ
6-チアン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):667.1;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):596.1;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):596.1;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.3;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.4;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):659.3;(1R,4R)-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1-(2-メトキシエチル)-N
1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):621.3;および(1S,4S)-N
4-(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)-N
1-(2-メトキシエチル)-N
1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン、MS(ES
+、m/z):621.3。
(実施例C71)
化合物21Aおよび22Aの調製のための一般的手順。
tert-ブチル6-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの合成:MeOH(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)の溶液に、tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(776.5mg、3.68mmol、2.5当量)およびSnCl2・2H2O(66.4mg、294μmol、0.20当量)を加えた。次に、ポリメチルヒドロシロキサン(PMHS)(352.9mg、5.88mmol、4当量)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌し、この時間の後、TLC分析により、反応が完了したことが示された。混合物を溶媒蒸発させて、粗生成物を得て、次に、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル6-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを白色固体として得た。
tert-ブチル6-((2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびtert-ブチル6-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの合成:DMSO(3mL)中の2-ヨード-N-[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50mg、86.7μmol、1当量)および2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(27.3mg、104μmol、1.2当量)の混合物に、N2下、CuI(16.5mg、86.7μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(86.7μmol、12.2μL、1当量)およびPd(PPh3)4(2.0mg、1.73μmol、0.02当量)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、ヨウ化物のすべてが消費されたことが示された。25℃で飽和EDTA水溶液(60mL)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌することによってこの混合物をクエンチし、次いで、EtOAc(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf1=0.43、Rf2=0.37)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
最終生成物の調製のための一般的手順:DCM中のBoc-保護アミン(1当量)の溶液を20℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸(174.7当量)に加え、16時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が消費され、所望の化合物を含む1つの主要な質量が観察されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、本化合物を黄色固体として得た。
N-{2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):547.2;および4-({3-[4-({2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):548.2。
(実施例C72)
化合物151A、152A、295A、296A、375Aおよび376Aの調製のための一般的手順
代表的な手順:DMSO(3mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(38.6mg、159μmol、1.5当量)およびN
1-[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]-N
4-(2-メトキシエチル)-N
4-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン(60.0mg、106.0μmol、1当量)の混合物に、N
2下、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(106μmol、15μL、1当量)およびPd(PPh
3)
4(2.5mg、2.1μmol、0.02当量)、次いでCuI(20.2mg、106μmol、1当量)を加えた。この反応混合物を45℃で1時間撹拌し、TLC分析(DCM:MeOH=10:1)によってモニターした。この反応混合物を、飽和EDTA溶液(40mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、3-メトキシ-4-[3-[4-[[4-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-N-メチル-ベンズアミド(17.0mg、27.5μmol、収率26.0%)を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):600.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):600.3;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.4;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.4;3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.4;および3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):638.3。
(実施例C73)
化合物297A、298A、400Aおよび401Aの調製のための一般的手順。
還元アミノ化の代表的な手順:THF(100mL)中の4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]シクロヘキサノン(5g、11.1mmol、1当量)および7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンシュウ酸(4.60g、13.3mmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(55.6mmol、7.86mL、5当量)およびMgSO4(6.69g、55.6mmol、5当量)を加えた。この混合物を35℃で0.5時間、加熱して撹拌し、この反応物にNaBH(OAc)3(4.71g、22.2mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を35℃で1時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~0:1)によって精製し、所望の生成物である2-ヨード-N-[4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(10g、16.4mmol、収率49.3%)を薄黄色固体として得た。
Sonogashiraカップリングに関する代表的な手順:DMSO(30mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(1.58g、5.92mmol、1.2当量)の溶液に、N2下、45℃でi-Pr2NH(49.3mmol、6.97mL、10当量)およびCuI(939mg、4.93mmol、1当量)を加えた。次に、この反応物に、2-ヨード-N-[4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(3g、4.93mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(1.14g、986μmol、0.2当量)を加えた。得られた混合物を45℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA水溶液(100mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物である3-メトキシ-4-[3-[4-[[4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2イニルアミノ]ベンゼンスルホンアミド(6g、8.64mmol、収率58.4%)を得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.3;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-{6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル}シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):632.2。
(実施例C74)
化合物210Aおよび211Aの調製。
化合物210Aおよび211Aは、N-(4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび2-(2-フルオロエトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンから始め、実施例C47に従って、化合物389Aおよび390Aの合成に類似した手順により調製した。(2-(3-{[2-(2-フルオロエトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1R,4R)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン)をカラムクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=2:1~EtOAc~DCM:MeOH=10:1まで、R
f=0.3)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を黄色固体として50.8%の収率(830.2mg、1.25mmol、MS(ES
+、m/z):663.2)で得た。(2-(3-{[2-(2-フルオロエトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[(1S,4S)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル}シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン)を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を黄色固体として17.4%の収率(10.3mg、14.26μmol、MS(ES
+、m/z):663.2)で得た。
(実施例C75)
化合物48A、50A、54A、55A、469A、471A、472A、473A、477A、479A、528A、529A、544A、547A、551A、553A、555A、564A、572A、577A、718A、726A、992A、994A、996A、999A、1000A、1001A、1015A、1036A、1037A、1038A、1039A、1040A、1042A、1043A、1044A、1045A、1046A、1052Aおよび1053Aの調製のための一般的手順。
代表的な手順:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(18.4mg、66.9μmol、0.87当量、HCl)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(769μmol、108μL、10当量)、CuI(14.6mg、76.9μmol、1当量)、2-ヨード-N-(1-テトラヒドロピラン-4-イル-4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50.0mg、76.9μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(88.8mg、76.9μmol、1当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。EtOAc(10mL)をこの混合物に注ぎ入れて、混合物を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×2)により抽出した。有機層を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭により処理して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-N-(1-テトラヒドロピラン-4-イル-4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(13.3mg、20.2μmol、収率26.3%)を薄黄色固体として得た。他の化合物は、同じ手順を使用して調製した。
2-(2-((3-(4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):627.2;2-(2-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-(メチルスルホニル)フェノキシ)アセトアミド、MS(ES
+、m/z):592.2;4-((3-(4-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):629.2;N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-((3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):581.2;N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-((3-(4-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):664.3;4-((3-(4-((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):654.2;2-[2-(2-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エトキシ)エトキシ]エタン-1-オール、MS(ES
+、m/z):667.2;N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):594.2;3-メトキシ-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):604.2;4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):643.1;4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):604.2;3-メトキシ-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):645.3;3-メトキシ-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):645.2;3-メトキシ-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):631.2;3-メトキシ-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):618.2;4-({2-[3-({2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-4-メタンスルホニルフェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}アミノ)-1λ
6-チアン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):641.2;4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):666.2;4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):691.2;4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):668.2;4-{[2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}-1λ
6-チアン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):655.3;4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):652.1;3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):617.2;N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):670.2;3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):622.2;N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):659.1;3-メトキシ-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-{[3-(4-{[(1R,4R)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):659.3;3-メトキシ-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):659.2;N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):595.2;N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):608.2;N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-N-メチル-4-{[3-(4-{[1-(オキサン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):678.3;3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):578.2;4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):613.1;3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):565.2;4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1
-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.3;1-(4-{3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル}ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、MS(ES
+、m/z):661.3;4-({2-[3-({4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル}アミノ)-1λ
6-チアン-1,1-ジオン、MS(ES
+、m/z):696.2;1-(4-{3-メトキシ-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル}ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、MS(ES
+、m/z):648.2;1-[4-(4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン、MS(ES
+、m/z):721.3;4-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):657.2;3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):609.2;および4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):682.2。
(実施例C76)
化合物263A、264A、327A、328Aおよび617Aの合成。
還元アミノ化の代表的な手順:2-ヨード-4-(R-置換)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドールの調製:THF(10mL)中の4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]シクロヘキサノン(2.5g、5.73mmol、1当量)、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナンシュウ酸塩(1.97g、5.73mmol、1当量)およびNaBH(OAc)3(2.43g、11.5mmol、2当量)およびMgSO4(3.45g、28.7mmol、5当量)の混合物を25℃で1時間撹拌した。次に、この反応物にi-Pr2NH(28.7mmol、4.05mL、5当量)を加え、さらに1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3水溶液(40mL)を25℃で添加することにより、この反応混合物をクエンチした。この混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(100mL×2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf1=0.28、Rf2=0.24)によって精製し、2-ヨード-N-[4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(3g、5.48mmol、収率47.8%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 7.24 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.75-6.73 (d, 2H), 6.13 - 6.11 (d, 1H), 5.57 - 5.35 (d, 1H), 5 - 4.94 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.17 - 3.16 (d, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 10H), 1.57 - 1.41 (m, 1H).
代表的な手順(Sonogashiraカップリング):DMSO(2mL)中のN-[3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)フェニル]スルホニルアセトアミド(43.0mg、137μmol、1.5当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(913μmol、129μL、10当量)、CuI(8.7mg、46μmol、0.5当量)、2-ヨード-N-[4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50mg、91.3μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(21.1mg、18.3μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.6)により、反応が完了したことが示された。この反応物にEtOAc(10mL)を注ぎ入れて、混合物を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×2)により抽出した。この有機層を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。混合物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)よって、次いで分取HPLCによって精製し、所望の生成物(18.5mg、24.2μmol、ギ酸塩)を白色固体として得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):608.2;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):674.3;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミドおよびMS(ES
+、m/z):646.2;4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):646.3。
(実施例C77)
化合物267Aおよび268Aの合成。
DMSO(3mL)中の3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(31.0mg、115.5μmol、1.2当量)の混合物に、i-Pr2NH(963μmol、136μL、10当量)、CuI(3.7mg、19.6μmol、0.2当量)、次いで2-ヨード-N-[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50mg、μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(11.1mg、9.63μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を飽和EDTA水溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)と共に25℃で1時間撹拌し、次に、EtOAc(25mL×2)により抽出した。有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と共に撹拌して濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc:TEA=1:1:0.2)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、生成物である3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-[3-[4-[[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2イニルアミノ]ベンゼンスルホンアミド(17.2mg、26.1μmol、収率27.1%)を得た。
4-((3-(4-(((1R,4R)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.2;4-((3-(4-(((1S,4S)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)シクロヘキシル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):660.2。
表3は、2-エチニル-N-(シクロアルキル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物を示している。
D.2-エチニル-N-(N-ヘテロシクリル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物
(実施例D1)
2-(3-((4-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物527A)の合成。
tert-ブチル(4-メトキシピリジン-3-イル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMSO(3mL)中の2-ヨード-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(80mg、183μmol、1当量)の溶液に、tert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(96.0mg、366μmol、2当量)、CuI(34.9mg、183μmol、1当量)、Pd(PPh3)4(21.1mg、18.3μmol、0.10当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.10mmol、154.3μL、6当量)を加えた。この混合物を40℃で2時間撹拌した。飽和EDTA溶液(20mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。この混合物を2時間撹拌し、この混合物にEtOAcを加えた(20mL)。有機相を分離して水(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLCによって精製し、tert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-[3-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメート(70mg、122.5μmol、収率66.9%)を暗黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):572.2。
2-[3-[(4-メトキシ-3-ピリジル)アミノ]プロパ-1-イニル]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの調製:EtOAc(2mL)中のtert-ブチルN-(4-メトキシ-3-ピリジル)-N-[3-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメート(40mg、70.0μmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、4mL、1当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が消費され、所望の生成物に相当する新しい1個のスポットが検出されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製し、2-[3-[(4-メトキシ-3-ピリジル)アミノ]プロパ-1-イニル]-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(9.8mg、20.6μmol、収率29.5%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):472.2。
(実施例D2)
2-{3-[(5-フルオロ-4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物522A)の合成。
DMSO(2mL)中の5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(90.2mg、315.6μmol、3当量)の混合物に、i-Pr
2NH(1.05mmol、150μL、10当量)、CuI(10.0mg、52.6μmol、0.5当量)、2-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(50mg、105.2μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(2.43mg、2.10μmol、0.02当量)を加えた。この混合物をN
2下、40℃で1.5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc:TEA=100:100:1、R
f=0.5)により、出発物質の50%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を飽和EDTA溶液(50mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(90mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(90mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc:DCM:MeOH=10:10:10:1、R
f=0.5)および分取HPLCによって精製し、2-{3-[(5-フルオロ-4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(19.6mg、33.5μmol、収率37.1%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例D3)
化合物537Aおよび538Aの合成。
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(1mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(150mg、1当量)の溶液に、K2CO3(147mg、1.06mmol、3当量)を加えた。次に、この混合物にブロモエタン(53μL、2当量)を加え、この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。MeOH中でのTLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。この反応混合物を水(40mL)により希釈し、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮して、N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(150mg)を褐色固体として得た。
Sonogashiraカップリング反応用の代表的な手順:DMSO(3mL)中のN-(1-エチル-4-ピペリジル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(150mg、266μmol、1当量)および2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(159.1mg、531.8μmol、2当量)の混合物に、N
2下、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(266μmol、38μL、1当量)およびPd(PPh
3)
4(6.2mg、5.3μmol、0.02当量)、次いでCuI(50.6mg、266μmol、1当量)を加えた。この反応混合物を45℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(17.8mg、30.9μmol、収率11.6%)を得た。N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):563.2;および4-[(3-{4-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):564.2。
(実施例D3)
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物542A)の合成。
tert-ブチル4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMSO(70mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.92g、8.03mmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(6.77g、66.9mmol、9.45mL、10当量)、CuI(382.1mg、2.01mmol、0.3当量)、tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.5g、6.69mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(772.8mg、669μmol、0.1当量)を加えた。得られた混合物を、N2下、40℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物をEtOAc(500mL)および2M EDTA水溶液(500mL)により希釈し、20℃で1時間さらに撹拌した。この混合物をEtOAc(500mL×3)により抽出し、ブライン(500mL)により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1~1:0)によって精製し、tert-ブチル4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(9g、14.18mmol)を黄色固体として得た。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:EtOAc(20mL)中のtert-ブチル4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(3g、4.73mmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、60mL、50.78当量)を加えた。得られた混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)でクエンチし、この混合物をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1~5%のEtOAc中のTEA)によって精製し、2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(6.6g、12.1mmol)を黒褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (dd, J = 8.38, 1.90 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.01 (t, J = 7.49 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.72 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.50 (t, J = 6.24 Hz, 1 H) 6.21 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 5.69 (d, J = 7.95 Hz, 1 H) 4.94 (q, J = 9.05 Hz, 2 H) 4.36 (d, J = 6.24 Hz, 2 H) 3.88 - 4.08 (m, 3 H) 3.49 - 3.64 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 5 H) 2.81 - 3.06 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 1.48 - 1.64 (m, 2 H).
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(5mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.25g、468μmol、1当量)の溶液に、2-ブロモプロパン(1723mg、1.40mmol、3当量)およびK2CO3(193.9mg、1.40mmol、3当量)を加えた。得られた混合物を、N2下、25℃で6時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の15%が残存し、60%の所望の生成物が検出されたことが示された。この反応物を水(20mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1)によって、次に分取HPLC(中性条件)によって精製し、2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.0545g、91.3μmol、収率19.5%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):577.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (dd, J = 8.38, 1.90 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 6.99 (t, J = 8.01 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.49 (t, J = 6.17 Hz, 1 H) 6.15 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 5.46 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) 4.92 (q, J = 9.13 Hz, 2 H) 4.35 (d, J = 6.11 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 2.62 - 2.83 (m, 2 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.21 (br t, J = 10.58 Hz, 2 H) 1.93 (br d, J = 11.98 Hz, 2 H) 1.36 - 1.48 (m, 2 H) 0.97 (d, J = 6.60 Hz, 6 H).
(実施例D4)
1-メトキシ-3-(4-{[2-(3-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(化合物689A)の合成。
DMSO(1mL)中の1-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール(0.05g、97.8μmol、1当量)、2-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(44.8mg、195.6μmol、2当量)、CuI(9.3mg、48.9μmol、0.5当量)、Pd(dppf)Cl
2(7.2mg、9.78μmol、0.1当量)およびi-Pr
2NH(196μmol、27.6μL、2当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。次に、N
2雰囲気下、この混合物を20℃で4時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物に2M EDTA水溶液(15mL)を加えた。得られた混合物を、1.5時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(10mL×8)により抽出した。有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=50:1)および分取HPLCによって精製し、1-メトキシ-3-[4-[[2-[3-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)アニリノ]プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロパン-2-オール(15.3mg、24.5μmol、収率25.1%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):613.3。
(実施例D5)
1-{4-[(2-{3-[(5-フルオロ-4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物677A)の合成。
DMSO(2mL)中の5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(83.0mg、290μmol、3当量)の溶液に、i-Pr
2NH(968μmol、137μL、10当量)、CuI(9.2mg、48.4μmol、0.5当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、96.81μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(2.2mg、1.94μmol、0.02当量)を加えた。この反応混合物をN
2下、40℃で1.5時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の24%が残存したことが示された。いくつかの新しいピークが観察され、36%の所望の生成物が検出された。反応混合物を飽和EDTA溶液(120mL)に注ぎ入れた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(90mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc:TEA=100:100:1、R
f=0.45)および分取HPLCによって精製し、1-{4-[(2-{3-[(5-フルオロ-4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(27.5mg、63.1μmol)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):641.2。
(実施例D6)
3-メトキシ-N-メチル-4-({3-[4-({1-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)ベンズアミド(化合物762A)の合成。
4-((4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)-1,3-ジオキソラン-2-オンの調製:DMF(3mL)中の3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン-1,2-ジオール(150mg、272μmol、1当量)の溶液に、0℃で1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)(88.0mg、543μmol、2当量)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=20:1、Rf=0.43)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄黄色油状物として(200mg、粗製)得て、さらに精製することなく使用した。
3-メトキシ-N-メチル-4-({3-[4-({1-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)ベンズアミドの調製:DMSO(3mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(100.1mg、458.6μmol、2当量)および4-((4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)-1,3-ジオキソラン-2-オン(150mg、229μmol、1当量)の混合物に、N
2下、i-Pr
2NH(229μmol、32.4μL、1当量)、Pd(PPh
3)
4(5.3mg、4.6μmol、0.02当量)およびCuI(43.7mg、229μmol、1当量)を加えた。得られた混合物を45℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.24)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA水溶液(40mL)を添加することによってクエンチし、次に、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、3-メトキシ-N-メチル-4-({3-[4-({1-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)ベンズアミド(40mg、64.4μmol、収率28.1%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):614.3。
(実施例D7)
化合物777Aおよび778Aの合成。
MeOH(5mL)中のメチル4-((3-(4-((3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.6g、1.13mmol、1当量)およびパラホルムアルデヒド(67.7mg、2.25mmol、2当量)の溶液に、NaBH3CN(212.4mg、3.38mmol、3当量)およびAcOH(1.13mmol、64μL、1当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.65、EtOAc:TEA=10:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物をNaHCO3の飽和水溶液(80mL)に注ぎ入れ、混合物をEtOAc(80mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を得た。
rac-メチル4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):547.3;およびrac-メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):547.2。
(実施例D8)
3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール(化合物895A)の合成。
DMSO(3mL)中のプロパ-2-イン-1-オール(14.8mg、263.6μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(2.20mmol、189μL、10当量)、CuI(8.4mg、43.9μmol、0.2当量)、N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、220μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(12.7mg、11.0μmol、0.05当量)を加えた。この混合物を加熱して、40℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が一部残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。飽和EDTA水溶液(30mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、この混合物を20℃で1時間さらに撹拌した。次に、この混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)、次いで分取HPLCによって精製し、3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール(0.03g、77.9μmol、収率35.5%)を得た。MS(ES
+、m/z):384.1。
(実施例D9)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホン酸(化合物931A)の合成。
((4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテートの調製:DMSO(3mL)中の((4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)mEtOAc(113.5mg、285.6μmol、1.3当量)の混合物に、i-Pr2NH(2.20mmol、310μL、10当量)、CuI(8.8mg、43.9μmol、0.2当量)、N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、220μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(25.4mg、22μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)と共に撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(50mL×2)により抽出し、有機層をブライン(100mL×2)により洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、((4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)mEtOAc(0.14g、193.2μmol、収率87.9%)を黄色固体として得た。
((4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテートの調製:EtOAc(0.5mL)中の((4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(30mg、41.4μmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、0.5mL、48.32当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物を飽和NaHCO3により希釈し、pHを8に調整した。得られた混合物をEtOAc(50mL×2)により抽出し、合わせた有機層を水(50mL×2)およびブライン(50mL×2)により洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、((4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(40mg、粗製)を黄色固体として得た。粗生成物を精製することなく、次のステップに直接使用した。MS(ES+、m/z):625.2。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホン酸の調製:THF(2mL)および水(0.4mL)中の((4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)スルホニル)メチルアセテート(30mg、48.0μmol、1当量)の溶液に、LiOH・H
2O(6.1mg、144μmol、3当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で30分間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物を飽和NaHCO
3により希釈し、混合物のpHを8に調整した。次に、反応混合物をEtOAc(50mL×2)により抽出し、合わせた有機層を水(50mL×2)およびブライン(50mL×2)により洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製し、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホン酸(8.6mg、14.6μmol、収率30.4%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):569.2。
(実施例D10)
化合物922Aおよび923Aの合成。
tert-ブチル(3S,4R)-4-{[2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMSO(2mL)中の4-(エチルスルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(103mg、406μmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr2NH(3.69mmol、522μL、10当量)、CuI(7.0mg、37μmol、0.1当量)、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g、369μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(8.5mg、7.39μmol、0.02当量)を加えた。この溶液を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.35)により、出発物質が消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を2M EDTA溶液(20mL)を添加することによってクエンチし、得られた混合物を0.5時間撹拌した。この混合物をEtOAc(25mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、tert-ブチル(3S,4R)-4-{[2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを薄黄色固体として得た。収率63%、MS(ES+、m/z):667.3。
2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:4M HCl/EtOAc(5mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-4-{[2-(3-{[4-(エタンスルホニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(0.1g、150μmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、R
f=0.12)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。Na
2CO
3の飽和溶液を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、この混合物のpHを8に調整した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例D11)
化合物786Aおよび787Aの合成。
tert-ブチル(3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメートの調製:DMSO(15mL)中のtert-ブチルN-[5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(1.38g、4.09mmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr2NH(11.2mmol、1.58mL、3当量)、CuI(212.4mg、1.12mmol、0.3当量)、2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(1.4g、3.72mmol、1当量、HCl塩)およびPd(PPh3)4(214.8mg、186μmol、0.05当量)を加えた。N2下、この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(30mL)を添加することによってこの反応物をクエンチし、この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1~1:1)によって精製し、所望の中間体を得た。
tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(30mL)中のtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(1.5g、2.73mmol、1当量)およびtert-ブチル3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(2.97g、13.7mmol、5当量)の混合物に、0℃でTMSCl(27.4mmol、3.47mL、10当量)を加えた。この混合物をN2下、1時間撹拌し、0℃でBH3・THF(1M、5.47mL、2当量)を加えた。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(100mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(0.7g、934μmol、収率34.1%)を黄色固体として得た。
2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製:tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(5-フルオロ-2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(0.6g、800μmol、1当量)の溶液を、HCl/EtOAc(4M、30mL、150当量)で処理し、25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.5g、粗製)を黄色油状物として得た。
2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製:MeOH(10mL)中の2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.45g、819μmol、1当量)の溶液に、パラホルムアルデヒド(98.4mg、3.28mmol、4当量)、AcOH(2.3μL、0.05当量)およびNaBH3CN(257mg、4.09mmol、5当量)を加えた。N2下、この混合物を50℃で6時間、加熱して撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.25g、444μmol、収率54.2%)を薄黄色固体として得た。
2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミドをSFCによって分離し、所望の生成物を白色固体として得た。
2-フルオロ-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):564.3;および2-フルオロ-4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-5-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):564.3。
(実施例D12)
化合物928Aおよび941Aの合成。
tert-ブチル(3S,4R)-4-[(2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMSO(3mL)中の2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(10当量)、CuI(0.2当量)、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g、369μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(0.05当量)を加えた。この混合物を、N2下、40℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:3、Rf=0.4)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。飽和EDTA溶液(30mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、この混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)および分取HPLCによって精製し、tert-ブチル(3S,4R)-4-[(2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):611.2(M-tert-But)。
2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOAc(1mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-4-[(2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)およびHCl/EtOAc(4M、2mL)の混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。飽和Na
2CO
3水溶液を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、この混合物のpHを>7に調整した。次に、この混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製し、2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色固体として得た。収率51%、MS(ES
+、m/z):567.3。
(実施例D13)
化合物460A、609A、622Aおよび730Aの合成。
所望の生成物の調製:DMSO(3mL)中のR1-置換2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(30mg、58.7μmol、1当量)および3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドまたは3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(20.4mg、64.5μmol、1.1当量)の混合物に、N2下、CuI(11.2mg、59μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(559μmol、8.3μL、1当量)およびPd(PPh3)4(1.36mg、1.17μmol、0.02当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA溶液(60mL)を25℃で添加し、この反応混合物を1時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。次に、この混合物をEtOAc(20mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):652.4;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):622.4;3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-[(3-{4-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):564.3;および4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.2。
(実施例D14)
化合物570Aおよび571Aの合成。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールおよび1-エトキシ-3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールの調製:DMF(300mL)中の化合物である2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(10g、22.45mmol、1当量)の溶液に、2-(メトキシメチル)オキシランまたは2-(エトキシメチル)オキシラン(5当量)およびK2CO3(3当量)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した。TLCまたはLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(500mL)を添加することによってこの反応混合物を希釈し、EtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取TLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を得た。
1-(4-((2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールおよび1-エトキシ-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンまたは4-(エチルスルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(64.6mg、178μmol、1.2当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(10当量)、CuI(1当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールまたは1-エトキシ-3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(30mL)を25℃で添加し、この反応混合物を2時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAc(10mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLCによって精製し、HPLCおよびLC-MSによって確認し、次に、分取HPLCによって精製し、所望の生成物の溶液を得て、これを凍結乾燥によって単離した。
1-(4-((2-(3-((4-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):637.2;1-エトキシ-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):637.3。
(実施例D15)
化合物880Aおよび884Aの合成。
2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(32mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(4g、13.9mmol、1当量)の溶液に、NH4Clの飽和溶液(8mL)およびFe(2.33g、41.7mmol、3当量)を加えた。この混合物を60℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過して、EtOAc(100mL×2)により抽出し、水(250mL×2)およびブライン(250mL×2)により洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~8:1)によって精製し、2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(3.2g、12.40mmol、収率89.3%)をオフホワイト色の固体として得た。
2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(15mL)中の2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(2g、7.75mmol、1当量)の溶液に、0℃でNaH(930mg、23.3mmol、鉱油中60%、3当量)を加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、25℃で1-ブロモプロパン(11.6mmol、1.06mL、1.5当量)を加えた。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液(100mL)によりクエンチした。この混合物をEtOAc(100mL×2)により抽出し、水(250mL×2)およびブライン(250mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=30:1~10:1)によって精製し、2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-アミン(2.1g、7mmol、収率90.3%)を褐色固体として得た。
tert-ブチル(3-(4-アミノ-1-プロピル-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートおよびtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-プロピル-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:DMSO(8~10mL)中のtert-ブチル(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(1.53g、4.50mmol、1.5当量)またはtert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(857.36mg、2.40mmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(10当量)、CuI(0.2当量)、2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.1当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA溶液(150mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって分配した。得られた混合物を濾過して、EtOAc(250mL×2)により抽出し、水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~2:1)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。tert-ブチル(3-(4-アミノ-1-プロピル-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート、収率78.2%;およびtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-プロピル-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート、収率63.3%。
tert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(10mL)中のtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-プロピル-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートまたはtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-プロピル-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(1.56mmol、1当量)の溶液に、tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5当量)およびTMSCl(10当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、BH3・THF(1M、10当量)を加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。氷水(150mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(100mL×2)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を水(250mL×2)およびブライン(250mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:tert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを分取HPLCによって精製した。飽和Na2CO3水溶液を使用して、溶液のpHを8に調整した。次に、水相をEtOAc(100mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート、収率33%、MS(ES+、m/z):713.3;およびtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート、収率21.1%、MS(ES+、m/z):731.4。
N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-アミンおよび2-(3-((2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOAc(3mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(350.70μmol、1当量)またはtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、3mL)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(100mL)でクエンチし、飽和Na2CO3水溶液を使用して、この混合物のpHを8に調整した。得られた混合物をEtOAc(250mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
(2R)-1-[(3RS,4SR)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-3-メトキシプロパン-2-オールおよび(2R)-1-[(3RS,4SR)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(3mL)中のN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-アミンまたは2-(3-((2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-アミン(1当量)の溶液に、(2R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(6当量)を加えた。この混合物を90℃で2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):601.2;および2-(3-((2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-プロピル-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):619.3。
(実施例D16)
(R)-1-((3R,4S)-4-((1-アリル-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物881A)の合成
1-アリル-2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(15mL)中の2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(187.5mg、1.55mmol、0.5当量)の溶液に、N2下、0℃でNaH(372mg、9.30mmol、鉱油中60%、3当量)を一度に加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、3-ブロモプロパ-1-エン(3.10mmol、18μL、1当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の30%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する2個の新しいスポットが検出されたことが示された。この反応物に追加分の3-ブロモプロパ-1-エン(1.55mmol、0.5当量)を加え、得られた混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の10%が残存したことが示された。この反応物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(25mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=6:1~4:1)によって精製し、所望の生成物(530mg、1.78mmol、収率57.4%)を褐色固体として得た。
tert-ブチル(3-(1-アリル-4-アミノ-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの調製:DMSO(10mL)中のtert-ブチル(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(724.1mg、2.13mmol、1.2当量)の溶液に、N2下、i-Pr2NH(10.7mmol、1.51mL、6当量)およびCuI(338.6mg、1.78mmol、1当量)を加えた。次に、1-アリル-2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(530mg、1.78mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(205.4mg、178μmol、0.1当量)を加え、この混合物を25℃で60分間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。有機相を水(30mL×3)およびブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)によって精製し、所望の生成物(460mg、903μmol、収率50.8%)を褐色固体として得た。
tert-ブチル(3R,4S)-4-((1-アリル-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(10mL)中のtert-ブチル(3-(1-アリル-4-アミノ-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(400mg、785μmol、1当量)およびtert-ブチル(3R)-3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(511.5mg、2.35mmol、3当量)の混合物に、N2下0℃でTMSCl(7.85mmol、996μL、10当量)を一度に加えた。この混合物を0℃で60分間撹拌し、BH3・THF(1M、7.85mL、10当量)を加えた。この混合物を20℃で2時間さらに撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×3)により抽出した。有機相を水(30mL×2)およびブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(150mg、211μmol、収率26.9%)を褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):711.3。
1-アリル-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1H-インドール-4-アミンの調製:HCl/EtOAc(4M、5mL、102当量)中のtert-ブチル(3R,4S)-4-((1-アリル-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、197μmol、1当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3溶液(20mL)を添加することによって、この反応混合物をpH=8に調整し、有機相をEtOAc(25mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物(90mg、176μmol、収率89.5%)を褐色ガム状物として得た。MS(ES+、m/z):511.2。
(R)-1-((3R,4S)-4-((1-アリル-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(2mL)中の1-アリル-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1H-インドール-4-アミン(50mg、97.9μmol、1当量)および(2R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(490μmol、44μL、5当量)の混合物を90℃まで加熱して、2時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(20mL×2)およびブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(12.1mg、20.2μmol、収率20.6%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):599.3。
(実施例D17)
rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミド(化合物816A)の合成
1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:MeOH(20mL)中のNH
3(7M、811μL、1当量)の溶液に、2-(メトキシメチル)オキシラン(5.68mmol、505μL、1当量)を加えた。この溶液を20℃で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗残留物を精製することなく直接使用した。
rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミドの調製:DMF(3mL)中の4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸(0.1g、178μmol、1当量)、1-アミノ-3-メトキシ-プロパン-2-オール(37.5mg、357μmol、2当量)およびTEA(1.43mmol、28.5μL、8当量)の混合物に、0℃でT3P(登録商標)(357μmol、106.1μL、2当量、EtOAc中の50%(重量%)純度)を加えた。この混合物を20℃で16時間撹拌した。TLC分析(R
f=0.5、DCM:MeOH=10:1)により、出発物質の半分が残存し、所望の生成物がいくらか検出されたことが示された。この混合物を水(10mL)およびEtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.026g、40.1μmol、収率22.5%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):620.4。
(実施例D18)
rac-N-(2-{ビス[(ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}エチル)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(化合物830A)の合成
tert-ブチル(2-(ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)カルバメートの調製:EtOH(150mL)中の2-(クロロメチル)ピリジン(5g、30.5mmol、1当量、HCl)、tert-ブチル-N-(2-アミノエチル)カルバメート(2.44g、15.2mmol、2.39mL、0.5当量)およびNa2CO3(16.15g、152.4mmol、5当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2下、この混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.5、EtOAc:TEA=10:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物を濃縮し、粗残留物を飽和Na2CO3(100mL)およびEtOAc(80mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~0:1)によって精製し、tert-ブチルN-[2-[ビス(2-ピリジルメチル)アミノ]エチル]カルバメート(3.5g、9.20mmol、収率30.2%)を黄色油状物として得た。
N’,N’-ビス(ピリジン-2-イルメチル)エタン-1,2-ジアミンの調製:DCM(50mL)中のtert-ブチルN-[2-[ビス(2-ピリジルメチル)アミノ]エチル]カルバメート(0.5g、1.31mmol、1当量)の溶液に、20℃でTFA(5mL)を加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、所望の生成物(0.43g、1.09mmol、収率82.6%、TFA)を黄色油状物として得た。粗生成物を精製することなく使用した。
rac-N-(2-{ビス[(ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}エチル)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの調製:DCM(10mL)中の4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸(0.1g、187.8μmol、1当量)の溶液に、20℃でEDCI(108mg、563μmol、3当量)、N’,N’-ビス(2-ピリジルメチル)エタン-1,2-ジアミン(54.6mg、225.3μmol、1.2当量)およびDMAP(22.9mg、187.8μmol、1当量)を加えた。この混合物を20℃で6時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を水(15mL)およびDCM(15mL×3)により抽出した。有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.031g、37.7μmol、収率20.1%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):757.4。
(実施例D19)
4-ヒドロキシ-9-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-2-オキサ-6λ
5-アザスピロ[5.5]ウンデカン-6-イルイウム(化合物674A)の合成。
2-((フルオロメトキシ)メチル)オキシランの調製:DMF(10mL)中のオキシラン-2-イルメタノール(1g、13.50mmol、1当量)の溶液に、25℃でNaOH(539.9mg、13.5mmol、1当量)およびブロモフルオロメタン(1.52g、13.5mmol、1当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.5)により、反応が完了したことが示された。この反応物を飽和NH
4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物(500mg、粗製)を薄黄色油状物として得た。
1-(フルオロメトキシ)-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールの調製:DMF(4mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(200mg、350.2μmol、1当量、HCl)の溶液に、25℃で2-((フルオロメトキシ)メチル)オキシラン(371.6mg、3.50mmol、10当量)およびK2CO3(242.0mg、1.75mmol、5当量)を加えた。この混合物を50℃まで加熱し、12時間さらに撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の50%が生成物に変換されたことが示された。NH4Cl(20mL)の飽和溶液でこの反応物をクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(フルオロメトキシ)-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(300mg、粗製)を黒褐色油状物として得た。
4-ヒドロキシ-9-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-2-オキサ-6λ
5-アザスピロ[5.5]ウンデカン-6-イルイウムの調製:ACN(3mL)および水(3mL)中の1-(フルオロメトキシ)-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(250mg、390.2μmol、1当量)の溶液に、25℃でK
2CO
3(53.9mg、390.2μmol、1当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。所望の生成物が水相に見出され、これを濃縮し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物(7.0mg、10.5μmol、収率2.7%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):622.2。
(実施例D20)
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-2-オール(化合物673A)の合成。
2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)オキシランの調製:DMF(10mL)中のオキシラン-2-イルメタノール(1g、13.5mmol、1当量)の溶液に、25℃でNaOH(540mg、13.5mmol、1当量)およびCF
3CH
2OTf(3.13g、13.5mmol、1当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.5)により、反応が完了したことが示された。この反応物を飽和NH
4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)オキシラン(700mg、粗製)を薄黄色油状物として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-2-オールの調製:DMF(3mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(200mg、350.2μmol、1当量、HCl)の溶液に、25℃で2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)オキシラン(547mg、3.50mmol、10当量)およびK
2CO
3(242.0mg、1.75mmol、5当量)を加えた。この混合物を50℃まで加熱し、12時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を飽和NH
4Cl溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(33.7mg、44.7μmol、収率12.8%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):691.2。
(実施例D21)
化合物519Aおよび714Aの合成。
tert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートおよびtert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMSO(1mL)中のtert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(1.2当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(30当量)、CuI(2当量)、2-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたは1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(114μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(0.25当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和EDTA溶液(10mL)に注ぎ入れ、この混合物を25℃で1時間撹拌し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取TLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を得た。
1-{4-[(2-{3-[(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オールおよび2-{3-[(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:HCl/EtOAc(4M、2mL)中のtert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートまたはtert-ブチル(2-フルオロ-6-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(1当量)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。この溶液に飽和Na
2CO
3溶液(100mL)を滴下添加し、この混合物のpHを>7に調整した。この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。分取TLCまたは分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を得た。1-{4-[(2-{3-[(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.2;および2-{3-[(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例D22)
2-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(化合物693A)の合成。
tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:MeOH(100mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(4g、11.8mmol、1当量)およびtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(11.8g、58.8mmol、5当量)の溶液に、SnCl2・2H2O(530.8mg、2.35mmol、0.20当量)およびPMHS(CAS[9004-73-3]、3.53g、58.81mmol、5当量)を加えた。この混合物を70℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望のMSデータを有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗残留物にPE(700mL)を加え、得られた混合物を15℃で1時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮し、tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.40g、7.99mmol、収率67.9%)を灰色固体として得た。MS(ES+、m/z):524.1。
2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:CF3COOH(4mL)およびDCM(16mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.40g、4.59mmol、1当量)の溶液を調製した。この反応混合物を25℃で30分間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望のMSデータを有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.70g、3.44mmol、収率75.0%)を灰色固体として得た。MS(ES+、m/z):424.1。
2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オールの調製:DMF(10mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(500mg、1.18mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(816.4mg、5.91mmol、5当量)および2-ブロモエタノール(1.77mmol、125.8μL、1.50当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望のMSデータを有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。水(50mL)およびEtOAc(50mL)を使用して、この反応混合物を分配した。有機相を分離した。水相をEtOAc(10mL×3)により洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(400mg、856.0μmol、収率72.6%)を褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):468.2。
2-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オールの調製:DMSO(5mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(265.6mg、963μmol、1.50当量、HCl)の溶液に、N
2を勢いよく流した。この混合物に、CuI(122.3mg、642μmol、1当量)およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.93mmol、270μL、3当量)を加えた。2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(300mg、642μmol、1当量)を加え、この混合物にN
2を勢いよく流し、2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(265.6mg、963μmol、1.50当量、HCl)を再度、加えた。この反応混合物に再度、N
2を勢いよく流し、45℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望のMSデータを有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。飽和EDTA溶液(20mL)およびEtOAc(20mL)を使用して、反応混合物を分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(5mL×3)により洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(52.2mg、90.2μmol、収率14.1%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):579.2。
(実施例D23)
4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(化合物705A)の合成。
DMSO(3mL)中の1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)安息香酸(48.16mg、234.68μmol、1.2当量)、CuI(37.25mg、195.57μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(45.20mg、39.11μmol、0.2当量)およびi-Pr
2NH(197.90mg、1.96mmol、276.39μL、10当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物をN
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.02)により、出発物質が完全に消費され、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この粗製反応混合物を飽和EDTA水溶液に加え、20℃で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(15mL×3)により抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=15:1)によって、および分取HPLCによって精製し、所望の生成物:4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(40mg、67.28μmol、収率34.40%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):589.3。
(実施例D24)
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(3-メタンスルホニルプロピル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物706A)の合成。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(3mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.2g、472.57μmol、1当量)、2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(135.70mg、567.09μmol、1.2当量)、CuI(90mg、472.57μmol、1当量)、i-Pr
2NH(478.20mg、4.73mmol、667.87μL、10当量)およびPd(PPh
3)
4(109.22mg、94.51μmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物をN
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.1)により、出発物質が完全に消費され、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。粗製反応混合物に飽和EDTA水溶液を加え、得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物である2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.11g、185.19μmol、収率39.19%)を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
DMF(3mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、187.06μmol、1当量)、3-メチルスルホニルプロピルメタンスルホネート(121.37mg、561.18μmol、3当量)およびK
2CO
3(129.26mg、935.29μmol、5当量)の混合物をN
2下、80℃で2時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.25)により、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製し、所望の生成物である2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(3-メタンスルホニルプロピル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.025g、37.80μmol、収率20.21%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):655.2。
(実施例D25)
化合物586A、587A、588Aおよび589Aの合成。
3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製:DMF(20mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(2g、4.54mmol、1当量)の混合物に、オキシラン-2-イルメタノール(1.68g、22.72mmol、1.50mL、5当量)およびK2CO3(1.88g、13.63mmol、3当量)を加えた。この混合物を50℃で5時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加することによって、この反応物を分配した。水相をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(1.2g、2.22mmol、収率48.85%)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):497.8。
3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジプロピオネートおよび3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)の調製:DCM(3mL)中の3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(200mg、361.96μmol、1当量)の混合物に、無水プロピオン酸(117.76mg、904.90μmol、116.60μL、2.5当量)またはイソ酪酸無水物(143.15mg、904.90μmol、150.05μL、2.5当量)を加えた。この混合物を50℃で5時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(20mL)を添加することによって、この反応物を分配した。水相をEtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.63)よって精製し、所望の生成物(120mg、粗製)を薄褐色油状物として得た。3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジプロピオネート、MS(ES+、m/z):609.9;3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)、MS(ES+、m/z):638.3。
3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジプロピオネートの調製:DMSO(2mL)中の3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジプロピオネート(60mg、98.45μmol、1当量)の溶液に、2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(31.41mg、118.15μmol、1.2当量)、i-PrNH2(58.20mg、984.54μmol、84.59μL、10当量)、CuI(18.75mg、98.45μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(22.75mg、19.69μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.5)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。25℃で飽和EDTA水溶液(20mL)を添加して、2時間撹拌することによってこの反応混合物をクエンチした。この反応混合物をEtOAcと水との間に分配した。水相をEtOAc(5mL×3)により抽出し、有機相を30mLのブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して真空中で濃縮し、粗生成物を得た。残留物を分取TLCによって精製して凍結乾燥し、生成物[3-[4-[[2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-2-プロパノイルオキシ-プロピル]プロパノエート(21.5mg、27.92μmol、収率28.36%)を黄色固体として得た。残りの化合物は、類似の方法を使用して合成した。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(プロパノイルオキシ)プロパン-2-イルプロパノエート(21.5mg、収率28.4%)MS(ES
+、m/z):721.3;1-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(プロパノイルオキシ)プロパン-2-イルプロパノエート、(58.1mg収率、53.8%)MS(ES
+、m/z):722.2;1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロパン-2-イル 2-メチルプロパノエート、(21.4mg、収率21.7%)MS(ES
+、m/z):749.3;および1-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロパン-2-イル 2-メチルプロパノエート、(23.8mg、収率26.6%)MS(ES
+、m/z):750.3。
(実施例D26)
化合物590Aおよび591Aの合成
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールの調製:DMF(20mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(2g、4.63mmol、1当量)の混合物に、25℃で1-ブロモプロパン-2-オール(9.20g、46.31mmol、10当量)およびK2CO3(3.20g、23.16mmol、5当量)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(20mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応物を分配した。水相をEtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物である1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(3.8g、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):482.0。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルイソブチレートの調製:DCM(5mL)中の1-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロパン-2-オール(0.1g、187μmol、1当量)の溶液に、2-メチルプロパノイル2-メチルプロパノエート(118.33mg、747.99μmol、124.03μL、4当量)を加え、この反応混合物を50℃で10時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された(EtOAc、Rf=0.6)。水(10mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)および水(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(EtOAc、Rf=0.6)によって精製し、[2-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-1-メチル-エチル]2-メチルプロパノエート(90mg、163.23μmol、収率87.29%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):552.0。1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルプロピオネートを上記の手順に従って調製した(160mg、収率89.57%)。MS(ES+、m/z):538.2。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イルプロパノエートおよび1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イル2-メチルプロパノエートの調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(39.84mg、166.49μmol、1.2当量)の混合物に、25℃でi-Pr2NH(82.01mg、1.39mmol、119.20μL、10当量)、CuI(26.42mg、138.74μmol、1当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルプロピオネート(90mg、138.74μmol、1当量)または1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イルイソブチレートおよびPd(PPh3)4(32.06mg、27.75μmol、0.2当量)を加えた。この混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(20mL)を25℃で添加することによって反応混合物をクエンチし、2時間撹拌した。EtOAc(5mL)を添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAc(5mL×3)により抽出した。有機相をブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(100mg)を得た。この粗残留物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.5)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イルプロパノエート(6.3mg、収率6.98%)、MS(ES
+、m/z):649.3;および1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イル2-メチルプロパノエート(11.6mg、収率12.11%)MS(ES
+、m/z):663.3。
(実施例D27)
2-ヒドロキシ-3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロピル2-メチルプロパノエート(化合物592A)の合成。
3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製:DMF(15mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(2g、4.54mmol、1当量)の混合物に、25℃でオキシラン-2-イルメタノール(1.77g、22.68mmol、1.58mL、5当量)およびK2CO3(1.88g、13.61mmol、3当量)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(20mL)およびEtOAc(10mL)を添加することによって反応物を分配した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥し、所望の生成物である3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(2.1g、収率83.7%)を黒褐色油状物として得た。
2-ヒドロキシ-3-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロピル]2-メチルプロパノエートの調製:DCM(3mL)中の3-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロパン-1,2-ジオール(120mg、217.18μmol、1当量)の溶液に、2-メチルプロパノイル2-メチルプロパノエート(30.92mg、195.46μmol、32.41μL、0.9当量)を加えた。この混合物を25℃で5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.63)により、出発物質が完全に消費され、生成物が検出されたことが示された。水(100mL)およびEtOAc(10mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空によって濃縮して粗生成物を得た。粗製物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.63)によって精製し、所望の生成物である[2-ヒドロキシ-3-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロピル]2-メチルプロパノエート(70mg、粗製)を明褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):568.2。
2-ヒドロキシ-3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロピルイソブチレートの調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(39.36mg、148.05μmol、1.2当量)の溶液に、25℃で、i-Pr
2NH(72.93mg、1.23mmol、106μL、10当量)、CuI(23.50mg、123.37μmol、1当量)、[2-ヒドロキシ-3-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロピル]2-メチルプロパノエート(70mg、123.37μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(28.51mg、24.67μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(20mL)を25℃で添加し、この反応混合物を2時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。EtOAc(10mL)を添加することによって、この反応混合物を分配した。水相をEtOAc(5mL×3)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を分取TLCによって、および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(9.4mg、12.82μmol、収率10.39%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):679.3。
(実施例D28)
(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)-L-グルタミン酸(化合物973A)の合成
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.08g、150.23μmol、1当量)の溶液に、25℃でTEA(45.60mg、450.68μmol、62.73μL、3当量)およびHATU(85.68mg、225.34μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次に、L-グルタミン酸ジエチル塩酸塩(43.21mg、180.27μmol、1.2当量、HCl)を加え、この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物に、水(0.5mL)中のNaOH(12.02mg、300.45μmol、2当量)を加え、この混合物を50℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を後処理しないで分取HPLCによって精製し、所望の生成物である(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)-L-グルタミン酸(0.033g、47.77μmol、収率31.80%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):662.3。
(実施例D29)
(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)-L-グルタミン(化合物974A)の合成。
DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.08g、150.23μmol、1当量)の溶液に、25℃でTEA(45.60mg、450.68μmol、62.73μL、3当量)およびHATU(85.68mg、225.34μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。次に、L-グルタミン(26.35mg、180.27μmol、1.2当量)を加え、得られた混合物を50℃で4時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物(0.031g、46.11μmol、収率30.69%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):661.3。
(実施例D30)
(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)-L-グルタミン(化合物975A)の合成。
DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(100mg、187.78μmol、1当量)の溶液に、20℃でTEA(57.01mg、563.35μmol、78.41μL、3当量)およびHATU(107.10mg、281.67μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。L-グルタミン酸ジメチル(47.69mg、225.34μmol、1.2当量、HCl)を加え、得られた混合物を2時間かけて撹拌しながら50℃に温めた。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(41mg、58.79μmol、収率31.31%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):690.4。
(実施例D31)
化合物474Aおよび475Aの合成。
4-ブロモ-6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドールの調製:THF(80mL)中のNaH(2.80g、70.08mmol、鉱油中60%、3当量)の混合物を、THF(80mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール(5g、23.36mmol、1当量)の溶液に0℃で加えた。この混合物を1時間撹拌し、次に、SEMCl(6.62g、39.71mmol、7.03mL、1.7当量)を0℃で加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0~20:1)によって精製し、所望の生成物(10g、29.04mmol、収率62.17%)を薄黄色油状物として得た。
6-フルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:トルエン(10mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール(7g、20.33mmol、1当量)、1-メチルピペリジン-4-アミン(23.22g、203.31mmol、10当量)、t-BuONa(2.54g、26.43mmol、1.3当量)およびジtert-ブチル-(2-フェニルフェニル)ホスファン(1.21g、4.07mmol、0.2当量)の混合物に、20℃でPd2(dba)3(2.79g、3.05mmol、0.15当量)を加えた。封管中で、この混合物にN2を勢いよく流し、60℃で12時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が消費されたことが示された。この反応混合物を25℃で1時間、飽和EDTA水溶液(200mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(20mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=1:0~25:1、Rf=0.43)によって精製し、所望の生成物(4.3g、11.39mmol、収率56.01%)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):378.1。
tert-ブチル(6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:t-BuOH(2mL)中の6-フルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-アミン(2g、5.30mmol、1当量)の溶液を、20℃で(Boc)2O(34.68g、158.91mmol、36.51mL、30当量)に加えた。この混合物を100℃で24時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が消費され、新しい主要なスポットが1個検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=1:0~20:1、Rf=0.43)によって精製し、所望の生成物(3g、4.40mmol、収率41.50%)を黒褐色固体として得た。MS(ES+、m/z):478.3。
tert-ブチル(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:THF(3mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(1.6g、2.34mmol、1当量)の溶液を、20℃でTBAF(1M、9.38mL、4当量)に加えた。この混合物を80℃で10時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が消費され、所望の生成物の質量を有する主要なスポットが1個、検出されたことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA水溶液(100mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(30mL×7)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=50:1~20:1)によって精製し、所望の生成物(1.8g、3.11mmol、収率66.29%)を黒褐色油状物として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:THF(5mL)中のNaH(310.86mg、7.77mmol、鉱油中60%、3当量)の混合物を、0℃でTHF(5mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(1.5g、2.59mmol、1当量)の溶液に加えた。この混合物を1時間撹拌し、次に、塩化ベンゼンスルホニル(915.06mg、5.18mmol、663.09μL、2当量)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が消費され、1つの所望の生成物が検出されたことが示された。この反応混合物を20℃で飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(20mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)によって精製し、所望の生成物(1.1g、1.80mmol、収率34.84%)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):488.1。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:THF(3mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(300mg、492.22μmol、1当量)の溶液に、-78℃でLDA(2M、861.39μL、3.5当量)を加えた。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、THF(2mL)中のI2(499.72mg、1.97mmol、396.60μL、4当量)の溶液を加え、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を20℃で飽和NH4Cl水溶液(60mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を黒褐色油状物として得(1g、489.01μmol、収率49.67%)、さらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ES+、m/z):613.9。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:MeOH(3mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(800mg、782.42μmol、1当量)およびK2CO3(540.68mg、3.91mmol、5当量)の混合物を60℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の化合物のスポットが1個検出されたことが示された。この反応混合物を20℃で水(100mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(30mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=8:1、Rf=0.43)によって精製し、所望の生成物(160mg、250.15μmol、収率31.97%)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):473.9。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:THF(2mL)中のNaH(30.02mg、750.44μmol、鉱油中60%、3当量)の混合物に、0℃でTHF(1mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.16g、250.15μmol、1当量)の溶液を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(290.30mg、1.25mmol、5当量)を加え、この混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(15mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物(0.16g、粗製)を黄色固体として得て、精製することなく次のステップに使用した。MS(ES+、m/z):555.8。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートおよびtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートの調製:DMSO(3mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(80mg、122.45μmol、1当量)の溶液に、N2下、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(42.26mg、160.71μmol、1.5当量)または3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(73.55mg、244.89μmol、2当量)、CuI(25.65mg、134.69μmol、1.10当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(12.39mg、122.45μmol、17.30μL、1当量)およびPd(PPh3)4(28.30mg、24.49μmol、0.20当量)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の質量を有する主要な新しいスポットが1個検出されたことが示された。25℃で飽和EDTA水溶液(100mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物を1時間撹拌し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。分取TLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黒褐色固体として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(25.0mg、収率28%)、MS(ES+、m/z):667.0;およびtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(35.0mg、収率38.5%)、MS(ES+、m/z):668.0。
4-[(3-{6-フルオロ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミドおよび6-フルオロ-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOAc(0.5mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg、24μmol、1当量)またはtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(35mg、47.18μmol、1当量)の溶液を20℃でHCl/EtOAc(4M、2mL、169.58当量)に加え、20分間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の質量を有する主要なスポットが1個検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。4-[(3-{6-フルオロ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(0.6mg、収率3.9%)、MS(ES
+、m/z):567.2;および6-フルオロ-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(3.8mg、収率13.9%)、MS(ES
+、m/z):568.2。
(実施例D32)
4-[(3-{4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(化合物749A)の合成。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製:DCM(3mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、226.84μmol、1当量)の混合物に、無水酢酸(20.84mg、204.15μmol、19.12μL、0.9当量)を加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応物を濃縮し、粗生成物を黒褐色油状物(110.0mg)として得、精製することなく次のステップに使用した。MS(ES+、m/z):466.1。
4-((3-(4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミドの調製:DMSO(3mL)中の1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(110mg、236.43μmol、1当量)および3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(85.21mg、283.72μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(139.76mg、2.36mmol、203.13μL、10当量)、CuI(45.03mg、236.43μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(54.64mg、47.29μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(20mL)を25℃で添加し、2時間撹拌することによって反応混合物をクエンチした。EtOAc(10mL)を添加することによって反応混合物を分配し、水相をEtOAc(5mL×3)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc=0:1、R
f=0.35)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(18.3mg、収率12.9%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):578.1。
(実施例D33)
4-[(3-{4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンゼン-1-スルホンアミド(化合物755A)の合成。
DMSO(1~10mL)(4mL)中の3-メトキシ-N,N-ジメチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(119.79mg、290.17μmol、1.5当量)の混合物に、20℃でi-Pr
2NH(195.75mg、1.93mmol、273.39μL、10当量)、CuI(36.84mg、193.44μmol、1当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(100mg、193.44μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(44.71mg、38.69μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物にEtOAc(10mL)を加え、次に、得られた混合物を飽和EDTA溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出し、有機層を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、1時間さらに撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と混合して濾過し、真空中で濃縮した。この混合物を分取HPLCにより精製し、31.6mg、26.8%の収率で所望の生成物を得た。MS(ES
+、m/z):606.2。
(実施例D34)
1-(4-{[2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物758A)の合成。
DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(72.77mg、232.13μmol、1.5当量)の溶液に、20℃でi-Pr
2NH(156.60mg、1.55mmol、218.71μL、10当量)、CuI(29.47mg、154.76μmol、1当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(80mg、154.76μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(35.77mg、30.95μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物にEtOAc(10mL)を加え、次に、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と混合して濾過し、真空中で濃縮した。この混合物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取HPLCによって精製し、所望の生成物(28.04mg、収率30.5%)を得た。MS(ES
+、m/z):648.2。
(実施例D35)
1-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物738A)の合成。
2-ヨード-N-(2-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(2mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、595.51μmol、1当量)の溶液に、TFA(2.04g、17.87mmol、1.32mL、30当量)を加えた。この混合物を20℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.1)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物(370mg、粗製)を薄黄色固体として得て、精製することなく次のステップに使用した。MS(ES+、m/z):437.9。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製:DCM(4mL)中の2-ヨード-N-(2-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびEt3N(256.89mg、2.54mmol、353.35μL、3当量)の混合物をN2下、0℃で調製した。この混合物にDCM(1mL)中の塩化アセチル(66.43mg、846.22μmol、60.39μL、1当量)の溶液を滴下添加した。この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.43)により、反応が完了したことが示された。この混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)に注ぎ入れた。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.43)よって精製し、所望の生成物(160mg、282.09μmol、収率33.34%)を薄黄色固体として得た。
1-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの調製:DMSO(5mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(103.02mg、370.25μmol、1.5当量)の溶液に、20℃でi-Pr2NH(249.77mg、2.47mmol、348.84μL、10当量)、CuI(47.01mg、246.83μmol、1当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(140mg、246.83μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(57.05mg、49.37μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物にEtOAc(10mL)を加え、次に、得られた混合物を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出した。この有機層を2N EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と混合して濾過し、真空中で濃縮した。この混合物を分取TLC(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.42)によって精製し、次に、分取HPLCによって精製し、所望の生成物(14.9mg、収率16.1%)を得た。MS(ES+、m/z):591.2。
(実施例D36)
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物989A)の合成。
tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレートの調製:DMF(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)の溶液に、tert-ブチル4-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(627.12mg、2.94mmol、2当量)およびTMSCl(479.19mg、4.41mmol、559.80μL、3当量)を加えた。N2下、この反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次に、この反応混合物に0℃でBH3・Me2S(10M、441.07μL、3当量)を滴下添加し、N2下で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を氷水(20mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~10:1)によって精製し、tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(0.69g、1.28mmol、収率87.34%)を赤色油状物として得た。MS(ES+、m/z):538.1。
tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレートの調製:DCM(10mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(0.6g、1.12mmol、1当量)の溶液に、TFA(7.70g、67.53mmol、5mL、60.48当量)を加えた。N2下、この混合物を20℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を冷飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、この混合物をDCM(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(0.55g、粗製)を赤色固体として得た。MS(ES+、m/z):438.2。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMF(10mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(0.45g、1.03mmol、1当量)の溶液に、2-(メトキシメチル)オキシラン(453.38mg、5.15mmol、457.96μL、5当量)およびK2CO3(426.72mg、3.09mmol、3当量)を加えた。N2下、この混合物を50℃で8時間撹拌した。TLC分析により所望の生成物が60%であること、および出発物質が20%であることが示された。この反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.22g、418.77μmol、収率40.69%)を黄色油状物として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMSO(5mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(43.73mg、182.74μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(154.09mg、1.52mmol、215.21μL、10当量)、CuI(8.70mg、45.68μmol、0.3当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)アゼパン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.08g、152.28μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(8.80mg、7.61μmol、0.05当量)を加えた。N
2下、この混合物を40℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応物をEtOAc(20mL)および飽和EDTA溶液(20mL)により希釈し、20℃で1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出してブライン(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製し、1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(0.0223g、32.82μmol、収率21.55%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):637.2。
(実施例D37)
3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(化合物556A)の合成。
アセトニトリル(100mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(10.5g、19.64mmol、1当量)の溶液に、N2下、K2CO3(5.43g、39.28mmol、2当量)およびオキシラン-2-イルメタノール(2.91g、39.28mmol、2.60mL、2当量;滴下添加した)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応物をNa2CO3水溶液(500mL)によりクエンチし、DCM(50mL×2)より抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=1000:1~20:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(3.6g、5.86mmol、収率29.81%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):609.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 7.39-7.36 (dd, 1 H), 7.23-7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.99-6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77-6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.47-6.49 (m, 1 H), 6.47 -6.34 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.16-6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.92-4.85 (q, J = 26.8 Hz, 2 H), 4.35-4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.61-3.58 (m, 1 H), 3.33-3.30 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.85-2.67 (m, 2 H), 2.36-2.26 (m, 2 H), 2.11-2.10 (m, 2 H), 1.91-1.89 (m, 2 H) 1.49-1.44 (m, 2 H).
(実施例D38)
3-(2-ヒドロキシ-3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロポキシ)プロパン-1,2-ジオール(化合物669A)の合成。
アセトニトリル(20mL)中の2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-N-(4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン塩酸塩(0.5g、875.5μmol、1当量)の溶液に、N2下、K2CO3(484.05mg、3.50mmol、4当量)およびオキシラン-2-イルメタノール(129.72mg、1.75mmol、115.82μL、2当量)を加えた。この反応混合物を80℃で16時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応物を飽和Na2CO3水溶液(100mL)によりクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.3g、443.59μmol、収率50.66%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):683.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 7.39-7.36 (dd, 1 H), 7.23-7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.99-6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77-6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.47-6.49 (m, 1 H), 6.47 -6.34 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.16-6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.92-4.85 (q, J = 26.8 Hz, 2 H), 4.35-4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.61-3.58 (m, 1 H), 3.33-3.30 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.85-2.67 (m, 2 H), 2.36-2.26 (m, 2 H), 2.11-2.10 (m, 2 H), 1.91-1.89 (m, 2 H) 1.49-1.44 (m, 2 H).
(実施例D39)
3-メトキシ-4-((3-(4-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(化合物614A)の合成。
2-ヨード-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(2mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、222.11μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(153.48mg、1.11mmol、5当量)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(61.74mg、444.22μmol、41.72μL、2当量)を加えた。この反応混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)により、この反応が完了したことが示された。25℃で水(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(10mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(80mg、141.29μmol、収率63.61%)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):481.9。
3-メトキシ-4-((3-(4-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製:DMSO(3mL)中の2-ヨード-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(70mg、123.63μmol、1当量)および3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(41.94mg、148.35μmol、1.2当量)の混合物に、N
2下、CuI(23.54mg、123.63μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(12.51mg、123.63μmol、17.47μL、1当量)およびPd(PPh
3)
4(2.86mg、2.47μmol、0.02当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.30)により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(60mL)を25℃で添加し、この反応混合物を1時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。次に、この混合物をEtOAc(20mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(16.1mg、25.19μmol、収率20.38%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):594.3。
(実施例D40)
化合物600A、608Aおよび618Aの合成
2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オールの調製:DMF(10mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1g、2.22mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(460.47mg、3.33mmol、1.5当量)および2-ブロモエタン-1-オール(555.12mg、4.44mmol、315.41μL、2当量)を加えた。この反応混合物を50℃で4時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.24)により、この反応が完了したことが示された。25℃で水(200mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(1.2g、粗製)を黒褐色油状物として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ES+、m/z):468.2。
2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)EtOAc、2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチルプロピオネートおよび2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチルイソブチレートの調製:DCM(3mL)中の2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(100mg、192.61μmol、1当量)の溶液に、50℃で無水酢酸(13.93mg、136.43μmol、12.78μL、0.5当量)または無水プロピオン酸(23.67mg、181.91μmol、23.44μL、1当量)またはイソ酪酸無水物(152.35mg、963.05μmol、159.69μL、5当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.50)により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(SiO2、EtOAc:PE=8:1、Rf=0.43)によって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)EtOAc(60mg、106.03μmol、収率38.9%)、MS(ES+、m/z):510.1;2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチルプロピオネート(60mg、103.19μmol、収率56.72%)、MS(ES+、m/z):524.1;および2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチルイソブチレート(95mg、159.11μmol、収率82.61%)。
2-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}EtOAc、2-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチルプロパノエートおよび2-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル2-メチルプロパノエートの調製:DMSO(3mL)中の2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)EtOAc(60mg、106.03μmol、1当量)または2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチルプロピオネート(60mg、97.45μmol、1当量);または2-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エチルイソブチレート(95mg、159.11μmol、1当量)および3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(35.97mg、127.23μmol、1.2当量)の溶液に、N
2下、CuI(20.19mg、106.03μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(10.73mg、106.03μmol、14.98μL、1当量)およびPd(PPh
3)
4(2.45mg、2.12μmol、0.02当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(60mL)を25℃で添加し、この反応混合物を1時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。次に、この混合物をEtOAc(20mL×4)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1、R
f=0.30)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。2-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}EtOAc(22.9mg、36.06μmol、収率34.01%)MS(ES
+、m/z):622.3;2-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチルプロパノエート(20mg、25.17μmol、収率25.83%)、MS(ES
+、m/z):636.2;および2-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エチル2-メチルプロパノエート(20.5mg、31.24μmol、収率19.63%)、MS(ES
+、m/z):650.3。
(実施例D41)
化合物534Aおよび541Aの合成。
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(8mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(200mg、448.95μmol、1当量)の溶液に、N
2下、K
2CO
3(186.14mg、1.35mmol、3当量)およびブロモエタン(489.19mg、4.49mmol、335.06μL、10当量)を一度に加えた。この混合物を40℃で60分間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(25mL×2)およびブライン(25mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1、R
f=0.29)によって精製し、所望の生成物(140mg、310.24μmol、収率69.10%)を黄色ガム状物として得た。MS(ES
+、m/z):452.2。
2-ヨード-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(2mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(200mg、448.95μmol、1当量)の溶液に、N
2下でK
2CO
3(186.15mg、1.35mmol、3当量)および2-ブロモプロパン(552.16mg、4.49mmol、421.50μL、10当量)を一度に加えた。この混合物を40℃で60分間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の15%が残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。この反応物を水(30mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(25mL×2)およびブライン(25mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1、R
f=0.29)によって精製し、所望の生成物(130mg、279.39μmol、収率62.23%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):466.1。
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(3mL)中のN-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(50mg、110.80μmol、1当量)または2-ヨード-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(50mg、107.46μmol、1当量)および2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(34.21mg、132.96μmol、1.2当量)の混合物に、N
2下、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(112.12mg、1.11mmol、156.59μL、10当量)、CuI(63.31mg、332.40μmol、3当量)およびPd(PPh
3)
4(64.02mg、55.40μmol、0.5当量)を一度に加えた。この混合物を、N
2下、25℃で60分間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物をEtOAc(20mL)により希釈し、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(10mL)に注ぎ入れて、0.5時間さらに撹拌した。この有機層を飽和EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れて1時間撹拌し、水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を水(25mL×3)およびブライン(15mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLCおよび分取HPLCによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(15.4mg、25.59μmol、収率23.10%)、MS(ES
+、m/z):581.3;および2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(11.0mg、18.04μmol、収率16.78%)、MS(ES
+、m/z):595.2。
(実施例D42)
N-(1,5-ジヒドロキシペンタン-3-イル)-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(化合物965A)の合成。
3-アミノペンタン-1,5-ジオールの調製:THF(10mL)中のジメチル3-アミノペンタンジオエート(0.2g、1.14mmol、1当量)の溶液に、-20℃でLiAlH
4(86.66mg、2.28mmol、2当量)を加えた。この混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。この混合物に硫酸ナトリウム.10H
2O(0.5g)をゆっくりと加え、それを0.5時間撹拌した。この混合物を濾過して濃縮した。残留物をCH
3CN(20mL)に溶解し、濃縮して水を除去した。粗生成物(0.12g、粗製)を黄色油状物として得て、精製することなく次のステップに使用した。
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.06g、112.67μmol、1当量)の溶液に、TEA(34.20mg、338.01μmol、47.05μL、3当量)およびHATU(64.26mg、169μmol、1.5当量)を加えた。次に、3-アミノペンタン-1,5-ジオール(16.11mg、135.20μmol、1.2当量)を加え、この混合物を50℃まで温めて、1.5時間撹拌した。分取HPLCを使用して、この混合物を直接精製し、所望の生成物(0.033g、47.88μmol、収率42.49%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):634.3。
(実施例D43)
4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシベンズアミド(化合物959A)の合成。
DMF(1mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.06g、112.67μmol、1当量)の溶液に、25℃でTEA(22.80mg、225.34μmol、31.36μL、2当量)およびHATU(64.26mg、169μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。次に、(S)-1-アミノプロパン-2-オール(10.16mg、135.20μmol、10.64μL、1.2当量)を加え、この混合物を50℃まで温めて、1時間撹拌した。この反応混合物を分取HPLCおよびキラルなSFCを使用して直接精製し、所望の生成物(0.030g、46.70μmol、収率41.45%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):590.2。
(実施例D44)
N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(化合物964A)の合成。
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.07g、131.45μmol、1当量)の溶液に、25℃でTEA(39.90mg、394.34μmol、54.89μL、3当量)およびHATU(74.97mg、197.17μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。次に、(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(13.17mg、144.59μmol、11.16μL、1.1当量)を加え、この混合物を25℃で11.5時間撹拌した。分取HPLCを使用してこの反応混合物を直接精製し、所望の生成物(0.031g、50.09μmol、収率38.10%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):606.2。
(実施例D45)
化合物951A、952A、953A、954Aおよび955Aの合成。
tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMSO(5mL)中のtert-ブチルプロパ-2-イン-1-イルカルバメート(204.55mg、1.32mmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(1.11g、10.98mmol、1.55mL、10当量)、CuI(41.84mg、219.67μmol、0.2当量)、N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.5g、1.10mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(63.46mg、54.92μmol、0.05当量)を加えた。この混合物を40℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。飽和EDTA水溶液(30mL)の溶液を添加し、この反応混合物を20℃で1時間撹拌することによってこの混合物をクエンチした。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~0:1)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た(0.45g、774.07μmol、収率70.48%)。
2-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(0.35g、725.37μmol、1当量)および4M HCl/EtOAc(3mL)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが形成されたことが示された。飽和Na2CO3水溶液を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、この混合物のpHを>7に調整した。次に、この混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.25g、588.39μmol、収率81.12%)を黄色固体として得た。
所望の生成物の調製:DMF(3mL)中の2-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.05g、130.75μmol、1当量)およびシクロプロパンカルボン酸(11.26mg、130.75μmol、10.33μL、1当量)の混合物に、TEA(66.15mg、653.77μmol、91μL、5当量)およびHATU(59.66mg、156.90μmol、1.2当量)を加えた。この混合物を20℃で20分間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)により、出発物質が消費されたことが示された。水(10mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(10mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.018g、39.24μmol、収率30%)、MS(ES+、m/z):451.2;(1R,2R)-N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-2-フェニルシクロプロパン-1-カルボキサミド(0.026g、48.64μmol、収率37%)、MS(ES+、m/z):527.3;N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド(0.021g、42.34μmol、収率32%)、MS(ES+、m/z):490.2;1-エチル-N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド(0.021g、40.87μmol、収率31%)、MS(ES+、m/z):504.2;および1-tert-ブチル-N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド(0.016g、29.68μmol、収率23%)、MS(ES+、m/z):532.3。
(実施例D46)
2-(3-((4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物476A)の合成。
2-(3-((4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(2mL)中の4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリジン-3-アミン(50mg、180.68μmol、1.2当量、HCl)の溶液に、N
2を勢いよく流した。この混合物にCuI(28.67mg、150.56μmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(45.71mg、451.69μmol、63.84μL、3当量)および2-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(65.83mg、150.56μmol、1当量)を加え、Pd(PPh
3)
4(13.92mg、12.05μmol、0.08当量)を加えた。反応混合物に再度、N
2を勢いよく流し、45℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが検出されたことが示された。飽和EDTA水溶液(20mL)を加え、この混合物を15℃で1時間撹拌した。次に、EtOAc(20mL)を加えた。有機相を分離してブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(9.6mg、17.47μmol、収率12%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):550.1。
(実施例D47)
化合物468Aおよび554Aの合成。
DMSO(2mL)中の2-[4-メトキシ-5-(プロパ-2-イニルアミノ)-2-ピリジル]-2-メチル-プロパンニトリル(44.26mg、193.05μmol、1.2当量)の溶液に、N2下、25℃においてi-Pr2NH(162.79mg、1.61mmol、227.35μL、10当量)、CuI(30.64mg、160.87μmol、1当量)、3-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロパン-1,2-ジオール(80mg、160.87μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(37.18mg、32.17μmol、0.2当量)を一度に加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(EtOAc:MeOH=2:1、Rf=0.45)により、反応が完了したことが示された。EtOAc(10mL)をこの反応物に注ぎ入れて、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れて、15分間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×2)により抽出した。この有機層を飽和EDTA水溶液(40mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(EtOAc:MeOH=2:1、Rf=0.45)よって精製し、次に、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を得た。
2-{4-メトキシ-5-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパンニトリル(3.2mg、5.68μmol、収率3%)、MS(ES
+、m/z):539.3;2-(5-{[3-(4-{[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(22.8mg、37.17μmol、収率23%)、MS(ES
+、m/z):599.3;および2-{5-[(3-{4-[(1,1-ジオキソ-1λ
6-チアン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-4-メトキシピリジン-2-イル}-2-メチルプロパンニトリル(3.5mg、6.04μmol、収率4%)、MS(ES
+、m/z):574.2。
(実施例D48)
化合物530A、692A、719A、720Aおよび763Aの合成。
DMF(3mL)中の2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50mg、99.68μmol、1当量)および1-メチルピペリジン-2,4-ジオン(95.05mg、598.06μmol、6当量)の溶液に、(27.07mg、249.19μmol、31.63μL、2.5当量)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、BH
3・THF(1M、498.38μL、5当量)をN
2下で加え、この混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和Na
2CO
3水溶液(30mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチした。次に、得られた混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(20mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(30mg、45.83μmol、収率21%)、MS(ES
+、m/z):632.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(31.7mg、50μmol、収率50%)MS(ES
+、m/z):621.2;2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(オクタヒドロインドリジン-7-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(10mg、17.14μmol、収率39%)、MS(ES
+、m/z):575.2;N-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(61mg、104.03μmol、収率58%)、MS(ES
+、m/z)575.2;4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン(23.7mg、41.75μmol、収率42%)、MS(ES
+、m/z):563.2。
(実施例D49)
化合物491A、492A、496A、497A、498Aおよび499Aの合成。
DCM(5mL)中の3-メトキシ-4-[3-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]安息香酸(150mg、87.46μmol、1当量)および2-アミノエタノール(8.01mg、131.19μmol、7.93μL、1.5当量)の溶液に、Et3N(53.10mg、524.74μmol、73.04μL、6当量)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、プロピルホスホン酸無水物(T3P)(83.48mg、131.19μmol、78.02μL、50%純度、1.5当量)を加えた。得られた混合物を20℃で1~2時間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)により希釈し、DCM(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、所望の生成物を得た。
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド(15.1mg、26.60μmol、収率30%)、MS(ES
+、m/z):558.2;3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド(20.2mg、35.03μmol、収率40%)MS(ES
+、m/z):572.2;3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド(14.3mg、23.25μmol、収率27%)、MS(ES
+、m/z):611.3;2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(23.1mg、39.14μmol、収率34%)MS(ES
+、m/z):584.3;1-{3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゾイル}ピペリジン-4-オール(19.6mg、32.37μmol、収率21%)、MS(ES
+、m/z):598.3;2-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(22.1mg、34.95μmol、収率30%)MS(ES
+、m/z):625.3。
(実施例D50)
3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-N-(オキサン-4-イル)ベンズアミド(化合物500A)の合成。
3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸の調製:DMSO(15mL)中の2-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.3g、2.97mmol、1当量)、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(610.13mg、2.97mmol、1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(601.71mg、5.95mmol、840.38μL、2当量)、CuI(283.12mg、1.49mmol、0.5当量)およびPd(PPh3)4(343.57mg、297.32μmol、0.1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次に、N2下、この混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC分析(THF:MeOH=5:2、Rf=0.1)により、反応が完了したことが示された。この混合物に飽和EDTA水溶液(100mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(150mL×8)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(2g、2.33mmol、収率78%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-N-(オキサン-4-イル)ベンズアミドの調製:DCM(10mL)中の3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸(0.15g、291.52μmol、1当量)、テトラヒドロピラン-4-アミン(44.23mg、437.29μmol、1.5当量)およびTEA(88.50mg、874.57μmol、121.73μL、3当量)の混合物に、T3P(登録商標)(278.27mg、437.29μmol、260.07μL、50%純度、1.5当量)を加えた。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、所望の生成物の存在が検出された。この混合物を水(15mL)により希釈し、DCM(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.013g、20.66μmol、収率7%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):598.3。
(実施例D51)
2-{3-[(2-メトキシ-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル}フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物502A)の合成。
DCM(20mL)中の3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸(0.15g、291.52μmol、1当量)、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イウムシュウ酸塩(82.72mg、437.29μmol、1.5当量)、TEA(147.50mg、1.46mmol、202.88μL、5当量)の混合物に、N
2下、T3P(登録商標)(プロパンホスホン酸無水物)(278.27mg、437.29μmol、260μL、50%純度、1.5当量)を滴下添加した。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、所望の生成物の存在が検出された。この混合物を水(40mL)により希釈し、DCM(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.043g、68.58μmol、収率23.52%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):596.3。
(実施例D52)
2-(3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物501A)の合成。
DCM(20mL)中の3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸(0.15g、291.52μmol、1当量)、1-メチルピペラジン(44mg、437.29μmol、48.50μL、1.5当量)、TEA(88.50mg、874.57μmol、121.73μL、3当量)の混合物に、N
2下、T3P(登録商標)(プロパンホスホン酸無水物)(278.27mg、437.29μmol、260μL、50%純度、1.5当量)を滴下添加した。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、所望の生成物の存在が検出された。この混合物を水(40mL)により希釈し、DCM(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.021g、33.43μmol、収率11.47%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):597.3。
(実施例D53)
2-{3-[(2-メトキシ-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニル}フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物511A)の合成。
DCM(20mL)中の3-メトキシ-4-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)安息香酸(0.1g、194.35μmol、1当量)、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イウムシュウ酸塩(80.32mg、233.22μmol、1.2当量)、TEA(98.33mg、971.75μmol、135.26μL、5当量)の混合物に、N
2下、T3P(登録商標)(プロパンホスホン酸無水物)(185.51mg、291.52μmol、173.38μL、50%純度、1.5当量)を滴下添加した。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、所望の生成物の存在が検出された。この混合物を水(40mL)により希釈し、DCM(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.026g、38.71μmol、収率19.92%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):624.3。
(実施例D54)
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[1-(オキサン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}安息香酸(化合物724A)の合成。
DMSO(3mL)中の2-ヨード-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、197.11μmol、1当量)、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(49mg、236.53μmol、1.2当量)、CuI(38mg、197.11μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(49.89mg、43.17μmol、0.2当量)およびi-Pr
2NH(218.42mg、2.16mmol、305.06μL、10当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.1)により、出発物質が消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物に飽和EDTA水溶液(20mL)を加え、N
2下、20℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=15:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.03g、54.77μmol、収率25.38%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):585.3。
(実施例D55)
4-[(3-{4-[(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシ安息香酸(化合物721A)の合成。
DMSO(3mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(53mg、259.02μmol、1.2当量)、N-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、215.85μmol、1当量)、CuI(37.54mg、197.11μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(45.55mg、39.42μmol、0.2当量)およびi-Pr
2NH(199.46mg、1.97mmol、278.57μL、10当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.05)により、出発物質が消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。飽和EDTA水溶液(20mL)を加え、得られた混合物をN
2下、20℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチし、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=15:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.04g、67.53μmol、収率34.26%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):541.2。
(実施例D56)
4-{[3-(4-{[1-(3-メタンスルホニルプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(化合物707A)の合成。
2-ヨード-N-(1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(3mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.2g、472.57μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(195.94mg、1.42mmol、3当量)および3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホネート(306.62mg、1.42mmol、3当量)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.7)により、出発物質が消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(20mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc=1)によって精製し、所望の生成物(0.13g、191.39μmol、収率40.50%)を黄色油状物として得た。
4-{[3-(4-{[1-(3-メタンスルホニルプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の調製:DMSO(3mL)中の2-ヨード-N-(1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、184.03μmol、1当量)、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)安息香酸(0.1g、184.03μmol、1当量)、CuI(35.05mg、184.03μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(42.53mg、36.81μmol、0.2当量)およびi-Pr
2NH(186.22mg、1.84mmol、260.09μL、10当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0)により、出発物質が完全に消費され、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(20mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。粗残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(0.035g、56.39μmol、収率30.64%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):621.3。
(実施例D57)
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(化合物520A)の合成。
(E)-1-(3-ニトロフェニル)-2-プロピリデンヒドラジンの調製:EtOH(200mL)中の(3-ニトロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(13g、68.57mmol、1当量)の撹拌懸濁液に、pHが6になるまで2M NaOH水溶液(90mL)をゆっくりと加えた。この混合物にAcOH(37mL)、次いでプロパナール(4.78g、82.28mmol、5.99mL、1.2当量)を加えた。次に、この混合物を20℃で3時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.65、PE:EtOAc=2:1)により、出発物質が消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物を氷-水(800mL)に注ぎ入れて、得られた沈殿物を濾過により単離して水で洗浄し、真空中で乾燥した。粗生成物(11.5g、53.57mmol、収率78.13%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
3-メチル-4-ニトロ-1H-インドールの調製:トルエン(15mL)中の(E)-1-(3-ニトロフェニル)-2-プロピリデンヒドラジン(2g、10.35mmol、1当量)およびH3PO4(15mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物を濃縮して、トルエンを除去した。次に、10N NaOH(5mL)を加えてこの混合物のpHを8に調整した。この混合物を水(10mL)により希釈し、EtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物(6g)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):177.1。
3-メチル-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの調製:DMF(6mL)およびTHF(60mL)中の3-メチル-4-ニトロ-1H-インドール(5g、28.38mmol、1当量)の溶液に、N2下、0℃でNaH(1.70g、42.57mmol、鉱油中60%、1.5当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌し、この反応混合物に0℃で塩化ベンゼンスルホニル(5.51g、31.22mmol、4mL、1.1当量)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.6)により、主要な新しい1個のスポットが検出された。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(15mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(8.5g、24.18mmol、収率85.21%)を黄色固体として得、これを精製することなく使用した。
2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの調製:THF(150mL)中の3-メチル-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(5g、15.81mmol、1当量)の溶液に、-60℃でLDA(2M、31.61mL、4当量;ゆっくりとした添加)を加えた。この混合物を-40℃で0.5時間撹拌した。次に、この混合物を-60℃まで冷却し、THF(150mL)中のI2(6.02g、23.71mmol、4.78mL、1.5当量)の溶液を1時間かけてゆっくりと加えた。この混合物を-60℃で4時間撹拌した。HPLC分析により、反応が完了したことが示された。この反応物に水(300mL)をゆっくりと加え、この混合物をEtOAc(300mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(6.5g、粗製)を黄色固体として得、これを精製することなく使用した。
2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1H-インドールの調製:ジオキサン(75mL)および水(25mL)中の2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(6.5g、14.70mmol、1当量)およびNaOH(5.88g、146.98mmol、10当量)の混合物をN2下、100℃で3時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.35、PE:EtOAc=4:1)により、出発物質の大部分がほとんど消費されたことが示された。この混合物を水(100mL)およびEtOAc(120mL×3)により抽出した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=80:1~50:1)によって精製し、所望の生成物(2g、5.96mmol、収率40.54%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドールの調製:DMF(5mL)中の2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1H-インドール(0.4g、1.32mmol、1当量)、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(922.05mg、3.97mmol、3当量)およびK2CO3(915.07mg、6.62mmol、5当量)の混合物を、N2雰囲気下、20℃で3時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.35、PE:EtOAc=4:1)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、EtOAc(150mL×3)により抽出した。有機層をブライン(30mL×5)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=40:1~30:1)によって精製し、2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール(0.25g、650.89μmol、収率49%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(30mL)、NH4Cl(10mL)およびNH4Clの飽和水溶液(2.5mL)中の2-ヨード-3-メチル-4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(1.2g、3.12mmol、1当量)の溶液に、60℃でFe(872.37mg、15.62mmol、5当量)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=4:1、Rf=0.35)により、反応が完了したことが示された。この混合物をEtOAc(30mL)に注ぎ入れて、水(20mL)およびEtOAc(10mL×2)により抽出した。有機層をブライン(15mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1~5:1)によって精製し、所望の生成物(0.75g、1.91mmol、収率61.01%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(5mL)中の2-ヨード-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.05g、141.20μmol、1当量)および1-メチルピペリジン-4-オン(39.94mg、353μmol、41.05μL、2.5当量)の混合物に、N2下、50℃でTi(OEt)4(96.63mg、423.60μmol、87.84μL、3当量)を加えた。この混合物を16時間撹拌した。この混合物にNaBH3CN(26.62mg、423.60μmol、3当量)を加え、この混合物をN2下、50℃で3時間さらに撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)に注ぎ入れて、EtOAc(25mL×3)により抽出した。合わせた有機層をシリカに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.038g、75.79μmol、収率53.67%)を褐色油状物として得た。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(1.5mL)中の2-ヨード-3-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.038g、75.79μmol、1当量)、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(27.20mg、113.68μmol、1.5当量)、i-Pr
2NH(76.69mg、757.87μmol、107.11μL、10当量)、CuI(14.43mg、75.79μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(17.52mg、15.16μmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。この混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(R
f=0.25、EtOAc:TEA=10:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物に飽和EDTA溶液(15mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3mL×5)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.25)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.0205g、36.44μmol、収率48.08%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):563.3。
(実施例D58)
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物676A)の合成。
1-(4-((2-ヨード-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(3mL)中の2-ヨード-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.05g、141.20μmol、1当量)および1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-オン(66.09mg、353μmol、2.5当量)の混合物に、N2下、50℃でTi(OEt)4(64.42mg、282.40μmol、58.56μL、2当量)を加えた。この混合物を16時間撹拌した。この混合物にNaBH3CN(26.62mg、423.60μmol、3当量)を加え、この混合物をN2下、50℃で3時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.3)により、出発物質がほとんど残存しなかったこと、および所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を飽和NaHCO3(15mL)水溶液に注ぎ入れて、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をシリカに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.041g、70.24μmol、収率49.74%)を褐色油状物として得た。
1-メトキシ-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールの調製:DMSO(1mL)中の1-(4-((2-ヨード-3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.041g、78.04μmol、1当量)、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(28.01mg、117.07μmol、1.5当量)、i-Pr
2NH(78.97mg、780.44μmol、110.30μL、10当量)、CuI(14.86mg、78.04μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(18.04mg、15.61μmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージした。次に、N
2下、この混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.2)により、反応が完了したことが示された。この混合物に飽和EDTA水溶液(15mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(3mL×5)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.25)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.023g、35.69μmol、収率45.73%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):637.2。
(実施例D59)
化合物462A、583A、725A、727Aおよび728Aの合成。
DMSO(1mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(27.89mg、129.72μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr2NH(262.52mg、2.59mmol、364.61μL、30当量)、CuI(32.94mg、172.95μmol、2当量)、2-ヨード-N-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)-4-ピペリジル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50mg、86.48μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(24.98mg、21.62μmol、0.25当量)を加えた。この混合物を、N2下、20℃で1時間撹拌した。TLCまたはLC-MS分析を使用して、この反応の完了を検出した。この反応混合物を飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を20℃で15分間撹拌した。この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出し、合わせた有機層を減圧下で、30mLの体積になるまで濃縮した。この有機溶液を飽和EDTA溶液(20mL)に注ぎ入れて1時間、20℃で撹拌した。この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と混合して濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を得た。
3-メトキシ-4-((3-(4-((1’-メチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミド(11mg、16.91μmol、収率20%、FA)MS(ES
+、m/z):597.3;3-メトキシ-4-((3-(4-((1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミド(6.90mg、8.95μmol、収率10%、FA)MS(ES
+、m/z):640.3;3-メトキシ-4-((3-(4-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミド(29mg、53.16μmol、収率46%、FA)MS(ES
+、m/z):500.3;4-({3-[4-({1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)-3-メトキシベンズアミド(95.5mg、165.82μmol、収率56%)MS(ES
+、m/z):574.2;3-メトキシ-4-[3-[4-[(1-テトラヒドロピラン-4-イル-4-ピペリジル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]ベンズアミド(8.40mg、13.07μmol、収率15.79%、FA)MS(ES
+、m/z):584.3。
(実施例D60)
化合物849Aおよび850Aの合成。
tert-ブチル4-((2-(3-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMSO(25mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、184.73μmol、1当量)、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(56.59mg、277.10μmol、1.5当量)、CuI(35.18mg、184.73μmol、1当量)、Pd(PPh3)4(35.18mg、184.73μmol、1当量)およびi-Pr2NH(186.93mg、1.85mmol、261.08μL、10当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を飽和EDTA水溶液(30mL)に加え、1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を分離し、水(30mL×2)およびブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1)によって精製し、所望の生成物(収率63.10%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):618.2。
DCM(2mL)およびTFA(2mL)中のtert-ブチル4-((2-(3-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、161.91μmol、1当量)の溶液を25℃で1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物を氷水(20mL)に注ぎ入れて、この混合物に飽和Na2CO3水溶液をゆっくりと加えて、pHを8~9に調整した。次に、この混合物をDCM(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を分離し、水(30mL×2)およびブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって粗残留物を精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(28.9mg、53.61μmol、収率33%)、MS(ES
+、m/z):518.2;および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(39.9mg、77.10μmol、収率60%)、MS(ES
+、m/z):518.2。
(実施例D61)
化合物733Aおよび736Aの合成。
tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)およびtert-ブチル3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(940.68mg、4.41mmol、3当量)の溶液に、0℃でTMSCl(399.32mg、3.68mmol、466.50μL、2.5当量)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次に、この溶液にN2下、0℃でBH3・THF(1M、7.35mL、5当量)を加えた。得られた混合物を25℃で1時間さらに撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を0℃で飽和Na2CO3水溶液(8mL)に注ぎ入れて、EtOAc(10mL×3)により抽出した。有機相をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0~10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.365g、665.67μmol、収率45.28%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.1g、182.37μmol、1当量)の溶液に、TFA(1.51g、13.24mmol、980μL、72.58当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物に飽和Na2CO3水溶液を加え、この混合物のpHを9に調整した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.08g)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:MeOH(3mL)中の2-ヨード-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.08g、182.97μmol、1当量)およびホルムアルデヒド(54.94mg、1.83mmol、50.40μL、10当量)の混合物をAcOH(10.99ug、1.83e-1μmol、1.05e-2μL、0.001当量)に加え、50℃で1時間撹拌した。次に、NaBH3CN(57.49mg、914.83μmol、5当量)を加え、この混合物を50℃で1時間さらに撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)により抽出した。有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.07g、155.12μmol、収率85%)を黄色固体として得た。
N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(44.54mg、186.14μmol、1.2当量)の混合物に、i-Pr2NH(156.96mg、1.55mmol、219.22μL、10当量)、CuI(29.54mg、155.12μmol、1当量)、N-(1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.07g、155.12μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(71.70mg、62.05μmol、0.4当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA水溶液(15mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
N-((3S,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、16.6mg、収率14.6%、MS(ES
+、m/z):563.2;およびN-((3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、17.6mg、収率20.1%、MS(ES
+、m/z):563.2。
(実施例D62)
化合物701Aおよび702Aの合成。
tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの調製:EtOH(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.1g、294.05μmol、1当量)およびtert-ブチル3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(940.68mg、4.41mmol、3当量)の混合物に、Ti(OEt)4(1.68g、7.35mmol、1.52mL、5当量)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌し、この反応物にNaBH3CN(461.96mg、7.35mmol、5当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間さらに撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を0℃で飽和Na2CO3水溶液(8mL)に注ぎ入れて、次に、EtOAc(10mL×3)により抽出した。有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0~10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.262g、438.82μmol、収率29.85%)を薄黄色固体として得た。
2-ヨード-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.15g、273.56μmol、1当量)の溶液に、TFA(1.51g、13.24mmol、980μL、48.38当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物に飽和Na2CO3水溶液を加え、この混合物のpHを9に調整した。次に、この混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出してブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。MS(ES+、m/z):438.1。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(3mL)中の2-ヨード-N-(3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-(0.1g、224.13μmol、1当量)の溶液に、2-(メトキシメチル)オキシラン(29.62mg、336.20μmol、29.92μL、1.5当量)を加えた。この反応混合物を90℃で2時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.08g、152.28μmol、収率68%)を黄色油状物として得た。
1-メトキシ-3-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールの調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン2(43.73mg、182.74μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(154.09mg、1.52mmol、215.21μL、10当量)、CuI(29mg、152.28μmol、1当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.08g、152.28μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(70.39mg、60.91μmol、0.4当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この混合物を飽和EDTA水溶液(15mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
rac-1-[(3R,4R)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-3-メチルピペリジン-1-イル]-3-メトキシプロパン-2-オール、6mg、収率18.5%、MS(ES
+、m/z):637.3;およびrac-1-[(3R,4S)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-3-メチルピペリジン-1-イル]-3-メトキシプロパン-2-オール、20mg、収率48.9%、MS(ES
+、m/z):637.3。
(実施例D63)
化合物675A、682A、686Aおよび687Aの合成。
DMF(3mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、187.06μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(51.71mg、374.12μmol、2当量)および4-ブロモブタンニトリル(83.05mg、561.18μmol、40.08μL、3当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。LC-MSまたはTLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物に25℃で水(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(10mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、15.3mg、収率26.8%、MS(ES
+、m/z):607.2;3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパンニトリル、20.4mg、収率17.0%、MS(ES
+、m/z):588.2;4-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタンニトリル、24.6mg、収率21.4%、MS(ES
+、m/z):602.2;および2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、24.0mg、収率20.4%、MS(ES
+、m/z):619.2。
(実施例D64)
化合物678Aおよび679Aの合成。
THF(3mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、187.06μmol、1当量)およびオキセタン-3-オン(40.44mg、561.18μmol、3当量)またはジヒドロフラン-3(2H)-オン(48.31mg、561.18μmol、3当量)の混合物に、MgSO4(112.58mg、935.29μmol、5当量)を加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次に、NaBH(OAc)3(198.23mg、935.29μmol、5当量)を加え、この反応混合物を1時間さらに撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)により、反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、13.2mg、収率11.4%、MS(ES
+、m/z):591.2;および2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、20.5mg、収率18.0%、MS(ES
+、m/z):605.3。
(実施例D65)
4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物754A)の合成。
DCM(3mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、187.06μmol、1当量)の溶液に、TEA(37.86mg、374.12μmol、52.07μL、2当量)およびジメチルカルバミン酸クロリド(40.23mg、374.12μmol、34.39μL、2当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で水(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(30mL×2)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(23.0mg、37.97μmol、収率20.30%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):606.2。
(実施例D66)
2-(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)エタン-1-オール(化合物939A)の合成。
DMSO(1mL)中の2-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)エタン-1-オール(52.06mg、193.31μmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr2NH(266.74mg、2.64mmol、372.54μL、15当量)、CuI(3.35mg、17.57μmol、0.1当量)、N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.08g、175.73μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(3.05mg、2.64μmol、0.015当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.4)により、出発物質の10%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。飽和EDTA水溶液(120mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および逆相HPLCによって精製し、所望の生成物(28.5mg、47.29μmol、収率26.91%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):597.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 2.00 (m, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 5 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 3.01 - 3.09 (m, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 3.61 - 3.65 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 3 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 4.82 - 4.95 (m, 2 H) 6.15 - 6.31 (m, 1 H) 6.72 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) 6.88 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.95 - 7.07 (m, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 8.14 - 8.26 (m, 1 H).
(実施例D67)
化合物847Aおよび848Aの合成。
tert-ブチル4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:AcOH(160mL)およびDCE(80mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-N-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-フェニル)カルバメート(20g、36.26mmol、1当量)の溶液に、50℃でtert-ブチル3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(23.63g、108.78mmol、3当量)を加えた。この混合物を50℃で10分間撹拌し、この混合物にNaBH(OAc)3(7.68g、36.26mmol、1当量)を加えた。15分間の撹拌後、この反応物に第2の回分のNaBH(OAc)3(3.84g、18.13mmol、0.5当量)を加え、15分間の間隔で、第3(three)のさらなる回分を加えた(1.92g、9.06mmol、0.25当量;3.84g、18.13mmol、0.5当量;および960.61mg、4.53mmol、0.125当量)。この混合物を50℃で25分間撹拌した。TLC分析により、出発物質の3%が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(2000mL)を加え、この反応混合物を水(500mL)中のNaOH(120g)で希釈することによってこの混合物をクエンチし、溶液のpHをpH>10に調整した。得られた混合物をEtOAc(500mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1~EtOAc:DCM=2:1)によって精製した。この生成物を25℃で12時間、PE:EtOAc=120mL:40mLにより摩砕した。次に、この残留物を逆相HPLCによって精製し、化合物であるtert-ブチル4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(35g、45.98mmol、収率63%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3S,4R)-4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:tert-ブチル4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(35g、46.49mmol、1当量)を、SFCによってさらに分離し、所望の化合物を得た。tert-ブチル(3S,4R)-4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(16g、21.10mmol、収率45%)を赤色固体として得た。tert-ブチル(3R,4S)-4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(16g、20.36mmol、収率44%)を黄色固体として得た。
N-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの調製:EtOAc(75mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-4-[[2-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(15g、19.93mmol、1当量)、4M HCl/EtOAc(373.60mL、75当量)の混合物を、N
2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を濾過し固体を得て、減圧下で乾燥した。粗生成物を20℃で12時間、EtOH(150mL)により摩砕した。N-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(10.4g、16.29mmol、収率82%、2HCl)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):553.2。
(実施例D68)
化合物834Aおよび835Aの合成。
DCM(2mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(200mg、347.33μmol、1当量)の溶液に、0℃でBBr3(304.55mg、1.22mmol、117.13μL、3.5当量;滴下して添加)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH:TEA=100:5:2、Rf=0.4)により、出発物質の一部が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応物に追加分量のBBr3(304.55mg、1.22mmol、117.13μL、3.5当量)を加え、この混合物を0℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の30%が残存したことが示された。第3の分量のBBr3(304.55mg、1.22mmol、117.13μL、3.5当量)を加え、この反応混合物を0℃で6時間さらに撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、この溶液のpHを8に調整した。この混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH:TEA=100:5:2)およびSFCによって精製し、2-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メタンスルホニルフェノール(40mg、70.65μmol、収率20.34%)および2-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メタンスルホニルフェノール(40mg、71.30μmol、収率20.53%)を黄色固体として得た。
2-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メタンスルホニルフェノール、MS(ES
+、m/z):553.2;および2-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-5-メタンスルホニルフェノール、MS(ES
+、m/z):553.2。
(実施例D69)
化合物800Aおよび801Aの合成。
4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミドの調製:DMSO(10mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(1g、2.94mmol、1当量)、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(720.62mg、3.53mmol、1.2当量)、CuI(672.01mg、3.53mmol、1.2当量)、Pd(PPh3)4(679.58mg、588.09μmol、0.2当量)およびi-Pr2NH(2.98g、29.40mmol、4.16mL、10当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0)により、主要な新しい1個のスポットが示された。飽和EDTA水溶液(100mL)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌することによって、この混合物をクエンチした。この混合物をEtOAc(60mL×4)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1~0:1)によって精製し、所望の生成物(1g、2.16mmol、収率73.51%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(10mL)中の4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド(0.8g、1.92mmol、1当量)、tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.09g、9.61mmol、5当量)、TMSCl(532.46mg、4.80mmol、622.03μL、98%純度、2.5当量)の混合物に、BH3・THF(1M、5.76mL、3当量)を加えた。この混合物を、N2下、0℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.3)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(100mL)および飽和Na2CO3溶液(20mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×4)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~0:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(0.58g)を黄色固体として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミドの調製:HCl/EtOAc(20mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(0.58g、939.07μmol、1当量)の溶液をN2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.10)により、主要な新しい1個のスポットが形成されたことが示された。水(15mL)および飽和Na2CO3水溶液(15mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.4g、粗製)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドおよび4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの調製:MeOH(3mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド(0.3g、579.69μmol、1当量)および(CH2O)n(174.08mg、5.80mmol、10当量)の混合物に、AcOH(34.81mg、579.69μmol、1当量)を加えた。この反応混合物を20℃で10時間撹拌し、NaBH3CN(109.28mg、1.74mmol、3当量)を加え、この混合物をN2下、20℃で2時間さらに撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.35)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を飽和Na2CO3溶液(50mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(40mL×4)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄して濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)およびSFCによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(0.066g、122.55μmol、収率50.11%)、MS(ES
+、m/z):532.2;および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(0.063g、116.39μmol、収率47.59%)、MS(ES
+、m/z):532.2。
(実施例D70)
化合物814Aおよび815Aの合成。
DMF(5mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.1g、187.78μmol、1当量)、N-メチルメタンアミン塩酸塩(30.63mg、375.57μmol、2当量)または2-メトキシエタンアミン(28.21mg、375.57μmol、32.65μL、2当量)、TEA(114.01mg、1.13mmol、156.82μL、6当量)の混合物に、T3P(登録商標)(239mg、375.57μmol、223.36μL、50%純度、2当量)を加えた。この混合物を、N2下、20℃で3時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.37)により、主要な新しい1個のスポットが形成されたことが示された。水(20mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(25mL×4)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、濾過して減圧下で濃縮し残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(0.04g、71.12μmol、収率37.87%)、MS(ES
+、m/z):590.4;rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド(0.04g、67.37μmol、収率35.87%)、MS(ES
+、m/z):560.3。
(実施例D71)
化合物697Aおよび698Aの合成。
2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-アミンおよび1-(2-フルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(3mL)中の2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(80mg、310.01μmol、1当量)の溶液に、0℃でNaH(37.20mg、930.02μmol、鉱油中60%、3当量)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、1-ブロモプロパン(142.98mg、1.16mmol、105.91μL、1.5当量)または1-ブロモ-2-フルオロエタン(59.04mg、465.01μmol、1.5当量)を加え、この混合物を25℃で30分間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液(50mL)を添加することによってクエンチし、EtOAc(50mL×2)により抽出した。有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物は、所望の生成物(SiO2、PE:EtOAc=4:1)をもたらすことであった。
2-ヨード-1-プロピル-インドール-4-アミン(0.17g、566.41μmol、収率73%)を黒褐色油状物として得た。1-(2-フルオロエチル)-2-ヨード-インドール-4-アミン(70mg、230.19μmol、収率74%)を黄色固体として得た。
1-(4-((2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールおよび1-(4-((1-(2-フルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(3mL)中の2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-アミン(0.15g、499.77μmol、1当量)および1-(2-フルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(60mg、197.30μmol、1当量)の溶液に、1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-オン(147.77mg、789.21μmol、4当量)およびテトラエトキシチタン(90.01mg、394.60μmol、81.83μL、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(24.80mg、394.60μmol、2当量)を加えた。得られた混合物を50℃で1時間さらに撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加してこの反応混合物をEtOAc(50mL×2)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物を得た。
1-[4-[(2-ヨード-1-プロピル-インドール-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール(0.18g、381.86μmol、収率76%)を黄色油状物として得た。1-[4-[[1-(2-フルオロエチル)-2-ヨード-インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール(70mg、147.26μmol、収率75%)を黄色油状物として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オールおよび1-(4-{[1-(2-フルオロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(38.07mg、159.11μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr2NH(107.34mg、1.06mmol、149.91μL、10当量)、CuI(4.04mg、21.21μmol、0.2当量)、1-(4-((2-ヨード-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、106.07μmol、1当量)または1-(4-((1-(2-フルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、105.19μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(12.16mg、10.52μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)を添加することによってクエンチした。水層を濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-プロピル-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、18.1mg、収率29.3%、MS(ES+、m/z):583.3;および1-(4-{[1-(2-フルオロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、21.5mg、収率34.8%、MS(ES+、m/z):587.2。
(実施例D72)
1-(4-{[1-(2-クロロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物700A)の合成。
1-(2-クロロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:DCE(4mL)中の2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(0.2g、775.02μmol、1当量)の溶液に、KOH(130.45mg、2.33mmol、3当量)およびTBAI(57.25mg、155μmol、0.2当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1)によって精製し、所望の生成物(0.2g、623.92μmol、収率80.50%)を褐色固体として得た。
1-(4-((1-(2-クロロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(4mL)中の1-(2-クロロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(0.18g、561.52μmol、1当量)の溶液に、1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-オン(420.55mg、2.25mmol、4当量)およびテトラエトキシチタン(256.18mg、1.12mmol、232.89μL、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、次に、NaBH3CN(70.57mg、1.12mmol、2当量)を加えた。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。有機層を減圧下で濾過して液相を得、これをEtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.22g、447.34μmol、収率79.67%)を黄色油状物として得た。
1-(4-{[1-(2-クロロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(36.49mg、152.50μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr
2NH(102.88mg、1.02mmol、143.69μL、10当量)、CuI(3.87mg、20.33μmol、0.2当量)、1-(4-((1-(2-クロロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、101.67μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(11.75mg、10.17μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA水溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)を添加することによって、この反応混合物を撹拌した。水層を濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(16.1mg、26.69μmol、収率26.25%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):603.2。
(実施例D73)
1-(4-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物709A)の合成。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドールの調製:アセトン(5mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(0.5g、1.74mmol、1当量)の溶液に、1,1-ジフルオロ-2-ヨード-エタン(3.33g、17.36mmol、9.64μL、10当量)およびK2CO3(719.74mg、5.21mmol、3当量)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をPEにより洗浄し、所望の生成物(0.52g、1.48mmol、収率85.08%)を黄色固体として得た。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(4mL)中の1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(0.45g、1.28mmol、1当量)の溶液に、NH4Clの飽和水溶液(68.37mg、1.28mmol、1mL)およびFe(214.13mg、3.83mmol、3当量)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1)によって精製し、所望の生成物(0.38g、1.18mmol、収率92.31%)を黄色固体として得た。
1-(4-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(4mL)中の1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(0.15g、465.71μmol、1当量)の溶液に、1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-オン(348.79mg、1.86mmol、4当量)およびテトラエトキシチタン(212.46mg、931.41μmol、193.15μL、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、この反応物にNaBH3CN(58.53mg、931.41μmol、2当量)を加えた。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物を減圧下で濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.18g、364.87μmol、収率78.35%)を黄色油状物として得た。
1-(4-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(36.38mg、152.03μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr
2NH(102.56mg、1.01mmol、143.24μL、10当量)、CuI(3.86mg、20.27μmol、0.2当量)、1-(4-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、101.35μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(11.71mg、10.14μmol、0.1当量)を得た。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA水溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)を添加することによってクエンチした。この混合物を濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(23.6mg、38.13μmol、収率37.62%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):605.2。
(実施例D74)
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物711A)の合成。
2-ヨード-4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドールの調製:DMF(5mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(0.5g、1.74mmol、1当量)の溶液に、1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(3.11g、13.89mmol、1.63mL、8当量)を加えた。次に、K2CO3(719.74mg、5.21mmol、3当量)を加え、この混合物を80℃で5時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の60%が残存し、30%の所望の生成物が検出されたことが示された。この反応混合物を水(150mL)により希釈し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1)によって精製し、所望の生成物(0.15g、390.53μmol、収率22.50%)を白色固体として得た。
2-ヨード-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(2mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール(0.12g、312.42μmol、1当量)の溶液に、NH4Cl水溶液(0.5mLの水中に4.18mg、78.11μmol)およびFe(52.35mg、937.27μmol、3当量)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.12g、粗製)を白色固体として得て、精製することなく使用した。
1-(4-((2-ヨード-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(2mL)中の2-ヨード-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、282.40μmol、1当量)の溶液に、1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)ピペリジン-4-オン(211.50mg、1.13mmol、4当量)およびテトラエトキシチタン(128.83mg、564.80μmol、117.12μL、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(35.49mg、564.80μmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物を減圧下で濾過して液相を得、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.11g、209.39μmol、収率74.15%)を黄色油状物として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(34.16mg、142.76μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr
2NH(96.31mg、951.76μmol、134.51μL、10当量)、CuI(3.63mg、19.04μmol、0.2当量)、1-(4-((2-ヨード-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、95.18μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(11mg、9.52μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。25℃で飽和EDTA水溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)を添加することによって、この反応混合物を撹拌した。この混合物を濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(19.9mg、31.25μmol、収率32.84%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):637.3。
(実施例D75)
1-(4-{[1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(化合物712A)の合成。
2,2-ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製:DCM(5mL)中の2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(0.5g、5.20mmol、1当量)の溶液に、-20℃でTEA(1.05g、10.41mmol、1.45mL、2当量)およびトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート(1.91g、6.77mmol、1.12mL、1.3当量)を滴下添加した。この混合物を-20℃~0℃で12時間撹拌した。DCM(20mL)を添加することによって反応混合物を希釈し、氷水(100mL)に注ぎ入れて、DCM(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を20%Na2CO3水溶液(100mL×2)、水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.6g、粗製)を黒褐色油状物として得て、精製することなく次のステップに使用した。
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドールの調製:DMF(3mL)中の2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(0.2g、694.34μmol、1当量)の溶液に、2,2-ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート(396.02mg、1.74mmol、2.5当量)およびK2CO3(287.89mg、2.08mmol、3当量)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を水(100mL)により希釈し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1)によって精製し、所望の生成物(0.2g、546.30μmol、収率78.68%)を黄色固体として得た。
1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミンの調製:EtOH(4mL)中の1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-ヨード-4-ニトロ-1H-インドール(0.18g、491.67μmol、1当量)の溶液に、NH4Cl水溶液(水1mL中68.37mg、1.28mmol)およびFe(82.38mg、1.47mmol、3当量)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過してEtOAc(50mL×2)により抽出し、水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物(0.18g、粗製)を褐色固体として得て、精製することなく使用した。MS(ES+、m/z):337.0。
1-(4-((1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:EtOH(3mL)中の1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-ヨード-1H-インドール-4-アミン(0.15g、357.02μmol、1当量)の混合物に、1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)ピペリジン-4-オン(267.38mg、1.43mmol、4当量)およびテトラエトキシチタン(162.88mg、714.03μmol、148.07μL、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(44.87mg、714.03μmol、2当量)を加えた。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。この溶液をEtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.15g、295.65μmol、収率82.81%)を褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):508.2。
1-(4-{[1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1H-インドール-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの調製:DMSO(3mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(35.37mg、147.83μmol、1.5当量)の溶液に、i-Pr
2NH(99.72mg、985.50μmol、139.28μL、10当量)、CuI(3.75mg、19.71μmol、0.2当量)、1-(4-((1-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、98.55μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(11.39mg、9.86μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA水溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)を添加することによってクエンチした。この混合物を濾過してEtOAc(50mL×2)により抽出し、水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(23.3mg、37.66μmol、収率38.21%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):619.3。
(実施例D76)
化合物466A、467A、991A、1035Aおよび1051Aの合成。
4-(メチルスルホニル)-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンの調製:DMF(10mL)中の5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェノール(1.50g、6.91mmol、1当量)の溶液に、K2CO3(2.87g、20.73mmol、3当量)および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(2.41g、10.37mmol、1.50当量)を加えた。この混合物を50℃で3時間撹拌した。HPLC分析により、この反応が完了したことが示された。この残留物を水(50mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物(1.70g、粗製)を黄色固体として得た。
4-(メチルスルホニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリンの調製:EtOH(20mL)中の4-(メチルスルホニル)-1-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(1.70g、5.68mmol、1当量)の溶液に、NH4Cl水溶液(水2mL中に3.04g、56.81mmol、10当量)を加えた。この混合物を70℃に加熱し、この混合物にFe(3.17g、56.81mmol、10当量)を加えた。得られた反応混合物を70℃でさらに2時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析により、出発物質が残存したことが示された。この反応物に追加分量のFe(3.17g、56.81mmol、10当量)を加え、この混合物を70℃で3時間さらに撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この残留物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40mL)を加えた。この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物(1.30g、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):270.1。
4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリンの調製:DMF(15mL)中の4-(メチルスルホニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン(1.20g、4.46mmol、1当量)の溶液に、3-ブロモプロパ-1-イン(1.06g、8.92mmol、768.93μL、2当量)およびK
2CO
3(1.85g、13.38mmol、3当量)を加えた。この混合物を70℃まで加熱し、12時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の60%が残存したことが示された。3-ブロモプロパ-1-イン(1.06g、8.92mmol、768.93μL、2当量)の追加分量をこの反応物に加え、この混合物を70℃で3時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の40%が残存したことが示された。3-ブロモプロパ-1-イン(1.06g、8.92mmol、768.93μL、2当量)の第3の分量をこの反応物に加え、この混合物を70℃で3時間撹拌した。TLC分析により、出発物質の20%が残存したことが示された。この残留物を水(50mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~5:1)よって精製し、所望の生成物(800mg、2.21mmol、収率49.56%)を黄色固体として得た。
4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製:DMSO(8mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.5g、1.95mmol、295.86μL、1当量)およびメチル硫酸ナトリウム(598.13mg、5.86mmol、3当量)の混合物に、プロリン(112.42mg、976.49μmol、0.5当量)およびCuI(148.78mg、781.19μmol、0.4当量)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.4)により、出発物質の50%が残存し、出発物質の極性よりも高い極性を有する主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を飽和EDTA水溶液(50mL)に注ぎ入れて、20℃で1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、所望の生成物(0.13g、509.38μmol、収率26.08%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):258.2。
N,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製:ジオキサン(2mL)中の4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.08g、313.46μmol、1当量)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(136.82mg、626.92μmol、144.03μL、2当量)の混合物にDMAP(38.30mg、313.46μmol、1当量)を加えた。この混合物を110℃で12時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する新しい主要ピークが2本、検出されたことが示された。この反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン30mL(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc=2:1、Rf2=0.4)よって精製し、所望の生成物(0.12g、233.44μmol、収率93.09%)を白色固体として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメートの調製:MeOH(5mL)中のN,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(120mg、231.86μmol、4.68当量)およびK2CO3(34.23mg、247.66μmol、5当量)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.4)により、出発物質が完全に消費され、所望の生成物の新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。この残留物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(0.075g、粗製)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの調製:DMF(8mL)中のtert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメート(0.24g、675.43μmol、1当量)の溶液に、0℃でNaH(54.03mg、1.35mmol、鉱油中60%、2当量)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この反応混合物にDMF(1mL)中の3-ブロモプロパ-1-イン(120.52mg、1.01mmol、87.34μL、1.5当量)の溶液を滴下添加し、この混合物を0℃で0.5時間、20℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.3)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1~2:1)によって精製し、所望の生成物(0.24g、488.08μmol、収率72.26%)を薄黄色油状物として得た。
4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリンの調製:tert-ブチル(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(0.05g、101.68μmol、1当量)およびHCl/EtOAc(4M、2mL、78.68当量)の混合物を20℃で2時間撹拌した。HPLC分析により、出発物質が完全に消費され、主要な1本のピークが検出されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.03g、粗製、HCl)を薄黄色固体として得た。
DMSO(1~10mL)中の4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン(62.08mg、171.53μmol、1.5当量)、4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(50.01mg、138.16μmol、1.5当量)または4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(29.93mg、90.76μmol、0.77当量、HCl)の混合物に、20~45℃でi-Pr2NH(115.71mg、1.14mmol、161.61μL、10当量)、CuI(21.78mg、114.35μmol、1当量)、2-ヨード-N-R2-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(50mg、114.35μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(26.43mg、22.87μmol、0.20当量)を加えた。この混合物を20~45℃で1~4時間撹拌した。TLCまたはLC-MS分析を使用して、この反応の完了を検出した。EtOAc(10mL)をこの混合物に注ぎ入れて、得られた混合物をEDTAの飽和水溶液(40mL)に注ぎ入れた。この混合物を15分間撹拌し、水相をEtOAc(40mL×2)により抽出した。この有機層をEDTA溶液の飽和水溶液(40mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、活性炭と混合して濾過し、真空中で濃縮した。この混合物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取HPLCによって1回または2回、再度、精製し、所望の生成物を得た。
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((4-(メチルスルホニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、24.7mg、収率31.7%、MS(ES
+、m/z):617.2;4-((2-(3-((4-(メチルスルホニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド、8.1mg、収率13.5%、MS(ES
+、m/z):652.1;2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(オキサン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、18.1mg、収率26.1%、MS(ES
+、m/z):590.3;2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、38.2mg、収率49.0%、MS(ES
+、m/z):603.1;4-{[2-(3-{[4-メタンスルホニル-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル]アミノ}-1λ
6-チアン-1,1-ジオンおよび16.7mg、収率24.7%、MS(ES
+、m/z):638.1。
(実施例D77)
化合物680Aおよび681Aの合成
2-ヨード-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:MeOH(100mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(10g、23.63mmol、1当量)およびテトラヒドロフラン-3-オン(8.14g、94.51mmol、4当量)の混合物に、NaBH3CN(4.45g、70.89mmol、3当量)およびAcOH(1.42g、23.63mmol、1.35mL、1当量)を加えた。この混合物を20℃で16時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.6、EtOAc:TEA=10:1)により、出発物質の大部分が消費されたことが示された。この混合物を飽和NaHCO3溶液(300mL)およびEtOAc(350mL×3)で抽出した。有機層をブライン(300mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~0:1)によって精製し、所望の生成物(8.3g、15.14mmol、収率64.09%)をオフホワイト色の固体として得た。
2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(60mL)中の2-ヨード-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(6g、12.16mmol、1当量)、2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(3.78g、15.81mmol、1.3当量)、i-Pr2NH(12.31g、121.63mmol、17.19mL、10当量)、CuI(1.16g、6.08mmol、0.5当量)およびPd(PPh3)4(1.41g、1.22mmol、0.1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.4、EtOAc:TEA=10:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物に飽和EDTA水溶液(200mL)およびEtOAc(200mL)を加え、1時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAc(200mL×3)により抽出した。有機層をブライン(150mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~0:1)および分取HPLCによって精製した。精製した残留物をSFCによってさらに精製し、所望の生成物を得た。
(R)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.075g、124.03μmol、収率1.02%)、MS(ES
+、m/z):605.3;(S)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.085g、140.57μmol、収率1.16%)、MS(ES
+、m/z):605.3。
(実施例D78)
化合物878Aおよび879Aの合成。
DMF(5mL)中のメチル4-((3-(4-(((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.15g、281.67μmol、1当量)および(2R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(124.08mg、1.41mmol、125.33μL、5当量)の混合物に、K2CO3(116.79mg、845.02μmol、3当量)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.75)により新しい1個のスポットが検出された。この反応混合物を水(10mL)の添加によってクエンチし、次にEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取HPLCによって精製し、メチル4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル]-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート(0.07g、107.15μmol、収率38.04%)を黄色固体として得た。
この残留物をSFCによって分離し、メチル4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル]-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート(0.03g、47.76μmol、収率41%)を得た。MS(ES
+、m/z):621.3、およびメチル4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル]-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート(0.03g、46.69μmol、収率40%)。MS(ES
+、m/z):621.4。
(実施例D79)
化合物783Aおよび784Aの合成。
4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製:DMSO(10mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(1g、2.94mmol、1当量)、3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(770.11mg、3.53mmol、1.2当量)、CuI(560.01mg、2.94mmol、1当量)、Pd(PPh3)4(679.58mg、588.09μmol、0.2当量)およびi-Pr2NH(2.98g、29.40mmol、4.16mL、10当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物を、N2下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0;PE:EtOAc=0:1、Rf=0.5)により、主要な新しい1個のスポットが形成されたことが示された。1時間撹拌しながら飽和EDTA水溶液(40mL)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物をEtOAc(20mL)により希釈してEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。粗生成物を20℃で10分間、DCMにより摩砕した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1~0:1)によって精製し、所望の生成物(1.1g、2.04mmol、収率69.53%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(10mL)中の4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.9g、2.09mmol、1当量)およびtert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.27g、10.45mmol、5当量)の混合物に、0℃でTMSCl(567.92mg、5.23mmol、663.46μL、2.5当量)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、この反応物に0℃でBH3・THF(1M、6.27mL、3当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.55)により、出発物質が残存し、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(30mL)の添加によりクエンチし、水(30mL)で希釈してEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~0:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物およびtert-ブチル(3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固体として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製:HCl/EtOAc(20mL、4M)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.65g、1.03mmol、1当量)の溶液をN2下、20℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.1)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。NaHCO3の飽和水溶液(30mL)を加え、この反応混合物を水(30mL)で希釈することによってクエンチし、この混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。粗生成物(0.5g、846.59μmol、収率82.27%)を黄色固体として得て、精製することなく使用した。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製:MeOH(3mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(169.49mg、5.64mmol、10当量)およびパラホルムアルデヒド(169.49mg、5.64mmol、10当量)の溶液に、NaBH3CN(106.40mg、1.69mmol、3当量)およびAcOH(33.89mg、564.39μmol、32.28μL、1当量)を加えた。この混合物を脱気し、N2で3回パージし、次に、N2下、20℃で12時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.6)により、出発物質が残存し、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物をNa2CO3の飽和水溶液(30mL)を添加することによりクエンチし、水(30mL)で希釈してEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(0.11g、189.53μmol、収率33.58%)を黄色固体として得た。
残留物をSFCによって分離し、4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(0.06g、107.34μmol、収率45%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):546.3および4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(0.055g、98.90μmol、収率42%)。MS(ES
+、m/z):546.3。
(実施例D80)
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-イソプロピル-3-メトキシベンズアミド(化合物807A)の合成。
DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.1g、187.78μmol、1当量)、プロパン-2-アミン(22.20mg、375.57μmol、32.27μL、2当量)、TEA(114.01mg、1.13mmol、156.82μL、6当量)の混合物に、T3P(登録商標)(358.49mg、563.35μmol、335.04μL、50%純度、3当量)を加えた。この混合物を、N
2下、50℃で3時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.36)により、出発物質が消費され、主要な新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(30mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=10:1)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製し、4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-N-イソプロピル-3-メトキシ-ベンズアミド(0.04g、68.97μmol、収率37%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):574.2。
(実施例D81)
(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)グリシン(化合物896A)の合成。
(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)グリシンの調製:DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.1g、mmol、1当量)およびメチル2-アミノアセテート塩酸塩(35.71mg、220.38μmol、1.2当量、HCl)の混合物に、N2下、25℃でDIPEA(71.21mg、3当量)およびHATU(104.75mg、1.5当量)を一度に加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.4)により、反応が完了したことが示された。この残留物を水(10mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×1)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物(0.1g、粗製)を薄黄色固体として得て、精製することなく次のステップに使用した。
メチル(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)グリシネートの調製:THF(1mL)、水(1mL)およびMeOH(1mL)中の(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾイル)グリシン(80mg、132.54μmol、1当量)の溶液に、NaOH(10.60mg、265.07μmol、2当量)およびLiOH・H
2O(11.12mg、265.07μmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.1)により、反応が完了したことが示された。この残留物を水(10mL)に注ぎ入れ、この混合物に1M HCl水溶液を加え、pHを5に調整した。水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×1)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物(44%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):590.2。
(実施例D82)
化合物906A、907A、917Aおよび962Aの合成。
DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(80mg、146.92μmol、1当量)、R-アミン(33.35mg、176.31μmol、1.2当量)およびTEA(74.34mg、734.61μmol、102.25μL、5当量)の混合物に、N2下、0℃でT3P(登録商標)(140.24mg、220.38μmol、131.07μL、50%純度、1.5当量)を滴下添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(5mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、EtOAc(5mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-{3-[(2-メトキシ-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル}フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(28.3mg、収率36.9%)MS(ES
+、m/z):614.3;N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-{3-[(2-メトキシ-4-{7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボニル}フェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(13.7mg、収率13.9%)MS(ES
+、m/z):642.3;N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(32.7mg、収率36.5%)MS(ES
+、m/z):606.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド(13.7mg、収率14.9%)MS(ES
+、m/z):615.2。
(実施例D83)
化合物957A、960Aおよび963Aの合成。
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(70mg、130μmol、1当量)およびアミン(19.53mg、260μmol、20.47μL、2当量)の溶液に、N2下、25℃でEt3N(39.46mg、390.01μmol、54.28μL、3当量)およびHATU(74.15mg、195μmol、1.5当量)を一度に加えた。この混合物を0.5時間撹拌し、R-アミン(2当量)を加えた。得られた反応混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この反応混合物を水(5mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシベンズアミド(28.8mg、収率37.1%)、MS(ES
+、m/z):590.2;N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド(32.7mg、収率47.0%)、MS(ES
+、m/z):606.2;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミド(34.3mg、収率49.4%)。MS(ES
+、m/z):620.3。
(実施例D84)
4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-((2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド(化合物948A)の合成。
4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-((2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミドの調製:CH2Cl2(0.5mL)およびTHF(0.5mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.1g、183.65μmol、1当量)の溶液に、N2下、25℃でDIPEA(118.68mg、918.26μmol、159.94μL、5当量)、HATU(139.66mg、367.30μmol、2当量)および[(2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,6-トリアセトキシ-5-アミノテトラヒドロピラン-2-イル]mEtOAc塩酸塩(154.36mg、367.30μmol、2当量、HCl)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この残留物を水(10mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×1)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1、Rf=0.4)によって精製し、所望の生成物(150mg、147.94μmol、収率80.55%)を薄黄色固体として得た。
(2S,3R,4R,5S,6R)-6-(アセトキシメチル)-3-(4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテートの調製:THF(10mL)およびMeOH(30mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-((2R,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド(140mg、138.08μmol、1当量)の溶液に、0℃でNaOMe(2.98g、13.81mmol、4mL、25%純度、100当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。クエン酸(100mL)を滴下添加することによってこの反応混合物をpH5に調整し、次に、凍結乾燥した。残留物を分取HPLCによって精製し、所望の生成物(26.9mg、37.62μmol、1当量)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):694.3。
(実施例D85)
化合物790A、791A、837A、838A、841A、842A、843Aおよび844Aの合成。
N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:MeOH(70mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(4.5g、10.20mmol、1当量)およびホルムアルデヒド(1.53g、51mmol、1.40mL、5当量)の混合物に、25℃でAcOH(612.49mg、10.20mmol、583.33μL、1当量)を滴下添加した。次に、この混合物にNaBH3CN(1.28g、20.40mmol、2当量)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。この混合物をNa2CO3の飽和水溶液(500mL)に注ぎ入れて、この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1~2:1~EtOAc:MeOH:TEA=10:1:0.1)によって精製し、N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(3.9g、収率78.9%)を白色固体として得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンをSFCによって分離し、所望の生成物を得た。N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.7g、収率42.9%);およびN-((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.8g、収率43.9%)。
最終生成物の調製:DMSO(4mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;N-((3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェニル)スルホニル)アセトアミド;2-エトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(71.23mg、253.06μmol、1.2当量);または2-(フルオロメトキシ)-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(67.82mg、263.60μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(129.85mg、2.20mmol、188.73μL、10当量)、CuI(8.37mg、43.93μmol、0.2当量)、N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、219.67μmol、1当量)またはN-((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、219.67μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(12.69mg、10.98μmol、0.05当量)を加えた。この混合物を40℃で1時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。飽和EDTA水溶液(30mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、20℃で1時間撹拌した。次に、この混合物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、28mg、収率25%、MS(ES
+、m/z):568.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、28.1mg、収率23%、MS(ES
+、m/z):568.3;N-(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)アセトアミド、30mg、収率21%、MS(ES
+、m/z):610.2;N-(4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼンスルホニル)アセトアミド、30mg、収率21%、MS(ES
+、m/z):610.2;2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、22mg、収率18%、MS(ES
+、m/z):581.1;2-{3-[(2-エトキシ-4-メタンスルホニルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、38mg、収率25%、MS(ES
+、m/z):581.1;N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、35mg、収率27%、MS(ES
+、m/z):585.3;およびN-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-(3-{[2-(フルオロメトキシ)-4-メタンスルホニルフェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、34.0mg、MS(ES
+、m/z):585.3。
(実施例D86)
化合物924A、933A、949A、956Aおよび969Aの合成。
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.07g、127.50μmol、1当量)の溶液に、2-モルホリノエタンアミン(33.20mg、255μmol、33.47μL、2当量)、HATU(42.84mg、112.67μmol、1.2当量)およびTEA(95.01mg、938.92μmol、130.69μL、10当量)を加えた。この混合物を25~50℃で2~3時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.30)により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(15mL)を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×1)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
2-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、38.0mg、収率44.1%、MS(ES
+、m/z):643.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド、25.0mg、収率41.1%、MS(ES
+、m/z):645.4;4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシベンズアミド、40.0mg、MS(ES
+、m/z):590.3;メチル(2S)-4-カルバモイル-2-[(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)ホルムアミド]ブタノエート、3.0mg、MS(ES
+、m/z):675.3;および4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-3-メトキシベンズアミド、収率25.7%、MS(ES
+、m/z):638.1。[4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-フェニル]-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン(0.02g、32.23μmol、収率79%)、MS(ES
+、m/z):614.3。化合物[4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-フェニル]-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メタノン(0.025g、38.96μmol、収率42%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):642.3。
(実施例D87)
化合物812Aおよび813Aの合成。
N-((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(2mL)中のN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(150mg、271.45μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(112.55mg、814.36μmol、3当量)およびヨードエタン(84.67mg、542.90μmol、43.42μL、2当量)を加えた。この反応混合物を35℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが観察されたことが示された。この反応混合物を25℃でNaHCO3の飽和溶液(20mL)を添加することによりクエンチし、次にEtOAc(20mL)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(100mg、172.22μmol、収率63%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):581.3。
N-((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンをSFCにより精製し、最終的な所望の生成物を白色固体として得た。N-[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(19mg、32.72μmol、1当量)、MS(ES
+、m/z):581.3;およびN-[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(19mg、32.72μmol、1当量)、MS(ES
+、m/z):581.3。
(実施例D88)
2-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(化合物916A)の合成。
DMF(1mL)中のN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(150mg、271.45μmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(112.55mg、814.36μmol、3当量)および2-クロロアセトアミド(76.15mg、814.36μmol、57.90μL、3当量)を加えた。この反応混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する主要な1本のピークが観察されたことが示された。この反応混合物を濾過して真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物(25mg、40.60μmol)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):610.2。
(実施例D89)
化合物808A、819A、909A、910A、918A、919A、924Aおよび947Aの合成。
DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.07g、127.50μmol、1当量)、1-メチルピペリジン-4-アミン(29.12mg、255.01μmol、25.96μL、2当量)、TEA(129.02mg、1.28mmol、177.47μL、10当量)の混合物に、T3P(登録商標)(243.42mg、382.51μmol、227.49μL、50%純度、3当量)を加えた。N2下、この混合物を25~50℃で2時間撹拌した。TLC分析により、出発物質が完全に消費され、新しい1個のスポットが検出されたことが示された。水(5mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、EtOAc(5mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し残留物を得た。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド、20.0mg、収率18%、MS(ES
+、m/z):574.4;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンズアミド、3.0mg、収率3.8%、MS(ES
+、m/z):576.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド、25mg、収率12%、MS(ES
+、m/z):645.4;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)ベンズアミド、50mg、収率54%、MS(ES
+、m/z):616.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、35.0mg、収率42%、MS(ES
+、m/z):629.3;N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-(3-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、45mg、収率53%、MS(ES
+、m/z):615.4;N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、45mg、収率56%、MS(ES
+、m/z):602.3および1-(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-4-オール、31mg、収率30%、MS(ES
+、m/z):616.3。
(実施例D90)
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミド(化合物617A)の合成。
2-ヨード-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(2mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、222.11μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(153.48mg、1.11mmol、5当量)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(61.74mg、444.22μmol、41.72μL、2当量)を加えた。この反応混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)により、この反応が完了したことが示された。25℃で水(40mL)を添加し、この反応混合物をEtOAc(10mL×3)により抽出することによって、この混合物をクエンチした。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物(80mg、141.29μmol、収率63.61%)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):481.9。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-メチルベンゼン-1-スルホンアミドの調製:DMSO(3mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(31.70mg、124.66μmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr
2NH(105.12mg、1.04mmol、146.82μL、10当量)、CuI(3.96mg、20.78μmol、0.2当量)、2-ヨード-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(50mg、103.89μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(12mg、10.39μmol、0.1当量)を加えた。この混合物を、N
2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物を25℃で飽和EDTA水溶液(50mL)およびEtOAc(25mL)を添加することによってクエンチした。この混合物をEtOAc(25mL×2)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて活性炭と共に撹拌して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCによって精製し、所望の生成物(23.4mg、38.51μmol、収率37.07%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):608.2。
(実施例D91)
化合物845A、846A、847Aおよび848Aの合成。
tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-スルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((4-(R-スルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMSO(2mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドまたは2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(99.46mg、415.65μmol、1.5当量)の溶液に、N2下、i-Pr2NH(280.40mg、2.77mmol、391.62μL、10当量)およびCuI(52.77mg、277.10μmol、1当量)を一度に加えた。次に、この混合物にtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、277.10μmol、1当量)またはtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、277.10μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(32.02mg、27.71μmol、0.1当量)を加えた。この混合物をN2で3回パージし、20℃で1時間撹拌した。LC-MS分析により、出発物質の一部が残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。この反応物にEtOAc(20mL)を注ぎ入れて、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し残留物を得た。この残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1)によって精製し、所望の生成物(170mg)を得た。
最終生成物の調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-スルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((4-(R-スルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、153.21μmol、1当量)の混合物に、N2下、20℃でTFA(1mL)を一度に加えた。この混合物を20℃で60分間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。Na2CO3の飽和水溶液を添加することによってこの反応物をクエンチし、この混合物のpHを9に調整し、EtOAc(15mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、32.7mg、収率38%、MS(ES
+、m/z):553.2;N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、39.7mg、収率31%、MS(ES
+、m/z):553.2;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、36.6mg、収率42%、MS(ES
+、m/z):554.2;4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、37mg、収率29%、MS(ES
+、m/z):554.2。
(実施例D92)
化合物864A、865A、866Aおよび867Aの合成。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(9mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1g、1.85mmol、1当量)またはtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1g、1.85mmol、1当量)の溶液に、TFA(3mL)を一度に加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。Na2CO3の飽和水溶液を添加し、この混合物のpHを8に調整し、この混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出することによって、この反応物をクエンチした。有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た。
R-置換N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびR-置換N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(4mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたはN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(150mg、339.98μmol、1当量)の溶液に、0℃でEt3N(103.21mg、1.02mmol、141.96μL、3当量)および塩化プロパノイル(37.75mg、407.97μmol、37.75μL、1.2当量)を一度に加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を水(20mL)により希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:2)によって精製し、所望の生成物である1-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]プロパン-1-オン(140mg、281.54μmol、収率82.81%)を得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(96.24mg、402.20μmol、2当量)の溶液に、N2下、i-Pr2NH(203.49mg、2.01mmol、284.21μL、10当量)およびCuI(38.30mg、201.10μmol、1当量)を一度に加えた。次に、R-置換N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、201.10μmol、1当量)またはR-置換N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、201.10μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(23.24mg、20.11μmol、0.1当量)を加えた。この混合物をN2で3回パージし、この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物にEtOAc(20mL)を注ぎ入れて、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れて、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を得た。
1-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン、36.7mg、収率30%、MS(ES
+、m/z):609.3;1-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン、29.3mg、収率24%、MS(ES
+、m/z):609.3;1-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシエタン-1-オン、26.1mg、収率21%、MS(ES
+、m/z):625.3;および1-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシエタン-1-オン、20.4mg、収率17%、MS(ES
+、m/z):625.3。
(実施例D93)
化合物732A、742A、743A、744A、745A、746A、747A、748A、750A、751A、752A、753A、756Aおよび757Aの合成。
2-ヨード-N-(1-(R2-置換)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(3mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、226.84μmol、1当量)の溶液に、2-メチルプロパン酸(21.98mg、249.52μmol、23.14μL、1.1当量)、DIEA(58.63mg、453.67μmol、79.02μL、2当量)およびHATU(129.37mg、340.25μmol、1.5当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。水(50mL)およびEtOAc(5mL)を添加することによってこの反応物を分配した。水相をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を得た。濾過液を真空中で乾燥し、粗生成物である1-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-2-メチル-プロパン-1-オン(110mg、粗製)を油状物として得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(46.20mg、173.75μmol、1.2当量)または3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(40.18mg、133.79μmol、1.2当量)の溶液に、25℃でi-Pr2NH(65.90mg、1.11mmol、95.79μL、10当量)、CuI(21.23mg、111.49μmol、1当量)、2-ヨード-N-(1-(R2-置換)ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン1-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-2-メチル-プロパン-1-オン(55mg、111.49μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(25.77mg、22.30μmol、0.2当量)を加えた。N2下、この混合物を1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析により、この反応が完了したことが示された。飽和EDTA水溶液(20mL)を25℃で添加することによって反応混合物をクエンチし、2時間撹拌した。EtOAc(30mL)を添加することによってこの反応混合物を分配した。水相をEtOAc(30mL×2)により抽出した。有機相をブライン(30mL×2)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。分取TLCおよび分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物の溶液を得た。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
2-ヒドロキシ-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オン(9.8mg、収率11.2%)MS(ES
+、m/z):539.0;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(11.2mg、収率13.4%)MS(ES
+、m/z):594.2;2-メトキシ-1-(4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(13.4mg、収率14.5%)MS(ES
+、m/z):607.2;3-メトキシ-4-((3-(4-((1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(17.1mg、収率19.8%)MS(ES
+、m/z):607.2;2-(ジメチルアミノ)-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オン(14.5mg、収率15.3%)MS(ES
+、m/z):620.2;4-((3-(4-((1-(ジメチルグリシル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(11.3mg、収率13.7%)MS(ES
+、m/z):621.2;2-ヒドロキシ-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-1-オン(9.6mg、収率8.8%)MS(ES
+、m/z):607.2;4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(10.7mg、収率10.8%)MS(ES
+、m/z):608.2;3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル(9.8mg、収率8.9%)MS(ES
+、m/z):602.2;4-{[3-(4-{[1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(7.5mg、収率5.8%)MS(ES
+、m/z):603.2;1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-1-オン(15.3mg、収率21.7%)MS(ES
+、m/z):591.2;3-メトキシ-4-[(3-{4-[(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド(11.5mg、収率16.8%)MS(ES
+、m/z):592.1;1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-メチルプロパン-1-オン(10.3mg、収率14.3%)MS(ES
+、m/z):605.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド(13.1mg、収率19.3%)MS(ES
+、606.2)
(実施例D94)
化合物766Aおよび767Aの合成。
tert-ブチル(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:CH3CN(5mL)中のtert-ブチル7-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキシレート(878.81mg、4.41mmol、3当量)および2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)の混合物に、ZrCl4(34.26mg、147.02μmol、12.24μL、0.1当量)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物を珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)によって、および分取HPLCによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.14g、233.62μmol、収率15.89%)、MS(ES+、m/z):540.2;およびtert-ブチル(3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.24g、400.50μmol、収率27.24%)。
(3S,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-3-オールおよび(3S,4S)-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-4-オールの調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.15g、250.31μmol、1当量)またはtert-ブチル(3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.15g、250.31μmol、1当量)の溶液に、TFA(1.39g、12.16mmol、899.98μL、48.56当量)を加えた。この混合物を25℃で0.5~1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応混合物にNa2CO3の飽和水溶液(10mL)を加え、この混合物のpHを9に調整した。次に、この混合物をDCM(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を黄色固体として得て、精製することなく次のステップに使用した。
(3S,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オールおよび(3S,4S)-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-4-オールの調製:MeOH(3mL)中のホルムアルデヒド(12.31mg、409.82μmol、11.29μL、2当量)および(3S,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-3-オールまたは(3S,4S)-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-4-オール(0.09g、204.91μmol、1当量)に、AcOH(12.30mg、204.91μmol、11.72μL、1当量)を加えた。この混合物を50℃で10分間撹拌し、NaBH3CN(64.38mg、1.02mmol、5当量)を加えた。得られた反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物をNa2CO3の飽和水溶液(10mL)に注ぎ入れて、DCM(10mL×3)で抽出した。この残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(42.76mg、178.71μmol、1.5当量)の溶液に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(120.56mg、1.19mmol、168.38μL、10当量)、CuI(22.69mg、119.14μmol、1当量)、次に、(3S,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール(0.06g、119.14μmol、1当量)または(3S,4S)-3-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-4-オール(70mg、154.44μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(71.39mg、61.78μmol、0.4当量)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析により、この反応が完了したことが示された。この反応物をEtOAc(20mL)により希釈し、飽和EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れて、25℃で1時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって残留物を精製し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
rac-(3R,4R)-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-1-メチルピペリジン-3-オール(41.6mg、収率61.1%)MS(ES
+、m/z):565.1;およびrac-(3R,4S)-3-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]-1-メチルピペリジン-4-オール(43.3mg、収率49.4%)MS(ES
+、m/z):565.3。
(実施例D95)
化合物523A、524A、525A、および526Aの合成。
5-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸の調製:DMSO(2mL)中の5-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸(0.4g、1.42mmol、1当量)の溶液に、i-Pr2NH(1.44g、14.22mmol、2.01mL、10当量)、CuI(54.16mg、284.37μmol、0.2当量)、2-ヨード-N-(1-メチル-4-ピペリジル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(621.68mg、1.42mmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(82.15mg、71.09μmol、0.05当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH:TEA=10:1:1、Rf=0.2)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(20mL)を添加すること、および混合物を20℃で1時間撹拌することによりクエンチした。次いで、混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1から0:1からDCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(0.71g、1.14mmol、収率80.32%)を黄色固体として得た。
5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸の調製:DCM(2mL)中の5-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸(0.06g、101.58μmol、1当量)の溶液に、2,6-ルチジン(326.54mg、3.05mmol、354.94μL、30当量)およびTMSI(609.78mg、3.05mmol、414.81μL、30当量)を添加した。混合物を25℃で5時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(0.015g、27.34μmol、収率26.91%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):489.9。
tert-ブチル(5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートおよびN,N-ジメチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミドの調製:DCM(2mL)およびDMF(2mL)中の5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸(0.2g、338.61μmol、1当量)およびメタンアミン塩酸塩(45.72mg、677.21μmol、2当量)またはN-メチルメタンアミン塩酸塩(55.22mg、677.21μmol、2当量)の溶液に、TEA(171.32mg、1.69mmol、235.65μL、5当量)、HOBt(68.63mg、507.91μmol、1.5当量)、およびEDCI(97.37mg、507.91μmol、1.5当量)を添加した。混合物を25℃で20時間撹拌した。HPLC分析は、出発物質が残存したことを示した。反応物を、水(30mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
tert-ブチル(5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(0.08g、129.87μmol、収率38.35%)、MS(ES+、m/z):604.2;およびN,N-ジメチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.075g、118.99μmol、収率35.14%)。
N-メチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミドおよびN,N-ジメチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミドの調製:4N HCl/EtOAc(5mL)中のtert-ブチル(5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル)(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(0.06g、97.40μmol、1当量)またはN,N-ジメチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.06g、97.13μmol、1当量)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、所望の化合物を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
N-メチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.035g、65.12μmol、収率66.86%)、MS(ES
+、m/z):504.2;およびN,N-ジメチル-5-((3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(0.036g、65.31μmol、収率67.24%)。
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:4N HCl/EtOAc(3mL)中のtert-ブチル(3-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-イル)カルバメート(0.06g、96.04μmol、1当量)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。HPLC分析は、74.1%の所望の化合物が形成されたことを示した。反応混合物を、Na
2CO
3の飽和溶液(10mL)を添加することによりクエンチして、混合物のpHを8に調整し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(0.017g、30.85μmol、収率32.12%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):525.2。
(実施例D96)
化合物839Aおよび840Aの合成。
エチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートおよびエチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMSO(3mL)中のエチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエート(66.61mg、285.57μmol、1.3当量)の溶液に、i-Pr2NH(222.28mg、2.20mmol、310.45μL、10当量)、CuI(8.37mg、43.93μmol、0.2当量)、N-((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、219.67μmol、1当量)またはN-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、219.67μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(25.38mg、21.97μmol、0.1当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)を25℃で添加すること、および混合物をEtOAc(50mL×2)でさらに抽出することによりクエンチした。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
エチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート、36.1mg、収率29.3%、MS(ES
+、m/z):561.3;およびエチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート、33.2mg、収率27.0%、MS(ES
+、m/z):561.3。
(実施例D97)
化合物851A、852A、857A、および858Aの合成。
tert-ブチル3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:AcOH(1500mL)およびDCE(500mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(60g、26.56mmol、27.60mL、1当量、HCl)の溶液に、tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(28.85g、132.79mmol、5当量)およびNaBH(OAc)3(14.07g、66.39mmol、2.5当量)を20℃で添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水(2000mL)を0℃で添加すること、2N NaOH水溶液を添加して混合物のpHを8に調整すること、および混合物をEtOAc(1000mL×4)で抽出することによりクエンチした。合わせた有機層をブライン(1000mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1から8:1)により精製して、所望の生成物(100g)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:tert-ブチル3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを分取HPLCおよびSFCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート、収率46.8%;およびtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート、収率46.4%。
tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMSO(4mL)中のR-置換アルキン(73.92mg、360.23μmol、1.3当量)の溶液に、i-Pr2NH(280.40mg、2.77mmol、391.62μL、10当量)、CuI(10.55mg、55.42μmol、0.2当量)、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.15g、277.10μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(32.02mg、27.71μmol、0.1当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、25℃で2時間撹拌しながら飽和EDTA水溶液(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加することによりクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×2)でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
最終生成物の調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、161.65μmol、1当量)またはtert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-カルボニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、161.65μmol、1当量)の混合物に、TFA(1mL)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。次に、合わせた有機層をブライン溶液(100mL×2)で洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド、28.9mg、収率33.1%、MS(ES
+、m/z):518.2);4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド39.9mg、収率59.52%、MS(ES
+、m/z):518.2);4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、27.4mg、収率38.0%、MS(ES
+、m/z):532.2;4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、30.5mg、収率36.1%、MS(ES
+、m/z):532.2;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、32.8mg、収率31%、MS(ES
+、m/z):519.2および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、30.6mg、収率36.1%、MS(ES
+、m/z):519.2。
(実施例D98)
化合物823Aおよび824Aの合成。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g、554.20μmol、1当量)またはtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g、554.20μmol、1当量)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Na2CO3の飽和水溶液を添加することによりクエンチして、混合物のpHを8に調整し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を黄色固体として得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES+、m/z):442.0;およびN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES+、m/z):442.0。
N-((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(3mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.24g、543.97μmol、1当量)またはN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(300mg、679.96μmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(127.26mg、815.95μmol、65.26μL、1.5当量)およびK2CO3(225.54mg、1.63mmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(80mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を黄色固体として得た。
N-((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES+、m/z):470.0;およびN-((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES+、m/z):470.0。
最終生成物の調製:DMSO(3mL)中のエチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゾエート(74.56mg、319.65μmol 1.5当量)の溶液に、i-Pr2NH(215.64mg、2.13mmol、301.17μL、10当量)、CuI(8.12mg、42.62μmol 0.2当量)、N-((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、213.10μmol、1当量)またはN-((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、213.10μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(24.63mg、21.31μmol、0.1当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(100mL)を添加することによりクエンチし、25℃で、EtOAc(50mL)で抽出した。得られた混合物をEtOAc(50mL×2)でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCおよび分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
エチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、33.4mg、収率27.1%、MS(ES
+、m/z):575.3;およびエチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、27.9mg、収率22.8%、MS(ES
+、m/z):575.3。
(実施例D99)
化合物796Aおよび797Aの合成。
メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:MeOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.3g、563.35μmol、1当量)の溶液に、アセトン(327.19mg、5.63mmol、414.16μL、10当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(70.80mg、1.13mmol、2当量)を反応物に添加した。得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで50℃で12時間さらに撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(0.3g、522.09μmol、収率92.68%)を黄色油状物として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の調製:MeOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.25g、435.08μmol、1当量)の溶液に、LiOH・H2O(365.12mg、8.70mmol、20当量)を添加した。次いで、水(3mL)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(22.8mg、40.67μmol、収率45.60%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):561.3。
エチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(60mg、107.03μmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(50.08mg、321.10μmol、25.68μL、3当量)およびK
2CO
3(44.38mg、321.10μmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(25.0mg、42.47μmol、収率39.68%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):589.3。
(実施例D100)
化合物809A、810A、821A、および825Aの合成。
メチル4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMSO(80mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(10当量)、CuI(0.2当量)、2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(9g、1当量)、およびPd(PPh3)4(0.05当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。飽和EDTA水溶液(300mL)およびEtOAc(100mL)を反応混合物に25℃で添加した。得られた混合物を濾過し、EtOAc(150mL×2)で抽出した。有機相を水(500mL×2)およびブライン(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1から2:1)により精製して、所望の生成物(13.5g、25.40mmol)(収率86.4%)を黒褐色油状物として得た。
tert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(100mL)中のメチル4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(11g、1当量)の溶液に、tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5当量)およびTMSCl(2.5当量)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、BH3・THF(1M、3当量)を混合物に添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水(250mL)を添加することによりクエンチし、混合物をEtOAc(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL×2)およびブライン(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(20g、粗製)を黒褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):755.3。
tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製:tert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを分取HPLCにより精製した。溶液のpHを、飽和Na2CO3を添加することにより8に調整した。溶液を濃縮し、混合物をEtOAc(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(10.5g、14.33mmol、収率58.33%)を白色固体として得た。
メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:EtOAc(10mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2g、2.73mmol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、20mL、29.31当量)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、溶液のpHを、飽和Na2CO3を添加することにより8に調整した。得られた混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.6g、粗製)を白色固体として得た。
メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:MeOH(5mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.45g、845.02μmol、1当量)の溶液に、アセトン(490.78mg、8.45mmol、621.24μL、10当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(106.21mg、1.69mmol、2当量)を反応物に添加した。得られた混合物を50℃で11時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(0.45g、783.14μmol、収率92.68%)を黄色油状物として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の調製:MeOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.4g、696.13μmol、1当量)の溶液に、LiOH.H2O(584.19mg、13.92mmol、20当量)を添加した。次いで、水(3mL)を反応物に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.4g、粗製)を黄色固体として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸をSFCにより分離して、所望の生成物を得た。4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES+、m/z):561.2;および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES+、m/z):561.2。
エチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.15g、267.58μmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(41.73mg、267.58μmol、21.40μL、1当量)およびK2CO3(110.94mg、802.74μmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.14g、粗製)を黄色固体として得た。
エチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートをSFCにより分離して、所望の生成物を白色固体として得た。エチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):589.2;およびエチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):589.2。
(実施例D101)
化合物822A、823A、824A、828A、829A、および958Aの合成。
メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMF(5mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.45g、845.02μmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(197.69mg、1.27mmol、101.38μL、1.5当量)およびK2CO3(350.37mg、2.54mmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(0.43g、767.06μmol、収率90.77%)を黄色油状物として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の調製:MeOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.38g、677.87μmol、1当量)の溶液に、LiOH・H2O(568.92mg、13.56mmol、20当量)を添加した。次いで、水(3mL)を反応物に添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(20.8mg、38.06μmol)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):574.2。
化合物828Aおよび829Aの調製:4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸をSFCにより分離して、所望の生成物を白色固体として得た。4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES+、m/z):547.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES+、m/z):547.3。
エチル4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.15g、274.45μmol、1当量)の溶液に、ヨードエタン(64.21mg、411.67μmol、32.93μL、1.5当量)およびK2CO3(113.79mg、823.34μmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(6.0mg、10.44μmol)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):575.2。
化合物823Aおよび824Aの調製:エチル4-((3-(4-(((3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートをSFCにより分離して、所望の生成物を白色固体として得た。エチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):575.2;エチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):575.2。
(実施例D102)
化合物872Aおよび873Aの合成。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(15mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1g、2.94mmol、1当量)および2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(1.41g、5.88mmol、2当量)の混合物中に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.98g、29.40mmol、4.16mL、10当量)、Pd(dppf)Cl2(215.16mg、294.05μmol、0.1当量)、およびCuI(560.01mg、2.94mmol、1当量)をN2下で添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(100mL)を25℃で添加することによりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1から1:1)により精製して、所望の生成物(0.8g、1.68mmol、収率57.25%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):452.0。
tert-ブチル3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製:DMF(6mL)中の2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(360.89mg、1.66mmol、2.5当量)および2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(300mg、664.51μmol、1当量)の混合物に、TMSCl(180.48mg、1.66mmol、210.84μL、2.5当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、BH3・THF(1M、3.32mL、5当量)をN2下で反応物に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和Na2CO3(30mL)水溶液を添加することによりクエンチし、水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(160mg、245.14μmol、収率36.89%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):653.2。
N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:HCl/EtOAc(4M、8mL、261.08当量)中のtert-ブチル3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、122.57μmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。溶液を真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、飽和Na2CO3水溶液(100mL)を添加することにより中和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(80mg、粗製)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):553.1。
最終生成物の調製:EtOH(3mL)中のN-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(60mg、108.58μmol、1当量)の溶液に、2-(メトキシメチル)オキシラン(57.40mg、651.49μmol、57.98μL、6当量)を添加した。混合物をN2下、90℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
1-((3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、25mg、収率35.0%、MS(ES
+、m/z):641.2;および1-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、25mg、収率35.0%、MS(ES
+、m/z):641.2。
(実施例D103)
化合物733Aおよび734Aの合成。
tert-ブチル(3S,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの調製:EtOH(25mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(2.5g、7.35mmol、1当量)およびtert-ブチル3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(4.70g、22.05mmol、3当量)の混合物に、Ti(OEt)4(8.38g、36.76mmol、7.62mL、5当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌し、NaBH3CN(2.31g、36.76mmol、5当量)を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物をNa2CO3の飽和水溶液(8mL)に0℃で注ぎ、得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0から10:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物を灰色固体として得た。
2-ヨード-N-((3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(6mL)中のtert-ブチル(3S,4S)-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(490mg、911.87μmol、1当量)の溶液に、TFA(3.08g、27.01mmol、2mL、29.62当量)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。飽和Na2CO3水溶液(20mL)を混合物に添加して、混合物のpHを9に調整し、得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.36g、粗製)を褐色固体として得た。
N-((3S,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:MeOH(6mL)中の2-ヨード-N-((3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.28g、640.38μmol、1当量)およびホルムアルデヒド(38.46mg、1.28mmol、35.28μL、2当量)の混合物に、AcOH(38.46ug、0.64μmol、3.66e-2μL、0.001当量)を添加した。次いで、混合物を50℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(201.21mg、3.20mmol、5当量)を反応物に添加した。反応混合物を50℃で1時間さらに撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(15mL)に注ぎ入れ、得られた混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(0.24g、531.84μmol、収率83.05%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):452.1。
N-((3S,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(127.26mg、531.84μmol、1.2当量)の溶液に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(448.47mg、4.43mmol、626.36μL、10当量)、CuI(84.41mg、443.20μmol、1当量)、N-((3S,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.2g、443.20μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(204.86mg、177.28μmol、0.4当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物をEtOAc(15mL)で希釈し、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(15mL)に注ぎ入れ、25℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物(0.1g、177.73μmol、収率40.10%)を黄色固体として得た。
最終生成物の調製:N-((3S,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンをSFCにより精製して、最終生成物を得た。N-((3S,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.0224g、39.81μmol)、MS(ES
+、m/z):563.2;およびN-((3R,4R)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.0222g、39.26μmol)、MS(ES
+、m/z):563.3。
(実施例D104)
化合物736Aおよび737Aの合成。
2-ヨード-N-((3R,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DCM(3mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(0.5g、930.48μmol、1当量)の溶液に、TFA(7.70g、67.53mmol、5mL、72.58当量)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。飽和Na2CO3水溶液(20mL)を反応物に添加して、混合物のpHを9に調整し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.4g、粗製)を黄色固体として得、精製することなく次のステップにおいて使用した。
N-((3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:MeOH(3mL)中の2-ヨード-N-((3R,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.35g、800.47μmol、1当量)およびホルムアルデヒド(120.17mg、4mmol、110.25μL、5当量)の混合物に、AcOH(48.07ug、0.8μmol、4.58e-2μL、0.001当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌し、NaBH3CN(251.51mg、4mmol、5当量)を反応物に添加した。反応混合物を50℃で1時間さらに撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(0.13g、288.08μmol、収率35.99%)を黄色固体として得た。
N-((3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(63.63mg、265.92μmol、1.2当量)の溶液に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(224.24mg、2.22mmol、313.18μL、10当量)およびCuI(42.20mg、221.60μmol、1当量)、N-((3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、221.60μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(102.43mg、88.64μmol、0.4当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(15mL)に注ぎ入れ、25℃で1時間さらに撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物(27.80mg、49.41μmol、収率22.30%)を白色固体として得た。
最終生成物の調製:N-((3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンをSFCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。N-((3R,4S)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):563.2;およびN-((3S,4R)-1,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):563.3。
(実施例D105)
化合物780Aおよび781Aの合成。
MeOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート、NaBH3CN(53.10mg、845.02μmol、3当量)、AcOH(16.91mg、281.67μmol、16.11μL、1当量)およびホルムアルデヒド(84.59mg、2.82mmol、10当量)の混合物を、N2下、20℃で16時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.65)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(10mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.07g、121.67μmol、収率43.20%)を黄色固体として得た。
メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートをSFCにより分離して、所望の最終生成物を黄色固体として得た。4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(0.03g、54.23μmol、収率42.34%)、MS(ES
+、m/z):533.2;および4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(0.03g、54.67μmol、収率42.69%)、MS(ES
+、m/z):533.2。
(実施例D106)
化合物832Aおよび833Aの合成。
MeOH(20mL)中のメチル4-((3-(4-((3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.18g、329.34μmol、1当量)の溶液に、LiOH・H2O(20mL、10mol/L、10mL)を添加し、反応混合物をN2下、50℃で16時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.01)は、出発物質が残存し、1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、EtOAc(30mL)を添加することによりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体(0.1g、収率54.17%)として得た。
rac-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):533.2;およびrac-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):533.1。
(実施例D107)
化合物874Aおよび875Aの合成。
メチル4-((3-(4-((3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMF(5mL)中のメチル4-((3-(4-((3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.5g、938.92μmol、1当量)および(2R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(413.62mg、4.69mmol、417.79μL、5当量)の溶液に、K2CO3(389.29mg、2.82mmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.75)は、1つの主要な新しいスポットを検出した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費され、所望のm/zまたは所望の質量を有する1つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水(40mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(35mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.35g、420.70μmol、収率44.81%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):621.4。
4-((3-(4-((3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の調製:水(0.5mL)およびMeOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-((3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.1g、161.13μmol、1当量)およびLiOH・H2O(67.61mg、1.61mmol、10当量)の混合物を、N2雰囲気下、50℃で12時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MS上に示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を、EtOAc(30mL)を添加すること、および混合物をEtOAc(30mL×3)でさらに抽出することによりクエンチした。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。LC-MSおよびHPLC分析は、反応が完了したことを示した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を青色固体として得た。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸、(35mg)MS(ES
+、m/z):607.2;および4-((3-(4-(((3S,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸、(35mg)MS(ES
+、m/z):607.3。
(実施例D108)
化合物876Aおよび877Aの合成。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の調製:MeOH(15mL)および水(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.2g、322.25μmol、1当量)およびLiOH・H2O(135.23mg、3.22mmol、10当量)の溶液を、N2下、20℃で12時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、EtOAc(30mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:THF=3:1)により精製して、4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.11g、170.46μmol、収率52.90%)を黄色油状物として得た。
最終生成物の調製:4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸をSFCにより分離して、所望の生成物を得た。4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):607.3;および4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):607.3。
(実施例D109)
化合物940A、942A、943A、945A、946A、および947Aの合成。
4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イルトリフルオロメタンスルホネートの調製:DCM(100mL)中の4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドリン-2-オン(10g、34.01mmol、1当量)および2,6-ルチジン(4.37g、40.81mmol、4.75mL、1.2当量)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル(9.59g、34.01mmol、5.61mL、1当量)を25℃で滴下添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れた。水相をDCM(60mL×3)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0から100:1、Rf=0.5)により精製して、[4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]トリフルオロメタンスルホネート(13.0g、27.46mmol、収率81%)を黄色固体として得た。
メチル4-((3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:DMSO(50mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(3.20g、10.03mmol、0.9当量)の溶液に、i-Pr2NH(11.28g、111.47mmol、15.75mL、10当量)、CuI(106.15mg、557.34μmol、0.05当量)、および4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(5g、11.15mmol、1当量)を20℃で添加した。次いで、Pd(PPh3)4(644.04mg、557.34μmol、0.05当量)を反応物に添加し、混合物をN2で3回パージした。次いで、混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.3)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(500mL)を添加することによりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=15:1から8:1)により精製して、所望の生成物(6.2g、8.85mmol、収率79.40%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.41 (m, 9 H) 3.86 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.48 - 4.78 (m, 2 H) 5.05 (q, J = 8.63 Hz, 2 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 5 H) 7.57 - 7.64 (m, 3 H).
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:ジオキサン(50mL)中のメチル4-((3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(5g、8.40mmol、1当量)、(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-アミン塩酸塩(1.89g、9.24mmol、1.1当量、2HCl)、およびCs2CO3(10.94g、33.59mmol、4当量)の混合物に、RuPhos(548.62mg、1.18mmol、0.14当量)およびBrettPhos(Pd、G4)(541.12mg、587.84μmol、0.07当量)を20℃で添加した。得られた混合物をN2で3回パージし、95℃で38時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.3)は、10%の出発物質が残存し、出発物質の極性よりも大きな極性を有する1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(500mL)を添加することによりクエンチした。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=8:1から0:1)により精製し、粗生成物を25℃で12時間、MTBE:PE=10mL:5mLで摩砕して、所望の生成物(3g、4.54mmol、収率54.03%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.52 (m, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 2.08 (br t, J = 11.58 Hz, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 4 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.47 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 6 H) 4.52 - 4.72 (m, 2 H) 4.75 (br s, 1 H) 4.80 - 4.97 (m, 3 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.69 - 6.83 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 (d, J = 2.21 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 (br d, J = 3.53 Hz, 2 H).
メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製:メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(3g、4.50mmol、1当量)の溶液をHCl/EtOAc(4M、90mL)中で調製し、混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費され、出発物質の極性よりも大きな極性を有する1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキを飽和Na2CO3水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物(2.5g、粗製)を黄色固体として得、精製することなく次のステップにおいて使用した。
4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の調製:THF(20mL)、MeOH(20mL)、および水(20mL)中のメチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(2.5g、4.57mmol、1当量)、LiOH.H2O(2.88g、68.61mmol、15当量)、およびNaOH(731.80mg、18.30mmol、4当量)の溶液を、50℃で5時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:MeOH=2:1、Rf=0.3)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、MeOHおよびTHFを除去した。水(100mL)を残留物に添加し、0.5M HClを添加して、混合物のpHをpH=5に調整した。混合物をEtOAc(200mL×12)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を25℃で60分間、ACN:MTBA=10mL:80mLで摩砕して、所望の生成物(1.9g、3.53mmol、収率77.14%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 3.97 (m, 4 H) 4.27 - 4.44 (m, 2 H) 4.84 - 5.00 (m, 2 H) 5.02 - 5.18 (m, 1 H) 5.70 - 5.82 (m, 1 H) 6.23 - 6.35 (m, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 2 H) 6.96 - 7.07 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 10.14 - 10.47 (m, 1 H) 12.08 - 12.40 (m, 1 H).
最終生成物の調製:DCM(3mL)DMF(3mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.07g、131.45μmol、1当量)、R-アミン(11.85mg、262.90μmol、17.20μL、2当量)、TEA(66.51mg、657.24μmol、91.48μL、5当量)の混合物に、T3P(209.12mg、657.24μmol、195.44μL、5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(5mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
N-エチル-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド、28.0mg、収率37.7%、MS(ES
+、m/z):560.2;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド、28.0mg、収率38.0%、MS(ES
+、m/z):560.3;N-エチル-4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、収率38.7%、MS(ES
+、m/z):588.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、29.0mg、収率37%、MS(ES
+、m/z):590.2;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシベンズアミド、30.0mg、収率31.3%、MS(ES
+、m/z):576.3;およびN-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミド、24.0mg、収率28.7%、MS(ES
+、m/z):631.4。
(実施例D110)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミド(化合物966A)の合成。
2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製:EtOH(20mL)中のフタルイミド(2g、13.59mmol、1当量)および2-(ベンジルオキシメチル)オキシラン(2.68g、116.31mmol、2.48mL、1.2当量)の溶液に、K2CO3(150.30mg、1.09mmol、0.08当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.35)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1から3:1、Rf=0.3)により精製して、所望の生成物(3g、9.64mmol、収率70.89%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.87-7.82 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 5H), 5.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H)
2-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製:DMF(30mL)中の2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.5g、8.03mmol、1当量)の溶液に、NaH(481.80mg、12.05mmol、1.5当量)をN2下、0℃で添加した。混合物を0.5時間撹拌し、MeI(2.28g、16.06mmol、999.81μL、2当量)を反応物に滴下添加した。得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.4)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1から7:1、Rf=0.4)により精製して、所望の生成物(1g、3.07mmol、収率38.28%)を薄黄色油状物として得た。
3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパン-1-アミンの調製:EtOH(20mL)中の2-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(1g、3.07mmol、1当量)の溶液に、N2H4・H2O(314mg、6.15mmol、304.86μL、2当量)をN2下、50℃で添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、20%の出発物質が残存し、65%の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、所望の生成物0.2g、1.02mmol、収率33.33%を薄黄色油状物として得た。
3-アミノ-2-メトキシプロパン-1-オールの調製:EtOH(2mL)中の3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパン-1-アミン(0.1g、512.14μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(0.1g、93.97μmol、純度10%、1.83e-1当量)を添加した。混合物を40℃で8時間撹拌し、シリカのパッドに通して濾過した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(50mg)を無色油状物として得た。
DMF(5mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.08g、150.23μmol、1当量)の溶液に、TEA(45.60mg、450.68μmol、62.73μL、3当量)およびHATU(85.68mg、225.34μmol、1.5当量)を25℃で添加した。混合物を0.5時間撹拌し、3-アミノ-2-メトキシ-プロパン-1-オール(17.37mg、165.25μmol、47.85μL、1.1当量)を混合物に添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析は、反応が完了したことを示した。混合物を、分取HPLCを使用して直接精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。31.0mg、収率28%、MS(ES
+、m/z):620.3。
(実施例D111)
1-[(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)ホルムアミド]-3-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロパン-2-イル2-メチルプロパノエート(化合物967A)の合成。
DCM(3mL)およびCHCl
3(3mL)中のN-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド(80mg、132.10μmol、1当量)の溶液に、TEA(40.10mg、396.29μmol、55.16μL、3当量)および2-メチルプロパノイル2-メチルプロパノエート(43.88mg、277.40μmol、46μL、2.1当量)を25℃で添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。LC-MS分析は、所望の生成物を検出した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色油状物(28.0mg、収率28%)として得た。MS(ES
+、m/z):746.3。
(実施例D112)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-[(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]ベンズアミド(化合物968A)の合成。
トルエン(5mL)中のN-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンズアミド(0.08g、132.10μmol、1当量)の溶液に、TEA(40.10mg、396.29μmol、55.16μL、3当量)およびCDI(44.98mg、277.40μmol、2.1当量)を25℃で添加した。混合物を50℃で12時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体(26.0mg、収率29.9%)として得た。MS(ES
+、m/z):632.2。
(実施例D113)
化合物461Aの調製。
tert-ブチル4-((2-(3-((2-(シアノメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMSO(1mL)中の2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトニトリル(実施例A4に従って調製した)(101.01mg、305.73μmol、2当量)の溶液に、i-Pr2NH(464.06mg、4.59mmol、648.13μL、30当量)、CuI(58.23mg、305.73μmol、2当量)、tert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、152.87μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(44.16mg、38.22μmol、0.25当量)を添加した。混合物をN2下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.5)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和EDTA水溶液(20mL)に注ぎ入れ、25℃で1時間撹拌し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.5)により精製して、所望の化合物であるtert-ブチル4-((2-(3-((2-(シアノメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、103.07μmol、収率67.43%)を黄色固体として得た。
最終生成物の合成:DCM(1mL)中の化合物tert-ブチル4-((2-(3-((2-(シアノメトキシ)-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、38.65μmol、1当量)の溶液に、ギ酸(732mg、15.90mmol、600μL、411.46当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、Boc保護ピペリジンが完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、2-{5-メタンスルホニル-2-[(3-{4-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]フェノキシ}アセトニトリル(13.2mg、20.38μmol、収率52.72%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):560.2。
(実施例D114)
化合物715Aの調製。
(S)-1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-イルプロピオネートの合成:DCM(50mL)中の(S)-1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(ラセミグリシジルメチルエーテルの代わりに(S)-グリシジルメチルエーテルを使用して実施例D142の第1のステップに従って調製した)(1.5g、2.79mmol、1当量)の溶液に、プロピオン酸無水物(435.23mg、3.34mmol、430.92μL、1.2当量)を添加した。混合物を45℃で4時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.5)は、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1から0:1、Rf=0.5)により精製して、(S)-1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-イルプロピオネート(2g、3.17mmol、収率56.92%)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):568.1。
最終生成物の合成:DMSO(25mL)中の2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(830.67mg、3.43mmol、1.2当量)の溶液に、ジイソプロピルアミン(2.89g、28.55mmol、4.04mL、10当量)およびCuI(108.76mg、571.04μmol、0.2当量)、続いて(S)-1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-イルプロピオネート(1.8g、2.86mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(164.97mg、142.76μmol、0.05当量)をN2下で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.3)は、反応が完了したことを示した。残留物を飽和EDTA水溶液(200mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1から0:1、Rf=0.3)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、所望の生成物(3.78g、5.49mmol、収率93.08%)を薄黄色固体として得た。
(2S)-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-イルプロパノエート;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J = 7.52 Hz, 3 H) 1.33 - 1.52 (m, 2 H) 1.74 - 1.98 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.31 (m, 2 H) 2.43 (br d, J = 5.01 Hz, 3 H) 2.59 - 2.73 (m, 1 H) 2.77 - 2.99 (m, 2 H) 3.09 (s, 4 H) 3.25 (s, 3 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.44 (d, J = 4.65 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.35 (br d, J = 6.11 Hz, 2 H) 4.92 (q, J = 8.97 Hz, 2 H) 5.00 - 5.12 (m, 1 H) 5.47 (br d, J = 7.95 Hz, 1 H) 6.15 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.49 (t, J = 6.30 Hz, 1 H) 6.67 (br d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.25 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J = 8.31, 1.83 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H).MS(ES
+、m/z):679.3。
(実施例D115)
化合物638Aの調製。
化合物638Aを、プロピオン酸無水物の代わりにイソ酪酸無水物を使用して、実施例D114による化合物715Aの合成に類似した手順により調製した。
(2S)-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-イル2-メチルプロパノエート;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (dd, J = 10.45, 6.91 Hz, 6 H) 1.34 - 1.50 (m, 2 H) 1.89 (br s, 2 H) 2.01 - 2.22 (m, 2 H) 2.33 (br s, 2 H) 2.43 (br s, 2 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.44 (br d, J = 4.65 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.35 (br d, J = 5.99 Hz, 2 H) 4.92 (q, J = 8.56 Hz, 2 H) 5.07 (br d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.47 (br d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.14 (br d, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.49 (br t, J = 6.24 Hz, 1 H) 6.67 (br d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.99 (br t, J = 7.95 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.25 (d, J = 1.59 Hz, 1 H) 7.38 (br d, J = 6.85 Hz, 1 H).MS(ES
+、m/z):693.4。
(実施例D116)
化合物482Aの調製。
2-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:トルエン(100mL)中の1-メチルピペリジン-4-オン(8.32g、73.51mmol、8.55mL、5当量)および2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(5g、14.70mmol、1当量)の混合物に、Ti(OEt)4(6.71g、29.40mmol、6.10mL、2当量)をN2下で添加した。反応混合物を110℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をMeOH(100mL)で溶解した。次いで、NaBH4(1.11g、29.40mmol、2当量)を添加し、40℃で16時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.0)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM(200mL×2)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1から0:1)により精製して、生成物(6.5g、14.12mmol、収率48.03%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.09 Hz, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.91 (br d, J = 11.13 Hz, 2 H) 1.97 (br d, J = 1.71 Hz, 1 H) 1.99 - 2.05 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.76 (br d, J = 11.74 Hz, 2 H) 3.25 (br s, 1 H) 4.03 (q, J = 7.13 Hz, 1 H) 4.98 (q, J = 8.97 Hz, 2 H) 5.40 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) 6.15 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.90 (t, J = 8.01 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H).
最終生成物の合成:DMSO(40mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(1.11g、5.10mmol、1.2当量)の溶液に、ジイソプロピルアミン(4.30g、42.54mmol、6.01mL、10当量)およびCuI(162.03mg、850.79μmol、0.2当量)をN2下で添加し、続いて2-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(2g、4.25mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(245.78mg、212.70μmol、0.05当量)を添加した。混合物を45℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.3)は、反応が完了したことを示した。残留物を飽和EDTA水溶液(50mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1からDCM:MeOH=10:1、Rf=0.3)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製した。次いで、濃縮した溶出液を飽和Na2CO3水溶液(50mL)と合わせて、溶液のpHを8に調整し、1時間撹拌し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(3.04g、5.67mmol、収率88.16%)を薄黄色固体として得た。
3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.56 (m, 2 H) 1.92 (br d, J = 11.37 Hz, 2 H) 2.06 (br d, J = 11.00 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.72 - 2.84 (m, 5 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.31 (br d, J = 6.24 Hz, 2 H) 4.90 (q, J = 9.05 Hz, 2 H) 5.48 (d, J = 7.95 Hz, 1 H) 5.98 (t, J = 6.36 Hz, 1 H) 6.15 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 7.95 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 1.59 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.25, 1.53 Hz, 1 H) 8.10 (br d, J = 4.52 Hz, 1 H).MS(ES
+、m/z):528.2。
(実施例D117)
化合物586A、587A、588A、および589Aの調製のための一般的手順。
ステップ1:DCM(3mL)中の3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(200mg、361.96μmol、1当量)の混合物に、プロパン酸プロパノイル(117.76mg、904.90μmol、116.60μL、2.5当量)を添加した。混合物を約50℃で約5時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を水(100mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、次いでEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物120mgを薄褐色油状物として得た。MS(ES+、m/z):610.2。同じ手順を繰り返して、イソブチリル保護類似体を調製した。
DMSO(2mL)中のR2-置換アルキン(31.41mg、118.15μmol、1.2当量)の混合物に、i-Pr2NH(58.20mg、984.54μmol、10当量)、CuI(18.75mg、98.45μmol、1当量)、R1-置換ヨードインドール(60mg、98.45μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(22.75mg、19.69μmol、0.2当量)を25℃で添加した。混合物をN2下、25℃で2時間撹拌し、その後、各場合において、LC-MSおよびTLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(20mL)を添加すること、および得られた混合物を25℃で2時間撹拌することによりクエンチした。反応物を水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、所望の生成物の溶液を得た。溶液を凍結乾燥して、所望の化合物を薄黄色固体として得た。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(プロパノイルオキシ)プロパン-2-イルプロパノエート、(21.5mg)MS(ES
+、m/z):721.3;1-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(プロパノイルオキシ)プロパン-2-イルプロパノエート、(12.7mg)MS(ES
+、m/z):722.2;1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロパン-2-イル2-メチルプロパノエート、(21.4mg)MS(ES
+、m/z):749.3;および1-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロパン-2-イル2-メチルプロパノエート、(23.8mg)MS(ES
+、m/z):750.3。
(実施例D118)
化合物590Aおよび591Aの調製のための一般的手順。
ステップ1:DMF(20mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(2g、4.63mmol、1当量)の混合物に、1-ブロモプロパン-2-オール(9.20g、46.31mmol、10当量)、およびK2CO3(3.20g、23.16mmol 5当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌し、その後、TLC分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オールを黒褐色油状物(3.8g)として得た。
ステップ2:DCM(3mL)中の1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(210mg、436.32μmol、1当量)の混合物に、プロパン酸プロパノイル(62.46mg、479.96μmol、1.1当量)を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌した。TLCおよびLC-MS分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を水(15mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.5)により精製して、生成物(140mg、粗製)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):254.9。
ステップ-最終生成物の合成:DMSO(3mL)中の[2-[4-[[2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-1-メチル-エチル]プロパノエート(120mg、223.32μmol、1当量)の溶液に、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(75.75mg、267.98μmol、1.2当量)、i-PrNH2(132mg、2.23mmol、191.86μL、10当量)、CuI(42.53mg、223.32μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(51.61mg、44.66μmol、0.2当量)を添加した。混合物をN2でフラッシュし、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.55)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(20mL)を25℃で添加すること、および得られた混合物を2時間撹拌することによりクエンチした。次いで、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機相をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取TLC(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.45)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、最終生成物を得た。
[2-[4-[[2-[3-(2-メトキシ-4-スルファモイル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-1-メチル-エチル]プロパノエート、21.9mg、収率14.34%、MS(ES+、m/z):650.2;[2-[4-[[2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-1-メチル-エチル]プロパノエート、6.3mg、収率6.98%、MS(ES+、m/z):649.3;[2-[4-[[2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-1-メチル-エチル]2-メチルプロパノエート、11.6mg、収率12.11%;[2-[4-[[2-[3-(2-メトキシ-4-スルファモイル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]-1-ピペリジル]-1-メチル-エチル]2-メチルプロパノエート(20mg、収率10.16%。MS(ES+、m/z):663.3。
(rac)-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):649.3;および(rac)-1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イル2-メチルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):663.3。
(実施例D119)
化合物592Aおよび594Aの調製のための一般的手順。
所望の生成物を、0.9当量の無水物O(R1)2を使用した以外は実施例D117で特定した手順に従って調製した。
2-ヒドロキシ-3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロピルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):665.3;および2-ヒドロキシ-3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロピル2-メチルプロパノエート、MS(ES
+、m/z):679.3。
(実施例D120)
化合物853A、854A、859A、860A、862A、および863Aの調製のための一般的手順。
tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMSO(15mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.13g、3.33mmol)の溶液に、i-Pr2NH(2.80g、27.71mmol、10当量)、CuI(105.55mg、554.20μmol、0.2当量)、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、2.77mmol)、およびPd(PPh3)4(160.10mg、138.55μmol、0.05当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、40℃で1時間撹拌し、その後、TLC(PE:EtOAc=2:1、Rf(sm)=0.6、Rf(pdt)=0.1)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(30mL)を添加すること、混合物を20℃で1時間撹拌すること、混合物を水(10mL)で希釈すること、および得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出することによりクエンチした。合わせた有機層をブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1から2:1)により精製して、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固体(1.8g)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.43 (18 H, m) 1.65 - 1.74 (1 H, m) 1.75 - 1.86 (1 H, m) 2.80 - 3.05 (1 H, m) 3.09 - 3.28 (4 H, m) 3.72 - 3.87 (1 H, m) 3.92 (3 H, s) 4.04 - 4.12 (1 H, m) 4.16 - 4.36 (1 H, m) 4.50 - 4.81 (2 H, m) 4.82 - 4.98 (3 H, m) 5.54 - 5.64 (1 H, m) 6.25 - 6.33 (1 H, m) 6.70 - 6.82 (1 H, m) 7.00 - 7.07 (1 H, m) 7.16 - 7.19 (1 H, m) 7.51 - 7.54 (2 H, m) 7.57 (1 H, s).
tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して手順を繰り返して、(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:HCl/EtOAc(4M、36mL、60.23当量)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8g、2.39mmol、1当量)の溶液を、N2雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf1=0.91、Rf2=0.1)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色固体(1.0g)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.69 (1 H, m) 1.75 (1 H, qd, J = 12.07, 3.56 Hz) 2.56 - 2.69 (1 H, m) 2.72 - 2.89 (1 H, m) 2.95 - 3.03 (1 H, m) 3.05 - 3.10 (3 H, m) 3.12 - 3.20 (1 H, m) 3.60 - 3.77 (1 H, m) 3.87 - 3.91 (3 H, m) 4.32 - 4.40 (2 H, m) 4.65 - 4.81 (1 H, m) 4.86 - 5.01 (2 H, m) 5.48 - 5.56 (1 H, m) 6.19 - 6.31 (1 H, m) 6.45 - 6.54 (1 H, m) 6.69 - 6.77 (1 H, m) 6.84 - 6.92 (1 H, m) 6.94 - 7.04 (1 H, m) 7.17 - 7.22 (1 H, m) 7.23 - 7.28 (1 H, m) 7.37 - 7.41 (1 H, m).
tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを使用して手順を繰り返して、N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを得た。
最終生成物の合成:DMF(3mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.05g、90.48μmol、1当量)および塩化アセチル(56.54mg、452.42μmol、5当量)、(RX=2-ブロモエタン-1-オール、または1-ブロモ-2-メトキシエタン)の溶液に、K2CO3(37.52mg、271.45μmol、3当量を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.3)は、出発物質が消費され、1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、次いでEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。
1-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン、27mg、収率27%、MS(ES+、m/z):595.2;2-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オール、28mg、収率21%、MS(ES+、m/z):597.2;およびN-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、30mg、収率27%、MS(ES+、m/z):611.2。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの代わりにN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを使用して手順を繰り返した。
1-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン、(22mg、収率23%、MS(ES
+、m/z):595.2;2-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オール、(26mg 収率24%、MS(ES
+、m/z):597.2;およびN-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン)、(30mg)収率27%、MS(ES
+、m/z):611.2。
(実施例D121)
化合物871Aおよび894Aの調製。
EtOH(3mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、180.97μmol 1当量)およびプロピレンオキシド(31.53mg、542.90μmol、3当量)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。TLC分析は、1つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、1-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]プロパン-2-オール、(24mg、収率21.7%)MS(ES+、m/z):611.2を得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの代わりにN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを使用して手順を繰り返して、1-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]プロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):611.2を得た。
(実施例D122)
化合物853Aおよび854Aの調製。
DMF(3mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.05g、90.48μmolおよび2-(ジメチルアミノ)酢酸(18.66mg、180.97μmol、2当量)の溶液に、HATU(68.81mg、180.97μmol、2当量)およびTEA(27.47mg、271.45μmol、37.78μL、3当量)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.35)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をNa
2CO
3の飽和水溶液(10mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オール、27mg、収率46.2%を得た。MS(ES
+、m/z):638.3。
(実施例D123)
化合物892Aおよび893Aの調製。
tert-ブチル(2-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメートおよびtert-ブチル(2-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメートの合成:DMF(2mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、180.97μmol、1当量)および2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(63.40mg、361.94μmol、2当量)の溶液に、TEA(91.56mg、904.84μmol、125.94μL、5当量)およびHATU(206.43mg、542.90μmol、3当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で2時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf1=0.1、Rf2=0.55)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を25℃の水(15mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1)により精製して、tert-ブチル(2-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(100mg、収率70%)を黄色固体として得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの代わりにN-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを使用して手順を繰り返して、tert-ブチル(2-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(収率68%)を黄色固体として得た。
最終生成物の合成:tert-ブチル(2-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(0.1g、140.89μmol、1当量)を、HCl/EtOAc(4N、5mL)に添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf1=0.5、Rf1=0.25)は、Boc保護出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2-アミノ-1-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン(35mg、収率40.7%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):610.2。
tert-ブチル(2-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメートの代わりにtert-ブチル(2-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメートを使用して手順を繰り返して、2-アミノ-1-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン(30mg、収率36%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):610.2。
(実施例D124)
化合物861Aおよび869Aの調製。
EtOH(2mL)中の(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(150mg、270.97μmol、1当量)の溶液に、(R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(143.24mg、1.63mmol、144.69μl、6当量)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1)は、第2級アミン出発物質が消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLCにより精製して、ジアステレオマーの混合物(80mg、124.67μmol、収率46.01%)を得、次いでこれをキラルSFCにより分割して、分離したジアステレオマーを薄黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):624.3;および4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):624.3。
(実施例D125)
化合物882Aおよび883Aの調製。
EtOH(7mL)中の(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(300mg、541.94μmol、1当量)の溶液に、(S)-オキシラン-2-イルメタノール(200.73mg、2.71mmol、179.22μl、5当量)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製した。次いで、残留物を分取HPLCによりさらに精製して、ジアステレオマー混合物(100mg、159.32μmol、収率29.40%)を薄黄色固体として得た。副産物(65mg、91.33μmol)も薄黄色固体として得、これをキラルSFCによる分割に供して、所望のエナンチオピュアな生成物を得た。
4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):628.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):628.3;およびN-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-4-{[3-(4-{[(3RS,4SR)-3-フルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):702.2(M-Me)。
(実施例D126)
化合物882Aおよび883Aの調製。
無水酢酸(8.34g、81.68mmol、7.65mL、201.04当量)中の4-((3-(4-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(300mg、406.28μmol、1当量)の溶液を、20℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.43)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)により精製した。ジアステレオマー混合物である(R)-3-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジアセテート(100mg、136.15μmol、収率33.51%)を薄黄色固体として得、次いでこれをキラルSFCによりさらに精製して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(25.1mg、34.77μmol)を薄黄色固体(MS(ES
+、m/z):628.3)として、4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(22.7mg、31.16μmol)を薄黄色固体(MS(ES
+、m/z):628.3)として得た。
(実施例D127)
化合物891Aの調製。
N1,N1-ビス(ピリジン-2-イルメチル)エタン-1,2-ジアミンの合成:DCM(5mL)中のtert-ブチル(2-(ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)カルバメート(1.5g、4.38mmol、1当量)の溶液に、TFA(11.55g、101.30mmol、7.50mL、23.12当量)を添加した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を25℃のNa2CO3の飽和溶液(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(100mL×10)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N1,N1-ビス(ピリジン-2-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン(1.1g、粗製)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):243.1。
N-(2-(ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-2-クロロアセトアミドの合成:DCM(3mL)中のN1,N1-ビス(ピリジン-2-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン(500mg、2.06mmol、1当量)の溶液に、クロロアセチルクロリド(233.05mg、2.06mmol、164.12μl、1当量)を添加した。混合物を25℃で5分間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.24)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Na2CO3の飽和溶液(40mL)を25℃で添加することによりクエンチし、DCM(25mL×4)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-(ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-2-クロロアセトアミド(550mg、粗製)を薄黄色油状物として得た。
最終生成物の合成:MeCN(3mL)中の(rac)-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、180.97μmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(250.12mg、1.81mmol、10当量)、続いて、次いでN-(2-(ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-2-クロロアセトアミド(144.23mg、361.94μmol、2当量)を添加した。混合物を70℃で24時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取HPLCにより精製して、rac-N-(2-{ビス[(ピリジン-2-イル)メチル]アミノ}エチル)-2-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル]アセトアミド(25.8mg、30.78μmol、収率17.01%)を薄黄色固体として得た。
(実施例D128)
化合物795A、802A、803Aの調製。
DMF(4mL)中の(rac)-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(200mg、361.9μmol、1当量)の溶液に、K
2CO
3(150.1mg、1.1mmol、3当量)、続いて2-ブロモプロパン(445.2mg、3.6mmol、339.8μl、10当量)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌し、その後、TLC分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)により精製し、DCM(5mL)に溶解し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLCによりさらに精製して、(rac)-N-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを得た。次いで、成分鏡像異性体をキラルSFCにより分割して、N-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(20.4mg、34.27μmol)を薄黄色固体(MS(ES
+、m/z):595.3)として得た。N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(20.8mg、34.45μmol)を薄黄色固体(MS(ES
+、m/z):595.3)として得た。
(実施例D129)
化合物780Aおよび792Aの調製。
4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成:DCM(100mL)中の4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドリン-2-オン(10g、34.01mmol、1当量)および2,6-ルチジン(4.37g、40.81mmol、4.75mL、1.2当量)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル(9.59g、34.01mmol、5.61mL、1当量)を25℃で滴下添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.5)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れ、DCM(60mL×3)で抽出した。残った水相をNaHCO3の飽和溶液(100mL)に添加し、DCM(60mL×3)で再度抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:0から100:1、Rf=0.5)により精製して、[4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]トリフルオロメタンスルホネート(13.0g、27.46mmol、収率80.74%)を黄色固体として得た。
メチル4-((3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:DMSO(130mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(10.72g、33.56mmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr2NH(30.87g、305.07mmol、43.11mL、10当量)、CuI(290.50mg、1.53mmol、0.05当量)および4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(13g、30.51mmol、1当量)を20℃で添加した。次いで、Pd(PPh3)4(1.76g、1.53mmol、0.05当量)を添加し、混合物をN2で3回パージした。混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(Rf=0.5、PE:EtOAc=3:1)は、出発物質が消費されたことを示した。EtOAc(200mL)および飽和EDTA水溶液(300mL)を添加し、25℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=15:1から8:1)により精製し、固体濃縮溶出物をMTBE(45mL)で洗浄して、メチル4-((3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(14.1g、23.45mmol、収率76.87%)を黄色固体として得た。
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:ジオキサン(360mL)中のメチル4-((3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(12g、20.15mmol、1当量)、(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-アミン二塩酸塩(4.55g、22.17mmol、1.1当量)、およびCs2CO3(26.27g、80.62mmol、4当量)の混合物に、RuPhos(1.32g、2.82mmol、0.14当量)およびBrettPhos(Pd、G4)(1.30g、1.41mmol、0.07当量)を20℃で添加し、次いで混合物をN2で3回パージした。混合物を110℃で16時間撹拌し、その後、HPLCは、出発ブロモインドールが消費されたことを示した。EtOAc(500mL)および飽和EDTA溶液(800mL)を20℃で添加し、1時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1から0:1)により精製し、固体濃縮溶出物をMTBE(20mL)で洗浄して、メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(10.1g、15.13mmol、収率75.09%)を黄色固体として得た。
メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:4N HCl/EtOAc(300mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(10.1g、15.13mmol、1当量)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。TLC分析(Rf=0.45、EtOAc:TEA=10:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(8.0g、13.91mmol、収率91.88%)を黄色固体として得た。残留物を次のステップにおいて直接使用した。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の合成:THF(70mL)、MeOH(70mL)、および水(70mL)中の化合物メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(7g、12.17mmol、1当量)、LiOH・H2O(10.21g、243.34mmol、20当量)およびNaOH(1.95g、48.67mmol、4当量)の混合物を、N2雰囲気下、50℃で5時間撹拌し、その後、TLC分析(Rf=0.3、EtOAc:MeOH=2:1)は、出発物質の完全な消費を示した。有機溶媒を真空中で除去し、濃縮物を水(200mL)で希釈し、4N HClでpH=5に調整した。得られた沈殿物を濾過し、保持物を水(20mL×2)で洗浄し、凍結乾燥して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の第1のバッチ(4.8g、純度98.083%)を黄色固体として得た。濾液をEtOAc(250mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMTBE(50mL)で摩砕して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の第2のバッチ(2g)を黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸:
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ = 12.21 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 2H), 5.61 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.84 (m, 3H), 4.34 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (br d, J = 11.9 Hz, 1H).MS(ES
+、m/z):533.2。
(実施例D130)
化合物783A、804A、および805Aの調製。
4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドリン-2,3-ジオンの合成:DMSO(130mL)中のtert-ブチル(2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(10.68g、33.56mmol、1.1当量)の混合物に、i-Pr2NH(30.87g、305.07mmol、43.11mL、10当量)、CuI(581.01mg、3.05mmol、0.1当量)、4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(13g、30.51mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(2.12g、1.83mmol、0.06当量)を20℃で添加した。次いで、混合物をN2で3回パージした。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(Rf=0.5、PE:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。次いで、EtOAc(500mL)および飽和EDTA水溶液(500mL)を添加し、混合物を20℃でさらに1時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1から1:2)により精製して、4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドリン-2,3-ジオン(13g、収率65%)を黄色固体として得た。
(rac)-tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメートの合成:ジオキサン(300mL)中の4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドリン-2,3-ジオン(10g、16.82mmol、1当量)、(rac)-(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-アミン(3.80g、18.51mmol、1.1当量、二塩酸塩)の混合物に、Cs2CO3(16.44g、50.47mmol、3当量)、RuPhos(1.02g、2.19mmol、0.13当量)、およびBrettPhos(Pd、G4)(929.16mg、1.01mmol、0.06当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで110℃で6時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.35)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(400mL)を添加することによりクエンチし、25℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL×4)で抽出し、抽出物を2M HCl溶液で処理して、混合物のpHを3に調整した。次いで、飽和Na2CO3水溶液を添加して、混合物のpHを8に調整し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1からEtOAc:TEA:MeOH=10:1:0.2)により精製して、(rac)-tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(9.5g、13.24mmol、収率78.71%)を黄色固体として得た。
rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの合成ならびに4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドおよび4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドのキラル分割:4N HCl/EtOAc(300mL)中の(rac)-tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(6.3g、9.76mmol、1当量)の混合物を、N2雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.30)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。次いで、混合物を飽和Na2CO3水溶液で処理して、混合物のpHを8に調整し、EtOAc(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をEtOH(10mL)中、25℃で10時間撹拌し、次いで濾過して、(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(4.9g、8.53mmol、収率87.45%)を黄色固体として得た。
(Rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(7.2g、13.20mmol、1当量)をキラルSFCによりそれぞれの鏡像異性体に分割して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(3.34g、6.04mmol、収率45.74%)を黄色固体として、4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2.34g、4.16mmol、収率31.56%)を黄色固体として得た。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.72 (m, 1 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.29 (m, 4 H) 2.72 - 2.84 (m, 4 H) 3.02 (br t, J = 10.76 Hz, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 3.80 - 3.89 (m, 3 H) 4.31 (d, J = 6.24 Hz, 2 H) 4.72 - 4.87 (m, 1 H) 4.92 (q, J = 9.05 Hz, 2 H) 5.42 - 5.55 (m, 1 H) 5.94 - 6.03 (m, 1 H) 6.19 - 6.29 (m, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 2 H) 7.00 (t, J = 7.95 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H).MS(ES
+、m/z):546.3;4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド、MS(ES
+、m/z):546.3。
(実施例D131)
化合物772および773Aの調製のための一般的手順。
MeOH(300mL)中の(rac)-N-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(30g、53.48mmol、1当量)の溶液に、AcOH(9.31g、155mmol、8.87mL、2.90当量)、パラホルムアルデヒド(8.03g)、およびNaBH3CN(16.80g、267.38mmol、5当量)を添加した。反応混合物をN2下、50℃で1時間40分撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.4)は、出発物質が残存し、出発物質の極性よりも低い極性を有する1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。次いで、さらなる分量のAcOH(6.21g、103.34mmol、5.91mL、1.93当量)、パラホルムアルデヒド(1.61g)およびNaBH3CN(3.36g、53.48mmol、1当量)を添加し、混合物を50℃でさらに0.5時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.4)は、出発物質が残存したことを示した。最終分量のパラホルムアルデヒド(802.83mg)およびNaBH3CN(3.36g、53.48mmol、1当量)を添加し、混合物を50℃でさらに10分間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をNa2CO3の飽和水溶液(4L)に注ぎ入れ、EtOAc(1L×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2CO3の飽和水溶液(1L)およびブライン(1L×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約500mLまで濃縮した。濃縮物を濾過して、粗生成物を保持物として得た。保持物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製し、鏡像異性体をキラルSFCにより分離して、所望の純粋な鏡像異性体を薄黄色固体として得た。
N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 7.39 (dd, J = 8.38, 1.77 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.01 (t, J = 8.01 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 1 H) 6.73 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.48 (t, J = 6.17 Hz, 1 H) 6.24 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 5.49 (d, J = 8.56 Hz, 1 H) 4.93 (q, J = 9.17 Hz, 2 H) 4.70 - 4.87 (m, 1 H) 4.36 (d, J = 6.11 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.47 - 3.64 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.02 (br t, J = 10.51 Hz, 1 H) 2.79 (br d, J = 11.00 Hz, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 4 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.92 (qd, J = 12.17, 3.48 Hz, 1 H) 1.69 (br d, J = 9.78 Hz, 1 H).MS(ES
+、m/z):567.2;N-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例D132)
化合物459Aの調製。
tert-ブチル4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-モルホリノスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(89.05mg、283.76μmol、1.5当量)およびtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.1g、189.17μmol、1当量)(99%)の混合物に、CuI(36.03mg、189.17μmol、1当量)、Pd(PPh3)4(21.86mg、18.92μmol、0.10当量)、およびジイソプロピルアミン(19.14mg、189.17μmol、26.74μL、1当量)を添加した。反応混合物をN2下、30℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和EDTA水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和EDTA水溶液(20mL)で洗浄し、1時間撹拌した。次いで、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.32)により精製して、tert-ブチル4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.08g、90.68μmol、収率47.93%)を黄色固体として得た。
最終生成物の調製:混合物tert-ブチル4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(モルホリノスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.07g、79.34μmol、1当量)に、HCl/EtOAc(4M、34.26mL、1726.94当量)を添加した。混合物をN
2下、25℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。混合物を直接濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、2-(3-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.0166g、26.89μmol、収率33.89%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):606.2。
(実施例D133)
化合物482Aおよび1003Aの調製のための一般的手順。
3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミドを、実施例D120で特定した一般的手順に従って、上記で特定したR1-置換ヨードインドールにカップリングさせた。各場合において、反応は、30℃で1時間撹拌した後に完了したとみなし、粗化合物を最初に分取TLCにより精製し、分取HPLCによりさらに精製した。
3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):515.2;および3-メトキシ-N-メチル-4-[(3-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):528.2。
(実施例D134)
メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの調製。
tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMSO(50mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(3.54g、11.08mmol、1.2当量)の溶液に、i-Pr2NH(9.35g、92.37mmol、13.05mL、10当量)、およびCuI(351.83mg、1.85mmol、0.2当量)を添加した。混合物を脱気し、N2でパージし、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(5g、9.24mmol、1当量)およびPd(PPh3)4(1.07g、923.67μmol、0.1当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、20℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.47)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和EDTA水溶液(250mL)でクエンチし、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=7:1から0:1)により精製して、tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固体(収率76%)として得た。MS(ES+、m/z):733.3。
tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して手順を繰り返して、tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(6g、7.07mmol、1当量)の溶液を、4N HCl/EtOAc(30mL)に溶解した。混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、HPLC分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、混合物のpHが約9になるまで飽和Na2CO3水溶液(150mL)を添加することによりクエンチした。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のメチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(収率78%)を黄色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.66 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 2.55 - 2.61 (m, 1 H) 2.69 - 2.82 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.32 - 4.37 (m, 2 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H) 4.88 - 4.97 (m, 2 H) 5.47 - 5.55 (m, 1 H) 6.22 - 6.28 (m, 1 H) 6.37 - 6.43 (m, 1 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H).
tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを使用して手順を繰り返して、メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートを得た。
(実施例D135)
化合物899A、903A、908A、および912Aの調製。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの合成:DMF(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(実施例D134に従って調製した)(300mg、450.68μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(311.43mg、2.25mmol、5当量)および2-ブロモエタノール(225.28mg、1.80mmol、128μL、4当量)を添加した。混合物を50℃で6時間撹拌し、その後、TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.38)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1から0:1)により精製して、メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(収率49%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):577.3。
メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの合成:DMF(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(1当量)の溶液に、K2CO3(5当量)および2-ブロモエタノール(4当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌し、その後、TLC分析は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1から0:1)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(収率38%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):577.2。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の合成:THF(1mL)、水(1mL)およびMeOH(1mL)中のメチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(0.1g、155.57μmol、1当量)の溶液に、NaOH(31.11mg、777.86μmol、5当量)およびLiOH・H2O(32.64mg、777.86μmol、5当量)を添加した。混合物を40℃で18時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.2)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。次いで、2N HCl(20mL)を添加して、混合物のpHを3に調整し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(収率45%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):563.2。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートを使用して手順を繰り返して、4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(収率27%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):563.2。
(実施例D136)
化合物897A、898A、902A、および904Aの調製。
化合物897A、898A、902A、および904Aを、2-ブロモエタノールの代わりに1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを使用して、実施例D135に類似した手順により調製した。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):591.3;メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):591.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):577.2;および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):577.3。
(実施例D137)
化合物900A、905A、911A、および921Aの調製。
化合物メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートおよびメチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの合成:EtOH(3mL)中のメチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.2g、375.57μmol、1当量)および2-メチルオキシラン(109.06mg、1.88mmol、131.72μL、5当量)の混合物を、90℃で4時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.32)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(180mg、収率43%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):591.2。
メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートを使用して手順を繰り返して、メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートを得た。MS(ES+、m/z):591.2。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の合成。THF(1mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)中のメチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(0.1g、151.71μmol、1当量)の溶液に、NaOH(30.34mg、758.54μmol、5当量)およびLiOH・H2O(31.83mg、758.54μmol、5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、50℃で18時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.12)は、エステル出発物質が完全に消費され、2つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、2N HCl(15mL)を添加することによりクエンチして、混合物のpHを3に調整し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(収率45%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):577.3。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートを使用して手順を繰り返して、4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸を得た。MS(ES
+、m/z):577.3。
(実施例D138)
化合物901A、915A、925A、および926Aの調製。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートおよびメチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの合成:DMF(2mL)中のメチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.2g、375.57μmol、1当量)の溶液に、2-ブロモアセトアミド(155.44mg、1.13mmol、3当量)およびK2CO3(259.53mg、1.88mmol、5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、50℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.46)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1)により精製して、メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(収率42%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):590.2。
メチル4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの代わりに4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートを使用して手順を繰り返して、メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートを得た。MS(ES+、m/z):590.2。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸および4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸の合成:THF(1mL)、MeOH(1mL)、および水(1mL)中のメチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート(1当量)、NaOH(5当量)、およびLiOH(5当量)の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物をN2雰囲気下、50℃で12時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、一部の出発物質が残存し、所望の化合物が存在することを示した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(収率12%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):576.2。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエートを使用して手順を繰り返して、4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-(カルバモイルメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸を得た。MS(ES
+、m/z):576.2。
(実施例D139)
化合物913A、914A、920A、927A、および934Aの調製。
化合物913A、914A、920A、および927Aを、2-ブロモアセトアミドの代わりに2-ブロモ-N,N-ジメチル-アセトアミドを使用して、実施例D138に記載した化合物の合成に類似した手順により調製した。化合物934Aを最終ステップの副生物として得た。化合物913Aおよび914Aを分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLC(カラム:C18 100×30mm 5μm;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:25%~55%、10分)により精製した。化合物920A、914A、および934Aを分取HPLC(カラム:C18 100×30mm 5μm;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:15%~45%、10分)により精製した。
メチル4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-[(ジメチルカルバモイル)メチル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):618.3;メチル4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-[(ジメチルカルバモイル)メチル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゾエート、MS(ES
+、m/z):618.3;4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-[(ジメチルカルバモイル)メチル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸)、MS(ES
+、m/z):604.3;4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-[(ジメチルカルバモイル)メチル]-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):604.2;および4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-(カルボキシメチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、MS(ES
+、m/z):577.2。
(実施例D140)
化合物487Aの調製。
2-ヨード-6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(2mL)中の1-メチルピペリジン-4-オン(30.57mg、270.19μmol、31.42μL、2当量)、2-ヨード-6-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.05g、135.10μmol、1当量)、およびTMSCl(36.69mg、337.74μmol、42.86μL、2.5当量)の混合物を脱気し、N2でパージし、次いでBH3・THF(1M、337.74μL、2.5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、0℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:MeOH=20:1、Rf=0.24)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を0℃の水(100mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:MeOH=20:1、Rf=0.24)により精製して、2-ヨード-6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.04g、68.48μmol、収率50.69%)を黄色固体として得た。
2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(23.41mg、89.03μmol、1.3当量)および2-ヨード-6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.04g、68.48μmol、1当量)の混合物に、CuI(13.04mg、68.48μmol、1当量)、続いてPd(PPh
3)
4(7.91mg、6.85μmol、0.10当量)およびジイソプロピルアミン(6.93mg、68.48μmol、9.68μL、1当量)を添加した。混合物をN
2下、30℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEDTAの飽和水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)とともに25℃で1時間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=0:1、R
f=0.24)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-6-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.0072g、11.12μmol、収率16.24%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):579.2。
(実施例D141)
化合物643Aの調製。
tert-ブチル4-((2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMF(2mL)中のtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(116.28mg、583.61μmol、26.80μL、3当量)および2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.08g、194.54μmol、1当量)の混合物に、TMSCl(52.84mg、486.34μmol、61.72μL、2.5当量)を添加した。次いで、混合物を0℃に冷却し、BH3・THF(1M、486.34μL、2.5当量)をN2下で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を0℃の水(100mL)でクエンチし、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1、Rf=0.43)により精製して、tert-ブチル4-((2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.08g、115.66μmol、収率59.45%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):554.0。
2-ヨード-5-メトキシ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DCM(0.5mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.07g、101.20μmol、1当量)の混合物に、TFA(5.39g、47.27mmol、3.50mL、467.10当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を0℃のNaHCO3の飽和溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-ヨード-5-メトキシ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.050g、88.25μmol、収率87.21%)を黄色固体として得、これを次のステップにおいて直接使用した。MS(ES+、m/z):453.8。
1-(4-((2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの合成:DMF(1mL)中の2-ヨード-5-メトキシ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.04g、70.60μmol、1当量)、グリシジルメチルエーテル(31.10mg、353.01μmol、31.42μL、5当量)、およびK2CO3(29.27mg、211.81μmol、3当量)の混合物を、50℃で10時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、所望の質量を有する生成物が存在することを示した。反応混合物を0℃の水(100mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1、Rf=0.43)により精製して、1-(4-((2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.04g、59.11μmol、収率83.72%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):542.0。
最終生成物の合成:DMSO(2mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(17.87mg、70.93μmol、1.2当量)および1-(4-((2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.04g、59.11μmol、1当量)の混合物に、CuI(11.26mg、59.11μmol、1当量)、続いてPd(PPh
3)
4(6.83mg、5.91μmol、0.10当量)およびジイソプロピルアミン(5.98mg、59.11μmol、8.35μL、1当量)を添加した。混合物をN
2下、30℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEDTAの飽和水溶液およびEtOAc(約10mL)でクエンチし、25℃で1時間撹拌し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1、R
f=0.24)により精製して、1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール(0.0157g、23.57μmol、収率39.88%)を薄黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):653.4。
(実施例D142)
化合物976A、977A、978A、および979Aの調製。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMSO(15mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1g、2.94mmol、1当量)および2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(1.41g、5.88mmol、2当量)の混合物に、ジイソプロピルアミン(2.98g、29.40mmol、4.16mL、10当量)およびPd(dppf)Cl2(215.16mg、294.05μmol、0.1当量)、続いてCuI(560.01mg、2.94mmol、1当量)をN2下で添加した。反応混合物を45℃で2時間撹拌し、その後、LC-MSおよびTLC(PE:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を25℃でのEDTAの飽和水溶液(100mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1から1:1)により精製して、2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.8g、1.68mmol、収率57.25%)を薄黄色固体として得た。
(rac)-tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートおよび(rac)-tert-ブチル(3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMF(6mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(360.89mg、1.66mmol、2.5当量)および2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(300mg、664.51μmol、1当量)の溶液に、TMSCl(180.48mg、1.66mmol、210.84μL、2.5当量)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、BH3・THF(1M、3.32mL、5当量)をN2下で添加し、混合物を20℃でさらに2時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液(30mL)を添加することによりクエンチし、水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、(rac)-tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、収率37%)および(rac)-tert-ブチル(3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、収率37%)を黄色固体として得た。
(rac)-N-((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび(rac)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成のための一般的手順:HCl/EtOAc(4M、8mL、261.08当量)中の(rac)-tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、122.57μmol、1当量)または(rac)-tert-ブチル(3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、122.57μmol、1当量)の溶液を、25℃で10分間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。溶液を真空中で濃縮した。粗残留物を、飽和Na2CO3水溶液(100mL)を添加することにより中和し、得られた混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、粗製の(rac)-N-((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたは(rac)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを薄黄色固体として得た。
最終生成物の合成:EtOH(3mL)中の(rac)-N-((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたは(rac)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(180.97μmol、1当量)の溶液に、(S)-グリシジルメチルエーテル(95.67mg、1.09mmol、96.63μL、6当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、90℃で2時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、エピマー生成物を白色固体(55mg、85.85μmol、収率47.44%)として得、次いでこれをキラルSFCにより分割して、所望の純粋な鏡像異性体を得た。
(S)-1-((3R,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES+、m/z):641.2;(S)-1-((3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES+、m/z):641.2;(S)-1-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES+、m/z):641.3;および(S)-1-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES+、m/z):641.3。
(実施例D143)
化合物980Aおよび981Aの調製。
化合物980Aおよび981Aを、(S)-グリシジルメチルエーテルの代わりにラセミグリシジルメチルエーテルを使用して、実施例D142に示されている合成に類似した手順により調製した。
(rac)-1-((3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.3;および(rac)-1-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.3。
(実施例D144)
化合物982A、983A、984A、および985Aの調製のための一般的手順。
化合物982A、983A、984A、および985Aを、(S)-グリシジルメチルエーテルの代わりに(R)-グリシジルメチルエーテルを使用して、実施例D142に示されている合成に類似した手順により調製した。
エピマー混合物をキラルSFCにより分割して、所望の純粋な鏡像異性体を得た。(R)-1-((3S,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.2;(R)-1-((3R,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.2;(R)-1-((3R,4S)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.3;および(R)-1-((3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):641.3。
(実施例D145)
化合物987Aの調製。
tert-ブチル(3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメートの合成:DMSO(50mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(5g、13.28mmol、1当量)およびtert-ブチルN-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-フェニル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(8.11g、23.90mmol、1.8当量)の混合物に、ジイソプロピルアミン(13.44g、132.79mmol、18.77mL、10当量)およびPd(dppf)Cl2(485.81mg、663.93μmol、0.05当量)、続いてCuI(1.26g、6.64mmol、0.5当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を45℃で2時間撹拌し、その後、LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和水溶液(150mL)を25℃で添加することによりクエンチし、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1から1:1)により精製して、tert-ブチル(3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(4.5g、8.16mmol、収率61.44%)を赤色ガム状物として得た。
tert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMF(15mL)中の中間体tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.48g、9.80mmol、4当量)およびtert-ブチル(3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(1.5g、2.45mmol、1当量)の溶液に、TMSCl(798.50mg、7.35mmol、932.83μL、3当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでBH3・THF(1M、12.25mL、5当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を25℃でさらに3時間撹拌し、その後、TLC分析は、出発第1級アミンの生成物に対する比約2:1を示した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液(300mL)の添加によりクエンチし、水(10mL)で希釈し、EtOAc(150mL×2)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1から2:1)により精製して、tert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、1.65mmol、収率67.51%)を黄色固体として得た。
N-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:HCl/EtOAc(4M、5mL、72.55当量)中のtert-ブチル4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、275.69μmol、1当量)の溶液を、25℃で30分間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。溶液を真空中で乾燥させて、粗残留物を得、これを飽和Na2CO3水溶液(100mL)の添加により中和した。混合物をEtOAc(200mL)で抽出し、ブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のN-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(130mg)を黄色固体として得た。
最終生成物の合成:EtOH(3mL)中のN-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、175.26μmol、1当量)の溶液に、グリシジルメチルエーテル(92.65mg、1.05mmol、93.58μL、6当量)を添加した。混合物をN
2雰囲気下、90℃で2時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、1-(3,3-ジフルオロ-4-((2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(21.7mg、32.85μmol、収率18.74%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):659.2。
(実施例D146)
化合物769A、770A、771A、772A、773A、および774Aの調製のための一般的手順。
MeOH(3mL)中の(rac)-N-((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたは(rac)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(200mg、289.55μmol、1当量)および(CH2O)n(43.47mg、1.45mmol、39.88μL、5当量)の溶液に、酢酸(17.39ug、0.29μmol、0.001当量)およびNaBH3CN(90.98mg、1.45mmol、5当量)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌し、次いでTLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.43)は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(60mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望のラセミ化合物を薄黄色固体として得た。鏡像異性体をキラルSFCにより分離して、所望の生成物を得た。
(rac)-N-((3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2;(rac)-N-((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2;N-((3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2;N-((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):567.2;N-((3S,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン)、MS(ES
+、m/z):567.2;およびN-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン)、MS(ES
+、m/z):567.2。
(実施例D147)
化合物775A、776A、790A、および791Aの調製のための一般的手順。
化合物775A、776A、790A、および791Aを、2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりの3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド、および実施例D146を使用して、実施例D141による(rac)-N-((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび(rac)-N-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成に類似した手順により調製した。
(rac)-4-((3-(4-(((3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):568.1;(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):568.2;4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):568.3;および4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):568.3。
(実施例D148)
化合物986Aの調製のための一般的手順。
4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミドを、(S)-グリシジルメチルエーテルの代わりに(R)-グリシジルメチルエーテル、および2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例D142に類似した手順により調製した。4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミドを分取HPLCにより精製し、白色固体として得た。
4-((3-(4-(((3RS,4SR)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド、MS(ES
+、m/z):642.3。
(実施例D149)
化合物549Aおよび550Aの調製。
3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの合成:DMF(3mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.3g、708.86μmol、1当量)の溶液に、R-グリシドール(262.56mg、3.54mmol、234.43μL、5当量)およびK2CO3(293.92mg、2.13mmol、3当量)を添加した。反応混合物を50℃で10時間撹拌し、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(0.3g)を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
最終生成物の合成:DMSO(10mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(116mg、1.3当量)の溶液に、CuI(71mg、1当量)およびジイソプロピルアミン(217mg、10当量)を添加した。反応物をN
2で脱気し、3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(183mg、1当量)およびPd(PPh
3)
4(85mg、0.2当量)を添加し、反応混合物をN
2で再度脱気した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。次いで、EtOAc(20mL)を反応混合物に添加し、混合物をEDTAの飽和水溶液(50mL)に注ぎ入れ、25℃で2時間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で処理し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取TLCまたはシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.4)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、(rac)-4-({3-[4-({1-[2,3-ジヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}アミノ)-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミドを黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):610.2。同じ手順を、S-グリシドールから出発して使用して、他方の鏡像異性体を得た。
(実施例D150)
化合物580Aおよび581Aの調製のための一般的手順。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールの合成:DMF(30mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.5g、3.40mmol、1当量)およびグリシジルメチルエーテル(1.58g、17.01mmol、1.59mL、5当量、純度95%)の混合物に、K2CO3(1.41g、10.21mmol、3当量)をN2下、25℃で一度に添加した。次いで、混合物を50℃で12時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:MeOH=5:1、Rf=0.40)は、反応が完了したことを示した。混合物を25℃に冷却し、水(150mL)に注ぎ入れ、1分間撹拌した。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH=1/0、5/1)により精製して、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(1.6g、2.82mmol、収率82.77%)を赤色油状物として得た。
N-(1-(2,3-ジメトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:THF(3mL)中の1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(200mg、352.03μmol、1当量)の混合物に、NaH(56.32mg、1.41mmol、鉱油中60%、4当量)をN2下、0℃で一度に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで硫酸ジメチル(44.40mg、352.03μmol、33.39μL、1当量)をN2下、0℃で一度に添加した。反応混合物を25℃に加温し、1時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:MeOH=5:1、Rf=0.72)およびLC-MS分析は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)に注ぎ入れ、2分間撹拌し、水相をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(EtOAc:MeOH=5:1、Rf=0.72)により精製して、N-(1-(2,3-ジメトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(135mg、154.18μmol、収率43.80%)を黄色固体として得た。
最終生成物の合成:化合物580Aおよび581Aを、3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの代わりにN-(1-(2,3-ジメトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを使用して、実施例C69に類似した手順により調製した。
N-[1-(2,3-ジメトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):637.3;および4-{[3-(4-{[1-(2,3-ジメトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):638.2。
(実施例D151)
化合物569Aおよび574Aの調製のための一般的手順。
化合物569Aおよび574Aを、3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの代わりに1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールを使用して、実施例C69に類似した手順により調製した。
1-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-メトキシプロパン-2-オール、MS(ES
+、m/z):623.3;および4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):624.2。
(実施例D152)
化合物573および579Aの調製のための一般的手順。
3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジアセテートの合成:DCM(2mL)中の3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(100mg、1当量)の溶液に、無水酢酸(37mg、2当量)を添加し、次いで混合物を25℃で4時間撹拌し、その後、TLCおよびLC-MS分析は、出発ジオールが完全に消費されたことを示した。溶媒を、N2流でスパージすることにより除去した。得られた残留物を分取TLC(DCM:MeOH=5:1、Rf=0.80)により精製して、3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジアセテートを薄褐色油状物として得た。
最終生成物の合成:化合物573および579Aを、3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの代わりに3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジアセテートを使用して、実施例C69に類似した手順により調製した。
1-(アセチルオキシ)-3-{4-[(2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イルアセテート、MS(ES
+、m/z):693.2;および1-(アセチルオキシ)-3-{4-[(2-{3-[(2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}プロパン-2-イルアセテート、MS(ES
+、m/z):694.2。
(実施例D153)
化合物566Aおよび568Aの調製のための一般的手順。
3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジイルジアセテートの合成:1,2-ジクロロエタン(20mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(300mg、1当量)および(R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒド(354mg、4当量)の溶液に、NaBH(OAc)3(577mg、4当量)を添加した。混合物を22℃で1時間撹拌し、その後、LC-MSおよびTLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(300mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.5)により精製して、(R)-N-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色油状物として得た。(187mg、収率40.9%)
最終生成物の合成:化合物566Aおよび568Aを、3-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールの代わりに(R)-N-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを使用して、実施例C69に類似した手順により調製した。
N-(1-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}ピペリジン-4-イル)-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):649.3;および4-[(3-{4-[(1-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):650.3。
(実施例D154)
化合物782Aおよび783Aの調製。
メチル4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:DMSO(50mL)中のメチル4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(6.9g、21.39mmol、1.2当量)の溶液に、CuI(1.02g、5.35mmol、0.3当量)、ジイソプロピルアミン(18.04g、178.25mmol、25.19mL、10当量)、Pd(PPh3)4(1.03g、891.26μmol、0.05当量)、および2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン塩酸塩(6.06g、17.83mmol、1当量)をN2下で添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.24)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を25℃のEDTAの飽和水溶液(500mL)でクエンチし、1時間撹拌し、次いでEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1から1:2、PE:EtOAc=1:1、Rf=0.24)により精製して、メチル4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(10g、13.73mmol、収率77.05%)を褐色油状物として得た。
(rac)-tert-ブチル(3R,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートおよび(rac)-tert-ブチル(3S,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの合成:DMF(20mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(16g、73.65mmol、4当量)およびメチル4-((3-(4-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(9.79g、18.41mmol、1当量)の溶液に、TMSCl(6g、55.24mmol、7.01mL、3当量)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、その後、BH3・THF(1M、184.13mL、10当量)をN2下で添加した。混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、出発第1級アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH約8に調整し、水(50mL)で希釈し、EtOAc600mL(150mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(rac)-tert-ブチル(3S,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(5.7g、7.78mmol、収率42.25%)を黄色固体として得た。トランスジアステレオマーも収率35%(4.7g)で単離した。
(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:(rac)-tert-ブチル(3S,4S)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(5g、6.82mmol、1当量)の溶液に、4N HCl/EtOAc(34.12mmol、20mL、5当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(DCM:MeOH=10:1)は、保護された出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが出現したことを示した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH約8に調整し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層をNaCl(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(4.1g、粗製)を黄色固体として得た。
(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:MeOH(20mL)中の(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.6g、1.13mmol、1当量)、パラホルムアルデヒド(338.30mg、11.27mmol、310.37μL、10当量)、NaBH3CN(212.41mg、3.38mmol、3当量)、およびAcOH(67.66mg、1.13mmol、64.44μL、1当量)の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物をN2雰囲気下、20℃で2時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.65)は、1つの新しいスポットが出現したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)でクエンチし、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=20:1)により精製して、(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.4g、658.67μmol、収率58.46%)を黄色固体として得た。
(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の合成:LiOH・H2O(10mL、10M)およびMeOH(10mL)中の(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(0.4g、731.86μmol、1当量)の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物をN2雰囲気下、40℃で12時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0)は、1つの新しいスポットが出現したことを示した。反応混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:TEA=10:1)により精製して、(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.2g、338.01μmol、収率46.19%)を黄色固体として得た。
(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの合成:DCM(5mL)中の(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.12g、225.34μmol、1当量)、NH4Cl(24.11mg、450.68μmol、2当量)、HOBt(45.67mg、338.01μmol、1.5当量)、EDCI(64.80mg、338.01μmol、1.5当量)、およびTEA(91.21mg、901.36μmol、125.46μL、4当量)の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物をN2雰囲気下、20℃で16時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、Rf=0.1)は、1つの新しい主要な新しいスポットが出現したことを示した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドを黄色固体(24.5mg、収率20.5%)として得た。MS(ES+、m/z):532.2。
rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの合成:DCM(5mL)中の(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.12g、225.34μmol、1当量)、メチルアミン塩酸塩(30.43mg、450.68μmol、2当量)、HOBt(45.67mg、338.01μmol、1.5当量)、EDCI(64.80mg、338.01μmol、1.5当量)、およびTEA(91.21mg、901.36μmol、125.46μL、4当量)の混合物を脱気し、N
2でパージした。混合物をN
2雰囲気下、20℃で16時間撹拌し、その後、TLC分析(EtOAc:TEA=10:1、R
f=0.2)は、1つの新しい主要なスポットが形成されたことを示した。反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:TEA=10:1)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドを黄色固体(22.1mg、収率18.0%)として得た。MS(ES
+、m/z):546.3。
(実施例D155)
化合物788Aおよび789Aの調製。
4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸を、(rac)-メチル4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの代わりに(rac)-メチル4-((3-(4-(((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートを使用して、実施例D154のステップ3~5による(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の合成に類似した手順により調製した。ラセミ体生成物をキラルSFCによりその成分鏡像異性体に分割した。
4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(32mg、60.09μmol、収率41.05%)を白色固体として得た(MS(ES
+、m/z):533.1)。4-{[3-(4-{[(3S,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(26mg、48.82μmol、収率33.36%)を白色固体として得た(MS(ES
+、m/z):533.1)。
(実施例D156)
化合物885A、886A、および887Aの合成。
化合物メチル4-((3-(4-(((3SR,4SR)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエートの合成:DMF(10mL)中の(rac)-メチル4-((3-(4-(((3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(500mg、938.92μmol、1当量)および(R)-グリシジルメチルエーテル(413.62mg、4.69mmol、417.80μL、5当量)の溶液に、K2CO3(389.29mg、2.82mmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=0:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(60mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=0:1)により精製して、メチル4-((3-(4-(((3SR,4SR)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(240mg、386.70μmol、収率41.19%)を黄色固体として得た。
最終生成物の合成:THF(2mL)、水(1mL)、およびMeOH(1mL)中のメチル4-((3-(4-(((3SR,4SR)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシベンゾエート(200mg、322.25μmol、1当量)の溶液に、LiOH-水(135.23mg、3.22mmol、10当量)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌し、その後、TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.19)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を25℃の水(60mL)でクエンチし、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1、Rf=0.19)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、ジアステレオマー混合物である4-((3-(4-(((3SR,4SR)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(160mg、255.85μmol、収率79.39%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):607.3。
次いで、ジアステレオマーを分取HPLCにより分離して、4-((3-(4-(((3S,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸および4-((3-(4-(((3R,4R)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸を得た。
(実施例D157)
化合物786Aおよび793Aの調製。
rac-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの調製:rac-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドを、(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の代わりに4-{[3-(4-{[(3S,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(0.08g、150.23μmol、1当量)を使用して、実施例D154に類似した手順により調製した。粗残留物を分取HPLC(カラム:C18 100×30 5μm;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:1%~30%、15分)により精製して、(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドを白色固体(0.03g、56.44μmol、収率37.57%)として得た。MS(ES+、m/z):532.2。
(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの合成:(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドを、(rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸の代わりに4-{[3-(4-{[(3S,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸(80mg、150.23μmol、1当量)を使用して、実施例D154に類似した手順により調製した。粗残留物を分取HPLC(カラム:C18 100×30 5μm;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:1%~30%、15分)により精製して、(rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドを白色固体(0.03g、54.99μmol、収率36.60%)として得た。MS(ES
+、m/z):546.2。
(実施例D158)
化合物1054Aの調製。
3-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンの合成:DCM(10mL)中の6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(486.28mg、1.79mmol、1.1当量)の溶液に、TEA(329.73mg、3.26mmol、453.56μL、2当量)および3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(410mg、1.63mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.19)は、出発スルホニルクロリドが完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、珪藻土で濾過した。水相をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1から1:1)により精製して、3-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(320mg、1.02mmol、収率62.49%)を薄黄色固体として得た。
4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシアニリンの合成:EtOH(10mL)および水(2mL)中の3-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(310mg、986.28μmol、1当量)の溶液に、飽和NH4Cl水溶液(263.79mg、4.93mmol、172.41μL、5当量)を25℃で添加した。次いで、Fe(275.39mg、4.93mmol、5当量)を添加し、混合物を70℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.20)は、出発ニトロ化合物が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOAc(60mL)で抽出し、EtOAc溶液を濃縮して、4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシアニリン(260mg、914.43μmol、収率92.72%)を黒褐色固体として得た。
tert-ブチル(4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)カルバメートの合成:DCM(10mL)中の4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシアニリン(210mg、738.58μmol、1当量)の溶液に、DMAP(90.23mg、738.58μmol、1当量)およびBoc2O(322.38mg、1.48mmol、339.35μL、2当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=0.20、Rf=0.20)は、出発第1級アミンが完全に消費されたことを示し、所望の生成物質量を有する1つの主要なピークが、LC-MSにより検出された。次いで、反応混合物を水(40mL)に注ぎ入れ、珪藻土で濾過した。水相をEtOAc(6mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.20)により精製して、tert-ブチル(4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)カルバメート(130mg、338.15μmol、収率45.78%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル(4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成:DMF(4mL)中のtert-ブチル(4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)カルバメート(130mg、338.15μmol、1当量)の溶液に、NaH(27.05mg、676.30μmol、60%w/w、2当量)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで臭化プロパルギルを添加した(48.27mg、405.78μmol、34.98μL、1.2当量)。混合物を25℃で1.5時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.26)は、出発第2級アミンが完全に消費されたことを示し、所望の生成物質量を有する1つの主要なピークが、LC-MSにより検出された。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、珪藻土で濾過した。水相をEtOAc(6mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.26)により精製して、tert-ブチル(4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(100mg、236.69μmol、収率70%)を黄色油状物として得た。
4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの合成:DCM(6mL)中のtert-ブチル(4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(100mg、236.69μmol、1当量)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、次いで混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.22)は、出発Boc-アミンが完全に消費されたことを示した。残留物をNaHCO3の飽和水溶液(30mL)に注ぎ入れ、珪藻土で濾過した。水相をEtOAc(6mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンを含有する黒褐色固体残留物(50mg)を次のステップにおいて直接使用した。
最終生成物の合成:DMSO(4mL)中の4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(31.52mg、97.79μmol、1当量)の溶液に、ジイソプロピルアミン(98.95mg、977.86μmol、138.20μL、10当量)およびCuI(18.62mg、97.79μmol、1当量)を添加した。次いで、混合物をN
2で脱気し、1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(50mg、97.79μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(22.60mg、19.56μmol、0.2当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.21)は、約10%のヨードインドールが残存したことを示し、所望の生成物質量を有する1つの主要なピークが、LC-MSにより検出された。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和EDTA溶液(30mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、R
f=0.21)により精製して、1-(4-((2-(3-((4-((6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(4.5mg、6.22μmol、収率6.36%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):706.3。
(実施例D159)
4-{[3-(4-{[1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド(化合物574A)の合成。
DMSO(2mL)中の3-ヒドロキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(41.48mg、146.68μmol、1.5当量)および1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.05g、97.79μmol、1当量)の混合物に、CuI(18.62mg、97.79μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(11.30mg、9.78μmol、0.10当量)、およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.89mg、97.79μmol、13.82μL、1当量)を添加した。混合物をN
2下、30℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、R
f=0.23)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和水溶液(30mL)およびEtOAc(10mL)を添加すること、ならびに混合物を25℃で1時間撹拌することによりクエンチした。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=0:1、R
f=0.24)により精製して、所望の生成物を得た。MS(ES
+、m/z):624.2。
(実施例D160)
N-(3-(4-((1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(N-プロピオニルスルファモイル)フェニル)プロピオンアミド(化合物636A)の合成。
DMSO(2mL)中のN-(2-ヒドロキシ-4-(N-プロピオニルスルファモイル)フェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)プロピオンアミド(57.86mg、117.34μmol、1.2当量)および1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール(0.05g、97.79μmol、1当量)の混合物に、CuI(18.62mg、97.79μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(11.30mg、9.78μmol、0.10当量)、およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.89mg、97.79μmol、13.82μL、1当量)を添加した。混合物をN
2下、30℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(30mL)およびEtOAc(10mL)を添加すること、ならびに混合物を25℃で1時間撹拌することによりクエンチした。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=0:1、R
f=0.24)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物(12.6mg、15.71μmol、収率16.07%)を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):722.3。
(実施例D161)
化合物536A、540A、および729Aの調製のための一般的手順。
2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DCM(50mL)中のtert-ブチル4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(6g、10.89mmol、1当量)の溶液に、TFA(50mL)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、LC-MSおよびTLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(300mL)に注ぎ入れ、飽和Na2CO3水溶液(100mL)を添加することにより中和した。水相をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をPE(20mL)中、25℃で1時間撹拌し、濾過して、2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(15g、31.90mmol、収率97.62%)を薄黄色固体として得た。
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび2-ヨード-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(2mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、212.66μmol、1当量)の混合物に、臭化イソプロピルまたは臭化エチル(45当量)およびK2CO3(146.95mg、1.06mmol、5当量)を添加した。得られた混合物をN2下、50℃で2~5時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取TLCにより精製して、所望の化合物であるN-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたは2-ヨード-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色固体として得た。
1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンの合成:DCM(2mL)中の2-ヨード-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.2g、425.32μmol、1当量)およびTEA(129.11mg、1.28mmol、177.60μL、3当量)の溶液に、無水酢酸(52.10mg、510.38μmol、47.80μL、1.2当量)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水(10mL)に注ぎ入れた。混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をPE(10mL×3)で洗浄して、所望の化合物である1-(4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.15g、290.17μmol、収率68.22%)を黄色固体として得た。
最終生成物の合成:DMSO(2mL)中の2-(5-(メチルスルホニル)-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)フェノキシ)アセトニトリル(実施例A4に従って調製した)(1~2当量)の混合物に、i-Pr2NH(10~30当量)を添加した。次いで、CuI(1~2当量)、R3-置換ヨードインドール(1当量)、およびPd(PPh3)4(0.20~0.50当量)を混合物に添加した。混合物をN2下、20~40℃で1~3時間撹拌し、反応の進行をLC-MSまたはTLCによりモニターした。混合物を飽和EDTA溶液(15mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC、分取HPLC、または分取TLC、続いて分取HPLCにより精製して、所望の化合物を得た。
2-(5-メタンスルホニル-2-{[3-(4-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}フェノキシ)アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):602.3;2-{2-[(3-{4-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-5-メタンスルホニルフェノキシ}アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):588.2;および2-{2-[(3-{4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-5-メタンスルホニルフェノキシ}アセトニトリル、MS(ES
+、m/z):602.2。
(実施例D162)
1-[(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)-ホルムアミド]-3-メトキシプロパン-2-イル2-メチルプロパノエートの調製
tert-ブチルN-[4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)カルバモイル]-2-メトキシ-フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメートの合成。DMF(2mL)中の4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(200mg、655.04μmol、1当量)の溶液に、1-アミノ-3-メトキシ-プロパン-2-オール(103.3mg、982.56μmol、1.5当量)、HATU(498.1mg、1.31mmol、2当量)、およびTEA(331.4mg、3.28mmol、456μL、5当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.4)は、安息香酸出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)により精製して、所望の生成物(170mg、収率66%)を得た。
[1-[[[4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]-2-メトキシ-エチル]2-メチルプロパノエートの合成。DCM(2mL)中のtert-ブチルN-[4-[(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)カルバモイル]-2-メトキシ-フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(170mg、433.18μmol、1当量)の溶液に、TEA(306.8mg、3.03mmol、422μL、7当量)および2-メチルプロパノイル2-メチルプロパノエート(342.6mg、2.17mmol、359μL、5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で4時間撹拌した。反応進行をTLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.45)によりモニターした。反応が完了したら、反応混合物を水(20mL)の添加によりクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の[1-[[[4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]-2-メトキシ-エチル]2-メチルプロパノエート(160mg)を得、これをさらに精製することなく次の反応において直接使用した。
[1-(メトキシメチル)-2-[[3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゾイル]-アミノ]エチル]2-メチルプロパノエートの合成。TFA(1.5mL)およびDCM(3mL)中の[1-[[[4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]-2-メトキシ-エチル]2-メチルプロパノエート(160mg、345.92μmol、1当量)の溶液を、25℃で15分間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.25)は、95%の出発物質が消費され、1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、Na2CO3の飽和溶液を添加することによりクエンチして、溶液のpHを8に調整した。混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物(85mg、収率68%)を得た。
[1-[[[4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-ベンゾイル]アミノ]メチル]-2-メトキシ-エチル]2-メチルプロパノエートの合成。DMSO(2mL)中の[1-(メトキシメチル)-2-[[3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゾイル]アミノ]エチル]2-メチルプロパノエート(79.6mg、219.67μmol、1当量)の溶液に、i-Pr
2NH(222.3mg、2.20mmol、310.45μL、10当量)、N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(100mg、219.67μmol、1当量)、CuI(8.4mg、43.93μmol、0.2当量)、およびPd(PPh
3)
4(12.7mg、10.98μmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を脱気し、N
2で3回パージし、50℃で2時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.38)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和溶液(20mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)により精製し、分取HPLC(Phenomenex Luna C18:200×40mm、10um;移動相:[水(0.2%FA)/ACN];B%:20%~60%、10分)により精製して、生成物(30mg、収率43%)を得た。LC-MS(ES
+、m/z):660.1[(M+H)
+]。
(実施例D163)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシベンズアミドの調製
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(100mg、187.78μmol、1当量)および2-アミノプロパン-1-オール(16mg、206.56μmol、16.45μL、1.1当量)の溶液に、HATU(107.1mg、281.67μmol、1.5当量)およびTEA(57.01mg、563.35μmol、78.41μL、3当量)を添加した。混合物を脱気し、N
2で3回パージし、25℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MS上で観察され、34%の所望の化合物が検出された。残留物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 200×40mm、10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:20%~50%、10分)により精製して、所望のアミド生成物を黄色固体(18.6mg、収率17%)として得た。LC-MS(ES
+、m/z):590.1[(M+H)
+]
(実施例D164)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-N-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシベンズアミドの調製。
DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(100mg、187.78μmol、1当量)および1-アミノプロパン-2-オール(15.5mg、206.56μmol、16.18μL、1.1当量)の溶液に、HATU(107.1mg、281.67μmol、1.5当量)およびTEA(57.01mg、563.34μmol、78.41μL、3当量)を添加した。混合物を脱気し、N
2で3回パージし、25℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MS上に示され、35%の所望の化合物が検出された。残留物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 200×40mm、10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:20%~50%、10分)により精製して、所望のアミド生成物を黄色固体(30.8mg、収率27%)として得た。LC-MS(ES
+、m/z):590.1[(M+H)
+]
(実施例D165)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミドの調製
3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミドの合成。DCM(10mL)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(500mg、2.29mmol、1当量)の混合物に、BBr3(1.43g、5.73mmol、551.85μL、2.5当量)を-10℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、27%の出発物質が依然として残存したことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MS上で観察され、57%の所望の化合物が検出された。反応混合物をNa2CO3の飽和溶液(80mL)の添加によりクエンチして、pHを7~8に調整した。次いで、混合物をDCM:MeOH(100:1、50mL×3)で抽出し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)により精製して、生成物(80mg、収率15%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):205.0[(M+H)+]。
4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-ヒドロキシ-N-メチル-ベンズアミドの合成。DMSO(1mL)中の3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(27.4mg、120.82μmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr
2NH(111.1mg、1.10mmol、155μL、10当量)、CuI(2.1mg、10.98μmol、0.1当量)、およびN-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(50mg、109.83μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(6.4mg、5.49μmol、0.05当量)を添加した。混合物を脱気し、N
2で3回パージし、N
2雰囲気下、40℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA溶液(20mL)を添加すること、および混合物を0.5時間撹拌することによりクエンチした。次いで、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×1)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取HPLC(Phenomenex Luna C18 100×30mm、5um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:10%~30%、12分)により精製して、所望の生成物(11.8mg、収率20%)を得た。LC-MS(ES
+、m/z):532.2[(M+H)
+]
(実施例D166)
3-エトキシ-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミドの調製
メチル4-アミノ-3-エトキシ-ベンゾエートの合成。DMF(4mL)中のメチル4-アミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾエート(200mg、1.20mmol、1当量)、K2CO3(330.7mg、2.39mmol、2当量)の混合物に、ヨードエタン(223.92mg、1.44mmol、114.83μL、1.2当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、20℃で16時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.35)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、水(60mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(35mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)により精製して、所望の生成物(140mg、収率60%)を得た。
メチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-ベンゾエートの合成。Boc2O(782.6mg、3.59mmol、823.79μL、5当量)中のメチル4-アミノ-3-エトキシ-ベンゾエート(140mg、717.16μmol、1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.39)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、水(20mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=3:1)により精製して、所望の生成物(120mg、収率45%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):240.0[(M-tBu)+]
メチル4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-エトキシ-ベンゾエートの合成。DMF(2mL)中のメチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-ベンゾエート(100mg、338.60μmol、1当量)、Cs2CO3(220.7mg、677.21μmol、2当量)、3-ブロモプロパ-1-イン(75.5mg、507.91μmol、54.73μL、1.5当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物をN2雰囲気下、25℃で3時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を、水(40mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物(100mg)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS(ES+、m/z):278.0[(M-tBu)+]
4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-エトキシ-安息香酸の合成。MeOH(1.5mL)および水(0.5mL)中のメチル4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-エトキシ-ベンゾエート(100mg、299.96μmol、1当量)およびLiOH.H2O(62.9mg、1.50mmol、5当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。混合物をN2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.3)は、エステル出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、MeOHを除去し、1N HClを添加することによりクエンチして、溶液のpHを3~4に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製の4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-エトキシ-安息香酸(収率80%)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応において使用した。
tert-ブチルN-(4-カルバモイル-2-エトキシ-フェニル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメートの合成。DMF(2mL)中の4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-エトキシ-安息香酸(80mg、250.51μmol、1当量)、アンモニア.塩酸塩(40.20mg、751.52μmol、3当量)、HOBt(67.7mg、501.02μmol、2当量)、EDCI(96.0mg、501.02μmol、2当量)およびTEA(253.49mg、2.51mmol、349μL、10当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下、25℃で4時間撹拌した。LC-MS分析は、所望の生成物の質量を示した。反応混合物を、水(30mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)により精製して、所望の生成物(60mg、収率68%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):263.0[(M-tBu)+]。
tert-ブチルN-(4-カルバモイル-2-エトキシ-フェニル)-N-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメートの合成。DMSO(2mL)中のtert-ブチルN-(4-カルバモイル-2-エトキシ-フェニル)-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(51.3mg、144.98μmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr2NH(134mg、1.32mmol、186μL、10当量)、CuI(2.5mg、13.18μmol、0.1当量)、N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(60mg、131.80μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(7.62mg、6.59μmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下、40℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:MeOH=5:1、Rf=0.30)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応物を、EDTAの飽和溶液(30mL)を添加すること、混合物を0.5時間撹拌することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:MeOH=5:1)により精製して、所望の生成物(75mg、収率82%)を得た。
3-エトキシ-4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]ベンズアミドの合成。HCl/EtOAc(3mL)中のtert-ブチルN-(4-カルバモイル-2-エトキシ-フェニル)-N-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメート(75mg、116.16μmol、1当量)の混合物を、N
2雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:MeOH=5:1、Rf=0.38)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、EtOAcを除去し、Na
2CO
3の飽和溶液を添加することによりクエンチして、pHを9に調整した。次いで、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO
2、EtOAc:MeOH=5:1)により精製した。残留物を分取HPLC(FA条件;カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm、5um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:20%~40%、10分)により精製して、所望の生成物(25mg、収率39.5%)を得た。LC-MS(ES
+、m/z):546.2[(M+H)
+]
(実施例D167)
N-エチル-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-ヒドロキシベンズアミドの調製
tert-ブチルN-[4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメートの合成。DMF(10mL)中の4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-安息香酸(1g、3.28mmol、1当量)の溶液に、TEA(3.31g、32.75mmol、4.56mL、10当量)、HOBt(885.1mg、6.55mmol、2当量)、EDCI(1.26g、6.55mmol、2当量)、およびエタンアミン(267.1mg、3.28mmol、387.63μL、1当量、HCl)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下、30℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.41)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=0:1から3:1)により精製して、所望の生成物(800mg、収率74%)を得た。
N-エチル-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミドの合成。DCM(8mL)およびTFA(4mL)中のtert-ブチルN-[4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(800mg、2.41mmol、1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、混合物をN2雰囲気下、25℃で0.5時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、Na2CO3の飽和溶液を添加すること、溶液のpHを7~8に調整すること、および混合物をDCM(100mL×3)で抽出することによりクエンチした。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=0:1から1:1)により精製して、所望の生成物(470mg、収率84%)を得た。
N-エチル-3-ヒドロキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミドの合成。DCM(10mL)中のN-エチル-3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(400mg、1.45mmol、1当量)の混合物に、BBr3(1.09g、4.34mmol、418.49μL、3当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。LC-MS分析は、3.5%の出発物質が残存したことを示した。いくつかの新しいピークがLC-MS上に示され、84%の所望の化合物が検出された。反応混合物を、Na2CO3の飽和溶液を添加することによりクエンチし、1N HClを混合物に添加して、溶液のpHを6に調整した。次いで、混合物をDCM:MeOH=200:1(100mL×2)で抽出し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、DCM(15mL)を使用して沈殿させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(180mg、収率53%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):219.1[(M+H)+]。
N-エチル-4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-ヒドロキシ-ベンズアミドの合成。DMSO(1mL)中のN-エチル-3-ヒドロキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(41.0mg、169.14μmol、1.1当量)の溶液に、i-Pr2NH(155.6mg、1.54mmol、217.32μL、10当量)、CuI(2.9mg、15.38μmol、0.1当量)、N-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(70mg、153.77μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(8.9mg、7.69μmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、40℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:MeOH=4:1、Rf=0.26)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を、EDTAの飽和溶液(40mL)を添加すること、得られた混合物を0.5時間撹拌すること、および混合物をEtOAc(25mL×2)で抽出することによりクエンチした。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(Phenomenex Luna C18 200×40mm、10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:1%~30%、8分)により精製して、所望の生成物(26mg、収率31%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):546.3[(M+H)+]。
(実施例D168)
3-[(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)-ホルムアミド]-2-メトキシプロピル2-メチルプロパノエートの調製。
2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成。EtOH(20mL)中の2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(2.68g、1.2当量)、イソインドリン-1,3-ジオン(2g、1当量)の溶液に、K2CO3(150.29mg、0.08当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する1つの主要なピークが観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1から2:1)により精製した。2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固体(3.1g)として得た。
2-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成。THF(20mL)中の2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-イソインドリン-1,3-ジオン(2g、1当量)およびMeI(1.37g、1.5当量)の溶液に、NaH(385.40mg、純度60%、1.5当量)を0℃で添加し、次いで混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.6)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物をNH4Cl(150mL)に注ぎ入れた。水相をEtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=20:1から15:1)により精製して、所望の生成物を薄黄色油状物(1.2g)として得た。
3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパン-1-アミンの合成。EtOH(12mL)中の2-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g、1当量)の溶液に、N2H4・水(376.80mg、純度98%、2当量)をN2下、50℃で添加し、次いで混合物を80℃で2時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質が完全に消費され、所望のm/zを有する1つの主要なピークが観察されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物を逆相HPLC(カラム:Xtimate C18 10u 250mm×80mm;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:1%~20%、27分)により精製した。3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパン-1-アミンを透明油状物(0.19g)として得た。LCMS(ES+、m/z):391.2[(M+1)+]
3-アミノ-2-メトキシプロパン-1-オールの合成。MeOH(2mL)中の3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパン-1-アミン(204.71mg、1.05mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(10%、0.15g)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、H2で3回パージした。混合物をH2(50psiまたはatm)下、25℃で16時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.2)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。3-アミノ-2-メトキシプロパン-1-オールを白色油状物(90mg、粗製)として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 2.89 - 2.95 (m, 1H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 3.28 (br d, J=2.63 Hz, 1H), 3.43 - 3.46 (m, 3H), 3.69 - 3.76 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H).
4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミドの合成。DMF(2mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(150mg、1当量)の溶液に、HATU(160.65mg、1.5当量)およびTEA(85.51mg、3当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで3-アミノ-2-メトキシプロパン-1-オール(32.58mg、1.1当量)を滴下添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質が完全に消費され、所望のm/zを有する3つの主要なピークが観察されたことを示した。残留物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミドを黄色固体(100mg)として得た。LCMS(ES+、m/z):620.3[(M+1)+]
3-[(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシフェニル)-ホルムアミド]-2-メトキシプロピル2-メチルプロパノエートの合成。DCM(5mL)中の4-((3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メトキシベンズアミド(90mg、1当量)の溶液に、2-メチルプロパノイル2-メチルプロパノエート(25.3mg、1.1当量)およびTEA(44.09mg、3当量)を添加し、混合物を45℃で16時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.5)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)により精製した。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物を黄色固体(24.2mg)として得た。LCMS(ES
+、m/z):690.2[(M+1)
+]。
(実施例D169)
N-エチル-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの調製
tert-ブチル(4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成。DMF(2mL)中の4-((tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ安息香酸(0.4g、1.31mmol、1当量)およびエタンアミン(106.83mg、1.31mmol、155.05μL、1当量、HCl)の混合物に、HOBt(354.04mg、2.62mmol、2当量)、EDCI(502.28mg、2.62mmol、2当量)、およびTEA(397.70mg、3.93mmol、547.04μL、3当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。残留物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1)により精製して、tert-ブチル(4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートを透明油状物(400mg、収率83%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.10 - 1.17 (m, 3H), 1.20 - 1.42 (m, 9H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.81 - 3.89 (m, 3H), 3.99 - 4.63 (m, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 8.44 - 8.56 (m, 1H).
tert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの合成。DMSO(2mL)中のtert-ブチル(4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(55.26mg、166.26μmol、0.9当量)の溶液に、i-PrNH2(109.20mg、1.85mmol、158.72μL、10当量)およびCuI(1.76mg、9.24μmol、0.05当量)を添加した。次いで、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、184.73μmol、1当量)およびPd(PPh3)4(10.67mg、9.24μmol、0.05当量)を添加し、得られた混合物をN2で3回パージした。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.45)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和溶液(100mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(90mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の生成物を黄色固体(70mg、収率50%)として得た。LC-MS(ES+、m/z):797.5[(M+1)+]
N-エチル-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの合成。HCl/EtOAc(4M、2mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-4-((2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(エチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(70mg、93.86μmol、1当量)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.5)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物をNa
2CO
3の飽和溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)により、次いで逆相HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm、5um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:25%~50%、10分)により精製して、所望の生成物を黄色固体(20.6mg、収率40%)として得た。
(実施例D170)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの調製
N-((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成。DMF(2mL)中のN-((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.15g、339.98μmol、1当量)の溶液に、EtI(79.5mg、509.97μmol、41μL、1.5当量)およびK2CO3(234.9mg、1.70mmol、5当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。残留物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1)により精製した。N-((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色固体(120mg、収率68%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3H) 1.66 - 1.77 (m, 1H) 1.85 - 1.96 (m, 1H) 2.05 - 2.14 (m, 1H) 2.16 - 2.31 (m, 1H) 2.37 (br d, J=7.09 Hz, 2 H) 2.90 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.51 - 3.70 (m, 1 H) 4.72 - 4.92 (m, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 2 H) 5.35 - 5.44 (m, 1 H) 6.19 - 6.28 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H).
tert-ブチル(4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)(3-(4-(((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成。DMSO(2mL)中のtert-ブチル(4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)(プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(58.4mg、191.79μmol、0.9当量)の溶液に、i-PrNH2(126mg、2.13mmol、183μL、10当量)、CuI(2.03mg、10.66μmol、0.05当量)、N-((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(100mg、213.10μmol、1当量)、およびPd(PPh3)4(12.31mg、10.66μmol、0.05当量)を添加した。混合物をN2で3回パージし、次いで25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物をEDTAの飽和溶液(100mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(90mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、tert-ブチル(4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)(3-(4-(((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートを黄色固体(100mg、収率69%)として得た。LC-MS(ES+、m/z):678.8[(M+1)+]。
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドの合成。HCl/EtOAc(4M、2mL)中のtert-ブチル(4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)(3-(4-(((3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(100mg、154.87μmol、1当量)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.4)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物をNa
2CO
3の飽和溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO
2、DCM:MeOH=10:1)により、次いで、再度分取TLC(SiO
2、EtOAc:MeOH:TEA=20:1:1)により精製して、4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシベンズアミドを黄色固体(25.2mg、収率30%)として得た。LC-MS(ES
+、m/z):546.2[(M+1)
+]。
(実施例D171)
5-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドの調製
5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸の合成。THF(8mL)および水(8mL)中のメチル5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(1g、4.06mmol、1当量)、LiOH.H2O(852.7mg、20.32mmol、5当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.02)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが観察されたことを示した。反応混合物を、1N HClを添加することによりクエンチして、溶液をpH=4に調整し、EtOAc(30mL×15)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(750mg)を得た。LC-MS(ES+、m/z):231.9[(M-H)+]。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
5-ブロモ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成。DMF(10mL)中の5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(700mg、3.02mmol、1当量)、N-メチルメタンアミン(2M、1.96mL、1.3当量)、HATU(1.38g、3.62mmol、1.2当量)、およびTEA(1.53g、15.08mmol、2.10mL、5当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、混合物をN2雰囲気下、25℃で15時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.13)は、10%の出発物質が残存し、1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(100mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1)により精製して、5-ブロモ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-ピリジン-2-カルボキサミド(500mg、収率64%)を得た。
tert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]カルバメートの合成。ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-ピリジン-2-カルボキサミド(300mg、1.16mmol、1当量)の溶液に、NH2Boc(271mg、2.32mmol、2当量)、Cs2CO3(1.13g、3.47mmol、3当量)、XPhos(331mg、694.71μmol、0.6当量)、およびPd(OAc)2(169mg、752.61μmol、0.65当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで120℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=20)は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(300mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)により精製して、所望の生成物(200mg、収率59%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):296.1[(M+H)+]。
tert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメートの合成。DMF(3mL)中のtert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]カルバメート(150mg、507.90μmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(331mg、1.02mmol、2当量)および3-ブロモプロパ-1-イン(98.18mg、660.27μmol、71.15μL、1.3当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、25℃で10時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.40)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(80mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=0:1)により精製して、tert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(115mg、収率68%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):334.1[(M+H)+]
tert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]-N-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメートの合成。DMSO(2mL)中のN-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(130mg、285.57μmol、1当量)の溶液に、i-Pr2NH(288.97mg、2.86mmol、403.59μL、10当量)、tert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(104.72mg、314.13μmol、1.1当量)、CuI(10.88mg、57.11μmol、0.2当量)、およびPd(PPh3)4(16.50mg、14.28μmol、0.05当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.50)は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和溶液(150mL)を添加することによりクエンチし、30分間撹拌し、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、tert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]-N-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメート(100mg、収率53%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):661.3[(M+H)+]。
5-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-4-メトキシ-N,N-ジメチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成。EtOAc(10mL)および4M HCl/EtOAc(3mL)中のtert-ブチルN-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシ-3-ピリジル]-N-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]カルバメート(100mg、151.35μmol、1当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージし、次いでN
2雰囲気下、25℃で0.5時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を、Na
2CO
3の飽和溶液を添加することによりクエンチして、溶液をpH9に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 200×40mm、10um;移動相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN];B%:20%~50%、10分)により精製して、5-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-4-メトキシ-N,N-ジメチル-ピリジン-2-カルボキサミド(27.5mg、収率32%)を得た。LC-MS(ES+、m/z):561.1[(M+H)
+]。
(実施例D172)
5-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-4-メトキシ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミドの調製
メチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレートの合成。ジオキサン(10mL)中のメチル5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(300mg、1.22mmol、1当量)の溶液に、NH2Boc(285.65mg、2.44mmol、2当量)、Cs2CO3(1.19g、3.66mmol、3当量)、XPhos(348.74mg、731.53μmol、0.6当量)、およびPd(OAc)2(177.92mg、792.50μmol、0.65当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.16)は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(300mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)により精製して、メチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(160mg、収率47%)を得た。
メチル5-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレートの合成。DMF(2mL)中のメチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(133.8mg、474.04μmol、1当量)、Cs2CO3(386.1mg、1.19mmol、2.5当量)、および3-ブロモプロパ-1-イン(105.7mg、711.06μmol、76.62μL、1.5当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.37)は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(80mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=0:1)により精製して、メチル5-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(125mg、収率82.3%)を得た。
tert-ブチルN-[4-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)-3-ピリジル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメートの合成。THF(1mL)中のメチル5-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(105mg、327.78μmol、1当量)、メタンアミン(10.2mg、327.78μmol、1mL、1当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。TLC分析[(PE:EtOAc=1:1)(DCM:MeOH=10:1)、Rf=0.45]は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水(50mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物であるtert-ブチルN-[4-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)-3-ピリジル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(95mg、収率91%)をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS(ES+、m/z):320.1[(M+H)+]。
tert-ブチルN-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-N-[4-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)-3-ピリジル]カルバメートの合成。DMSO(2mL)中のN-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(120mg、263.60μmol、1当量)の溶液に、i-Pr2NH(266.74mg、2.64mmol、372.54μL、10当量)、tert-ブチルN-[4-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)-3-ピリジル]-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(92.60mg、289.96μmol、1.1当量)、CuI(10.04mg、52.72μmol、0.2当量)、およびPd(PPh3)4(15.23mg、13.18μmol、0.05当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下、40℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.38)は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和溶液(100mL)を添加すること、および混合物を30分間撹拌することによりクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、tert-ブチルN-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-N-[4-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)-3-ピリジル]カルバメート(100mg、収率59%)を得た。
5-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-4-メトキシ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミドの合成。EtOAc(10mL)および4M HCl/EtOAc(3mL)中のtert-ブチルN-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-N-[4-メトキシ-6-(メチルカルバモイル)-3-ピリジル]カルバメート(100mg、154.64μmol、1当量)の混合物を脱気し、N
2で3回パージし、次いでN
2雰囲気下、25℃で1.5時間撹拌した。LC-MS分析は、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を、Na
2CO
3の飽和溶液を添加することによりクエンチして、溶液をpH=9に調整し、EtOAc(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取HPLC(中性条件;カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm、10um;移動相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN];B%:25%~55%、8分)により精製して、5-[3-[4-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチル-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-4-メトキシ-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(30mg、収率36%)を得た。LC-MS(ES
+、m/z):547.1[(M+H)
+]。
(実施例D173)
1-tert-ブチル-N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートの合成。DMSO(2mL)中のtert-ブチルプロパ-2-イン-1-イルカルバメート(61.36mg、395.40μmol、0.9当量)の溶液に、i-Pr2NH(444.57mg、4.39mmol、620.90μL、10当量)、CuI(4.18mg、21.97μmol、0.05当量)、およびN-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(200mg、439.34μmol、1当量)を20℃で添加し、次いでPd(PPh3)4(25.38mg、21.97μmol、0.05当量)を添加した。混合物をN2で3回パージし、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.4)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和溶液(50mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、tert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメートを黄色固体(100mg、収率46%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.41 (s, 9H), 1.65 - 1.76 (m, 1H), 1.86 - 2.01 (m, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.17 - 2.31 (m, 4H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 3.04 (br t, J=10.58 Hz, 1H), 3.47 - 3.73 (m, 1H), 4.03 (d, J=5.62 Hz, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.95 - 5.12 (m, 2 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 6.19 - 6.34 (m, 1 H) 6.72 - 6.84 (m, 1 H) 7.03 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.41 (br s, 1 H).
2-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成。DCM(2.64g、31.08mmol、2mL、149.98当量)中のtert-ブチル(3-(4-(((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)カルバメート(100mg、207.25μmol、1当量)の溶液に、TFA(1.54g、13.51mmol、1mL、65.17当量)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、Rf=0.2)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を窒素下で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、水(50mL)を添加し、Na2CO3の飽和溶液を添加して、溶液をpH=10に調整した。生成物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 200×40mm、10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:1%~40%、10分)により精製して、2-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを黄色固体(21.6mg、収率27%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.16 - 2.31 (m, 4H), 2.82 (br d, J=11.37 Hz, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.76 - 4.90 (m, 1H), 5.02 - 5.12 (m, 2H), 5.40 - 5.64 (m, 1H), 6.23 - 6.31 (m, 1H), 6.74 - 6.82 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 8.24 - 8.27 (m, 1H).
1-tert-ブチル-N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの合成。DMF(2mL)中の1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(48.4mg、287.66μmol、1.1当量)の溶液に、HOBt(70.67mg、523.02μmol、2当量)、EDCI(100.26mg、523.02μmol、2当量)、TEA(79.39mg、784.52μmol、109.20μL、3当量)、および2-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.1g、261.51μmol、1当量)を添加した。得られた混合物をN
2雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。TLC分析(EtOAc:TEA=20:1、R
f=0.6)は、出発物質が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。残留物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 200×40mm、10um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:20%~60%、10分)により精製した。1-tert-ブチル-N-[3-(4-{[(3S,4R)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを黄色固体(30.1mg、収率22%)として得た。LCMS(ES
+、m/z):533.1[(M+H)
+]。
(実施例D174)
rac-N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製
N-[3-[4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリンの合成。tert-ブチルN-[3-[4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-N-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-フェニル)カルバメート(300mg、487.44μmol、1.1当量)およびHCl/EtOAc(4M、5mL、45.1当量)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。残留物を濾過し、真空中で濃縮して、生成物(200mg、粗製)を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
tert-ブチル(3R,4S)-4-フルオロ-3-[[2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。THF(7mL)中のN-[3-[4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリン(200mg、388.09μmol、1.1当量)およびtert-ブチル(3R,4S)-3-アミノ-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、366.52μmol、1.0当量)の混合物に、XPhos-Pd-G4(33.7mg、36.65μmol、0.1当量)、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジイソプロポキシフェニル)フェニル]ホスファン(34.2mg、73.30μmol、0.2当量)、およびCs2CO3(358.3mg、1100.00μmol、3.0当量)をN2下、20℃で一度に添加した。次いで、反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。TLCおよびLCMS分析は、反応が完了したことを示した。残留物をEDTAの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れ、120分間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、tert-ブチル(3R,4S)-4-フルオロ-3-[[2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色固体(150mg、粗製)として得た。これをさらに精製することなく次の反応において使用した。LC-MS(ES+、m/z):653.3[(M+H)+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (dd, J=8.40, 2.00 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.44 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.20 Hz, 1H), 6.48 (t, J=6.30 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.82 Hz, 1H), 5.53 (d, J=8.44 Hz, 1H), 5.13 - 4.86 (m, 3H), 4.36 (d, J=6.24 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.96 - 3.59 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 2.17 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
N-[(3R,4S)-4-フルオロ-3-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの合成。tert-ブチル(3R,4S)-4-フルオロ-3-[[2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、229.81μmol、1.0当量)の混合物に、HCl/EtOAc(4M、2.31mL、40.2当量)を20℃で一度に添加し、混合物を1時間撹拌した。TLCおよびLCMS分析は、反応が完了したことを示した。残留物をNaHCO3(飽和)(10mL)に注ぎ入れ、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を白色固体(70mg)として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS(ES+、m/z):553.2[(M+H)+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.39 (dd, J=8.38, 1.76 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J=8.04 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.49 (t, J=6.16 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.72 Hz, 1H), 5.44 (d, J=8.82 Hz, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 3H), 4.36 (d, J=6.16 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 - 3.59 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 1.99 - 1.67 (m, 2H).
N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-メチル-3-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの合成。MeOH(3mL)中のN-[(3R,4S)-4-フルオロ-3-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(70mg、126.68μmol、1.0当量)およびホルムアルデヒド(38mg、1270.00μmol、0.034mL、10.0当量)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(23.88mg、380.03μmol、3.0当量)およびAcOH(0.76mg、12.67μmol、0.1当量)をN
2下、20℃で一度に添加した。混合物を50℃に加熱し、1.5時間撹拌した。LCMS分析は、反応が完了したことを示した。残留物をEDTAの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れ、120分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm、5um;移動相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN];B%:40%~70%、10分)により精製して、N-[(3R,4S)-4-フルオロ-1-メチル-3-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンを白色固体(23.1mg、収率32%)として得た。LC-MS(ES
+、m/z):567.3[(M+H)
+]。
(実施例D175)
N-[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンおよびN-[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン
rac-N-(1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-インドール-4-アミンの合成。EtOH(3mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(140mg、371.80μmol、1.0当量、HCl)および1-tert-ブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-オン(193.22mg、1.12mmol、3.0当量)の混合物に、Ti(OEt)4(848.1mg、3.72mmol、771.01μL、10.0当量)をN2下、50℃で一度に添加した。反応混合物を14時間撹拌し、次いでNaBH3CN(233.7mg、3.72mmol、10.0当量)を添加し、次いで反応物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。TLCおよびLCMS分析は、所望の質量を示した。水相をEtOAc(20mL×3)および水(30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取TLC(SiO2、DCM/MEOH=10:1)により精製して、rac-N-((3S,4R)-1-(tert-ブチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(90mg、収率49%)を黄色油状物として、rac-N-((3R,4R)-1-(tert-ブチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(45mg、収率24%)を黄色油状物として得た。LC-MS(ES+、m/z):498.2[(M+H)+]。
N-[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンおよびN-[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの合成。DMSO(2mL)中のrac-N-((3S,4R)-1-(tert-ブチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(90.0mg、162.88μmol、1.0当量)および2-メトキシ-4-メチルスルホニル-N-プロパ-2-イニル-アニリン(77.95mg、325.75μmol、2.0当量)の混合物に、CuI(310.2ug、1.63μmol、0.1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(164.8mg、1.63mmol、230μL、10.0当量)、およびPd(PPh3)4(9.4mg、8.14μmol、0.1当量)をN2下、25℃で一度に添加し、次いで反応物を1時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物を示した。残留物をEDTAの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れ、二相混合物を120分間撹拌した。層を分離し、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を分取HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm、10um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:60%~80%、8分)により精製して、rac-N-[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンを白色固体(40mg、収率36%)として得た。LC-MS(ES+、m/z):609.2[(M+H)+]。
次いで、rac-N-[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの鏡像異性体をキラルSFC(WHELK-01、0.1%NH
3H
2O、EtOH)により分離して、以下を得た:N-[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(プレピーク):13.4mg、収率37%。LC-MS(ES
+、m/z):609.3[(M+H)
+];N-[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-[3-(2-メトキシ-4-メチルスルホニル-アニリノ)プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(ポストピーク):15.2mg、収率42%。LC-MS(ES
+、m/z):609.3[(M+H)
+]。
(実施例D176)
4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸および4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゾエートの合成。DCM(5mL)中のメチル4-[tert-ブトキシカルボニル(プロパ-2-イニル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート(400mg、1.25mmol、1.0当量)の混合物に、TFA(1.54g、13.51mmol、1mL、10.9当量)を25℃で一度に添加した。混合物を2時間撹拌した。LCMS分析は、反応が完了したことを示した。NaHCO3の飽和溶液を添加して、溶液をpH=8に調整した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物(270mg、粗製)として得た。LC-MS(ES+、m/z):220.1[(M+H)+]
3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)安息香酸の合成。MeOH(2mL)および水(0.5mL)中の粗製のメチル3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンゾエート(270mg、1.23mmol、1.0当量)の混合物に、NaOH(147.8mg、3.69mmol、3.0当量)を40℃で一度に添加し、混合物を2時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。2M HClを添加して、溶液をpH=6に調整した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を20℃で10分間、EtOAcで摩砕して、3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)安息香酸を白色固体(200mg、974.61μmol、収率79.14%)として得た。
4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸および4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸の合成。DMSO(3mL)中のrac-N-((3S,4R)-1-(tert-ブチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(80mg、144.78μmol、1.0当量)および3-メトキシ-4-(プロパ-2-イニルアミノ)安息香酸(44.6mg、217.17μmol、1.5当量)の混合物に、CuI(2.76mg、14.48μmol、0.1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(146.5mg、1.45mmol、204.61μL、10.0当量)、およびPd(PPh
3)
4(8.4mg、7.24μmol、0.1当量)をN
2下、25℃で一度に添加した。次いで、混合物を3時間撹拌し、LCMS分析は、反応が完了したことを示した。残留物をEDTAの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れ、120分間撹拌した。層を分離し、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗ラセミ生成物を最初に分取HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm、10um;移動相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN];B%:60%~80%、8分)により精製し、次いで鏡像異性体をキラルSFC(CHIRALCEL(登録商標)OJ、MeOH_IPAm)により分離して、以下を得た:4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸(プレピーク):12.9mg、収率16%。LC-MS(ES
+、m/z):588.3[(M+H)
+];および4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸(ポストピーク):16.8mg、収率20%。LC-MS(ES
+、m/z):588.3[(M+H)
+]
(実施例D177)
4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]-プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミドおよび4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミドの調製
DMSO(4mL)中のrac-N-((3S,4R)-1-(tert-ブチル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(160mg、289.56μmol、1.0当量)および3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(126.39mg、579.12μmol、2.0当量)の混合物に、CuI(551.5ug、2.90μmol、0.1当量)、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(293.0mg、2.90mmol、409.22μL、10.0当量)、およびPd(PPh
3)
4(16.7mg、14.48μmol、0.1当量)をN
2下、25℃で一度に添加した。次いで、反応混合物を3時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物を示した。EDTAの飽和溶液(20mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗ラセミ生成物を最初に分取HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm、10um;移動相:10mM NH
4HCO
3-MeCN;B%:60%~80%、8分)により精製し、次いで鏡像異性体をキラルSFC(ChiralPak AD、イソプロピルアルコール_IPAm)により分離して、以下を得た:4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]-プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(プレピーク):52.6mg、収率31%。LC-MS(ES
+、m/z):588.3[(M+H)
+];4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-tert-ブチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(ポストピーク):33.7mg、収率19.6%。LC-MS(ES
+、m/z):588.3[(M+H)
+]。
(実施例D178)
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドおよび4-{[3-(4-{[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-メチルベンズアミドの調製。
N-[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンの合成。DMF(4ml)中のN-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(200mg、453.30μmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(125.3mg、906.61μmol、2.0当量)およびヨードエタン(106.1mg、679.96μmol、54.38μL、1.5当量)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMSおよびTLC分析(SiO2、DCM/MEOH=10:1)は、反応が完了したことを示した。反応物を、水(20mL)を添加すること、および混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出することによりクエンチした。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を分取TLC(SiO2、DCM/MEOH=10:1)により精製して、N-[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンを黄色油状物(190mg、収率89%)として得た。LC-MS(ES+、m/z):470.1[(M+H)+]。
4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミドおよび4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミドの合成。DMSO(5ml)中のN-[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(200mg、426.21μmol、1.0当量)および3-メトキシ-N-メチル-4-(プロパ-2-イニルアミノ)ベンズアミド(102.32mg、468.83μmol、1.1当量)の混合物に、CuI(8.12mg、42.62μmol、0.1当量)、Pd(PPh3)4(24.63mg、21.31μmol、0.05当量)、およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(431.28mg、4.26mmol、602.34μL、10.0当量)を20℃で添加し、反応物を1時間撹拌した。LCMS分析は、反応が完了したことを示した。残留物をEDTAの飽和溶液(20ml)に注ぎ入れ、120分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取HPLC(Phenomenex Luna C18 75×30mm、3um;移動相:[水(0.2%FA)-ACN];B%:20%~40%、10分)により精製して、ラセミ生成物を得た。次いで、鏡像異性体をキラルSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ 250×30mm、10um);移動相:[EtOH中0.1%NH3H2O];B%:45%~45%、10分)により分離して、以下を得た:4-[3-[4-[[(3S,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(38.6mg、収率16%)。LC-MS(ES+、m/z):560.1[(M+H)+];および4-[3-[4-[[(3R,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-2-イル]プロパ-2-イニルアミノ]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(27mg、収率11%)。LC-MS(ES+、m/z):560.1[(M+H)+]。
表4は、2-エチニル-N-(ヘテロシクリル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物を示す。
E.2-エチニル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物
(実施例E1)
化合物1023Aおよび1024Aの合成。
2-ヨード-N-((3R,4S)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび2-ヨード-N-((3S,4S)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(5mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.5g、1.47mmol、1当量)および3-メトキシテトラヒドロピラン-4-オン(765.35mg、5.88mmol、4当量)の溶液に、TMSCl(399.32mg、3.68mmol、466.50μL、2.5当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでBH3・THF(1M、7.35mL、5当量)を混合物にN2下、0℃で添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応物をNH4Clの飽和水溶液(15mL)に注ぎ入れ、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1)および分取HPLCにより精製して、所望のラセミ生成物を薄黄色固体として得た。2-ヨード-N-[(3R,4R)-3-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.04g、79.26μmol、収率5.39%)、MS(ES+、m/z):455.1;2-ヨード-N-[(3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.03g、59.44μmol、収率4.04%)、MS(ES+、m/z):455.1。
最終生成物の調製:DMSO中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(1.2当量、HCl)の溶液に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(10当量)、CuI(1当量)、2-ヨード-N-[(3R,4R)-3-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミンまたは2-ヨード-N-[(3S,4R)-3-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(1当量)、およびPd(PPh3)4(0.4当量)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応物をEtOAc(15mL)で希釈し、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(15mL)に注ぎ入れ、25℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た。
2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3R,4S)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):566.2;および2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-N-((3S,4S)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):566.2。
(実施例E2)
化合物1025Aおよび1026Aの合成。
N-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:ジオキサン(6.25mL)中のN-(3-(4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)アニリン(50mg、97.02μmol、1当量)および(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロピラン-4-アミン(30.19mg、194.05μmol、2当量、HCl)の混合物に、NaOtBu(35.43mg、368.69μmol、3.8当量)およびRuPhos(14.49mg、31.05μmol、0.32当量)を添加した。反応混合物を80℃で40分間撹拌した。TLC分析は、反応を示さなかった。NaOtBu(35.43mg、368.69μmol、3.8当量)およびBrettphosPdG4(89.31mg、97.02μmol、1当量)を反応物に添加し、混合物を80℃でさらに40分間撹拌した。TLC分析は、出発物質がほとんど残存しておらず、所望の生成物に対する1つの新しい主要なスポットが検出されたことを示した。EtOAc(20mL)を混合物に注ぎ入れ、次いで、得られた混合物をEDTAの飽和溶液(30mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で処理して色を除去し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物(105mg、189.68μmol、収率32.58%)を黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):554.2。
N-[(3S,4S)-3-フルオロオキサン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-[(3R,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:前ステップからの残留物を分取SFCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
N-[(3S,4S)-3-フルオロオキサン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(15.4mg、27.76μmol、収率14.64%)、MS(ES
+、m/z):554.2;およびN-[(3R,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(21.2mg、38.30μmol、収率20.19%)、MS(ES
+、m/z):554.2。
(実施例E3)
3-メトキシ-4-((3-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)アミノ)ベンズアミド(化合物1006A)の合成。
DMSO(15mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンズアミド(1.1g、4.85mmol、1.44当量)の溶液に、i-Pr
2NH(3.40g、33.59mmol、4.75mL、10当量)、CuI(639.77mg、3.36mmol、1当量)、2-ヨード-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1.5g、3.36mmol、1当量)、およびPd(PPh
3)
4(776.37mg、671.85μmol、0.2当量)をN
2下、25℃で一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=0:1、R
f=0.36)は、反応が完了したことを示した。EtOAc(30mL)を混合物に注ぎ入れ、得られた混合物をEDTAの飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れ、15分間撹拌した。水相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を飽和EDTA水溶液(100mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO
2、PE:EtOAc=1:0から0:1)および分取HPLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。MS(ES
+、m/z):501.1。
(実施例E4)
化合物997Aおよび998Aの合成。
4-ブロモ-6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドールの調製:0℃のTHF(5mL)中のNaH(2.80g、70.08mmol、鉱油中60%、3当量)の混合物に、THF(5mL)中の2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(5.84g、35.04mmol、6.20mL、1.5当量)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール(5g、23.36mmol、1当量)を反応物に添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC分析(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.43)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(50mL)を添加すること、および混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出することによりクエンチした。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1、Rf=0.43)を使用して精製して、所望の生成物(14g、32.12mmol、収率68.76%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):346.0。
6-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:トルエン(10mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(4.87g、48.19mmol、3当量)の溶液に、4-ブロモ-6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール(7g、16.06mmol、1当量)、Pd2(dba)3(2.94g、3.21mmol、0.20当量)、NaOtBu(2.01g、20.88mmol、1.30当量)、およびジtert-ブチル-(2-フェニルフェニル)ホスフィン(958.57mg、3.21mmol、0.20当量)を20℃で添加した。混合物を密封管内、85℃で12時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が1つの主要な生成物に変換されたことを示した。反応混合物をEDTAの飽和水溶液(150mL)に注ぎ入れ、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和EDTA溶液(200mL)とともに1時間撹拌した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1、Rf=0.43)により精製して、所望の生成物(5.5g、9.51mmol、収率59.18%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):365.0。
tert-ブチル(6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:t-BuOH(30mL)中の6-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-アミン(5.5g、9.51mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(20.75g、95.05mmol、21.84mL、10当量)を20℃で添加した。混合物を100℃で20時間撹拌した。LC-MSおよびHPLC分析は、50%の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水(500mL)に添加し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1、Rf=0.43)により精製して、所望の生成物(0.8g、1.21mmol、収率12.68%)を黄色油状物として得た。MS(ES+、m/z):469.5。
tert-ブチル(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:THF(5mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(1.5g、2.10mmol、1当量)の溶液に、TBAF(1M、20.98mL、10当量)を20℃で添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。HPLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1)により精製して、所望の生成物(0.42g、879.23μmol、収率41.90%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:0℃のTHF(2mL)中のNaH(100.48mg、2.51mmol、鉱油中60%、3当量)の混合物に、THF(2mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(0.4g、837.36μmol、1当量)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド(221.84mg、1.26mmol、160.76μL、1.5当量)を反応物に添加した。混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応物をNH4Clの飽和水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1)により精製して、所望の生成物(0.3g、606.90μmol、収率72.48%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:-78℃のTHF(3mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(0.11g、213.26μmol、1当量)の溶液に、LDA(2M、373.20μL、3.5当量)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、THF(2mL)中のI2(216.51mg、853.03μmol、171.83μL、4当量)の溶液を反応物に添加した。混合物を-78℃で1時間さらに撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を添加することによりクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1)により精製して、所望の生成物(0.25g、416.36μmol、収率65.08%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:MeOH(3mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(0.12g、199.85μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(110.49mg、799.41μmol、4当量)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。HPLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に添加し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.16g、粗製)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:0℃のTHF(2mL)中のNaH(28.68mg、716.95μmol、鉱油中60%、3当量)の混合物に、THF(1mL)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(0.11g、238.98μmol、1当量)の溶液を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(277.34mg、1.19mmol、5当量)を反応物に添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)を添加すること、および混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出することによりクエンチした。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(0.11g、粗製)を黄色固体として得た。
tert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートおよびtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートの調製:DMSO(5mL)中の2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンまたは3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(2当量)およびtert-ブチル(6-フルオロ-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(0.07g、129.08μmol、1当量)の混合物に、CuI(1当量)、Pd(PPh3)4(0.10当量)、およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(1当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、混合物を1時間撹拌することにより飽和EDTA水溶液(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
6-フルオロ-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(オキサン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよび4-[(3-{6-フルオロ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミドの調製:4N HCl/EtOAc(4mL、254当量)中のtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートまたはtert-ブチル(6-フルオロ-2-(3-((2-メトキシ-4-スルファモイルフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(50mg、1当量)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。
6-フルオロ-2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-(オキサン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):554.1;および4-[(3-{6-フルオロ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]-3-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):555.1。
(実施例E5)
化合物1016A、1017A、1018A、1019A、1020A、1021A、1027A、1028A、1029A、1030A、1031A、および1032Aの合成。
2-ヨード-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンおよびN-((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの調製:DMF(10mL)中の2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(500mg、1当量)および2-メチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(500mg、1当量)または(2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(376mg、2当量)の混合物に、TMSCl(399mg、2.5当量)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、BH3・THF(379mg、3当量、1M)をN2下で反応物に添加した。混合物を0℃で12時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.50)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、次いでEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(80mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
最終生成物の調製:DMSO(5mL)中のアルキン(1.2当量)の溶液に、CuI(1当量)およびi-Pr2NH(10当量)を添加した。溶液をN2で3回脱気し、2-ヨード-N-(2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンまたはN-((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(1当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を溶液に添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する1つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、得られた混合物を飽和EDTA水溶液(30mL)に注ぎ入れ、1時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を得た。
3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-メチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):515.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):515.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-メチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):551.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):551.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2R,4S,6S)-2,6-ジメチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):529.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2R,4R,6S)-2,6-ジメチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンズアミド、MS(ES
+、m/z):529.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(2R,4S,6S)-2,6-ジメチルオキサン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):564.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(2R,4R,6S)-2,6-ジメチルオキサン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):564.2;3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2R,4S,6S)-2,6-ジメチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):565.2;および3-メトキシ-4-{[3-(4-{[(2R,4R,6S)-2,6-ジメチルオキサン-4-イル]アミノ}-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]アミノ}ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):565.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(2S,4S)-2-メチルオキサン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):550.2;2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-N-[(2S,4R)-2-メチルオキサン-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):550.2。
(実施例E6)
化合物1010Aおよび1012Aの調製のための一般的手順。
5-メトキシ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの合成:2つの別々の同一のバッチのそれぞれにおいて、THF(1mL)中の5-メトキシ-4-ニトロ-1H-インドール(2g、10.41mmol、1当量)の溶液を、NaH(1.25g、31.22mmol、鉱油中60%、3当量)およびTHF(3mL)の混合物に0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(2.76g、15.61mmol、2mL、1.5当量)を添加した。混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、その後、TLC(PE:EtOAc=4:1、Rf=0.43)は、反応が完了したことを示した。バッチを合わせ、得られた混合物を、0℃での飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をPE(20mL)で洗浄して、5-メトキシ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(7g、16.85mmol、収率80.96%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの合成:-78℃のTHF(30mL)中の5-メトキシ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(0.5g、1.20mmol、1当量)の混合物を含有する2つの別々の同一のバッチのそれぞれに、リチウムジイソプロピルアミド(2M、2.41mL、4当量)を添加した。混合物をN2下、-78℃で1時間撹拌した。次いで、THF(13mL)中のI2(1.22g、4.81mmol、969.81μL、4当量)を添加し、混合物をN2下、-78℃でさらに1時間撹拌した。次いで、バッチを合わせ、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(25mL)に注ぎ入れ、5分間撹拌し、次いでEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1)により精製して、2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(0.7g、763.81μmol、収率31.73%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1H-インドールの合成:MeOH(5mL)中の2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール(0.7g、763.81μmol、1当量)およびK2CO3(316.69mg、2.29mmol、3当量)の混合物を、70℃で2時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。残留物を水(25mL)に注ぎ入れ、5分間撹拌し、次いでEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=4:1、Rf=0.31)により精製して、2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1H-インドール(0.1g、251.52μmol、収率32.93%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドールの合成:0℃のTHF(2mL)中のNaH(30.18mg、754.56μmol、鉱油中60%、3当量)の混合物に、THF(2mL)中の2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1H-インドール(0.1g、251.52μmol、1当量)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(291.89mg、1.26mmol、5当量)を添加した。混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.43)は、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を0℃で添加することによりクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(0.1g、粗製)を黄色固体として得た。粗残留物を次のステップにおいて直接使用した。
2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:EtOH(5mL)および水(1mL)中の2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(0.1g、249.94μmol、1当量)の混合物に、飽和NH
4Cl水溶液(66.85mg、1.25mmol、43.69μL、5当量)を添加した。混合物を70℃に加熱し、Fe(69.79mg、1.25mmol、5当量)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。水(20mL)を添加し、次いで混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO
2、PE:EtOAc=1:1 R
f=0.43)により精製して、2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.035g、80.38μmol、収率32.16%)を黄色固体として得た。
2-ヨード-5-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(2mL)中のテトラヒドロピラン-4-オン(24.14mg、241.15μmol、22.15μL、3当量)および2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.035g、80.38μmol、1当量)の混合物に、TMSCl(21.83mg、200.95μmol、25.50μL、2.5当量)を添加した。混合物を0℃に冷却し、次いでBH3・THF(1M、200.95μL、2.5当量)をN2下で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を0℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1、Rf=0.28)により精製して、2-ヨード-5-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.03g、56.14μmol、収率69.84%)を黄色固体として得た。
最終生成物の調製:2-ヨード-5-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを、実施例C51で特定した一般的手順に従って、上記で特定したR-置換アルキンにカップリングさせた。各場合において、反応は、30℃で1時間撹拌した後に完了したとみなし、粗化合物を最初に分取TLCにより精製し、分取HPLCによりさらに精製した。
3-メトキシ-4-[(3-{5-メトキシ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド、MS(ES
+、m/z):567.3;および2-{3-[(4-メタンスルホニル-2-メトキシフェニル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-5-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン、MS(ES
+、m/z):566.2。
(実施例E7)
化合物1013Aの調製。
2-ヨード-6-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンを、5-メトキシ-4-ニトロ-1H-インドールの代わりに6-メトキシ-4-ニトロ-1H-インドールを使用して、実施例E6による2-ヨード-5-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成に類似した手順により調製した。
2-ヨード-6-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミンの合成:DMF(2mL)中のテトラヒドロピラン-4-オン(27.59mg、275.59μmol、25.31μL、3当量)および2-ヨード-6-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(0.04g、91.86μmol、1当量)の混合物に、TMSCl(24.95mg、229.66μmol、29.15μL、2.5当量)を添加した。混合物を0℃に冷却し、次いでBH3・THF(1M、229.66μL、2.5当量)をN2下で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(100mL)を0℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=4:1、Rf=0.44)により精製して、2-ヨード-6-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.035g、61.64μmol、収率67.10%)を黄色固体として得た。
最終生成物の調製:DMSO(2mL)中の3-メトキシ-4-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(24.45mg、91.58μmol、1.3当量)および2-ヨード-6-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-アミン(0.04g、70.45μmol、1当量)の混合物に、CuI(13.42mg、70.45μmol、1当量)、続いてPd(PPh3)4(8.14mg、7.04μmol、0.10当量)およびジイソプロピルアミン(7.13mg、70.45μmol、9.96μL、1当量)を添加した。混合物をN2下、30℃で1時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.23)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、EDTAの飽和水溶液(30mL)およびEtOAc(10mL)を添加することによりクエンチし、25℃で1時間撹拌し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=0:1、Rf=0.24)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、3-メトキシ-4-[(3-{6-メトキシ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル}プロパ-2-イン-1-イル)アミノ]ベンゼン-1-スルホンアミド(0.0155g、26.59μmol、収率37.74%)を白色固体として得た。MS(ES+、m/z):567.0。
表5は、2-エチニル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-インドール-4-アミンコアを有する化合物を示す。
F.4-((2-エチニル-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドコアを有する化合物。
(実施例F1)
4-((2-(3-((4-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(化合物1033A)の合成。
4-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-ピリジン-3-アミンを、実施例D1に記載した方法を使用して調製した。
DMSO(3mL)中のN-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(70mg、148.22μmol、1当量)の溶液に、4-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-ピリジン-3-アミン(36.06mg、222.34μmol、1.50当量)、CuI(28.23mg、148.22μmol、1当量)、Pd(PPh
3)
4(17.13mg、14.82μmol、0.10当量)、およびN-イソプロピルプロパン-2-アミン(89.99mg、889.34μmol、124.99μL、6当量)を添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和EDTA水溶液(20mL)でクエンチし、2時間撹拌した。次いで、EtOAc(20mL)を混合物に添加した。有機相を分離し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、N-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)-2-[3-[(4-メトキシ-3-ピリジル)アミノ]プロパ-1-イニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)インドール-4-アミン(5mg、9.87μmol、収率6.66%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):507.1。
(実施例F2)
4-((2-(3-((4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(化合物1050A)の合成。
4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリジン-3-アミンを、実施例D47に記載した方法を使用して調製した。
DMSO(2mL)中の4-メトキシ-6-(メチルスルホニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)ピリジン-3-アミン(35.16mg、127.05μmol、1.2当量、HCl)の溶液を、N
2でフラッシュした。CuI(20.16mg、105.87μmol、1当量)およびN-イソプロピルアミン(32.14mg、317.62μmol、44.89μL、3当量)を混合物に添加した。4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(50mg、105.87μmol、1当量)およびPd(PPh
3)
4(9.79mg、8.47μmol、0.08当量)を添加し、得られた混合物をN
2で再度フラッシュした。得られた反応混合物を45℃で2時間撹拌した。LC-MS分析は、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する1つの主要なピークが検出されたことを示した。飽和EDTA水溶液(20mL)を添加し、混合物を15℃で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加することにより分配した。有機相を分離し、ブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(7.8mg、13.34μmol、収率12.60%)を白色固体として得た。MS(ES
+、m/z):585.0。
(実施例F3)
化合物1047Aの調製のための手順。
6-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンの合成:DCM(5mL)中の2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(451.03mg、2.38mmol、1.2当量)の溶液に、TEA(402.12mg、3.97mmol、553.12μL、2当量)、続いて3-メトキシ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(500mg、1.99mmol、1当量)を0℃で添加した。温度をゆっくりと25℃に上昇させ、16時間撹拌し、その後、TLC分析(PE:EtOAc=2:1、Rf=0.43)は、出発スルホニルクロリドが消費されたことを示した。反応混合物を、水(40mL)を25℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=5:1から1:1)により精製して、6-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(550mg、1.57mmol、収率39.63%)を黄色固体として得た。
4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシアニリンの合成:EtOH(10mL)および水(2mL)中の6-((3-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(550mg、1.57mmol、1当量)およびNH4Cl(421.21mg、7.87mmol、275.30μL、5当量)の溶液を、Fe(879.48mg、15.75mmol、10当量)中に70℃で添加し、2時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、出発ニトロ化合物が消費され、所望の生成物質量を有する1つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシアニリンを含有する褐色固体残留物(450mg、1.35mmol、収率85.42%)をさらに精製することなく次のステップに使用した。
4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリンの合成:DMF(2mL)中の臭化プロパルギル(355.63mg、2.99mmol、257.70μL、20当量)の溶液に、4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシアニリン(50mg、149.47μmol、1当量)およびK2CO3(41.32mg、298.95μmol、2当量)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。LC-MS分析は、80%の出発第1級アミンが消費され、所望の生成物質量を有する1つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、水(40mL)を25℃で添加することによりクエンチし、次いでEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1、Rf=0.32)により精製して、4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(40mg、111.67μmol、収率74.71%)を薄黄色固体として得た。
最終生成物の調製:DMSO(3mL)中の4-((2-ヨード-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(50mg、105.87μmol、1当量)および4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン(40mg、111.67μmol、1.05当量)の溶液に、CuI(20.16mg、105.87μmol、1当量)およびジイソプロピルアミン(10.71mg、105.87μmol、14.96μL、1当量)、続いてPd(PPh3)4(2.45mg、2.12μmol、0.02当量)をN2下で添加した。次いで、反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、LC-MS分析は、出発ヨードインドールが完全に消費され、所望の生成物質量を有する1つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和EDTA水溶液(60mL)を添加すること、混合物を25℃で1時間撹拌すること、次いで混合物をEtOAc(20mL×4)で抽出することによりクエンチした。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(SiO2、EtOAc:MeOH=2:1、Rf=0.30)により精製し、分取HPLCによりさらに精製して、4-((2-(3-((4-((2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)スルホニル)-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(8.8mg、13.20μmol、収率12.47%)を薄黄色固体として得た。MS(ES+、m/z):667.1。
表6は、4-((2-エチニル-1H-インドール-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシドコアを有する化合物を示す。
実施例G:In vitro DNA結合活性アッセイ
本発明の化合物がp53 Y220Cを安定化し、p53 Y220CのDNA結合活性を増加させる能力を、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)アッセイによって測定した。HTRFアッセイで使用した組換えHisタグ付きp53 Y220Cは、細菌のE.coli中で発現させた。組換えタンパク質は、p53のDNA結合ドメイン(DBD:DNA binding domain)を包含する、p53のアミノ酸94~312のみを含有するトランケーション変異体(配列番号1)であった。このHisタグ付きp53 Y220Cを、DNAのコンセンサス配列(5’-ATTAGGCATGTCTAGGCATGTCTAGG-3’の配列を有するDNA二重鎖;配列番号2)とのDNA結合活性について試験した。次に、配列番号2をビオチン標識にコンジュゲートし、活性アッセイにおいて使用した。
蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用し、組換えHisタグ付きp53 Y220Cタンパク質と、ビオチン標識したコンセンサスDNAとの結合を測定した。FRETアッセイでは、アロフィコシアニン(APC)にコンジュゲートされた抗His抗体と、ユウロピウムにコンジュゲートされたストレプトアビジンとの間の相互作用の蛍光を検出して、ビオチン標識DNAを検出することにより、p53変異体とDNA配列との間の結合を測定した。
試験化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中の4.5mM原液として調製した。本開示の化合物を使用して、p53 Y220Cの安定化およびp53 Y220CのDNA結合活性の増加を試験した。次に原液をDMSO中で3倍に段階希釈し、384ウェルのポリプロピレン製黒色プレートの各ウェルに1.2μLの希釈溶液を添加した。試験化合物を含有する各ウェルに、181nMの組換えHisタグ付きp53 Y220Cタンパク質および12.1nMのAPCコンジュゲート抗Hisタグ抗体を氷冷アッセイ緩衝液1(50mMのトリス-HCl、pH7.4;75mMのKCl;0.75mMのDTT;および0.2mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA:bovine serum albumin)に溶解した溶液30μLを添加した。
バックグラウンド対照として、12.1nMのAPC抗His抗体を含有する30μLのアッセイ緩衝液1もまた、段階希釈化合物プレートの第2のセットに添加した。試験試料および対照試料を1200rpmで1分間回転させ、室温で15分間インキュベートした。次に、これらの試料を27℃または29℃のいずれかで60分間さらにインキュベートした。試験プレートおよび対照プレートの両方の各ウェルに、311nMのビオチン標識コンセンサスDNA(配列番号2)および13.03nMのユウロピウムコンジュゲートストレプトアビジンを含むアッセイ緩衝液2(50mMのトリス-HCl、pH7.4;75mMのKCl;および0.2mg/mLのBSA)を5マイクロリットル添加した。これらのプレートを1200rpmで1分間回転させ、室温で20分間インキュベートした。340nmにおける励起ならびに615nmおよび665nmにおける放出蛍光をプレートリーダーで読み取ることにより、アッセイシグナルをモニターした。
正規化された時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイシグナル(Rn)を、次式によって計算した:
Rn=[(A-Ba-CD)/(D-Bd)](Dc-Bd)
(式中、Aは、665nmにおける試料の蛍光強度であり、
Dは、615nmにおける試料の蛍光強度であり、
BaおよびBdは、それぞれ、665nmおよび615nmにおけるプレートのバックグラウンド読み取り値であり、
Dcは、615nmにおけるアッセイ緩衝液中1.8nMのEu-SAの蛍光強度であった)。
クロストーク係数(C)は、次式によって決定した:
C=(Ac-Ba)/(Dc-Bd)
(式中、Acは、665nmにおけるアッセイ緩衝液中1.8nMのEu標識抗FLAG抗体の蛍光強度であった)。
本化合物の非存在下と比較した本化合物の存在下におけるタンパク質DNA結合の活性化の百分率を、DNA結合活性を50%増加させるのに必要な化合物の濃度を示すSC
150値によって表した。SC
150値は、Prism(商標)またはActivityBase(商標)のいずれかを使用して計算した。
実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の説明に役立つ例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。
実施形態1。次式の化合物、
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、C=O、C=S、-CN、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合しているY原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
またはその薬学的に許容される塩であって、化合物が表1の化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態2。次式の化合物、
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、C=O、C=S、-CN、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合している窒素原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、ここでR
3およびR
4の少なくとも1つは、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態3。X1がQ1に結合した炭素原子である、実施形態1または2に記載の化合物。
実施形態4。X2がQ1に結合した炭素原子である、実施形態1または2に記載の化合物。
実施形態5。Q1が結合である、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態6。YがNまたはOである、実施形態1~5のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態7。YがNである、実施形態1~6のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態8。mが1である、実施形態1~7のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態9。mが2である、実施形態1~7のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態10。化合物が、次式
のものである、実施形態1~3および5~8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態11。化合物が、次式
を有する、実施形態1~3、5~8および10のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態12。化合物が、次式
のものである、実施形態1、2および4~8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態13。化合物が、次式
を有する、実施形態1、2、4~8および12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態14。R1がアルキル、アルケニル、-C(O)R16、-C(O)OR16または-C(O)NR16R17である、実施形態1~13のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態15。R1が置換アルキルである、実施形態1~14のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態16。R1がNR16R17で置換されたアルキルである、実施形態1~15のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態17。化合物が、次式
のものである、実施形態1~8、10、11および14~16のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態18。化合物が、次式
を有する、実施形態1~8、10、11および14~17のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態19。化合物が、次式
のものである、実施形態1~8および12~16のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態20。化合物が、次式
を有する、実施形態1~8、12~16および19のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態21。各R16およびR17が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である、実施形態1~20のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態22。R16が水素またはアルキルである、実施形態1~21のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態23。R17がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない)である、実施形態1~22のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態24。R17が置換アリールである、実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態25。R17が置換フェニルである、実施形態1~24のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態26。R17が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない)で置換されたフェニルである、実施形態1~25のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態27。R17がメトキシで置換されたフェニルである、実施形態1~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態28。R17が置換スルホキシド基で置換されたフェニルである、実施形態1~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態29。R17がカルボキシル基で置換されたフェニルである、実施形態1~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態30。R17が置換アミド基で置換されたフェニルである、実施形態1~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態31。R2が、水素または置換されているかもしくは置換されていないアルキルである、実施形態1~30のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態32。R2が置換C1~C5-アルキルである、実施形態1~31のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態33。R2がトリフルオロエチルである、実施形態1~32のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態34。R2がシクロアルキルである、実施形態1~32のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態35。R13がアルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態36。R13が水素である、実施形態1~35のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態37。化合物が、次式
を有する、実施形態1~3、4~8、10、11、14~18、21~33、35および36のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態38。化合物が、次式
を有する、実施形態1、2、4~8、12~16、19~33、35および36のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態39。R3およびR4のうちの少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)である、実施形態1~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態40。R3がHであり、R4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)である、実施形態1~39のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態41。R3がHであり、R4が少なくともフルオロで置換されているアリールである、実施形態1~40のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態42。R3がHであり、R4が少なくともフルオロで置換されているヘテロアリールである、実施形態1~40のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態43。R3がHであり、R4が少なくともフルオロで置換されているヘテロシクリルである、実施形態1~42のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態44。R3およびR4のうちの少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともクロロで置換されている)である、実施形態1~43のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態45。R3がHであり、R4が少なくともクロロで置換されているヘテロシクリルである、実施形態1~44のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態46。R4が置換ピペリジニルである、実施形態1~45のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態47。R4が、少なくともアルキル、カルボキシ、ヘテロシクリル、またはアミド基(これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない)で置換されたピペリジニルである、実施形態1~47のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態48。R4が、置換されていないかまたは置換されているメチルピペリジニルである、実施形態1~47のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態49。R4が3-フルオロ-1-メチルピペリジニルである、実施形態1~48のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態50。R4が、置換されているかまたは置換されていないメトキシプロパノールで置換されたピペリジニルである、実施形態1~47のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態51。R4が3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジニルである、実施形態1~47および50のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態52。R4が、置換されていないかまたは置換されているテトラヒドロピラニルである、実施形態1~45のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態53。R4が置換されていないテトラヒドロピラニルである、実施形態1~45および52のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態54。R4がアルキルで置換されたテトラヒドロピラニルである、実施形態1~45および52のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態55。R4がテトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシドである、実施形態1~45、52および54のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態56。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33および35~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態57。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33および35~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態58。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33および35~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態59。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33、35~37および39~49のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態60。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33、35~37および39~49のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態61。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33および35~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態62。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33および35~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態63。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33および35~37のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態64。
である、実施形態1~3、5~8、10、11、14~18、21~28、31~33、35~37および39~49のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態65。ハロゲン置換基を含むヘテロシクリル基を含む化合物であって、化合物が、変異体p53タンパク質に結合し、変異体p53タンパク質の野生型p53活性を増加させる、化合物。
実施形態66。ヘテロシクリル基に結合したインドール基をさらに含む、実施形態65に記載の化合物。
実施形態67。インドール基が、インドール基の1位に1,1,1-トリフルオロエチル置換基を有する、実施形態66に記載の化合物。
実施形態68。インドール基が、インドール基の2位にプロパルギル置換基を有する、実施形態65~67のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態69。プロパルギル置換基が、プロパルギル置換基のsp炭素原子を介してインドール基に結合する、実施形態68に記載の化合物。
実施形態70。プロパルギル置換基が、プロパルギル置換基のメチレン基を介してアニリン基の窒素原子に結合する、実施形態68または69に記載の化合物。
実施形態71。インドール基が、インドール基の4位にアミノ置換基を含む、実施形態66~70のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態72。アミノ置換基がヘテロシクリル基に結合する、実施形態71に記載の化合物。
実施形態73。ヘテロシクリル基がピペリジン基である、実施形態65~72のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態74。ハロゲン化置換基がフルオロ基を含む、実施形態65~73のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態75。ハロゲン化置換基がクロロ基を含む、実施形態65~73のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態76。ヘテロシクリル基が少なくとも1つの置換基をさらに含む、実施形態65~75のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態77。ヘテロシクリル基がアルキル基を含む、実施形態65~76のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態78。ヘテロシクリル基がメチル基を含む、実施形態65~77のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態79。ヘテロシクリル基がメチルピペリジン基である、実施形態65~78のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態80。ヘテロシクリル基が1-メチルピペリジニルである、実施形態65~79のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態81。ヘテロシクリル基が1-メチルピペリジン-4-イルである、実施形態65~80のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態82。ヘテロシクリル基が3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルである、実施形態65~81のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態83。アニリン基が、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ-アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ-アルケニル基、アルキニル基、ハロ-アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基で置換されている、実施形態70に記載の化合物。
実施形態84。アニリン基がアルコキシ基で置換されている、実施形態70または83に記載の化合物。
実施形態85。アニリン基がスルホンアミド基で置換されている、実施形態70、83または84のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態86。アニリン基がアミドで置換されている、実施形態70または83~85のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態87。化合物が、次式
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Aは連結基であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合している窒素原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、ここでR
3およびR
4の少なくとも1つは、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、独立して、-C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態65~86のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態88。化合物が、次式
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Aは連結基であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合している窒素原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、独立して、-C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、化合物が表1の化合物ではない、実施形態65~87のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態89。化合物が、次式、
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、C=O、C=S、-CN、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合しているY原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、化合物が表1の化合物ではない、実施形態65~88のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態90。化合物が、次式
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、C=O、C=S、-CN、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合している窒素原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、ここでR
3およびR
4の少なくとも1つは、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
のもの、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態65~89のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態91。Aがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない)である、実施形態87または88に記載の化合物。
実施形態92。Aがアルキレンである、実施形態87、88または91のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態93。Aがアルケニレンである、実施形態87、88または91のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態94。Aがアルキニレンである、実施形態87、99または91のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態95。Q1が結合である、実施形態87~90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態96。mが1である、実施形態87~90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態97。mが2である、実施形態87~90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態98。YがNまたはOである、実施形態87~90のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態99。YがNである、実施形態87~98のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態100。R1がアルキル、アルケニル、-C(O)R16、-C(O)OR16または-C(O)NR16R17である、実施形態87~99のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態101。R1が置換アルキルである、実施形態87~100のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態102。R1がNR16R17で置換されたアルキルである、実施形態87~101のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態103。各R16およびR17が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である、実施形態87~102のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態104。R16が水素またはアルキルである、実施形態87~103のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態105。R17がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない)である、実施形態87~104のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態106。R17が置換アリールである、実施形態87~105のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態107。R17が置換フェニルである、実施形態87~106のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態108。R17が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない)で置換されたフェニルである、実施形態87~107のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態109。R17がメトキシで置換されたフェニルである、実施形態87~108のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態110。R17が置換スルホキシド基で置換されたフェニルである、実施形態87~108のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態111。R17がカルボキシル基で置換されたフェニルである、実施形態87~108のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態112。R17が置換アミド基で置換されたフェニルである、実施形態87~108のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態113。R2が、水素または置換されているかもしくは置換されていないアルキルである、実施形態87~112のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態114。R2が置換アルキルである、実施形態87~113のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態115。R2がトリフルオロエチルである、実施形態87~114のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態116。R2が置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルである、実施形態87~114のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態117。R13が置換されているかまたは置換されていないアルキル、またはアルケニル、水素、またはハロゲンである、実施形態87~116のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態118。R13が水素である、実施形態87~117のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態119。R3およびR4のうちの少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)である、実施形態87~118のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態120。R3がHであり、R4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)である、実施形態87~119のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態121。R4が少なくともフルオロで置換されているアリールである、実施形態87~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態122。R4が少なくともフルオロで置換されているヘテロアリールである、実施形態87~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態123。R4が少なくともフルオロで置換されているヘテロシクリルである、実施形態87~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態124。R4が置換ピペリジニルである、実施形態87~120または123のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態125。R4が、少なくともアルキル、カルボキシ、ヘテロシクリル、またはアミド基(これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない)で置換されたピペリジニルである、実施形態87~120、123または124のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態126。R4が、置換されていないかまたは置換されているメチルピペリジニルである、実施形態87~120または123~125のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態127。R4が3-フルオロ-1-メチルピペリジニルである、実施形態87~120または123~126のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態128。R4が、置換されているかまたは置換されていないメトキシプロパノールで置換されたピペリジニルである、実施形態87~120または123~125のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態129。R4が、3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジニルである、実施形態87~120、123~125または128のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態130。R4が、置換されていないかまたは置換されているテトラヒドロピラニルである、実施形態87~120のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態131。R4がアルキルで置換されたテトラヒドロピラニルである、実施形態87~120または130のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態132。R4がテトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシドである、実施形態87~120、130または131のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態133。変異体p53タンパク質に結合し、変異体p53タンパク質を野生型コンフォメーションのp53に再適合させる、実施形態65~132のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態134。ヘテロシクリル基にハロ置換基を有さない類似化合物のものより少なくとも約50%高い経口バイオアベイラビリティを有する、実施形態65~133のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態135。がんを処置する方法であって、がんを処置することを必要とする対象に、式(I)の化合物
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、C=O、C=S、-CN、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合しているY原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
化合物が、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)アッセイによって測定したとき1μM未満のp53 Y220Cに対するSC
150値を有する、方法。
実施形態136。がんが1つのp53変異を有する、実施形態135に記載の方法。
実施形態137。1つのp53変異がY220Cである、実施形態135または136に記載の方法。
実施形態138。がんが2つのp53変異を有する、実施形態135に記載の方法。
実施形態139。2つのp53変異のうちの1つがY220Cである、実施形態138に記載の方法。
実施形態140。2つのp53変異のうちの1つがR306への変異である、実施形態138または139に記載の方法。
実施形態141。2つのp53変異のうちの1つがA74への変異である、実施形態138または139に記載の方法。
実施形態142。2つのp53変異のうちの1つがM237への変異である、実施形態138に記載の方法。
実施形態143。化合物が0.2μM未満のSC150値を有する、実施形態135~142のいずれか1つに記載の方法。
実施形態144。化合物が0.1μM未満のSC150値を有する、実施形態135~143のいずれか1つに記載の方法。
実施形態145。化合物が0.05μM未満のSC150値を有する、実施形態135~144のいずれか1つに記載の方法。
実施形態146。次式の化合物
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Aは連結基であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合している窒素原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、ここでR
3およびR
4の少なくとも1つは、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、独立して、-C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態147。次式の化合物
[式中、
- 各
は、独立して、単結合または二重結合であり、
- X
1は、CR
5、CR
5R
6、N、NR
5、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
2は、CR
7、CR
7R
8、N、NR
7、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
3は、CR
9、CR
9R
10、N、NR
9、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
4は、CR
11、CR
11R
12、N、NR
11、O、S、C=O、C=S、またはQ
1に結合した炭素原子であり、
- X
5は、CR
13、N、またはNR
13であり、
ここで、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの少なくとも1つは、Q
1に結合した炭素原子であり、
- Aは連結基であり、
- Q
1は、C=O、C=S、C=CR
14R
15、C=NR
14、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または結合であり、
- mは、1、2、3、または4であり、
- Yは、N、O、または非存在であり、
- R
1は、-C(O)R
16、-C(O)OR
16、-C(O)NR
16R
17、-OR
16、-SR
16、-NR
16R
17、-NR
16C(O)R
16、-OC(O)R
16、-SiR
16R
17R
18、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはハロ(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
3およびR
4は、独立して、-C(O)R
19、-C(O)OR
19、-C(O)NR
19R
20、-SOR
19、-SO
2R
19、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であるか、あるいは、R
3およびR
4は、R
3およびR
4が結合している窒素原子と一緒に環を形成する(ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない)か、あるいは、R
3は非存在であり、
- 各R
2、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、およびR
18は、独立して、-C(O)R
21、-C(O)OR
21、-C(O)NR
21R
22、-OR
21、-SR
21、-NR
21R
22、-NR
21C(O)R
22、-OC(O)R
21、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
19およびR
20は、独立して、-C(O)R
23、-C(O)OR
23、-C(O)NR
23R
24、-OR
23、-SR
23、-NR
23R
24、-NR
23C(O)R
24、-OC(O)R
23、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素もしくはハロゲンであり、
- 各R
21およびR
22は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素であり、
- 各R
23およびR
24は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である]
、またはその薬学的に許容される塩であって、化合物が表1の化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態148。X1がQ1に結合した炭素原子である、実施形態146または147に記載の化合物。
実施形態149。X2がQ1に結合した炭素原子である、実施形態146または147に記載の化合物。
実施形態150。Q1が結合である、実施形態146~149のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態151。YがNまたはOである、実施形態146~150のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態152。YがNである、実施形態146~151のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態153。mが1である、実施形態146~152のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態154。mが2である、実施形態146~152のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態155。Aがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン(これらはそれぞれ、置換されているかもしくは置換されていない)である、実施形態146~154のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態156。Aがアルキレンである、実施形態146~155のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態157。Aがアルケニレンである、実施形態146~155のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態158。Aがアルキニレンである、実施形態146~155のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態159。Aが、置換されているかまたは置換されていないアリール基である、実施形態146~154のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態160。Aが、置換されているかまたは置換されていないヘテロアリール基である、実施形態146~154のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態161。Aが、置換されているかまたは置換されていないヘテロシクリル基である、実施形態146~154のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態162。化合物が、次式
のものである、実施形態146~148、150~153、155または158のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態163。化合物が、次式
のものである、実施形態146~148、141、151~153、155または158のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態164。化合物が、次式
を有する、実施形態146、147、149~153、155または158のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態165。化合物が、次式
を有する、実施形態146、147、151~153、155または158のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態166。R1がアルキル、アルケニル、-C(O)R16、-C(O)OR16または-C(O)NR16R17である、実施形態146~165のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態167。R1が置換アルキルである、実施形態146~166のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態168。R1がNR16R17で置換されたアルキルである、実施形態146~167のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態169。化合物が、次式
のものである、実施形態146~148、150~153、155、158または166~168のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態170。化合物が、次式
のものである、実施形態146~148、141、151~153、155、158または166~168のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態171。化合物が、次式
のものである、実施形態146、147、149~153、155、158または166~168のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態172。化合物が、次式
のものである、実施形態146、147、151~153、155、158または166~168のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態173。各R16およびR17が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない)、または水素である、実施形態146~172のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態174。R16が水素またはアルキルである、実施形態146~173のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態175。R17がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない)である、実施形態146~174のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態176。R17が置換アリールである、実施形態146~175のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態177。R17が置換フェニルである、実施形態146~176のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態178。R17が、スルホキシド基、カルボキシル基、アミド基、アミノ基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル(これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない)で置換されたフェニルである、実施形態146~177のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態179。R17がメトキシで置換されたフェニルである、実施形態146~178のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態180。R17が置換スルホキシド基で置換されたフェニルである、実施形態146~179のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態181。R17がカルボキシル基で置換されたフェニルである、実施形態146~179のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態182。R17が置換アミド基で置換されたフェニルである、実施形態146~179のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態183。R2が、水素または置換されているかもしくは置換されていないアルキルである、実施形態146~182のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態184。R2が置換アルキルである、実施形態146~183のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態185。R2がトリフルオロエチルである、実施形態146~184のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態186。R2が置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルである、実施形態146~184のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態187。R13が、置換されているかまたは置換されていないアルキル、またはアルケニル、水素、またはハロゲンである、実施形態146~186のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態188。R13が水素である、実施形態146~187のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態189。化合物が、次式
を有する、実施形態146~148、141、151~153、155、158、166~168、173~185、187または188のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態190。化合物が、次式
を有する、実施形態146、147、151~153、155、158、166~168、173~185、187または188のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態191。R3およびR4のうちの少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)である、実施形態146~190のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態192。R3がHであり、R4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともハロで置換されている)である、実施形態146~191のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態193。R4が少なくともフルオロで置換されているアリールである、実施形態146~192のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態194。R4が少なくともフルオロで置換されているヘテロアリールである、実施形態146~192のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態195。R4が少なくともフルオロで置換されているヘテロシクリルである、実施形態146~192のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態196。R3およびR4のうちの少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(これらはそれぞれ、少なくともクロロで置換されている)である、実施形態146~191のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態197。R3がHであり、R4が少なくともクロロで置換されているヘテロシクリルである、実施形態146~191または196のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態198。R4が置換ピペリジニルである、実施形態146~191または197のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態199。R4が、少なくともアルキル、カルボキシ、ヘテロシクリル、またはアミド基(これらはそれぞれ、置換されているかまたは置換されていない)で置換されたピペリジニルである、実施形態146~191、197または198のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態200。R4が、置換されていないかまたは置換されているメチルピペリジニルである、実施形態146~191または197~199のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態201。R4が3-フルオロ-1-メチルピペリジニルである、実施形態146~191または197~200のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態202。R4が、置換されているかまたは置換されていないメトキシプロパノールで置換されたピペリジニルである、実施形態146~191または197~199のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態203。R4が3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)ピペリジニルである、実施形態146~192、195または202のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態204。R4が、置換されていないかまたは置換されているテトラヒドロピラニルである、実施形態146~192、195、197のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態205。R4が、置換されていないテトラヒドロピラニルである、実施形態146~192、195、197または204のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態206。R4がアルキルで置換されたテトラヒドロピラニルである、実施形態146~192、195、197または204のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態207。R4がテトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシドである、実施形態146~192、195、197、204または206のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態208。
である、実施形態147、148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態209。
である、実施形態147、148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態210。
である、実施形態147、148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態211。
である、実施形態146~148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態212。
である、実施形態146~148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態213。
である、実施形態147、148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態214。
である、実施形態147、148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態215。
である、実施形態147、148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態216。
である、実施形態146~148、150~153、155、158、166~168、173~180、183~185、187、188または189のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態217。細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、p53変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、化合物が実施形態1~216のいずれか1つに記載の化合物である、方法。
実施形態218。化合物が、DNAに結合するp53変異体の能力を増加させる、実施形態217に記載の方法。
実施形態219。細胞がp53を発現する、実施形態217または218に記載の方法。
実施形態220。p53変異体が、アミノ酸220に変異を有する、実施形態217~219のいずれか1つに記載の方法。
実施形態221。p53変異体がp53 Y220Cである、実施形態217~220のいずれか1つに記載の方法。
実施形態222。化合物が、p53変異体のコンフォメーション変化を誘導する、実施形態217~221のいずれか1つに記載の方法。
実施形態223。化合物が、野生型p53と比較して選択的にp53変異体に結合する、実施形態217~222のいずれか1つに記載の方法。
実施形態224。治療有効量が約50mg~約3000mgである、実施形態217~223のいずれか1つに記載の方法。
実施形態225。化合物が、p53変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、化合物の非存在下におけるp53変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、実施形態217~224のいずれか1つに記載の方法。
実施形態226。がんを処置する方法であって、この方法が、がんを処置することを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1~216のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態227。がんが卵巣がんである、実施形態226に記載の方法。
実施形態228。がんが乳がんである、実施形態226に記載の方法。
実施形態229。がんが肺がんである、実施形態226に記載の方法。
実施形態230。治療有効量が約20mg~約2000mgである、実施形態226~229のいずれか1つに記載の方法。
実施形態231。投与が経口である、実施形態74~78のいずれか1つに記載の方法。
実施形態232。投与が静脈内である、実施形態74~78のいずれか1つに記載の方法。
実施形態233。投与が皮下である、実施形態74~78のいずれか1つに記載の方法。
実施形態234。投与が局所である、実施形態74~78のいずれか1つに記載の方法。
実施形態235。対象がヒトである、実施形態74~82のいずれか1つに記載の方法。
実施形態236。化合物が、p53変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、化合物の非存在下におけるp53変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、実施形態74~83のいずれか1つに記載の方法。