CN117916230A - 作为p53调节剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为p53调节剂的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与p53的活性或表达量相关的疾病或病症。

Description

作为p53调节剂的化合物 技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一类新型含有三环杂芳基的衍生物，其合成方法及其作为一种p53调节剂在制备药物用于治疗肿瘤等相关多种疾病中的应用。
背景技术
在人类肿瘤中，最常见的突变为TP53基因突变，此基因编码p53蛋白。TP53突变和多种肿瘤的不良预后密切相关，胚系TP53突变可导致一种罕见的家族性癌症倾向疾病：Li Fraumeni综合征。p53作为抑癌因子，为肿瘤的转化和进展提供了一个重要的屏障。p53对细胞压力非常敏感，并且可以协调一个复杂的信号通路来维持细胞的稳态和基因组的稳定性。大部分的TP53突变都为错义突变，编码某种氨基酸的密码子经过碱基替换后，成为编码另一种氨基酸的密码子。这种突变通常导致p53蛋白抑癌功能的失活，丧失激活其下游基因的功能，有些突变也会反过来抑制其正常的p53蛋白发挥功能，起到显性抑制作用。另外，发生突变的p53可以通过促进对肿瘤相关的压力的适应性响应来支持肿瘤的进展。在一个处于生长状态的肿瘤中，癌症细胞会暴露于多种内部和外部压力环境下。突变的p53可以感应多种细胞压力，诱导细胞的适应性机制来发挥促癌效果。
p53Y220C突变是p53常见的的错义突变类型之一，在乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌和头颈癌等癌症类型中都存在此突变，全球范围内每年新增此突变的癌症患者约10万人。因此，开发针对此突变的化合物，重新激活野生型p53的功能，对癌症治疗至关重要。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的p53调节剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
式(I)中：
A环选自芳基或杂芳基；
B环选自芳基或杂芳基；
C环选自C 3-8环烷基或4-至12-元杂环基；
D选自化学键、-C≡C-、-CR a＝CR a-、或C 3-6环状基团；
E选自化学键、-(CR aR a) q-、-O-、-NR b-、C 3-6环状基团、或3-至6-元杂环状基团；
F选自化学键、-NR b-、-O-、或-(CR aR a) q-；
U选自化学键、-NR c-、-O-、-NR cC(O)R c-、-NR cC(O)-；
上述各个R a各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、OR b、CN、NR bR b；各个R b和R c各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基；除一股取代基外，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；
R 1选自氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R d、或S(O) 2R d；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；R d选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；除一般取代基外，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；R b的定义如上所述；
各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2- 4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；R b的定义如上所述；
R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b、C(O)N(OR b)R b、NR bC(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2R d、S(O)(NR b)R d、S(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2NR bR b、NR bS(O) 2NR bR b、P(O)R fR f、P(O)(NR bR b)R f、或P(O)(OR b)R f；各个R b和R d的定义如上所述；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；所述的环状结构任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；R b的定义如上所述；
各个R 4各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4卤代烯基、C 2-4炔基、C 2-4卤代炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C 2-4烯基-O-、C 2-4卤代烯基-O-、C 2-4炔基-O-、C 2-4卤代炔基-O-、C 3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-、CN、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；各个R b和R d的定义如上所述；
或R 4和E中的R a与与其相连接的F和B环上的环原子一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构；
或R 4和F中的R b与与其相连接的B环上的环原子一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结 构；
R 5选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b、C(O)NR b(OR b)、NR bC(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2R d、S(O)(NR b)R d、S(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2NR bR b；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R d选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基；上述R 5、R b、R d中的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b；或上述R 5中的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；各个R b的定义如上所述；
各个R 6各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SR b、NR bR b；各个R b的定义如上所述；m选自0、1、2、3、或4；
n选自0、1、2、3、或4；
p选自0、1、2、3、或4；
q选自0、1、2、或3；
其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、OR b、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b、NR bC(O)R d、NR bS(O) 2R d、或S(O) 2R d，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个R d各自独立选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团；环状结构为单环、并环、稠环或杂环，所述的环状结构可以是饱和或者部分不饱和的(但并非芳香性的)。
在另一优选例中，所述的B环选自苯基或5-7元杂芳基。
在另一优选例中，所述的C环选自C 5-7环烷基或5-至8-元杂环基。
在另一优选例中，R 3选自C(O)NR b(OR b)、P(O)R fR f、P(O)(NR bR b)R f、或P(O)(OR b)R f；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；
其中，R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任意地被选自下组的基团取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；R b的定义如上所述；
或R 3选自： 其中，“—”表示R 3与式(I)化合物其它部分连接的位点；R b的定义如上所述。
在另一优选例中，式(I)为式(II)：
其中，
R 1选自下组基团：
其中， 表示R 1与式(II)化合物其它部分连接的位点；
各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2- 4炔基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；m选自0、1、或2；R b的定义如上文中所述；
R 3选自下组基团：
其中，“—”表示R 3与式(II)化合物其它部分连接的位点；R b、R d、和R f的定义如上文所述；
R 4选自下组基团：
其中，“---”表示R 4与式(II)化合物其它部分连接的位点；
片段 选自下组基团：
其中，“*”表示手性中心；
表示片段 与式(II)化合物其它部分连接的位点；R 5、R 6、R e、p的定义如上文中所述；
F选自-NH-、-NMe-、或-O-。
在另一优选例中，R 3选自下组基团：
其中，“—”表示R 3与式(II)化合物其它部分连接的位点；R b和R f的定义如上文中所述；
在另一优选例中，片段 选自下组基团：
其中，“*”表示手性中心；
表示片段 与式(II)化合物其它部分连接的位点；R 5、R 6、R e、p的定义如上 文中所述。
在另一优选例中，R 1选自下组基团：
其中， 表示R 1与式(II)化合物其它部分连接的位点；
在另一优选例中，R 4选自下组基团：
其中，“---”表示R 4与式(II)化合物其它部分连接的位点。
在另一优选例中，式(I)为式(III)：
其中，各个X各自独立地选自CH或N，前提条件是至少二个X选自CH，且所形成的结构是稳定的；其中一个CH上的H被式(III)中的C(O)NH(OR b)取代，其它CH上的H任选地被R 4取代；R b选自氢或C 1-4烷基；
R 1、R 2、m、F、C环、R 5、R 6、p的定义如上文中所述。
在另一优选例中，式(I)为式(IV)：
其中，各个X各自独立地选自CH或N，前提条件是至少二个X选自CH，且所形成的结构是稳定的；其中一个CH上的H被式(IV)中的P(O)R fR f取代，其它CH上的H任选地被R 4取代；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；
R 1、R 2、m、F、C环、R 4、R 5、R 6、p、R b的定义如上文中所述。
在另一优选例中，式(I)为式(V)：
其中，各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；
R 1、R 2、m、R 4、R 5、R 6、p、R b的定义如上文中所述。
在另一优选例中，式(V)中：
R 1选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；
各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；
各个R 4各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；
R 5选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C(O)R d、S(O) 2R d；所述环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；
各个R 6各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SR b、NR bR b；各个R b的定义如上所述；
上述各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、或C 3-6环烷基；所述环烷基任选地被＝M取代；
上述各个R d各自独立地选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；所述环烷基、杂环基任选地被＝M取代；
m选自0、1、2、或3；
p选自0、1、2、3、或4；
在另一优选例中，式(I)为式(VI)：
T选自化学键或-NR c-；R c选自氢或C 1-4烷基；
Z选自N或CR k；R k选自氢或C 1-4烷基；
各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；
R 1、R 2、m、R 4、R 5、R 6、p、R b的定义如上文中所述。
在另一优选例中，式(I)为式(VIIa)或(VIIb)：
各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；
R 3选自下组基团：
其中，“—”表示R 3与式(VIIa)或(VIIb)化合物其它部分连接的位点；
R f的定义如上文中所述；
R 1、R 2、m、R 4、R 6、p、R b、R d的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：
上述结构式中“*”表示手性中心，可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物；用 键连接的碳原子可以任选地为R构型或S构型，或任选地为顺式或反式。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其用于制备治疗与p53 Y220C突变相关的疾病，病症或病状的药物组合物。
在另一优选例中，所述疾病，病症或病状选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、阴道癌、前列腺癌、睾丸癌、脑瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、骨肉瘤、食管癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、髓系白血病、淋巴系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类结构新颖的p53调节剂以及它们的制备方法和应用。本发明化合物可以应用于与所述转录因子的活性相关的各种疾病的治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C 1-10)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，C 1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如C 2- 8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，C 2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1，2-丁烯基、2，3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C 2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C 2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和 的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C 3- 10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C 3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子(任选自氮、氧和硫)的具有芳香性的单环或多环基团，或者包含杂环基(含一个到多个杂原子任选自氮、氧和硫)与芳基稠合形成的多环基团，且连接位点位于芳基上。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。
“C 3-6环状基团”指具有3-6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环环状基团。
“杂环状基团”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团(非芳香性)，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。
“环状结构”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)，且环骨架上不含杂原子的环系基团。所述的环状基团可以是一价、二价、三价或其他价态基团，优选为二价或三价基团。当某个环状基团前具有碳原子数限定(如C 3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基(-COOH)、C 1-8醛基、C 2-10酰基、C 2-10酯基、氨基。
为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。
如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
用途：
本发明提供了一类式(I)化合物，或它们的氘代衍生物、它们的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于调节p53的用途。
本发明化合物可用作一种p53调节剂。
本发明是一种p53调节剂，通过调节p53的活性达到预防、缓解或治愈疾病的目的。所指疾病包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、阴道癌、前列腺癌、睾丸癌、脑瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、骨肉瘤、食管癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、髓系白血病、淋巴系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。
可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液。无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂 型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对p53调节的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与p53活性或表达量相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的p53 Y220C调节剂，及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可激活p53 Y220C的活性。
3.提供了一类治疗与p53 Y220C活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明的部分代表性化合物可以通过下面合成方法制备而得，下述各反应式中，各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。
化合物的通用合成方法
缩写
Boc 2O＝二碳酸二叔丁酯
Cs 2CO 3＝碳酸铯
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N，N-二异丙基胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
e.e.＝对映体过量百分数
EtOAc or EA＝乙酸乙酯
HATU＝(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)
MgCl 2＝氯化镁
NH 4HCO 3＝碳酸氢铵
Pd(OAc) 2＝乙酸钯(II)
Pd 2dba 3＝三(二亚苄基丙酮)钯(0)
PE＝石油醚
RT＝室温
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
本发明的部分化合物可以通过以下方法制备得到：
方案1：
式(II)部分化合物可采用下面的方法制备得到。
化合物IIa-1采用专利WO2021061643中的方法制备得到。化合物IIa-2可以通过合适的方法制备得到。化合物IIa-1和化合物IIa-2通过金属催化的偶联反应得到化合物IIa-3，再经脱保护反应得到目标化合物IIa。本发明中的化合物2和化合物3采用方案1的方法制备得到。
方案2：
式(III)化合物可采用下面的方法制备得到。
化合物III-1采用专利WO2021061643中的方法制备得到。化合物III-1经过水解反应得到化合物III-2，再经缩合反应得到式(III)化合物。
方案3：
式(V)化合物可采用下面的方法制备得到。
此类化合物的合成的关键步骤为合成中间体V-4。方法有二，当相应的二烷基氧化磷V-1是商业化可购买时，其于溴苯取代物通过金属催化偶合得到V-2，V-2还原得V-4(路线A)；当V-1不能购买时，可以利用次膦酸酯V-3与格氏试剂反应而制的V-4(路线B)。V-4经溴丙炔烷基化及Boc保护得到带有末端三键和不同磷羰基取代的化合物V-5，V-5与不同的2-位OTf取代吲哚化合物偶合得到V-6，再与取代的哌啶氨基化合物进行Buchward缩合及脱保护得到化合物V。
方案4：
式(VI)化合物可采用下面的方法制备得到。
化合物VI-1采用专利WO2021061643中的方法制备得到，VI-2由四圆环羰基为原料而合成，VI-1与VI-2缩合得到VI-3，然后脱保护得到化合物VI。
方案5：
式(VII)化合物可采用下面的方法制备得到。
化合物VII-1采用专利WO2021061643中的方法制备得到，与带有环外双键的哌啶类衍生物VII-2-a，VII-2-b进行Buchward缩合得到前体，之后脱保护而得到目标化合物VII-a和VII-b。
实施例：
实施例1：化合物1的制备
氮气氛围下，将5-氯-2-硝基苯甲醚(100mg，0.534mmol)溶解在DMF(2mL)中，依次加入K 3PO 4(125mg，0.586mmol)、Pd(OAc) 2(6mg，0.0026mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(18.4mg，0.032mmol)和二甲基氧化膦(46mg，0.586mmol)，反应混合液升温至150℃微波反应50分钟。反应液冷却至室温，加水(5mL)，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到黑色液体化合物1-b(70mg，收率：57％)。MS(ES +，m/z)：230.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.86(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝12.6，1.0Hz，1H)，7.17(m 1H)，4.02(s，3H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)。
将化合物1-b(500mg，2.18mmol)和Pd/C(50mg)加入甲醇(30mL)中，反应混合物在1大气压的氢气氛围下于25℃反应4小时。加入甲醇(20mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-15∶1)得到黑色液体化合物1-c(115mg，收率44％)。MS(ES +，m/z)：200.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CD 3OD)δ7.16-7.09(m，2H)，6.80(m，1H)，3.90(s，3H)，1.72(s，3H)，1.69(s，3H)。
将化合物1-c(8mg，0.067mmol)溶解在(Boc) 2O(1mL)中，反应混合液升温至80℃搅拌三小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得 到黑色液体化合物1-d(3mg，收率15％)。MS(ES +，m/z)：300.4[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.20(bs，1H)，7.37(dd，J＝12.3，1.1Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.09(m，1H)，3.94(s，3H)，1.72(s，3H)，1.69(s，3H)，1.52(s，9H)。
将化合物1-d(50mg，0.167mmol)溶解在DMF(4mL)中，加入碳酸铯(162.9mg，0.5mmol)和丙炔溴(60mg，0.5mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。加水(5mL)，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到红褐色液体化合物1-e(50mg，收率88.8％)。MS(ES +，m/z)：338.4[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.01(s，1H)，7.42(m，2H)，7.11(m，1H)，4.27(bs，2H)，3.90(s，3H)，2.17(s，1H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)，1.35(m，9H)。
氮气氛围下，化合物1-e(150mg，0.44mmol)溶解在DMF(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入碘化亚铜(12.56mg，0.066mmol)、(Ph 3P) 2PdCl 2(15mg，0.022mmol)和化合物1-f(227mg，0.533mmol，合成参见WO 2021/061643)，反应混合物在室温搅拌2小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体化合物1-g(260mg，收率96％)。MS(ES +，m/z)：615.4[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.48(d，J＝13.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.79(s，1H)，4.64(q，J＝8.4Hz，4H)，3.92(s，3H)，1.76(s，3H)，1.73(s，3H)，1.46(m，9H)。
氮气氛围下，化合物1-g(80mg，0.13mmol)溶解在无水1，4-二氧六环中，依次加入2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(8.37mg，0.0091mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(8.5mg，0.018mmol)、碳酸铯(169mg，0.52mmol)和化合物1-h(35mg，0.17mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)后再经硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体化合物1-i(6mg，收率7％)。MS(ES +，m/z)：665.8[M+H] +。
化合物1-i(6mg，0.009mmol)溶解在4M HCl的1，4-二氧六环(3mL)中，25℃搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，滴加NH 3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体化合物1(1.6mg，收率31.5％)。MS(ES +，m/z)：565.7[M+H] +。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，7.13(dd，J＝11.9，1.4Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(d，J＝7.9Hz，1H)，6.04(t，J＝6.4Hz，1H)，5.50(d，J＝8.7Hz，1H)，4.90(q，J H，F＝8.8Hz，2H)，4.80(d，J＝50.1Hz，1H)，4.31(d，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，3.02(m，1H)，2.80(d，J＝10.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.07(m，1H)，2.01(m，1H)，1.92(m，1H)，1.69(m，1H)，1.59(s，3H)，1.56(s，3H)。
实施例2：化合物2的制备
氮气氛围下，t-BuOK(168mg，1.5mmol)溶解在DMF(2mL)中，降温至-55℃，依次加入化合物2-a(213mg，1mmol)和化合物2-[(二氟甲基)磺酰基]-吡啶(61mg，0.83mmol)。反应混合液保持-55℃搅拌15分钟，加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)，再加入3M盐酸水溶液(1.3mL)。加水(5mL)，用甲基叔丁基醚(5mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得到白色固体化合物2-b(100mg，收率40％)。MS(ES +，m/z)：247.4[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ4.43(s，1H)，3.52(s，1H)，2.41(dt，J＝15.1，4.0Hz，2H)，1.99(dd，J＝11.9，2.8Hz，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.44(s，9H)，1.24-1.12(m，2H). 19F NMR(471MHz，CDCl 3)δ-97.85(s)。
化合物2-b(100mg，0.4mmol)溶解在4M HCl的1，4-二氧六环(5mL)中，25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得到白色固体化合物2-c(73mg，收率99％)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ8.25(s，3H)，3.10(s，1H)，2.40(d，J＝14.5Hz，2H)，2.01(d，J＝12.1Hz，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)。
将化合物2-d(50mg，0.08mmol，合成参见WO 2021/061643)化合物2-c(17.9mg，0.096mmol)、碳酸铯(106mg，0.32mmol)、Brettphos Pd G4(7.3mg，0.008mmol)和2-双环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(7.3mg，0.016mmol)依次加入到微波反应管中，然后加入无水1，4-二氧六环溶液(2mL)，氮气氛围下于110℃反应16小时。加水(2mL)和乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。该粗品经Prep-TLC分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。得到浅黄色固体化合物2-e(40mg，72.2％)。MS(ES +，m/z)：682.8[M+H] +。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.50(m，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.31(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95-4.36(m，4H)，3.93(s，3H)，3.89-3.63(m，1H)，3.57-3.44(m，1H)，3.08(s，3H)，2.56-2.44(m，2H)，2.22-2.15(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.44-1.28(m，11H)。
将化合物2-e(20mg，0.029mmol)溶解在4M HCl的1，4-二氧六环(2mL)中，25℃搅拌0.5小时。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩。冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物2的盐酸盐(16mg，85.7％)。MS(ES +，m/z)：582.7[M+H] +。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.39(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.26(d，J＝1.9Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.82-6.43(m，2H)，5.09-5.01(m，2H)，4.38(s，2H)，4.32(s，1H)，3.90(s，3H)，3.82(m，2H)，3.39(s，1H)，3.10(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)。
实施例3：化合物3的制备
氮气氛围下，氢化钠(60％，48mg，1.2mmol)分散在THF(3mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加化合物磷酰基乙酸三乙酯(250mg，1.2mmol)，滴加结束后升至室温搅拌0.5小时。反应混合液冷却至零度，加入化合物3-a(213mg，1mmol)，室温搅拌2小时，加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，乙酸乙酯(5mLx3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。得到白色固体化合物3-b(260mg，收率92％)。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ5.62(s，1H)，4.45(s，1H)，4.13(m，2H)，3.68(s，1H)，3.62(d，J＝14.1Hz，1H)，2.27(dd，J＝18.7，14.7Hz，2H)，2.17(dd，J＝22.0，9.3Hz，1H)，2.07(t，J＝11.8Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.35-1.28(m，2H)，1.25(d，J＝7.1Hz，3H)。
氮气氛围下，化合物3-b(347mg，1.225mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(2.55mL，2.55mmol)，滴加完毕，反应混合液保持-78℃搅拌1小时。反应液升温至零度，依次滴加水(0.15mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.15mL)、水(0.3mL)，再将反应混合物升温至室温搅拌15分钟，加入适量无水硫酸钠，搅拌15分钟，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物3-c(250mg，85％)。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ5.40(t，J＝7.0Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.14(d，J＝3.0Hz，2H)，3.62(s，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.23(m，1H)，2.14(t，J＝12.7Hz，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.44(s，9H)，1.24-1.19(m，2H)。
将化合物3-c(242mg，1.0mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，冰浴下滴加二异丙基乙基胺(390mg，3mmol)，甲磺酰氯(173mg，1.5mmol)，反应液升温至室温搅拌2小时。反应液中加入饱和食盐水，以二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机层合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品化合物3-d(319mg)直接用于下一步反应。
将化合物3-d(319mg，1.0mmol)、碘化钠(15mg，0.1mmol)、二甲胺(1.0M in THF，5.5mL，5.5mmol)溶于乙腈(6mL)中。反应混合物于封管中60℃加热搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得白色固体化合物3-e(200mg，75％)。MS(ES +，m/z)：269.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ6.79(d，J＝7.7Hz，1H)，5.27(t，J＝ 7.7Hz，1H)，3.64(d，J＝7.7Hz，2H)，2.65(s，6H)，2.59(d，J＝14.3Hz，1H)，2.25(d，J＝13.6Hz，1H)，2.10(t，J＝12.5Hz，1H)，1.88(t，J＝13.2Hz，1H)，1.82(d，J＝8.8Hz，2H)，1.37(s，10H)，1.27-1.16(m，2H)。
将化合物3-e(20mg，0.074mmol)溶解于4M HCl的1，4-二氧六环(3mL)中，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，冷冻干燥得到白色固体化合物3-f(10mg，收率66％)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ10.81(s，1H)，δ8.31(s，3H)，5.34(t，J＝7.7Hz，1H)，3.66(d，J＝5.2Hz，2H)，3.56(s，1H)，3.24-3.12(m，1H)，2.69(m，1H)，2.65(s，6H)，2.32(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.50-1.34(m，2H)。
在氮气氛围下，化合物2-d(15mg，0.024mmol)、化合物3-f(6mg，0.029mmol)、碳酸铯(31.8mg，0.097mmol)、Brettphos Pd G4(2.2mg，0.0024mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(2.2mg，0.0048mmol)和1，4-二氧六环溶液(1mL)于封管中110℃反应16小时。反应液冷却后加水(2mL)，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。该粗品经制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到浅黄色固体化合物3-g(8mg，46.7％)。MS(ES +，m/z)：703.8[M+H] +。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.58(s，1H)，7.53(s，2H)，7.09(s，1H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.22(d，J＝7.9Hz，1H)，5.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.93-4.83(m，2H)，4.80-4.50(m，2H)，3.92(s，3H)，3.62-3.51(m，1H)，3.27(s，3H)，3.01-2.88(m，2H)，2.32-2.12(m，8H)，2.10-2.03(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.46-1.24(m，12H)。
将化合物3-g(8mg，0.011mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入4M盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1mL，0.4mmol)。混合物在25℃下搅拌2个小时。浓缩反应液，用氨的甲醇溶液调节pH＞7。经制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到棕色固体化合物3(1.3mg，19％)。MS(ES +，m/z)：603.7[M+H] +。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ8.26(s，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(t，J＝6.2Hz，1H)，6.20(d，J＝7.9Hz，1H)，5.48(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(t，J＝7.0Hz，1H)，4.93(q，J＝9.0Hz，2H)，4.36(d，J＝6.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.10(s，3H)，2.87(d，J＝7.1Hz，2H)，2.15(s，6H)，2.05-1.95(m，4H)，1.94-1.86(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)。
实施例4：化合物4的制备
化合物4-a(171mg，1mmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入NaSMe(140mg，2mmol)。反应混合液在25℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕，反应液加水(5mL)，MTBE(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到黄色固体化合物4-b(150mg，收率75％)。MS(ES +，m/z)：200.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.57(s，3H)。
化合物4-b(40mg，0.2mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入NaIO 4(35mg，0.16mmol)的水(1mL)溶液。反应混合液在25℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，反应液加水(5mL)，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到黄色固体化合物4-c(25mg，收率58％)。MS(ES +，m/z)：216.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.87(s，3H)。
氮气氛围下，化合物4-c(30mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入MgO(23mg，0.56mmol)，搅拌两分钟后，依次加入三氟乙酰胺(32mg，0.28mmol)，PhI(OAc) 2(68mg，0.21mmol)，Rh 2(OAc) 4(1.6mg，0.035mmol)。反应混合液在25℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，反应液加水(5mL)，二氯甲烷(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。得到黄色固体化合物4-d(24mg，收率52％)。MS(ES +，m/z)：327[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.49(s，3H)。
氢气氛围下，化合物4-d(30mg，0.1mmol)溶在甲醇(10mL)中，加入Pd/C(5mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入甲醇(2mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。得到灰色固体化合物4-e(20mg，收率67％)。MS(ES +，m/z)：297.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.39(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.90(s，3H)，3.40(s，3H)。
化合物4-e(150mg，0.5mmol)溶解在(Boc) 2O(2mL)中，反应混合液升温至90℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。得到白色固体化合物4-f(160mg，收率81％)。MS(ES +，m/z)：397.4[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.97(s，3H)，3.43(s，3H)，1.53(s，9H)。
化合物4-f(600mg，1.5mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入碳酸铯(975mg，3mmol)，溴丙炔(360mg，3mmol)。反应混合液在室温中搅拌16小时。TLC监测反应完毕，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到无色液体化合物4-g(420mg，收率82.8％)。MS(ES +，m/z)：339.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.63-7.57(m，1H)，7.54(t，J＝2.2Hz，1H)，7.46(bs，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(bs，2H)，3.90(m，3H)，3.11(m，3H)，2.18(t，J＝2.3Hz，1H)，1.42(s，9H)。
化合物4-g(280mg，0.83mmol)溶解在(Boc) 2O(3mL)中，反应混合液升温至90℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到白色固体化合物4-i(350mg，收率94％)。MS(ES +，m/z)：439.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.57-7.53(m，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，4.32(bs，2H)，3.91(s，3H)，3.25(s，3H)，2.18(t，J＝2.3Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.39(s，9H)。
氮气氛围下，化合物4-i(200mg，0.456mmol)溶解在DMF(3mL)和三乙胺(3mL)中，加入CuI(13mg，0.68mmol)，(Ph 3P) 2PdCl 2(16mg，0.023mmol)，化合物1-f(240mg，0.563mmol)，反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)。得到浅黄色固体化合物4-J(250mg，收率71.5％)。MS(ES +，m/z)：716.7[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.54-7.49(m，3H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.04-4.37(m，4H)，3.92(d，J＝11.7Hz，3H)，3.25(d，J＝8.4Hz，3H)，1.43-1.36(m，18H)。
氮气氛围下，化合物4-J(50mg，0.07mmol)溶解在无水二氧六环中，依次加入Brettphos(4.5mg，0.0049mmol)，Ruphos(4.5mg，0.0098mmol)，碳酸铯(91mg，0.28mmol)，化合物1-h(17mg，0.085mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。再次用硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体化合物4-k(15mg，收率28％)。MS(ES +，m/z)：766.9[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.59-7.44(m，3H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.69(m，2H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.87(d，J＝48.6Hz，1H)，4.64-4.56(m，4H)，4.19(s，1H)，3.93(s，3H)，3.61-3.56(m，1H)，3.33-3.26(m，1H)，3.23(s，3H)，2.99(m，1H)，2.40(s，3H)，2.32-2.23(m，1H)，2.12-1.90(m，3H)，1.38(s，18H).
化合物4-k(15mg，0.019mmol)溶解在4M HCl/dioxane(2mL)中，25℃搅拌1h。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩，滴加NH 3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(5mL)，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物4(8mg，收率72.1％)。MS(ES +，m/z)：566.6[M+H] +。 1HNMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.42(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(t，J＝6.3Hz，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，5.52(d，J＝8.7Hz，1H)，4.93(q，J＝9.2Hz，2H)，4.82(d，J＝49.3Hz，1H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.82(bs，1H)，3.60-3.51(m，1H)，3.05(m，1H)，2.99(s，3H)，2.82(d，J＝10.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.11(m，1H)，1.95-1.91(m，2H)，1.70(d，J＝12.6Hz，1H).
实施例5：化合物5的制备
环丙醇(200mg，3.42mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下分批加入氢化钠(140mg，3.42mmol)，在0℃下搅拌30分钟，然后加入化合物5-a(500mg，2.28mmol)的四氢呋喃溶液，TLC监测反应完毕。加冰水淬灭反应，乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到黄色固体化合物5-b(450mg，76.7％)。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.12(s，3H)，0.97-0.92(m，4H)。
在氮气氛围下，将化合物5-b(450mg，1.75mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入Pd/C(100mg)，置换瓶中氮气为氢气。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入硅藻土和乙酸乙酯过滤，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到灰色固体化合物5-c(350mg，88.1％)。MS(ES +，m/z)：228.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.85-3.81(m，1H)，3.03(s，3H)，0.90-0.82(m，2H)，0.84-0.77(m，2H)。
在氮气氛围下，化合物5-c(320mg，1.47mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(642mg，2.94mmol)，DMAP(180mg，1.47mmol)。反应混合液在70℃下搅拌4小时。LCMS监测反应完毕，待反应混合物冷却后，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到白色固体化合物5-d(520mg，86.4％)。MS(ES +，m/z)：428.4[M+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.08(s，3H)，1.41(s，18H)，0.88-0.84(m，2H)，0.80-0.75(m，2H)。
将化合物5-d(320mg，0.75mmol)溶于甲醇溶液(30mL)中，然后加入无水碳酸钾(518mg，3.75mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完毕。减压蒸馏甲醇溶液，加入水(10mL)和乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓 缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到无色油状化合物5-e(230mg，93.9％)。MS(ES +，m/z)：272.3[M-(t-Bu)+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.05(s，3H)，1.53(s，9H)，0.94-0.89(m，2H)，0.88-0.85(m，2H)。
在氮气氛围下将化合物5-e(230mg，0.7mmol)溶于无水DMF(5mL)中，依次加入碳酸铯(682mg，2.1mmol)，溴丙炔(250mg，2.1mmol)。反应混合液在室温下搅拌3h。LCMS监测反应完毕，反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。得到黄色固体化合物5-f(250mg，97.3％)。MS(ES +，m/z)：310.3[M-(t-Bu)+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，4.24(s，2H)，3.84(s，1H)，3.09(s，3H)，2.17(s，1H)，1.41(s，9H)，0.88-0.85(m，2H)，0.81-0.78(m，2H)。
在氮气氛围下将化合物5-f(100mg，0.27mmol)化合物1-f(128mg，0.3mmol)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(10mg，0.014mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(1mL)中，该混合液在室温下搅拌1小时，LCMS监测反应完毕，反应液加水(3mL)和乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。得到黄色固体化合物5-g(95mg，54.8％)。LCMS(ES，m/z)：MS(ES +，m/z)：585.4，587.4[M-(t-Bu)+H] +。 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.82(m，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(s，2H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.77(s，1H)，5.09(d，J＝9.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.06(s，1H)，3.27(s，3H)，1.37(s，9H)，0.85(m，2H)，0.67(m，2H)。
将化合物5-g(40mg，0.062mmol)化合物1-h(16mg，0.074mmol)，碳酸铯(60mg，0.186mmol)，Brettphos(4mg，0.004mmol)，Ruphos(4mg，0.08mmol)依次加入到微波管中，然后加入无水二氧六环溶液(2mL)，使用长针头深入溶液里通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管。反应混合液在110℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。加水(2mL)和乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到黄色固体化合物5-h(10mg，23.1％)。MS(ES +，m/z)：693.8[M+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.84(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74-6.66(m，2H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(d，J＝48.9Hz，1H)，4.60-4.54(m，4H)，3.85(s，1H)，3.56(dd，J＝28.4，11.6Hz，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.08(s，3H)，2.97(d，J＝12.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.28-2.13(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.37(s，9H)，0.87-0.86(m，2H)，0.84-0.76(m，2H)。
将化合物5-h(10mg，0.014mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌1小时，LCMS监测反应完毕。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和三乙胺，经Prep-TLC分离得到化合物5(3mg，35.1％)。MS(ES +，m/z)：593.7[M+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，5.02(t，J＝6.3Hz，1H)，4.89(d，J＝46.7Hz，2H)，4.59(q，J H，F＝8.5Hz，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，3.04(s，3H)，2.44(s，3H)，3.03-3.01(m，1H)，2.08-1.97(m，4H)，0.89-0.85(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)。
实施例6：化合物6的制备
氮气氛围下，化合物6-a(507mg，6.84mmol)溶解在THF(20mL)中，加入NaH(280mg，6.84mmol)，冰水浴搅拌十分钟，加入oxetan-3-ol(1g，4.56mmol)。反应混合液室温搅拌十六小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。得到白色固体化合物6-b(1g，收率80％)。MS(ES +，m/z)：274[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，5.45-5.39(m，1H)，5.07-5.02(m，2H)，4.83(m，2H)，3.09(s，3H)。
氢气氛围下，化合物6-b(30mg，0.109mmol)溶在甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入甲醇(10mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到白色固体化合物6-c(22mg，收率74％)。MS(ES +，m/z)：244[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.40(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.32-5.25(m，1H)，5.03(m，2H)，4.76(m，2H)，4.44(s，2H)，2.99(s，3H)。
化合物6-c(350mg，1.44mmol)溶解在(Boc)2O(10mL)中，反应混合液升温至80℃搅拌三小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，湿法上样硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到白色固体化合物6-d(300mg，收率61％)。MS(ES +，m/z)：344[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，4.33-4.27(m，1H)，4.16(m，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.59(m，1H)，3.03(s，3H)，1.55(s，9H)。
化合物6-d(270mg，0.786mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入碳酸铯(770mg，2.36mmol)，溴丙炔(290mg，2.36mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。得到浅黄色固体化合物6-e(100mg，收率33％)。MS(ES +，m/z)：326[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.24(t，J＝1.9Hz，2H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.73(m，1H)，3.54(m，1H)，3.02(s，3H)，2.48(t，J＝2.4Hz，1H)，1.56(s，9H)。
在氮气氛围下将化合物6-e(95mg，0.25mmol)，化合物1-f(128mg，0.3mmol)，碘化亚铜(9.5mg，0.05mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(9mg，0.013mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(2mL)中，该混合液在室温下搅拌2小时，LCMS监测反应完毕，反应液加水(3mL)和乙 酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。得到黄色固体化合物6-f(130mg，79.4％)。MS(ES，m/z)：601.3，603.3[M-tBu+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.77(q，J＝8.4Hz，2H)，4.56(d，J＝1.6Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.24(m，1H)，3.88(m，1H)，3.81(m，1H)，3.55(m，1H)，3.00(s，3H)，1.54(s，9H)。
将化合物6-f(115mg，0.175mmol)化合物1-h(43mg，0.21mmol)，碳酸铯(228mg，0.7mmol)，Brettphos(11.3mg，0.012mmol)，Ruphos(11.4mg，0.024mmol)依次加入到微波管中，然后加入无水二氧六环溶液(2mL)，使用长针头深入溶液里通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管。反应混合液在110℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。加水(2mL)，乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到黄色固体化合物6-g(34mg，27.4％)。MS(ES，m/z)：709.8[M+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝7.7Hz，1H)，4.86(d，J＝49.1Hz，1H)，4.72(q，J＝8.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.23(d，J＝13.7Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.81(m，1H)，3.63-3.51(m，2H)，3.30-3.21(m，1H)，3.01(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，2.02-1.87(m，2H)，1.54(s，9H)。
将化合物6-g(10mg，0.014mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，滴加(0.5mL)三氟乙酸，室温搅拌1小时，LCMS监测反应完毕。滴加氨甲醇溶液调节反应液pH＝8，浓缩后经Prep-TLC分离得到化合物6(3mg，35.1％)。MS(ES，m/z)：609.7[M+H] +。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.37(S，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝7.7Hz，1H)，4.87(d，J＝49.1Hz，1H)，4.70(q，J＝8.5Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.36-4.34(m，2H)，4.24(bs，1H)，3.87(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.26(t，J＝11.2Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，2.18(t，J＝11.4Hz，1H)，2.05-2.03(m，1H)，1.93(q，J＝12.1Hz，1H)。
实施例7：化合物7的制备
将化合物7-a(2.53g，13.96mmol，1.0eq)溶于(Boc) 2O(30mL)，在110℃下搅拌3小时。TLC监测反应完毕，柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体化合物7-b-1/7-b-2(4.74g)，直接用于下一步反应。
将化合物7-b-1/7-b-2(3.74g，1.0eq)，K 2CO 3(3.86g，27.92mmol，2.0eq)溶于甲醇(30mL)中，41℃反应16h。DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到化合物7-c(3.74g，95％)。LC-MS(ES +，m/z)：282.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.16(d，J＝8.4Hz，1H)7.67(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，1.35(s，9H)。
将化合物7-c(2.74g，9.74mmol，1.0eq)，Cs 2CO 3(9.52g，29.22mmol，3.0eq)，3-溟丙炔(3.48g，29.22mmol。3.0eq)溶于DMF(50mL)中，室温搅拌2h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取，旋干，柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体化合物7-d(2.89g，93％)。LC-MS(ES +，m/z)：319.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝8.0，1.55Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.33(s，1H)，4.27(s，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，2.15(s，1H)，1.38(s，9H)。
将化合物7-d(400mg，1.25mmol，1.0eq)，1-f(640mg，1.50mmol，1.2eq)，CuI(36mg，0.188mmol，0.15eq)，(PPh 3) 2PdCl 2(44mg，0.063mmol，0.05eq)溶于三乙胺(10mL)和DMF(5mL)的混合溶剂中，于氮气氛围下室温反应16h。TLC监测反应完毕，旋干三乙胺，水/MTBE萃取旋干，柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到黄色固体化合物7-e(398mg，54％)。LC-MS(ES +，m/z)：539.4541.3[M+H-56] +。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.73(bs，2H)，4.60(q，J＝8.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，1.39(s，9H)。
将化合物7-e(300mg，0.504mmol，1.0eq)，1-h(205mg，0.68mmol，1.3eq)，Cs 2CO 3(654mg，2.02mmol，4eq)，BrettPhos(44mg，0.063mmol，0.05eq)，RuPhos(33mg，0.07mmol，0.14eq)溶于二氧六环(5mL)于氮气氛围下110℃反应16h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取旋干，柱层层析分离纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)得到黄色固体化合物7-f(210mg，64％)。LC-MS(ES +，m/z)：647.6[M+H] +。直接用于下一步反应。
化合物7-f(100mg，0.155mmol，1.0eq)溶解在甲醇(10mL)中，加入LiOH(H 2O合物)(32mg，0.77mmol，5.0eq)。45℃搅拌反应16小时。TLC监测反应完毕，旋干甲醇，C-18柱纯化得到黄色固体化合物7-g(48mg，48％)。LC-MS(ES +，m/z)：633.3[M-Li+2H] +。
化合物7-g(10.2mg，0.016mmol，1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加入HATU(25mg，0.080mmol，5eq)，甲氧胺盐酸盐(7mg，0.080mmol，5eq)，DIPEA(21mg，0.16mmol，110eq)，室温反应16h。TLC反应结束，THF萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，PTLC分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到黄色固体7-h(6.3mg，60％)。
氮气氛围下，7-h(6.2mg，00094mmol，1.0eq)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中搅拌，反应30min.LC-MS监测反应完毕，旋干反应液。NH 3/MeOH(5mL)游离，PTLC分离纯化(DCM∶MeOH＝15∶1)，得到黄色固体7(2.6mg，49％).LC-MS(ES +，m/z)：562.5[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.32(s，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.70(t，J＝8.3Hz，2H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.86(d，J＝48.5Hz，1H)，4.57(q，J＝8.5Hz，2H)，4.32(d，J＝6.1Hz，2H)，4.18(m，1H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H).3.57(m，1H)，3.28(t，J＝11.0Hz，1H)，3.00(d，J＝10.0Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.91-2.07(m，3H)。
实施例8：化合物8的制备
化合物7-g(33mg，0.052mmol，1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加入HATU(80mg，0.258mmol，5eq)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(30mg，0.258mmol，5eq)，DIPEA(67mg，0.52mmol，10eq)室温反应16h。TLC反应结束，THF萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，PTLC分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到黄色固体8-a(27mg，71％)。LC-MS(ES +，m/z)：732.4[M+H] +。
氮气氛围下，8-a(27mg，0.0368mmol 1.0eq)在DCM(5mL)和TFA(2mL)中搅拌，反应30min.LC-MS监测反应完毕，旋干反应液。NH 3/MeOH(5mL)游离，PTLC分离纯化(DCM∶MeOH＝15∶1)，得到黄色固体8(3.0mg，14％)。LC-MS(ES +，m/z)：548.30[M+H] +。
实施例9：化合物9的制备
氮气氛围下，化合物9-a(232mg，1mmol)溶解在DMF(3.5mL)中，依次加入K 3PO 4(255mg，1.2mmol)，Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)，Xantphos(58mg，0.1mmol)，POEt 2(160mg，1.5mmol)，反应混合液升温至150℃微波反应五十分钟。TLC监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(5mL)，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。得到黑色液体化合物9-b(200mg，收率77.8％)。MS(ES +，m/z)：258.4[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.86(dd，J＝8.1，3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝11.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝13.0，4.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.11-1.98(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.15(t，J＝7.7Hz，3H)，1.11(t，J＝7.7Hz，3H)。
氢气氛围下，化合物9-b(1.3g，5.054mmol)溶在甲醇(50mL)中，加入Pd/C(300mg)。反应混合液在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完毕，加入甲醇(20mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-15∶1)。得到黑色液体化合物9-c(1.1g，收率96％)。MS(ES +，m/z)：228.44[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.17(d，J＝11.4Hz，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.72(dd，J＝7.8，3.3Hz，1H)，4.41 -3.95(m，2H)，3.87(s，3H)，1.97-1.85(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.09(t，J＝7.9Hz，3H)，1.06(t，J＝7.8Hz，3H)。
化合物9-c(1.1g，4.84mmol)溶解在(Boc) 2O(10mL)中，反应混合液升温至80℃搅拌三小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，湿法上样硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到黑色液体化合物D(1.5g，收率95％)。MS(ES +，m/z)：328.45[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝11.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.02(t，J＝9.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)，1.51(s，9H)，1.11(t，J＝7.8Hz，3H)，1.08(t，J＝8.0Hz，3H)。
化合物9-d(1.2g，3.65mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入碳酸铯(3.6g，10.97mmol)，溴丙炔(1.4g，10.97mmol)。反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到浅黄色固体化合物9-e(1.3g，收率97％)。MS(ES +，m/z)：366.46[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.40(d，J＝11.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.08-7.00(m，1H)，4.25(bs，2H)，3.88(s，3H)，2.17(s，1H)，1.99(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56-1.20(m，9H)，1.13(t，J＝8.0Hz，3H)，1.09(d，J＝7.6Hz，3H)。
氮气氛围下，化合物9-e(50mg，0.137mmol)溶解在DMF(1mL)和三乙胺(2mL)中，加入CuI(4mg，0.02mmol)，(Ph 3P) 2PdCl 2(5mg，0.0068mmol)，化合物1-f(70mg，0.164mmol)，反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。得到浅黄色固体化合物9-f(60mg，收率68％)。MS(ES +，m/z)：641.6[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.46(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝9.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.66(m，4H)，3.92(s，3H)，2.00(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.34(m，9H)，1.13(t，J＝8.1Hz，3H)，1.10(t，J＝7.9Hz，3H)。
氮气氛围下，化合物9-f(100mg，0.156mmol)溶解在无水二氧六环中，依次加入Brettphos(10mg，0.011mmol)，Ruphos(10mg，0.02184mmol)，碳酸铯(202mg，0.624mmol)，化合物1-h(45mg，0.202mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到浅黄色固体化合物9-g(25mg，收率23％)。MS(ES +，m/z)：693.6[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.69(m，2H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.84(d，J＝49.0Hz，1H)，4.61(m，4H)，4.19(bs，1H)，3.92(s，3H)，3.55(m，1H)，3.24(t，J＝10.6Hz，1H)，2.95(d，J＝11.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.15(t，J＝11.6Hz，1H)，2.06-1.86(m，6H)，1.58-1.31(m，9H)，1.16-1.12(m，3H)，1.12-1.07(m，3H)。
化合物9-g(10mg，0.0144mmol)溶解在DCM/TFA(1mL/1mL)中，25℃搅拌1h。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩，滴加NH 3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(5mL)，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)，冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物9(5mg，收率59％)。MS(ES +， m/z)：593.6[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.23(d，J＝11.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.82(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，4.93(t，J＝6.1Hz，1H)，4.85(d，J＝49.0Hz，1H)，4.57(dd，J＝17.1，8.6Hz，2H)，4.32(d，J＝6.2Hz，2H)，4.19(s，1H)，3.93(s，3H)，3.53(m，1H)，3.25(m，1H)，2.95(m，1H)，2.36(s，3H)，2.24-1.78(m，8H)，1.14(t，J＝8.0Hz，3H)，1.10(d，J＝7.7Hz，3H)。
实施例10：化合物10的制备
将化合物10-a(3.90g，26.32mmol，1.0eq)溶于(Boc) 2O(40mL)，在100℃下搅拌48小时。TLC监测反应完毕，柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得到白色固体化合物10-b(5.38g，83％)。LC-MS(ES +，m/z)：249.3[M+H] +
将化合物10-b(4.07g，16.39mmol，1.0eq)，NaN 3(5.33g，81.96mmol，5.0eq)，NH 4Cl(4.38g，81.96mmol，5.0eq)溶于DMF(50mL)中，120℃反应16h。TLC监测反应完毕，加水稀释，1M HCl调pH＝1，THF萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离纯化(DCM∶THF＝5∶1)得到化合物10-c(3.86g，81％)。LC-MS(ES +，m/z)：292.4[M+H] +； 1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.48(s，9H)。
将化合物10-c(720mg，2.56mmol，1.0eq)，DHP(323mg，3.8mmol，1.5eq)，PPTS(65mg，0.256mmol，0.1eq)溶于THF(15mL)中，室温反应16h。TLC监测反应完毕，浓缩。柱层析分离纯化(PE∶EA＝5∶1)得到无色液体化合物10-d(800mg，83％)。LC-MS(ES +，m/z)：376.2[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)，δ8.20(s，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.25Hz，1H)，7.67(d，J＝1.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.03(dd，J＝8.0，2.45Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.97(s，3H)，3.83(m，1H)，2.51(m，1H)，2.18(m，2H)，1.71-1.83(m，3H)，1.54(s，9H)。
将化合物10-d(400mg，1.06mmol，1.0eq)，Cs 2CO 3(1.0g，3.2mmol，3.0eq)，3-溴丙炔(380mg，3.2mmol，3.0eq)溶于DMF(5mL)中，室温搅拌16h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取旋干，柱层析分离纯化(PE∶EA＝5∶1)得到无色液体化合物10-e(400mg，91％)。LC-MS(ES +，m/z)：430.2[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.37(s，1H)，6.05(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，3.83(m，1H)，4.3(bs，2H)2.51(m，1H)，2.18(m，3H)，1.71-1.83(m，3H)，1.54(s，2H)1.34(s，7H)。
将化合物10-e(80mg，0.188mmol，1.0eq)，1-f(124mg，0.288mmol，1.2eq)，CuI(6mg，0.029mmol，0.15eq)，(PPh 3) 2PdCl 2(7mg，0.010mmol，0.05eq)溶于三乙胺(2mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，于氮气氛围下室温反应16h。TLC监测反应完毕，旋干三乙胺，水/MTBE萃取，旋干，Prep-TLC分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到黄色固体化合物10-f(42mg，32％) LC-MS(ES +，m/z)：689.5[M+H] +，691.6[M+H+2] +；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)6.07(dd，J＝7.7，2.4Hz，1H)，4.23-5.19(s，2H)4.61(q，J＝8.5Hz，2H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，3.83(m，1H)，2.52(m，1H)，2.19(m，3H)，1.71-1.82(m，3H)，1.34(s，9H)
将化合物10-f(69mg，0.10mmol，1.0eq)，1-h(27mg，0.13mmol，1.3eq)，Cs 2CO 3(130mg，0.40mmol，4eq)，BrettPhos(7mg，0.007mmol，0.07eq)，RuPhos(7mg，0.014mmol，0.14eq)溶于二氧六环(2mL)于氮气氛围下110℃反应16h。TLC监测反应完毕，水/MTBE萃取旋干，柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)得到黄色固体化合物(30mg)，C-18反相柱纯化黄色固体化合物10-g(3mg，3％)。LC-MS(ES +，m/z)：741.6[M+H] +。
氮气氛围下，10-g(3mg，0.0041mmol，1.0eq)在DCM(2mL)和TFA(1mL)中搅拌，反应30min.LC-MS监测反应完毕，旋干反应液。NH 3/MeOH(5mL)游离，Prep-TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到黄色固体10(1.0mg，44％)。LC-MS(ES +，m/z)：557.5[M+H] +。
实施例11：化合物11的制备
在氮气氛围和-50℃下，向t-BuOK(4.64g，27.58mmol)的无水DMF(35mL)溶液中滴加化合物11-a(4.86g，27.58mmol)和二氟甲基(2-吡啶基)砜(4.44g，22.98mmol)的DMF(15mL)溶液，混合物-45℃搅拌60分钟。滴加饱和氯化铵15ml和3M盐酸15ml，后缓慢升至室温，并反应16h用水(60mL)和MTBE(3x50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到无色液体化合物11-b，2.98g，收率62％，LC-MS(ES +，m/z)：211.35[M+H] +。
在氮气氛围和-78℃下，将化合物11-b(2.98g，14.3mmol)溶于DCM(50mL)中，然后加入三溴化硼(7.15g，28.54mmol)，于-78℃搅拌30min。用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭。水相用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。残留物用柱层析纯化出去苄溴，化合物11-c溶于THF，直接用于下一步。
在氮气氛围和冰浴0℃下，向氢化钠(1.14g，28.54mmol)的无水四氢呋喃(25mL)混悬溶液中滴加化合物11-c(198mg，1.65mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液，混合物0℃搅拌30分钟。滴加TsCl(3.26g，17.12mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，混合物升至25℃搅拌过夜。用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到白色固体化合物11-d，2.53g，收率65％(两步)，LC-MS(ES +，m/z)：275.53[M+H] +。
在氮气氛围和冰浴0℃下，向化合物11-e(3.58g，15.82mmol)的无水HMPA(70mL)混悬溶液中分批加氢化钠(696mg，17.40mmol)，混合物0℃搅拌30分钟。加11-d(5.20g，18.98mmol)，混合物升至78℃搅拌16h。用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得到淡黄色固体化合物11-f，513mg，收率9.9％。LC-MS(ES +，m/z)：327.93，330.08[M+H] +。
在氮气氛围下，将化合物11-f(513mg，1.56mmol)溶于THF(15mL)中，然后加入TiCl4(890mg，4.69mmol)，Zn粉(612mg，9.36mmol)，于70℃回流搅拌2h。用1M HCl溶液(50mL)淬灭。水相用MTBE(3x30mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，残留物用柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到淡黄色固体化合物11-g，371mg，收率76％。LC-MS(ES +，m/z)：314.08，315.91[M+H] +。
在氮气氛围和-78℃下，向11-g(423mg，1.34mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加化合物KHMDS(2.7mL，2.69mmol)，混合物在-78℃下搅拌45分钟。滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(961mg，2.69mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，混合物-78℃搅拌1h。用水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到白色固体化合物11-h，518mg，收率86％， 1H NMR(500MHz，CDCl 3)，δ7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.2，7.9Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.06(m，1H)，3.55(m，2H)，3.33(m，2H)。
于氮气氛围下，化合物11-h(134mg，0.30mmol)溶解在DMF(2mL)和三乙胺(2mL)中，加入CuI(12mg，0.06mmol)，(Ph 3P) 2PdCl 2(11mg，0.015mmol)，化合物11-i(122mg，0.36mmol，合成参见WO 2021/061643)，反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)。得到类白色固体化合物11-j(140mg，收率73％)。LC-MS(ES +，m/z)：636.71[M+H] +。
在氮气氛围下，化合物11-j(64mg，0.10mmol)溶解在无水二氧六环中，依次加入Brettphos(10mg，0.01mmol)，Ruphos(10mg，0.02mmol)，碳酸铯(130mg，0.40mmol)，化合物1-h(27mg，0.13mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h，TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体化合物11-k(34mg，收率50％)。LC-MS(ES +，m/z)：687.84[M+H] +。
在氮气氛围下，将化合物11-k(34mg，0.50mmol)溶解在DCM(10mL)和TFA(1mL)中，于25℃搅拌2小时。反应液旋干，NH 3/MeOH游离后，PTLC分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝ 25∶1)得到类白色固体化合物11(6.0mg，收率21％)。LC-MS(ES +，m/z)：587.83[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.53(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.26(d，J＝7.7Hz，1H)，5.20(m，1H)，5.14(t，J＝6.0Hz，1H)，4.84(d，J H，F＝48.9Hz，1H)，4.35(d，J＝6.1Hz，2H)，4.17(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.62(m，2H)，3.55(m，1H)，3.23(m，1H)，3.15(m，2H)，3.03(s，3H)，2.94(d，J＝11Hz 1H)，2.34(s，3H)，2.22(m，1H)，2.58(m，2H)，2.14(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，
实施例12：化合物12的制备
氮气氛围下，将12-a(19.7g，91mmol)溶解在四氢呋喃(25mL)中，逐滴加入到含有镁屑(5g，208mmol)的四氢呋喃溶液(75mL)中，室温搅拌2h后向反应液中加入磷酸二乙酯(6.4g，46mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，室温继续搅拌1h，反应完毕向反应液中加入碳酸钾水溶液(30g碳酸钾溶解在50mL水中)形成大量的白色沉淀物，过滤沉淀物并用乙醇洗涤，收集滤液浓缩后加入二氯甲烷，无水硫酸镁干燥。过滤浓缩后经减压蒸馏(160℃)得到无色透明液体12-b(900mg，收率18.6％)。LCMS(ES，m/z)＝105.1[M+1]。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.44(d，J＝458.6Hz，1H)，2.02-1.99(m，2H)，1.82-1.71(m，6H)。
氮气氛围下，化合物12-b(156mg，1.5mmol)，5-溴-2-硝基苯甲醚(232mg，1mml)，磷酸钾(233mg，1.1mmol)，醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)，Xantphos(35mg，0.06mmol)加入到DMF(3mL)中，升温到90℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，加水(5mL)乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到黄色油状物12-c(150mg，收率58.8％)。LCMS(ES，m/z)＝256.1[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝12.3，1.4Hz，1H)，7.13(ddd，J＝10.4，8.1，1.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.31-2.19(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，2.04-1.96(m，4H)。
在氮气氛围下，将化合物12-c(150mg，0.588mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入钯碳(50mg)，置换瓶中氮气为氢气。反应混合液在25℃下搅拌4小时。LCMS监测反应完毕，加入硅藻土和乙酸乙酯过滤，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到浅黄色固体化合物12-d(130mg，98.5％)，LCMS(ES，m/z)＝226.1[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，6.97(ddd，J＝11.4，7.9，1.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.9，3.4Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.91(s，3H)，2.22-2.09(m，2H)，2.08-1.86(m，6H)。
在氮气氛围下，化合物12-d(130mg，0.578mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(3mL)。反应混合液在70℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕，待反应混合物冷却后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得到黄色油状物12-e(180mg，95.8％)，LCMS(ES，m/z)＝326.1[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08-7.02(m，1H)，3.94(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.10-1.88(m，6H)，1.53(s，9H)。
在氮气氛围下将化合物12-e(180mg，0.554mmol)溶于无水DMF(5mL)中，依次加入碳酸铯(541mg，1.62mmol)，溴丙炔(193mg，1.62mmol)。反应混合液在30℃下搅拌2h。LCMS监测反应完毕，反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)。得到黄色固体化合物12-f(180mg，收率89.5％)。LCMS(ES，m/z)＝364.1[M+1]， 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.48(d，J＝12.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.12-7.04(m，1H)，4.28(s，2H)，3.90(s，3H)，2.27-2.14(m，3H)，2.13-1.87(m，6H)，1.34(s，9H)。
在氮气氛围下将化合物12-f(100mg，0.275mmol)化合物1f(142mg，0.33mmol)，碘化亚铜(10mg，0.055mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(10mg，0.014mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(3mL)中，该混合液在室温下搅拌2小时，LCMS监测反应完毕，反应液加水(10mL)和乙酸乙酯(3x20mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)。得到黄色油状物12-g(120mg，收率68.2％)。LCMS(ES，m/z)＝638.9，640.9[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.52(d，J＝12.3Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，6.79(s，1H)，4.91-4.43(m，4H)，3.92(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)，2.14-1.89(m，6H)，1.37(s，9H)。
将化合物12-g(60mg，0.094mmol)，化合物1-h(27mg，0.132mmol)，碳酸铯(122mg，0.376mmol)，BrettphosPd G4(6mg，0.0066mmol)，Ruphos(6mg，0.0132mmol)依次加入到微波管中，然后加入无水二氧六环溶液(2mL)，通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管。反应混合液在100℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。加水(5mL)和乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到黄色固体化合物12-h(20mg，30.86％)。LCMS(ES，m/z)＝691.1[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.58-7.49(m，1H)，7.46-7.32(m，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.04(m，1H)，6.76-6.66(m，2H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(d，J＝49.1Hz，1H)， 4.75-4.44(m，4H)，4.20(s，1H)，3.92(s，3H)，3.62-3.50(m，1H)，3.24(t，J＝11.6Hz，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-2.06(m，6H)，2.04-1.87(m，6H)，1.37(s，9H)。
将化合物12-h(10mg，0.0145mmol)溶于二氯甲烷溶液(1mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)，反应室温搅拌30分钟，LCMS监测反应完毕。浓缩反应液，加入氨甲醇溶液调节反应液pH＝8，然后经Prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离得到化合物12(2.8mg，42.8％)。LCMS(ES，m/z)＝591.2[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.31-7.27(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.82(dd，J＝8.0，3.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.95(t，J＝6.3Hz，1H)，4.85(d，J＝49.0Hz，1H)，4.57(q，J＝8.5Hz，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，4.19(s，1H)，3.93(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26-2.10(m，4H)，2.09-1.85(m，8H)。
实施例13：化合物13的制备
将化合物13-a(1g，4.31mmol)，甲基二乙氧基膦(0.88g，6.46mmol)，醋酸钯(96.8mg，0.43mmol)，Xantphos(249.2mg，0.43mmol)和磷酸钾(1.37g，6.46mol)依次加入到微波管中，然后加入无水DMF溶液(3mL)，使用长针头深入溶液里通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管。反应混合液150℃微波反应2小时。TLC监测反应完毕。上述操作重复5次，反应液合并后加水(40mL)，乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶100)。得到红色液体化合物13-b(2.5g，收率44.7％)。LC-MS(ES +，m/z)：260.2[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.88(dd，J＝8.1，3.6Hz)，7.63(d，J＝12.9Hz)，7.35(dd，J＝10.6，8.6Hz)，4.14-4.08(m，1H)，4.03(s，3H)，3.91-3.81(m，1H)，1.69(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
氢气氛围化合物13-b(900mg，3.47mmol)溶在乙酸乙酯(20mL)中，加入Pd/C(90mg)。反应混合液在25℃下搅拌3小时。TLC监测反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，过滤后滤液减压浓缩得到黄色化合物13-c(700mg，收率87.9％)。LC-MS(ES +，m/z)：230.1[M+H] +。
在氮气氛围下，化合物13-c(700mg，3.05mmol)溶于(Boc) 2O(4mL)中，80℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕，冷却至室温，湿法上样硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶100)。得到浅黄色液体化合物13-d(700mg，收率76.6％)。LC-MS(ES +，m/z)：430.4[M+H] +。
将化合物13-d(700mg，1.63mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入无水碳酸钾(1.12g，8.15mmol)。反应混合液在78℃下搅拌8小时。TLC监测反应完毕。加入水(30mL)，乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶100)。得到淡黄色液体化合物13-e(350mg，收率65.2％)。LC-MS(ES +，m/z)：330.3[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.34(d，J＝12.6Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，4.39(s，1H)，4.13-4.00(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87-3.73(m，1H)，1.65(d，J＝14.5Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.40(t，J＝9.1Hz，3H).
化合物13-e(350mg，1.06mmol)溶解在DMF(3mL)中，加入碳酸铯(1.04g，3.19mmol)，溴丙炔(379.4mg，3.19mmol)。反应混合液在80℃下搅拌16小时。TLC监测反应完毕，加水(15mL)，乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶100)。得到浅黄色液体化合物13-f(290mg，收率74.2％)。LC-MS(ES +，m/z)：368.3[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.38-7.30(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，4.30-4.13(m，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.82(s，3H)，3.80-3.75(m，1H)，2.11(t，J＝2.5Hz，1H)，1.62(d，J＝14.5Hz，3H)，1.31-1.18(m，12H)。
氮气氛围下，化合物13-f(290mg，0.79mmol)溶解在DMF(4mL)和三乙胺(2mL)中，加入CuI(22.5mg，0.12mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(27.7mg，0.04mmol)，化合物1f(437.3mg，1.03mmol)，反应混合液在室温中搅拌2小时。TLC监测反应完毕，加水(15mL)，乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶100)，得到浅黄色固体化合物13-g(370mg，收率72.8％)。LC-MS(ES +，m/z)：643.4[M+H] +，645.5[M+2+H]； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.49-7.40(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.95-4.43(m，2H)，4.65(q，J＝8.1Hz，2H)，4.09-4.02(m，1H)，3.91(s，3H)，3.89-3.75(m，1H)，1.68(d，J＝14.5Hz，3H)，1.45-1.34(m，9H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H).
氮气氛围下，化合物13-g(370mg，0.57mmol)溶解在无水二氧六环(4mL)中，依次加入Brettphos Pd G4(52.9mg，0.058mmol)，Ruphos(53.6mg，0.115mmol)，碳酸铯(750mg，2.30mmol)，化合物1h(153.3mg，0.75mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。TLC监测反应完毕，加水(10mL)，乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。得到浅黄色固体化合物13-h(150mg，收率37.5％)。LC-MS(ES +，m/z)：695.5[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.48-7.34(m，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.85(d，J＝48.9Hz，1H)，4.60(q，J＝8.5Hz，2H)，4.77-4.27(m，2H)，4.26-4.11(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.91(s，3H)，3.88-3.78(m，1H)，3.56(dd，J＝29.1，11.6Hz，1H)，3.24(t，J＝11.5Hz，1H)，2.95(d，J＝11.5Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.26-2.20(m，1H)，2.15(t，J＝11.8Hz，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.96-1.89(m，1H)，1.67(d，J＝15.0Hz，3H)，1.41-1.20(m，12H).
化合物13-h(5mg，0.007mmol)溶解在DCM(1mL)中，加入三氟乙酸(0.25mL)。25℃搅拌3h。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩，滴加NH 3/MeOH(0.5mL)调pH值为8，加水(3mL)，乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶薄层层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，冷冻干燥后得到浅黄色固体化合物13(2mg，收率，46.7％)。LC-MS(ES +，m/z)：595.4[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CD 3CN)δ7.22(ddd，J＝12.1，8.1，1.6Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.81(dd，J＝8.1，3.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(d，J＝7.7Hz，1H)，5.30(t，J＝6.6Hz，1H)，4.75(d，J＝49.1Hz，1H)，4.66(q，J＝8.9Hz，2H)，4.47(d，J＝9.2Hz，1H)，4.26(d，J＝6.5Hz，2H)，3.86-3.81(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79-3.62(m，1H)，3.59-3.45(m，1H)，3.05(t，J＝11.5Hz，1H)，2.81(d，J＝11.6Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.82-1.77(m，1H)，1.47(d，J＝14.5Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例14：化合物14的制备
氮气氛围下，将环丙基溴化镁(0.5M，18mL，9mmol)加入到化合物14-a(260mg，1.13mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中。反应混合液在70℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(3×15mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后滤液减压浓缩。得到粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到黄色油状化合物14-b(240mg，收率93.9％)。LCMS(ES，m/z)：226.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.21-7.17(m，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.73(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.89(s，3H)，1.68(d，J＝12.9Hz，3H)，1.01-0.74(m，5H)。
在氮气氛围下，将化合物14-b(180mg，0.799mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4mL)。反应混合液在70℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕，待反应混合物冷却后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得到黄色油状物14-c(160mg，61.6％)。LCMS(ES，m/z)：326.1[M+1]， 1H NMR(500 MHz，CDCl 3)δ8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.23(s，1H)，7.20-7.15(m，1H)，3.93(s，3H)，1.71(d，J＝12.9Hz，3H)，1.52(s，9H)，1.03-0.80(m，5H)。
在氮气氛围下将化合物14-c(160mg，0.49mmol)溶于无水DMF(3mL)中，依次加入碳酸铯(479mg，1.47mmol)，溴丙炔(175mg，1.47mmol)，反应混合液在30℃下搅拌2h，LCMS监测反应完毕，反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到黄色固体化合物14-d(150mg，收率83.9％)。LCMS(ES，m/z)：364.1[M+1]， 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.47-7.31(m，2H)，7.24-7.17(m，1H)，4.27(s，2H)，3.89(s，3H)，2.19-2.15(m，1H)，1.74(d，J＝12.6Hz，3H)，1.34(s，9H)，1.05-0.79(m，5H)。
在氮气氛围下将化合物14-d(100mg，0.275mmol)，1f(176mg，0.412mmol)，碘化亚铜(10mg，0.055mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(10mg，0.014mmol)溶于DMF(2mL)和三乙胺(2mL)中，该混合液在室温下搅拌2小时，LCMS监测反应完毕，反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)。得到黄色油状物14-e(60mg，收率34.1％)。LCMS(ES，m/z)：639.1，[M+1]， 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.50-7.35(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.79(s，1H)，4.77-4.51(m，4H)，3.92(s，3H)，1.75(d，J＝12.7Hz，3H)，1.37(s，9H)，1.06-0.86(m，5H)。
将化合物14-e(55mg，0.086mmol)，化合物1h(26mg，0.129mmol)，碳酸铯(112mg，0.344mmol)，BrettphosPd G4(8mg，0.009mmol)，Ruphos(8mg，0.018mmol)依次加入到微波管中，然后加入无水二氧六环溶液(3mL)，通入氮气搅拌10分钟，然后密封微波管，反应混合液在100℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。加水(5mL)，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到黄色固体化合物14-f(20mg，33.7％)。LCMS(ES，m/z)：691.3[M+1]。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.46-7.32(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.66(m，2H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.85(d，J＝49.7Hz，1H)，4.73-4.41(m，4H)，4.20(s，1H)，3.91(s，3H)，3.62-3.47(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.15(t，J＝11.8Hz，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.74(d，J＝12.7Hz，4H)，1.36(s，9H)，1.06-0.89(m，5H)。
将化合物14-f(10mg，0.015mmol)溶于二氯甲烷溶液(1mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应室温搅拌1小时，LCMS监测反应完毕，浓缩反应液，加入氨甲醇溶液调节反应液pH＝8，然后经制备TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离得到化合物14(2mg，23.4％)。LCMS(ES，m/z)：591.3[M+1]。 1HNMR(500MHz，CDCl 3)δ7.25-7.18(m，2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0，3.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.84(d，J＝49.1Hz，1H)，4.56(q，J＝8.5Hz，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，4.20(br，1H)，3.92(s，3H)，3.62-3.49(m，1H)，3.24(t，J＝10.7Hz，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.34(s，3H)，2.31-2.20(m，1H)，2.15(t，J＝9.6Hz，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.71(d，J＝12.9Hz，3H)，1.02-0.91(m，2H)，0.91-0.85(m，2H)，0.84-0.76(m，1H)。
实施例15：化合物15的制备
氮气氛围下，叔丁醇钾(0.99g，8.7mmol)溶解于DMF(10mL)中，降温至-45℃，缓慢滴加化合物15-a(1g，5.39mmol)的DMF(5mL)溶液和二氟甲基(2-吡啶基)砜(0.87g，4.5mmol)的DMF(5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，3M盐酸水溶液(3mL)室温搅拌一小时。乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。得到白色固体化合物15-b(300mg，收率25.4％)。MS(ES +，m/z)：220.1[M+H] +。
化合物15-b(7mg，0.031mmol)溶解于DCM(1mL)中，加入4M盐酸1，4-二氧六环溶液(1mL)。室温搅拌反应1h。TLC原料消失，浓缩得到黄色液体化合物15-c(3.8mg，收率100％)。MS(ES +，m/z)：120.1[M+H] +。
化合物7-g(10mg，0.0156mmol)溶解于DCM(1mL)中，加入化合物15-c(3.8mg，0.031mmol)，DIPEA(8mg，0.0624mmol)，HATU(8.9mg，0.0234mmol)，反应混合液于室温搅拌二小时。TLC监测反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)。得到黄色固体化合物15-d(7mg，收率61％)。MS(ES +，m/z)：734.3[M+H] +。
化合物15-d(7mg，0.0095mmol)溶解于DCM(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)。室温搅拌反应1h。TLC原料消失，浓缩得到粗品，加氨甲醇调pH至弱碱性，硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)，冷冻干燥后得白色固体化合物15(2.9mg，收率48％)。MS(ES +，m/z)：634.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.60(m，3H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，6.24(d，J＝7.4Hz，1H)，4.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.84(d，J＝49.1Hz，1H)，4.68(q，J＝7.5Hz，1H)，4.56(q，J＝8.5Hz，2H)，4.33(d，J＝6.3Hz，2H)，4.19(s，1H)，3.92(s，3H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，3.00(s，1H)，2.74-2.63(m，2H)，2.38(s，3H)，2.22(t，J＝7.6Hz，1H)，1.95(m，3H)。
实施例16：化合物16的制备
化合物16-a(2g，10.8mmol)溶解于乙腈(100mL)中，加入三苯基膦(14g，54mmol)，反应液降温至0℃，分批加入四溴化碳(8.9g，27mmol)，反应混合液升至室温反应十六小时。TLC监测反应完毕，过滤，收集滤液，减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。得到白色固体化合物16-b(350mg，收率9.5％)。MS(ES +，m/z)：339.8[M+H] +。
化合物16-b(30mg，0.088mmol)溶解于乙腈(2mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(40mg，0.176mmol)，三乙胺(18mg，0.176mmol)，4-二甲氨基吡啶(2.15mg，0.0176mmol)。反应混合液于室温搅拌十六小时。TLC监测反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶薄层层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。得到白色固体化合物16-c(20mg，收率51.5％)。MS(ES +，m/z)：440[M+H] +。
氮气氛围下，将碘化亚铜(425mg，2.27mmol)分散于无水四氢呋喃(2.2mL)中，于0℃滴加甲基锂的四氢呋喃溶液(1.5M，1.8mL)。加入化合物16-c(100mg，0.227mmol)的四氢呋喃溶液(2.6mL)。反应混合液于室温搅拌十六小时。TLC监测反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶薄层层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。得到无色透明液体化合物16-d(25mg，收率35.4％)。MS(ES +，m/z)：312.2[M+H] +。
化合物16-d(10mg，0.032mmol)溶解于DCM(1mL)中，加入三氟乙酸(54mg，0.48mmol)。室温搅拌反应1h。TLC原料消失，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得无色液体化合物16-e(3mg，收率84％)。MS(ES +，m/z)：112.1[M+H] +。
化合物7-f(30mg，0.046mmol)溶解于DCM(5mL)中，加入三氟乙酸(0.3mL)。室温搅拌反应1h。TLC原料消失，减压浓缩得到粗品，加氨甲醇调pH至弱碱性，硅胶薄层层析纯化(二 氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得黄色固体化合物16-g(8mg，收率32％)。MS(ES +，m/z)：547.3[M+H] +。
化合物16-g(25mg，0.046mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入氢氧化锂水合物(10mg，0.232mmol)，反应混合液升温至50℃搅拌十六小时。TLC原料消失，减压浓缩得到粗品，硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得黄色固体化合物16-h(10mg，收率41％)。MS(ES +，m/z)：533.2[M+H] +。
化合物16-h(11mg，0.02mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，加入化合物16-e(5mg，0.04mmol)，DIPEA(10.32mg，0.08mmol)，HATU(11mg，0.03mmol)，反应混合液于室温搅拌二小时。TLC监测反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)。冷冻干燥后得到黄色固体化合物16(4.1mg，收率32.7％)。MS(ES +，m/z)：626.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.41-7.36(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.28(d，J＝7.7Hz，1H)，6.23(d，J＝7.1Hz，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.84(d，J＝49.3Hz，1H)，4.60-4.47(m，3H)，4.32(d，J＝5.5Hz，2H)，4.27-4.10(m，1H)，3.91(s，3H)，3.56(m，1H)，3.25(t，J＝11.4Hz，1H)，3.19-3.07(m，2H)，2.96(d，J＝11.8Hz，1H)，2.59-2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.24-2.19(m，1H)，2.15(d，J＝15.1Hz，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.54(s，6H).
实施例17：化合物17的制备
化合物7-g(10mg，0.0156mmol)和17-a(5.3mg，0.0312mmol)溶解在N，N-甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(8.9mg，0.0234mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.1mg，0.0628mmol)。反应混合液在室温搅拌2h，LCMS监测反应完毕，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)。得到浅黄色固体化合物17-b(7mg，收率59.7％)。LC-MS(ES +，m/z)：748.4[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.40-7.26(m，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.75-6.65(m，2H)，6.28(d，J＝7.7Hz，1H)，4.84(d，J＝49.0Hz，1H)，4.75-4.31(m，4H)，3.86(s，3H)，3.80-3.68(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.24(t，J＝ 11.4Hz，1H)，3.02-2.86(m，2H)，2.34(s，3H)，2.32-2.27(m，2H)，2.24-2.20(m，1H)，2.18-2.12(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.95-1.90(m，1H)，1.31(d，J＝57.8Hz，9H)。
化合物17-b(6mg，0.008mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.25mL)。反应混合液在室温搅拌1h。LCMS监测反应完毕，反应液用二氯甲烷稀释，氨的甲醇溶液调节pH＝8，减压浓缩得到粗品。该粗品经制备层析硅胶板分离纯化(DCM∶MeOH＝18∶1)。得到浅黄色固体化合物17(3.1mg，收率59.6％)。LC-MS(ES +，m/z)：648.4[M+H] +； 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，4.99-4.72(m，2H)，4.59(q，J＝8.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，3.82-3.40(m，6H)，3.62(s，6H)，3.27(t，J＝11.5Hz，，1H)，2.99(d，J＝11.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.28-2.18(m，5H)，2.09-2.00(m，2H)，1.96-1.92(m，1H)。
实施例18：化合物18的制备
氮气氛围下，取微波管加入11-d(1.53g，5.58mmol)，4-叔丁氧羰基氨基哌啶(1.68g，8.37mmol)和DIPEA(3.61g，27.9mmol)的无水DMF(25mL)，混合物于110℃搅拌48h。用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到白色固体化合物18-a，280mg，收率17％。LC-MS(ES +，m/z)：303.23[M+H] +。
氮气氛围下化合物18-a(280mg，0.926mmol)溶解在4M HCl的1，4-二氧六环(15mL)中，于25℃搅拌1小时。反应液用EA(20mL)稀释，过滤得白色固体18-b，215mg，收率84％。LC-MS(ES +，m/z)：203.1[M+H] +。
氮气氛围下，化合物18-b(105mg，0.280mmol)溶解在无水1，4-二氧六环(5mL)中，依次加入2-(二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(20mg，0.020mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯20mg，0.04mmol)、碳酸铯(459mg，1.41mmol)和化合物7-f(167 mg，0.337mmol)。反应混合液升温至100℃，搅拌16h。加水(10mL)，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到浅黄色固体化合物18-c(153mg，收率76％)。LC-MS(ES +，m/z)：717.7[M+H] +。
在氮气氛围下，化合物18-c(153mg，0.213mmol)溶解在5mL甲醇和1mL水混合溶剂中，加入LiOH·H2O(45mg，1.07mmol)、反应混合液室温搅拌16h，该粗品经C-18硅胶柱层析分离纯化得到类白色固体化合物18-d(128mg，收率85％)。LC-MS(ES +，m/z)：709.9[M+H] +。
在氮气氛围下，化合物18-d(58mg，0.818mmol)溶解在5mL DMF溶剂中，加入甲胺盐酸盐(11mg，0.164mmol)，HATU(62mg，0.164mmol)，DIPEA(42mg，0.327mmol)，反应混合液于室温搅拌16h。加水(20mL)，MTBE(3x10mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到浅黄色固体化合物18-e(53mg，收率91％)。LC-MS(ES +，m/z)：716.8[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.47(s，1H)，7.18(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.02-4.10(s，2H)，4.55(q，JH，F＝8.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.48(m，1H)，3.03(d，J＝4.9Hz，3H)，2.88(m，1H)，2.83(m，2H)，2.75(m，2H)，2.59(m，2H)，2.15(m，2H)，2.02(m，2H)，1.35(s，9H)，1.31(m，2H)。
在氮气氛围下，将化合物18-e(53mg，074mmol)溶解在DCM(10mL)和TFA(1mL)中，于25℃搅拌2小时。反应液旋干后，用NH 3/MeOH游离，后经PTLC分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到类白色固体化合物18(35.6mg，收率78.1％)。LC-MS(ES +，m/z)：616.8[M+H] +。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，6.03(d，J＝4.1Hz，1H)，4.90(t，J＝6.3Hz，1H)，4.56(q，J H，F＝8.6Hz，2H)，4.31(d，J＝6.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.47(m，1H)，3.00(d，J＝4.9Hz，3H)，2.87(m，1H)，2.83(m，2H)，2.75(m，2H)，2.58(m，2H)，2.14(m，2H)，2.02(m，2H)，1.53(m，2H)。
实施例19：体外p53 Y220C和DNA结合活性测试。
采用HTRF的方法检测化合物对p53 Y220C蛋白活性的激活。用DMSO将化合物溶解，制成10mM的储存液，并继续稀释到100μM。转移60μL的化合物到384孔板中，按照1∶4的倍数进行梯度稀释，共10个浓度。使用Echo转移0.1μL稀释好的化合物到384孔板中，每个化合物重复两次。加入2.5μL的p53 Y220C蛋白溶液到384孔板中，1000rpm离心1min，孵育10min。加入2.5μL MAb-Anti-His-Tb工作液，30℃条件下孵育60min。加入5μL的Streptavidin-d2&dsDNA起始反应，30℃条件下孵育60min。使用BMG读取665nM/620nM的荧光数值。按下列公式计算：激活率(％acticator)＝100*(ave Low control-ave cpd well)/(ave Low control-ave High control)。其中ave High control为野生型p53孔加入等浓度DMSO的平均读值，ave cpd well为化合物孔的平均读值，ave Low control为p53 Y220C孔加入等浓度DMSO的平均读值。用EC 50代表化合物将p53 Y220C结合DNA功能恢复到野生型的50％需要的浓度。各化合物的EC 50值用XLFit 5.5.0软件的非线性回归方法分析，公式为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC 50-X)*HillSlope))。代表性化合物激活p53 Y220C蛋白和DNA结合的活性数据如表1所示。
表1：化合物在体外对p53 Y220C和DNA结合的活性
备注：A＜100nM；100nM≤B＜500nM；500nM≤C＜1000nM。阳性药Ref-A在该测试条件下的EC 50值范围为60-120nM。
实施例20：化合物对p53 Y220C突变的肝癌细胞系Huh7增殖的抑制。
选择生长状态良好的Huh7细胞，用胰酶消化。加入新鲜的培养基，充分混合均匀后，800rpm离心3分钟。按照每孔2000个Huh7细胞的种板密度接种于96孔板中，37℃培养箱中培养过夜。第二天，取出培养板，将化合物按照五倍的梯度稀释，给药处理。其中空白对照孔为只加正常培养基，不加细胞，不含DMSO；DMSO孔为有细胞，含0.5％DMSO。将96孔板放入37℃培养箱中培养144小时。
将细胞培养板放置室温中平衡30分钟；每孔加入100μL CellTiter Glo检测试剂，在振板机上混匀2分钟，诱导细胞裂解；将96孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定；粘贴白色的底膜于培养板底部，使用Enspire检测化学发光值按下列公式计算：抑制率(％)＝(1-(化合物读数-空白对照读数)/(DMSO对照读数-空白对照读数))×100％。各化合物的IC 50值用XLFit软件的非线性回归方法分析。代表性化合物抑制细胞增殖的活性数据如表2所示。
表2：化合物对Huh7细胞增殖的抑制活性
化合物 Huh7 IC 50
Ref-A B
1 B
4 C
5 C
6 D
7 C
8 C
9 A
12 B
14 B
15 C
16 D
18 D
备注：A＜500nM；500nM≤B＜1000nM；1000nM≤C＜5000nM；5000nM≤D＜10000nM。
化合物Ref-A的化学结构如下：
实施例21：大鼠体内的药物动力学研究
仪器：Waters生产的XEVO TQ-S液质联用仪，所有的测定数据由Masslynx V4.1软件采集并处理，用Microsoft Excel计算和处理数据。用WinNonLin 8.0软件，采用统计矩法进行药代动学参数计算。主要包括动力学参数Tmax、T 1/2、Cmax、AUC 0-24h等。色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)；柱温40℃；流动相A为水(0.1％甲酸)，流动相B为乙腈，流速为0.350毫升/分钟，采用梯度洗脱，洗脱梯度为0.50min：10％B；1.50min：90％B；2.50min：90％B；2.51min：10％B；3.50min：stop。进样量：1μL。
动物：SD雄性大鼠3只，体重范围200-220g，购入后在实验动物中心实验室饲养2天后使用，给药前12小时及给药后4小时内禁食，试验期间自由饮水。大鼠灌胃后按既定的时间内点取血样。
溶媒：0.4％乙醇+0.4％Tween 80+99.2％(0.5％甲基纤维素M450)。灌胃给药溶液的配制：精密称量化合物，加入溶媒中，常温下超声5分钟使药品完全溶解，配制成0.3毫克/毫升的药液。
药物样品：一般采取多个结构类似的样品(分子量相差在2个单位以上)，准确称量，一起给药(cassette PK)。这样可以同时筛选多个化合物，比较它们的口服吸收率。也采用单一给药来研究药物样品在大鼠体内的药物动力学。
灌胃给药后分别于0.25、0.5、1、2、4、8、10和24小时眼眶取血。取血浆样品50μL，加入200μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL)，涡旋振荡3min后，20000rcf，4℃离心10min，取上清液进行LC-MS/MS分析。
准确称量化合物配制成不同的浓度，在质谱上进行定量分析，从而建立起标准曲线，然后测试上述血浆里化合物的浓度，得出不同时间点的化合物浓度。所有的测定数据由相关的软件采集并处理，采用统计矩法进行药代动学参数计算(主要包括动力学参数Tmax、T 1/2、Cmax、AUC 0-24h等)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

  1. 一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
    式(I)中：
    A环选自芳基或杂芳基；
    B环选自芳基或杂芳基；
    C环选自C 3-8环烷基或4-至12-元杂环基；
    D选自化学键、-C≡C-、-CR a＝CR a-、或C 3-6环状基团；
    E选自化学键、-(CR aR a) q-、-O-、-NR b-、C 3-6环状基团、或3-至6-元杂环状基团；
    F选自化学键、-NR b-、-O-、或-(CR aR a) q-；
    U选自化学键、-NR c-、-O-、-NR cC(O)R c-、-NR cC(O)-；
    上述各个R a各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、OR b、CN、NR bR b；各个R b和R c各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基；除一般取代基外，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；
    R 1选自氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R d、或S(O) 2R d；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；R d选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；除一般取代基外，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；R b的定义如上所述；
    各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；R b的定义如上所述；
    R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b、C(O)N(OR b)R b、NR bC(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2R d、S(O)(NR b)R d、S(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2NR bR b、NR bS(O) 2NR bR b、P(O)R fR f、P(O)(NR bR b)R f、或P(O)(OR b)R f；各个R b和R d的定义如上所述；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；所述的环状结构任选 地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；R b的定义如上所述；
    各个R 4各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4卤代烯基、C 2-4炔基、C 2-4卤代炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C 2-4烯基-O-、C 2-4卤代烯基-O-、C 2-4炔基-O-、C 2-4卤代炔基-O-、C 3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-、CN、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；各个R b和R d的定义如上所述；
    或R 4和E中的R a与与其相连接的F和B环上的环原子一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构；
    或R 4和F中的R b与与其相连接的B环上的环原子一起共同形成任意取代的6-至8-元的环状结构；
    R 5选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b、C(O)NR b(OR b)、NR bC(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2R d、S(O)(NR b)R d、S(O)R d、NR bS(O) 2R d、S(O) 2NR bR b；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R d选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基；上述R 5、R b、R d中的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b；或上述R 5中的环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；各个R b的定义如上所述；
    各个R 6各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SR b、NR bR b；各个R b的定义如上所述；m选自0、1、2、3、或4；
    n选自0、1、2、3、或4；
    p选自0、1、2、3、或4；
    q选自0、1、2、或3；
    其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2- 4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO 2、OR b、SR b、NR bR b、C(O)R d、C(O)OR b、C(O)NR bR b、NR bC(O)R d、NR bS(O) 2R d、或S(O) 2R d，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个R d各自独立选 自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
    除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团；环状结构为单环、并环、稠环或杂环，所述的环状结构可以是饱和或者部分不饱和的(但并非芳香性的)。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
    R 3选自C(O)NR b(OR b)、P(O)R fR f、P(O)(NR bR b)R f、或P(O)(OR b)R f；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；或二个R b与和它们连接的氮原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；
    其中，R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任意地被选自下组的基团取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；R b的定义如上所述；
    或R 3选自： 其中， 表示R 3与式(I)化合物其它部分连接的位点；R b的定义如上所述。
  3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(II)：
    其中，
    R 1选自下组基团：
    其中， 表示R 1与式(II)化合物其它部分连接的位点；
    各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；m选自0、1、或2；R b的定义如权利要求1所述；
    R 3选自下组基团：
    其中， 表示R 3与式(II)化合物其它部分连接的位点；R b、R d、和R f的定义如权利要求2所述；
    R 4选自下组基团：
    其中， 表示R 4与式(II)化合物其它部分连接的位点；
    片段 选自下组基团：
    其中，“*”表示手性中心；
    表示片段 与式(II)化合物其它部分连接的位点；R 5、R 6、R e、p的定义如权利要求1所述；
    F选自-NH-、-NMe-、或-O-。
  4. 如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
    R 3选自下组基团：
    其中， 表示R 3与式(II)化合物其它部分连接的位点；R b和R f的定义如权利要求2所述。
  5. 如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
    片段 选自下组基团：
    其中，“*”表示手性中心；
    表示片段 与式(II)化合物其它部分连接的位点；R 5、R 6、R e、p的定义如权利要求1所述。
  6. 如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
    R 1选自下组基团：
    其中， 表示R 1与式(II)化合物其它部分连接的位点。
  7. 如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
    R 4选自下组基团：
    其中， 表示R 4与式(II)化合物其它部分连接的位点。
  8. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(III)：
    其中，各个X各自独立地选自CH或N，前提条件是至少二个X选自CH，且所形成的结构是稳定的；其中一个CH上的H被式(III)中的C(O)NH(OR b)取代，其它CH上的H任选地被R 4取代；R b选自氢或C 1-4烷基；
    R 1、R 2、m、F、C环、R 5、R 6、p的定义如权利要求1所述。
  9. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(IV)：
    其中，各个X各自独立地选自CH或N，前提条件是至少二个X选自CH，且所形成的结构是稳定的；其中一个CH上的H被式(IV)中的P(O)R fR f取代，其它CH上的H任选地被R 4取代；各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；
    R 1、R 2、m、F、C环、R 4、R 5、R 6、p、R b的定义如权利要求1所述。
  10. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(V)：
    其中，各个R f各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR b、NR bR b；或二个R f与和它们连接的磷原子一起共同形成任意取代的4-至8-元的环状结构，此环状结构可额外含有0-1个任选自N、O、S的杂原子；R f中所述的烷基、环烷基、杂环基、或环状结构任选地被下组取代基取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、OR b、SR b、NR bR b、＝O；
    R 1、R 2、m、R 4、R 5、R 6、p、R b的定义如权利要求1所述。
  11. 如权利要求10所述的化合物，其特征在于，式(V)中：
    R 1选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基；所述的烷基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；或所述的环烷基、杂环基任选地被＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；
    各个R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、CN、OR b、SR b、或NR bR b；
    各个R 4各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基-O-、3-至8-元杂环基-O-；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、CN、OR b、SR b、NR bR b；
    R 5选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、C(O)R d、S(O) 2R d；所述环烷基、杂环基任选地被C＝M取代；M选自O或CR eR e；各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；
    各个R 6各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、CN、SR b、NR bR b；各个R b的定义如上所述；
    上述各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、或C 3-6环烷基；所述环烷基任选地被＝M取代；
    上述各个R d各自独立地选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；所述环烷基、杂环基任选地被＝M取代；
    m选自0、1、2、或3；
    p选自0、1、2、3、或4。
  12. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(VI)：
    T选自化学键或-NR c-；R c选自氢或C 1-4烷基；
    Z选自N或CR k；R k选自氢或C 1-4烷基；
    各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；
    R 1、R 2、m、R 4、R 5、R 6、p、R b的定义如权利要求11所述。
  13. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)为式(VIIa)或(VIIb)：
    各个R e各自独立地选自氢、氟、或C 1-4烷基；所述R e中的烷基任选地被下组取代基取代：CN、OR b、SR b、NR bR b、C(O)OR b；各个R b各自独立地选自氢、C 1-4烷基、或C 1-4卤代烷基；
    R 3选自下组基团：
    其中， 表示R 3与式(VIIa)或(VIIb)化合物其它部分连接的位点；
    R f的定义如权利要求10所述；
    R 1、R 2、m、R 4、R 6、p、R b、R d的定义如权利要求11所述。
  14. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
    上述结构式中“*”表示手性中心，可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物；用 键连接的碳原子可以任选地为R构型或S构型，或任选地为顺式或反式。
  15. 一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
  16. 一种权利要求1至14中任一项的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与p53活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。
  17. 如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述疾病，病症或病状选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝细胞癌、肝内胆管癌、直肠癌、膀胱癌、咽 喉癌、乳腺癌、阴道癌、前列腺癌、睾丸癌、脑瘤、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、骨肉瘤、食管癌、肾癌、皮肤癌、胃癌、髓系白血病、淋巴系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。
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