SK137899A3 - 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

4. 4-Disubstituované-3, 4~dihydro~2C 1.H) -ohinazolinúny vhridrié ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka všeobecne 4, 4-disubstituovaných -3, 4

d.ihydrn-2ClH)-chinazolinónov, ktorá sii vhodné ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy, farmaceutických prostriedkov a diagnostických kitov, ktoré ich obsahujú, a spôsobov ich použitia pri .Liečení vírusovej Íri Lekcie alebo ako testovacie šLandardy alebo činidlá a medziprnduktnv a spôsobov 1ch prípravy.

Doterajší, stav techniky

Dva ndllšrié retrovírusy, ľudský vírus nedostatočnosti C HIV) typu 1 CHIV-1) alebo typu 2 CHIV-2) boli etioLogicky zviazané s iinunosupresívnou chorobou. syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti CATDS). HIV ser opoziLívrii jednotliví;! sú pôvodne asymptninatickí, ale typicky rozvíjajú na AIDS sa vzťahujúci komplex ČARO, po ktorom nasleduje AIDS. Ovplyvnení jednotlivci vykazujú mnoho imunosupresií, ktoré ich predurčujú k oslabeniu a nakoniec k smrteľným príležitostným infekciám.

Choroba AIDS je konečným dôsledkom vírusnv HIV-1 alebo HIV-2. ktoré sledujú svoj vlastný životný cyklus. Životný cyklus viriúnu začína atakom viriúnu na hostiteľskú ľudskú imunitnú bunku T-4 lymfocyt cez väzbu glykoproteínu na povrch viriúriovéhn chrániaceho poťahu s CD4 glykoproteínom na bunku lymfocytu. Pri pripojení stráca viriéri svoj glykoproteínový poťah, preniká do membrány hostiteľskej bunky a neobaľuje svoju RNA. Eiizým viriúnu. reverzná transkriptáza, riadi. postup transkripcie RNA do jednnreťazcovej DNA. Vírusová DNA je štiepená a tvorí sa druhý reťazec DNA. Teraz je dvojreťazcová DNA integrovaná do ľudských bunkových génov a tieto gény sú použité pre reprodukciu buniek. Z tohoto hľadiska. RNA polymeräza prenáša integrovanú DNA do vírusové j RNA. Vírusová RNA je translá tnvariá do prekurzora q&3· pni fúzneho polyproteínu. Potom je polyprotein štiepený HIV proteázovým enzýmom za získania zrelých vlrusuvých proteínov. HIV proteáza .je takto zodpovedná za reguláciu kaskády krokov Štiepenia, ktoré vedú k dozretiu vírusových častíc na vírus, ktorý je schopný úplnej infekčnosti.

Na typickú reakciu ľudského imunitného systému, zabíjanie napadajúcich viriónov, sú kladené veľké požiadavky, pretože vírusy infikujú a zabíjajú T bunky imunitného systému. Ďalej, vírusová spätná transkriptáza, enzým použitý pri príprave novej častice vlriúnu, nie je veľmi, špecifická a spOsobuje chyby v tr anskripcii, ktoré vedú ku kontinuálne meneným glykoproteínom na povrchu vírusového chrániaceho obalu. Tento nedostatok špecifickosti znižuje účinnosť. imunitného systému, pretože protilátky, špecificky produkované proti jednému glykoproteínu, mňžu byť neužitočné proti iným, čím sa znižuje počet protilátok schopných zápasiť s vírusom. Vírus pokračuje v reprodukcii, zatiaľ čo systém imunitnej odpovede slabne. HIV ovláda z veľkej časti telesný imunitný systém, čo umožňuje zachytenie príležitostných infekcií, a bez podávania protivírusových látok, imunomodulátorov, alebo obidvoch, rnňže dňjsť až k smrti.

V životnom cykle vírusov sú aspoň tri kritické body, ktoré boli identifikované ako možné ciele pre proti.vírusové liečivá s Cl) začiatočné pripojenie vlriúnu na miesto T-4 lymfocytu alebo makrofágu, C 2) transkripcia vírusovej RNA na vírusovú DNA (reverzná transkriptáza, RT) a C3) spracovanie gag-pol proteínu HIV proteázou.

Inhibícia vírusov v druhom kritickom bode, transkrlpČnom postupe vírusovej RNA na vírusovú DNA, poskytuje mnoho bežných terapií používaných pri liečení AIDS. K tejto transkripcii musí (dochádzať, aby došlo k reprodukcii. keďže viriónové gény sú kódované v RNA a hostiteľské bunky číta jú len DNA. Zavedením liečiv, ktoré hlokujú reverznú transkriptázu od dokončenia tvorby vírusovej DNA vedie k zastaveniu replikácie HIV-1.

Holi vyvinuté mnohé zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú replikáciu

Η vírusov, na liečenie AIDS. Napríklad nukleozi drivé analógy. ako napr í klad 3' -azldo-3* -denxy Lymi.dín C ddC). 2 ’. 3 ’ --dideoxytyin i d í n C d4 T).

2', 3'-dideoxy-3'-tlacytidín <3TC> a v zastavení replikácie HTV v štádiu

CAZT). 2’,3'--dideoxycytldí 11

2', 3 ’ -dideoxyJ nozí 1i C ddT ) a ukázali byĽ relatívne účinné reverznej transkrdptázy CRT).

Aktívnym odborom výskumu je nachádzanie neoukleozidových inhibítorov HIV reverznej transkrjptázy. Napríklad sa zistilo, že určité beozoxazinóriy a chlnazolinóny sú aktívne pri inhibícii HIV reverznej transkrdptázy, prevencii alebo liečbe infekcie spôsobenej HIV a liečbe AIDS.

U.S. pat. ň 51H 02J pripisuje inhibítory reverzne j transkriptázy, ktorými hú benzuxazinóny s všeobecným vzorcom:

kde

X je halogén a

Z môže byt Cl.

F.P patent U 530 004 a WO 93/04047 popisujú inhibítory reverznej transkriptázy, ktorými sú chlnazolinóny s všeobecným vzorcom A:

A kde

G sú rôzne skupiny,

R^:i a R* môžu byť H,

L môže byť O.

R^a môže byť nesubstituovaný alkyl, nesubstitouvaný alkenyl, nesubstituovaný alkinyl, nesubstituovaný cykloaJkyl, nesubstituovaný heterocyklus a pripadne substituovaný aryl a

R¹ môžu byť rôzne skupiny zahrnú.júce substituovaný alkyl.

LJIJ 95/12583 takisto popisuje inhibítory HIV reverzne j transkriptázy s všeobecným vzorcom A. V tejto publikácii:

U sú rôzne skupiny,

R³ a R* môžu byť H,

Z môže byť U.

R² .je substituovaný aikenyl alebo substituovaný alkinyl a

R¹ .je cykloalkyl, alkinyl, aikenyl a kyano.

WU 95/13273 znázorňuje asymetrickú syntézu jednej zo zlúčenín 95/12583, <S)-C-)-6-chlér-4-cyk'lopropyl-4-dihydro-4-< C2-pyridýl)etinyl) -2C lH)-ehi riazoliminu.

Syntetické postupy prípravy chinazoIinónov podobných tým, ktoré sú popísané vyššie, sú v nasledujúcich odkazoch: Houpis a kol.. Tetr . Lett. 1994, 35C37), 6811-8814; junker a kol.. J. Med.

Chem. 1994, 37, 2437-2444; a Huffman a kol., J. Org. Chem. 1995. 60. 1590-1594.

Dl 4 320 347 popisuje chlnazo3.ii ióny s všeobecným vzorcom s

kde

R Je fény]., karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh.

Z'liJCeniny tohoto druhu nie sú považované za súčasť, predk]adaného vynálezu.

Aj napriek súčasnému úspechu inhibítor ov reverznej transkriptázy sa zisti Ίο. že pacienti s HľV sa môžu stať. odolnými vnč I jednému i.nhi.tií Loru. Preto je žiadúce vyvinúť rfalňie i iih:i tiítory na pritlačenie HIV infekcie.

Pi id: ;tata vvi íá I ezu

Jedným z predmetov predloženého vynálezu je poskytnutie nových i nhi tiítorriv reverzne j transkr iptázy.

v

DaJňíin predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nového spôsobu liečenia HIV iniekci.e. ktorý obsahuje podávanie hostiteľovi. ktorý potrebuje takéto liečenie. terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zn zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie nového spôsobu liečenia HIV infekcie, ktorý zahrnuje podávanie hostiteľovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinnej kombinácie (a) jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu a C b) jednej alebo viacerých zlúčenín vybraných zo skupiny zloženej z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov HTV proteázy.

Ďalším predniul.uiu predl.oženél n > vynálezu .je poskytnutie f ar-inaceutlckých prosLriedkov n jnhtbičnou akLivitou reverzne i proteázy, ktorí': obsahujú farmaceuti eky pri ja teľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zn zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli.

Ďalším predmetom podía predloženého vynál.ezu je poskytnutie spôsobu inhibície HIV prítomného vo vzorke telewne j kvapaliny, ktorá zahrnuje liečenie vzorky telesnej tekutiny účinným množstvom zlúčení ny podľa predloženého vynálezu.

v

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je kí. t alehn kontajner uhsahujúci aspoň jednu zo zlúčenín podľa vynálezu v množstve účinnom pre použi tie ako štandard alebo reagent v testoch alehn skúškach na stanovenie schopností potenciálneho Lcrapeutika i nhi.hov.it Hl V reverznú tr anskrlpLázu, Hl V rast alebo ohi.dvo. je.

Toto a ďnlšLo predmety, ktoré budú zrejmé počas nasledujúceho pudrnbnéhn popisu. tmi i. dosiahnu Lé ria základe vynálezcovho zistenia, že zlúčeniny o všeobecným vzorcom J:

I kde

R¹, R®, R³ a R^H majú význam definovaný vyššie, ich stereoizomerické formy, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, sú účinné ako inhibítory reverznej transkriptázy.

Eli V prvej realizácii predkladaný vynález zahrnuje nové zlúčeniny s všeobecným vzorcom I:

alebo kde:

R⁸

O

I ich stereoizomér alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.

R ^L je Ľi_₃alkyl substituovaný 1 až 7 atómami halogénu;

R⁴’ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje? Ci__salkyL substituovaný 1—7 R*, 0,.--,3Ikeriyl substituovaný 1-2 R^A a r.'^-^alkiny I substituovaný L R¹;

R* je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje

Oj-„alkyl, OH, Ľ_x-„alkoxy, ľ, Cl, Hr, T, NR^eR”, NOs·, CN.

C<CJ)R^Ä. NHC<O>R^Z a NHCCIDNR’R’^5-;

alternatívne, ak «ú prítomné dva uubntJtuenty R³ a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvoriť, skupinu -UCHsjO-;

R'¹ je vybraný zn súboru, ktorý zahrnuje C₃__Kcykloalkyl substituovaný 11-2 R'³, fenyl, substituovaný 0-b R³ a b-K členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-2 R³;

R³ a R³*'’ sú nezávisle vybrané z H a Ci_₃alkylu;

R^A je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH, C i-„alkyl, C_x.-„alkoxy a NR³R^3A;

R⁷ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_₃alkyl a Ci_₃alkoxy;

R^u .je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H. C._s.-₃i.'ykloalkyl a Ci_₃alkyl; a n je vybrané z 0. 1, 2, 3 a 4.

Ľ?'] Vo výhodnej realizácii predkladaný vynález poskytuje novú zlúCeninu s všeobecným vzorcom l. kdei

R¹ je C_t_₃alkyl substituovaný 1 až 7 atómami halogénu;

R^a je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Oj-galkyl substituovaný i R* a C-._3al kenyl substituovaný 1 R'⁺ a C9__sal kinyl substituovaný 1 R⁴;

R³ je každý nezávisle vybraný zo C i—, alkyl, OH, Ci-^alkoxy. F, Cl, ĽCO)R^Ô, NHCC01R⁷ a NHCCO)NR^UR^S·*;

súboru, ktorý Br. I, NR^SR^S“.

zahrnuje NU₂, CN, alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R³ a sú pri.po jené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvoriť skupinu -OCH₂O-;

R* je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C₃__scykLoalkyl substituovaný 0-2 R³, fenyl, substituovaný 0-2 R³ a 5-6 členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-1 R³;

R^s a R¹⁵*' sú nezávisle vybrané z H a CH₃ a C_KH_S;

R^Ä je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH, CIG, C_aH₅. OCH₃. OC^Hs a NR^sR^Si*;

R*· je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH₃, C«H_S, OCH₃ a LJC₌H_S;

R° je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje H, cyklopropyl, CH₃ a CtíHs; a n je vybrané z U. 1, 2 a 3.

Ľ3J Vo výhodnejšej reallzácii predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu s všeobecným vzornom 1, kde»

R¹ ie vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CF_;, a C_aF_st

R^s je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_₃alkyl substituovaný

L R*. Cs-^alkenyl substituovaný 1 R* a C₌_₃alkinyl substituovaný 1 R“¹;

R³ je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje ti-^alkyl, ΠΗ, C, _-₃alkoxy. F, Cl, Br, I. NR^R⁵“. ΝΟ^. CN, C<O>R^A. NHCCCDR⁷ a NHC(IDNR^SR^S;

alternatívne, ak sú prítomné dva substltuenty R³ a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, putom mňžu spolu tvoriť skupinu -tlCHaCJ-;

R⁴ ie vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C₃__scykloalkyl substituovaný 0--2 R³, fenyl, substituovaný Π-2 R³ a 5-B Členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z □, N, S, substituovaný 0-1 R³;

R^s a R^Se sú nezávisle vybr ané z H a CH_;, a C_aH-;;

R^A je vybraný zo súboru, ktorý zahrnú je H, CH, CFG, C_aH.i,

CCH₃. 0C_aH_n a NR⁵R'³-^J;

R⁷ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH₃, C_aH·». CCH₃ a

OC_aH,í

R^Q je vybraný zo súboru, ktorý zahrnúje H, CH₃ a C_aH_s; a n je vybrané z 0. 1, 2 a 3.

Γ41 V ešte výhodnejšej realizácii, predkladaný vynález poskytuje novú zlúCeninu s všeobecným vzorcom I, kde»

R¹ ie CF_S;

R² .je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ľi_3alkyl substituovaný L R⁴, Ľ2..₃alkenyl substituovaný 1 R⁴ a C^-^alkinyl substituovaný 1 R⁴;

R³ je každý nezávisle vybraný zo Ľi_₃alkyl, OH, Ľi_₃alkoxy, F, ĽI, C<O>R^A. NHIXIDR' a NHCC FDNR^R⁵³⁰;

súboru, ktorý Br, I. NR^R·-^, zahrnúje NU₂. ĽN, alternatívne. ak sú prítomné dva substituenty R³ a sú pripojené k susedným atérnom uhlíka, potom mOžu spolu tvoriť skupinu —IJĽHsjO—;

R⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje cykloprupyl substituovaný 0-1 R³, tenyl substituovaný 0-2 R³ a 5-6

Členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-1 R³, kde heterocyklický systém je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje 2-pyridyl,

4-pyridyl, 2-turanyl, 3-turany.l, 2-tienyl, 2- oxazolyl, 2-tiazolyl. 4-izoxazolyl a

3-pyridyl.

3-t±enyl,

2-imidazolyl;

R^s a R'⁵'* sú nezávislej vybrané z H a UH.₃ a C_aH«s

R^A je vyhraný zo súbor u, ktorý zahrnuje H, OH, CH·,, CaH_B.

Or:H.-„ UCaH» a NR³R^5a;

R⁷ je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje CHj, C₌H^, OCH₃ a γχ:«η-, j

R® je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, CH.₃ a Ľ_BH_S; a n je vybr ané z 0, 1, 2 a 3.

1.1 ľ5J Ďalšia výhodná vzorcom la s r ealizácia zahrnuje zlúčenínu « všeobecným

LFJ3 Ďalšia výhodná r-ealizácla zahrnuje vzor oom 1b s zlúčeninu e všeobecným

C71 V vzorcom

rfal ňw j výl indi ie i r ea I j zác: 1 vyhraná zn oúbnru. ktorý :i 1. .je zlúčenina zahr nujes t; všeobecným ( i./_t;_f;h'.l.ór-4-cyk.l.uprnpyj eL.ii iyl-4 -trif 1 uórmety l - -3. 4-dil íydro-2( J.H) -cl liriazolinón;

<-</-) -G-ĽhJ.ór-4-< 2-pyridyl) etinyl-4-trif luórmetyl -3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;

ζ +/-)-6-Chlór-4-fenylet±nyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2< 1H>-chinazolinón;

C+/-) -4-Cyklopropyletinyl--6~metcxy-4-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;

C +/-) -6-l*letoxy-4-C 2-pyridyl) eĽinyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro12

-2C 1.H) -chinazolinón;

C +/--) -6-ľletoxy-4-fenyletlnyl-4-tr ifluórmetyl-3. 4-dlhydro--2C1 H) -chi nazolinón;

< +/-)-4-CykLopropyletinyl-5,6-difluór-4-trifluórmetyl-3, 4 -dihydro-2C1H)-chinazolinón;

C +/-)-5, 6-D±fluúr-4-<2-pyridyl)etinyl-4-trifluórmetyL-3, 4 -dihydro-2(1H) -chinazolinóns ¢-+/-)-5, 6-Difluór-4-fenyletinyl~4~trifluórmetyl-3, 4-dthydro-2< 1H) -chinazolit ión;

C +/-) -4-Ľyklopropyletinyl-6-fluór-4-trif luórmetyl-3, 4-dil iydro-2C 1H) -chinazoll nóri s ¢+/-) — p;_p j__Ui5_r·—4·— C 2-pyrldyl)etiny L-4-trif luór metyl-3, 4--dihydro-2¢ 1H) -chinazolinón;

< +/-)-fi-Fluór-4-fenyletinyl-4-tri fluórmetyl-3, 4--dihydro-2¢ 1H) -chinazolinón;

¢ +/-) -6--F-1 uór-4^ 2' -2 -pyr i dyl) etyl --4-tr if 1 uór metyl-3, 4-dihydro-X1H)-chinazolinón;

¢ +/--) -6-Fluór-4-tenylety'L-4-trif luórmetyl-3, 4--dihydro-2¢ 1H) -chinazolinón;

¢-/-)-B-Chlór-4-cyklopropyletlnyl-4-trifluórmetyl-3,4-dihydrα-2¢1H)-chinazolinón;

C +/.. j -6-Chlór-4-cyklopropyletinyl-4-tr ífluórmetyl-3, 4-dihydro-2¢1H)-chinazolinón;

¢ +)-4-Cyklopropy.letinyl-5. B-difluór-4-trifL uórmetyL-3, 4-dihydro-2¢1H)-chinazolinón;

1.3

C~4-Cyklopropyl etinyl-5, B-dif Iuór-4-tr-if luórmetyl -3, 4-d ihydr n -?(1 H) -chlnazol inrtn;

< +5 -4-E-Cyklnpr opyletenyl-5. 6-dífluór-4-trifluúrmetyl-3, 4-dihydro---?C 1 H) -chlnazoli nťm; a ( - ) -6-Chlúr-4-E-Cyklopropyleteny] -5, fj-iii fluór-4-tri f luórmetyl-3. 4-dlhydro-2C1H)-chinazolinón;

alebo ich farmaceutický prijatelnú soľ.

ľ 0.1 V druhej realizácii predkladaný vynález poskytuje riovú zlúčeninu s všeobecným vzorcmn LI«

alebo jej storeoi zomér alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ.

R'·’ je i:==C-R*“»

R^J je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Cj_4alkyl, OH. i:t_„alkoxy. ľ, Cl, Eír, T, NR^BR’^rt, N0i;, CN. IXU)R*. NHC«DR' a NHC<0>NR^uR^e*#

H^-** Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl, etyl, n-propyl. i-propyl, i-butyl, terc.butyl a i-pentyl;

R^s a R^!5·® sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H a Cx-^alkyl:

R^A je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. Ci-<alkyl. C_x-^alkoxy a NR^SR^SÄ;

R7	Je	vybraný	zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_3alkyl a Ci_.3aLkoxy;
RH	je	vybraný	zo súboru, ktorý zahrnuje H. C3_.3cykloalkyl a
	Cl.	-3alkyl;	a
n	.je	vybrané	z 0. 1. 2, 3 a 4.
r 91	V	ďalšej	realizácii predkladaný vynález poskytuje novú

zlúfieninu s všeobecným vzorcom II. kde

Ra	je C=C-R*-;
R3	je vybraný zo	súboru.	ktorý zahrnuje Ľx_^alkyl, OH.
	Ci-^alkoxy. F.	Cl, Br.	I, NRsRs-\ N0a, CN. IXLORÄ a
	NHC(O)R7;

R·*® Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl. etyl, n-propyl, L-propyl, i.-butyl, terc.butyl a i-pentyl;

R^s a R³·* sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H a CH₃ a L _aH₃ i

R^A je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. CH₃. C_aH._A. OCH₃. OC_aH_s a NR°R^,5-í

R⁷ Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH₃, C₂H_S, IJCH₃ a CX:₂H_e;

R° je vybraný zo súboru, ktorý zahrnú je H, cyklopropyl, CH₃ a L»_aH^ s a n je vybrané z U. L a 2.

Γ101 V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález zahrnuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom TTa«

Ila.

[11.] V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález zahrnuje zlúCeninu s všeobecným vzorcom Ilb*

[123 V ďalšej výhodnej r ea Li zár.ii je zlúčenina n všeobecným vzorcom T vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje:

C -i /-) -fi-Clíl úr-4-:i znprnpy J etľi.ny I -4-Lrif] uórmety 3.--3, 4- dil >ydro- 2C :LH) - chi nazolir ión;

ť i /-)-G-Chlrtr -4-ety.l ellnyl-4-trifluór metyl--3, 4-d.ihydro-2C1 l-l) -chinazolii ión;

< +/- ) -4 -Izopropyletinyl-6-metr>xy-4-tr J fluúrmety! -3, 4-dihydro-2(. :lH)-chinazolinón;

( +/-)-5, 6-Dif luúr--4-izopropyletiriyl-4-trifluúrmety1-3. 4-dihydro-2(1H)-chinazolinón;

C +/-) -5, 6-Difl.uór--4-etyletinyl-4-trifluúrmetyl-3, 4-dihydro-2(1H)-chinazolinón;

( +/—) -5, 6-Dif luúr-4-izopentyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;

.te

C +/-)-R-F1uór -4-izopropyletlnyl-4-trlfluúrmety1-3, 4-dihydro-2< 1H)-chinazolinónj

C +/-) -6-Fluór-4-ety.Letinyl-4-tr±fiuórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H) -chinazoliriún;

C -j --5, B-Dlfluór-4-izopropylRtinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H) -chinazoliriún;

C +)--5, R--Dl.f luúr-4-lzopr opy letiny 1-4--tri fluór mety 1-3, 4-dihydro2C1H)-chinazolinón;

(-)-5, 6-Difluúr-4-etyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro~2<1H)-chinazolinón; a

C +)-5, R-Difluúr-4-etyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2< LH)- chinazolinón;

alebo ich farmaceuticky pri. jateľriú soľ.

V tretej realizácii poskytuje predkladaný vynález nový farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný noslC a terapeuticky účinné množstvo zlúCenlny s vSeohecnýin vzorcom 1 alebo II alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

V Štvrtej realizácii poskytuje predkladaný vynález nový spôsob lieCenia HIV infekcie, ktorý zahrnú je podanie hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto lleCenie, terapeuticky úCinného množstva zlúCenlny s vSeobecným vzorcom I alebo II alebo farmaceutický prijateľnej soLi.

V piatej realizácii predkladaný vynález poskytuje nový spôsob lieCenia HIV infekcie, ktorý zahrnuje podávanie, v kombinácii, hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto LieCenie, terapeuticky účinného množstva s

C a) zlúCeniny s všeobecným vzorcom I alebo II; a

C b) aspoň jednej zlúCeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy a inhibitorov HIV proteázy.

V ďalSej výhodnej realizácii inhibitor reverznej transkriptázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje AZT. 3TC. ddl, ddC, d4T, delavirdín, TIBU deriváty, BI-RG-587, nevirapín, L-697. 661, L Y 73497. Ro 18.893. lovirid, trovirdín. I4KC-442 a HBY 097 a inhibitor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saquinavir, ritonavir, iridinavir, VX-478, nelfinavir, KNI-272. CGP-61755. U-140690 a ABT-378.

V ešte výhodnejšej realizácii je inhibitor reverzne j transkriptázy vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje AZT a 3TG a inhibitor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saquinavir. ritonavir, nelfinavir a indinavir.

V ešte výhodnejšej realizácii je transkriptázy AZT.

inhibitor reverznej

V ďalšej výhodne jšej indinavir.

realizácii je inhihítor proteázy

V šiestej realizácii predkladaný farmaceutický kit použiteľný na lieCenie zahrnú je terapeuticky účinné množstvos vynález poskytuje HIV infekcie, ktorý <a) zlúCeniny s všeobecným vzorcom I alebo II; a C b) aspoň jednej zlúCeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy a inhibítorov HIV proteázy v jednom alebo viacerých sterilných kontajneroch.

V siedmej realizácii predkladaný vynáLez poskytuje nový spôsob inhibicie HI.V prítomného vo vzorke telesnej kvapaliny, ktorá zahrnuje lieCenie vzorky telesnej tekutiny úCinným množstvom zlúčeníny s všeobecným vzorcom T alebo II.

V ôsmej realizácii predkladaný vynález poskytuje nový kit alebo kontajner obsahujúci aspoň jednu zo zlúčenín s všeobecným vzorcom I alebo II v množstve účinnom pre použitie ako štandard alebo reagent v testoch alebo skúškach na stanovenie schopnosti potenciálneho terapeutika inhibovat HIV reverznú transkriptázu, HIV rast alebo obidvoje.

Definícia

Nasledujúce termíny a výrazy, ktoré sa tu používa jú, majú uvedené významy. Je zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú asymetricky substituovaný atóm uhlíka a môžu byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Je veľmi dobre známe zo stavu techniky, ako pripraviť opticky aktívne formy, ako napr. rezolúciou racemických foriem. alebo syntézou, z opticky aktívnych východiskových materiálov. Možné sú všetky chirálne, diastereoizomerické, racernlcké formy a všetky geometrické izoinérne formy štruktúry, ak nie je špecifická stereochémia alebo izomérna forma indikovaná konkrétne.

Aplikácia spôsobu podľa vynálezu v praxi sa predpokladá aspoň v multigramovom rozmere. v kilogramovom rozmere. v multikilogramovom rozmere alebo v priemyselnom rozsahu. Pod multigramovým rozsahom sa v tomto texte rozumie rozsah, pri ktorom sa použije najmenej jedna vstupná surovina v množstve 10 g alebo viac, výhodnejšie najmenej 50 g alebo viac a ešte výhodnejšie najmenej 100 q alebo viac. Pod multikilogramovým rozsahom sa v tomto texte rozumie, že sa použije najmenej jedna vstupná surovina v množstve väčšom ako 1 kg. Pod priemyslovým rozsahom sa rozumie rozsah ndlišný od laboratórneho a v tomto rozsahu výroba produkuje množstvo produktu, ktoré je dostatočné buď pre klinické skúšky alebo pre distribúciu spotrebiteľom.

Ako sa tu používa alkyl označuje nasýtenú uhľuvodíkovú alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetvený reťazcom majúcu špecifický počet atómov uhlíka. Príklady alkylu zahrnujú, nie však s obmedzením, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl. n-butyl. sek.butyl, terc.butyl, n-perityl a sek.pentyl. Haloalkyl oznaEu jej nasýtenú uhľovodíkovú alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcu špecifický počet atómov uhlíka, ktorá .je substituovaná 1 alebo viacerými atómami halogénu (napríklad -C_vl-_W. kde v je l až 3 a u je í až (2v+l)3. Príklady haloalkylu zahrnujú, nie však s obmedzením. trifluórmetyl. trichlórmetyl, pentafluóretyl a pentachlóretyl. Alkoxy znamená alkylovú skupinu s indikovaným počtom atómov uhlíka pripojenú cez atóm kyslíka. Príklady alkoxy zahrnujú, nie však s obmedzením, metoxy, etoxy, n-propoxy, L-propoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy a sek.pentoxy. Cykloalkyl označuje nasýtenú cyklickú skupinu, ako je cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl. Alkenyl označuje uhľovodíkové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom a jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu nachádzať v ktorejkoľvek stabilnej polohe reťazca, ako je etenyl, propenyl a pod. Alkinyl označuje uhľovodíkové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom a jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu nachádzať v ktorejkoľvek stabilnej polohe reťazca, ako je etinyl, propinyl a pod.

Halo alebo halogén, ako sa tu používa, označuje fluór, chlór, bróm a jód. Opačne nabitý iúri predstavu je malú, negatívne nabitú časticu, ako je chlorid, bromid, hydroxid. acetát, sulfát a pod.

Ako sa tu používa. znamená aryl alebo aromatický zvyšok aromatickú časť obsahujúcu špecifický počet atómov uhlíka, ako je fenyl alebo naftyl. Ako sa tu používa. znamená karbocyklus alebo karbocyklický zvyšok akýkoľvek stabilný 3- až 5-členný monocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo čiastočne nenasýtený. Príklady takýchto karbocyklov zahrnujú, nie však s obmedzením, cyklopropyl. cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, b.Lteny'í, na f tyl, indanyl., adamarityl alebo tetrahydronaf tyl (tetralín).

'heterocyklus alebo 6-členný monocyklický čiastočne nenasýtený

Ako sa tu používa, znamená heterocyklický systém stabilný 5- alebo heterocyklický kruh, ktorý .je nasýtený, alebo nenasýtený C aromatický) a ktor ý obsahuje atómy uhlíka a 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle zo súboru, ktorý zahrnuje N, 0 a S. Heteroatómy dusíka a síry môžu byt prípadne oxidované. Heterocyklický kruh môže byt pripojený k svojej zavesenej skupine ktorýmkoľvek heteroatómom alebo atómom uhlíka, ktorý vedie k stabilnej štruktúre. Heterocyklické kruhy tu popísané môžu byt substituované na atóme uhlíka alebo dusíka, ak je výsledná zlúčenina stabilná. Ak je špecificky uvedené, dusík v heterocykle môže byť kvarternizovariý. Je výhodné, aby v prípade, kedy je celkový počet atómov Sa U v heterocykle vyšší ako 1, tieto heteroatómy neboli v susedných polohách. Je; výhodné, keď celkový počet S a l) atómov v heterocykle nebol vyšší ako 1. Ako sa Ľu používa, znamená výraz aromatický heterocyklický systém stabilný 5- až b—členný monocyklický heterocyklickú aromatický kruh, ktorý je zložený z atómov uhlíka a 1 až 3 heteroatómov nezávisle vybraných z N, IJ a S. Je výhodné, ak celkové číslo atómov S a l) v aromatickom heterocykle nie je väčšie ako 1.

Príklady heterocyklov zahrnú jú, nie však s obmedzením, 2-pyrolidoriyl, 2H-pyrolyl. 4-piperidoriyl„ BH-1, 2,5-tladiazinyl, 2H, 6H--1. 5, 2--dl tiazinyl, turanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, 1, 2, 31, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, L, 3, 4oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperldinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyraznl.idiny 1, pyrazolinyl, pyr azolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrlmidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl.

-oxadiazolyl, -oxadiaznlyl, pter idinyl.

tetr ahydrofurány1. 1, 2, 4-tiadlazolyl, tiazolyl, tieriyl,

L, 2. 3~tiadiazolyl. 1, 3, 4-tiadiazolyl,

BH-1, 2, 5-tiadiazinyl,

1, 2, 5-tiadiazolyl, tienotlazolyl, tienooxazolyl, tíenoimidazolyl, tiofenyl, tr iazinyl. 1, 2, 3-tr iazolyl, 1, 2. 4-triaznlyl, 1.,2,5-trlazolyl a 1, 3, 4-triazolyl. Výhodné heterocykly zahrnujú nie však s obmedzením. pyridinyl, furanyl, tlenyl, pyrolyl. pyrazolyl. imidazolyl a oxazolidinyl. Takisto sú zahrnuté kondenzované cyklické a opirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie uvedené heterocykly.

Ako sa tu používa, znamená inhibítor HIV reverznej transkriptázy obidva, nukleozidové a nenukleozidové, inhibitory HIV reverznej transkriptázy (RT). Príklady nukleozidiivých RT inhibítorov zahrnujú. ale neobmedzujú sa na ne, AZľ, ddC, ddľ, d4T a 3f'C. Príklady nenukleozidových RT inhibítorov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne. delavírdiri C Pharmacia und Upjohn IJ90152S), deriváty TT.BO, BI-RG-587. nevirapín (Boehriner Ingelheim). L-697, 661, LY73497, Ro 18,893 C Roche), Lovirdin (Janssen), troviridin C Lilly), MCK-442 (Triangle) a HBY 097 (Hoechst).

Ako sa tu používa, inhibítor HIV proteázy označuje zlúčeniny. ktoré inhibujú HIV prnteázu. Príklady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, saquiriavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538). lndinavir (Merck. MK-639), VX-478 (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agourori, AG-1343), KNI-272 (Japan Energy), CGP-61755 (Ľiba-Geigy), U140690 (Pharmacia und Upjohn) a ABT-378. Ďalšie príklady zahrnujú cyklické proteázové inhibítory popísané vo WU93/07128. WU 94/19329, WU 94/22840 a PCT prihláške č. US96/03426.

Ako sa tu používa, označuje termín farmaceutický prijateľné soli deriváty popísaných zlúčenín, kde je východisková látka modifikovaná prevedením na svoje kyslé al.ebo bázické soli. Príklady prijateľných solí zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, soli. minerálnych alebo organických kyselín a bázické zvyšky, ako sú amíny; alkalické alebo orqanické soli kyslých zvyškov, ako sú karboxylové kyseliny; a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú bežné netoxické soli kvartérnych amónnych solí východj skových látok, vytvorených napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Napríklad zahrnujú tieto bežné netoxické soli soli odvodeoé od aoorganických kyselín, ako je chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a podobne; a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová.

glykolová, stearová, mlieCna, jablCná. vlnná, citrónová, askorbová, pamoová, inaleinová, hydroxyinaleinová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylovú, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumárová. toluénsulfúnová, metánsulf únová, etándisulfónová, oxalová 2-hydroxyetánsulfónová a podobné.

Farmaceutický prijateľné soli podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované z východiskovej látky, ktorá obsahuje bázickú alebo kyslú Časť. bežnými chemickými postupmi. Všeobecne mOžu byť tieto soli pripravené reakciou voľných kyselinových alebo bázických fariem týchto zlúCenín so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi obidvoch; všeobecne nevodného média, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol, aleho je výhodný acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remingtorľ a* Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., ľlack Publishing Company. Easton, PA, 1985. str. 1418, jeho popis je tu uvedený ako odkaz.

Súslovie farmaceutický prijateľný sa tu používa na oznaCenie tých zlúCenín, materiálov, kompozícií a/alebo dávkových foriem, ktoré sú, podľa lekárskej mienky, vhodné pre použitie v kontakte s ľudským tkanivom aj tkanivom zvierat, bez nadmernej toxicity. dráždenia, alergickej odpovede alebo iných problémov alebo komplikácií. zodpovedajúcich primeranému pomeru zisku/riziku.

Pod pnjmom prolieCivo a rozumie, že zahrnuje akékoľvek kovalentne viazané nosiCe, ktoré uvoľňujú úCinné východiskové liečivo so vzorcom Cl) alebo CII) alebo inými vzorcami alebo zlúCeniny podľa predloženého vynálezu in vivo, keď je takéto prolieCivo podávané cicavcovi. ProlieCivá zlúCeniny podľa predloženého vynálezu, napríklad so vzornom Cl), sú pripravené modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že sa modifikované látky rozštiepia, buď rutinnou manipuláciou alebo in vivo, na východiskovú látku. ProlieCivá zahrnujú zlúCeniny podľa predloženého vynálezu, kde je hydroxyskupina alebo aminoskupina viazaná na inú skupinu tak, že keď sa proliečlvo podá cicavcovi, rozštiepi sa za tvorby voľného hydroxylu alebo amínu. Príklady proliečiv zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, acetátové. tormiátové alebo benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách podľa vynálezu.

Stabilná zlúčenina a stabilná štruktúra označujú zlúčeninu, ktorá je dostatočne pevná na to, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi na vhodný stupeň čistoty a formuláciu na účinné terapeutické činidlo. Podľa predloženého vynálezu sa uvažuje len so stabilnými zlúčeninami.

Substituovaný označuje, že jeden alebo viac vodíkov ria atóme, uvažovanom pre vyjadrenie použitím substituovaný, sa nahradí výberom z označenej skupiny/skupíri s tým, že nie je prekročené normálne mecénstvo označeného atómu a že výsledkom substitúcie je stabilná zlúčenina. Keď je substituentom ketoskupina (teda = O), potom sú nahradené na atóme dva vodíky.

Pod termínom terapeuticky účinné množstvo sa rozumie, že množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo množstvo kombinácie nárokovaných zlúčenín, ktoré je schopné účinne inhibovat HIV infekciu alebo liečiť symptómy HIV infekcie v hostiteľovi. Kombinácia zlúčenín je prednostne synergická kombinácia. Synergia, ako je popísaná napríklad Chou a Talalay, Adv. Enzýme Regúl. 22*75-55 <1384) nastáva, keď účinok C v tomto prípade inhibícia HIV replikácie) zlúčenín, keď sa podávajú v kombinácii, je vyšší ako aditívny účinok zlúčenín, keď sa podávajú samostatne ako jednotlivé látky. Všeobecne je synergický účinok najjasnejšie demonštrovaný pri suboptlmálnych koncentráciách zlúčenín. Synergia môže byť aj v termínoch nižšej cytotoxicity. zvýšeného protivírusového účinku alebo niektorého iného výhodné účinku kombinácie v porovnaní so samostatnými zložkami.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť mnohými spôsobmi veľmi dohre známymi odborníkom v organické i syntéze. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť, pri použití spôsobov popísaných ďalej. spoločne so syntetickými metódami, známymi v organickej chémii alebo ich variáciami., ako je uznané odborníkom. Výhodné spôsoby zahrnujú, nie však s obmedzením, spôsoby uvedené ďalej. Každý z uvedených odkazov je tu začlenený ako odkaz.

Schéma 1

1TMSC1, báza RiMgX

Schéma 1 ilustruje spôsob prípravy ketoanilínov z príslušne substituovaných 2-aminobenzoových kyselín. Kyselina sa prevedie na svoj N-inetoxy-N-metyl ainidový derivát, ktorý potom môže byť vytesnený za získania R¹-substituovaného ketrtnu. Ketoanilíny sú užitočnými medzlproduktmi pre nárokované zlúčeniny podľa vynálezu.

2b

Sci íéma 2

Schéma 2 popisuje ďalší spôsob prípravy ketoanilínov 7. vhodne substituovaného anilínu. Po jodáuj.1 a chránení ainí.nu sa môže zaviesĽ trifluórmetylová skupina pri použití silnej bázy a tri.i luérauetátu. Odstránenie chrániacej skupiny poskytuje ketoanilí.n. Ďalšie spôsoby prípravy ketoanilínov sú odborníkom známe, napríklad Houp.is a ko'l.., Totr. Ltstt. JH!34 35C37),

6R1:I-R014, uvádzané Lu aku odkaz.

Sol íéma 3 ^Rl^^COOH HH(CH₃)OCH3 , ^K0-^CON(0CH’>^CH’

Ďalší spôsob prípravy 2-tri.fluóraoutylanilínnv je uvedený v uchéme 3. Po vytvorení chráneného anilínu sa and.d redukuje a pridá sa trifluórmetylovú skupina. Oxidácia oxidačným činidlom, ako je l*lnO_a, poskytuje užitočný medziprodukt.

Schéma 4

A mol. sitá

-►>

a. n-BuLi/HCCR⁴/THF

b. BF3'OEt₂

Pri použití všeobecnej metódy popísanej v schéme 4 sa môžu pripraviť, zlúčeniny podľa vynálezu. Ketoanilíri 1, ktorý sa môže pripraviť metódou popísanou v schémach 1 a 2, sa spracú.je trimetylsilylizokyanátom v suchom tetrahydrofurárie v prítomnosti, dlmetylamlnopyrldínu a potom tetrabutylamónlumfluorldom a získa sa hydroxyinočoviria 2. Hydroxymočovina 2 sa potom dehydrátuje s dehydratačným činidlom, ako je 4A molekulové sito v toluéne alebo xylénoch pod spätným tokom a získa sa ketimín 3. Potom sa zavedie substituovaná acetylenická skupina R^a spracovaním ketlinínu 3 s lítiumadetylidom, ktorý sa pripravil v oddelenej nádobe reakciou príslušného substituovaného acetylénu s n-butyllítiom v suchom tetrahydrofuráne a získa sa 4, 4-disubstituovariý 3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinón 4, zlúčenina s všeobecným vzorcom I. Acetylénová väzba zlúčenina 4 sa môže redukovať napríklad katalytickou hydrogenáciou za získania príslušnej alkenylovej skupiny (neukázaná! alebo nasýtenej zlúčeniny 5.

Ďalšie skupiny R² sa tiež môžu zaviesť priamo reakciou imínu 3 s litiátom R²Li alebo Grignardovým činidlom R²l*lhX v prítomnosti alebo neprítomnosti Lewisovho kyslého katalyzátora, ako je BF₃ eterát. Pozri tiež Huffman a kol., J. Or<3. Chem. 1995, 60, 1590-1594, ktorých obsah je tu uvádzaný ako odkaz.

V niektorých prípadoch môže jeden enantiomér zlúčeniny so vzorcom 1 alebo íl vykazovať vyššiu aktivitu v porovnaní s iným. Ak je to žiadúce, oddelenie racemického materiálu môže byť prevedené HPLC pri použití chirálriej kolóny, ako je to popísané v príkladoch 27-34 (schéma 4! alebo rozštiepením pri použití štiepiaceho činidla, ako je gáfrový chlorid, ako je to uvedené v Thomas J. Tucker a kol., J. Med. Chem. L994, 37, 2437-2444. Chirálna zlúčenina s všeobecným vzorcom I môže byť tiež priamo syntetizovaná pri použití. chirálneho katalyzátora alebo chirálneho ligandu, napríklad l*lark A. HutFman a kol., J. Or<3. Chem. 1995, 60. 1590-1594.

Nasledujúce príklady sú uvedené len žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

na ilustráciu a v

Príklady realizácie vynálezu

Skratky použité v príkladoch sú definované takto s «’C pre stupne Celzia, d pre dublet. dd pre dublet dubletov, eg pre ekvivalent alebo ekvivalenty, g pre gram alebo gramy, mg pre miligram alebo miligramy, ml pre mililiter alebo mililitre, H pre vodík alebo vodíky, hod pre hodinu alebo hodiny, m pre multiplet, ΙΊ pre inólové. min“ pre minútu alebo minúty, MHz spek tr osk opj u pre megahertz, MS pre hmotnostnú spektr osk opj u, miir alebo NMR pre opektroskopiu nukleárnej magnetickej rezonancie, t pre triplet, TLĽ pre chromatograflu na tenkej vrstve, EDAC pre hydrochlorid l--( 3-dí.metylamiriopropyl) -etylkarbodiimidu, DIPEA pre diizopropyletylamin, TBAF pre tetrabutylamóniumflunrid, “LAH pre lítíumalumírilumhydrld a TEA pre trietylamín.

Príklad 1

Príprava C +/-)-6-chlúr-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro-2( lH)-chinazolinúriu (R¹' - cyklopropyl)

Ill-a IV-a

Stupeň 1. Príprava Il-a z I-a

K roztoku zlúčeniny I-a (4,55 g, 20,2 mmol) v bezvodom THF (40 ml) sa pridá dimetylaminopyridín (0,25 g, 2,02 mmol) a trimetylsilylizokyanát (6,05 g, 7,11 ml., 52,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas približne 16 hodín a potom sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (21 ml 1 M roztoku v THF). Hustá kaša sa zriedi ďalším THF (20 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 0,5 hodiny. THF sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie drj EtOAc CÍOO ml) a premyje ::a následne s 1 N HCI <Vil ml), nasýteným vodným roztokom NaHCII? <70 ml) a nasýteným vodným NaC'J <50 ml). Organická fáza sa suší nad MgSO^, filtruje sa o koncentruje pri zníženom tlaku a získa sa svetložltá pevná látka. Svetložltá farba sa odstráni, trlturáclou s hexánmi a získa sa lla <5,09 g, 94 %) ako biela pevná látka* 1_H j^r _MHz, acettín-dg) δ 9,06 (br s, 1 H) , 7,48 (s, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetdn-dg) δ -86,33, -86,35; IR (pelety KBr) 1724, 1678, 1398, 1198, 1174 cm¹; MS (Cl) m/e 266 (MH⁺, 100).

Stupeň 2. Príprava IIJ--a z Iľ-a

Suspenzia J'l-a <5.09 g, 1.9, J. minn'l) v toluéne <150 ml) obsahujúca 4 A molekulové sitá <približne 100 mg) sa zahrieva pod spätným tokom 16 hodín. Výsledný čľry žltý roztok «a ochladí iu teplotu miestnosti, vyzrážané pevné látky sa rozpustia v acetóne a molekulové sitá sa odstráni.a vákuovou filtráciou. Filtrát sa koncentruje pri zriížnnom tlaku a tri tur uje sa s hexánmi a získa sa Lll-a <4,25 g, HH %) ako žltá pevná látka* ^XH NMR <300 MHz, acetón-d_Ä) R 7,05-7,02 <m, 2 H), 7,61 <d, J = 0,0 Hz, 1 H); ‘'T

NMR <202 MHz. acetón-d_A) 6 -67,00.

Stupeň 3. Príprava IV-a z ill-a

Roztok cyklopropylacetylénu <13,00 ml 30% hinotn. roztoku v zmesi to'J uénu/THF/hexány, 59.0 mmol) v bezvodom THF <118 inl) sa ochladí na -78 °C a spracuje sa s n-BuLi < 32, 8 ml 1, 6 M roztoku v hexánoch, 52, 4 mmol) a ohreje sa na 0 **C v ľadovom kúpeli a nechá sa starnúť počas 0,5 hodiny. K roztoku Ill-a <3.12 g, 12,6 mmol) v bezvodom ΊHF <66 ml) pri -78 °C sa pridá počas približne 10 minút lítiumacetylid. K tejto zmesi sa pridá eterát fluoridu boritého <0,89 g, 0.80 ml, 6,28 mmol) a nasleduje odstránenie chladiaceho kúpeľa. Teplota reakčnej zmesi sa nechá dosiahnuť teploty miestnosti a zines sa mieša pri tejto teplote počas 4

Hli hodín a potom sa ochladí 1 1*1 kyselinou citrónovou < lľitl ml) . Zmes s sa koncentruje pri zníženom tlaku na 1/2 póvoduélm objemu, zriedi sa IZtOAr: C200 ml), vodná fáza sa odstráni n organická fáza sa potom premyje nasýteným vodným IMaHCO₃ a nasýteným vodným NaCl C Ú. 00 ml). Organická fáza sa suší nad l*lgS(.U, filtruje sa a koncentruje pri zníženom tlaku. Surový materiál sa Čistí bleskovou chromatografiou <3% MeOH/CHaĽl) a získa sa hustý žltý o.l.ej, z ktorého sa získa kryštalická zlúCeniria TV-a C R⁴ cyklopropyl ¢3,85 g, 97 χί) ako biela pevná látka> teplota topenia 05.6 až 88 ^rtC; 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) ô 8,95 (br s,

H), 7,51 (br s, 1 H), 7,43 (br s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,8,

2,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,49-1,41 (m, 1 H), 0,93-0,82 (m, 1 H), 0,77-0,74 (m, 1H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,96; IR (pelety KBr) 1696, 1172 cm^-1; MS (CI) m/e vypočítané pre C₁₄H₁₀ClF₃N₂O: 315,051201, zistené.

315,051626; 315 (MH⁺, 51), 332 (M+NH4⁺, 100); Analýza, vypočítaná pre 14H₁₀N₂C1F₃0.0,5H₂0: C, 52,68; H, 3,32; N, 8,78;

zistené : C, 52,61; H, 3,35; N, 8,28.

Príklad 2

Príprava <· /-) -6-i:hLrtr-4-lzuprcipy let j ny] -4- tri f lurtr mety 1-3, 4-d±liydr o-2< '1H)-cliinazolinónu <R⁴ - izopr upy'J )

Roztok I.ľľ-a <50 mg, 0,201 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od 3-mety.l-l-butínu <52 mg, H3 ml, 0, 91 Ih mmoL) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa Čistí bleskovou chromatografiou <36# EtCJAc/hexány) a získa sa 26 mg <41 ZD požadovaného produktu: Ih NMR (300 MHz) ô 9,08 (br s, 1 H), 7,59 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m,

H), 1,20 (dd, J = 6,6 Hz, 6H) ; NMR (282 MHz, acetdh-dg) δ -83,5; MS (CI) m/e vypočítané pre C₁₄H₁₂C1F₃N₂0: 317,066851, zistené· 317,069433; 317 (MH⁺, 43), 334 (M+NH₄ ⁺, 100).

Príklad 3

Pri prava < +/- ) -6-el i J úr- 4-< 2-pyr i.dyl) et i r iyl-4-trifl uúrmetyl-3, 4-di hydro-2< lH)-chi nazolinúnu C R“* = 2-pyridyl)

Roztok Il'I-a <100 mg, 0,402 mmol) sa spracuje n ]ítiumacetylidom odvodeným od 2-etinylpyridínu <0,19 g, 1,01 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2.5% MeOH/CH_aCl_a) a získa sa 85 mg <60 %) požadovaného produktu: teplota topenia 105 °C rozklad; ·*-Η NMR (300 MHz) δ 9,14 (br S, 1 H) , 8,64 - 8,61 (m, 1 H),

7,89-7,84 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 2 H), 7,48-7,43 (m, 2H),

7,09 (ČL, J = 8,8 Hz, 1 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,48; IR (pelety KBr) 1704, 1430, 1186 cm¹; MS (Cl) m/e vypočítané pre C-^gHjQClF^N^O: 352,046450, zistené 352,046956;

352 (MH⁺, 100) Analýza vypočítaná pre C₁₆H₉C1F₃N₃0.0,125 H₂0:

C, 54,3; H, 2,56; N, 11,9; zistené: C, 54,71; H, 3,03; N,

11,3 .

Príklad 4

Príprava <+/-) -ti-chiúr-4-ety3 ntii iyl-4-Lrifluúrmetyl-3, 4- d I hydru-2<l H)-chi riazolinrtnu <R'^k - etyl)

Roztok IIT-a <100 mg, 0,402 minul) sa spracuje lí ti.umacetylidom odvodeným ud podľa postupu stupňa 3 príkladu

1-butínu <109 mg, 1. Výsledný surový

2, 01 mmol) materiál sa či.stí HPLC <2.5% MeCJH/CH_aCl_a) a získa sa 79 mg <65 %) požadovanélio produktu: ¹H NMR (300 MHz, acetdn-dg) δ 9,05 (br s, 1 H), 7,54 (br s, 2 H), 7,41-7,39 (m, 1H,, 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,36-2,32 (m, 2 H), 2,18-1,13 (m, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetďn-dg) δ -82,99; MS (Cl) m/e vypočítané pre ^C13^H10^C1F3^N2^O: 303,051201, zistené: 303,051882; 303 (MH⁺,

55), 320 (M+H⁺, 100).

Príklad 5

Prípr ava <+/-)-6-chlrtr-4-fenyletlnyl-4-trlfluórmetyl-3, 4-dihydro-2< 1H) -chinazollnóriu <R* - fenyl)

Roztok Ilľ-a <100 ing, 0,402 niniol) sa spracuje s lítiumacetylidoin odvodeným od fenylacetylénu <185 ing. 1,81 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2,52 MeOH/CHaCla) a získa sa 54 mg <38 2) požadovaného produktu: -^H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,07 (br s, 1 H), 7,74 (br s, 1 H) , 7,67 (br s, 1 H) , 7,62-7,58 (m, 2 H), 7,48-7,40 (m, 4 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); ¹⁹F

NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,67,- IR (pelety KBr) 1696, 1186 cm¹; MS (CI) m/e vypočítané pre C17H13C1F3N2O: 351,051201, zistené 351,051704; 351 (MH⁺, 51), 368 (M+NH4 ⁺ , 100);

Analýza vypočítaná pre C-^H^CIF^^O. 0,25^0: C, 57,48; H, 2,98; N, 7,89; zistené C, 57,00; H, 3,03; N, 7,48.

Príklad 6

Pr ípr ava < +/-) -4-cyk.l.opropyleti.i iyl-Fi-metuxy-4-tr 11 lurtrmetyl-3. 4--di hydro-2< 1H)-chlnazoliriónu <!'<'' ® cyklopropyl)

VlI-a

VXXX-a

Stupeň J.. Príprava VJ-n z V-a

Ruztok V-a CO. 50 g, 2.28 mmol) sa s dimety.1 amlnopyridínom a trimetylsilylizokyanátom, ako je popísané v stupni 1 príkladu 1 a získa sa 0,58 g C97 X) požadovaného produktu» ¹H NMR (300 MHz, acettfn-dg) δ 8,81 (br s, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,11 (br s, 1 H), 7,00-6,92 (m, 2 H),

6,83 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -85,99.

Stupeň 2. Príprava Vľľ-a z Vľ-a

Roztok Vl-a CO, 58 g, 2,21 mmol) sa zahr ieva v toluéne pod spätným tokom, ako je popísané v stupni 2 príkladu 1 za získania

11, 50 g	C 93 X) požadovaného	produktu»	lH NMR <300 ľlHz, acetón-drf>)
ti 7. 52	C br n. 2 H). 7.27	C s, 1 I I).	3,90 C s. 3H) ;	1VF NI*IR <282
ľlHz. at.	:nti'iľi—dÄ) S -HR, 08.
Stupeň	3. Príprava VĽI.T-a z	VľT-a

RnzLdk VlI-a C IOU mg, 0, 41U mmol) sa spracuje: lítiumai:ntylidom odvodeným od cyklopropylacetylénu CO. 41 ml 30 % hmotn. roztoku v zmesi toluén/lHF/hexány, 1,85 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC C 2, bX l*leOH/CH_fflCl_a) a získa sa 103 mg C 81 X·) požadovaného produktu» ¹H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,77 (br s,

H), 7,29 (br s, 1 H), 7,06 (br s, 1 H), 6,99-6,90 (m, 2 H),

3,77 (s, 3 H), 1,46-1,38 (m, 1 H), 0,91-0,85 (m, 2 H),

0,79-0,72 (m, 2H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,61; MS (Cl) m/e vypočítané pre C₁₅H₁₄F₃N₂O2: 311,100738, zistené: 311,099970; 311 (MH⁺, 100).

Príklad 7

Príprava C +/-) -4-izopropyletinyl-6-metoxy-4-trifluórnietyl-3. 4-dihydro-2ClH)-chínazolinónu CR* = izopropyl)

Roztok VlI-a Cldľl mg. 0.411.1 inmol) sa spracuje s Iítiumacetylidoni odvodeným od 3-metyl-l-butínu C126 mg, 0,19 ml. 1,66 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čisti bleskovou chromatografiou C 2, 5% l*leGH/CH_aCl_a) a získa sa 30 ing C24 požadovaného produktu: teplota topenia

226-229 °r.; ^ΤΗ NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,72 (br s, 1 H), 7,27 (br s, 1 H), 7,10 (br s, 1 H), 7,00-6,91 (m, 2H) , 3,77 (S, 3 H), 2,73-2,67 (τη, 1 H), 1,20 (dd, J =

7,0, 1,5 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,71; IR (pelety KBr) 1696, 1428, 1190, 1176 cm¹; MS (CI) m/e vypočítané pre Ο^Η^Ρβ^ί^: 313,116388, zistené 313,115871;

313 (MH⁺, 100), 330 (M+NH^⁺, 15); Analýza vypočítaná pre ^C15^H15^F3^N2°2^{: C}' ⁵⁷'⁶⁹'· ^H' ⁴'⁸⁴'· ^N' θ'⁹⁷'^- zistené C, 57,74;

H, 5,01; N, 8,57.

Príklad 8

Prípr ava C h /-) -fi-metoxy-4-C 2-pyrd dyDetinyi- 4-tr ítlurtrmetyl-3, 4-dlhydrri-2C JI-D-cIdnnznl.inŕmu C R'¹ - 2-pyridyl)

Roztok VlI-a C10U mg. 0.410 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidoin odvodeným od 2-etinylpyridínu CO. 19 g. 1, Hfi inmnl.) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograFdou C2,5% neUH/CH_sClat) a získa sa bti mg C39 Zí) požadovaného produktu: NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,81 (br s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,88-7,82 (m, 1 H), 7,66 (d, J - 7,7 Hz, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 1 H), 7,23 (br S, 1 H), 7,06-6,97 (m, 2 H),

3,79 (s, 3 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,13; IR (pelety KBr) 1698, 1518, 1464, 1430, 1244, 1208, 1184 cm¹;

MS (CI) m/e vypočítané preC₁₇H₁₃F₃N₃O₂: 348,095987, zistené 348,095629; 348 (MH⁺, 100); vypočítaná analýza pre ^C17^H12^F3^N3°2 · ⁰'^25C3^H6°^{: C}' ⁵⁸'⁹² * ^H' 3,76; N, 11,61;

zistené: C, 59,38; H, 4,04; N, 11,35.

Príklad A

Príprava < - /-) -6-metoxy-4-fei iyletinyl-4-trifluúrmutyl-3, 4-dihydro-2<1H)-chinazolinónu CR¹ -- fenyl)

Roztok VII-a <100 mg. 0,410 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od fenylacetylénu <0,19 g, 1, 8h mmol ) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1 . Výfjledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograf iou <2,5% l*leOH/CH₉Cl₂) a získa sa 34 mg <24 %) požadovaného produktu: teplota topenia 206.2 až

207,7 °C; ¹h NMR (300 MHz, acetôn-dg) δ 8,85 (br s, 1 H), 7,60-7,57 (m, 3 H), 7,49-7,39 (m, 3 H), 7,21 (br S, 1 H) , 7,05-6,96 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acet<5n-dg) δ -82,32,- IR (pelety KBr) 1696, 1516, 1430, 1236,

1204, 1184, 1128 cm‘\ MS (CI) m/e vypočítané pre ^C18^H14^F3^N2°2^: 347,100738, zistené 347,101482; 347 (MH⁺,

100), 364 (M+NH^⁺, 48) ; Analýza vypočítaná pre Ο^βΗ^βΡβΝ2θ2:

C, 62,43; H, 3,78; N, 8,10; zistené': C, 62,35; H, 3,58; N,

7,83 .

Príklad 10

Príprava (4/-)--4-1:yklopropylet Lnyl.-5, 6-diflurtr-4-trifluórmetyl--3, 4—di.hydr o-2< l.H)-chinazolinónu <R'¹ = cyklnpropyl)

xxz-a

XXII-a

Stupeň J.. Príprava X-a z T.X-a

Roztok TX-a C 6. 46 «g, 28,7 mmol) sa spracuje dlmetylaminopyridinom u trlmebylsilylizokyanátom, ako je to popísané v stupni 1 príkladu 1 a získa sa 6?74 g C 88 X) požadovaného produktu s ¹H NMR (300 MHz, acetón-dg) Ô 9,13 (br s,

H), 7,45-7,32 (m, 2 H), 7,18 (br s, 1 H), 6,85 - 6,80 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -86,6 (d, 17,2, 3), -137,52-137,68 (m, 1), -148,47-148,59 (m, 1).

Stupeň 2. Príprava Xl-a z X-a

Roztok X-a C 8, 74 g, 25,1 mmnj.) sa zhrieva v xylénoch pri spätnom toku. ako je to popísané v stupni 2 príkladu '1 náhradou toluénu xylénmi a získa sa 6.3 g CJIJLI X) požadovaného produktu s ’ 1-1

NMR (300 MHz, acetďn-dg) δ 7,92-7,83 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m,

H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -70,7 (d, 38,7, 3),

-136,72 (s, 1), -146,47-146,57 (m, 1).

Stupeň 3. Príprava XJl-a z Xl-a

Roztok XT-a C 6, 28 g, 25,1 mmol) sa spracuje s llti.umacetyli.dom odvodeným od cykJ opropylacetyl.énu C 24, 9 ml 30# hmotn. roztok v zmesi toluén/'l HP /hexány. U, 113 mol) podlá postupu stupňa 3 príkladu 1. Vzniknutý surový žltý olej sa rozpustí v acetóne a koncentruje sa pri zníženom tlaku za získania žltej pevnej látky. Kryštalizáciou z acetónu sa získa 5, 98 g C75 #) požadovaného materiálu: teplota tnpenia 86,5 až 88,5

NMR (300 MHz, acetôn-dg) δ 9,01 (br s, 1 H), 7,46 (br S, 1 H), 7,44-7,35 (m, 1 H), 6,86-6,81 (m, 1 H), 1,41 - 1,37 (m, 1 H), 0,90-0,83 (m, 1 H), 0,74-0,69 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 Mhz, acetón-dg) δ -83,3 (d, J = 12,9, 1), -136,04-136,23 (m, 1), -148,14-148,26 (m, 1); IR (pelety KBR) 1706, 1516,

1442, 1246, 1214, 1196 cm~^*; MS (CI) m/e vypočítané pre ^C14^H10^F5^N2^0í 317,071329, zistené: 317,070836; 317 (MH⁺, 100),

334 (M+NH₄ ⁺, 62) ; Analýza vypočítaná pre C₁₄H₉F₅N₂0: C, 53,17;

.Ί, 2,88; N, 8,87; zistené : C, 53,30; H, 3,16; N, 8,53.

Príklad 11

Príprava C +/-) -5, G-difluór-4-izopropyl.etinyl-4-tritluórmetyl-3. 4-dihydro-2<lH)-chinazolinónu C R* = izopropyl)

Roztok X-a C 7.24 g. 28,9 ininol) sa spracuje s ,1í tiumacetylldom odvodeným od 3-inetyI-l-butínu <0.87 g, 13,3 ml, 0,130 mol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograf iou <2, ti# MeOH/CHsCl*..) a získa sa žltý olej. Kryštalizáciou z acetónu na získa ti, 77 g <74 #) požadovaného produktu: teplota topenia 79 až R0 ·»0; ^TH NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 9,02 (br s, 1

H) , 7,50 (br s, 1 H), 7,44-7,35 (m, 1 H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 2,69-2,65 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,4 (d, J = 12,9, 1), -135,79-135,94 (m,

I) , -148,14-148,26 (m, 1); MS (CI) m/e vypočítané pre ^C14^H12^F5^N2^{O: 319}»086979, zistené 319,087376; 319 (MH⁺, 100),

336 (M+NH₄ ⁺, 76).

PríkJ.ad .12

Pr iprava < h /-) -5, 6-dif luór-4-< 2-pyr idýl) etii lyl -4-tri1luórmetyJ -3, 4-dihydro-2<1H)-chinazolinónu <1^ = 2-pyridyl)

Roztok Xl-a <100 mg, 0,400 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvedeným od 2-etinylpyridínu <0,19 g, 1, HO mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí bleskovou chromatograf iou <4# ľleOH/CH_aClsa) a získa sa 83 mg <59 #) požadovaného produktu: teplota topenia 219 až

220 °Ci ¹H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 9,15 (br s, 1 H),

8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J =

7,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,47-7,42 (m, 2H) , 6,94-6,88 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,8 (d, J = 12,9, 3),

-135,78-135,93 (m, 1), -147,86-147,98 (m, 1); IR (pelety KBr)

1712, 1470, 1450, 1430, 1416, 1264, 1238, 1226, 1198, 1186 cm^-1; MS (Cl) m/e vypočítané pre C^^gHgFgN-jO: 354,066578, zistené 354,067821; 354 (MH⁺, 100).

Príklad 13

Príprava < +/-)-5, 6-d.ifluór-4-etyletlnyl-4-trif luérmetyl-3, 4-d±hydro-2(lH)-chdnazoliriónu (R* = 2-etyl)

Roztok Xl-a <100 mg. 0,400 minul) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od 1-hutí.nu <97 mg, 1. 80 inmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPI.C <2.5% l*leOH/CH₉Uls») a získa sa 69 mg <57 %) požadovaného produktu· teplota topenia 191 až 194 °C; ¹H NMR (300

MHz, acetón-dg) ô 9,03 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H),

7,45-7,35 (m, 1 H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 2,34-2,27 (m, 2 H), 1,20-1,15 (m, 3 H); ^l9F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,3 (d,

J = 12,9, 3), -135,79-135,98 (m, 1), -148,16-148,29 (m, 1) ;

IR (pelety KBr) 1704, 1686, 1518, 1444, 1244, 1210, 1192,

1172 cm'·'·; MS (Cl) m/e vypočítané pre C-^HjQFg^O: 305,071329, zistené' 305,071146; 305 (MH⁺, 100); Analýza pro C₁₃H_gF₅N₂O:

C, 51,33; H, 2,98; N, 9,22; zistené: C, 51,00; H, 2,79; N,

8,99.

Príklad 34

Príprava <+/-)-5, 6-difluór-4-fenyletinyl-4-tri1ludrmetyl-3, 4-dihydro~2< J.H)-chinazoliriúnu C R** = fenyl)

Roztok Xl-a <100 mg, 0,400 mmol) sa spracuje s lítiumacetylidom odvodeným od fenylacetylénu < 0, 18 g, 0, 20 ml, 1,80 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC (2,5% l*leOH/CH_aCl_a) a získa sa 92 mg (65 %) požadovaného produktu: ^H NMR (300 MHz, acetďn-dg) ô 9,14 (br s, 1 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2H) , 7,49-7,40 (m, 4 H), 6,92-6,87 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282

3Η

MHz, acetón-dg) ô -83,0 (d, J = 12,9, 3), -136,08-136,27 (m, 1) , -147,87-148,00 (m, 1); MS (CI) m/e vypočítané pre ^C17^H10^F5^N2^O: 353,071329, zistené 353,071716; 353 (MH⁺, 42), 370 (M+NH₄ ⁺, 100).

Príklad 15

Príprava C +/-)-5, 6-dlflurtr-4-lzopentyl-4-trifluórmetyl-3, 4- dihydro-2C 1H)-chinazolinóriu C R* = izopropyl)

Príprava XJĽII-a z XJTľ-a

Roztok XIIT-a CR*¹ = izopropyl) C25 mg, 82 mmol) v etanole Cl m'J) .i IžbiIAc CO, 5 ml) oa spracuje 10% Pd na uhlíku <35 mg) pod H-. Cl atm.) počas 15 hodín. Katalyzátor sa odstráni, vákuovou f i J.trárd.ou cez celit a filtračný koláč sa premyje L-tUAc. Spojené f'lltráty sa koncentrujú pri zníženom tlaku a získa sa 26 ing C11JI.I %) požadovaného materiálu. Žiadne rfalňie čistenie nie je nevyhnutné* ^XH NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,88 (br s, 1 H), 7,41-7,31 (m, 1 H), 6,89-6,81 (m, 2 H), 2,55-2,50 (m, 1 H), 1,64-1,45 (m, 2 H), 1,06-1,02 (m, 1 H), 0,89 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,22 (d, J = 12,1, 3), -138,97-139,13 (m, 1), -148,46-148,58 (m,

1) ; IR (pelety KBr) 1700, 1678, 1518, 1438, 1252, 1188, 1172 cm¹; MS (CI) m/e vypočítané pre C^HjgFg^O: 323,118280, zistené: 323,116703; 323 (MH⁺, 100), 340 (M+NH₄ ⁺, 57).

Príklad 16

Príprava C +/-)-4-butyl-5, 6-difluór-4-trifluúrinetyl-3, 4—

-dihydro-2(lH)-chinazolinóriu C R* etyl)

Roztok ΧΙΙΙ-a CR⁴ =- etyl) C20 ing, 66 mmol) v etanole Cl ml) a EtOAc CO, 5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod H₂ podľa postupu popísaného v príklade 15. Čistením HPLC C2, 5% MeOH/CHs-Cla) sa získa 12 mg C56 %) požadovaného produktu: ^lH NI*IR

ΊΠ (300 MHz, aceton-dg) δ 8,89 (br s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 1 H), 6,86-6,81 (m, 2 H), 2,57-2,47 (m, 1 H), 1,56 - 1,15 (m, 5 H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,19-83,24 (m, 1), -139,14 (s, 1), -148,49-148,62 (m, 1); MS (Cl) m/e vypočítané P^{re c}i3^Hi4^F5^N2^O: 309,102629, zistené 309,103555; 309 (MH⁺, 100), 326 (M+NH₄ ⁺, 62).

Príklad 17

Prípraua C +/-)-4- cyklopropyletinyl-6-tluór-4-trlfluórmetyl-3, 4 -dlliydro-2ClH)-chinazoIlnónu C R* = cyklopropyl)

XIV-a XV-a XVI-a

Stupeň 1. Príprava XV-a z XIV-a

Roztok XCTI-a diinetylaminopyrldínom

C 3. 07 g, 14.8 mmol) sa a trimetylsilylizokyanátom.

spracuje ako je popísané v stupni J. príkladu 1 u získa na 2,01 g (76 /·) požadovaného produktu.

Stupeň 2. Príprava XVJ-a z XV-n

Roztok XV-a (6, 74 g, 25, 1 minol) sa zahrieva v toluéne pri spätnom toku, ako je to popísané v stupni 2 príkladu 1 za získania U, 73 g (94 X! požadovaného produktu.

Stupeň 3. Príprava XVIl-a z XVT-a

Roztok XVI-a (.1.00 mg, 0,431 mmol) na spracuje: IŤt'i.umacetyl.ldom odvodeným od cyklopropylacetylénu (1,43 ml 3U% rozLoku v zmesi toluén/fHľ/hexány J, 94 mmol) podía postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový mater iál sa čistí HPI. Ľ (2, b% i*letlH/CH_aCl_a.) a získa sa 44 mg (34 %) požadovaného produktu s teplola topenia lbň °C; NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,86 (br s, 1 H), 7,36 (br s, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 1,47-1,42 (m, 1 H), 0,90-0,87 (m, 2 H), 0,76-0,75 (m, 2 H), ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,86, -123,36-123,44; MS (Cl) m/e vypočítané pre Cj^HijF^O^: 299,080751, zistené: 299,079976;

299 (MH⁺, 100) .

Príklad 10

Priprava ( +/-)-6- fluór -4-izopr opyletinyl-4 - tri f 1 uérmetyl-3, 4-di.hydro-2(lH)-chinazolinónu (R* = izopropyl)

Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol.) sa spracuje lítiumacetylidom odvodeným od 3-metyl-l-butínu (0,13 g, 0,20 ml, 1,94 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál, sa čistí HPLC (2, 5# MeOH/CHaCla) a získa sa 24 mg (10 X) požadovaného produktu; teplota topenia 158 °C:

¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,07 (br s, 1 H), 7,60 (br S, 1 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,24-7,16 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 2,77-2,67 (m, 1 H), 1,20 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,95, -123,41-123,49; MS (301) m/e vypočítané pre C₁₄H₁₃F₄N₂O: 301,096401, zistené 301,096235; 301 (MH⁺, 100).

Príklad 19

Príprava C +/-)-6-fluór-4-C2-pyridyl)etinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2ClH)-chinazolinónu CR* = 2-pyridyl)

Roztok XVI-a C1UO mg, 0,431 mniu.1) sa spracuje 111i.urihicetylldom odvodeným od 2-etinylpyridínu CO, 20 g, 1,94 mmol) podlá postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čisti HPLC C 2, 5% l*leLJH/CH_aCl_a.) a získa sa 65 mg C45 %) požadovaného produktu: teplota topenia 155 °C; ¹h NMR (300

MHz, acetón-dg) δ 9,02 (br s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,87-7,78 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,26-7,20 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-d6) δ -82,36, -122,94-123,02; MS (CI) m/e vypočítané pre C₁₆H₁₀F₄N₃0: 336,076000, zistené 336,074156;

336 (MH⁺, 25) .

Príklad 20

Prípr a va C +/-)-6-fluúr-4-etyletinyl-4-trifluúrmetyl-3. 4~dihydro-2ClH)-chinazolinónu C R* = etyl)

Roztok XV.I-a C100 mg, 0,431 mmol) sa spracuje lítiumacetylldom odvodeným od 1-butínu CO. 10 g, 1,94 mmol) podlá postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2.5% l*leOH/CH₂Cl_a) a získa sa 40 ing C 33 X) požadovaného produktu: teplota topenia 190 °C; NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,86 (br s, 1 H), 7,38 (br s 1 H), 7,34-7,31 (m,

H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 2,04-2,01 (m, 2 H), 1,19-1,14 (m, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ

-75,392, -123,42-123,50; MS (CI) m/e vypočítané pre ^C13^H11^F4^N2^O: 287,080751, zistené 287,080740; 287 (MH⁺, 100).

Prík.l.ad 21

Príprava < h/-)-8-fluór-4-fenyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4--di hydro-2< 1.H)-chinazolinónu <R* = fenyl)

Roztok XVl-a C100 mg, 0,431. mmol) oa spracuje lítiumacetylidom odvodeným od fenylacetylénu <0,20 g, 0,21 ml, 3,94 mmol) podľa postupu stupňa 3 príkladu 1. Výsledný surový materiál sa čistí HPLC <2,5% MeOH/CH_aCl_a> a získa sa 41. mg <28 Z) požadovaného produktu: teplota topenia 1.07 °C; *H NI*IR (300 MHz, acetón-dg) δ 9,00 (br s, 1 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,63-7,59 (m, 2 H), 7,50-7,40 (m, 4 H), 7,27-7,20 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,56, -122,99-123,07; MS (Cl) m/e vypočítané pre C₁₇H₂₂F4N₂O:

335,080751, zistené 335,082057; 335 (MH⁺, 74), 352 (M+NH₄ ⁺,

100) .

Príklad 22

Príprava </-)-6-fluór-4-izopentyl-4-trifluórmety1-3, 4-dl hydro-2< 1H)-chinazolinónu <R^Z| - izopropyl)

Príprava XVlIl-a z XVIľJ-a

Roztok XVII-a <R'^k == izopropyl) <2G mg, 87 mmol) v etanole <J ml) a EtOAc <0,5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod H_ffl podľa po stupu príkladu 1.5 a získa sa 15 mg <58 %) požadovaného produktu. Žiadne ďalšie čistenie nie je nevyhnutné: teplota topenia 178 °C; ’-H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,02-6,97 (m, 2 H),

6,80-6,76 (m, 1 H), 2,18-2,09 (m, 2 H), 1,92-1,82 (m, 2 H), 1,52-1,45 (m, 1 H), 0,88-0,79 (m, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,60, -123,72-123,84; MS (Cl) m/e vypočítané pre C₁₄H₁₇F₄N₂O; 305,127707, zistené 305,126790; 305 (MH⁺,

100) .

Príklad 23

Príprava <+/->-6-flu<5r-4-<2’-2-pyridyl)etyl-4 tri f .luúrmetyl-3, 4-dihydro-2<lH)-chinazol±nónu CR'¹ = 2-pyr±dyl>

Roztok XVII-a C R* = 2-pyridyl) <33 mg, 99 mmo] ) v etanole <1 ml) a EtOAc <0,5 ml) sa spracuje 10%· Pd na uhlíku pod H_a podľa pn stupu príkladu 15 a získa sa 10 mg <30 %) požadovaného produktu. Žiadne ďalSie Čistenie nie je nevyhnutnés teplota topenia 00 ^,JĽ; NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1 H),

7,63 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,20-7,13 (m, 3 H),

7,04-6,98 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,48 (m, 2 H), 2,27-2,06 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,58, -123,26-123,34; MS (Cl) m/e vypočítané pre C_lgH₁₄F₄N₃O: 340,107300, zistené 340,107719; 340 (MH⁺,

100) .

Príklad 24

Pr iprava < +/-) -4-buty'J. -H-1 luór-4-Lr i f-1 uórmety'J.-- 3, 4 -dlhydr-ti 2< 1 l-D-ehinazul inónu <R^Í| - etyl)

Roztok XVII-a <R'¹ - etyl) <24 mg, 84 mmol) v etanole <1 ml.) a ĽtIJAc <0,5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod H₂ podľa po stupu príkladu 15 a získa sa 24 mg <100 %) požadovaného produktu. Žiadne rfalCie Čistenie riie je nevyhnutné: teplota topenia 198 •’C; ^XH NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 7,03-6,97 (m, 2 H),

6,80-6,76 (m, 1 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,30-1,19 (m, 3 H), 0,97-0,80 (m, 4 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,692, -123,78-123,86; MS (Cl) m/e vypočítané pre C₁₃H₁₅F₄N₂O: 291,112051, zistené 291,112227; 291 (MH⁺,

100) .

Príklad 25

4b

Príprava < + /-)-B-fluór-4-fenylety1-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-?<1H)-chinazollnónu <R* = (enyt)

Roztok XVTI-a C R* = fenyl) ¢30 mg, 90 mmol) v etanole ¢1. ml) a EtCJAc <0,5 ml) sa spracuje 10% Pd na uhlíku pod H_a podľa postupu príkladu 15 a získa sa 20 mg <67 %) požadovaného produktu. Žiadne ďalšie čistenie nie je nevyhnutné: teplota topenia 90 °Cí ^ΧΗ NMR (300 MHz, acetón-dg) ô 7,18-6,99 (m, 7 H),

6,84-6,79 (m, 1 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,48-2,12 (m, 3 H);

¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,67, -123,24-123,32; MS (CI) m/e vypočítané preC^H^gFg^O: 339,112051, zistené 339,110781; 339 (MH⁺, 100).

Pr í klad 26

Pr ípr ava < - /-) -6-f luór -4-metylpropargyl-4— trifluúrmetyl-3, 4-diliydro-2< J11)-chinazul i ľiónu <R^ - metyl)

Prfprava XJX-a z XV 1.-a

Roztok 2--butí.nu <94 mg, J, 75 mmol) v hezvudom THF <3,5 ml) oa ochladí tu 0 C, spracuje sa n-HuLl <0,97 ml 1,6 ľl roztoku v hnxánocli, .1,55 mmol) a nechá sa starnúť 0, b hodiny. K roztoku XVT-a <90 mg, 0,3fiH m mol) v bezvodom THF <1,9 ml) sa pri teplote -78 ‘‘C pri.dá počas 15 minút lítiový anión a potom éterát fluoridu boritého <25 ml, 0,194 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zrne·.! ua nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pu 16 hodinách pri teplote miestnosti sa ochladí pridaním 3. 1*1 kyseliny citrónové i <10 ml), zriedi sa s EtAOc <50 ml), fázy sa rozdelia, organická fáza sa premyje postupne nasýteným vodným NaHCO₃ < 20 ml.) a nasýteným vodným NaCI <20 ml). Vzniknutý materiál sa čistí HPLC <2,5% l*leOH/CH_aCl_a) a získa sa 10 mg <9 %) požadovaného produktu: teplota topenia 181 °C; ·*Ή NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,91 (br s, 1 H), 7,27 (d, 8,4 H), 7,18-7,08 (m,

H), 7,02-6,97 (m, 2 H), 3,29 (dd, J = 16,8, 2,6 Hz, 1 H),

3,00 (dd, J = 16,8, 2,2 Hz, 1 H), 1,61-1,59 (m, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -81,86, -123,69-123,70; MS (Cl) m/e vypočítané pre C-^H^F^O: 287,080751, zistené: 287,080340; 287 (MH⁺, 75), 304 (M+NH₄ ⁺, 100).

Schéma 4

Chirálne rozdelenie

6-C1 6-MeO 5,6-diF 6-F

Zlúčenina

IV-a

VlII-a

XH-a

XVII-a

6-C1

6-MeO

2,6-diF

6-F

Zlúčenina IV-b 6-C1

VlII-b 6-MeO

ΧΙΙ-b 5,6-diF

XVII-b 6-F

Zlúčenina

IV-c VIII-C XII-C XVII-C

Príklady 27 a 20

Príprava < -) -6-chl ór-4-cyklupropyletinyl -4-tri f luórmetyl-3, 4-d j hydru-2(J H)-chinazolinónu (príklad 27) n ¢+)-6 chJór-4-cyklnprupyliítiiiyl-4-Lri fluórmetyl-3, 4-d±hydro-2( 1H) -chinazolinónu (príklad 28)

Rozdelenie IV-b, c od IV-a (R^-** = cyklopropyl)

Chirálna HPLC využívajúca chĺrálriu ľ)D kolónu, 3 % izopropanolu, 5 % CH_aCl_ffl a 92 % hexánov pri teplote okolia, s rýchlosťou prietoku 1, 0 ml/min a detekciou pri 250 nm poskytuje rozdelenie IV-b od IV-c s enantiomérnym prebytkom 99 % resp. 99, 4 %. IV-bs teplota topenia 106 až 109 °C; [d_D ²³ -60.34·=* (c=0. 274, MeOH) . IV-cj teplota topenia 105 až 107 ^C‘C; Ľoŕlo^³ +58.33*=· (c=U, 208. MeUH) .

Príklad 29 a 30

Príprava (+)-4-cyklopropyletinyl™5, B-diľluór-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2(lH)-chinazolinónu (príklad 29) a C-)-4-cyklopropyl-eti nyl-5. G-difluór-4-trifluórmetyl.-3. 4-dihydro-2(lH)-chinazolinónu C príklad 30)

Rozdelenie XII-b. c od ΧΙΙ-a C R* - cyklopropyl).

Ľhirálrui HPLC využívajúca kolónu Clilralpak AD, 5 % vody a 9fi % metanolu pri teplote okolia. s rýchlosťou rýchlosťou prietoku Π,u ml/min a detekciou pri 25U nm poskytuje rozdeleniu XIX—b od XTl-c s enariti nmérnym prebytkom 1QU % resp. 99 Z. XĽI-b« teplota topenia 187 °C_S Γod n*“’ +1. 45° (<:=0, 274, MeOH). XII-C: teplotu topenia 187,5 až 1UU. H °C; ítťln^{1 5} -1,4b*· (c-41. 278, MellH).

Príklady 3J. a 32

Príprava ( -) -5, R-dJ.ťl uór-4· i zciprcipyletinyl.··· 4-tri f luórmetyl-3, 4 d i.hydr o-2C J.H)- chlilazoljnóiiu (pr íklad 31) (-0-5, 6-di1 luór-4-tzu propyleti nyJ -4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro -2( 1H) -chlnazol inúriu (príklad 32)

Rozdelenie Χΐΐ-b, c od Xll-a (R* - izoprnpyl).

Chirálna HPLC využívajúca kolónu Clilralpak AD, 5 % vody a 95 Z metanolu pri teplote okolia, s rýchlosťou rýchlosťou prietoku 0, 5 ml/miri a detekciou pri 250 nm poskytuje rozdelená e XII-b od XII-c s enantiomérnym prebytkom 100 Z resp. 99 Z. XII-b: teplota topenia 155 °Cj C od _D ^as -2, 14° (c==0, 280. MeOH).

XII-c» teplota topenia 98 °C; Crtl_D ^a!S +4, 45° (c-0, 292. MeOH).

Príklad 33 a 34

Priprava ¢-)-5, 6-dif J uúr-4-cty3 ettnyl-4-tr i.f luúrmetyl-3. 4-dihyd ro-2(lH)-chinazolinónu (príklad 33) a C+)-5,6-di1luór-4-etyletdnyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2<lH)-chinazolinrtnu (príklad 34)

Rozdelenie ΧΙΙ-b, c od ΧΙΙ-a (R'’ = ety].).

Chlrálna HPLC využívajúca kolónu AS. 20 # etanolu a 80 # hexánov pr 1. teplote okolia s rýchlosťou prietoku 1,0 ml/min a detekciou pri 250 nm poskytuje rozdelenie rozdelenie ΧΙΙ-b od XIT-n s enantiomérnym prebytkom 100 # resp. 99 %. Xll-bs teplota topenia 165 až 167 °C; XTT-cs teplota topenia 157 až 159 °C.

Príklad 35 a 36

Pri prava H, 6-d i f] uór -4 - ( 2-1 iydroxyetyl) et i ny l -4 - tr if 1 uórmetyl-3, 4 - d i liydro- 2( J 11) -chlnaznlí nónu (príklad 35) 5, 6-difl uór-4-( 1-hydr oxyetyDntj r iyl-4-tr :i f^:] uórmotyl-3, 4--dihydro-2( 1H) -ohi nazollnúnu (príklad 36)

Pŕ. 36 CH(0TBS)CH₃

Pŕ. 35 CH₂CH₂OH

Pŕ. 36 CH(0H)CH₃

Ku kaši ketiinii íu C30D mg, JL. 711 mmuJ) v bexvndnm THF⁷ <11 ml) sa pri tepl.ote -79 °C postupne pridá dopredu nehladený CO °C) roztok silylchráneného lítiumacntylidu C5, 411 ιιιτπηΐ) a BF».OĽLV CO,60 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa ochladí pridaním 1 1*1 kyseliny citrónovej «3 zriedi sa s FtOAc. Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje vodou, nasýtený NaHCO^ a nasýteným vodným NaCI. Organické extrakty sa sušia nad l*lg5CL,, Filtrujú sa a koncentrujú. Materiál, sa čistí HPLC chromatograf iou C 41, 4 mm kolóna Rainin Dynamax^r< používajúca oxid kremičitý, 25 inl/min) s 2, 5% MeQH/ĽHaCl_a počas 24 minút, zvýšenie na 30% ľleľJI 1/CH_aCl_a počas 4 minút, 30% ľlRllH/CHeClsä počas 10 minút a spätne 2,5% l*lel'JH/CI I_UC1₂ počas 2 minút. Výťažok chránených medziprodukLnv jo 47 % respektíve 32 %.

Príklad 35-medzi produkt. Teplota topenia 62.9 až 64 °i:» 1H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,98 (br s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,81 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-ôg) δ -83,17, -135,16--135,31, -148,09--148,22,- MS (Cl) vypočítané pre C19H24F5N2O2SÍ: m/z 435,152723, zistené* 435,151149; 435 (MH⁺, 94), 452 (M⁺ NH4⁺, 100) ; Analýza vypočítaná preC-^ g Η22 ^: C, 52,52; H, 5,35; N, 6,46;

zistené: C, 52,65; H, 5,29; N, 6,31.

Príklad 36-inedziprodukt. ^H NMR (300 MHz, acetón-dg) δ 8,96 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,37-7,28 (m, 1 H), 6,79-6,74 (m, 1 H), 4,61 (q, J = 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,78 (s, 9 H), 0,01 (s, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -82,88--82,95, -135,20--135,42, -148,06--148,23,MS (Cl) vypočítané pre C19H24F5N2O2SÍ: m/z 435,152723, zistené 435,152927; 435 (MH⁺, 51), 452 (M+NH4⁺, 100);

Analýza vypočítaná preC₁₉H2₃F₅N₂O2Si: C, 52,52; H, 5,35; N, 6,46; zistené*: C, 52,54; H, 5,34; N, 6,69.

K roztoku chráneného medziproduktu príkladu 35 CO. 56 mmol) v THF <1,1 ml) sa pridá TBAF CO. 62 ml 1. 0 1*1 roztok v THF). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, zriedi

511 oa EtUAc. premyje sa J. N IICl, nasýteným vodným NaHC(l₃ a nasýteným vodným NaCI. Organické extrakty sa sušia nad ľlgSO<, filtrujú sa a koncentrujú. Materiál sa čistí. HPLC chromáLogr aflou (41,4 mm kolóna Rainin Dynamax™ používajúca oxid kremičitý, 25 ml/inin)« 2,5% MeOH/CHstCl _a počas 24 minút, zvýšenie na 30% MeOH/CH_aCl_a počas 4 minút, 30% MeOH/CH_sCl₂ počas 10 minút a spätne 2,5% MeQH/CHaCla počas 2 minút. Výťažok z príkladu 35 sa izoluje a je 82 %.

Príklad 35. Teplota topenia 190 až 192 ^r,C; NMR (300 MHz, acetón-dg) ô 9,05 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 7,45-7,36 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 1 H), 3,68-3,64 (m, 2 H), 2,50 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) ô -83,3, -135,68--135,88, -148,10--148,22,- MS (Cl) vypočítané pre C12H1QF5N2O2: m/z 321,066244, zistené¹ 321,066479; 321 (MH⁺, 100); Analýza vypočítaná pre ^13^9^5^2^2¹ C~· 48,76; H, 2,83; N, 8,76; zistené: C, 49,05;

H, 3,23; N, 8,38.

Zlúčenina príkladu 30 sa pripraví analogickým spôsobom a získa wa zlúčenina uvedená v názve v 8H% výťažku, leplnta topenia 190 až JOJ °C; ¹H NMR (300 MHz, axcetón-dg) δ 9,06 (br s, 1 H) , 7,56 (br s, 1 H), 7,46-7,37 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m,

H), 4,58-4,57 (m, 2 H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) δ -83,15, -135,40, -135,60,

-148,08--148,20,- MS (Cl) vypočítané pre C-^HjqFjj^C^ : m/z 321,066244, zistené 321,065983; 321 (MH⁺, 58), 338 (M⁺ NH4⁺, 100) ; Analýza vypočítaná pre C13H_gF₅N₂O₂: C, 48,76; H, 2,83;

N, 8,76; zistené _: C, 48,84; H, 2,76; N, 8,63.

Príklad 37

Prípr ava ( +)-4-E-cyklopropyletenyl-5, 6-dif luór-4-trif luórmetyl-3, 4-d.i.hydro-2( 1H) -chinazolirióriu

K roztoku XH-ti (200 mg. 0.632 mmol) v bezvodom THF (1,3 ml) sa pri teplote miestnosti pri.dá lítiumalumíniumhydrid (1, 3 ml

1,0 1*1 roztok v THF). Vzniknutá zmeo sa mitiSa pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa uchí adí pr .i.daním 10# NaflH (3 ml) a vody C3 ml). Zmes sa zriedi s ĽLf'JAc (30 ml) čí fázy sa rozdelia. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným NaCl, suší sa nad MgSO<, filtruje a koncentruje. ZJúčenina uvedená v názve sa čistí HPLC (41,4 mm kolóna Ral.nin Dynamax* používajúca oxid kremičitý, 60 A): 2,5% MeOH/CH₉Cl_s počas 24 minút, zvýšenie na 30# MeOH/CHsaClsä počas 4 minút, 30# Me(>1/CH₂C1_S počas 10 minút a spätne 2,5# l*leOH/CH_aCl_a počas 2 minút. Teplota topenia 80 až 03 C;

^XH NMR (300 MHz, acetón-dg) d 9,07 (br s, 1 H) , 7,33 (q, J=8,8 Hz, 1 H), 6,94 (br S, 1 H), 6,84-6,79 (m, 1 H), 6,27 (dd, J=15,6, 7,5 Hz, 1 φ H), 5,67 (dd, J = 15,2, 9,4 Hz, 1 H), 1,65-1,56 (m, 1 H), 0,80-0,71 (m, 2 H), 0,50-0,42 (m, 2 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetón-dg) d -82,68, -135,05, -148,49; MS (Cl) vypočítané pre ^C14^H12^F5^N2^{O: m}/^z 319,086979, zistené: 319,087755; MH⁺, 100); [Of]D²⁰ +72,77° (c=0,382, MeOH); vypočítaná analýza pre ^C14^H11^F5^N2^{O: C}' ⁵²»⁸⁴»· 3,48; N, 8,80; zistené;: C, 53,02;

H, 3,48; N, 8,61.

Príklad 3H

Príprava < ->-6-chlrtr••-é-E-oyklopropyletenyl—4-trifluórmetyl-3, 4-d I hydro-2< J H) -cl ilnazolii iónu

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví, tak, ako je to popísa-né v príklade 37 (vychádza sa z IV-b), s tým, že čistenie bolo uskutočnené pri. použití ko.Lúny Chiralcel OD, pri prietoku 1,5 inl/miii v U, 5 % EtOH 20 % ĽH3.Ľl₂/79, 5 % hexány. Teplota topenia 97 až 09 °C; ¹H NMR (300 MHz, acetdn-dg) d 9,08 (br s, 1 H) , 7,40-7,25 (m, 2 H), 7,04-6,90 (m, 2 H), 6,28-6,18 (m, 1 H), 5,64-5,52 (m, 1 H), 1,68-1,55 (m, 1 H), 0,83-0,71 (m, 2 H),. 0,53-0,41 (m, 2 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, acetďn-dg) d -81,67; MS (CI) vypočítané pre C₁₄H₁₃C1F₃N₂O: m/z 317,066851, zistené 317,065857; 317 (MH⁺, 100); [Cŕ]D²⁰ -6,81° (c=0,382, MeOH); Analýza vypočítaná pre C14H₁₂C1F₃N₂0.0,27 C₃HgO: C, 53,52; H,

4,13; N, 8,43; zistené _: C, 53,90; H, 4,07; N, 8,80.

Pr.#	R3	R1	R2	R8	t-t. (“C J	Hmôt. spektrá
1	6-Cl	cf3	CeC-cycPr	H	86.6- 88	332 (M+NH4*,
2	6-Cl	CF3	CsC-iPr	H	180	334 (M+NH4*)
3	6-Cl	cf3	CsC-2-Pyridyl	H	105	352 (MH*)
4	6-Cl	cf3	CsC-Et	H	217- 219	303 (MH*,
5	6-Cl	cf3	CsC-Ph	H	104- 107	368 (M+NH4*)
6	6-MeO	cf3	C=C-cycPr	H	208	311 (MH*)
7	6-MeO	cf3	CsC-iPr	H	228- 229	313 (MH*)
8	6-MeO	cf3	CsC-2-Pyridyl	H	97-98	348 (MH*)
9	6-MeO	cf3	C=C-Ph	H	206.2- 207.7	347 (MH*,
10	5,6-diF	cf3	C^c-cycPr	H	101 dec.	317 (MH*)
11	5,6-diF	cf3	CssC-iPr	H	79-80	319 (MH*,
12	5,6-diF	cf3	CsC-2-Pyridyl	H	219- 220	354 (MH*,
13	5,6-diF	cf3	CsC-Et	H	191- 194	305 (MH*,
14	5,6-diF	cf3	CEC-Ph	H	215- 217	370 (M+NH4*J
15	5,6-diF	cf3	CH2CH2CH(CH3) 2	H	192- 193	323 (MH*,
16	5,6-diF	cf3	CH2CH2CH2CH3	H		309 (MH*,
17	6-F	cf3	CeC-cycPr	H	155	299 (MH*,
18	6-F	cf3	CsC-iPr	H	158	301 (MH*)
19	6-F	cf3	CeC-2-Pyridyl	H	155	336 (MH*,
20	6-F	cf3	CsC-Et	H	190	287 (MH*,
21	6-F	cf3	CeC-Ph	H	107	352 (M+NH4*,
22	6-F	cf3	CH2CH2CH(CH3,2	H	179	305 (MH*)

23	6-F	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	H	88	340 (MH*)
24	6-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	H	198	291(MH+)
25	6-F	cf3	CH2CH2Ph	H	98	339 (MH*)
26	6-F	cf3	CH2CSC-CH3	H	181	304 (M+NH4*)
27(-)	6-C1	cf3	CsC-cycPr	H	106- 109	313 (M)
28 (+)	6-C1	cf3	CeC-cycPr	H	105- 107	313 (M“)
29 (+)	5,6-diF	cf3	CsC-cycPr	H	187	315 (M“)
30(-)	5,6-diF	cf3	CsC-cycPr	H	188- 189	315 (M“)
3K-)	5,6-diF	cf3	CsC-iPr	H	155	317 (M“)
32 ( + )	5,6-diF	cf3	CsC-iPr	H	98	317 (M“)
33(-)	5,6-diF	cf3	CsC-Et	H	165- 167	303 (M)
34 ( + )	5,6-aiF	cf3	CsC-Et	H	157- 159	303 (M“)
35	5,6-diF	cf3	CsCCH2CH2OH	H	190- 192	321 (MH*)
36	5,6-diF	cf3	CeC—CH(OH)Me	H	190- 191	338 (M+NH4*)
37( + )	5,6-diF	cf3	C=C-cycPr (E)	H	80-83	319 (MH*)
38(-)	6-C1	cf3	C=C-cycPr (E)	H	87-89	317 (MH*)

χ Ak nie je uvedené niečo iné, stereochémia je (+/-)

1	6-Cl	cf3
2	6-Cl	cf3
3	6-Cl	cf3
4	6-Cl	cf3
5	6-Cl	cf3
6	6-Cl	cf3
7	6-Cl	cf3
8	6-Cl	cf3
9	6-Cl	cf3
10	6-Cl	cf3
11	6-Cl	cf3
12	6-Cl	cf3
13	6-Cl	cf3
14	6-Cl	cf3
15	6-Cl	cf3
16	6-Cl	cf3
17	6-Cl	cf3
18	• 6-Cl	cf3
19	6-Cl	cf3
20	6-Cl	cf3
21	6-Cl	cf3
22	6-Cl	cf3
23	6-Cl	cf3
24	6-Cl	cf3
25	6-Cl	cf3
26	6-Cl	cf3
27	6-Cl	cf3
28	6-Cl ..	cf3

R² r8

CsCCH₂CH₂OH H

CsC-CH(OH)Me H

C=C-(2-Cl)Ph H

CsC-(3-Cl)Ph H

CsC-(4-Cl)Ph H

CsC-(2-F)Ph H

CsC-(3-F)Ph H

CsC-(4-F)Ph H

CsC-(2-0H)Ph H

CsC-(3-0H)Ph ' H

CsC-(4-OH)Ph H

CsC-(2-OMe)Ph H

CsC-(3-OMe)Ph H

CsC-(4-OMe)Ph H

CsC-(2-CN)Ph H

CsC-(3-CN)Ph H

CsC-(4-CN)Ph H

CsC- (2-NO₂) Ph H

CsC-(3-NO₂)Ph H

CsC-(4-NO₂)Ph H

CsC-(2-NH₂)Ph H

CsC-(3-NH₂) Ph H

CsC-(4-NH₂)Ph H

CsC-(2-NMe₂)Ph H

CsC-(3-NMe₂)Ph H

CsC-(4-NMe₂)Ph H

CeC-3-Pyridyl H

CsC-4-Pyridyl H

29	6-Cl	CF3	CsC-2-furanyl	H
30	6-Cl	cf3	C=C-3-furanyl	H
31	6-Cl	cf3	CsC-2-tienyl	H
32	6-Cl	cf3	CsC-3-tienyl	H
33 .	6-Cl	cf3	CeC-2-oxazolyl	H
34	6-Cl	cf3	CsC-2-thiazolyl	H
35	6-Cl	cf3	CeC-4- tiazolyl	H
36	6-Cl	cf3	CeC-2- izoxazolyl	H
37	6-Cl	cf3	C=CCH2CH2OH	H
38	6-Cl	cf3	C=C-CH(OH)Me	H
39	6-Cl	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
40	6-Cl	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
41	6-Cl	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H'
42	6-Cl	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
43	6-Cl	cf3	C=C-(3-F)Ph	H
44	6-Cl	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
45	6-Cl	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
46	6-Cl	cf3	C=C-(3-OH)Ph	H
47	6-Cl	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H
48	6-Cl	cf3	C=C-(2-OMe)Ph	H
49	6-Cl	cf3	C=C-(3-OMe)Ph	H
50	6-Cl	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
51	6-Cl	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
52	6-Cl	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
53	6-Cl	cf3	C=C-(4-CN,Ph	H
54	6-Cl	cf3	C=C-(2-NO2)Ph	H
55	6-Cl	cf3	C=C-(3-NO2) Ph	H
56	6-Cl	cf3	C=C-(4-NO2) Ph	H
57	6-Cl	cf3	C=C-{2-NH2, Ph	H
58	6-Cl	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
59	6-Cl	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H
60	6-Cl	cf3	C=C-(2-NMe2)Ph	H
61	6-Cl	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph	H
62	6-Cl	cf3	C=C-(4-NMe2,Ph	H

63	6-C1	CF3	C=C-3-Pyridyl
64	6-C1	cf3	C=C-4-Pyridyl
65	6-C1	cf3	C=C-2-furány1
66	6-C1	cf3	C=C-3-furanyl
67	6-C1	cf3	C=C-2- tienyl
68	6-C1	cf3	C=C-3- tienyl
69	6-C1	cf3	C=C-2-oxazolyl
70	6-C1	cf3	C=C-2- t iazolyl
71	6-C1	cf3	C=C-4- izoxazolyl
72	6-C1	cf3	C=C-2-imidazolyl
73	6-C1	cf3	CH2CH2-cycPr
74	6-C1	cf3	CH2CH2CH2CH2OH
75	6-C1	cf3	CH2CH2-CH(OH,Me
76	6-C1	cf3	CH2CH2-Ph
77	6-C1	cf3	CH2CH2-(2-C1)Ph
78	6-C1	cf3	CH2CH2-(3-Cl,Ph
79	6-C1	cf3	CH2CH2-(4-Cl,Ph
80	6-C1	cf3	CH2CH2-(2-F)Ph
81	6-C1	cf3	CH2CH2-(3-F,Ph
82	6-C1	cf3	CH2CH2-(4-F)Ph
83	6-C1	cf3	CH2CH2-(2-OH,Ph
84	6-C1	CF3	CH2CH2-(3-OH,Ph
85	6-C1	cf3	CH2CH2-(4-OH,Ph
86	6-C1	cf3	CH2CH2-(2-OMe)Ph
87	6-C1	cf3	CH2CH2-(3-OMe,Ph
88	6-C1	cf3	CH2CH2-(4-OMe,Ph
89	6-C1	cf3	CH2CH2-(2-CN,Ph
90	6-C1	cf3	CH2CH2-(3-CN,Ph
91	6-C1	cf3	CH2CH2-(4-CN,Ph
92	6-C1	cf3	CH2CH2- (2-NO2, Ph
93	6-C1	cf3	CH2CH2-(3-NO2,Ph
94	6-C1	cf3	CH2CH2-(4-NO2,Ph
95	6-C1	cf3	CH2CH2- (2-NH2,Ph
96	6-C1	cf3	CH2CH2-(3-NH2,Ph

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Κ

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Κ

Η

Η

Η

Η

97	6-Cl	CF3	CH2CH2- (4-NH2) Ph	H
98	6-Cl	cf3	CH2CH2- (2-NMe2) Ph	H
99	6-Cl	cf3	CH2CH2-(3-NMe2)Ph	H
100	6-Cl	cf3	CH2CH2- (4-NMe2) Ph	H
101	6-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyr idýl	H
102	6-Cl	cf3	CH2CH2-3 - Pyr idýl	H
103	6-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyr idýl	H
104	6-Cl	cf3	CH2CH2 -2 - f urany 1	H
105	6-Cl	cf3	CH2CH2 -3 - f urány 1	H
106	6-Cl	cf3	CH2CH2-4 - f uranyl	H
107	6-Cl	cf3	CH2CH2-3-t i enyl	H
108	6-Cl	cf3	CH2CH2 - 2 - oxaz o ly 1	H
109	6-Cl	cf3	CH2CH2-2- tiazolyl	H ·
110	6-Cl	cf3	CH2CH2-4-: izoxazolyl	H
lll	6-Cl	cf3	CH2CH2 -2 - imidazolyl	H
112	6-Cl	cf3	CsC-cycPr	ch3
113	6-Cl	cf3	CsC-Ph	ch3
114	6-Cl	cf3	CsC-2-Pyr idýl	ch3
115	6-Cl	cf3	CbC-3 - Pyr idýl	ch3
116	6-Cl	cf3	CeC-4-Pyridyl	ch3
117	6-Cl	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
118	6-Cl	cf3	CsC-3-furanyl	ch3
119	6-Cl	cf3	C=C-2-tienyl	ch3
120	6-Cl	cf3	CsC-3-t ienyl	ch3
121	6-Cl	cf3	C=C-cycPr	ch3
122	6-Cl	cf3	C=C-Ph	ch3
123	6-Cl	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
124	6-Cl	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
125	6-Cl	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
126	6-Cl	cf3	C=C-2 - f urány 1	ch3
127	6-Cl	cf3	C=C-3-f uranyl	ch3
128	6-Cl	cf3	C=C-2-1 ienyl	ch3
129	6-Cl	cf3	C=C-3-tienyl	ch3
130	6-Cl	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3

6-Cl	CF3	CH2CH2-Ph	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-2 - f ur any 1	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-3 - f urány 1	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-2-1 i enyl	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-3-t i enyl	ch3
6-Cl	cf3	CsC-cycPr	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-Ph	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-2-Pyridýl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-4-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-2-furány1	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-3-f urány1	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-2-tienyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-3-tlenyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-cycPr	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-Ph	ch2ck2
6-Cl	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-2-furány1	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-3-furány1	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	C=c-3-tienyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-cycPr	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-Ph	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2 -3 -Pyr idýl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2 -2 - f uranyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-3-furanyl	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-2-tienyl	ch2ch3

165	6-C1	cf3
166	6-MeO	cf3
167	6-MeO	cf3
168	6-MeO	cf3
169	6-MeO	cf3
170	6-MeO	cf3
171	6-MeO	cf3
172	6-MeO	cf3
173	6-MeO	cf3
174	6-MeO	cf3
175	6-MeO	cf3
176	6-MeO	cf3
177	6-MeO	CF3
178	6-MeO	cf3
179	6-MeO	cf3
180	6-MeO	cf3
181	6-MeO	cf3
182	6-MeO	cf3
183	6-MeO	cf3
184	6-MeO	cf3
185	6-MeO	cf3
186	6-MeO	cf3
187	6-MeO	CF3
188	6-MeO	CF3
189	6-MeO	cf3
190	6-MeO	cf3
191	6-MeO	cf3
192	6-MeO	cf3
193	6-MeO	cf3
194	6-MeO	cf3
195	6-MeO	cf3
196	6-MeO	cf3
197	6-MeO	. cf3
198	6-MeO	cf3

CH₂CK₂-3-t ienyl . CH₂CH₃

CSCCH2CH2OH H

C=C-CH(OH)Me H

C=C-(2-Cl)Ph H

CeC-(3-Cl)Ph H

C=C-(4-Cl)Ph H

C=C-{2-F)Ph H

CsC-(3-F)Ph H

CsC-(4-F) Ph H

CsC-(2-OH,Ph H

CsC-(3-OH)Ph H

CsC-(4-OH)Ph H

CsC- (2-OMe) Ph H

CsC-(3-OMe)Ph H

CsC-(4-OMe) Ph H

CsC-(2-CN)Ph H

CsC-(3-CN)Ph H

CsC-(4-CN,Ph H

CsC-(2-NO₂)Ph H

Csc-(3-NO₂)Ph H

CsC-(4-NO₂)Ph H

CsC-(2-NH₂,Ph H

CsC-(3-NH₂)Ph H

CsC-(4-NH₂)Ph H

CsC-(2-NMe₂)Ph H

C=C-(3-NMe₂) Ph ^H

CsC-(4-NMe₂)Ph H

CsC-3-Pyridyl H

CsC-4-Pyridyl H

CsC-2-furanyl H

Csc-3-furanyl H

C^-2-tienyl H

CsC-3-tienyl H

CsC-2-oxazolyl H

V

199	6-MeO	cf3	C=C-2- tiazolyl	H
200	6-MeO	cf3	OC-4- izoxazolyl	H
201	6-MeO	cf3	CsC-2-imidazolyl	H
202	6-MeO	cf3	C=CCH2CH2OH	H
203	6-MeO	cf3	OC-CH(OH)Me	H
204	6-MeO	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
205	6-MeO	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
206	6-MeO	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
207	6-MeO	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
208	6-MeO	cf3	C=C-(3-F)Ph	H
209	6-MeO	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
210	6-MeO	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
211	6-MeO	cf3	C=C-(3-OH)Ph	H
212	6-MeO	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H
213	6-MeO	cf3	C=C-(2-OMe)Ph	H
214	6-MeO	cf3	C=C-(3-OMe)Ph	H
215	6-MeO	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
216	6-MeO	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
217	6-MeO	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
218	6-MeO	cf3	C=C-(4-CN)Ph	H
219	6-MeO	cf3	C=C-(2-NO2)Ph	H
220	6-MeO	cf3	C=C- (3 -NO2) Ph	H
221	6-MeO	cf3	C=C-(4-NO2)Ph	H
222	6-MeO	cf3	C=C-(2-NH2)Ph	H
223	6-MeO	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
224	6-MeO	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H
225	6-MeO	cf3	C=C-(2-NMe2)Ph	H
226	6-MeO	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph	H
227	6-MeO	cf3	C=C-(4-NMe2)Ph	H
228	6-MeO	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
229	6-MeO	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
230	6-MeO	cf3	C-C-2-furány1	H
231	6-MeO	cf3	C=C-3-furány1	H
232	6-MeO	cf3	C=C-2-tienyl	H

233	6-MeO	cf3	C=C-3-tienyl	H
234	6-MeO	cf3	C=C-2-oxazolyl	H
235	6-MeO	cf3	C=C-2- tiazolyl	H
236	6-MeO	cf3	C=C-4 -i zoxazo 1 y 1	H
237	6-MeO	cf3	C=C-2-imidazolyl	H
238	6-MeO	cf3	CH2CH2-cycPr	H
239	6-MeO	cf3	CH2CH2CH2CH2OH	H
240	6-MeO	cf3	CH2CH2-CH (OH)Me	H
241	6-MeO	cf3	CH2CH2-Ph	H
242	6-MeO	cf3	CH2CH2-(2-Cl)Ph	H
243	6-MeO	cf3	CH2CH2-(3-Cl)Ph	H
244	6-MeO	cf3	CH2CH2-(4-Cl)Ph	H
245	6-MeO	cf3	CH2CH2-(2-F)Ph	H
246	6-MeO	cf3	CH2CK2-(3-F)Ph	H
247	6-MeO	cf3	CH2CH2-(4-F)Ph	H
248	6-MeO	cf3	CH2CK2-(2-OH)Ph	H
249	6-MeO	cf3	CH2CH2-(3-OH)Ph	H
250	6-MeO	cf3	CH2CH2-(4-OH)Ph	H
251	6-MeO	cf3	CH2CH2- (2-OMe) Ph	H
252	6-MeO	cf3	CH2CH2- (3-OMe) Ph	H
253	6-MeO	cf3	CH2CH2- (4-OMe) Ph	H
254	6-MeO	cf3	CH2CH2-(2-CN)Ph	H
255	6-MeO	cf3	CH2CK2-(3-CN)Ph	H
256	6-MeO	cf3	CH2CH2-(4-CN)Ph	H
257	6-MeO	cf3	CH2CH2-(2-NO2)Ph	H
258	6-MeO	cf3	CH2CH2-(3-NO2)Ph	H
259	6-MeO	cf3	CH2CH2-(4-NO2)Ph	H
260	6-MeO	cf3	CH2CH2-(2-NH2)Ph	H
261	6-MeO	cf3	CH2CH2-(3-NH2)Ph	H
262	6-MeO	cf3	CH2CH2- (4-nh2) Ph	H
263	6-MeO	cf3	CH2CH2-(2-NMe2)Ph	H
264	6-MeO	cf3	CH2CH2-(3-NMe2)Ph	H
265	6-MeO	cf3	CH2CH2-(4-NMe2)Ph	H
266	6-MeO	cf3	CH2CH2-2 -Pyridyl	H

267	6-MeO	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	H
268	6-MeO	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	H
269	6-MeO	cf3	CH2CH2 -2 - f urány 1	H
270	6-MeO	cf3	CH2CH2-3 - f urány 1	H
271	6-MeO	cf3	CH2CH2 -4 - f urány 1	H
272	6-MeO	cf3	CH2CH2-3 -1 i enyl	H
273	6-MeO	cf3	CH2CH2- 2 - oxazo ly 1	K
274	6-MeO	cf3	CH2CH2-2- tiazolyl	H
275	6-MeO	cf3	CH2CH2-4- izoxazolyl	H
276	6-MeO	cf3	CH2CH2-2-imidazolyl	H
277	6-MeO	cf3	CsC-cycPr	ch3
278	6-MeO	cf3	CEC-Ph	ch3
279	6-MeO	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
280	6-MeO	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch3
281	6-MeO	cf3	Csc-4-Pyridyl	ch3
282	5-MeO	cf3	CsC-2 - f urány 1	ch3
283	í-MeO	cf3	Csc-3-furanyl	ch3
284	6-MeO	cf3	CsC-2- t ienyl	ch3
285	6-MeO	cf3	C=C-3- tienyl	ch3
286	6-MeO	cf3	C=C-cycPr	ch3
287	S-MeO	cf3	C=C-Ph	ch3
288	6-MeO	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
289	6-MeO	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
290	6-MeO	cf3	' C=C-4-Pyridyl	ch3
291	6-MeO	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
292	6-MeO	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
293	6-MeO	cf3	C=C-2- t i enyl	ch3
294	6-MeO	cf3	C=C-3- tienyl	ch3
295	6-MeO	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
296	6-MeO	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
297	6-MeO	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
298	6-MeO	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	ch3
299	6-MeO	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
300	6-MeO	cf3	CH2CH2-2 - f urány 1	ch3

6-MeO	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-2-tienyl	ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-3-1 i enyl	ch3
6-MeO	cf3	CsC-cycPr	ch2ch3
6-MeO	cf3	CsC-Ph	ch2ch3
6-MeO	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C~3-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	CsC-3-furanyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ck3
6-MeO	cf3	CsC-3-tienyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-cycPr	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-Ph	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-3-furanyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	C=C-3-tienyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-cycPr	ch2ch3
6-MteO	cf3	CH2CH2-Ph	ch2ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	CH2CH3
6-MeO	cf3	CH2CH2--3-Pyridyl	CH2CH3
6-MeO	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-2 - f ur any 1	ch2ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-2-t i enyl	ch2ch3
6-MeO	cf3	CH2CH2-3-t i enyl	ch2ch3
5,6-diF	cf3	CaC-(2-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf3	CsC-(3-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf3	C=C-(4-Cl,Ph	H
5,6-diF	cf3	CsC-(2-F)Ph	H

S/ Ί*

335	5,6-diF	cf3	CsC-(3-F)Ph	H
336	5,6-diF	cf3	CsC-(4-F) Ph	H
337	5,6-diF	cf3	CeC-(2-OH)Ph	H
338	5,6-diF	cf3	C=C-(3-OH,Ph	H
339	5,6-diF	cf3	CsC-(4-OH)Ph	H
340	5,6-diF	cf3	CsC-(2-OMe)Ph	H
341	5,6-diF	cf3	CsC-(3-OMe)Ph	H
342	5,6-diF	cf3	CsC-(4-OMe)Ph	H
343	5,6-diF	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
344	5,6-diF	cf3	CsC-(3-CN)Ph	H
345	5,6-diF	cf3	CsC-(4-CN)Ph	H
346	5,6-diF	cf3	CsC-(2-NO2)Ph	H
347	5,6-diF	cf3	CsC-(3-NO2)Ph	H
348	5,6-diF	cf3	C=C-(4-NO2)Ph	H
349	5,6-diF	cf3	CsC-(2-NH2)Ph	H
350	5,6-diF	cf3	CsC-(3-NH2)Ph	H
351	5,6-diF	cf3	CsC-(4-NH2)Ph	H
352	5,6-diF	cf3	CsC- (2 -NMe2) Ph	H
353	5,6-diF	cf3	CsC-(3-NMe2)Ph	H
354	5,6-diF	cf3	CsC-(4-NMe2) Ph	H
355	5,6-diF	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
356	5,6-diF	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
357	5,6-diF	cf3	CsC-2-furanyl	H
358	5,6-diF	cf3	CsC-3 - f urány 1	H
359	5,6-diF	cf3	C^ľ-2-L i enyl	H
360	5,6-diF	cf3	CsC-3-t i enyl	H
361	5,6-diF	cf3	CsC-2-oxazolyl	H
362	5,6-diF	cf3	CsC-2- Liazolyl	H
363	5,6-diF	cf3	CsC-4-i zoxazo 1 y 1	H
364	5,6-diF	cf3	QsC-2 - tmi^zoly I	H
365	5,6-diF	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
366	5,6-diF	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
367	5,6-diF	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
368	5,6-diF	cf3	C=C-(2-F)Ph	K

369	5,6-diF	cf3	C=C-(3-F)Ph	H
370	5,6-diF	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
371	5,6-diF	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
372	5,6-diF .	cf3	C=C-(3-OH)Ph	H
373	5,6-diF	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H
374	5,6-diF	cf3	C=C-(2-OMe)Ph	H
375	5,6-diF	cf3	Cs=C-(3-OMe) Ph	H
376	5,6-diF	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
377	5,6-diF	cf3	C=C-(2-CN,Ph	H
378	5,6-diF	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
379	5,6-diF	cf3	C=C-(4-CN)Ph	H
380	5,6-diF	cf3	C=C-(2-NO2)Ph	H
381	5,6-diF	cf3	C=C-(3-NO2)Ph	K
382	5,6-diF	cf3	C=C-(4-NO2)Ph	H
383	5,6-diF	CF3	C=C-(2-NH2)Ph	H
384	5,6-diF	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
385	5,6-diF	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H
386	5,6-diF	cf3	C=C-(2-NMe2)Ph	H
387	5,6-diF	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph	H
388	5,6-diF	cf3	C=C-(4-NMe2)Ph	H
389	5,6-diF	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
390	5,6-diF	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
391	5,6-diF	cf3	C=C-2-furanyl	H
392	5,6-diF	cf3	C=C-3-furanyl	H
393	5,6-diF	cf3	C=C-2-tienyl	K
394	5,6-diF	cf3	C=C-3-tienyl	H
395	5,6-diF	cf3	C=C-2-oxazolyl	H
396	5,6-diF	cf3	C=C-2- tiazolyl	H
397	5,6-diF	cf3	C=c- 4 -1 zoxazo 1 y 1	H
398	5,6-diF	cf3	C=C-2 - imidazolyl	H
399	5,6-diF	cf3	CH2CH2-cycPr	H
400	5,6-diF	cf3	CH2CH2CH2CH2OH	H
401	5,6-diF	cf3	CH2CH2-CH(OH)Me	H
402	5,6-diF	cf3	CH2CH2-Ph .	H

403	5,6-diF	cf3
404	5,6-diF	cf3
405	5,6-diF	cf3
406	5,6-diF	cf3
407	5,6-diF	cf3
408	5,6-diF	cf3
409	5,6-diF	cf3
410	5,6-diF	cf3
411	5,6-diF	cf3
412	5,6-diF	cf3
413	5,6-diF	cf3
414	5,6-diF	cf3
415	5,6-diF	cf3
416	5,6-diF	cf3
417	5,6-diF	cf3
418	5,6-diF	cf3
419	5,6-diF	cf3
420	5,6-diF	cf3
421	5,6-diF	cf3
422	5,6-diF	cf3
423	5,6-diF	cf3
424	5,6-diF	cf3
425	5,6-diF	cf3
426	5,6-diF	cf3
427	5,6-diF	cf3
428	5,6-diF	cf3
429	5,6-diF	cf3
430	5,6-diF	cf3
431	5,6-diF	cf3
432	5,6-diF	CF3
433	5,6-diF	cf3
434	5,6-diF	cf3
435	5,6-diF	cf3
436	5,6-diF	cf3

CH₂CH₂-(2-C1)Ph H

CH₂CH₂- (3-C1) Ph H

CH₂CH₂- (4-C1) Ph H

CH₂CH₂-(2-F)Ph H

CH₂CK₂-(3-F) Ph H

CH₂CH₂- (4-F) Ph H

CH₂CH₂- (2-OH) Ph H

CH₂CH₂- (3-OH) Ph H

CH₂CH₂-(4-OH) Ph H

CH₂CH₂- (2-OMe, Ph H

CH₂CH₂- (3-OMe) Ph H

CH₂CH₂-(4-OMe) Ph H

CH₂CH₂- (2-CN) Ph H

CH₂CH₂-(3-CN)Ph H

CH₂CH₂- (4-CN) Ph H

CH₂CH₂- (2-NO₂) Ph H

CH₂CH₂- (3-NO₂) Ph H

CH₂CH₂- (4-NO₂) Ph H

CH₂CH₂- (2-NH₂jPh H

CH₂CH₂-(3-NH₂, Ph H

CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph H

CH₂CK₂ - (2 -NMe₂) Ph H

CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph H

CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph H

CH₂CH₂-2-Pyridyl H

CH₂CH₂-3-Pyridyl H

CH₂CH₂-4-Pyridyl H

CH₂CH₂-2-furanyl H

CH₂CH₂-3-furanyl H

CH₂CH₂-2-tienyl H

CH₂CH₂-3-t i enyl h

CH₂CH₂-2-oxazolyl H

CH₂CH₂-2- Liazolyl H

CH₂CH₂-4-Izoxazolyl H

437	5,6-diF	CF3	CH2CH2 -2 - imidazoly 1	H
438	5,6-diF	cf3	CsC-cycPr	ch3
439	5,6-diF	cf3	O=C-2-Pyridyl	ch3
440	5,6-diF	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch3 .
441	5,6-diF	cf3	ČsC-4-Pyridyl	ch3
442	5,6-diF	cf3	CsC-2-furány1	ch3
443	5,6-diF	cf3	CsC-3-furanyl	ch3
444	5,6-diF	cf3	CsC-2-tienyl	ch3
445	5,6-diF	cf3	C=C-3-tíenyl	ch3
446	5,6-diF	cf3	C=C-cycPr	ch3
.447	5,6-diF	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
448	5,6-diF	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
449	5,6-diF	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3-
450	5,6-diF	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
451	5,6-diF	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
452	5,6-diF	cf3	C=C-2-tienyl	ch3
453	5,6-diF	cf3	C=C-3-tienyl	ch3
454	5,6-diF	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
455	5,6-diF	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
456	5,6-diF	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
457	5,6-diF	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
458	5,6-diF	cf3	CH2CH2-4 - Pyr idýl	ch3
459	5,6-diF	cf3	CH2CH2-2 - f uranyl	ch3
460	'5,6-diF	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	ch3
461	5,6-diF	cf3	CH2CH2-2-t ienyl	ch3
462	5,6-diF	cf3	CH2CH2-3-tienyl	ch3
463	5,6-diF	cf3	CeC-cycPr	CH2CH3
464	5,6-diF	cf3	CsC-Ph	CH2CH3
465	5,6-diF	cf3	C=C-2-Pyridyl	CH2CH3
466	5,6-diF	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch2ch3
467	5,6-diF	cf3	GsC-4 -Pyridyl	CH2CH3
468	5,6-diF	cf3	C=C-2 - furány1	CH2CH3
469	5,6-diF	cf3	CeC-3 - f urány 1	ch2ch3
470	5,6-diF	cf3	CeC-2-tienyl	ch2ch3

471	5,6-diF	CF3	CsC-3-tienyl	CH2CH3
472	5,6-diF	cf3	C=C-cycPr	ch2ch3
473	5,6-diF	cf3	C=C-Ph	ch2ch3
474	5,6-diF	cf3	C=C-2-Pyridýl	ch2ch3
475	5,6-diF	cf3	C=C-3 - Pyr idýl	ch2ch3
476	5,6-diF	cf3	C=C-4-Pyridýl	ch2ch3
477	5,6-diF	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
478	5,6-diF	cf3	C=C-3-furanyl	ch2ch3
479	5,6-diF	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ch3
480	5,6-diF	cf3	C=C-3-tienyl	ch2ch3
481	5,6-diF	cf3	CH2CH2-cycPr	ch2ch3
482	5,6-diF	cf3	CH2CH2-Ph	ch2ch3
483	5,6-diF	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch2ch3
484	5,6-diF	cf3	CH2CH2-3 - Pyr idýl	ch2ch3
485	5,6-diF	cf3	CH2CH2 - 4 - Pyr idy 1	ch2ch3
486	5,6-diF	cf3	CH2CH2-2 -furanyl	ch2ch3
487	5,6-diF	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	ch2ch3
488	5,6-diF	cf3	CH2CH2-2- t i enyl	ch2ch3
489	5,6-diF	cf3	CH2CH2-3- t ienyl	ch2ch3
490	5,6-diCl	cf3	CsC-(2-Cl)Ph	H
491	5,6-diCl	cf3	CssC-(3-C1, Ph	H
492	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
493	5,6-diCl	cf3	CsC-(2-F, Ph	H
494	'5,6-diCl	cf3	CsC-{3-F)Ph	H
495	5, 6-diCl	cf3	CsC-(4-F, Ph	H
496	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-OH,Ph	H
497	5,6-diCl	cf3	CsC-(3-OH)Ph	H
498	5,6-diCl	cf3	CsC-(4-OH, Ph	H
499	5,6-diCl	cf3	CsC-(2-OMe) Ph	H
500	5,6-diCl	cf3	CsC-(3-OMe)Ph	H
501	5,6-diCl	cf3	OC-(4-OMe)Ph	H
502	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-CN, Ph	H
503	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-CN,Ph	H
504	5,6-diCl	cf3	CsC-(4-CN)Ph	H

505	5,6-diCl	CF3	CSC-(2-NO2)Ph	H
506	5,6-diCl	cf3	CsC-(3-NO2)Ph	H
507	5,6-diCl	cf3	CsC-(4-NO2)Ph	H
508	5,6-diCl	cf3	CsC-(2-NH2)Ph	H
509	5, 6-diCl	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
510	5,6-diCl	cf3	CsC-(4-NH2) Ph	H
511	5,6-diCl	cf3	CsC-(2-NMe2) Ph	H
512	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph	H
513	5,6-diCl	cf3	CsC-(4-NMe2)Ph	H
514	5,6-diCl	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
515	5,6-diCl	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
516	5,6-diCl	cf3	CsC-2-f uranyl	H
517	5,6-diCl	cf3	C=C-3- f uranyl	H
518	5,6-diCl	cf3	CsC-2-t i enyl	H
519	5,6-diCl	cf3	CsC-3-tienyl '	H
520	5,6-diCl	cf3	CsC-2-oxazolyl	H
521	5,6-diCl	cf3	CsC-2- t iazolyl	H
522	5,6-diCl	cf3	CsC-4 - i zoxazo 1 y 1	H
523	5,6-diCl	cf3	CsC-2-imidazolyl	H
524	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
525	5, 6-diCl	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
526	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
527	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
528	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-F)Ph	K
529	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
530	5.6-diCl	cf3	C=C-(2-OH)Ph ·	H
531	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-OH,Ph	H
532	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H
533	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-OMe)Ph	H
534	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-OMe)Ph	H
535	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
536	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
537	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
538	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-CN)Ph	H

539	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-NO2) Ph	H
540	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-NO2) ph	H
541	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-NO2) Ph	H
542	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-NH2) Ph	H
543	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
544	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H
545	5,6-diCl	cf3	C=C-(2-NMe2)Ph	H
546	5,6-diCl	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph	H
547	5,6-diCl	cf3	C=C-(4-NMe2)Ph	H
548	5,6-diCl	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
549	5,6-diCl	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
550	5,6-diCl	cf3	C=C-2-furanyl	H
551	5,6-diCl	cf3	C=C-3-furány1	H'
552	5,6-diCl	cf3	C=C-2- tienyl	H
553	5,6-diCl	cf3	C=C-3- tienyl	H
554	5,6-diCl	cf3	C=C-2-oxazolyl	H
555	5,6-diCl	cf3	C=C-2- tiazolyl	H
556	5,6-diCl	cf3	C=C- 4 - i zoxazo 1 y 1	H
557	5,6-diCl	cf3	C=C-2-imidazolyl	H
558	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-cycPr	H
559	5,6-diCl	cf3	CH2CH2CH2CH2OH	H
560	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-CH (OH)Me	H
561	5,6-diCl	cf3	CH2CK2-Ph	H
562	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(2-Cl)Ph	H
563	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(3-C1)Ph	H
564	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(4-Cl)Ph	H
565	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(2-F)Ph	H
566	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(3-F)Ph	H
567	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (4-F) Ph	H
568	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (2-OH) Ph	H
569	5,6-diCl	CF3	CH2CH2-(3-OH)Ph	H
570	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(4-OH) Ph	H
571	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (2-OMe) Ph	H
572	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(3-OMe)Ph	H

573	5,6-diel	CF3	CH2CH2- (4-OMe) Ph	H
574	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(2-CN) Ph	H
575	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (3-CN) Ph	H
576	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (4-CN) Ph	H
577	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (2-NO2) Ph	H
578	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(3-NO2)Ph	H
579	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (4-NO2) Ph	H
580	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (2-NH2)Ph	H
581	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (3 -nh2 ) Ph	H
582	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-(4-NH2)Ph	H
583	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (2-NMe2) Ph	H
584	5,6-diCl	cf3	CH2CH2- (3-NMe2) Ph	H
585	5,6-diCl	cf3	CH2CH2 - (4 -NMe2) Ph	H '
586	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	H
587	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	H
588	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	H
589	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2 - f uranyl	H
590	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	H
591	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2- tienyl	H
592	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-3-tienyl	H
593	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2-oxazolyl	H
594	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2- tiazolyl	H
595	5,6-diCl	cf3	CH2CH2 -4 - i zoxazo 1 y 1	H
596	5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2-iniidazolyl	H
597	5,6-diCl	cf3	CeC-cycPr	ch3
598	5,6-diCl	cf3	CeC-2-Pyridyl	ch3
599	5,6-diCl	cf3	CeC-3 -Pyridyl	ch3
600	5,6-diCl	CF3	CeC-4-Pyridyl	ch3
601	5,6-diCl	cf3	CsC-2-furanyl	ch3
602	5,6-diCl	cf3	CsC-3 -f uranyl	ch3
603	5,6-diCl	cf3	C^ľ-2- tienyl	ch3
604	5,6-diCl	cf3	CsC-3- tienyl	ch3
605	5,6-diCl	cf3	C=C-cycPr	ch3
606	5,6-diCl	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3

5,6-diCl	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-2-tienyl	ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-3-tienyl	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2-furany1	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-3-furanyl	ch3 .
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-2-t i enyl	ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-3-t i enyl	ch3
5,6-diCl	cf3	CsC-cycPr	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CeC-Ph	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CeC-2-Pyridyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CsC-4-Pyridyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CsC-3-furány1	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CsC-2-tienyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-3-tienyl	ch2ck3
5,6-diCl	cf3	C=C-cycPr	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-Ph	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-3- f uranyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	C=C-3-tienyl	ch2ch3
5,6-diCl	cf3	CH2CH2-cycPr'	ch2ch3

641	5,6-diCl	cf3
642	5,6-diCl	cf3
643	5,6-diCl	cf3
644	5,6-diCl	cf3
645	5,6-diCl	cf3
646	5,6-diCl	cf3
647	5,6-diCl	cf3
648	5,6-diCl	cf3
649	6-F	cf3
650	6-F	cf3
651	6-F	cf3
652	6-F	cf3
653	6-F	cf3
654	6-F	cf3
655	6-F	cf3
656	6-F	cf3
657	6-F	cf3
658	6-F	cf3
659	6-F	cf3
660	6-F	cf3
661	6-F	cf3
662	6-F	cf3
663	6-F	cf3
664	6-F	cf3
665	6-F	cf3
666	6-F	cf3
667	6-F	cf3
668	6-F	cf3
669	6-F	cf3
670	6-F	cf3
671	6-F	cf3
672	6-F	cf3
673	6-F	cf3
674	6-F	cf3

CH2CH2-Ph	CH2CH3
CH2CH2-2 - Pyridyl	ch2ch3
CH2CH2-3-Pyridyl	ch2ch3
CH2CH2-4-Pyridyl	ch2ch3
CH2 CH2 - 2 - f ur anyl	ch2ch3
CH2CH2-3 - f urány 1	ch2ch3
CH2CH2-2-tienyl	ch2ch3
CH2CH2-3 -1 i enyl	ch2ch3
CsCCH2CH2OH	H
CsC-CH(OH)Me	H
CsC-(2-Cl,Ph	H
C=C-(3-Cl)Ph	H
CaC-{4-Cl)Ph	H '
CsC-(2-F)Ph	H
CsC-(3-F,Ph	H
CsC-(4-F)Ph	H
CsC-(2-OH)Ph	H
CsC-(3-OH,Ph	H
CsC-(4-OH)Ph	H
CsC-(2-OMe, Ph	H
CsC-(3-OMe)Ph	H
CsC- (4-OMe, Ph	H
CsC-(2-CN)Ph	H
CsC-(3-CN, Ph	H
CsC-(4-CN,Ph	H
CsC-(2-NO2, Ph	H
CsC-(3-NO2, Ph	H
CsC-(4-NO2, Ph	H
CsC-(2-NH2,Ph	H
C=C-(3-NH2,Ph	H
CsC-(4-NH2,Ph	H
C=C-(2-NMe2)Ph	H
CeC-(3-NMe2)Ph	H
C=C-(4-NMe2, Ph	K

675	6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
676	6-F	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
677	6-F	cf3	C=C-2-furanyl	H
678	6-F	cf3	CsC-3-furanyl	H
679	6-F	cf3	C=C-2-tienyl.	H
680	6-F	cf3	C=C-3-tienyl.	H
681	6-F	cf3	CsC-2-oxazolyl	H
682	6-F	cf3	CsC-2- tiazolyl	H
683	6-F	cf3	CsC-4-izoxazolyl	H
684	6-F	cf3	CsC-2 -imidazolyl	H
685	6-F	cf3	c=cch2ch2oh	H
686	6-F	cf3	C=C-CH(OH)Me	H
687	6-F	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H '
688	6-F	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
689	6-F	cf3	C=C-(4-Cl,Ph	H
690	6-F	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
691	6-F	cf3	C=C-(3-F)Ph	H
692	6-F	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
693	6-F	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
694	6-F	cf3	C=C-(3-OH)Ph	H
695	6-F	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H
696	6-F	cf3	C=C-(2-OMe)Ph	H
697	6-F	cf3	C=C-(3-OMe)Ph	H
698	6-F	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
699	6-F	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
700	. 6-F	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
701	6-F	cf3	C=C-(4-CN)Ph	H
702	6-F	cf3	C=C-(2-NO2)Ph	H
703	6-F	cf3	C=C-(3-NO2)Ph	H
704	6-F	cf3	C=C-(4-NO2)Ph	H
705	6-F	cf3	C=C-(2-NH2)Ph	H
706	6-F	cf3	C=C-(3-NH2) Ph	H
707	6-F	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H
708	6-F	cf3	C=C-(2-NMe2)Ph	H

709	6-F	CF3	C=C-(3-NMe2)Ph
710	6-F	cf3	C=C~(4-NMe2)Ph
711	6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl
712	6-F	cf3	C=C-4-Pyridyl
713	6-F	cf3	C=C-2-furanyl
714	6-F	cf3	C=C-3-furanyl
715	6-F	cf3	C=C-2- tienyl
716	6-F	cf3	C=C-3- tienyl
717	6-F	cf3	C=C-2-oxazolyl
718	6-F	cf3	C=C-2- tiazolyl
719	6-F	cf3	C=C-4-i zoxazo lyl
720	6-F	cf3	C=C-2-imidazolyl
721	6-F	cf3	CH2CH2-cycPr
722	6-F	cf3	CH2CH2CH2CH2OH
723	6-F	cf3	CH2CH2-CH(OH)Me
724	6-F	cf3	CH2CH2-(2-Cl)Ph
725	6-F	cf3	CH2CH2-(3-Cl)Ph
726	6-F	cf3	CH2CH2-(4-Cl)Ph
727	6-F	cf3	CH2CH2-(2-F)Ph
728	6-F	cf3	CH2CH2-(3-F)Ph
729	6-F	cf3	CH2CH2-(4-F)Ph
730	6-F	cf3	CH2CH2-(2-OH)Ph
731	6-F	cf3	CH2CH2-(3-OH)Ph
732	6-F	cf3	CH2CH2- (4-OH) Ph
733	6-F	cf3	CH2CH2-(2-OMe)Ph
734	6-F	cf3	CH2CH2-(3-<Ȋe)Ph
735	6-F	cf3	CH2CH2- (4-OMe) Ph
736	6-F	cf3	CH2CH2-(2-CN)Ph
737	6-F	cf3	CH2CH2-(3-CN)Ph
738	6-F	cf3	CH2CH2- (4-CN) Ph
739	6-F	cf3	CH2CH2-(2-NO2)Ph
740	6-F	cf3	CH2CH2-(3-NO2)Ph
741	6-F	cf3	CH2CH2-(4-NO2)Ph
742	6-F	cf3	CH2CH2-(2-NH2)Ph

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Κ

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

ΊΊ

743	6-F	cf3	CH2CH2-<3-NH2)Ph	H
744	6-F	cf3	CH2CH2-(4-NH2)Ph	H
745	6-F	cf3	CH2CH2-(2-NMe2) Ph	H
746	6-F	cf3	CH2CH2-{3-NMe2)Ph	H
747	6-F	CF3	CH2CH2-(4-NMe2) Ph	H
748	6-F	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	H
749	6-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	H
750	6-F	cf3	CH2CH2-2-furanyl	H
751	6-F	cf3	CH2CH2-3 - f urány 1	H
752	6-F	cf3	CH2CH2-2- L i enyl	H
753	6-F	cf3	CH2CH2-3- t i enyl	H
754	6-F	cf3	CH2CH2-2 -oxazolyl	H
755	6-F	cf3	CH2CH2-2- tiazolyl	H
756	6-F	cf3	CH2CH2 -4 - i zoxazo 1 y 1	H
757	6-F	cf3	CH2CH2-2-imidazolyl	H
758	6-F	cf3	CsC-cycPr	ch3
759	6-F	cf3	CsC-iPr	ch3
760	6-F	cf3	CsC-Pr	ch3
761	6-F	cf3	CsC-Bu	ch3
762	6-F	cf3	CsC-ÍBu	ch3
763	6-F	cf3	CsC-tBu	ch3
764	6-F	cf3	CsC-Et	ch3
765	6-F	cf3	CeC-Me	ch3
766	6-F	cf3	CsC-Ph	ch3
767	6-F	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch3
768	6-F	cf3	CeC-3-Pyridyl	ch3
769	6-F	cf3	CsC-4-Pyridyl	ch3
770	6-F	cf3	CsC-2 - f urány 1	ch3
771	6-F	cf3	CsC-3 - f urány 1	ch3
772	6-F	cf3	CsC-2- t i enyl	ch3
773	6-F	cf3	CsC-3- t ienyl	ch3
774	6-F	cf3	C=C-cycPr	ch3
775	6-F	cf3	C=C-iPr	ch3
776	6-F	cf3	C=C-Pr	ch3

777	6-F	cf3	C=C-BU	ch3
778	6-F	cf3	C=C-iBu	ch3
779	6-F	cf3	C=C-tBu	ch3
780	6-F	cf3	C=C—Et	ch3
781	6-F	cf3	C=C-Me	ch3
782	6-F	cf3	C=C—Ph	ch3
783	6-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
784	6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
785	6-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
786	6-F	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
787	6-F	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
788	6-F	cf3	C=C-2- tienyl	ch3
789	6-F	cf3	C=C-3- tienyl	ch3
790	6-F	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
791	6-F	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
792	6-F	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
793	6-F	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	ch3
794	6-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
795	6-F	cf3	CH2CH2-2 - furanyl	ch3
796	6-F	cf3	CH2CH2 -3 - furanyl	ch3
797	6-F	cf3	CH2CH2-2- tlenyl	ch3
798	6-F	cf3	CH2CH2-3- t i enyl	ch3
799	6-F	cf3	CeC-cycPr	ch2ch3
800	6-F	cf3	CeC-Ph	ch2ch3
801	6-F	cf3	CsC-2 -Pyridyl	ch2ch3
802	6-F	cf3	CeC-3-Pyridyl	ch2ch3
803	6-F	cf3	CsC- 4 - Pyridyl	ch2ch3
804	6-F	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
805	6-F	cf3	CsC-3 -furanyl	ch2ch3
806	6-F	cf3	CsC-2- tlenyl	ch2ch3
807	6-F	cf3	CsC-3- tlenyl	ch2ch3
808	6-F	cf3	C=C-cycPr	ch2ch3
809	6-F	cf3	C=C-Ph ·	ch2ch3
810	6-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch2ch3

811	6-F	CF3	C=C-3-Pyridyl	CH2CH3
812	6-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
813	6-F	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
814	6-F	cf3	C=C-3-furanyl	CH2CH3
815	6-F	cf3	C=C-2- Lienyl	CH2CH3
816	6-F	cf3	C=C-3- tienyl	CH2CH3
817	6-F	cf3	CH2CH2-cycPr	CH2CH3
818	6-F	cf3	CH2CH2-Ph	ch2ch3
819	6-F	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	CH2CH3
820	6-F	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch2ch3
821	6-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch2ch3
822	6-F	cf3	CH2CH2-2-furány1	ch2ch3
823	6-F	cf3	CH2CH2-3 - f urány 1	ch2ch3
824	6-F	cf3	CH2CH2-2- tienyl	ch2ch3
825	6-F	cf3	CH2CH2-3-tienyl	ch2ch3
826	5-Cl	cf3	CsC-cycPr	h
827	5-Cl	cf3	CsCCH2CH2OH	h
828	5-Cl	cf3	C=C-CH(OH)Me	H
829	5-Cl	cf3	CsC-Ph	H
830	5-Cl	cf3	CsC-(2-Cl)Ph	H
831	5-C1	cf3	CeC-(3-Cl)Ph	H
832	5-Cl	cf3	CsC-(4-Cl)Ph	H
833	5-Cl	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
834	5-Cl	cf3	C=C-(3-F,Ph	H
835	5-Cl	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
836	5-Cl	cf3	CsC-(2-OH)Ph	H
837	'5-Cl	cf3	CsC-(3-OH,Ph	H
838	5-Cl	cf3	OC-(4-OH)Ph	H
839	5-Cl	cf3	CsC-(2-OMe)Ph	H
840	5-Cl	cf3	CsC-(3-OMe)Ph	H
841	5-Cl	cf3	CsC-(4-OMe)Ph	H
842	5-Cl	cf3	CsC-(2-CN)Ph	H
843	5-Cl	cf3	CsC-{3-CN)Ph	H
844	5-Cl	cf3	CsC-(4-CN)Ph	H

845	5-Cl	CF3	CsC-(2-NO2)Ph	H
846	5-Cl	cf3	CsC-(3-NO2)Ph	H
847	5-Cl	cf3	CSC-(4-NO2)Ph	H
848	5-Cl	cf3	CsC-(2-NH2)Ph	H
849	5-Cl	cf3	CsC-(3-NH2)Ph	H
850	5-Cl	cf3	CsC-(4-NH2)Ph	H
851	5-Cl	cf3	CsC-(2-NMe2)Ph	H
852	5-Cl	cf3	CsC-(3-NMe2)Ph	H
853	5-Cl	cf3	C=C-(4-NMe2) Ph	H
854	5-Cl	cf3	CsC-2 -Pyridyl	H
855	5-Cl	cf3	CsC-2-Pyridyl	H
856	5-Cl ,	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
857	5-Cl	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
858	5-Cl	cf3	C^C-2-f urány 1	H
859	5-Cl	cf3	CsC-3-furanyl	H
860	5-Cl	cf3	C=C-2-tienyl	H
861	5-Cl	cf3	C=C-3-tienyl	H
862	5-Cl	cf3	C=C-2-oxazolyl	H
863	5-Cl	cf3	C=C-2- tiazolyl	H
864	5-Cl	cf3	CsC-4-izoxazo1y1	H
865	5-Cl	cf3	CsC-2-imidazolyl	H
866	5-Cl	cf3	C=C-cycPr	H
867	5-Cl	cf3	C=CCH2CH2OH	H
868	5-Cl	cf3	C=C-CH(OH)Me	H
869	5-Cl	cf3	C=C-Ph	H
870	5-Cl	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
871	5-Cl	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
872	5-Cl	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
873	5-Cl	cf3	C=C-{2-F)Ph	H
874	5-Cl	cf3	C=C-(3-F)Ph	H
875	5-Cl	cf3	C=C-(4-F)Ph	H
876	5-Cl	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
877	5-Cl	cf3	C=C-(3-OH)Ph	H
878	5-Cl	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H

879	5-Cl	CF3	C=C-(2-OMe)Ph	H
880	5-Cl	CF3	C=C-(3-OMe)Ph	H
881	5-Cl ’	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
882	S-Cl	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
883	5-Cl	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
884	5-Cl	cf3	C=C-(4-CN)Ph	H
885	5-Cl	CF3	C=C-(2-NO2)Ph	H
886	5-Cl	cf3	C=C-(3-NO2)Ph	H
887	5-Cl	cf3	C=C-(4-NO2)Ph	H
888	5-Cl	cf3	C=C-(2-NH2)Ph	H
889	5-Cl	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
890	5-Cl	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H
891	5-Cl	CF3	C=C-(2-NMe2)Ph	H
892	5-Cl	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph	H
893	5-Cl	cf3	C=C-(4-NMe2)Ph	H
894	5-Cl	cf3	C=C-2 -Pyridyl	H
895	5-Cl	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
896	5-Cl	CF3	C=C-3-Pyridyl	H
897	5-Cl	CF3	C=C-4 -Pyridyl	H
898	5-Cl	cf3	C=C-2-furanyl	H
899	5-Cl	cf3	C=C-3-furanyl	H
900	5-Cl	CF3	C=C-2-t i enyl	H
901	5-Cl	cf3	C=C-3-t i enyl	H
902	5-Cl	cf3	C=C-2-oxazolyl	H
903	5-Cl	cf3	C=C-2- Liazolyl	H
904	5-Cl	cf3	C=C-4- i zoxazo 1 y 1	H
905	5-Cl	cf3	C=C-2-imidazolyl	H
906	5-Cl	cf3	CH2CH2-cycPr	H
907	5-Cl	cf3	CH2CH2CH2CH2OH	H
908	5-Cl	cf3	CH2CH2-CH(OH)Me	H
909	5-Cl	cf3	CH2CH2Ph	H
910	5-Cl	CF3	CH2CH2- (2-Cl) Ph	H
911	5-Cl	cf3	CH2CH2-{3-Cl)Ph	H
912	5-Cl	cf3	CH2CH2-(4-Cl) Ph	H

913	5-Cl	CF3
914	5-Cl	cf3
915	5-Cl	cf3
916	5-Cl	cf3
917	5-Cl	cf3
918	5-Cl	cf3
919	5-Cl	cf3
920	5-Cl	cf3
921	5-Cl	cf3
922	5-Cl	cf3
923	5-Cl	cf3
924	5-Cl	cf3
925	5-Cl	cf3
926	5-Cl	cf3
927	5-Cl	cf3
928	5-Cl	cf3
929	5-Cl	cf3
930	5-Cl	cf3
931	5-Cl	cf3
932	5-Cl	cf3
933	5-Cl	cf3
934	5-Cl	cf3
935	5-Cl	cf3
936	5-Cl	cf3
937	5-Cl	cf3
938	5-Cl	cf3
939	5-Cl	cf3
940	5-Cl	cf3
941	5-Cl	cf3
942	5-Cl	cf3
943	5-Cl	cf3
944	5-Cl	cf3
945	5-Cl	cf3
946	5-Cl	cf3

CH₂CH₂-(2-F)Ph H

CH₂CH₂-(3-F)Ph H

CH₂CH₂-(4-F)Ph H

CH₂CH₂-(2-OH)Ph H

CH₂CH₂-(3-OH)Ph H

CH₂CH₂-(4-OH)Ph H

CH₂CH₂-(2-OMe)Ph H

CH₂CH₂-(3-OMe)Ph H

CH₂CH₂-(4-OMe)Ph H

CH₂CH₂-(2-CN)Ph H

CH₂CH₂-(3-CN) Ph H

CH₂CH₂-(4-CN)Ph H

CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph H

CH₂CH₂- (3-NO₂) Ph H

CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph H

CH₂CH₂- (2-NH₂) Ph H

CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph H

CH₂CH₂- (4-NH₂) Ph H

CH₂CH₂ - (2 -NMe₂) Ph H

CH₂CH₂ - (3 -NMe₂) Ph H

CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph H

CH₂CH₂-2-Pyridyl H

CH₂CH₂-3-Pyridyl H

CH₂CH₂-4-Pyridyl H

CH₂CH₂-2-furanyl H

CH₂CH₂-3-f uranyl H

CH₂CH₂-2-1 ienyl H

CH₂CH₂-3-1 ienyl H

CH₂CH₂-2-oxazolyl H

CH₂CH₂-2- tiazolyl H

CH₂CH₂-4-.izoxazolyl H

CH₂CH₂-2-imidazoly 1 H

CeC-cycPr CH₃

CeC-Ph CH₃

947	5-Cl	CF3	Csc-2-Pyridyl	ch3
948	5-Cl	CF3	CsC-3-Pyridyl	ch3
949	5-Cl	CF3	CeC-4-Pyridyl	ch3
950	5-Cl	CF3	CsC-2-furanyl	ch3
951	5-Cl	CF3	Csc-3-f uranyl	ch3
952	5-Cl	cf3	Cec-2-t i enyl	ch3
953	5-Cl	CF3	CeC-3- t i enyl	ch3
954	5-Cl	CF3	C=C-cycPr	ch3
955	5-Cl	CF3	C=C-Ph	ch3
956	5-Cl	CF3	C=C-2-Pyridyl	ch3
957	5-Cl	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
958	5-Cl	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
959	5-Cl	CF3	C=C-2-furanyl	ch3
960	5-Cl	CF3	C=C-3-furanyl	ch3
961	5-Cl	cf3	C=C-2-t i enyl	ch3
962	5-Cl	cf3	C=C-3~t i enyl	ch3
963	5-Cl	cf3	CHaCHa-cycPr	ch3
964	5-Cl	CF3	CH2CH2-Ph	ch3
965	5-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
966	5-Cl	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
967	5-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
968	5-Cl	CF3	CH2CH2-2-furanyl	ch3
969	5-Cl	cf3	CH2CH2-3 - f urány 1	ch3
970	5-Cl	cf3	CH2CH2-2-1 i enyl	ch3
971	5-Cl	cf3	CH2CH2-3-1 ienyl	ch3
972	5-Cl	cf3	CsC-cycPr	ch2ch3
973	5-Cl	cf3	CaC-Ph	ch2ch3
974	5-Cl	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch2ch3
975	5-Cl	cf3	CbC-3-Pyridyl	CH2CH3
976	5-Cl	cf3	CsC-4-Pyridyl	CHjCH3
977	5-Cl	cf3	CeC-2-f uranyl	CH2CH3
978	5-Cl	cf3	Cbc-3-f uranyl	ch2ch3
979	5-Cl	cf3	CsC-2-1 i enyl	ch2ch3
980	5-Cl	cf3	CeC-3-tienyl	ch2ch3

981	5-Cl	CF3	C=C-cycPr	CH2CH3
982	5-Cl	cf3	C=C-Ph	CH2CH3
983	5-Cl	cf3	C=C-2-Pyridyl	CH2CH3
984	5-Cl	CF3	C=C-3-Pyridyl	CH2CH3
985	5-Cl	cf3	C=C-4-Pyridyl	CH2CH3
986	5-Cl	cf3	C=C-2-furanyl	CH2CH3
987	5-Cl	CF3	C=C-3-furanyl	CH2CH3
988	5-Cl	cf3	C=C-2- tienyl	CH2CH3
989	5-Cl	cf3	C=C-3- tienyl	CH2CH3
990	5-Cl	cf3	CHaCHz-cycPr	CH2CH3
991	5-Cl	cf3	CH2CH2-Ph	CH2CH3
992	5-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	CH2CH3
993	5-Cl	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	CH2CH3
994	5-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	CH2CH3
995	5-Cl	cf3	CH2CH2 -2 - f urány 1	CH2CH3
996	5-Cl	cf3	CH2CH2 -3 - f urány 1	CH2CH3
997	5-Cl	cf3	CH2CH2-2- tienyl	CH2CH3
998	5-Cl	cf3	CH2CH2-3- tienyl	CH2CH3
999	5-F	cf3	CeC-cycPr	H
1000	5-F	cf3	CBCCH2CH2OH	H
1001	5-F	cf3	CsC-CH(OH)Me	H
1002	5-F	cf3	CsC-Ph	H
1003	5-F	cf3	CsC-(2-Cl)Ph	H
1004	5-F	cf3	CsC-(3-Cl)Ph	H
1005	5-F	cf3	CsC-(4-Cl)Ph	H
1006	5-F	cf3	CeC-(2-F)Ph	H
1007	5-F	cf3	Cac-(3-F,Ph	H
1008	5-F	cf3	CSC-(4-F)Ph	H
1009	5-F	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
1010	5-F	cf3	CsC-(3-OH)Ph	H
1011	5-F	cf3	CC-(4-OH)Ph	H
1012	5-F	cf3	OsC-(2-OMe)Ph	H
1013	5-F	cf3	CeC-(3-OMe)Ph	H
1014	5-F	cf3	CSC-(4-OMe)Ph	H

1015	5-F	cf3	CsC-(2-CN)Ph	H
1016	5-F	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
1017	5-F	cf3	CsC-(4-CN)Ph	H
1018	5-F	cf3	CsC-(2-NO2)Ph	H
1019	5-F	cf3	CsC-(3-NO2)Ph	H
1020	5-F	cf3	CsC-(4-NO2)Ph	H
1021	5-F	cf3	CsC-(2-NH2)Ph	H
1022	5-F	cf3	CsC-(3-NH2)Ph	H
1023	5-F	cf3	CsC-(4-NH2)Ph	H
1024	5-F	cf3	CsC-(2-NMe2)Ph	H
1025	5-F	cf3	CsC- (3-NMe2)Ph	H
1026	5-F	cf3	CsC-(4-NMe2)Ph	H
1027	5-F	cf3	CsC-2-Pyridyl	H
1028	5-F	cf3	CsC-2-Pyridyl	H
1029	5-F	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
1030	5-F	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
1031	5-F	cf3	CsC-2-furanyl	H
1032	5-F	cf3	CsC-3-furanyl	H
1033	5-F	cf3	CsC-2-tienyl	H
1034	5-F	cf3	CsC-3-tienyl	H
1035	5-F	cf3	CsC-2-oxazolyl	H
1036	5-F	cf3	CsC-2- tiazolyl	H
1037	5-F	cf3	CsC-4-izoxazolyl	H
1038	5-F	cf3	CsC-2-imidazolyl	H
1039	5-F	cf3	C=C-cycPr	H
1040	5-F	cf3	C=CCH2CH2OH	H
1041	5-F	cf3	C=C-CH(OH)Me	H
1042	5-F	cf3	C=C-Ph	H
1043	5-F	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
1044	5-F	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
1045	5-F	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
1046	5-F	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
1047	5-F	cf3	C=C-(3-F)Ph	K
1048	5-F	cf3	C=C-(4-F)Ph	H

1049	5-F	CF3	C=C-(2-OH)Ph
1050	5-F	cf3	C=C-(3-OH)Ph
1051	5-F	cf3	C=C-(4-OH)Ph
1052	5-F	cf3	C=C-(2-OMe)Ph
1053	5-F	cf3	C=C-(3-OMe)Ph
1054	5-F	cf3	C=C-(4-OMe)Ph
1055	5-F	cf3	C=C-(2-CN)Ph
1056	5-F	cf3	C=C-(3-CN)Ph
1057	5-F	cf3	C=C-(4-CN)Ph
1058	5-F	cf3	C=C-(2-NO2)Ph
1059	5-F	cf3	C=C-(3-NO2) Ph
1060	5-F	cf3	C=C-(4-NO2)Ph
1061	5-F	cf3	C=C-(2-NH2)Ph
1062	5-F	cf3	C=C-(3-NH2)Ph
1063	5-F	cf3	C=C-(4-NH2) Ph
1064	5-F	cf3	C=C-(2-NMe2) Ph
1065	5-F	cf3	C=C-(3-NMe2)Ph
1066	5-F	cf3	C=C-(4-NMe2)Ph
1067	5-F	cf3	C=C-2-Pyridyl
1068	5-F	cf3	C=C-2-Pyridyl
1069	5-F	cf3	C=C-3-Pyridyl
1070	5-F	cf3	C=C-4-Pyridyl
1071	5-F	cf3	C=C-2-furanyl
1072	5-F	cf3	C=C-3-furanyl
1073	5-F	cf3	C=C-2-tienyl
1074	5-F	cf3	C=C-3-tienyl
1075	5-F	cf3	C=C-2-oxazolyl
1076	5-F	cf3	C=C-2- tiazolyl
1077	5-F	cf3	C=C-4-izoxazolyl
1078	5-F	cf3	C=C-2-imidazolyl
1079	5-F	cf3	CH2CH2-cycPr
1080	5-F	cf3	CH2CH2CH2CH2OH
1081	5-F	cf3	CH2CH2-CH(OH)Me
1082	5-F	cf3	CH2CH2Ph

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

1083	5-F	cf3	CH2CH2-(2-C1,Ph	H
1084	5-F	cf3	CH2CH2-(3-C1,Ph	H
1085	5-F	cf3	CH2CH2-(4-C1)Ph	H
1086	5-F	cf3	CH2CH2-(2-F,Ph	H
1087	5-F	cf3	CH2CH2-(3-F,Ph	H
1088	5-F	cf3	CH2CH2-(4-F)Ph	H
1089	5-F	cf3	CH2CH2-(2-OH)Ph	H
1090	5-F	cf3	CH2CH2-(3-OH)Ph	H
1091	5-F	cf3	CH2CH2-(4-OH,Ph	H
1092	5-F	cf3	CH2CH2-(2-OMe,Ph	H
1093	5-F	cf3	CH2CH2-(3-OMe,Ph	H
1094	5-F	cf3	CH2CH2- (4-OMe, Ph	H
1095	5-F	cf3	CH2CH2-(2-CN)Ph	H
1096	5-F	cf3	CH2CH2-(3-CN)Ph	H
1097	5-F	cf3	CH2CH2-(4-CN,Ph	H
1098	5-F	cf3	CH2CH2-(2-NO2)Ph	H
1099	5-F	cf3	CH2CH2-(3-NO2)Ph	H
1100	5-F	cf3	CH2CH2-(4-NO2)Ph	H
1101	5-F	cf3	CH2CH2-(2-NH2,Ph	H
1102	5-F	cf3	CH2CH2- (3-NH2) Ph	H
1103	5-F	cf3	CH2CH2-(4-NH2,Ph	H
1104	5-F	cf3	CH2CH2- (2-NMe2, Ph	H
1105	5-F	cf3	CH2CH2-(3-NMe2,Ph	H
1106	5-F	cf3	CH2CH2-(4-NMe2, Ph	H
1107	5-F	cf3	CH2CH2 -2 -Pyr idýl	H
1108	5-F	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	H
1109	5-F	cf3	CH2CH2-4-Pyrxdyl	H
1110	5-F	cf3	CH2CH2 -2 - furanyl	H
1111	5-F	cf3	CH2CH2-3 -furanyl	H
1112	5-F	cf3	CH2CH2-2-1 ienyl	H
1113	5-F	cf3	CH2CH2-3- t i enyl	H
1114	5-F	cf3	CH2CH2-2 -oxazolyl	H
1115	5-F	cf3	CH2CH2-2- tiazolyl	H
1116	5-F	cf3	CH2CH2-4-.iaoxazolyl	H

1117	5-F	. cf3	CH2CH2-2-imidazolyl	H
1118	5-F	cf3	CaC-cycPr	ch3
1119	5-F	cf3	CsC-Ph	ch3
1120	5-F	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch3
1121	5-F	cf3	CeC-3-Pyridyl	ch3
1122	5-F	cf3	CsC-4-Pyridyl	ch3
1123	5-F	cf3	CsC-2-f uranyl	ch3
1124	5-F	cf3	C^ľ-3-f uranyl	ch3
1125	5-F	cf3	CsC-2- L i enyl	ch3
1126	5-F	cf3	C=C-3- tienyl	ch3
1127	5-F	cf3	C=C-cycPr	ch3
1128	5-F	cf3	C=C-Ph	ch3
1129	5-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
1130	5-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
1131	5-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
1132	5-F	cf3	C=C-2-f uranyl	ch3
1133	5-F	cf3	C=C-3-f uranyl	ch3
1134	5-F	cf3	C=C-2- L i enyl	ch3
1135	5-F	cf3	C=C-3- t i enyl	ch3
1136	5-F	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
1137	5-F	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
1138	5-F	cf3	CH2CH2-2-Pyr idýl	ch3
1139	5-F	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
1140	5-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
1141	5-F	cf3	CH2CH2 -2 - f urány 1	ch3
1142	5-F	cf3	CH2CH2 -3 - f uranyl	ch3
1143	5-F	cf3	CH2CH2-2-tienyl	ch3
1144	5-F	cf3	CH2CH2-3-tienyl	ch3
1145	5-F	cf3	CXľ-cycPr	ch2ch3
1146	5-F	cf3	C=C-Ph	ch2ch3
1147	5-F	cf3	CbC-2-Pyridyl	ch2ch3
1148	5-F	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch2ch3
1149	5-F	cf3	OeC-4-Pyridyl	CH2CH3
1150	5-F	cf3	CsC-2-f uranyl	ch2ch3

5-F	CF3	CsC-3-furanyl	ch2ch3
5-F	cf3	CsC-2-1 i enyl	ch2ch3
5-F	cf3	CsC-3-Lienyl	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-cycPr	. ch2ch3
5-F	cf3	C=C-Ph	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-2-furanyl	ch2ch3
5-F	cf3	c=C-3-furanyl	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ch3
5-F	cf3	C=C-3- tienyl	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2-cycPr	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2-Ph	ch2ch3
5-F	cf3	CH2 CH2-2 - Pyridyl	ch2ch3
5-F	cf3	CH2 CH2 -3 - Pyridyl	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2 - 4 - Pyridyl	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2-2 - f urány 1	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2 -3 - f urány 1	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2-2- tienyl	ch2ch3
5-F	cf3	CH2CH2-3- tienyl	ch2ch3
5-C1.6-F	cf3	CC-cycPr	H
5-Cl,6-F	cf3	CsC-Ph	H
5-Cl,6-F	CF3	CsC-2-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
5-C1.6-F	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
5-C1,6-F	cf3	CsC-2-furány1	H
5-Cl,6-F	cf3	CsC-3-furány1	H
5-Cl,6-F	cf3	CeC-2-tienyl	H
5-Cl,6-F	cf3	CeC-3-tienyl	H
5-C1.6-F	cf3	C=C-cycPr	H
5-Cl,6-F	cf3	C=C-Ph	H
5-C1.6-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	H

1185	5-Cl,6-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1186	5-C1.6-F	cf3	C=C-2-furanyl	H
1187	5-C1.6-F	cf3	C=C-3-furanyl	H
1188	5-C1.6-F	cf3	C=C-2- tienyl	H
1189	5-Cl,6-F	cf3	C=C-3- tienyl	H
1190	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-cycPr	H
1191	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-Ph	H
1192	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-2 - Pyridyl	H
1193	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	H
1194	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-4 - Pyr idýl	H
1195	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-2 - f urány 1	H
1196	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2-3 -furanyl	H
1197	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-2- tienyl	H'
1198	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-3- tienyl	H
1199	5-C1.6-F	cf3	CsC-cycPr	ch3
1200	5-C1.6-F	cf3	CeC-Ph	ch3
1201	5-C1.6-F	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch3
1202	5-C1.6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
1203	5-C1.6-F	cf3	C^C-4-Pyridyl	ch3
1204	5-C1.6-F	cf3	CsC-2-furanyl	ch3
1205	5-Cl,6-F	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
1206	5-Cl,6-F	cf3	CsC-2- tienyl	ch3
1207	5-Cl,6-F	cf3	CbC-3- tienyl	ch3
1208	5-C1.6-F	cf3	C=C-cycPr	ch3
1209	5-Cl,6-F	cf3	C=C-Ph	ch3
1210	5-C1.6-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
1211	5-Cl,6-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
1212	5-C1.6-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
1213	5-Cl,6-F	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
1214	5-Cl,6-F	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
1215	5-Cl,6-F	cf3	C=C-2- tienyl	ch3
1216	5-Cl,6-F	cf3	C=C-3- tienyl	ch3
1217	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
1218	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2-Ph	ch3

1219	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
1220	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	CH3
1221	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
1222	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-2 - f uranyl	ch3
1223	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2 -3 - f urány 1	ch3
1224	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-2- tienyl	ch3
1225	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2-3- tienyl	ch3
1226	5-F,6-Cl	cf3	CsC-cycPr	H
1227	5-F.6-C1	cf3	CsC-Ph	H
1228	5-F,6-Cl	cf3	CsC-2-Pyridyl	H
1229	5-F,6-Cl	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
1230	5-F,6-Cl	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
1231	5-F,6-Cl	cf3	CsC-2-furanyl	H
1232	5-F,6-Cl	cf3	C=C-3-furanyl	H
1233	5-F,6-Cl	cf3	CsC-2 - tienyl	H
1234	5-F,6-Cl	cf3	CeC-3- tienyl	H
1235	5-F,6-Cl	cf3	C=C-cycPr	H
1236	5-F,6-Cl	cf3	C=C-Ph	H
1237	5-F,6-Cl	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
1238	5-F,6-Cl	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1239	5-F,6-Cl	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1240	5-F,6-Cl	cf3	C=C-2-furanyl	H
1241	5-F,6-Cl	cf3	C=C-3-f uranyl	H
1242	5-F,6-Cl	cf3	C=C-2-tienyl	H
1243	5-F,6-Cl	cf3	C=C-3-tienyl	H
1244	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-cycPr	H
1245	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-Ph	H
1246	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	H
1247	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	H
1248	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	H
1249	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2 -2 - furany 1	H
1250	5-F.6-Cl	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	H
1251	5-F, 6-Cl	cf3	CH2CH2-2- tienyl	H
1252	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-3- tienyl	H

1253	5-F,6-Cl	CF3	CsC-cycPr	CH3
1254	5-F,6-Cl	cf3	CsC-Ph	CH3
1255	5-F,6-Cl	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch3
1256	5-F,6-Cl	cf3	CeC-3-Pyridyl	ch3
1257	5-F,6-Cl	cf3	C=C-4-Pyr idýl	ch3
1258	5-F,6-Cl	cf3	CsC-2 - f urány 1	ch3
1259	5-F.6-C1	cf3	CC-3-f uranyl	ch3
1260	5-F,6-C1	cf3	CsC-2- tienyl	ch3
1261	5-F.6-C1	cf3	CeC-3- tienyl	ch3
1262	5-F.6-C1	cf3	C=C-cycPr	ch3
1263	5-F,6-Cl	cf3	C=C-Ph	ch3
1264	5-F.6-C1	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
1265	5-F,6-Cl	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
1266	5-F,6-Cl	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
1267	5-F.6-C1	cf3	C=C-2-f uranyl	ch3
1268	5-F.6-C1	cf3	C=C-3- f uranyl	ch3
1269	5-F,6-Cl	cf3	C=C-2- tienyl	ch3
1270	5-F.6-C1	cf3	C=C-3- tienyl	ch3
1271	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
1272	5-F.6-C1	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
1273	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
1274	5-F.6-C1	cf3	CH2CH2-3 -Pyridyl	ch3
1275	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
1276	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-2 - f uranyl	ch3
1277	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2 -3 - f uranyl	ch3
1278	5-F,6-Cl	cf3	CH2CH2-2-tienyl	ch3
1279	5-F.6-C1	cf3	CH2CH2-3-tienyl	ch3
1280	6-C1.8-F	cf3	CsC-cycPr	H
1281	6-Cl,8-F	cf3	CsC-Ph	H
1282	6-Cl,8-F	cf3	OC-2-Pyridyl	H
1283	6-Cl,8-F	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
1284	6-Cl,8-F	cf3	CsC-4 -Pyr idýl	H
1285	6-Cl,8-F	cf3	CsC-2 - f uranyl	H
1286	6-C1.8-F	cf3	Osc-3-f uranyl	H

1287	6-Cl,8-F	cf3	CsC-2-tlenyl	H
1288	6-Cl,8-F	cf3	CsC-3-tienyl	H
1289	6-C1.8-F	cf3	C=C-cycPr	H
1290	6-C1.8-F	cf3	C=C-Ph	H
1291	6-Cl,8-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
1292	6-C1.8-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1293	6-C1.8-F	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1294	6-Cl,8-F	cf3	C=C-2-furanyl	H
1295	6-C1.8-F	cf3	C=C-3-furanyl	H
1296	6-Cl,8-F	cf3	C=C-2-tienyl	H
1297	6-C1.8-F	cf3	C=C-3-tlenyl	H
1298	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-cycPr	H
1299	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2-Ph	K
1300	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	H
1301	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-3 - Pyr idýl	H
1302	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	H
1303	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-2-furanyl	H
1304	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-3 - furanyl	H
1305	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-2- tlenyl	H
1306	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-3-tlenyl	H
1307	6-Cl,8-F	cf3	CsC-cycPr	CH3
1308	6-Cl.8-F	cf3	CsC-Ph	ch3
1309	6-Cl,8-F	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch3
1310	6-Cl,8-F	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch3
1311	6-Cl,8-F	cf3	CsC-4-Pyridyl	ch3
1312	6-Cl,8-F	cf3	CbC-2-furanyl	ch3
1313	6-Cl,8-F	cf3	CeC-3-furanyl	ch3
1314	6-Cl,8-F	cf3	CsC-2-tienyl	ch3
1315	6-Cl,8-F	cf3	CsC-3-tienyl	ch3
1316	6-Cl/8-F	CF3	C=C-cycPr	ch3
1317	6-Cl,8-F	cf3	C=C-Ph	ch3
1318	6-Cl,8-F	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
1319	6-Cl,8-F	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
1320	6-Cl,8-F	cf3	C=C-4 -Pyridyl	ch3

1321	6-Cl,8-F	CF3	C=C-2-furanyl	ch3
1322	6-C1,8-F	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
1323	6-Cl,8-F	cf3	C=C-2-tienyl	ch3
1324	6-C1.8-F	cf3	C=C-3-tienyl	ch3
1325	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
1326	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
1327	6-C1,8-F	cf3	CH2CH2 - 2 - Pyridyl	ch3
1328	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
1329'	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
1330	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2-2 - f urány 1	ch3
1331	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2-3 -furanyl	ch3
1332	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-2-tienyl	ch3
1333	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2-3 -1 i enyl	ch3
1334	6-CH3	CF3	CsC-cycPr	H
1335	6-CH3	cf3	CsC-Ph	H
1336	6-CH3	CFS	CsC-2-Pyridyl	H
1337	6-CH3	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1338	6-CH3	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
1339	6-CH3	cf3	C=C-2-furanyl	H
1340	6-CH3	cf3	CsC-3-furanyl	H
1341	6-CH3	cf3	CsC-2-tienyl	H
1342	6-CH3	cf3	CsC-3-tienyl	H
1343	6-CH3	cf3	C=C-cycPr	H
1344	6-CH3	cf3	C=C-Ph	H
1345	6-CH3	cf3	C=C-2 -Pyridyl	H
1346	6-CH3	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1347	6-CH3	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1348	6-CH3	cf3	C=C-2-furanyl	H
1349	6-CH3	cf3	C=C-3-furanyl	H
1350	6-CH3	cf3	C=C-2-tienyl	H
1351	6-CH3	cf3	C=C-3-tienyl	H
1352	6-CH3	cf3	CH2CH2-cycPr	H
1353	6-CH3	cf3	CH2CH2-Ph ’	H
1354	6-CH3	cf3	CH2CH2-2 - Pyridyl	H

1355	6-CH3	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	H
1356	6-CH3	cf3	CH2CH2 - 4 - Pyridyl	H
1357	6-CH3	cf3	CH2CH2-2-f uranyl	H
1358	6-CH3	cf3	CH2CH2-3 - f urány 1	H
1359	6-CH3.	cf3	CH2CH2--2- L ienyl	H
1360	6-CH3	cf3	CH2CH2-3- L ienyl	H
1361	6-CH3	cf3	CsC-cycPr	ch3
1362	6-CH3	cf3	Csc-Ph	ch3
1363	6-CH3	cf3	CsC-2-Pyridýl	ch3
1364	6-CH3	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch3
1365	6-CH3	cf3	CsC-4-Pyridýl	ch3
1366	6-CH3	cf3	CsC-2-furanyl	ch3
1367	6-CH3	cf3	CsC-3-furanyl	CH3‘
1368	6-CH3	cf3	CsC-2-tienyl	ch3
1369	6-CH3	cf3	CsC-3 - tienyl	ch3
1370	6-CH3	cf3	C=C-cycPr	ch3
1371	6-CH3	cf3	C=C-Ph	ch3
1372	6-CH3	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
1373	6-CH3	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch3
1374	6-CH3	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3
1375	6-CH3	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
1376	6-CH3	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
1377	6-CH3	cf3	C=C-2-tienyl	ch3
1378	6-CH3	cf3	C=C-3-tienyl	ch3
1379	6-CH3	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
1380	6-CH3	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
1381	6-CH3	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
1382	6-CH3	cf3	CH2CH2 -3 -Pyridyl	ch3
1383	6-CH3	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
1384	6-CH3	cf3	CH2CH2-2-furanyl	ch3
1385	6-CH3	cf3	CH2CH2-3 -f uranyl	ch3
1386	6-CH3	cf3	CH2CH2-2-11 eny 1	ch3
1387	6-CH3	cf3	CH2CH2-3-tienyl	ch3
1388	6-COCH3	cf3	CsC-cycPr	H

1389	6-COCH3	cf3	CsC-Ph	H
1390	6-COCH3	cf3	CsCr2-Pyridyl	H
1391	6-COCH3	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
1392	6-COCH3	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
1393	6-COCH3	cf3	Csc-2-f uranyl	H
1394	6-COCH3	cf3	C=C-3- f uranyl	H
1395	6-COCH3	cf3	C=C-2-1 ienyl	H
1396	6-COCH3	cf3	CsC-3 - t i enyl	H
1397	6-ΝΗ2	cf3	CsC-cycPr	H
1398	6-ΝΗ2	cf3	CsC-Ph	H
1399	6-ΝΗ2	cf3	CsC-2-Pyridyl	H
1400	6-ΝΗ2	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
1401	6-ΝΗ2	cf3	C=c-4-Pyridyl	H
1402	6-ΝΗ2	cf3	C=c-2-f uranyl	H
1403	6-ΝΗ2	cf3	CsC-3-f uranyl	H
1404	6-ΝΗ2	cf3	CsC-2- t ienyl	H
1405	6-ΝΗ2	cf3	CsC-3-t ienyl	H
1406	6-NMe2	cf3	CsC-cycPr	H
1407	6-NMe2	cf3	CsC-Ph	H
1408	6-NMe2	cf3	CsC-2-Pyridyl	H
1409	6-NMe2	cf3	CsC-3-Pyridyl	H
1410	6-NMe2	cf3	CsC-4-Pyridyl	H
1411	6-NMe2	cf3	CsC-2-f uranyl	H
1412	6-NMe2	cf3	OC-3-f uranyl	H
1413	6-NMe2	cf3	CsC-2-1 i enyl	H
1414	6-NMe2	cf3	CsC-3-1 ienyl	H
1415	7-C1	cf3	CsC-cycPr	H
1416	7-C1	cf3	CsC-Ph	H
1417	7-C1	cf3	CeC-2-Pyridyl	H
1418	7-C1	cf3	CsC-3 -Pyridyl	H
1419	7-C1	cf3	Csc-4-Pyridyl	H
1420	7-C1	cf3	CeC-2-f uranyl	H
1421	7-C1	cf3	CsC-3-furanyl	H
1422	7-C1	cf3	CsC-2-tienyl	H

1423	7-C1	cf3
1424	5,6-OCH2O-	cf3
1425	5,6-OCH2O-	cf3
1426	5,6-OCH2O-	cf3
1427	5,6-OCH2O-	cf3
1428	5,6-OCH2O-	cf3
1429	5,6-OCH2O-	cf3
1430	5,6-OCH2O-	cf3
1431	5,6-OCH2O-	cf3
1432	5,6-OCH2O-	cf3
1433	5,6-OCH2O-	cf3
1434	5,6-OCH2O-	cf3
1435	5,6-OCH2O-	cf3
1436	5,6-OCH2O-	cf3
1437	5,6-OCH2O-	cf3
1438	5,6-OCH2O-	cf3
1439	5,6-0CH2O-	cf3
1440	5,6-OCH2O-	cf3
1441	5,6-OCH2O-	cf3
1442	5,6-OCH2O-	cf3
1443	5,6-OCH2O-	cf3
1444	5,6-OCH2O-	cf3
1445	5,6-OCH2O-	cf3
1446	5,6-OCH2O-	cf3
1447	5,6-OCH2O-	cf3
1448	5,6-OCH2O-	cf3
1449	5,6-OCH2O-	cf3
1450	5,6-OCH2O-	cf3
1451	5,6-OCH2O-	cf3
1452	5,6-OCH2O-	cf3
1453	5,6-OCH2O-	cf3
1454	5,6-OCH2O-	cf3
1455	5,6-OCH2O-	cf3
1456	5,6-OCH2O-	cf3

C=C-3-tienyl H

CsC-cycPr H

CsCCH₂CH₂OH H

CsC-CH (OH) Me H

CsC-Ph H

CsC-(2-Cl)Ph H

CsC-(3-Cl)Ph H

CsC-(4-Cl)Ph H

CsC-(2-F)Ph H

CsC-{3-F)Ph H

CsC-(4-F)Ph H

CsC-(2-0H)Ph H

CsC-(3-0H)Ph H

CsC-(4-0H)Ph H

CsC-(2-0Me)Ph H

CsC-(3-OMe)Ph H

CsC-(4-OMe)Ph H

CsC-(2-CN)Ph H

CsC-(3-CN)Ph H

CsC-(4-CN)Ph H

CsC-(2-N0₂, Ph H

CsC-(3-N0₂,Ph H

CsC-(4-NO₂)Ph H

CsC-{2-NH₂)Ph H

CsC-(3-NH₂)Ph H

CsC-(4-NH₂)Ph H

CsC-(2-NMe₂)Ph H

CsC-(3-NMe₂)Ph H

CsC-(4-NMe₂)Ph ^H

CsC-2-Pyridyl ^H

CsC-2-Pyridyl H

CsC-3-Pyridyl H

Csc-4-Pyridyl H

CsC-2 -f urány 1 H

1457	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-3-furanyl	H
1458	5,6-OCH2O-	cf3	CaC-2- tienyl	H
1459	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-3 - tienyl	H
1460	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-oxazolyl	H
1461	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-2-thiazolyl	H
1462	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-4-isoxazolyl	H
1463	5, 6-OCH2O-	cf3	C=C-2-imidazolyl	H
1464	6-COCH3	cf3	C=C-cycPr	H
1465	6-COCH3	cf3	C=C-Ph	H
1466	6-COCH3	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
1467	6-COCH3	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1468	6-COCH3	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1469	6-COCH3	cf3	C=C-2-furanyl	H
1470	6-COCH3	cf3	C=C-3-furanyl	H
1471	6-COCH3	cf3	C=C-2-tienyl	H
1472	6-COCH3	cf3	C=C-3-tienyl	H
1473	6-NH2	cf3	C=C-cycPr	H
1474	6-NH2	cf3	C=C-Ph	H
1475	6-NH2	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
1476	6-NH2	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1477	6-NH2	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1478	6-NH2	CF3	C=C-2- f uranyl	H
1479	6-NH2	cf3	C=C-3-furanyl	H
1480	6-NH2	cf3	C=C-2- tienyl	H
1481	6-NH2	cf3	C=C-3- tienyl	H
1482	6-NMe2	cf3	C=C-cycPr	H
1483	6—NMe2	cf3	C=C-Ph	H
1484	6-NMe2	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
1485	6-NMfe2	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1486	6-NMe2	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1487	6-NMe2	cf3	C=C-2-furanyl	H
1488	6-NMe2	CF3	C=C-3-furanyl	H
1489	6-NMe2	CF3	C=C-2- tienyl	H
1490	6-NMe2	cf3	C=C-3- tienyl	H

1491	7-d	cf3	C=C-cycPr	H
1492	7-C1	cf3	C=C-Ph	H
1493	7-C1	cf3	C=C-2-Pyridyl	H
1494	7-C1	cf3	C=C-3-Pyridyl	H
1495	7-C1	cf3	C=C-4-Pyridyl	H
1496	7-C1	cf3	C=C-2-f uranyl	H
1497	7-C1	cf3	C=C-3-furanyl	H
1498	7-C1	cf3	C=C-2-L i enyl	H
1499	7-C1	cf3	C=C-3-tienyl	H
1500	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-cycPr	H
1501	5,6-OCH2O-	cf3	C=CCH2CH2OH	H
1502	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-CH(OH)Me	H
1503	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-Ph	K
1504	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-Cl)Ph	H
1505	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-Cl)Ph	H
1506	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-Cl)Ph	H
1507	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-F)Ph	H
1508	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-F)Ph	H
1509	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-F,Ph	H
1510	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-OH)Ph	H
1511	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-OH)Ph	H
1512	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-OH)Ph	H
1513	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-OMe)Ph	H
1514	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-OMe)Ph	H
1515	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-OMe)Ph	H
1516	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-CN)Ph	H
1517	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-CN)Ph	H
1518	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-CN)Ph	H
1519	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-NO2)Ph	H
1520	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-NO2)Ph	H
1521	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-NO2)Ph	H
1522	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-NH2)Ph	H
1523	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-NH2)Ph	H
1524	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-NH2)Ph	H

100

1525	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(2-NMe2) Ph
1526	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(3-NMe2) Ph
1527	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-(4-NMe2) Ph
1528	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-Pyridyl
1529	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-Pyridyl
1530	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-Pyridyl
1531	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-4-Pyridyl
1532	5,6-0CH2O-	cf3	C=C-2-furanyl
1533	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-furány1
1534	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-1 i enyl
1535	5, 6-OCH2O-	cf3	C=C-3-tienyl
1536	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-oxazolyl
1537	5, 6-0CH2O-	cf3	C=C-2- tiazolyl
1538	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-4- i zoxazo 1 y 1
1539	5, 6-OCH2O-	cf3	C=C-2-imidazolyl
1540	5, 6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-cycPr
1541	5,6-OCH2O-	cf3	ch2ch2ch2ch2oh
1542	5,6-0CH2O-	cf3	CH2CH2-CH (OH)Me
1543	5,6-0CH2O-	cf3	CH2CH2Ph
1544	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(2-C1) Ph
1545	5, 6-0CH2O-	cf3	CH2CH2-(3-C1) Ph
1546	5, 6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(4-C1) Ph
1547	5,6-0CH2O-	cf3	CH2CH2-(2-F) Ph
1548	5,6-0CH2O-	cf3	CH2CH2-(3-F) Ph
1549	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(4-F) Ph
1550	5, 6-0CH2O-	cf3	CH2CH2- (2-OH) Ph
1551	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2- (3-OH) Ph
1552	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2- (4-OH) Ph
1553	5,6-0CH2O-	cf3	CH2CH2- (2-OMe) Ph
1554	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(3-QMe) Ph
1555	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2“ (4-OMe) Ph
1556	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(2-CN) Ph
1557	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(3-CN)Ph
1558	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(4-CN)Ph

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

101

1559	5,6-OCH2O- .	cf3	CH2CH2- (2-NO2) Ph	H
1560	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(3-NO2)Ph	H
1561	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2- (4-NO2) Ph	H
1562	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-{2-NH2)Ph .	H
1563	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(3-NH2)Ph	H
1564	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(4-NH2)Ph	H
1565	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(2-NMe2)Ph	H
1566	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(3-NMe2)Ph	H
1567	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-(4-NMe2) Ph	H
1568	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	H
1569	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	H
1570	5, 6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	H
1571	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2 - f uranyl	H
1572	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3 - f uranyl	H
1573	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2- tienyl	H
1574	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3- tienyl	H
1575	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-oxazolyl	H
1576	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2- tiazolyl	H
1577	5,6-OCH2O-	cf3	CH2 CH2 -4-i zoxazo 1 y 1	H
1578	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-imidazolyl	H
1579	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-cycPr	ch3
1580	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-Ph	ch3
1581	5,6-OCH2O-	cf3	CeC-2-Pyridyl	ch3
1582	5,6-OCH2O-	cf3	CaC-3-Pyridyl	ch3
1583	5,6-OCH2O-	cf3	CeC-4-Pyridyl	ch3
1584	5,6-OCH2O-	cf3	OC-2 -f uranyl	ch3
1585	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-3 - f uranyl	ch3
1586	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-2- tienyl	ch3
1587	5,6-OCH2O-	cf3	CsC-3- tienyl	ch3
1588	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-cycPr	ch3
1589	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-Ph	ch3
1590	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch3
1591	5,6-OCH2O-	cf3	c=c-3-Pyridyl	ch3
1592	5,6-OCH2O-	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch3

102

5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-furanyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-furanyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-tienyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-tienyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-cycPr	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-Ph	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-Pyridyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-furanyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3-f uranyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2 -ti enyl	ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3- tienyl	ch3'
5,6-OCH2O-	cf3	CsC-cycPr	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	Csc-Ph	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CsC-2-Pyridyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CsC-3-Pyridyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CEC-4-Pyridyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CsC-2 -f uranyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CsC-3-furanyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CsC-2-tienyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-tienyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-cycPr	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-Ph	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-Pyridyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-Pyridyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-4-Pyridyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-f uranyl	ch2ch3
5.6-OCH2O-	cf3	C=C-3-f uranyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-2-tienyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	C=C-3-tienyl	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-cycPr	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-Ph	ch2ch3
5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2 -2 -Pyridyl	ch2ch3

103

1627	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3-Pyridyl	CH2CH3
1628	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-4-Pyridyl	ch2ch3
1629	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-furanyl	ch2ch3
1630	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3-f uranyl	ch2ch3
1631	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-2-tienyl	ch2ch3
1632	5,6-OCH2O-	cf3	CH2CH2-3-tienyl	ch2ch3
x Ak nie	je uvedené	niečo	iné, stereochémia je	(*/-)

104

Tabuľka 3 *

R3	R1	R2	R8
6-Cl	cf3	CeC-Pr	H
6-Cl	cf3	CsC-Bu	H
6-Cl	cf3	CsC-iBu	H
6-Cl	cf3	CsC-tBu	H
6-Cl	cf3	CsC-Me	H
6-Cl	cf3	CH2CH2CH2CH2CH3	H
6-Cl	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	H
6-Cl	cf3	CH2CH2CH2CH3	H
6-Cl	cf3	CH2CH2CH3	H
6-Cl	cf3	CH2CH2-tBu	H
6-Cl	cf3	CH2CsC-CH3	H
6-Cl	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
6-Cl	cf3	CeC-iPr	CH3
6-Cl	cf3	CsC-Pr	ch3
6-Cl	cf3	CsC-Bu	ch3
6-Cl	cf3	CeC-iBu	ch3
6-Cl	cf3	CsC-tBu	ch3
6-Cl	cf3	CsC-Et	ch3
6-Cl	cf3	CsC-Me	ch3
6-Cl	cf3	CH2CeC-CH3	ch3
6-Cl	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2CH2CH3	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2CH3	ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
6-Cl	cf3	CsC-iPr	ch2ch3
6-Cl	cf3	CSsC-Pr	CH2CH3
6-Cl	cf3	CsC-Bu	CH2CH3

105

6-Cl	CF3	CsC-iBu	ch2ch3
6-Cl	cf3	CsC-tBu	ch2ch3
6-Cl	cf3	Csc-Et	ch2ch3
6-Cl	cf3	CeC-Me	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CsC-CH3	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch2ch3
6-Cl	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch2ch3
6-Cl	cf3	ch2ch2ch3	ch2ch3
6-Cl	cf3	CH2CH2-tBu	ch2ch3
6-MeO	cf3	CsC-Pr	H
6-MeO	cf3	CeC-Bu	H
6-MeO	cf3	CsC-iBu	H
6-MeO	cf3	CsC-tBu	H
6-MeO	cf3	CsC-Et	H
6-MeO	cf3	CsC-Me	H
6-MeO	cf3	CH2CsC-CH3	H
6-MeO	cf3	CH2CbC-CH2CH3	H
6-MeO	cf3	ch2ch2ch2ch2ch3	H
6-MeO	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	H
6-MeO	cf3	CH2CH2CH2CH3	H
6-MeO	cf3	ch2ch2ch3	H
6-MeO	cf3	CH2CH2-tBu	H
6-MeO	cf3	CH2CsC-CH3	H
6-MeO	cf3	CH2CsC-CH2CH3	K
6-MeO	cf3	CsC-iPr	ch3
6-MeO	cf3	C=C-Pr	ch3
6-MeO	cf3	CsC-Bu	ch3
6-MeO	cf3	CsC-iBu	ch3
6-MeO	cf3	CsC-tBu	ch3
6-MeO	cf3	CsC-Et	ch3
6-MeO	cf3	CsC-Me	ch3
6-MeO	cf3	CH2CsC-CH3	. ch3
6-MeO	cf3	ch2oc-ch2ch3	ch3

106

63	6-MeO	cf3	CH2CH2CH (CH3) 2	ch3
64	6-MeO	cf3	CH2CH2CH2CH3	ch3
65	6-MeO	cf3	ch2ch2ch3	ch3
66	6-MeO	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
67	6-MeO	cf3	Csc-iPr	ch2ch3
68	6-MeO	cf3	Csc-Pr	ch2ch3
69	6-MeO	cf3	C=C-Bu	ch2ch3
70	6-MeO	cf3	CsC-iBu	ch2ch3
71	6-MeO	cf3	CsC-tBu	ch2ch3
72	6-MeO	cf3	CsC-Et	ch2ch3
73	6-MeO	cf3	CsC-Me	ch2ch3
74	6-MeO	cf3	CH2CsC-CH3	ch2ck3
75	6-MeO	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch2ch3
76	6-MeO	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch2ch3
77	6-MeO	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch2ch3
78	6-MeO	cf3	ch2ch2ch3	ch2ch3
79	6-MeO	cf3	CH2CH2-tBu	ch2ch3
80	5,6-diF	cf3	CsC-Pr	H
81	5,6-diF	cf3	CsC-Bu	H
82	5,6-diF	cf3	CsC-iBu	H
83	5,6-diF	cf3	CsC-tBu	H
84	5,6-diF	cf3	CsC-Me	H
85	5,6-diF	cf3	CH2CsC-CH3	H
86	5,6-diF	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
87	5,6-diF	cf3	CH2CH2CH2CH2CH3	H
88	5,6-diF	cf3	ch2ch2ch3	H
89	5,6-diF	cf3	CH2CH2-tBU	H
90	5,6-diF	cf3	CsC-iPr	ch3
91	5,6-diF	cf3	CsC-Pr	ch3
92	5,6-diF	cf3	CsC—Bu	ch3
93	5,6-diF	cf3	CsC-iBu	ch3
94	5,6-diF	cf3	CsC-tBu	ch3
95	5,6-diF	cf3	CsC-Et	ch3
96	5,6-diF	cf3	CsC-Me	ch3

107

97	5,6-diF	cf3.	CsC-Ph	ch3
98	5,6-diF	cf3	CH2CsC-CH3	ch3
99	5,6-diF	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch3
100	5,6-diF	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
101	5,6-diF	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch3
102	5,6-diF	cf3	ch2ch2ch3	ch3
103	5,6-diF	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
104	5,6-diF	cf3	CsC-iPr	ch2ch3
105	5,6-diF	cf3	CsC-Pr	ch2ch3
106	5,6-diF	cf3	CsC-Bu	ch2ch3
107	5,6-diF	cf3	CsC-iBu	ch2ch3
108	5,6-diF	cf3	CsC-tBu	ch2ck3
109	5,6-diF	cf3	CsC-Et	ch2ch3
110	5,6-diF	cf3	CsC-Me	ch2ch3
111	5,6-diF	cf3	CH2CsC-CH3	ch2ch3
112	5,6-diF	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch2ch3
113	5,6-diF	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch2ch3
114	5,6-diF	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch2ch3-
115	5,6-diF	cf3	ch2ch2ch3	ch2ch3
116	5,6-diF	cf3	CH2CH2-tBu	ch2ch3
117	6-F	cf3	CsC-Pr	H
118	6-F	cf3	CsC-Bu	H
119	6-F	cf3	CsC-iBu	H
120	6-F	cf3	CsC-tBu	H
121	6-F	cf3	CsC-Me	H
122	6-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
123	6-F	cf3	CH2CH2CH2CH2CH3	H
124	6-F	cf3	ch2ch2ch3	H
125	6-F	cf3	CH2CH2-tBu	H
126	6-F	cf3	CsC-iPr	ch3
127	6-F	cf3	CeC-Pr	ch3
128	6-F	cf3	CsC-Bu	ch3
129	6-F	cf3	CsC-iBu	ch3
130	6-F	cf3	CsC-tBu	ch3

108

131	6-F	cf3.	CsC-Et	ch3
132	6-F	cf3	CsC-Me	ch3
133	6-F	cf3	CH2CsC-CH3	ch3
134	6-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch3
135	6-F	cf3	ch2ch2ch(ch3)2	ch3
136	6-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch3
137	6-F	cf3	ch2ch2ch3	ch3
138	6-F	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
139	6-F	cf3	CsC-iPr	ch2ch3
140	6-F	cf3	Csc-Pr	CH2CH3
141	6-F	cf3	Csc-Bu	CH2CH3
142	6-F	cf3	CsC-iBu	ch2ch3
143	6-F	cf3	CsC-tBu	ch2ch3
144	6-F	cf3	CsC-Et	ch2ch3
145	6-F	cf3	CsC-Me	ch2ch3
146	6-F	cf3	CH2CsC-CH3	ch2ch3
147	6-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch2ch3
148	6-F	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	CH2CH3
149	6-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	CH2CH3
150	6-F	cf3	ch2ch2ch3	CH2CH3
151	6-F	cf3	CH2CH2-tBu	ch2ch3
152	5-Cl	cf3	CsC-iPr	H
153	5-Cl	cf3	CsC-Pr	H
154	5-Cl	cf3	CsC-Bu	H
155	5-Cl	cf3	C=C-ÍBu	H
156	5-Cl	cf3	CsC-tBu	H
157	5-Cl	cf3	C=C-Et	H
158	5-Cl	cf3	CsC-Me	H
159	5-Cl	cf3	CH2CSC-CH3	H
160	5-Cl	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
161	5-Cl	cf3	ch2ch2ch2ch2ch3	H
162	5-Cl	cf3	ch2ch2chích3)2	H
163	5-Cl	cf3	ch2ch2ch2ch3	H
164	5-Cl	cf3	ch2ch2ch3	H

109

165	5-Cl	CF3	CH2CH2-tBu	H
166	5-Cl	cf3	CsC-iPr	ch3
167	5-Cl	cf3	CsC-Pr	ch3
168	5-Cl	cf3	CsC-Bu	ch3
169	5-Cl	cf3	CsC-iBu	ch3
170	5-Cl	cf3	CsC-tBu	ch3
171	5-Cl	cf3	CsC-Et	ch3
172	5-Cl	cf3	CsC-Me	ch3
173	5-Cl	cf3	CH2CsC-CH3	ch3
174	5-Cl	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch3
175	5-Cl	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
176	5-Cl	cf3	CH2CH2CH2CH3	ch3
177	5-Cl	cf3	ch2ch2ch3	ch3
178	5-Cl	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
179	5-Cl	cf3	CsC-iPr	ch2ch3
180	5-Cl	cf3	CsC-Pr	ch2ch3
181	5-Cl	cf3	CsC-Bu	ch2ch3
182	5-Cl	cf3	CsC-iBu	ch2ch3
183	5-Cl	cf3	CsC-tBu	ch2ch3
184	5-Cl	cf3	CsC-Et	ch2ch3
185	5-Cl	cf3	CsC-Me	ch2ch3
186	5-Cl	cf3	CH2CeC-CH3	ch2ch3
187	5-Cl	cf3	CH2CbC-CH2CH3	ch2ch3
188	5-Cl	cf3	CH2CH2CH(CH3) 2	ch2ch3
189	5-Cl	cf3	CH2CH2CH2CH3	ch2ch3
190	5-Cl	cf3	CH2CH2CH3	ch2ch3
191	5-Cl	cf3	CH2CH2-tBu	ch2ch3
192	5-F	cf3	CsC-iPr	K
193	5-F	cf3	CsC-Pr	H
194	5-F	cf3	CaC-Bu	H
195	5-F	cf3	CsC-iBu	H
196	5-F	cf3	CsC-tBu	H
197	5-F	cf3	CsC-Et	H
198	5-F	cf3	CsC-Me	K

110

199	5-F	CF3.	CH2CsC-CH3	H
200	5-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
201	5-F	cf3	ch2ch2ch2ch2ch3	H
202	5-F	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	H
203	5-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	H
204	5-F	cf3	ch2ch2ch3	H
205	5-F	cf3	CH2CH2-tBu	H
206	5-F	cf3	CsC-iPr	ch3
207	5-F	CF3	Csc-Pr	ch3
208	5-F	cf3	Csc-Bu	ch3
209	5-F	cf3	CsC-iBu	ch3
210	5-F	cf3	CsC-tBu	ch3
211	5-F	cf3	Csc-Et	ch3
212	5-F	CF3	CsC-Me	ch3
213	5-F	cf3	CH2CSC-CH3	ch3
214	5-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch3
215	5-F	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
216	5-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch3
217	5-F	cf3	ch2ch2ch3	ch3
218	5-F	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
219	5-F	cf3	CeC-iPr	ch2ch3
220	5-F	cf3	CsC-Pr	ch2ch3
221	5-F	cf3	CsC-Bu	ch2ch3
222	5-F	cf3	CsC-iBu	ch2ch3
223	5-F	cf3	CsC-tBu	ch2ch3
224	5-F	cf3	CsC-Et	ch2ch3
225	5-F	cf3	CsC-Me	ch2ch3
226	5-F	cf3	CH2C=C-CH3	ch2ch3
227	5-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch2ch3
228	5-F	cf3	CH2CH2CH{CH3)2	ch2ch3
229	5-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch2ch3
230	5-F	cf3	ch2ch2ch3	ch2ch3
231	5-F	cf3	CH2CH2-tBu	ch2ch3
232	5-C1.6-F	cf3	C=C-ÍPr	H

111

233	5-Cl,6-F	cf3	CsC-Pr	H
234	5-Cl,6-F	cf3	CsC-Bu	H
235	5-C1.6-F	cf3	CsC-iBu	H
236	5-Cl,6-F	cf3	CsC-tBu	H
237	5-Cl,6-F	cf3	Csc-Et	H
238	5-Cl,6-F	cf3	CsC-Me	H
239	5-Cl,6-F	cf3	CH2CsC-CH3	H
240	5-Cl,6-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
241	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2CH(CH3) 2	H
242	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2CH2CH3	H
243	5-C1.6-F	cf3	CH2CH2CH3	H
244	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2-tBu	H
245	5-Cl,6-F	cf3	CsC-iPr	ch3
246	5-Cl.6-F	cf3	CsC-Pr	ch3
247	5-Cl,6-F	cf3	CsC-Bu	ch3
248	5-Cl,6-F	cf3	CsC-iBu	ch3
249	5-Cl,6-F	cf3	CsC-tBu	ch3
250	5-C1.6-F	cf3	CsC-Et	ch3
251	5-Cl,6-F	cf3	CsC-Me	ch3
252	5-Cl,6-F	cf3	CH2CsC-CH3	ch3
253	5-Cl,6-F	cf3	ch2c=c-ch2ch3	ch3
254	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
255	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2CH2CH3	ch3
256	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2CH3	ch3
257	5-Cl,6-F	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
258	6-Cl,8-F	cf3	CsC-iPr	H
259	6-Cl,8-F	cf3	CsC-Pr	H
260	6-Cl,8-F	cf3	CsC-Bu	H
261	6-Cl,8-F	cf3	CsC-iBu	H
262	6-Cl,8-F	cf3	CC-tBu	H
263	6-Cl,8-F	cf3	CsC-Et	H
264	6-Cl,8-F	cf3	CsC-Me	H
265	6-Cl,8-F	cf3	CH2CsC-CH3	H
266	6-Cl,8-F	cf3	CH2CbC-CH2CH3	H

3.12

267	6-C1.8-F	cf3.	CH2CH2CH (CH3,2	H
268	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2CH2CH3	H
269	6-C1.8-F	CF3	ch2ch2ch3	H
270	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-tBu	H
271	6-Cl,8-F	cf3	CsC-iPr	ch3
272	6-C1.8-F	cf3	CsC-Pr	ch3
273	6-C1.8-F	cf3	Csc-Bu	ch3
274	6-Cl,8-F	cf3	CsC-iBu	ch3
275	6-Cl,8-F	cf3	CsC-tBu	ch3
276	6-C1.8-F	cf3	CsC-Et	ch3
277	6-Cl,8-F	cf3	CsC-Me	ch3
278	6-C1.8-F	cf3	CH2CsC-CH3	ch3
279	6-C1.8-F	cf3	CH2CsC-CH2CH3	ch3
280	6-C1.8-F	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
281	6-Cl,8-F	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch3
282	6-Cl,8-F	cf3	ch2ch2ch3	ch3
283	6-Cl,8-F	cf3	CH2CH2-tBu	ch3
284	6-CH3	cf3	CsC-iPr	H
285	6-CH3	cf3	CsC-Pr	H
286	6-CH3	cf3	CsC-Bu	H
287	6-CH3	cf3	CsC-iBu	H
288	6-CH3	cf3	CsC-tBu	H
289	6-CH3	cf3	CsC—Et	H
290	6-CH3	cf3	CsC-Me	H
291	6-CH3	cf3	CH2C=C-CH3	H
292	6-CH3	cf3	CH2CsC-CH2CH3	H
293	6-CH3	cf3	ch2ch2ch(ch3,2	H
294	6-CH3	cf3	ch2ch2ch2ch3	H
295	6-CH3	cf3	ch2ch2ch3	H
296	6-CH3	cf3	CH2CH2-tBu	H
297	6-CH3	cf3	CsC-iPr	ch3
298	6-CH3	cf3	CsC-Pr	ch3
299	6-CH3	cf3	CsC-Bu.	ch3
300	6-CH3	cf3	CsC-iBu	ch3

113

6-CH3	CF3	CsC-tBu	ch3
6-CH3	cf3	CSC-EĽ	ch3
6-CH3	cf3	CsC-Me	ch3
6-CH3	cf3	CH2CEC-CH3	ch3
6-CH3	cf3	CH2CsC“CH2CH3	ch3
6-CH3	cf3	CH2CH2CH(CH3)2	ch3
6-CH3	cf3	ch2ch2ch2ch3	ch3
6-CH3	cf3	ch2ch2ch3	ch3
6-CH3	cf3	CH2CH2“tBu	ch3
6-COCH3	cf3	CsC-iPr	H
6-COCH3	cf3	CsC-Pr	H
6-COCH3	cf3	CsC-Bu	H
6-COCH3	cf3	CsC-iBu	H
6-COCH3	cf3	CsC-tBu	H
6-COCH3	cf3	CsC-Et	H
6-COCH3	cf3	CsC-Me	H
6-NH2	cf3	CsC-iPr	H
6-NH2	cf3	C=C-Pr	H
6—NH2	cf3	CsC-Bu	H
6-NH2	cf3	CsC-iBu	H
6-NH2	cf3	CsC-tBu	H
6-NH2	cf3	CsC-Et	H
6-NH2	cf3	CsC-Me	H
6-NMe2	cf3	CsC-iPr	H
6-NMe2	cf3	CsC-Pr	H
6-NMe2	cf3	CsC-Bu	H
6-NMe2	cf3	CsC-iBU	H
6-NMe2	cf3	CsC-tBU	H
6-NMe2	cf3	CsC-Et	H
6—NMe2	cf3	CsC-Me	H
7-C1	cf3	CsC-iPr	H
7-C1	cf3	CsC-Pr	H
7-C1	cf3	CsC—Bu	H
7-C1	cf3	CsC-iBu	H

114

335	7-Cl	cf3.	CsC-tBu	H
336	7-Cl	cf3	CsC-Et	H
337	7-Cl	cf3	CsC-Me	H

Ak nie je uvedené niečo iné, sLereochénia je <♦/->

1JF.

Využite Ľnosť

ZlúCeniny podľa vynálezu vykazujú inhlblCnú akLivitu voči reverznej transkriptáze, predovšetkým InhlblCnú úCl.nnnst voči HTV. Zlúčeniny T vykazujú inhibičnú aktivitu voči HTV reverzne j transkriptáze a sú preto vhodné na liečenie HIV Infekcie a pridružených chorôb. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I vykazujú IrihibLčnú aktivitu voči HTV reverznej transkr i.ptáze a sú účinné ako inliibítory HIV rastu. Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať rast vírusov alebo infekčnosti je demonštrovaná štandardnými skúškami na rast vírusov alebo infekčnosti. napríklad použitím testu popísaného ďalej.

/lúCenlriy s všeobecným vzorcom T podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na inhibíciu HTV v ex vivo vzorke obsahujúcej HIV alebo predpokladanej, že bola vystavená HIV. Preto môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité na inhibíciu HIV prítomného vo vzorke telesnej tekutiny (napríklad vo vzorke séra a Lebo semena), ktorá obsahuje. alebo sa predpokladá, že obsahuje HIV. alebo bola vystavená vzniku HIV.

Zlúčeniny poskytnuté týmto predloženým vynálezom sú tiež vhodné ako štandardné alebo referenčné zlúčeniny pre použitie v testoch alebo skúškach na stanovenie schopnosti látky inhibovať replikácLu vírusových klonov a/aiebo HIV reverznej transkriptázy, napríklad vo farmaceutických výskumných programoch. Preto môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité v týchto testoch ako kontrolné alebo reí erenčné zlúčeniny a ako štandardy kontroly kvaJ Lty. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť uložené v komerčnom kite alebo kontajneri ria použitie takéhoto štandardu alebo referenčnej zlúčeniny.

Keďže zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú špecifickosť voči HTV reverznej transkriptáze, môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné tiež ako diagnostické látky v diagnostických skúškach ria detekciu HIV reverznej transkriptázy. Preto inhibícia reverznej transkriptázovej aktivity v skúške (ako

116

Je tu popísaná skúška) zlúčeninou podľa predloženého vynálezu môže indikovať prítomnosť HIV proteázy a HIV víruEiov.

Ako sa tu používajú, znamená ug mlkrogram, mg znamená miligram, g označuje gram, ul označuje mlkroliter, ml označuje označuje označuje mililiter, 1 označuje liter, 111*1 nanomolárriy, uM označuje mikr oinolárny. ml*l míli molárne, 1*1 označuje molárne a rim označuje nanometer. Sigma je označenie pre Sigma-Aldrioh Corp. zo St. Louis, 1*10.

Skúška na HIV RNA

ÍJNA plazmidy a in vitro RNA transkripty

Plazmid pDAB 72 obsahujúci obidve sekvencie gag a pol z BH.10 (bp 113-1816) klonovaný na P ΓΖ 3 !JR bol pripravený podľa l^:.r Lckson-Viitanea a kol., AIDS Research and Human Retrosiruses 1989, 5, 577. Plazmid bol li near izovariý BAM HT pred generovaním in vitru RNA transkriptov použitím kitu Riboprobe Gernini II (Promega) s Γ7 polymerázou. Syiitetizuvaná RNA bola purifIkovaná spracovaním s RNAzou bez DNAzy (Promega) extrakciou f eriol-chloroformom a vyzrážaním etanolom. RNA transkripty bolí rozpustené vo vode a uskladnené pri -711 G. Koncentrácie RNA bnl i stanovené z A_S<Í,_O.

Sondy:

Biotinylované záchytné sondy boli. pur i Ukované HPLC po syntéze na Applied Biosystems (Foster Gity, GA) DNA syntetizért pridaním biotínu na 5' terminálny koniec nligonukleotidu použitím biotín-fosfnramiditovej reakčnej látky nd Coouzza, Tnt. Lett. 1989, 3U, 6287. Gag biotinylovaná záchytná sonda (5-biotíri-ĽTAGGTGGGTGCTTGCGGATACTA 3') bola komplementárna k nukleutidom 889-912 z HXB2 a pcil k·iotinylovaná záchytná sonda (5'-biotín- GCGTATCATTTTTGGTTTCCAľ 3') bola komplementárna k nukleotidom 2374—2395 z HXB2. Alkalické fnsfatázové kt ιι i jugované oligonuklentLdy použité ako receptorové sondy bol j pripravené v

117

Synqene

C San

Diego,

Pti reportérová sonda C 5'

CTGTC1 T AC Γ Γ TGATAAAACC ľC 3' ) 2403-2425 z HXB2).

CCĽAGlATTTGTCTACAGCCTTCT komplementár na k nukleotidom reportérová sonda C 5’ komplementárna k nukleotidom tu ila Gag

3’) bola

950-973 HXB2. Všetky pozície nukleotidnv sú z GenBank Gcnetic Sequence Data Bank, ako sú dostupné cez Genetics Group Sequence Arialysis Sriftuare Package (Deverau Nuc.lnic Acids Research 19H4. 12, 387). Reportérová sondy holi pripravené ako 0,5 U M zásobné roztoky v 2 X SSC CO, 3 1*1 NaCl, 0,03 1*1 citrát sodný). 0.05 1*1 Tris pH 8, H, 1 mg/ml BSA. Blotiriylované záchytné sondy boli. pripravené ako 100 ul*l zásoby vo vode.

Streptavidínom potiahnuté dosky*

Streptavidínom potiahnuté dosky boli získané ud Du Pont Biutechnology Systems (Boston, MA).

Zásobné bunky a vírusy:

Bunky MT-2 a MT-4 boli uchovávané v RPMT 1K40 doplnenom 5% fetálnym teľacím sérom (FCS) pre MT-2 bunky aLebo 10% FCS pre MT--4 bunky, 2 mM L-glutamínu a 50 ug/ml gentamycí.nu, všetko od Glbco. HIV-1 RF bol propagovaný v MT-4 bunkách v rovnakom médiu.

približne 10 dni po akútnej ako podiely pri -70 °C. 7ásotiy 1-3 x 1()^{S * 7} PTJ (plak tvor Laclch

Zásoby vírusov boli pripravené

i.nf-ekcii. MT-4 buniek a uskladnené infekčných tltrov HTV-1 (RF) holí jednôtiek)/ml, ako sa nameria testom na plak na Ml-2 bunkách (pozri ďalej). Každý podiel zásobných vírusov použitých pre infekciu bol ponechaný sa roztopiť len raz.

S cieľom hodnotenia protivírusovej účinnosti boli bunky, ktoré mali byĽ infikované. subkultivované jeden deň pred infekciou. Tnfekčný deň boli bunky resuspenduvarié na 5 x 1.0¹⁵ buniek/ml v RPMT 1R40, 5X FCS pre rozsiahle infekcie alebo na 2 x :IO^A/ml v modifikovanom nrllum médiu od Dulbecco s 5% FCS pre in-fekciu mlkrutitračných dosiek. Boli. pridané vírusy a kultivácia pokračovala počas 3 dní pri 37 ^C,C.

118

Test HIV RNA:

Bunkové i yzáty alebo pur i. f i kovaná RNA v 3 1*1 alebo 5 1*1 GED sondou na finálnu 3 1*1 a iinálriu 30 nl*l Hybridizácia sa delon i zovanou -i zot i i ikyariátu streptavi dlnom boli zmiešané s 5 1*1 RFC a záchytnou koncentráciu guariidínium-izot i okyanátu koi icentráci u blntín-uli gonukleotldu.

uskutočňovala v utesnených 96 prlehlbňových kultivačných doskách s ll-dnom (Nunc alebo Costar) počas 16 až 20 hodín pri 37 °Ľ. RNA hybridizačné reakčné zmesi boli trojnásobne zriedené vodou na finálnu koncentráciu guanidíri i um1 1*1 a podiely (150 nl) bolí prenesené na potiahnuté priehlbne mikrotitračných dosiek.

Viazanie záchytnej sondy a záchytná sorida-RNA hybrid na imobi llzcivaný streptavidín bolo ponechané prebiehať počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom boli dosky premyté 6-krát premývacím pufroín dosiek El ISA od DuPont (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok (PBS), 0,5% Tween 2U). Druhá hybridizácia reportérovej sondy na tinob i i iznvanom komplexe záchytnej sondy a hybridizácia cieľovej RNA sa uskutočňovala v premytých, str ep ta vidí nom potiahnutých priehlbniach pridaním '120 jjI hyhrldizačného koktejlu obsahujúceho 4 X SSO, 0,66 % Triton X .1.00, 6, 66% deionizovaného for mamldu, .1 mg/ml BSA a 5 ril*l reportérovej sondy. Po hybridizácii počas jednej hodiny pri 37 °C bola doska opäť 6-krát premytá. Aktivita imobi1Jžuvanej a Lkal i cke j fostatázy bula stanovená pridaním 4-metylumbelllfenylfosfátu < MIJBP, JBL Scierttific)

1*1 dietanolamin pH 8,9 (JBl Scientific), 10 í00 ul 0. 2 ml*1 v puf r i 6 (2, 5 ml*l MgCl_a. S nil*l dihydrátu octanu zinočnatého a 5 ml*l N-hydruxyetyl-etylén—diamín-trioctovej kyseliny). Dosky boli inkubované pri 37 ^OC. Bola meraná fluorescencia pri 450 nM použitím mikrodoskového fluorumetra (Dyriateck) excitáciou pr-i 365 nM.

Hodí io Lei i ie zl účení 11 v mikrodoskách bunkách MT-2 infikovaných HIV--1

Hodnotené zlúčeniny bo] i rozpustené v DMSO a zr iederié v

119 kultivačnom médiu ria dvakrát najvyššiu koncentráciu, kturá sa iná testovať a maximálnu DľlSíl koncentráciu 2 %. Ďalší rad trojnásobných r J eden! zlúčeniny v kultivačnom médiu bol uskutočňovaný v mikrotltračných doskách s L1 dnom <Nuric). Po zriedení zlúčeniny boli pridané MT-2 bunky <50 yl) na finálnu koncentráciu 5 x ÍO¹⁵ na ml <1 x 10^Ώ na priehlbeň). Bunky boli zlúčeninami počas 30 min. pri 37 °C v C0_a zistenie protivírusovej aktivity holo pridané do nádobiek, obsahu júcirh bunky a nariadenia

Inkubované so 1nkubátore. Na kultivačných testovaných zlúčenín, príslušné zriedenie HIV-1 <RF) vírusovej zásoby <50 ul). Finálny objem v každej priehlbni bol 200 yl. Osem priehlbní na dosku bolo ponechaných neinfikovaných 50 ul média pridaného namiesto vírusov, zatiaľ čo osem priehlbní bolo inf ikovaných v neprítomnosti akejkoľvek proti.vír usovej zlúčeniny. S cieľom skúmania toxicity zlúčeniny boli kultivované paralelné dosky hez vírusovej infekcie.

Po 3 dňoch kultivácie všetkých pri 37 ^ŕ’O v navlhčenej komore vnútri CL)_a inkubátora bolo odobraných z HIV Infikovaných dosiek 25 yl média/priehlbeň. Do usadených buniek sa pridalo 37 yl 5 1*1 GFD obsahujúceho biotinyJ.ovariú záchytnú sondu a zvyšné médium do každej priehlbne na Finálnu koncentráciu 3 1*1 GFD a 30 nl*l záchytnej sondy. Hybridizácia záchytnej sondy ria HJV RNA v bunkovom 1yzáte sa uskutočňovala v rovnakej mikrodoskovej priehlbni, ako bola použitá pri kultivácii vírusov utesnením dosky tesniacim prostriedkom na utesnenie dosky <Gostar) a inkubáciou počas 16 až 18 hodín v 37 6 inkubátore. Potom bola do každej priehlbne pridaná destilovaná voda s cieľom zriedenia fiybridi začne j reakčnej zmesi trojnásobne a 1.50 yl tejto zriedenej zmesi bolo prenesených na streptavidínom potíahnutú mikrotitračnú dosku. HTV RNA bol kvaritif i kovaný, ako je popísané vyššie. Štandardná kri.vka, pripravená pridaním známych množstiev pDAB 72 in vitro RNA transkriptu do priehlbni obsahujúcich lyzované neinfikované bunky, prebiehala cez každú mikrotitračnú dosku, aby sa stanovilo množstvo vírusovej RNA vyrobenej počas infekcie.

Aby sa štandardizovalo vírusové inokulum použité pri skúmaní

120 zlúčeniny z hľadiska protlvír usuve j aktivity, vybraln sa riedenie vírusov, ktoré dospelo do hodnoty Γβ_9Ο (koncentrácia zlúčeniny požadovaná pre redukciu hladiny HIV RNA o 9Π Z) pre dideoxycyti díri (ddC), 0,2 ug/ml. Hodnoty rc_9o iných proti vírusových zlúčenín, viac alebo menej silnejších ako je ddC, bol.! reprodukované použitím radu zásob HIV-1 (RF), dokiaľ tento postup nasledoval. Táto koncentrácia vírusov zodpovedala asi 3 x 10^s PI J (plak tvoriacich jednotiek, merané testom na plak na MT-2 bunkách) na testovaciu priehlbeň a typicky produkovala približne 75 Z maximálnej hladiny vírusovej NRA dosiahnuteľnej vírusovým j.nukulom. Pre test HIV RNA boli stanovené hodnoty IĽ_SO z čistého (neC) signálu (signál zo vzoriek mínus signál vztiahnuté na percentného zníženia infikovaných buniek buniek) v RNA teste zo vzoriek neinfikovaných čistý (net) signál z na rovnakej kultivačnej doske Platná realizácia jednotlivej holo F'osudzované podľa troch in f- i kovaných neošetrených buniek (priemer z ôsmich priehlbní).

Infekcie a testov RNA skúšok kritérií. Požadovalo sa, aby mala vírusová infekcia v RNA teste signál ekvivalentný alebo väčší ako je signál vytvorený 2 ng pDAB in vitro RNA transkriptu. Hodnota Π:_νο v prípade ddC, stanovená v každom rade testov, by mala ležať medzi 0, 1. a 0, 3 ug/ml . A napokon, hodnota piata vírusovej inhi.bí turom proteázy by mala byť dosiahnuté j v neinh ibnvariej infekcii.

RNA produkovanej účinným menšia ako W Z z hodnoty Zlúčenina je považovaná za aktívnu, ak bolo jej TC:_VO stanovené ako nižšie ako 2U ul*l.

Pri testovaní prot i. vírusového pôsobenia boli všetky manipulácie v inikrntitračných doskách nasledovaných východiskovým podaním 2X koncentrovaného roztok zlúčeniny do jednotlivého radu priehlbní, uskutočňované použitím Perkin Elmer/Cetus ProPette.

Väzby proteínov a rezistencia mutantov

Ϊ» cieľom charakterizácie ana'Légov NNRTT na lc:h klinický účinný potenciál bol skúmaný účinok proteínov v plazme na antivírusovú silu a mieru antivírusovej sily proti divokému typu a mutantným variáciám HIV, ktoré zavádzajú zmeny aminokyselín v

121 známych väzbových miestach pre NNRTI. Rarjnnálne pre túto testovaciu stratégiu je dvoje:

1. Mnohé Uečivá sú extenzívne viazané k proteínom plazmy. Aj keď ju väzbová afinita pre väčšinu Liečiv pre hlavné zložky ľudskej pLazmy, predovšetkým ľudský sérový albumín <HSA) alebo glykoproteín alfa-l-kyselinu <AAG). nízka, tieto hlavné zložky sú prítomné v krvi vn vysokej koncentrácii. L en voľné alebo neviazané Liečivo je schopné preniknúĽ cez infikovanú bunkovú membránu aby Lriteragovalo s cieľom miestom C to znamená HIV-J r everznou trariskr iptázou, HIV--RT) . Pretri účinok dodaný HSA+AAG antivírusovej sile v tkanivovej kultúre oveľa bližšie zobrazuje silu danej zlúčeniny v klinickom usporiadaní. Koncentrácia zlúčeniny požadovaná pre 90% Inhibíciu replikácie vírusov, ako je meraná pomocou citlivej detekčnej metódy založenej na vírusovej RNA, je označená Ii:90, Potom sa počíta násobok zvýšenia v prípade zdanlivej TC90 pre testované zlúčeniny v prítomnosti pridaných množstiev USA a AAG, ktoré zobrazujú in vivo kunceritrácie <45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG). Čím je nižší násobok zvýšenia, tým viac bude zlúčenina schopná vzájomne reagovať s cieľovým miestom.

2. Kombinácia vysokej rýchlosti vírusovej rtspl lkácle v Infikovanom jedincovi a slabá výstižnosť výsledkov vírálnej RI vedie k produkcii kváziodrôd alebo zmesi odrôd HIV v infikovanom jednotlivcovi. Tieto odrody budú zahrnovať hlavne divoký typ, ale tie? mutantné varianty HIV a rozmer daného mutantu bude zobrazovať jeho relatívnu spôsobilosť a replikačnú rýchlosť. Keďže mutantné varianty zahrnujú mutanty so zmenami v aminokyselinových sekvenclách vírusových RT, kturé pravdepodobne skôr existujú v infikovaných kvázi-druhoch jednotlivcov, celková sila pozorovaná v prípade klinických usporiadaní bude zobrazovať schopnosť .liečiva Liihlbovať nielen divoký typ HTV--1, ale muLantné varianty ako celok. Pripravili sme v známom genetickom pozadí mutantné varlanty HIV-1, ktoré nesú aminokyselinové substitúcie v polohách, pre ktoré sa predpokladá, že môžu byť zahrnuté v NNRTI väzbách a merali schopnosť testovaných zlúčenín inliibovať replikáclu týchto mutaritriých vírusov. Koncentrácia zLúčeniny

122 požadované pre 90% inhibíciu replikáciu vírusnv meraná pomocuu citlivej detekčnej metódy založenej na vírusové;j RNA je; označená

TGUIJ. Je žiadúce mať zlúčeninu, ktorá má vysokú účinnosť proti mnohým mutantom.

Dávkovanie a zloženie:

Protivírusové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané ako liečivo na vírusové infekcie akýmkoľvek spOsobom, ktorý zaisťuje kontakt látky s miestum pôsobenia Játky, to znamená vírusovou reverznou transkriptázuu, v tele cicavca. Môžu byť podávané akýmikoľvek bežnými postupmi možnými pre použitie v spojení s farmaneutlkami, buď ako samostatná terapeutická látka, alebo v kombinácii terapeutických látok. Môžu byť podávané samotné, ale prednosť sa dáva podávaniu s Farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvolene; j cesty podávania a štandardne j farmaceutickej praxe.

Dávka podávania sa bude samozrejme meniť v závislosti od mnohých faktorov, ako sú farmakodynamlcké charakter istiky konkrétnej látky a jej druh a cesta podania? vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu; povaha a rozsah symptómov, druh ďalšieho liečení.a; frekvencia liečenia; a požadovaný účinok. Denná dávka účinnej látky je prijateľná od asi 0,001 do asi. 100 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti., pričom preferovaná dávka je asi 0,1 až 30 mg/kg.

Dávkové formy prostriedkov vhodných na podávanie obsahujú od asi .1 mg do asi 101] mg účinnej látky na jednotku. V týchto farmaceutJokých prostriedkoch bude účinná látka obvykle prítomná v množstve okolo 0,5 až 95 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotní isť prostriedkov. Účinná zložka môže byť takisto podávaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsulky, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže byť takisto podávaná parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formácii.

123

Želatínové kapsulky obsahujú účinnú zložku a práškové nuKlčis, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyseliny stearová a podobne. Pre prípravu lisovaných tabliet môžu byt použité podobné riedidlá. Ako tablety, tak aj kapsúlky môžu byt vyrábané ako produkty s postupným uvoľňovaním, ktoré zaisťujú kontinuálne uvoľňovanie liečiva v rozpätí hodín. Lisované tablety môžu byt potiahnuté cukrom alebo potiahnuté filmom, aby sa zamaskovala akákoľvek nepríjemná chuť a tableta bola chránená pred vplyvom vzduchu, alebo entericky potiahnuté pre selektívnu dezintegráciu v gastrointestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy na orálne podanie môžu obsahovať farbivá a ochutovadlá na zvýšenie prijateľnosti, pre pacienta.

Všeobecne sú vhodnými nosičmi, pre parenterálne roztoky» voda. vhodný olej, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza) a podobné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky pre parenterálne podanie obsahujú prednostne vo vode rozpustné soli účinnej látky, vhodné stabii Lzujúce látky a ak je to nevyhnutné pufrovacle látky. Antioxidačrié látky. ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú vhodnými stabilizačnými látkami. Takisto sa používajú kyselina citrónová a je j soli a ΕΠΤΑ sodný. Ďal.e j môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné látky, ako je berizalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sú popísané v ReminqLon’s Phar maceutical Sc1 ernc-es, .supr a, štandardnom v prípade odkazového textu v tejto oblasti techniky.

Vhodné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín podľa tohoto vynálezu môžu byt doložené takto:

Kapsulky

Veľký počet jednotkových kapsuliek je možné pripraviť plnením štandardných dvnjkusových tvrdých želatínových kapsullek, každá so 100 mg práškovej účinnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg

L24 celulózy a 6 ing stearátu horečnatého.

Mäkké želatínové kapsulky

Zmes účinnej látky v požívatelriom oleji, ako je sójový olej, olej bavlníkových semien alebo olivový olej, môže byť pripravená a vstrekovaná prostredníctvom pozitívneho vytláčacieho čerpadla do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsuliek obsahujúcich 100 mg účinnej zložky. Kapsulky sa potom obmyjú a sušia.

Tablety

Veľký počet tabliet je možné pripraviť bežnými postupmi tak, že «dávkovou jednotkou ie 100 mg účinnej látky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého. 275 mg inikrokryštaliokej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 laktózy. Na zlepšen Le chutnosti a postupnú absorpciu môžu byť nanesené príslušné poťahy.

Susper iz l.e

Vodná suspenzia môže hyť pripravené pre orálne podanie tak, že každých 5 ml obsahuje 25 mg jemne delenej účinnej látky, 200 mg karboxymetylcelulózy sodnej, 5 mg benzoátu, 1,0 g roztoku sorbito'Lu, II.S.P a 0,025 mg vanilínu.

Injekčné roztoky

Parenterálriy prostriedok vhodné ria injekčné podávanie je možné pripraviť zmiešaním lm5 Z hmotn. účinnej látky v 10% obj. propylénglykolu a vode. Roztok je sterilizovaný bežne používanými technikami.

Kombinácia zložiek (a) a (b)

Každá zložka liečebnej látky podlá tohoto vynálezu môže byť nezávisle v akejkoľvek dávkovej forme, ako sú tie, ktoré sú

125 popísané vyššie, a takisto môže byť podávaná rôznymi postupmi, ako .je to popísané vyššie. V nasledujúcom popi.se je potrebné zložku C b) chápať tak, že reprezentuje jednu alebo viac látok, ako boli popísané vyššie. Preto, ak zJ.ožky C a) a C b) majú byť spracované rovnako alebo nezávisle, každá látky zložky C b) môže byť spracovaná rovnako alebo nezávisle.

Zložky C a) a C b) podľa predloženého vynálezu môžu byť formulované spoloCrie, v jednotlivej dávkovej jednotke (to znamená spoločne kombinované v .jednej kapsulke, tablete, prášku, kvapaline atď.) ako kombinačný produkt. Ak nie sú zložka Ca) a C b) formulované spoločne do jednotlivej dávkovej formy, zložka C a) môže byť podávaná rovnaký čas ako zložka C b), alebo v akomkoľvek poradí.; napríklad zložka C a) podľa tohoto vynálezu môže byť podaná aku prvá, nasleduje podanie zložky C b), alebo môžu byť podávané v opačnom poradí. Ak zložka C b) obsahuje viac ako jednu látku, napríklad jeden RT inhibítor a jeden inhibítor proteázy. môžu byť tieto účinné látky podávané dokopy alebo v akomkoľvek poradí. Ak sa nepodávajú rovnaký čas, prednostne prebieha podávanie zložiek C a) a Cb) v rozmedzí menšom ako okolo jednej hodiny od seba. Výhodne je cesta podávania zložky C a) a zložky C b) orálna. Termíny orálna l.átka. orálny inhibítor, orálna zlúčenina alebo pudobne, ako sa tu používajú, označujú zlúčeniny, ktoré môžu byť podávané orálne. Aj keď je výhodné. aby boli obidve zložky C a) a C b) podávané rovnakou cestou (to znamená napríklad orálne), ak je to žiadúce, inôžu byť podávané každá inou cestou Ctn znamená napríklad, že jedna zložka kombinačného produktu môže byť podávaná orálne a druhá zložka môže byť podávaná intravenózne) alebo dávkovými, formami.

Lekársky praktik, ako odborník v stave techniky, bude predpokladať, že sa dávka pri. kombinačnej terapii podľa vynálezu mení. v závislosti od rôznych faktorov, ako sú farmakodynamické charakteristiky konkrétnej látky a jej typ a cesta podania, vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah symptómov, druh ostatného liečenia, frekvencia liečenia a požadovaný účinok, ako je to popísané vyššie.

J2B

Vlastné dávkovanie zložiek C a) a C b) podľa predloženého vynálezu bude pre lekárskeho praktika, ktorý sa vyzná v danej oblasti, na základe daného popisu lahko zistiteľné. Ako všeobecný návod je možné uviesť typické denné dávkovanie, ktoré môže byť okolo 100 miligramov až asi 1,5 gramu každej zložky. Ak zložka Cb) označuje viac ako jednu zlúčeninu, putom môže byť typické denné dávkovanie okolo L00 miligramov až asi 1,5 gramu každé j látky zo zložky Cb). Ako všeobecný návod, ak sú zlúčeniny zložky C a) a zložky C b) podávané v kombinácii, môže byť dávkové množstvo každej zložky zredukované na asi 70 až 80% vzhľadom na obvyklé dávkovanie zložky, keď je podávaná samotná ako jednotlivá látka na liečenie infekcie MTV.

Kombinačné produkty podľa predloženého vynálezu môžu byť tormulované tak, že aj keď sú účinné zložky kombinované do jednej dávkové j jednotky, je fyzický kontakt, medzi účinnými zložkami minimálny. Aby sa minimalizoval kontakt, napríklad keď je produkt podávaný orálne, má byť jedna účinná zložka entericky potiahnutá.

F.nterickým potiahnutím jednej z účinných zložiek je možné nielen minimalizovať kontakt medz.i. kombinovanými účinnými zložkami, ale tiež je možné regulovať uvoľňovanie jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnoin trakte tak, že jedna z týchto zložiek nie je uvoľňovaná v žalúdku, ale skôr sa uvoľňuje v Črevách.

Ľná realizácia tohoto vynálezu, kde .je požadované orálne podávanie, poskytuje kombinačný produkt. kde je jedna alebo viac účinných zložiek potiahnutá materiálom s pozvoľným uvoľňovaním, ktorý spôsobuje postupné uvoľňovanie v gastrointestinálnoin trakte a takisto slúži na minimallzáciu fyzického kontaktu medzi kombi.riovanými účinnými zložkami. Ďalej môže byť zložka s pozvoľným uvoľňovaním prídavné entericky potiahnutá Lak, že k uvoľňovaniu tejto zložky dochádza len v črevách. Ešte ďalšie formulovaní kombinačného produktu, v potiahnutá polymérom s nepretržitým a/alebo enterickým uvoľňovaním, a druhá zložka je potiahnutá polymérom, ako je hydroxymetylcelulúza s nízkou viskozitou alebo poňatie je zahrnuté vo ktorom jedna zložka je

27 iné vhodné materiály známe v stave techniky, aby sa viac oddelili účinné zložky. Polymérny pnťah slúži na to, aby vytvoril bariéru proti vzájomnému pOsobenlu s inou zložkou. V každom zložení, kde je zabránené kontaktu medzi zložkami Ca) a <b) prostredníctvom poťahu alebo nejakého iného materiálu môže byť tiež zamedzené kontaktu medzi jednotlivými látkami, zložky Cti).

a ďalšia účinná tablety, alebo viaoerých ente:ricky

Dávkové f or-my kombinačných pr oduktnv podía pr edloženého vynálezu sú, kde jedna entericky potiahnutá účinná zložka môže byť vo forme tabliet, tak, že entericky potiahnutá zložka zložka sú zmiešané dokopy a potom zlisované do tak, že entericky potiahnutá zložka je ziisovaná do jednej tabletovej vrstvy a ďalšia účinná zložka je ziisovaná do ďalšej vrstvy. Poprípade na to, aby sa ďalej oddelili, dve vrstvy, môže byť prítomná jedna alebo viac vrstiev placeba, takže; medzi vrstvami účinných zložiek je vrstva placeba. Dal.ej, dávkové formy podía predloženého vynálezu môžu byť vo forme kapsuliek, kde jedna úč Lnriá zložka je ziisovaná do tablety alebo do formy mikrotabliet, častíc, granuliek. ktoré sú potom potiahnuté. Tieto entericky potiahnuté mikrotablety, častice, granulky sú potom vložené do kapsulky alebo zlisované do kapsulky počas granulácie ďalšej účinnej zložky.

Tieto, rovnako ako aj ďalšie, postupy ria minimalizovanie kontaktu medzi zložkami kombinačných produktov pudla predloženého vynálezu, kedy sú podávané v jednotkovej dávkovej forme alebo podávané v oddelených formách. ale rovnaký čas alebo súbežne rovnakým spôsobom, sú pre odborníka v danej oblasti na základe uvedeného popisu ľahko predstaviteľné.

Farmaceutické kity vhodné na liečenie HIV infekcie, ktoré zahrnujú terapeuticky účinné množstvo farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu zo zložky Ca) a jednu alebo viac zlúčenín zo zložky <b), v jednom aletiu viacerých sterilných zásobníkoch/kontajneroch, patria tiež do rozsahu predloženého vynálezu. Sterilizácia kontajnera sa môže uskutočňovať bežným ster ll izačným postupom veľmi dobre známym zo stavu techniky.

128

Zložka C a) a (b) môže byť v rovnakom sterilnom kontajneri aLebo v oddelených sterilných kontajneroch. Sterilné kontajnery s materiálmi môžu zahrnovať, samostatné kontajnery alebo jeden alebo viac viacdielnych kontajnerov, ako je potrebné. Zložka Ca) a zložka (b) môžu byť oddelené alebo fyzicky spojené do jednotlivej dávkovej formy alebo jednotky, ako je popísané vyššie. 1 ieto kity môžu ďalej zahrnovať, ak ju to vhodné, jednu alebo viac rôznych bežných zložiek farmaceutických kitov, ako je napríklad jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov, ďalšie nádobky na miešanie zložiek, atď., ako je pre odborníka zo stavu techniky jasné. Inštrukcie, buď ako letáky alebo ako nálepky, ktoré uvádzajú množstvo zložiek, aké sa má podávať, návody na podávanie a/alebo návody na miešanie zložiek, môžu byť takisto súCasťou i tu.

vyššie uvedený popis možné predloženého vynálezu. Je teda patentových nárokov môže byť aj .inak, ako je konkrétne tu

Samozrejme je vzhľadom na množstvo modifikácií a variácií zrejmé, že v rozsahu pripojených vynález prakticky zrealizovaný u vedet íé.

Claims (13)

1. Zlúčeni na g všeobecným vzor com T. s

R¹ R² alebo jej stereo izomér alebo jej I ar macuuticky prijateľná soľ, k dl::

R¹ jn Ľi.-sdLkyl substi Luovaný 1 až 7 atómami hn'lugénus

R'·’ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnúji-: r:_x._ualkyl substituovaný J.-2 R¹, 0-. .^alkenyJ substituovaný 1.-2 R'^ŕ a I.:_s;. _&al ki ny 1 substituovaný 1 R*;

R'* je každý nezávisle vyfcír aný zo súboru, ktorý zahrnuje i:_x.~„alkyl, IIH, C_a.. ^alkoxy. F, i::i„ l)r. I, NR^R·*·’·, NÍJ_a, ON, r:CU)R^A, NHC(I.'1)R⁷ a NHCCIDNR’R^í alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R⁷⁵ a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvorj Ľ skupinu -DCH_arj-;

R^ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C3._-jcykl0al.kyl substituovaný 0-2 R³. fenyl, substituovaný 0-5 R³ a 5-5 členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-2 R³;

R³ a R^jÄ sú nezávisle vybrané z H a Ci_₃alkylu;

130

R^A Je nezávisle vybraný zo súboru. ktorý zahrnú je H. OH, Ci_^alkyl, Ľ_x -^alkoxy a NR'^SR³;

R⁷ je vybraný zo súboru, kturý zahrnuje Ci_₃alkyl a C_t_₃alkoxy;

R^B je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H. Ca-scykloaikyl a Ci_₃alkyl; a n je vybrané z 0, 1, 2. 3 a 4.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kdes

R¹ je Ci -TjjJ.kyl substituovaný 1 až 7 atómami halogénu;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C_x galkyl. substituovaný L R* a C-a-gaLkenyl substituovaný I R* a C_v-_Sdl k inyl substituovaný 1 R“*;

R³ je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje

C_t_<»alkyl. OH, Ci-^alkoxy, F, Cl, Br, I, NR³R^Sä. N0_a, CN, C:<U)R^A. NHCC05R⁷ a NHr:(0)NR^í5R^f,‘^<;

alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R³ a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, putom môžu spolu tvoriť skupinu -OCH-pO-;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C^-ucykloalkyl substituovaný 0-2 R³, fenyl. substi tuovaný 0-2 R³ a 5-6 členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heternatómy vybrané z O. N, S, substituovaný 0-1 R³;

R‘^s a R^,s-i* sú nezávisle vybrané z H a CH~_j a Γ:₂Η₅;

R^A je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. CH₃. C₌Hs. OCHa. OC_aH_s a NR^sR⁵ⁿ;

131

R^x Jfí vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje ĽH₃, C_aH», OCH₃ θ 01 í

R” je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, cykloprnpyl, CH₃ a Li*Hs; a

n je vybrané z 0. 1, 2 a 3. 3. ľlúčenlna podľa nár oku 2, kde < R¹ je vybraný zo súboru. ktorý zahrnú je (.F₃ a l._aFϋ t R^s je vybraný zo súbor u. k tor ý zahr nuje Ct_₃alkyl substituovaný L R^-*, C_a_₃alkenyl substituovaný 1 R^-* a Csa-salkinyl

substituovaný 1 R*;

R³ je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje

Rt-^alkyl. OH. C_x _,alkoxy. F, CL. Br, I, NR⁵R^S,\ N0_a, CN,

C<C1)R^A. NHCCOJR⁷ a NHC< U)NR’R”^ft s alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R³ a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom rnfižu spolu tvoriť skupinu -IICH_all-;

R⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C₃__soyklualkyl substituovaný 0-2 R³, ienyl, substituovaný 0-2 R³ a 5-K členný heterocyklický systém obsahujúci 1-3 heternatúmy vybrané z O, N, S, substituovaný 0-1 R³;

R'³ a R^3Ä sú nezávisle vybrané z H a CH₃ a C_aH_st

R^A je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH. CH₃, C_aH_s,

UCH₃, UC₂H_s a NR⁵R⁵·*;

R⁷ je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje CH₃, C_aH_s, 0CH₃ a

0C_aH_e;

J 32

R^H je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, CH₃ a Ľ_aH_s; a n je vybrané z 0, 1, a 2.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde s

R¹ je CF₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ľ_t.₃alkyl substituovaný i R*, C_x._₃al kenyl substituovaný 1 R* a G₂_₃alki ny'l suhsti tuovaný 1 R*;

Rje každý nezávisle vybraný zo C_x .₃alkyl, OH. 6 _{u 3}aJ.koxy, F, l'l. C<l»R^A. NHIXIDR’’ a ΝΗΓΧ CDNR⁵R^5a;

súboru, ktorý Br. 1, NR³R³*\ zahr nuje NOa. GN, alternatívne, ak sú prítomné dva substituenty R³ a sú pripojené k susedným atómom uhlíka, potom môžu spolu tvoriť skupinu -0CH_a0-»

R* je vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje cyklopropyl substituovaný Π-i R³, Fenyl substituovaný 0-2 R³ a 5-6 členný heterucyklioký systém obsahujúci 1-3 heteroatómy vybrané z O, N, S, substituovaný ll-l R³, kde heterocyklický systém je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyL, 2-f uranyl, 3-turanyl, 2-tienyl,

3 ti enyl, 2-oxazo]yl, 2-tiazoJ.yl,

4-izoxazi iiyl a 2-lmidazolyl;

R” a R³** sú nezávisle vybrané z H a ĽH₃ a Ľ-«.H_S;

R^A jo vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, OH, CH₃, Ľ₂H₅.

0CH₃, OC₂H₃ a NR^R³-’;

R^x je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje ĽH₃. Π~»Η_η» UĽH₃ a nCs,H«;

ι:η

R'¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, Ľll₃ a Ľs.H_nt a n je vybranú z 1 a 2.

5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčenina má vzorec la:

la.

G. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčenina má vzorec Ib:

7. /Júčonina podľa nároku .L, kde z J účci i i na je vybraná x< súboru, ktorý zahrnuje:

Ch/ ) G--i:h.1 úr~4~c:yk l.iipr upy'l etiiiy'l 4- l.r i fluórmi·: l.y I 3, 4-dihydro 2C LID-chinazoli iióii;

C'/ ) -G Chlór -4-C 2-pyr J.dy Dotiny I 4 Lr1 f 1 uórmety Ί -3, 4-d Lhydro ·

-2C l.l-l) -nliinazolirións

Ch/· ) -G- Chlór -4 - f-enyleblnyl--4- tr j.f luórmetyl-3, 4-d Lhydro-2C IH) —chii íazeli rión;

C +/ ) -4-Cykl opr opyletiny 1-G-inetoxy-4-trifluór mctyl-3. 4-dihydro-2C LH) -chi nazolJ.nón;

C h /-) -Ei-ľletoxy-4 -C 2-pyridyl) etinyl-4-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;

C +/-) -6-l*letoxy-4-fenyletiny 1-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2C1H)-chinazolinón;

134

C +-/- ) -4-Cyklopropylet iriyl--Fi, 6~di.f 1 uór-4-tri f 1 uúrmetyl-3, 4 —d J.hydr o~2< 1.H) -chinazul i miri;

¢+/ ) --5, 6-Difluór -4~<?-pyridyl)etinyl-4-triFluórmetyl--3, 4 -dlhydrci~2< 1H) -chinazul inón;

< +-/--) -5, H -Di. fluór -4-Fenyletinyl- 4~trifluór metyl -3, 4-dihydri ι-2< 1.H) -cl íinazol i i ión;

¢+/- ) -4-CykluprupylKtinyl-B-fluór-4-trifluórmetyl-3, 4 --dihydr o-2< lH) -chinazul inón;

¢+/-) -Ei-Fluúr-4-C2 -pyr idyDet i.nyl-4-tr ifluúrmetyl.-3, 4-dil íydri i-2C 1H) -1 :hii íazul ľi nóri;

< +/--)-6 F'luór-4-fenylet inyl -4-tritluórmetyl -3, 4-dihydru-2< 1 H) -chi riazcil i nón j ¢+/ ) -Ei-Fl uór-4-C 2' -2-pyr idy J )ety1-4-tr Lf^:luúrmeLyl-3, 4-dil lydr ti 2< 1 H) -chlnazollnón;

¢+/-)-B-Flurtr-4-fenylety1-4-triFluúrmetyl-3, 4-dihydru-2< 1H)-chinazol irión;

¢-)- 6-Chlór-4-cyklopropylet íny'l -4--trif Iuórmetyl-3, 4-dihydru-2<1H)-chinazolinón;

C+)-6-Ľhlór-4-cyklopropyletlnyl -4- trifluórmetyl-3, 4- dihydro-2< lH)-ch Lnazul inón;

< +) -4~r:yklupriipyletinyl-5, ti -difluór-4-tri f] uórmetyl-3, 4dihydro-2< 1H) -chinazul i nón;

C -)...4. Cyklripropyletinyl-5, Fi-difluiir-4-Lr i F1 uórmetyl-3, 4-d.i hydru-?<lH) --chlnazollnón s < +-) -4-F-Cykloprupy l.etenyl -5, K-dif'luór-4-tri Fluúrmetyl-3, 4

13b

--di.liydr o- 2C.1 ID-ch'i nazoJ inúii; a

C -) -C--CI ilér -4-E-CykJ t ipropy 1 utmlyl --5, fi-d i 11 uér -4-tr i. f 3 uérmeLyl-3, 4-d J.hydro-2< 1 H) -cl ii nazul.i nót i;

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.

0. ZlúCenli la s vsei ibecným vzorcom II s nlotii i kde:

ic

R*’ sLeren izomér alebo jej jn i:^i: -R'¹·';

farmaceutický pr i j a teľná soľ.

ic vyhraný zo súher u, Oj .^alkoxy, Γ-, C.1, Hr, 1, a NHIXII)NR^,*R'’*;

ktorý zahrnuj·: O₍ .^al.kyl, 1111, NR^,'R’°, Nlb. ĽN, ĽCII)R^A, NHCCIOR'

R'⁴·³' je vyLiraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl., etyl, o-propy.l, i.-pr upyl, i-tiutyl, terc. butyl· a i.-pnntyls

R¹® a R°^Ä sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H a Ci_₃alkyl;

R^A je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, ΟΙΊ, Ci_^alkyJ, Calkoxy a NR^ssR^!5aí

R^x je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_₃alkyl a Ci_₃alkoxy;

R^e je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, Ľ₃__scykloalkyl a .I.3R

Co- .₃alkyl: a n je vybrané z 0. 1, 2, 3 a 4. 9. Zlúčenina podľa nároku B, kde R® je CsC-R⁴“» R³ .je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje C_x_^alkyl, OH, C,. .₄alkoxy, F. Cl. Br. I, NR V'^ň, N0_ft. CN. CCO)R^A a

NHCCCDR⁷;

R⁴* jce vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje metyl. etyl, n-propyl, :1-prupy] , i-butyl, terc. butyl a .i-penty] ;

R^li «1 R^,,Ä r.ú nezávide vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje H n CH ₅ a , .í-Hjs:

R*'· je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, Ul I, CH₃, C_al Ι_Ώ, OCH,, < iC-J-k-» a ΝΗ’ΊΓ-*“:

R⁷ je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje CH·,. C_aH_Li. tlCH.j a l)i:_s.H=,_;

R¹·' ie vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje H, cyklopropyl, CH, a C_aH. 5; a n je vybrané z 0, 1 a 2.

10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde zlúčenina má všeobecný vzorec lla.

11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde zlúčenina má všeobecný

137 vzor ec Ilb.

12. Zlúčenina podľa nároku 8, kde zlúčenina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje:

C * /-) -B-Chlór - 4--±zopr opyletlnyl- 4-trifluórmetyl -3. 4 -dihydro-2< IH) -chlnazo Lirión;

C j /-)-G-Chlór- 4-etyletiriyľl.-4-triíluórmetyl-3, 4- dlhydro-2CIH)-chlnazollnón;

ζ i/. )-4-Tzopr opyletJ nyl -R motoxy--4-trifj uór metyl-3, 4 dihydro- 2( 11 D - cl linazol i nóri;

C i ) R, fi í)í 1 ľl uór-4-1 znpr npyľleti.nyl-4-tr j f] uórmeLy L -3, 4-dihydro -2( 11I) - chlnazollnón;

<i/ ) R, ('· D i fluór 4 etyleLinyl· 4-trifluórmety 1-3, 4 dihydro- 2( '11 D - chinazullrióľi;

( j /-) -b, 6 -Dilluór -4 - iznpenty 1 -4 - tri f Ί uórmetyl-3, 4--dJ hydro2(IH)chlnazollnóns < i /-) -6-F-l.uór-4-j zopropylotinyl-4-trifluórmety 1-3, 4- dihydro-2(IH)-chlnazollnón;

(-./-)-6-Fluór-4-etyletiny1-4-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2(IH)-chlnazollnón;

( -)-5, R-Difluór-4-izopropyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro-2<IH)-chlnazollnón;

(+)-5, 6-D±fluór~4-lzopropyletinyl-4-trifluórmetyl-3. 4-dihydro138

-2C1H)-ehinazolinón;

C -)-5, 6-Dif luór-4-etyletinyl-4-trifluórmetyl-3, 4-dihydro 2(1H)-ehinazolinón; a < +)--5. 6-Dif luór-4-etyletinyl-4~trif luórmetyl-3, 4-dlhydro-2(1H) -ehinazolinón;

alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ.

.

13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuješ farmaceuticky pri iateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa .jedného z nárokov 1 až 12 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

.

14. Spôsob liečenia HIV infekcie, vyznačujúci sa tým, že sa hostiteľovi podá v prípade potreby takejto liečby terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa jedného z nárokov L až 1.2 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

15. Spôsob liečenia HIV infekcie, vyznačujúci sa t ý m. že sa hostiteľovi podá v prípade potreby takejto liečby v kombinácii terapeuticky účinné množstvo:

a) zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 12 alebo je j stereoizomérnych foriem, zmesi stereoizomérriych foriem alebo je j farmaceutický prijateľnej soli; a

b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov reverzne j transkriptázy a Inhibítorov HIV proteázy.

L6. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že inhibítor revcirznej transkriptázy je vybraný zo súboru zahrnujúceho AZT, 3TC, ddl, ddC, d4T, delavirdín, ΤΤΒΠ deriváty, BI-RG-587, nevirapín. L-697, 661, LY 73497, Ro 1E1 893, lrjvirid. trovirdín, MKO-442 a HBY 097 a inhibítor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saqulnav ir, ritonavlr, iridínavir,

139 nelflnavir. KNT-272. CGP-61755. U-140690 a ABT-37H.

1.7. SpOsob podľa nároku 15, v y z n a č u j ú r: i na L ý m, že inhibítor reverznej transkriptázy je vybraný zo súboru zahrnú júceho AZT a 3TC a Inhibítor proteázy je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje saquiriavir. ritonavir, nelfinavir a indinavir.

18. Farmaceutický klt užitočný pri liečení HIV infekcie, vyznačujúci sa tým, 3te zahrnuje terapeuticky účinné množstvo:

a) zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 12 alebo jej ntereoizrimérnych foriem, zmesí stereoizomérnych foriem alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a

b) aspoň jednej zlúčeniny vybranej zo skupiny zloženej z inhibítorov reverzne j tr ariskriptázy a inhibítorov HIV proteázy v jednom alebo viacerých sterilných kontajneroch.