JPH06744B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は2-メチル-2-［｛(7-メチル-7H-ベンゾ[C]-カル
バゾール-10-イル）メチル}アミノ]-1,3-プロパンジオ
ールおよびその塩、ならびにこれらの化合物を有効成分
として含有する抗腫瘍剤に関する。

２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールお
よびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン基を含有
するニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）（１−ニト
ロ−９−（（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ）ア
クリジン）の２つの同族体が、若干のネズミスクリーニ
ング系において抗腫瘍活性を有することが報告されてい
る〔アルツナイミッテル・フォルシュンク／ドラッグ・
リサーチ（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ．）３２II、１０１３（１９８２）〕。

本発明の化合物の塩は、無機酸たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸たとえばイセチ
オン酸（２−ヒドロキシエチルスルホン酸）、マレイン
酸、マロン酸、コハク酸、サリチル酸、酒石酸、乳酸、
クエン酸、ギ酸、ラクトビオン酸、パントテン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホ
ン酸およびアスコルビン酸、ならびにアミノ酸たとえば
グリシンに由来するものを包含するが、それらに限定さ
れない。薬理学的および医薬的に受容しうる塩、特に非
経口投与に適当な溶媒中に可溶のもの、たとえば塩酸
塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩が好まし
い。

本発明の化合物およびその塩は類似構造の化合物の製造
のための当技術分野でよく知られている方法により製造
することができる。即ち、本発明の化合物はたとえば下
記の方法のいずれかにより製造することができる。なお
製造方法は本発明の化合物を含む次の一般式(I)の化合
物の製造方法として記述する。

ＡｒＣＨ_２ＮＨＲ^１ (I) 式中、Arは、環原子15から17個までを有する６、６、
６、５四環芳香族環系であって、５員環は異種原子１個
を含有し、随意に１または２個の置換基により置換され
ていてもよく、該置換基は一緒になるときには全部で４
個を超えない炭素原子を含有し、そして等しいかまたは
異ったものであり、そしてハロゲン；シアノ；各々が随
意にヒドロキシまたはＣ_1〜2アルコキシにより置換され
ていてもよいＣ_1〜4アルキルまたはＣ_1〜4アルコキシ；
ハロゲン置換Ｃ_1〜2アルキルまたはＣ_1〜2アルコキシ；
そのｎが整数０、１または２でありそしてＲ²が随意に
ヒドロキシまたはＣ_1〜2アルコキシにより置換されてい
てもよい基Ｓ(O)_ｎＲ²から選択され；あるいは、Arは、
５個を超えない炭素原子を有し、そのＲ³およびＲ⁴が等
しいかまたは異ったものであり、そして各々がＣ_１〜３
アルキル基である基NR³R⁴により随意に置換されていて
もよく、あるいはNR³R⁴は随意に１または２個の追加異
種原子を含有してもよい５員または６員複素環を形成
し； Ｒ¹は、８個を超えない炭素原子を含有し、そして次式 または （式中、ｍは０または１であり； Ｒ⁵およびＲ⁶は等しいかまたは異ったものであり、そし
て各々は水素またはヒドロキシにより場合により置換さ
れていてもよいＣ_1〜5アルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸は等しいかまたは異ったものであり、そし
て各々は水素またはＣ_1〜3アルキルであり； は5-または6-員飽和炭素環であり； Ｒ⁹は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり； Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹およびＲ¹²は等しいかまたは異ったものであ
り、そして各々は水素またはメチルであり； Ｒ¹³は水素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチ
ルである）の基である。

1)化合物ArCH＝NR¹ (II)〔式中 ArおよびＲ¹は上記に
限定した如くである〕、またはそれらの適当に保護され
た誘導体の還元、必要な場合には引続く脱保護。

そのような反応のための条件および試薬は、この技術分
野において熟練している者にはよく知られており、そし
て芳香環系を還元しない任意のそのような条件／試薬が
使用できる。(II)またはそれらの適当に保護された誘導
体の変換は、還元剤と、もしも必要ならば引続く脱保護
とにより行いうる。還元は、金属ヒドリドたとえばリチ
ウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、
ナトリウムシアノボロヒドリド、または接触水素化、便
宜には金属触媒たとえばパラジウムまたは白金の存在に
おける水素、あるいはマーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）により
略述〔アドバンスト・オルガニック・ケミストリー（Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、第２版、８１９〜８２０頁、マグロー・ヒル（Ｍ
ｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、ニューヨーク、１９７７〕さ
れた如き均等の試薬により便宜に行いうる。還元は、還
元剤と相容性の不溶性溶媒または溶媒混合物中の溶液に
おけるAR-CH＝NR¹で、極端でない温度、たとえば0゜から
８０℃までの間、便宜には室温において適当に行われ
る。

リチウムアルミニウムヒドリドおよび類似の試薬の場
合、適当な溶媒は、随意の炭化水共溶媒（たとえばトル
エン、ベンゼンまたはヘキサン）の存在における、エー
テル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
および１，２−ジメトキシエタン）を包含する。

ナトリウムボロヒドリドおよび類似の試薬の場合、適当
な溶媒は、随意の炭化水素共溶媒（たとえばトルエン、
ベンゼンまたはヘキサン）、あるいは他のエーテル共溶
媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン）の存在における、アルコール（たとえばエタノー
ル、メタノールまたはイソプロパノール）を包含する。

ナトリウムシアノボロヒドリドおよび類似の試薬の場
合、溶媒はナトリウムボロヒドリドにつき記載されたも
のを包含し、そして還元はハッチンス（Ｒ．Ｈｕｔｃｈ
ｉｎｓ）等により略述〔オルガニック・プレパレーショ
ンズ・アンド・プロシーデュアズ・インターナショナル
（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ
Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）１１、２０１（１９７９）〕
された如く、酸、便宜には氷酢酸またはエタノール性塩
酸の存在において便宜に行われる。

接触水素化の場合、適当な溶媒は、随意の炭化水素共溶
媒（たとえばトルエンまたはベンゼン）またはエーテル
共溶媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン）の存在における、そして随意の酸（たとえば氷
酢酸またはエタノール性塩酸）または氷酢酸の存在にお
けるアルコール（たとえばメタノールおよびエタノー
ル）を包含する。

化合物ArCH＝NR¹の保護誘導体は、リチウムアルミニウ
ムヒドリドが還元剤として使用されるとき、便宜に使用
される。便宜な保護基、たとえばベンジル、テトラヒド
ロピラニルおよびイソプロピリデンエーテルは、使用す
る還元剤と相容性であり、そして非分解条件下に容易に
除去される。

化合物ArCH＝NR¹は単離せず、ArおよびＲ¹が(I)におい
て限定した如くである化合物ArCHOを化合物NH₂R¹と反応
させ、かく形成された式ArCH＝NR¹の化合物をその場で
還元するのが、しばしば便宜である。化合物ArCHOとNH₂
R¹との反応は、この技術分野において熟練している者に
はよく知られている条件および試薬を使用して、たとえ
ば、酸たとえばスルホン酸、即ちｐ−トルエンスルホン
酸の存在において、適当な不活性溶媒たとえば芳香族炭
化水素、適当にはトルエン中、水の共沸除去でまた適当
に行われ、引続き適当な溶媒、適当にはエタノールまた
はメタノール中、還元剤で処理される。別途に、適当な
溶媒中、平衡条件下に形成されたArCH＝NR¹は、適当な
還元剤、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリドで、
その場において還元できる。

化合物ArCHO保護アルデヒド、たとえばアセタールの形
でありえ、それは反応条件下にアルデヒド官能を遊離す
る。別途に、化合物ArCHOは、たとえばライヒエ（A.Rei
che）等の方法〔ヘミッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、
９３、８８(1960)に従い、適当な多環芳香族炭化水素を
たとえばSnCl₄とCl₂CHOCH₃または均等の試薬との間の反
応により生成されるホルミル化剤と反応させることによ
り、あるいはこの技術分野において知られている他の標
準ホルミル化試薬／方法、たとえばガッターマン−コッ
ホ反応（Gatterman-Koch reaction）（CO/HCl/AlCl₃/Cu
Cl）、ガッターマン反応（Gatterman reaction）（HCN/
HCl/ZnCl₂）およびビルスマイヤー反応（Vilsmeier rea
ction）（POCl₃/PhN(Me)CHO）または（POCl₃/Me₂NCHO）
〔マーチ（J.March）、上掲書、４９４〜４９７頁〕で
合成できる。

化合物ArCHOはまた、適当な官能基により置換されてい
る適当な芳香族複素多環化合物から製造しえ、そしてこ
の官能基はこの技術分野において熟練している者にはよ
く知られている方法によりアルデヒド基に変換される。
適当な官能基はCHBr₂、CH₃、そのＲ¹⁹が第１級または第
２級Ｃ_1〜6アルキル基であるCOR¹⁹、COOHまたはその誘
導体たとえばエステル、アミドまたは酸クロライド、あ
るいはCNを包含する。

芳香族複素多環化合物が置換基を担っている場合、ArCH
Oは環上の置換基の性質に依存し、有機化学の技術分野
において知られている各種の方法により製造しうる。た
とえば、もしも置換基がハロゲンであるならば、出発物
質はハロゲン化剤（たとえばCl₂、Br₂またはSO₂Cl₂）で
の芳香族複素多環化合物の直接処理により、あるいはザ
ンドマイヤー反応〔ホジソン（H.H.Hodgson）、ケミカ
ル・レビュー（Chem.Rev.）、４０、２５１(1947)〕の
ような経路により間接的に製造しうる。もしも置換基が
アルキルであるならば、芳香族複素多環化合物は、フリ
ーデル−クラフト反応条件下に適当な試薬と反応しうる
〔オラー（G.A.Olah）、フリーデル・クラフツ・アンド
・リレーテッド・リアクションズ（Friedel Crafts and
Related Reactions）、１〜３巻、インターサイエンス
（Interscience）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１
９６３〜１９６５〕。

式NH₂R¹の化合物はまた、この技術分野において知られ
ている方法により、たとえば、Ｒ¹が上記に限定した如
くであるとき、NO₂R¹⁸〔式中Ｒ¹⁸は次式 （式中、Ｒ⁶からＲ⁸まで、およびｍは上記に限定した如
くである）の基である〕を適当なアルデヒド、便宜には
アセトアルデヒドまたはホルムアルデヒドと反応させ
〔バンデルビルト（B.M.Vanderbilt）およびハス（H.B.
Hass）、インダストリアル・エンジニアリング・アンド
・ケミストリー（Ind.Eng.Chem.）３２、３４(1940)に
おける如く〕、引続いて、便宜には、適当な溶媒便宜に
は氷酢酸中、水素および金属触媒（たとえば白金含有触
媒）による還元〔マーチ(J.March)、上掲書、１１２５
〜１１２６頁に略述された如く〕還元することにより製
造しうる。

2)そのArおよびＲ¹が上記に限定された如くでありそし
てヒドロキシ基が随意に置換されていてもよい化合物A
r.CO.NHR¹の還元、必要な場合引続くヒドロキシ基の脱
保護。還元は、不活性溶媒たとえばエーテル、即ちテト
ラヒドロフラン中、極端でない温度、たとえば0゜から１
００℃までの間、そして便宜にはエーテルの還流温度に
おいて、芳香族環系を還元しないこの型の還元を行うた
めの知られている標準還元剤〔マーチ（J.March)上掲
書、１１２２頁に略述された如き〕、たとえばリチウム
アルミニウムヒドリドのようなヒドリド試薬で行いう
る。

化合物Ar.CO.NHR¹は、適当な酸（ArCOOH）またはそれら
の適当な反応性酸誘導体〔マーチ （J.March）、上掲
書、３８２〜３９０頁に略述された如き〕、たとえば酸
ハライドを、不活性溶媒中、ヒドロキシ基が、たとえば
化合物NH₂R¹がジオールであるときイソプロピリデン基
により、随意に保護されていてもよいアミンNH₂R¹と反
応させることにより形成しうる。かく形成された化合物
Ar.CO.NHR¹は、適当にはその場で還元され、そしてもし
も必要ならば脱保護されて、式(I)の化合物を与える。
式ArCOOHの化合物は、この技術分野において熟練してい
る者にはよく知られている方法により製造しうる。

3)化合物ArCH₂L〔式中、Arは上記に限定した如くであ
り、そしてＬは除去される基である〕と上記に限定した
如き化合物NH₂R¹との反応。適当な除去される基はマー
チ（J.March）〔上掲書、３２５〜３３１頁〕により限
定された如きのものであり、そしてハロゲンたとえば塩
素または臭素、およびスルホン酸誘導体たとえばｐ−ト
ルエンスルホネートを包含する。反応は、適当な溶媒た
とえば双極性アプロチック溶媒またはアルコール中、極
端でない温度、たとえば５０〜１００°で適当に行われ
る。式ArCH₂Lの化合物は、この技術分野において熟練し
ている者にはよく知られている方法により製造しうる。

本発明の化合物は殺生物活性を有し、たとえば哺乳動物
に対し有害であるある種の生細胞、たとえば病原生物お
よび腫瘍に対し毒性である。

病原生物に対するこの毒性は、たとえば次のものの１種
もしくはそれ以上に対する活性により実証された：ビー
ルス〔たとえば、ヘルペス・シンプレックス(Herpes si
mplex)１／vero〕、カビ〔たとえば、キャンディダ・ア
ルビカンス (Candida albicans)〕、原虫〔たとえば、
アイメリア・テネラ(Eimeria tenella)およびトリコモ
ナス・バキナリス( Trichomonas vaginalis)〕、細菌
〔たとえば、マイコプラスマ・スメグマチス(MyMycopla
sma smegmatis)およびストレプトコックス・ピオゲネス
(Streptococcus pyogenes)〕、および蠕虫〔たとえば、
ニッポストロンギルス・ブラシリエンシス(NippostrNip
postrongylus brasiliensis)およびブルギア・パハンギ
(Brugia pahangi)〕。

本発明の化合物の抗腫瘍活性は認められた多くのスクリ
ーニング方法において主として腹水P388/O白血病に対す
る作用により示された。Ｐ３８８／０を包含する腹水腫
瘍に対する活性は、哺乳動物（たとえば腹水腫瘍を担っ
たマウス）における腫瘍細胞数の減少、および非処理腫
瘍担持対照群と比較して生存期間におけるそれらの結果
として生じる増加により証拠づけられる。抗腫瘍活性
は、非処理対照腫瘍担持動物の腫瘍と比較して、本発明
の化合物での哺乳動物の処理に引続く固形腫瘍の大きさ
における測定しうる減少により、更に証拠づけられる。
本発明の化合物は、ネズミ属腫瘍、たとえばリンパ球白
血病Ｐ３８８／０、リンパ球白血病Ｌ１２１０、メラニ
ン性メラノーマＢ１６、Ｐ８１５マストサイトーマ(mas
tocytoma)、MDAY／Ｄ２フイブロサルコーマ(fibrosarco
ma)、コロン(colon)３８アデノカルシノーマ(adenocarc
inoma)、Ｍ５０７６ラブドミオサルコーマ(rhabdomyosa
rcoma)およびルイス肺カルシノーマ(Lewis lung carcin
oma)に対し活性である。

それら腫瘍試験の１つもしくはそれ以上における活性
は、入における抗腫瘍活性の指標となると報告されてい
る〔ゴールジン（A.Goldin）等、メソオズ・イン・キャ
ンサー・リサーチ(Methods in Cancer Research)、デビ
タジュニア（V.T.Devita Jr.）およびブッシュ（H.Bus
h）編、１６、１６５、アカデミック・プレス(Academic
Press)、ニューヨーク州、１９７９〕。

次の臨床的に有用な薬剤に抵抗性となしたＰ３８８／０
のサブラインがある；シトミンアラビノシド、ドキソル
ビシン、サイクロホスファミド、Ｌ−フェニルアラニン
マスタード、メトトレキセート、５−フルオロウラシ
ル、アクチノマイシンＤ、シス−プラチンおよびビス−
クロロエチルニトロソ尿素。本発明の化合物は、上記P3
88/0についての方法を使用して、それら医薬抵抗性腫瘍
に対し強力な活性を示す。

本発明の化合物はまた、肺、卵巣、胸、腎、メラノーマ
の初期培養中の人腫瘍細胞、未知の初期の胃、膵臓、メ
ゾテリオーマ、ミエローマおよび（または）結腸癌に対
し活性であることが見出された〔ここで使用する“癌(c
ancer)”なる語は、特に指示しない限り、“悪性腫瘍(m
alignant tumor)”あるいはより一般的に“腫瘍(tumo
r)”と同義語ととられるべきである〕。これは、医薬に
よる腫瘍細胞コロニー形成、即ち腫瘍細胞複製の阻害が
人における臨床抗腫瘍活性と相関することが示されてい
る手法である〔フォン・ホッフ（D.D.Von Hoff）等、キ
ャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー
（Cancer Chemotherapy and Pharmacology)、６、２６
５(1980)；サルモン(S.Salmon)およびフォン・ホッフ
(D.D.Von Hoff)、セミナーズ・イン・オンコロジー(Sem
inars in Oncology)、８、３７７(1981)〕。

抗腫瘍活性を有することが認められた式Ｉの化合物は、
インビトロにおいてDNAで挿入し〔この性質はウィルソ
ン(W.D.Wilson)等、ニュークレイック・アシッズ・リサ
ーチ(Nucleic Acids Research)、４、２６９７(1954)の
方法を使用し粘度測定法により決定される〕、そしてハ
ンシュ(C.Hansch)およびレオ(A.Leo)のサブスチュエン
ト・コンスタンツ・フォア・コリレーション・アナリシ
ス・イン・ケミストリー・アンド・バイオロジー(Subst
ituent CSubstituent Constants for Correlation Anal
ysis in Chemistry and Biology)、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク、
１９７９中の方法により計算して、−２．０から＋２．
５までの間にあるlog Ｐを有する。

上記した如く、本発明の化合物は、腫瘍の治療のために
有用である。従って、本発明は更に、哺乳動物を包含す
る動物、特に人間における腫瘍の治療方法を提供し、そ
れは本発明の化合物の臨床的有用量を、医薬的に有用な
形において、１日１回または数回もしくは他の適当なス
ケジュールで、経口、腸内、非経口投与し、または局所
適用することからなる。加えて、本発明の更に他の、ま
たは別途の態様として、治療における使用のための、た
とえば抗腫瘍剤としての本発明の化合物が提供される。

殺生物剤として有効であるのに必要な本発明の化合物の
量はもちろん可変であり、そして究極的には医師または
獣医師の判断による。考慮されるべき要素は、治療され
る状態、投与経路および製剤の性質、哺乳動物の体重、
表面領域(surface area)、年令および一般的状態、なら
びに投与される特定化合物を包含する。適当な有効抗腫
瘍量は、約０.１から約１２０mg／kg体重までの範囲内
特に約１.５から５０mg／kgまでの範囲内、たとえば１
０から３０mg／kgまでである。総１日量は１回投薬、多
数回投薬、たとえば１日２から６回、あるいは選択され
た期間静脉内灌流により与えうる。たとえば、７５kgの
哺乳動物では、用量範囲は、１日当り約８から９０００
mgまでであり、そして典型的用量は１日当り約２０００
mgである。もしも分離した多数回投薬が指示されるなら
ば、処置は、典型的には、適当な医薬的に有用な型にお
いて、１日４回投与される本発明の化合物５００mgであ
りうる。

活性化合物（ここに、本発明の化合物またはエーテル、
エステル、あるいはそれらの塩として限定）は単独で投
与するのが可能であるけれども、活性化合物は医薬製剤
中に存在するのが好ましい。医薬用のための本発明の製
剤は、１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担体
および随意の他の治療成分と一緒での活性化合物からな
る。担体は、製剤の他の成分と相容性であり、そして受
容者に対し有害でないという意味において、医薬的に受
容しうるものでなければならない。

従って、本発明は更に、そのための医薬的に受容しうる
担体と一緒での本発明の化合物（遊離塩基、エーテルま
たはエステル誘導体、あるいはそれらの医薬的に受容し
うる酸付加塩の形における）からなる医薬製剤を提供す
る。

本発明の化合物、エーテル、エステル、またはそれらの
医薬的に受容しうる塩、およびそのための医薬的に受容
しうる担体を組合せにもっていくことからなる医薬製剤
の製造法がまた提供される。

本発明の化合物の抗腫瘍活性は遊離塩基中に存在してい
ると信じられるけれども、本発明の化合物の酸付加塩を
投与するのがしばしば便宜である。

製剤は、経口、腸内または非経口（皮下、筋肉内および
静脉内を包含する）投与に適当なものを包含する。好ま
しい製剤は、経口または非経口投与に適当なものであ
る。

製剤は単位投薬形において便宜に存在しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合せにもっ
ていく工程を包含する。一般に、製剤は、活性化合物を
液体担体または微細に分割した固体担体、あるいは両者
と均一なそして緊密な組合せにもっていき、ついでもし
も必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより
製造される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位たとえ
ば各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カ
シエ剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒
として；水性液体または非水性液体中の懸濁液たとえば
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤またはドラフト剤とし
て存在しうる。

錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで、
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、随意に
結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散
化剤と混合された自由流動形たとえば粉末または顆粒に
おける活性化合物を適当な機械中で圧縮することにより
製造しうる。成型錠剤は、粉末化活性化合物と任意の適
当な担体との混合物を適当な機械中で成型することによ
り製造しうる。

シロップ剤は、活性化合物を糖たとえばショ糖の濃い水
溶液に加えることにより製造しえ、それにはまた任意の
補助成分を加えうる。そのような補助成分は、香料、糖
の結晶化を遅延させる薬剤、または任意の他の成分の溶
解性を増加させる薬剤、たとえばグリセロールまたはソ
ルビトールのような多価アルコールを包含しうる。

腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえばカカオ脂
での坐剤として存在しうる。

非経口投与のために適当な製剤は、好ましくは受容者の
血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤から便宜に
なる。そのような製剤は、適当には、受容者の血液と等
張である本発明の化合物の医薬的および薬理的に受容し
うる酸付加塩の溶液からなる。従って、そのような製剤
は、蒸留水、蒸留水中の５％デキストロース、または塩
溶液、およびそれら溶媒に適当な溶解性を有する本発明
の化合物の医薬的および薬理的に受容しうる酸付加塩、
たとえば塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスルホン
酸塩、好ましくは後者を便宜に含有しうる。

有用な製剤はまた、適当な溶媒での希釈により上記の如
き非経口投与に適当な溶液を与える、本発明の化合物を
含有する濃溶液または固体からなる。

上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、界面活性剤、濃化剤、滑沢剤、
防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択される１種もしく
はそれ以上の補助成分を包含しうる。

以下の実施例は、本発明の説明のために提供するもので
あり、そしてそれらの限定とはどのようにも考えられる
べきでない。

一般的説明 すべての溶媒は試薬品質であり、そして次の例外を除き
更に精製することなしに使用した。テトラヒドロフラン
(THF)は、Na/K合金から窒素(N₂)下の蒸留により乾燥
し、そして直ちに使用した。トルエン(PhCH₃) はCaH₂か
らＮ₂下に蒸留し、そして３Ａ分子篩上で貯蔵した。使
用した化学物質は試薬品質であり、そして特に示さない
限り精製することなしに使用した。試薬および化学物質
の供給者の完全な名前および住所は、最初に示すときに
記す。その後は略名を使用する。

製造HPLCは、特に示さない限り、２つの500ｇシリカゲ
ル(SiO₂)カートリッジを使用し、ウォーターズ・プレプ
(Waters Prep)ＬＣ／システム５００Ａ機械上で行っ
た。精製に使用したSiO₂のプラグは、“フラッシュ・ク
ロマトグラフィ”シリカゲル〔メルク社(Merck Co., In
c.)、メルク・ケミカル・デビジョン(Merck Chemical D
iuision)、ラーウェイ(Rahway)、ニュージャーシー州、
０７０６５シリカゲル６０、２３０〜４００メッシ
ュ〕。適当な容積の焼結カラス器にシリカゲルを約3/4
まで充填し、器具の外部をたたくことにより平らにつめ
た。濾紙の１片をついでシリカゲルの頂上部に置き、そ
して精製すべき物質の溶液を頂上部に平均に適用した。
濾過フラスを通す緩和な吸引は、フラグを通り溶出する
溶媒を急速に除去した。適当なサイズの画分を必要に応
じて組合せ、そして更に操作した。

一般的方法は、詳細に記述する。同様の方法は、融点(m
p)、再結晶溶媒および元素分析（すべての元素は、期待
値の±０.４％の差以内で分析）を示す。方法たとえば
溶媒、反応温度、反応時間または操作のどのような変更
も記述する。すべての新しい生成物のNMR（¹H、¹³C）、
ＩＲ、ＭＳデーターは、期待しそして提案した構造に一
致した。構造異性体に指定された位置は、多数のNMR技
術により疑う余地なく決定した。すべての最終生成物
は、真空炉中、２０mm Hg圧で、指示した温度におい
て、１夜（１２〜１６時間）乾燥した。すべての温度
は、摂氏度である。

例１（参考例） ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフェン
−５−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩 磁気攪拌機、冷却器、温度計、ディーン・スタークトラ
ップ、窒素導入部およびバブラーを付した丸底フラスコ
に、ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフェン−５
−カルブアルデヒド〔シサファーマシューチカル・ラボ
ラトリーズ社(SISA Pharmaceutical Laboratories,In
c)；７６３コンコルド・アベニュー、ケムブリッジ(Con
cord Avenue.Cambridge)、ＭＡ、０２１３８、４.９４
ｇ、１８.８３ミリモル）、２−アミノ−２−メチル−
１，３−プロパンジオール〔アルドリッチ(Aldrich)、
１.９８ｇ、１８.８３ミリモル〕、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物（アルドリッチ、０.１ｇ）およびトルエ
ン（２００ml）を加えた。混合物を、還流において水を
除去しつつ２.５時間攪拌した（あるいは、酢酸エチル
（３×５００ml）で抽出する水が形成しなくなるまで。
酢酸エチルは採取した〕。トルエンの大部分をついで蒸
留により除去した。混合物をついで氷浴中で冷却し、そ
して無水エタノール（２００ml）で希釈し、てして更に
冷却した。固体ナトリウムボロヒドリド〔エムシービー
・マニュファクチュアリング・ケミスツ社（MCB Manufa
cturing Chemists Inc.）、２９０９、ハイランド・ア
ベニュー、シンシナティ(Highland Ave.,Cincinati）、
ＯＨ、４５２１２、０.７１２ｇ、１８.８３ミリモル〕
を、反応混合物に１度に加えた。氷浴をついで除去し、
反応混合物を室温に加温し、ついで１夜攪拌した。反応
混合物をついで１０％塩酸で酸性とし、そして溶媒を回
転蒸発による除去した。粗固体を１Ｎ塩酸（３００ml）
と振盪し、濾過し、塩酸で洗滌し、半乾燥に吸引し、そ
してジエチルエーテル（300ml）で洗滌した。物質をメ
タノール（２００ml）に溶かし、濾過し、そして１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（１〕）で塩基性にした。白色固体
洗滌物を合せ、濾過し、飽和塩化ナトリウム（３×500m
l）で洗滌し、炭酸カリウム〔マリンクロット(Mallinkr
odt)、２５ｇ〕で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発によ
り濃縮して、白色固体を得た。これを、無水エタノール
（２００ml）およびメタンスルホン酸〔９９.５％、モ
ートン・チオコール社(Morton Thiokol,Inc.)−アルフ
ァ・プロダクツ(Alfa Products)、ＰＯ Box２９９、１
５２アンドバー・ストリート、デンバーズ(Andover Str
eet,Danvers)、MA、０１９２３、３ml〕の混合物に溶か
し、濾過し、そしてジエチルエーテル／ヘキサン（１：
１）の混合物で４〕に希釈した。この物質をエタノール
／ヘキサン（１：３）から３回再結晶して、２−（ベン
ゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕チオフェン−５−イルメ
チル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ルメタンスルホン酸塩（融点２２１〜２２２°）を与
え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確
に分析した。

例２（参考例） ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール ２Ａ． ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６
−カルブアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン(SISA)を、リ
ーへ（A.Rieche）等の方法〔ヘミッシェ・ベリヒテ(Che
m.Ber.)、９３、８８(1960)〕の方法を使用してホルミ
ル化した。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより、主に１異性
体で発現した。クロマトグラフィ（シリカゲル、トルエ
ン）による精製、引続く再結晶（メチレンジクロライド
／ヘキサン）は、NMR技術を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕フラン−６−カルブアルデヒド（融
点１６９〜１７１.５゜）と同定される純物質（５８％
収率）を与えた。生成物は、指定した構造（Ｃ、Ｈ）に
つき正確に分析した。

２Ｂ． ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フ
ラン−６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に記載した還元的アミノ化方法を使用し、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６−カルブアルデ
ヒド（２Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−
プロパンジオール（アルドリッチ）は、２−（（ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−６−イルメチル）
アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩0.4H₂O〔融点１８７〜１９０゜(EtOH/Et
₂O)〕を与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）
につき正確に分析した。

例３（参考例） ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５
−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール ３Ａ． ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５
−カルブアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン(SISA)を、リ
ーへ（A.Rieche）等の方法〔ヘミッシェ・ベリヒテ(Che
m.Ber.)、９３、８８（１９６０）〕を使用してホルミ
ル化した。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより１異性体のみ
で発現した。クロマトグラフィ（シリカ、トルエン）に
よる精製、引続く再結晶（メチレンジクロライド／ヘキ
サン）は、NMR技術を使用してベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔１，２−ｄ〕フラン−５−カルブアルデヒド（融点14
3〜１４５゜）と同定された純生成物（３９％収率）を
与えた。生成物は、指定した構造（Ｃ、Ｈ）につき正確
に分析した。

３Ｂ． ２−（（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フ
ラン−５−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に記載した還元的アミノ化方法を使用して、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕フラン−５−カルブアルデ
ヒド（３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−
プロパンジオール（アルドリッチ）は、２−（（ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５−イルメチル）
アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩〔融点２１５〜２１７°(EtOH/Et₂O)〕
を与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき
正確に分析した。

例４（実施例） ２−メチル−２〔〔（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔c〕
−カルバゾール−１０−イル）メチル〕アミノ−１，３
−プロパンジオール ４Ａ． ７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール ７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール（６.６ｇ）（例え
ば、PARS）を窒素下にテトラヒドロフラン（２５０ml）
に溶かし、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（４.２
ｇ）で処理した。これが溶けてしまったら、ジメチル硫
酸（７.５６ｇ）を加え、そして混合物を数分間攪拌
し、その時間の後TLC（シリカ／トルエン）、反応が完
了したことを示した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（２〕）中に注入し、そして攪拌した。かく形成した
固体を濾過により採取し、トルエン（３００ml）に取
り、そしてシリカのプラグ（２″×２″）を通してトル
エンで溶出した。生成物含有画分を蒸発乾固し、固体を
メチレンクロライド（４００ml）に溶かし、そしてヘキ
サンで希釈した。真空下濃縮は白色固体（5.0g）を与
え、それを濾過し、そしてペンタンで洗滌した。生成物
更に1.06gが、放置および濾液の更に濃縮により得られ
た（総収量6.06g、87％）。

元素分析値：C₁₇H₁₃Nとして 計算値：Ｃ８８.２８ Ｈ５.６７ Ｎ６.０６％ 測定値：Ｃ８８.３１ Ｈ５.６８ Ｎ６.０１％ ４Ｂ． ７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール
−１０−カルブアルデヒド ７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール（５.８
ｇ）をメチレンクロライドに溶かし、そして窒素下に塩
化第二スズ（１３.０ｇ）で処理した。混合物を冷却
し、そしてα，α−ジクロロメチルメチルエーテル
（３.７４ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、ついで１５分間還流加熱した。TLC（シリカ／
トルエン）は反応の完了を示し；反応混合物を冷却し、
水（３００ml）を加え、そして混合物を２時間攪拌し
た。２−層混合物を濾過し、そして有機層を単離し、そ
して蒸発乾固した。残渣をトルエン（１００ml）に溶か
し、そしてシリカのプラグ（５″×３″）に通してトル
エンで溶出した。溶出した９〕目は存在する主要異性体
を含有し、そしてこれと１０〕目（ジクロロメタンで溶
出）を合せ、そして蒸発乾固した。残渣をジクロロメタ
ン（２００ml）に取り、濾過し、そしてペンタンで１：
１希釈した。溶液を、結晶化が始まるまで蒸発した。更
にペンタンを加え、そして容量を１５０mlに減少させ
た。濾過は、TLCにより純粋な表題生成物（３.８３ｇ）
を淡黄色固体として生成した（融点164〜165゜)。 元素分析値：C₁₈H₁₃NOとして 計算値：Ｃ８３.３７ Ｈ５.０５ Ｎ５.４０％ 測定値：Ｃ８３.１９ Ｈ５.０７ Ｎ５.３６％ シリカゲルプラグから溶出する３〕目から８〕目までを
合せ、そして蒸発乾固した。固体をジクロロメタン（２
００ml）に取り、ついでヘキサン（２００ml）で希釈し
た。溶媒の蒸発は黄色固体を与え、それをジクロロメタ
ン（２００ml）に溶かし、ヘキサン（２００ml）で希釈
し、そして濃縮して結晶性黄色固体（０.５５ｇ）を与
え、それはNMRにより７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕
カルバゾール−５−カルブアルデヒドと同定された（融
点２１０〜２１３°）。

元素分析値：C₁₈H₁₃NOとして 計算値：Ｃ８３.３７ Ｈ５.０５ Ｎ５.４０％ 測定値：Ｃ８３.４３ Ｈ５.０８ Ｎ５.３７％ ４Ｃ． ２−メチル−２−〔〔（７−メチル−７Ｈ−ベ
ンゾ〔ｃ〕カルバゾール−１０−イル）メチル〕アミノ
−１，３−プロパンジオール塩酸塩3/10水和物 表題化合物(4)を、例１と同様の方法により、７−メチ
ル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−１０−カルブア
ルデヒドおよび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロ
パンジオールから製造した〔融点２２９〜２３０゜（分
解）(MeOH:Et₂O／１：３）〕。

元素分析値：C₂₂H₁₅N₂O₂Cl3/10H₂Oとして 測定値：C 67.70 H 6.61 N 7.18 Cl 9.08% 測定値：C 67.61 H 6.53 N 7.17 Cl 9.05% NMRスペクトルは、この構造と一致した。

例５（参考例） ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５
−イルメチル）アミノ−２−メチル）−１，３−プロパ
ンジオール ５Ａ． ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５
−カルボキサアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン（6.15ｇ、PA
RS）を、窒素下にメチレンクロライド（４００ml）に溶
かした。塩化第二スズ（14.59ｇ）、引続いてα，α−
ジクロロメチルメチルエーテル（４.０２ｇ）を加え、
そして生成した混合物を１夜攪拌し、ついで３分間還流
した。水（２００ml）を加え、そして混合物を１夜攪拌
した。有機層を分離し、そして蒸発乾固した。残渣をト
ルエン（２００ml）に溶かし、そしてシリカのプラグ
（3.5″×３″）に通しトルエンで溶出した。生成物の
画分を採取し、蒸発乾固し、メチレンクロライド（２０
０ml）に再溶解し、ペンタン（５００ml）で希釈し、そ
して１５０mlに濃縮した。追加ペンタン（２００ml）を
沈澱に加え、それをついで濾過して表題化合物（５.０
ｇ）を得た。（融点１１８〜１２１゜）。生成物更に０.
３４ｇが濾液から単離された。元素分析値：C₁₇H₁₀O₂と
して 計算値：Ｃ８２.９１ Ｈ４.０９％ 測定値：Ｃ８３.００ Ｈ４.１３％ NMRスペクトルは、構造と一致した。

５Ｂ． ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フ
ラン−５−イルメチル）−アミノ−２−メチル）−１，
３−プロパンジオール 表題化合物は、例１と同様の方法により、ベンゾ〔ｂ〕
ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−５−カルボキサアルデヒ
ドおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールから、
そのメタンスルホン酸塩として製造した〔融点２１６〜
２１８°（EtOH:Et₂O／１：４）〕。

元素分析値：C₂₂H₂₅NO₆Sとして 計算値：C 60.23 H 5.93 N 3.19 S 7.31% 測定値：C 60.22 H 5.93 N 3.18 S 7.30% NMRスペクトルは、構造と一致した。

例６（参考例） ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−７
−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール ６Ａ． ７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，
３−ｄ〕フラン 丸底フラスコに、７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕フラン（１６.０ｇ、０.０７モル、ex.P
ars）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１２.８ｇ、０.０
７２モル）、触媒量のベンゾイルパーオキサイド（０.
０１ｇ）および四塩化炭素（１〕）を加えた。混合物を
２.５時間還流し、冷却し、そして濾過して、反応中に
形成したサクシンイミドを除去した。溶媒をついで、反
応混合物から回転蒸発により除去した。粗生成物を、シ
リカゲル上、溶出溶媒としてトルエンを使用するフラッ
シュクロマトグラフィにより精製した。適当な画分を合
せ、そして溶媒をもう１度回転蒸発により除去して、生
成物２２.０ｇを得た。物質（薄層クロマトグラフィに
よりモノスポットでありそしてNMRにより純粋であっ
た）は、更に精製することなしに使用した。

６Ｂ． ２−〔（ベンゾ〔b〕ナフト〔２，３−ｄ〕フ
ラン−７−メチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩１／４水和物 丸底フラスコに、７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフ
ト〔２，３−ｄ〕フラン（２２.０ｇ、０.０７０６モ
ル）、炭酸カリウム（１９.４９ｇ、０.１４１モル）お
よび無水エタノール（６００ml）を加えた。混合物を１
夜還流し、冷却し、そして濾過した。溶媒をついで回転
蒸発により除去して、白色残渣を得た。これを熱水（５
００ml）と振盪した。混合物を室温で１時間１時間放置
し、そして生成した固体を濾過した。混合物を濾過し、
そして生成した固体を温水（５００ml）で２回洗滌し
た。湿った固体を、メタンスルホン酸（３ml）を含有す
る無水エタノール（４００ml）に溶かした。液体を微細
に白玉化(fritted)したガラス器に通して濾過し、そし
て濾液をエーテルで２〕に希釈した。生成した固体を濾
過し、そして無水エタノール／エーテル（１／２）から
２回再結晶した。真空炉中、１夜８０℃で乾燥した後、
表題化合物(6)９.６７ｇ（３２％）が得られた〔融点２
４８〜２４９°（分解）〕。

元素分析値：C₂₂H₂₅NO₆S１／４H₂Oとして 計算値：C 60.48 H 5.95 N 3.17 S 7.30% 測定値：C 60.60 H 5.89 N 3.21 S 7.35% 例７（参考例） ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン
−６−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール ７Ａ． ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン
−６−カルブアルデヒド 例２Ｂに略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフェン〔ケンブリッジ・ケミカル社
(Cambridge Chemical,Inc)〕は、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフェン−６−カルブアルデヒド（融
点１９９°）を収率８０.１％で与え、それは指定した
構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析した。

７Ｂ． ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チ
オフェン−６−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフェン−６−カルブアルデヒド（７
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕チオフェン−６−イル−メチル）ア
ミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタン
スルホン酸塩（融点２４２〜２４３°）を６７.１％収
率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につ
き正確に分析した。

例８（参考例） ２−〔（ベンゾ〔b〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン
−８−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール ８Ａ． ベンゾ〔b〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン
−８−カルブアルデヒド 磁気攪拌機、還流冷却器およびＮ₂導入管を付した丸底
フラスコに、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノン(DDQ)（アルドリッチ、３８.６
ｇ、０.１１９モル）H₂O（100ml）およびCHCl₃（１５０
０ml）を加えた。混合物を１５分還流した後、８−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン（ケン
ブリッジ・ケミカルズ社、２１.０ｇ、８９.６ミリモ
ル）をフラスコに加えた。混合物を５時間還流し、つい
でDDQの追加部分（１９.３ｇ、８５ミリモル）を加え
た。混合物をついで１夜還流し、冷却し、そして深赤色
溶液を濾過した。溶媒をついで回転蒸発により除去し、
そして残留H₂Oを数部分のトルエンでの共沸蒸留により
除去した。物質をトルエン（５００ml）に溶かし、そし
てSiO₂の４０×１０cmカラムに適用し、そして溶媒とし
て追加トルエンで溶出した。適当な画分を合せ、そして
溶媒を除去して粗物質７.１２ｇを得た。これをトルエ
ンから２回結晶化し、濾過し、そして乾燥して、ベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン−８−カルブア
ルデヒド５.３５ｇ（２２.７％収率）（融点１８２〜１
８５°を得、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき
正確に分析した。

８Ｂ． ２−〔（ベンゾ〔b〕ナフト〔２，３−ｄ〕チ
オフェン−８−イルメチル）−アミノ−２−メチル−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩６／１０
水和物 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフェン−８−カルブアルデヒド（８
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕チオフェン−８−イルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩６／１０水和物〔融点２４５〜２４６゜（分
解）〕を６０.１％収率で与え、それは指定した構造
（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

例９（参考例） ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン
−７−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール ９Ａ． ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン
−７−カルブアルデヒド 例８に記載した方法を使用して、７−メチルベンゾ
〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チオフェン（ケンブリッジ
・ケミカルズ社）は、ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−
ｄ〕チオフェン−７−カルブアルデヒド（融点１９９〜
２００℃）を１８.７％収率で与え、それは指定した構
造につき正確に分析した。

９Ｂ． ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕チ
オフェン−７−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２水
和物 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕チオフェン−７−カルブアルデヒド（９
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕チオフェン−７−イルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩１／２水和物〔融点２１０〜２１１°（分
解）〕を７５.８％収率で与え、それは指定した構造
（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

例１０（参考例） ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，３−ｄ〕フラン−１
１−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔２，３−ｄ〕フラン−１１−カルブアルデヒド（２
Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナ
フト〔２，３−ｄ〕フラン−１１−イルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）〕を６８.
８％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、
Ｓ）につき正確に分析した。

例１１（参考例） ２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール
−７−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール １１Ａ． ５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾー
ル−７−カルブアルデヒド 例８Ａに略述した方法を使用して、５−エチル−７−メ
チル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール（ケンブリッジ
・ケミカルズ社）は、５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
カルバゾール−７−カルブアルデヒド（融点１３０〜１
３３゜）を１５.４％収率で与え、それは指定した構造
（Ｃ、Ｈ、Ｎ）につき正確に分析した。

１１Ｂ． ２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カ
ルバゾール−７−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−
１，３−プロパンジオール 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕カルバゾール−７−カルブアルデヒド（１１
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（５−エチル−５
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−７−イル）−メチル）
アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩〔融点２１９〜２２０゜（分解）〕を４
０.２％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、
Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

例１２（参考例） ２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール
−６−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール １２Ａ． ５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾー
ル−６−カルブアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、５−エチル−６−メチ
ル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール（ケンブリッジ・
ケミカルズ社）は、５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カ
ルバゾール−６−カルブアルデヒド（融点９５.５〜９
６.５゜）を４４.９％収率で与え、それは指定した構造
（Ｃ、Ｈ、Ｎ）につき正確に分析した。

１２Ｂ． ２−〔（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カ
ルバゾール−６−イル）メチルアミノ〕−２−メチル−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕カルバゾール−６−カルブアルデヒド（１２
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（５−エチル−５
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾール−６−イル）−メチルア
ミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタン
スルホン酸塩（融点１７４〜１７５°）を６８.０％収
率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につ
き正確に分析した。

例１３（参考例） ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフェン
−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール １３Ａ． ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕チオフェ
ン−５−カルブアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔１，２−ｄ〕チオフェン〔エイチ・ジー・パールズ・
ファーマシューチカル・ラボラトリーズ社(H.G.Pars Ph
armaceutical Laboratories,Inc.)〕は、ベンゾ〔ｂ〕
ナフト〔１，２−ｄ〕チオフェン−５−カルブアルデヒ
ド（融点１４２〜１４４°）を４３.３％収率で与え、
それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析し
た。

１３Ｂ． ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔１，２−ｄ〕
チオフェン−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２水
和物 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフト
〔１，２−ｄ〕チオフェン−５−カルブアルデヒド（１
３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕
ナフト〔１，２−ｄ〕チオフェン−５−イルメチル）ア
ミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオールメタン
スルホン酸塩１／２水和物（融点２０９〜２０９.５゜）
を７３.７％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

例１４（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フラ
ン−２−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパンジ
オール １４Ａ． フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−メ
タノール 磁気攪拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−カルボン酸エチル（エイチ・ジー・パールズ
・ファーマシューチカル・ラボラトリーズ社、７.９
ｇ、２７.２ミリモル）、リチウムボロヒドリド（アル
ドリッチ、０.６５ｇ、３０ミリモル）および乾燥THF
（４００ml）を加えた。混合物を還流において６時間攪
拌し、ついでH₂O（１〕）中に注入した。反応混合物を
１ＮHClで酸性化し、そして生成した固化を濾過し、追
加H₂O（５００ml）で洗滌し、ついでCH₂Cl₂（５００m
l）に溶かし、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、２００mlに濃
縮し、そしてヘキサンで５００mlに希釈した。生成した
物質を濾過し、ヘキサン（１００ml）で洗滌し、そして
真空炉中に一夜置いた。全量６.１ｇのフェナンスロ
〔１，２−ｂ〕フラン−２−メタノール（融点１２５〜
１２６゜）が得られ、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ）に
つき正確に分析した。

１４Ｂ． フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−カ
ルブアルデヒド 磁気攪拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−メタノール（１４Ａ、５.８４ｇ、２３.５ミ
リモル）、マンガン酸バリウム（アルドリッチ、１２.
０６ｇ、４７ミリモル）および乾燥CH₂Cl₂（４００ml）
を加えた。混合物を６時間還流し、濾過し、そして生成
した暗黄色溶液をシリカゲルの小さなブラグに通して濾
過して無機塩およびベースライン物質を除去した。溶媒
をついで回転蒸発により除去し、そしてCH₂Cl₂／ヘキサ
ンを使用して粗物質を再結晶して、乾燥後にフェナンス
ロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド５.２
７ｇ（９１％収率）（融点１６９°）が得られ、それは
指定した構造（Ｃ、Ｈ）につき正確に分析した。

１４Ｃ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩１／２水和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（１４Ｂ）および
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
ロ〔１，２−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２水
和物〔融点１６８〜１７０゜（分解）〕を５７.１％収
率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につ
き正確に分析した。

例１５（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フラ
ン−１１−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール １５Ａ． １１−ホルミル−フェナンスロ〔１，２−
ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル 例２Ｂに略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，
２−ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（エイチ・ジー
・ファーマシューチカル・ラボラトリーズ社）は、アル
デヒドの粗混合物を５４％収率で与え、それは精製する
ことなしに次の工程において使用した。この混合物の主
要成分、１１−ホルミル−フェナンスロ〔１，２−ｂ〕
フラン−２−カルボン酸エチル（融点＊＊＊）の分析検
体は、カラムクロマトグラフィと引続く結晶化（CH₂Cl₂
／ヘキサン）により製造された。

１５Ｂ． フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−１１−
カルブアルデヒド 磁気攪拌棒、冷却器、窒素導入管およびバブラーを付し
た丸底フラスコに、１１−ホルミル−フェナンスロ
〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（１５
Ａ、２.５ｇ、７.８ミリモル）、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（２５ml）、THF（５０ml）およびH₂O（２５ml）を
加えた。混合物を２時間、反応混合物が均一になるまで
還流した。混合物を１Ｎ HClで酸性化し、そして溶媒
を回転蒸発により除去した。粗固体をついで、銅粉末
（０.９ｇ）およびキノリン（アルドリッチ、２５ml）
と、１５０°で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、
そしてキノリンを真空下に除去して、粗暗緑色固体を得
た。クロマトグラフィおよび結晶化（CH₂Cl₂／ヘキサ
ン）の後、フェナンスロ〔１，２−ｂ〕フラン−１１−
カルブアルデヒド０.７１ｇ（３７％収率）（融点１４
５〜１５０゜）が得られ、それは指定した構造（Ｃ、
Ｈ）につき正確に分析した。

１５Ｃ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕フラン−４−イルメチル）アミノ−１，３−プロ
パンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕フラン−１１−カルブアルデヒド（１５Ｂ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
ロ〔１，２−ｂ〕フラン−１１−イルメチル）アミノ〕
−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩〔融点
１８６〜１８８°（分解）〕を５７.６％収率で与え、
それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分
析した。

例１６（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオ
フェン−２−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパ
ンジオール １６Ａ． フェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−２
−メタノール １４Ａに略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，
２−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸エチル（エイチ・
ジー・パールズ・ファーマシューチカル・ラボラトリー
ズ社）は、フェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−２
−エタノール（融点１６９〜１７０.５°）を９８.０％
収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき
正確に分析した。

１６Ｂ． フェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−２
−カルブアルデヒド １４Ｂに略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，
２−ｂ〕チオフェン−２−メタノール（１６Ａ）は、フ
ェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−２−カルブアル
デヒド（融点２０９〜２１０°）を８２.９％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分
析した。

１６Ｃ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３
−プロパンジオールメタンスルホン酸塩３／５水和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕チオフェン−２−カルブアルデヒド（１６Ｂ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
スロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−２−イル）メチル〕ア
ミノ−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩３
／５水和物〔融点２０９〜２０９.５゜（分解）〕を８
２.７％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、
Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

例１７（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオ
フェン−１１−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロ
パンジオール １７Ａ． フェナンスロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−１
１−カルブアルデヒド 例２Ｂに略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，
２−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸エチルをホルミル
化して、低収率のアルデヒドエステル類の混合物を得
た。混合物を例１５Ｂにおける如く直接加水分解し、そ
して生成したアルデヒド酸類の粗混合物を例１５Ｂにお
ける如く脱カルボキシル化して、アルデヒド類の粗混合
物を得た。混合物の主要成分、フェナンスロ〔１，２−
ｂ〕チオフェン−１１−カルブアルデヒド（融点１６
１.５〜１６２.５゜）が、クロマトグラフィおよび結晶
化の後に、１連の全工程収率３.１％で得られ、そして
指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析した。

１７Ｂ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕チオフェン−１１−イルメチル）アミノ〕−１，
３−プロパンジオール 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔１，２
−ｂ〕チオフェン−１１−カルブアルデヒド（１７Ｂ）
および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ
ール（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナ
ンスロ〔１，２−ｂ〕チオフェン−１１−イルメチル）
アミノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸
塩〔融点２０６〜２０７゜（分解）〕を５６.５％収率
で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき
正確に分析した。

例１８（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔４，３−ｂ〕フラ
ン−２−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパンジ
オール １８Ａ． フェナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−メ
タノール 例１４Ａに略述した方法を使用して、フェナンスロ
〔４，３−ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチル（エイチ
・ジー・パール・ファーマシューチカル・ラボラトリー
ズ社）は、フェナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−メ
タノール（融点１２５〜１２６゜）を９１.０％収率で与
え、それは指定した構造につき正確に分析した。

１８Ｂ． フェナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−カ
ルブアルデヒド 例１４Ｂに略述した方法を使用して、フェナンスロ
〔４，３−ｂ〕フラン−２−メタノール（１８Ａ）は、
フェナンスロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−カルブアルデ
ヒド（融点１６９゜）の９１.２％収率を与え、それは
指定した構造につき正確に分析した。

１８Ｃ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔４，３
−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プ
ロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔４，３
−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（１８Ｂ）および
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
ロ〔４，３−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−
１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩〔融点１
８６〜１８８゜（分解）〕を５６.５％収率で与え、そ
れは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）につき正確に分析
した。

例１９（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔４，３−ｂ〕チオ
フェン−７−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパ
ンジオール １９Ａ． フェナンスロ〔４，３−ｂ〕チオフェン−７
−カルブアルデヒド 例１７Ａに略述した方法を使用して、フェナンスロ
〔４，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸エチル（エ
イチ・ジーパールズ・・ファーマシューチカル・ラボラ
トリーズ社）は、フェナンスロ〔４，３−ｂ〕チオフェ
ン−７−カルブアルデヒド（融点１７３〜１７７°）の
６.７％収率を与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、
Ｓ）につき正確に分析した。

１９Ｂ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔４，３
−ｂ〕チオフェン−７−イルメチル）アミノ〕−１，３
−ジオールメタンスルホン酸塩１／４水和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔４，３
−ｂ〕チオフェン−７−カルブアルデヒド（１９Ａ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
スロ〔４，３−ｂ〕チオフェン−７−イルメチル）アミ
ノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１
／４水和物〔融点１８９〜１９１゜（分解）〕を５３.８
％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）
につき正確に分析した。

例２０（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔９，１０−ｂ〕フ
ラン−２−イルメチル）−アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール ２０Ａ． 例２に略述した方法を使用して、フェナンス
ロ〔９，１０−ｂ〕フラン〔ミュラー（P.Muller）およ
びパイファー（J.Pfyffer）、キミア（Chimia）、３
８、７９(1984)の方法により製造〕は、フェナンスロ
〔９，１０−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（融点
８４〜８５°）を３２.８％収率で与え、それは指定し
た構造（Ｃ、Ｈ）につき正確に分析した。

２０Ｂ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔９，１
０−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−
プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／５水和物１／
５EtOH 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔９，１
０−ｂ〕フラン−２−カルブアルデヒド（２０Ａ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
ロ〔９，１０−ｂ〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕
−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／５
水和物１／５EtOH〔融点２１８〜２１９°（分解）〕を
３９.２％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、
Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

例２１（参考例） ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔９，１０−ｃ〕チ
オフェン−１−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパ
ンジオール ２１Ａ． フェナンスロ〔９，１０−ｃ〕チオフェン−
１−カルブアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔９，１
０−ｃ〕チオフェン（エイチ・ジー・パールズ・ファー
マシューチカル・ラボラトリーズ社）は、フェナンスロ
〔９，１０−ｃ〕チオフェン−１−カルブアルデヒド
（融点１９８〜１９９°）を８５.９％収率で与え、そ
れは指定した構造（Ｃ、Ｈ、Ｓ）につき正確に分析し
た。

２１Ｂ． ２−メチル−２−〔（フェナンスロ〔９，１
０−ｃ〕チオフェン−１−イルメチル）アミノ〕−１，
３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／４水和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンスロ〔９，１
０−ｃ〕チオフェン−１−カルブアルデヒド（２１Ａ）
および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ
ール（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナ
ンスロ〔９，１０−ｃ〕チオフェン−１−イルメチル）
アミノ〕−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸
塩１／４水和物〔融点１８０〜１８７゜（分解）〕を３
９.２％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ、Ｈ、
Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。

抗腫瘍スクリーニング結果 それら化合物の抗腫瘍活性を評価する方法は、基本的に
デベロプメント・セラピューティックス・プログラム
（Development Therapeutics Program）によるツモール
・パネル（Tumor Panel）、デビジョン・オブ・キャン
サー・トリートメント（Division of cancer Treatmen
t）、ナショナル・キャンサー・インスチチュート（Nat
ional Cancer Institute）、ゴルジン（A.Goldin）等、
メソオズ・イン・キャンサー・リサーチ（Methods in C
ancer Research）、XVI巻、１６５頁、アカデミック・
プレス（Academic Press）、(1979)において使用された
ものである。用量水準およびスケジュールの若干の改変
を、試験有効性を増加するために行った。

リンパ球白血病Ｐ３８８／０試験 体重２０±３ｇの同性のＣＤ２−Ｆ₁マウスを、この試
験に使用する。対照および試験動物に、生きたＰ３８８
／０腫瘍細胞１０⁶の懸濁液を０日に腹腔内注射する。
各試験において、化合物についてLD₂₀をくくるいくつか
の用量水準を評価し；各用量水準群は、動物６匹を含
む。試験化合物は、０.０５％ツイーンを含有する生理
的食塩水中または５％デキストロースを含有する蒸留水
中のいずれかで調製し、そして腫瘍接種から１、５およ
び９日目に腹腔内投与する。用量は、個々の動物の体重
に従い、mg／kg基準である。各動物の死亡の日を記録
し、各群につき中央値をとり、処理群(T)／対照群(C)に
ついての中央生存時間の比率を計算する。活性の基準
は、Ｔ／Ｃ×１００１２０％である。Ｐ３８８／０試
験の結果を下記表Ｉにまとめる。

製剤例 Ａ．錠剤 式Ｉの化合物（メタンスルホン酸塩として） 500.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 60.0mg ナトリウムデンプングリコレート36.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 式Ｉの化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形
剤、前ゼラチン化コーンスターチおよびナトリウムデン
プングリコレートと緊密に混合する。粉末を精製水で湿
潤して顆粒を形成させる。顆粒を乾燥し、そしてステア
リン酸マグネシウムと混合する。調合物をついで、重量
各約６００mgの錠剤に圧縮する。

Ｂ．錠剤 本発明の化合物 500.0mg コーンスターチ 70.0mg 乳糖 83.8mg ステアリン酸マグネシウム 4.2mg ポリビニールピロリドン 14.0mg ステアリン酸 28.0mg 本発明の化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形
剤、コーンスターチおよび乳糖と緊密に混合する。粉末
を精製水および変性アルコールに溶かしたポリビニール
ピロリドンの溶液で湿潤して顆粒を形成させる。顆粒を
乾燥し、そして粉末化したステアリン酸およびステアリ
ン酸マグネシウムと混合した。調合物をついで重量各約
７００mgの錠剤に圧縮した。

Ｃ．カプセル剤 本発明の化合物 500.0mg コーンスターチ 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 微細に分割した本発明の化合物を粉末化したコーンスタ
ーチと混合し、そして変性アルコールで湿潤して粉末を
濃密化した。乾燥した粉末をステアリン酸と混合し、そ
して硬殻ゼラチンカプセルに充填した。

Ｄ．シロップ剤 本発明の化合物 250.0mg エタノール 250.0mg グリセリン 500.0mg ショ糖 3500.0mg 香料 適量 着色料 適量 防腐剤 0.1% 精製水 適量 全量5.0ml 本発明の化合物を、エタノール、グリセリンおよび１部
分の精製水に溶かす。ショ糖および防腐剤を他の部分の
熱精製水に溶かし、ついで着色料を加えて溶かす。２つ
の溶液を混合し、そして冷却し、香料を加える。精製水
を最終容量まで加える。生成したシロップを充分に混合
する。

静脉注射剤 本発明の化合物（メタンスルホン酸塩として）5.0mg グリセリン 等張のため適量 防腐剤 0.1% 塩酸または水酸化ナトリウム pH調節のため必要に応
じ 注射用水 適量 全量1ml 本発明の化合物および防腐剤を、グリセリンおよび１部
分の注射用水に加えた。pHを塩酸または水酸化ナトリウ
ムで調節する。注射用水を最終容量まで加え、そして溶
液が充分に混合した後に完成する。溶液を０.２２マイ
クロメートル膜に通して濾過することにより滅菌し、そ
して１０ml容のアンプルまたはバイアルに無菌的に充填
する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2-メチル-2-［｛(7-メチル-7H-ベンゾ[C]-
   カルバゾール-10-イル）メチル｝アミノ］−１，３−プ
   ロパンジオールおよびその塩。
2. 【請求項２】活性成分として2-メチル-2-［｛(7-メチル
   -7H-ベンゾ[C]-カルバゾール-10-イル）メチル｝アミ
   ノ］-1,3-プロパンジオールまたはその塩を含有する抗
   腫瘍剤。