PL150888B1 - Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them. - Google Patents

Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.

Info

Publication number
PL150888B1
PL150888B1 PL1985267153A PL26715385A PL150888B1 PL 150888 B1 PL150888 B1 PL 150888B1 PL 1985267153 A PL1985267153 A PL 1985267153A PL 26715385 A PL26715385 A PL 26715385A PL 150888 B1 PL150888 B1 PL 150888B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
model
methyl
compound
Prior art date
Application number
PL1985267153A
Other languages
English (en)
Other versions
PL267153A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848428929A external-priority patent/GB8428929D0/en
Priority claimed from GB858522754A external-priority patent/GB8522754D0/en
Application filed filed Critical
Publication of PL267153A1 publication Critical patent/PL267153A1/xx
Publication of PL150888B1 publication Critical patent/PL150888B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY 150888
RZECZPOSPOLITA
POLSKA _____ -j.
ΓοΣυΤΪεΝΙΜ
w Patent dodatkowy 1 l
do patentu nr - Urzędu
Zgłoszono: 65 11 14 /P. 267153/
Pierwszeństwo; 84 * 11 * * * 15 2βθίΓΖ·3»5
85 09 13 dla zastrz.1,2,4 Int. Cl.s C07D 209/56
Wielka Brytania C07D 307/77
C07D 333/50
URZĄD
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 68 06 09
RP Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
Twórca wynalazku -Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH TETRACYKLICZNYCH AMINOPROPANODIOLI
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych hsteropolicykllcznych alkanoli, które jak stwierdzono wykazują aktywność biobójczą·
Związki wytworzone sposobem według wynalazku stanowią zwłaszcza pochodne aminoalkanoli zawierające heteropolicykliczny układ pierścieniowy i znajdują zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych oraz jako środki biobójcze, zwłaszcza środki przeciwnowotworowe·
Dwa analogi nitracyny /1-nitro-9//3-dimstyloaminopropylo/amino/akrydyny/, zawierające grupy 2-amlno-2-mstylo-l,3-propanodiolu i trls/hydroksymetylo/mstyloaminy zostały opisane w Arznęim. Forsch. /Drug Res· 32 11, 1013, /1982/ jako związki wykazujące działanie przeciwnowotworowe w pewnych próbach screeningowych na myszach·
Stwierdzono, te nowa klasa pochodnych heteropollcyklicznych aromatycznych alkanoli wykazuje działanie biobójcze· W odróżnieniu od stanu techniki, według którego wytwarza się związki tricykliczne, sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie związków tetracyklicznych. W związkach znanych ze stanu techniki grupa propanodiolowa przyłączona jest do pierścienia innego rodzaju niż w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku· Stan techniki nie ujawnia także możliwości takiego kombinowania proponanodiolowej grupy z pierścieniem, jak to występuje w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku· Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują nieoczekiwanie wysokie własności przeciwnowotworowe, nie wynikające absolutnie z analizy podobnych związków·
Sposób według wynalazku polega na wytworzeniu związków o wzorze 1 ewentualnie w postaci ich monometylowych lub monoetylowych eterów, przy czym związki o wzorze 1 włącznie z wymienionymi eterami zawierają nie więcej niż 29 atomów węgla w sumie, albo w postaci ich estrów lub soli·
150 888
150 888
Według wynalazku* związki o wzorze 1* w którym Ar oznacza 6*6,6,5-tetracykliczny aromatyczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej układy o wzorach 4* 5*
6* 7, 8, 9* 10* 11, 12, 13, 14* 15* 16, 17. 18* 19* 20, 21* 22, 23 lub 24, w których Z oznacza O, S lub grupą NR* w której R oznacza atom wodoru lub grupą θχ.4 alkilową oraz o wzorach 25* 26* 27* 28* 29 lub 30* ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami* zawierającymi razem w sumie nie więcej niż 4 atomy węgla i wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca* grupę cyjanową* grupę Clw4-alkilową lub C^-alkoksylową ewentualnie podstawione grupą hydroksylową lub C1-2-alkoksylową, grupy C1-2alkilową lub C1.2-alkoksyIową * podstawione chlorowcem* grupę S/0/nR2* w której n oznacza liczbę całkowitą O* 1 lub 2* a R2 oznacza grupę C^_2-alkilową* ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą C -alkoksylową* albo grupa Ar jest ewentualnie podstawiona grupą NR3R4, zawiera• 3 4 jącą nie więcej niż 5 atomów węgla* w której R i R są takie same lub różne i każda oznacza grupę Cle3-alkilową* R zawiera nie więcej niż 8 atomów węgla i oznacza grupę o wzorze 2, w którym m oznacza O lub 1 lub grupę o wzorze 3* przy czym R5 i R^ są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C^_^-alkilową* ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową*
R7 i Rq są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C^^-alkilową* -C-C oznacza pięcio lub sześcioczłonowy nasycony pierścień karbocykliczny* R9 oznacza atom wodoru* grupę metylową lub hydroksymetylową, R^-θ , i R^·2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową* R^2 oznacza atom wodoru* grupę metylową* hydroksylową lub hydroksymetylową* wytwarza się przez reakcję związku o wzorze ArCHgL* w którym L oznacza grupę odszczepialną ze związkiem o wzorze NH2R^* w którym Ar i R^ mają wyżej podane znaczenia· Sposoby zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających eą dobrze znanymi w chemii metodami i dokładne opisywanie tych sposobów i grup wydaje się zbędne·
Heteroatom stanowi korzystnie tlen* siarkę lub azot· Gdy stanowi on azot* atom azotu podstawiony jest wodorem* grupą metylową lub etylową* korzystnie grupą metylową lub etylową·
W związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku można wymienić występujące jako pierścieniowe* układy o wzorach 4-10* gdzie Z oznacza heteroatom jako pierścieniowe układy 6,6*6 *5-tatracykliczne układy o wzorach 11-24* gdzie Z oznacza heteroatom oraz jako pierścieniowe układy 6,6,6,5-zawierające azot układy o wzorach 25-30·
Korzystnie sposobem według wynalazku otrzymuje się związki o wzorze 1* w których Ar oznacza układ pierścieniowy o 15 lub 17 atomach w pierścieniu·
Korzystnie Ar oznacza jeden z układów pierścieniowych o wzorach 24* 23* 10* 4*
21* 20* 19* 7* 22* 16* 9* 8* 5* 15 lub 14* w których Z oznacza heteroatom·
Szczególnie korzystną grupą związków 0 wzorze 1 są związki, w których Ar ozna-
cza grupę 0 wzorze 22 lub 24 lub 8· Powyższe układy pierścieniowa mają następujące nomen-
klatury: 11-H-benzo/” a J- Z = 0 5-H-benzo-/” b ^/-karbazol 7-benzo/~ c_7-karbazol
-karbazol Benzo/ b _7nafto- Z = 0 Benzo/ b _/naf to/ 2*3-dJ7 Benzo/ b _/naf to-
£ 2,1-d Jf uran furan f u ran
Benzo/- bj^ns^to- Z » S Benzo/ b_7nafto- Benzo/ b ^nafto-
£ 2,1-dyticisn £ 2*3-d ^tiofen £ 1.2-d _7tiofen
Korzystnie* łańcuch boczny CH^NHR1 przyłączony jest w jednej z pozycji przedstawionych we wzorach 31* 32* 33.
Korzystnie* Ar oznacza grupę o wzorze 31, w której Z oznacza atom tlenu* siarki* grupę NMe lub NEt* dalej grupę o wzorze 34* 35 lub 36* w której R oznacza grupę metylową
150 8Θ8 lub etylową oraz grupą o wzorze 37, 38, w których Z oznacza atom tlenu lub siarki lub 39, w których Z oznacza atom tlenu, siarki, grupę NMe lub NEt·
Jeszcze korzystniejszą grupą związków o wzorze 1 są związki, w których Ar oznacza grupę o wzorze 40, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupę NMe lub NEt.
Korzystnie Ar oznacza 7H-benzo/c /karbazol-lO-yl lub benzo/ b /nafto /2,1-d J furan-5-yl·
Korzystnie pierścień aromatyczny nie jest podstawiony lub ma tylko jeden podstawnik, a najkorzystniej pierścień aromatyczny jest niepodstawiony·
Ponadto, korzystnie związek o wzorze 1 lub jego eter monometylowy lub monoetylowy zawiera nie więcej niż 28 atomów węgla w całości·
Korzystnie, m oznacza O. .
Korzystnie, R1 oznacza grupę o wzorze 41 lub 42, w których B^·4 oznacza CH2OH, CH/CHg/OH lub CH2CH20H, R15 oznacza atom wodoru, grupę C1_3-alkilową lub grupę CH20H, a R16 oznacza atom wodoru lub grupę metylową·
Najkorzystniej, R^4 oznacza grupę CH20H lub CH/CHg/OH, a R^5 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub CH^OH·
Korzystnie, R1 oznacza grupę o wzorze 43, w której R16 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R^7 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, a zwłaszcza metylową·
Jako korzystne poszczególne związki o wzorze 1 można wymienić:
2-/ /9-Benzo/ b /nafto/ 2,1-d /t iof en-5-y lotne tylo/am ino /-2-metylo-l,3-propandiol5
2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,3-d uran-6-yloraetylo/amino _7-2-metylo-l,3-propandiol;
2-//Benzo/b ./nafto/ 1,2-d uran-5-ylometylo/amino /-2-me tylo-1,3-propandiol;
2-/ /Benzo/ b/nafto/ 2,1-d Jfuran-5-ylometylo/amino /-2-metylo-1,3-propandiolj
2-Metylo-2-//7-metylo-7H-benzo/ c /karbazol-10-ilo/metylo/-amino J-l ,3-propandiol
2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,3-d iof en-6-ylome tylo/aminq7-2-metylo-l ,3-propandiol j
2-/-Etylo/benzo/ b /karbazo1-7-ilometylo/amino-2-metylo-l,3-propandiol;
2-/Benzo/ b/nafto/2,3-d/furan-ll-ylometylo/amino-2-me tylo-1,3-propandiol;
2-Banzo/ b/nafto/2,3-d /tiofen-8-ylometylo/araino-2-metylo-l,3-propandiol:
2-/ /5-Etylo/-benzo/b_/karbazol-6-ilometylo/amino-2-me ty lo-l ,3-propandiol;
2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,3-d _/t iof en-7-ylometylo/amino/-2-metylo-l ,3-propandiol;
2-/ /Fenantro/ 9,10-c /tiofen-l-ylometylo/amino-2-metylo-l,3-propandiol:
2-Metylo-2-//fenantro/ 9,10-b uren-2-ylometylo/amino J-l,3-propandiol;
2-//Benzo/b/nafto/ 1,2-d/tiofen-5-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol;
2-Metylo-2-/”/fenantro/ 4,3-b/f uran-2-ylometylo/am ino/-1,3-propandiol j
2-//Fenantro/ 1,2-b Jt iof en-2-y lornet ylo/am ino /-2-metylo-l,3-propandiol;
2-Metylo-2-//fenantro/ 1,2-b/fu ran-2-y lornet ylo/amino /-1,3-propandiolj
2-Metylo-2-//fenantro/ 4,3-b iof en-7-y lornety lo/amino /-1,3-propandiol j
2-/”/Fenantro/ 1,2-b/tiofen-4-ylometylo/amino/-2-metylo-1,3-propandiol;
2-//Fenantro/ 1,2-b /furan-4-ylome tylo/atnino /-2-metylo-l,3-propandiol;
2-//Benzo/ b /nafto/ 2,3-d/f u ran-7-ylometylo/amino/-2-matylo-l ,3-propandiol oraz ich etery monometyłowe lub monoetylowe, estry i sole addycyjne z kwasami;
Z powyższych przykładowych związków o wzorze 1 najkorzystniejsze związki stanowią 2-metylo-2-/”/7-metylo-7H-benzo/ c/karbazol-10-ylo/metylo/-amino-l,3-propandiol i 2-/ /benzo/ b/nafto/ 2,1-d/furan-5-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol oraz ich etery monometylowy i monoetylowy, estry i sole addycyjne z kwasami·
Sole, których wytwarzanie wchodzi w zakres niniejszego wynalazku eą to sole związków o wzorze 1 oraz ich estrów i eterów·
150 888
Estry oraz sole nie nadające się do zastosowania farmaceutycznego związków o wzorze 1 stanowią użyteczne związki pośrednie przy wytwarzaniu 1 oczyszczaniu związków o wzorze 1 oraz ich soli o zastosowaniu farmaceutycznym i w związku z tym wchodzą w zakres niniejszego wynalazku· Tak więc sole związków użytecznych w niniejszym wynalazku obejmuję, ale nie są ograniczone do soli kwasów nieorganicznych, jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwasów organicznych takich jak: kwas izetionowy/2-hydroksyetylosulfonowy/ maleinowy. Balonowy, bursztynowy, salicylowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, mrówkowy, laktablonowy, pantofenowy, matanosulfonowy, atanosulfonowy, benzanosulfonowy, p-toluenoaulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy oraz askorbinowy, a także aminokwasów takich jak gliceryna· Korzystna są sola farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza te, które rozpuszczają aię w rozpuszczalnikach odpowiednich do podawania pozajelitowego, np· chlorowodorki, matanosulfoniany oraz izotioniany·
Estry związków o wzorze 1 pochodzą od kwasów znanych fachowcom jako odpowiednich do tworzenia estrów i korzystnie są to estry kwasów C^.6-alkanowych lub ich pochodnych, np· kwas octowy, propionowy, n-masłowy i izo-masłowy·
Estry mogą być utworzone ze wszystkich lub tylko z niektórych grup hydroksylowych, zawartych w związkach o wzorze 1·
Etery, estry i sole związków o wzorze 1 mogą być wytwarzane dowolnym sposobem znanym dla wytwarzania tego typu związków· Związki o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję związku ArCHgL, gdzie Ar ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepialną, za związkiem NH2Rl» w którym Rl ma wyżej podane znaczenie· Odpowiednimi grupami odszczepialnymi są opisane przez D.March·, patrz wyżej str· 325-331; obejmują ona chlorowce, jak chlor lub brom i pochodna kwasu sulfonowego jak p-tolueno9ulfoniany· Reakcję korzystnie prowadzi eię w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dipolarny aprotyczny rozpuszczalnik lub alkohol w nieakatremalnaj temperaturze, np· 50-100°C· Związki o wzorze ArCH2L można wytwarzać sposobami dobrze znanymi fachowcom·
Związek pośredni o wzorze ArCF^L, zdefiniowany wyżej jest związkiem nowym· Związki o wzorze 1, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zabezpieczone, np· grupą benzylową, tritylową lub izopropylidenową stanowią również użyteczne związki pośrednie·
Związki wytwarzane według wynalazku wykazują działanie biobójcze, np· są toksyczne dla pewnych żywych komórek, które są szkodliwe dla ssaków, np· dla organizmów patogenicznych i nowotworów·
Powyższą toksyczność w stosunku do organizmów patogenicznych wykazano np. przez działanie przeciw jednemu lub więcej z następujących: wirusy /np· Herpes Simplex l/vero/, grzyby /np»Candlda albicans/, pierwotniaki /np· Fimeris tenella i Trichomonas vaginalis/, bakterie /np· Mycoplasma smegmatis i Streptococcus pyogenea/ i robaki /np· Nippostrongylus brasilienals i Brugla pahangi/. Przeciwnowotworowe działanie związków o wzorze 1 wykazano w szeregu uznanych badaniach ecraeningowych, a zwłaszcza w działaniu przeciw białaczce, połączonej z wodobrzuszem P388/0·
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, które wykazują działanie przeciwnowotworowe· Działania przeciwnowotworom puchlinowym, włącznie z P388/0, wykazuje obniżenie liczby komórek nowotworowych u ssaków /np· u myszy z nowotworami puchlinowymi/ oraz,w konsekwencji ich wzrost okresu przeżycia w porównaniu z grupami kontrolnymi, z nowotworami nietTaktowanymi· 0 działaniu przeciwnowotworowym świadczy dalej dające się zmierzyć zmniejszenie rozmiarów stałych nowotoworów po traktowaniu ssaków związkami otrzymywanymi według wynalazku w porównaniu z kontrolnymi zwierzętami nietTaktowanymi· Związki o wzorze 1 aą aktywne przeciw nowotworom u myszy, takich jak białaczka limfocytowa P388/0, białaczka limfocytowa L1210, czerniak melanotyczny 816, P815 mastocytoma, MDAY/D2 włókniako-mięśniak, gruczolako-nowotwór okrężnicy 38, N5076 mięśniak prążkowany rhabdomyosarcoma i nowotwór płuc Lewisa· □ak wiadomo z literatury, aktywność w jednym lub więcej powyższych testów nowotworowych świadczy o aktywności przeciw nowotworowej u człowieka /A· Goldin i in·, Methodee in Cancer Research, wyd· V. T. Devlts Or. i H. Busch, 16, 185, Academia Press, Ν·Υ· 1979/·
150 888
Istnieją podlinie P388/0, które uczyniono opornymi na następująca użyteczne klinicznie środki i arabinozyd cytozyny, doxorubicyna, cyklofosfamid, gorczyce L-fenyloalaninowa, metotrezat, 5-fluoroacyl, aktynomycyna D, cis-platina i bis-chloroetylonitrozomocznik. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują silną aktywność w stosunku do tych odpornych na leki nowotworów przy użyciu procedury opisanej dla P388/0 powyżej·
Stwierdzono również, że związki o wzorze 1 są aktywne w stosunku do komórek nowotworów ludzkich w pierwotnych kulturach z raka płuc, jajników, piersi, nerek, czerniaków, nieznanych pierwotnych, żołądka, trzustki, międzybłoniaków, szpiczaków i/lub okrężnicy /Określenie rak użyte w niniejszym opisie należy rozumieć jako nowotwór złośliwy lub bardziej ogólnie nowotwór, o ile nie zaznaczono inaczej/· Oest to procedura w której wykazano, że zapobieganie tworzeniu kolonii komórek nowotworowych, czyli reprodukcji komórek nowotworowych ma związek z kliniczną aktywnością przeciwnowotworową u człowieka /D«D· Von Hoff i in·, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265, /1980/: S. Salmon and D«D· Von Hoff, Seminare in Oncology, 8, 377, /1981/·
Związki o wzorze 1, w których stwierdzono aktywność przeciwnowotworową można wprowadzać do DNA in vitro /właściwość tę oznacza się wiskozymetrycznie sposobem opisanym przez W.D. Wilson i in·, Nucleio Acid Research 4, 2697 /1954/ oraz stwierdzono, że mają log P w zakresie pomiędzy -20 i *25, co obliczono metodą C»Hansch i A· Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979·
Jak opisano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów· Stosuje się je w leczeniu nowotworów u zwierząt, łącznie ze ssakami, a zwłaszcza u ludzi· Sposób leczenia polega na podawaniu klinicznie użytecznej ilości związku o wzorze 1 w postaci użytecznej farmaceutycznie, raz lub kilka razy dziennie lub według odpowiedniego schematu dawkowania, doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub stosuje się je miejscowo. Związek o wzorze 1 można stosować w terapii, np. jako środek przeciwnowotworowy.
Ilość związku o wzorze 1 skuteczna jako środek biobójczy zmienia się, oczywiście i dawkowanie zależy ostatecznie od lekarza lub weterynarza· Należy tu brać pod uwagę takie czynniki jak stan choroby, sposób podawania, rodzaj preparatu, ciężar ciała ssaka, powierzchnia, wiek i ogólny stan oraz rodzaj podawanego związku· Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotworowa jest rzędu około 0,1 do około 120 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie rzędu około 1,5-50 mg/kg, np· 10-30 mg/kg· Całkowita dawka dzienna może być podana jednorazowo lub w wielu dawkach, np· 2-6 razy dziennie lub przez infuzję dożylną w ciągu dobranego okreeu czasu· Np· dla eeaka o ciężarze 75 kg dawka dzienna wynosi około 6-9000 mg/dziennie, a typowa dawka wynosi około 200 mg dziennie· Jeżeli wskazane są małe wielokrotne dawki, typowo podaj· eię 500 mg związku o wzorze 1 cztery razy dziennie, w postaci użytecznego farmaceutycznie preparatu·
Związek czynny określony w niniejszym opisie jako związek o wzorze 1 lub jego eter, ester lub sól, można podawać sam, jednakże korzystnie jest podawać go w postaci preparatu farmaceutycznego· Preparaty takie, do użytku leczniczego, zawierają związek czynny z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi· Nośnik lub nośniki muszę być dopuszczalne farmaceutycznie, to jest muszą być zgodne z innymi składnikami oraz nie mogą być szkodliwe dla zażywającego je pacjenta·
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady· jej steru lub estru lub farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli addycyjnej razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem·
Preparaty farmaceutyczne otrzymuje się przez połączenie związku o wzorze 1, Jego estru, eteru lub farmaceutycznie dopuszczalnej eoll z odpowiednia dla niego farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem· Pomimo, że uważa się, że aktywność przeciwnowotworową związku o wzorze 1 znajduje się w wolnej zasadzie, czę9to wygodnie jest podawać kwaśną sól addycyjną związku o wzorze 1·
150 888
Preparaty obejmuję preparaty do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego /włącznie z podskórnym, domięśniowym 1 dożylnym/· Korzystne sę preparaty doustne lub do podawania pozajelitowego·
Preparaty mogę mieć postać dawek jednostkowych i mogę być wytwarzane dowolnym znanym w farmacji sposobem· Wszystkie sposoby obejmuję etap wprowadzania zwięzku czynnego w połączeniu z nośnikiem, który zawiera jeden lub więcej składników pomocniczych· Ogólnie, preparaty wytwarza się przez jednolite i dokładne połęczenie zwięzku czynnego z ciekłym nośnikiem lub silnie rozdrobnionym stałym nośnikiem lub z oboma, a następnie ewentualnie przez ukształtowanie produktu do żądanej postaci·
Preparaty doustne mogą mleć postać małych jednostek jak kapsułki,opłatki, tabletki lub tabletki romboidalne, z których każda zawiera określoną ilość związku czynnego, albo postać proszku lub granulek, albo zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy takiej jak syrop, eliksir, emulsja lub wywar·
Tabletki można wytwarzać przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikiem pomocniczym· Prasowanie tabletki można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu dla płynących postaci takich jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane ze spoiwem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchnioow»czynnym lub dyspergującym· Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie, w odpowiednim urządzeniu, mieszaniny sproszkowanego związku z dowolnym odpowiednim nośnikiem·
Syrop można sporządzać przez dodanie związku czynnego do stężonego, wodnego roztworu cukru, np· sacharozy, do której można dodać też dowolne pomocnicze składniki, takie jak środki zapachowe i smakowe, środek opóźniający krystalizację cukru lub środek zwiększający rozpuszczalność innych składników, taki jak alkohol wislowodorotlenowy, np· gliceryna lub sorbit·
Preparaty doodbytnicze mogą być w postaci czopków z konwencjonalnym nośnikiem takim jak masło kakaowe· Preparaty do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają jałowy wodny preparat związku czynnego, korzystnie izotoniczny z krwią pacjenta· Preparaty takie korzystnie zawierają roztwór farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnej kwaśnej soli addycyjnej związku o wzorze 1, który jest izotoniczny z krwią pacjenta· Tak więc, preparaty te korzystnie zawierają wodę destylowaną, 5% dekstrozy w wodzie destylowanej lub solance oraz farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalną kwaśną sól addycyjną związku o wzorze 1, która ma odpowiednią rozpuszczalność w tych rozpuszczalnikach, np· chlorowodorek, izotionian i metanosulfoniany, korzystnie ten ostatni·
Użyteczne preparaty również obejmują stężone roztwory lub preparaty stałe zawierająca związek o wzorze 1, które po rozcieńczeniu z odpowiednim rozpuszczalnikiem dają roztwór odpowiedni do podawania pozajelitowego, opisanego powyżej· Poza wymienionymi składnikami, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać jeden lub więcej składników pomocniczych takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki zapachowe, więżące, powierzchnlowo-czynne, zagęszczacze, środki poślizgowe, konserwujące /włącznie z antyutleniaczami/ itp· Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu· Wszystkie rozpuszczalniki stosowane w przykładach były reagentami o czystości do analizy i stosowania bez dalszego oczyszczania, z wyjątkiem następujących· Tetrahydrofuran /THF/ był suszony przez destylację ze stopu Na/K w atmosferze azotu /N2/ i użyty natychmiast· Toluen /PhCH^ destylowano z CaH2 w atmosferze N2 i przechowywano nad sitami molekularnymi 3*10 m· Chemiczne substancje stosowano o czystości do analizy 1 bez oczyszczania, o ile nie zaznaczono inaczej· Pełne nazwy i adresy dostawców reagentów i substancji chemicznych podano przy pierwszym zacytowaniu· Dalej stosowano skróty·
Cieczową chromatografię ciśnieniową /HPLC/ prowadzono na urządzeniu Waters PrepLC/Systera 500A, stosując dwa ładunki po 500 g żelu krzemionkowego /Si02/, o ile nie zaznaczono inaczej· Warstwy S102 stosowane do oczyszczania były z żelu krzemionkowego typu
150 888 •flash chromatography /Merck Co·, Inc·, Merck Chemical Division, Rahway, NY, 07065 ellica gal 6Cy, Lejek z filtrem ze spiekanego szkła o odpowiedniej objętości napełniono do około 3/4 objętości żelem krzemionkowym i wyrównywano uderzając w zewnętrzną stronę lejka· Następnie umieszczono na żelu krzemionkowym kawałek bibuły filtracyjnej i na wierzch równo umieszczono roztwór substancji do czyszczenia· Łagodne ssani© przez kolbę z filtrem szybko przemieszczało eluujący rozpuszczalnik przez warstwę SiOg· Frakcje odpowiedniej wielkości łączono w miarę potrzeby i poddawano dalszej obróbce·
Ogólne sposoby opisano szczegółowo· Analogicznie sposoby podają temperatury topnienia /tt/, rozpuszczalniki stosowane do rekrystalizacji i analizy elementarnej /analizując wszystkie pierwiastki w granicach + 0,4% oczekiwanej wartości/· Podawano wszelkie zmiany w sposobie, takie jak rozpuszczalniki, temperatury reakcji, czas reakcji czy sposób pracy· Wyniki jądrowego rezonansu magnetycznego /NMR/ /¼. 13c/, widma w podczerwieni /IR/ oraz widma masowego /MS/ były zgodne z oczekiwanymi i proponowanymi strukturami· Pozycje zakładane dla izomerów strukturalnych były wyraźnie oznaczone szeregiem sposobów NMR· Wszystkie końcowe produkty suszono w piecu próżniowym pod ciśnieniem 2666 Pa w oznaczonej temperaturze, przez noc /12-16 godz·/· Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza·
Następujące heterocykliczne związki o wzorze 1 wytwarza się w postaci ich metanosulfonianów lub soli chlorowodorowych z odpowiednimi karbaldehydami zgodnie z przykładem I. Sposoby wytwarzania tych karbaldehydów przedstawiono w przykładach I1-XV1II·
Przykład I· 2-Metylo-2^/r‘ /7-raetylo-7-H-benzo/ę/karbazol-10-ylo/metylo J aminoj-l ,3-propandiol·
IA· 10-Hydroksy/7-metylo-7-H-benzo/c/karbazol· Do okrągłodennej kolby zaopatrzonej w chłodnicę, bełkotkę do N2 i mieszadło magnetyczne wprowadzono 7-metylo-7-h-benzo/’ c J karbazol-10-karbaldehyd /Cambridge Chemicals, Inc·, 100 g, 0,0386 mola/ i dodano porcjami do mieszaniny reakcyjnej suchy THF /150 ml/· Roztwór mieszano przez kilkę godzin pod chłodnicą zwrotną· Mieszaninę wylano do mieszaniny lodu i 0,1 M HCl /1500 ml/· Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CHCI3 /1000 ml/· Organiczną warstwę przemyto następnie H^O /3 x 500 ml/ i nasyconym roztworem NaCl /2 x 500 ml/, osuszono /Na^O^/ i zatęźono przez odparowanie obrotowe otrzymując lekko żółte ciało stałe, które suszy się przez kilka godzin w próżni w temperaturze 70°C· Ciało stała krystalizuje się dwukrotnie z PhCH^, po filtracji i i suszeniu przez kilka godzin w próżni w temperaturze 60°C uzyskano 8,80 g /87,4%/ 10-hydrok8ymetylo/7-metylo-7-H-benzo/· c_7karbazolu/ o temperaturze topnienia 163-164,5°C /Obliczono:
C : 82,73: η : 5,78: N: 5,36: znaleziono: C: 82,82: H: 5,76: N: 5,32/,
IIA· 10-chlorometylo/7-metylo-7-H-benzo/“ c ,/karbazol· Do okrągłodennej kolby zaopatrzonej w chłodnicę, bełkotkę do N2 i mieszadło magnetyczne wprowadzono 10-hydrokey/7metylo-7-H-benzo/ c^karbazol /11,41 g, 0,043 mola/ /Mallincrodt, 15,56 g, 0,131 mola,
9,54 ml / i PhCH3 /635 ml/· Mieszaninę ogrzewano łagodnie pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie ostro przez dalszą 1 godzinę· Zbadano mieszaninę reakcyjną przy użyciu TLC, w wyniku której stwierdzono, że zawiera ona trochę materiału wyjściowego, żądany proddukt i nieznane substancje· Z mieszaniny usunięto częściowo rozpuszczalnik przez odparowanie obrotowe, ale surowy materiał znacznie ściemniał dzięki powstałej egzotermicznej reakcji· Dodano do roztworu stały K2C03 /15 g/, który użyto bez dalszego oczyszczania·
III A· 2-metylo- { //7-metylo-7-H-benzo/r c__7karbazolo-10-ylo/metylo_/amino J -1,3-propandiol HCl· Do okrągłodennej kolby zaopatrzonej w chłodnicę, bełkotkę do N2 i mieszadło magnetyczne wprowadzono roztwór 10-chlorometylo/7-metylo-7-H-benzo/’ c J karbazolu/ 2-amino-2-metylo-l,3-propanodlol /Aldrich, 9,14 g, 0,087 mola/ K2C03 /Malllnckrodt, 12,02 g, 0,087 mola/ PhCH3 /absolutny EtOH /1:1/ 800 ml/ i katalityczną ilość Kl /100 mg/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez kilka godzin, ochłodzono, przefiltrowano i zatęźono otrzymując brązowe ciało stałe· Po wytrząsaniu ciała stałego z gorącą wodą /1000 ml/ utworzył eię ciemny olej· Olej ekstrahowano kolejno PhCH3 /2 x 200 ml/ i EtOAc /200 ml/· Ekstrakty połączono i suszono /Na^SO^/, a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie obrotowe.
150 888 uzyskując około 9 g surowego brązowego oleju· Olej częściami rozpuszczono w mieszaninie absolutnego EtOH /400 ni/ i HCl w absolutnym EtOH /4 ml* 10 M/* przesączono przez stopione porowate szkło i rozcieńczono do 2 1 przy użyciu Et20, a następnie heksanu do objętości 4 1· Utworzone ciało stałe krystalizowano dwukrotnie absolutnym EtOH/EtgO /1:1/* przefiltrowano i umieszczono w próżni na kilka godzin· Otrzymano 0,177 g /1*05%/ 2-metylo-2- £ £/7-metylo7-H-benzo/ c /karbazolo-10-ylo/metyloJanino J -1*3-propanodiol HCl o temperaturze topnienia 225-226°C /z rozkładem/ /obliczono: C: 68*65; H : 6*54; N: 7*27; Cl: 9*21; znaleziono: C: 68*69; H: 6*55; N: 7*24; Cl: 9*24/.
Przykład II· Benzo/- b ./nafto/ 2,3-d/furano-6-karbaldehyd.
Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan /SISA/ poddano formylowaniu sposobem A· Rieche i in·
Chem· Ber· 93* 88 /1960/· Chromatografia cienkowarstwowa /TLC/ wykazała w surowym aldehydzie głównie jeden izomer· Oczyszczanie chromatograficzne /żel krzemionkowy* toluen/ i następnie rekrystalizacja /chlorek metylenu/heksan/ dały czystą substancję /wydajność 58%/* zidentyfikowaną za pomocą NMR jako bsnzo/ b Jnafto/ 2,3-d/furano-6-karbaldehyd o tt· 169-171*5°· Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H/·
Przykład III· Banzo/b /nafto/ 1,2-d /furano-5-karbaldahyd.
Benzo/ b /nafto/ l*2-d ./furan /SISA/ formylowano sposobem A»Rieche i in· Chem·
Ber·* 93, 88 /1960/· TLC wykazała tylko jeden izomer· Oczyszczenie chromatograficzne /krzemionka* toluen/* następna rekrystalizacja /dichlorek metylenu/heksan/ dała czystą substancję /wydajność 39%/ zidentyfikowaną przez NMR jako benzo/ b /nafto/ l*2-d urano-5-karbaldehyd o tt· 143-145°· Analiza potwierdziła założoną strukturę /C*H/·
Przykład IV· 7-metylo-7-H-benzo/ c /karbozolo-10-karbaldehyd. 7-metylo-7-H-benzo/r c /karbazol /5,8 g/ rozpuszczono w chlorku metylenu i potraktowano chlorkiem cynowym /13*0 g/ w atmosferze azotu· Mieszaninę ochłodzono i wkroplono eter oL * oć -dichlororaetylowometylowy /3*74 g/· Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej 4 godz·, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 15 min· TLC /krzemionka/toluen/ wykazała zakończoną reakcję; mieszaninę reakcyjną ochłodzono* dodano /300 ml/ wody i całość mieszano godz· 2-fazową mieszaninę przesączono* oddzielono warstwę organiczną i odparowano do suchości· Pozostałość rozpuszczono w toluenie /100 ml/ i aluowano przez warstwę krzemionki /5“ x 3/ toluen· Dziewiąty eluowany litr zawierał główny izomer; dziewiąty i dziesiąty litr/eluowany dichlorometanem/ połączono i odparowano do suchości· Pozostałość zebrano do dichlorometanu /200 ml/* przesączono i rozcieńczono 1:1 pentanem· Roztwór odparowano do początku krystalizacji· Dodano dalszą ilość pentanu i zatężono do 150 ml· Po odsączeniu otrzymano związek tytułowy /3,83 g/ jako blado żółty stały produkt* tt· 164-165°, czysty według TLC· Analiza C^gH^NO obliczono: C 83*37; H 5,05; N 5,40%; znaleziono C 83,19; H 5*07; N 5,36%.
Połączone litry 3-8 wyeluowano z wyżej wymienionej warstwy krzemionkowej* odparowano do suchości* po czym produkt stały rozpuszczono w dichlorometanie /200 ml/* następnie rozcieńczono heksanem /200 ml/· Odparowanie rozpuszczalnika dało żółty stały produkt* który rozpuszczono w dichlorometanie /200 ml/, rozcieńczono heksanem /200 ml/ i zatężono* otrzymując krystaliczny żółty stały produkt /0*55 g/* który zidentyfikowano NMR jako 7-metylo-7H-benzo £~ c /karbazolo-5-karbaldehyd o tt.210-213°·
Analiza C^gH^NO obliczono: C 83*37; H 5*05; N 5*40%; znaleziono: C 83,43;
H 5*8; N 5*37%.
Przykład V· Benzo/b /nafto/” 2*l-d Ji urano-5-karboksyaldehyd«
Benzo/ b/nafto/ 2*l-d ./furano /6,15 g;PARS/ rozpuszczono w chlorku metylenu /400 ml/ w atmosferze azotu. Dodano chlorek cynowy /14,59 g/* następnie eteroC, oć -dichlorometylowo metylowy /4*02 g/ i całość mieszano przez noc, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 3 min· Dodano wodę /200 ml/ i całość mieszano przez noc· Oddzielono warstwę organiczną i odparowano do suchości· Pozostałość rozpuszczono w toluenie /200 ml/ i eluowano przez lejek z warstwą krzemionki /3 1/2* x 3/ toluenem.
150 888
Frakcje produktu zebrano, odparowano do suchości, rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu /200 ml/ rozcieńczono pentanem /500 ml/ i zatężono do 150 ml· Dodano dalszą ilość pentenu /200 ml/ do osadu, który odsączono, otrzymując związek tytułowy /5,0 g/, tt· 118-121°· Z przesączu wyodrębniono dalsze 0,34 g produktu.
Analiza: C^H^C^ obliczono: C 82,91; H 4,09% znaleziono: C 83,00; H 4,13% widmo NMR potwierdziło tę budowę·
Przykład VI. Benzo/ b_/nafto £ 2,3-d ^tiofeno-6-karbaldehyd.
Stosując sposób z przykładu II z benzo/ b /nafto/ 2,3-d /-tiofenu /Cambridge Chemical, Inc·/ otrzymano benzo/ b Jr\af to-/ 2,3-d /t io-f eno-6-karbaldehyd, tt· 199°, z wydajnością 80,1%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,S/·
Przykład VII· Benzo/ b /nafto/ 2,3-d Jtiofeno-8-karbaldehyd.
Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną i wlot N2 wprowadzono 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinon /DDQ/ /Aldrich, 38,6 g 0,119 raola/jH20 /100 ml/ i CHCI3 /1500 ml/. Po ogrzewaniu mieszaniny pod chłodnicą zwrotną 15 min· dodano do kolby 8-tne tyło benzo/ b /nafto /2,3-d /tiofen /Cambridge Chemicals, Inc·, 21,0 g, 89,6 mola/·
Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 5 godz·, po czyn dodano następną porcję DDQ /19,3 g, 85 mola/· Całość ogrzewano pod chłodnicę zwrotną przez noc, ochłodzono i przesączono ciemnoczerwony roztwór. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie obrotowe, a pozostałą H20 usunięto przez azeotropową destylację z kilkoma porcjami toluenu· Otrzymaną substancję rozpuszczono w toluenie /500 ml/, wprowadzono do kolumny z Si02 /40 x 10 cm/ i eluowano dodatkową ilością toluenu jako rozpuszczalnikiem· Odpowiednie frakcje połączono, zaś rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 7,12 g surowego produktu, który krystalizowano dwukrotnie z toluenu, przesączono i wysuszono otrzymując 5,35 benzo/- b/nafto/” 2,3-d/tiofeno8-karbaldehydu, tt· 182-185°, z wydajnością 22,7%. Analiza potwierdziła założoną strukturę·
Przykład VIII. Benzo/ b /nafto/” 2,3-d /tiofeno-7-karbaldehyd.
Stosując sposób z przykładu VII, z 7-metylob3nzo/b ./-nafto/ 2,3-d/tiofen /Cambridge Chemicals, Inc·/ otrzymano benzo/ b/nafto/2,3-dJtiofeno-7-karbaldehyd, tt· 199200°, z wydajnością 18,7%· Analiza potwierdziła założoną budowę·
Przykład IX. 5-etylo-5H-benzo/”b /karbazolo-7-karbaldehyd.
Stosując sposób z przykładu VII, z 5-etylo-7-metylo-5H-benzo/ b/karbazolu /Cambridge Chemicals, Inc·/ otrzymano 5-etylo-5H-benzo/”b /karbazol-7-karbaldehyd, tt· 130133°, z wydajnością 15,4%· Analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H,N/·
Przykład X· 5-atylo-5H-benzo/” b /karbazolo-6-karbaldehyd«
Stosując sposób z przykładu II, z 5-etylo-6-metylo-5H-benzo/* bJ karbazolu /Cambridge Chemicals, Inc·/ otrzymano 5-etylo-5H-benzo/~b/karbazolo-6-karbaldehyd, tt· 95,5 96,5°, z wydajnością 44,9%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N/·
Przykład XI· Benzo/- b _/nafto/ΐ,2-d/tiofeno-5-karbeldehyd.
Stosując sposób z przykładu II, z benzo/” b/naf10-/1,2-(/tiofenu /H.C· Parę Pharmaceutical Laboratories, Inc·/ otrzymano benzo/” b /nafto/ 1,2-d iofeno-5-karbaldahyd, tt· 142-144°, z wydajnością 43,3%. Analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H,S/·
Przykład XII. Fenantro/” 1,2-b _/furano-2-karbaldehyd.
Do okrągłodennej kolby, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, wlot azotu i bełkotkę wprowadzono fenant ro/1,2-b/f urano-2-metanol /5,84 g, 23,5 mmoli/, manganian baru /Aldrich, 12,06 g, 47 mmoli/ i suchy CH2C12 /400 ml/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 6 godz·, odsączono, a powstały clemno-żółty roztwór odsączono przez mały lejek z warstwą żelu krzemionkowego, w calu usunięcia soli nieorganicznych 1 substancji zasadowych· Rozpuszczalnik usunięto następnie przez odparowanie obrotowe, a surowy materiał rekrystalizowano z CH^l^heksanu, otrzymując po wysuszeniu 5,27 g /91% wydajności/ fenantro
150 888 /* 1,2-b 7furano-2-karbaldehydu, tt· 169°. Analiza potwierdziła założonę budowę·
Przykład XIII. Fenantro/ 1,2-b Jiurano-ll-karbaldehyd.
Oo kolby okręgłodennej, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę i wlot azotu i bełkotkę wprowadzono ester etylowy kwasu 11-formylofenantro/ 1,2-b Jiurano-2-karboksylowego /2,5 g, 7,8 moola/, IN roztwór wodorotlenku sodu /25 ml/, THF /50 ml/ i H20 /25 ml/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę 2 godz. do osięgnięcie Jednolitej reakcji. Mieszaninę zakwaszono 1 N HCl i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie obrotowe. Następnie ogrzano surowy stały produkt do 150° z proszkiem miedzi /0,9 g/ i chinolinę /Aldrich, 25 ml/ w cięgu 1 godz. Mieszaninę reakcyjnę ochłodzonę z chinolinę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymujęc surowy, ciemno-zielony produkt. Po chromatografii i krystalizacji /CHgClg/ /heksan/ otrzymano 0,71 g /37% wydajności/ fenantro/ 1,2-b_7furano-ll-karbaldehydu, tt.145 150°. Analiza potwierdziła założonę budowę /C,H/·
Przykład XIV. Fenantro/ 1,2-b _/tiofeno-2-karbaldehyd.
Stosujęc sposób z przykładu XII, z fenantro/l,2-b/tiofeno-2-metanolu otrzymano fenantro/ 1,2-b_7tiofeno-2-karbaldehyd, tt. 209-210°, z wydajnościę 82,9%. Analiza potwierdziła założonę budowę /C,H,S/·
Przyk ład XV. Fenantro/1,2-b _/tiofeno-ll-karbaldehyd.
Stosujęc sposób z przykładu II ester etylowy kwasu fenantro/- 1,2-b ^/tiofeno-2karboksylowego formylowano otrzymujęc z niskę wydajnościę, mieszaninę aldehydów. Mieszaninę tę bezpośrednio hydrolizowano, jak w przykładzie XIII, a otrzymano mieszaninę aldehydokwasów poddano dekarboksylacji, jak w przykładzie XIII, otrzymujęc surowę mieszaninę aldehydów.
Główny składnik mieszaniny, fenantro/ 1,2-biofeno-ll-karbaldehyd, tt. 161,5-162,§ otrzymano po chromotografii i krystalizacji z ogólnę wydajnościę 3,1% dla całej syntezy. Analiza potwierdziła założonę budowę /C,H,S/·
Przykład XVI. Fenantro/4,3-b Jiurano-2-karbaldehyd.
Stosujęc sposób z przykładu XII, z fenantro/' 4,3-b Jiurano-2-metenolu, otrzymano fenantro/'4,3-bJiurano-2-karbaldehyd, tt. 169°, z wydajnościę 91,2%. Analiza potwierdziła założonę budowę.
Przykład XVII. Fenantro/- 4,3-b Jtiofeno-7-karbaldehyd.
Stosujęc sposób z przykładu XV z estru etylowego kwasu ianantro/X,3-b/tiofeno-2karboksylowego /H.C. Pers Pharmaceutical Laboratories, Inc·/ otrzymano fenantro/ 4,3-bJtiofeno-7-karbaldehyd, tt. 173-177°, z wydajnościę 6,7%. Analiza potwierdziła założonę budowę /C,H,S/.
Przykład XVIII. Stosujęc sposób z przykładu II, z fenantro /9,10-b / furanu /otrzymanego sposobem opisanym przez F.Muller i J.Pfyffer, Chimis, 38, 79, /1984/ otrzymano fenantro/- 9,10-b_7furano-2-karbaldehyd, tt.84-85°, z wydajnościę 32,8%. Analiza potwierdziła założonę budowę /C,H/·
Przykład XIX. Fenantro/ 9,10-c Jtiofeno-l-karbaldehyd.
Stosujęc sposób z przykładu II, z fenantro/9,lO-c^tiofenu /H.C. Pers Pharmaceutical Laboratories, Inc·/ otrzymano fenantro/- 9,10-cJtiofeno-l-karbaldehyd, tt. 198-199°, z wydajnościę 85,9%. Analiza potwierdziła założonę budowę /C,H,S/·
Następujęce heterocykliczne zwięzki o wzorze 1 wytwarza się z odpowiednich heterocyklicznych materiałów wyjściowych.
Przykład XIX. 2-/’/benzo/ b Jnai to/’ 2,3-d Ji urano-7-ylometylo/amino J2-metylo-l,3-propandiol.
XIX A. 7-bromometylobenzo/ b Jnaito/ 2,3-d ^furan. Do okręgłodennej kolby dodano 7-metylobanzo/~bJnaito-/ 2,3-d_7furan /16,0 g, 0,07 mola, ex Pars/, N-bromosukcynimid /12,8 g 0,072 mola/, katalitycznę Ilość nadtlenku benzoilu /0,01 g/ oraz czterochlorek węgla /1 1/. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicę 2,5 godz·, ochłodzono i przesęczono w celu usunięcia sukcynimidu utworzonego w reakcji. Rozpuszczalnik następnie usunięto z mieszaniny przez odparowanie
150 888 obrotowe· Surowy produkt oczyszczono chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluujący rozpuszczalnik· Odpowiednie frakcje łączono i rozpuszczalnik ponownie usunięto przez odparowanie obrotowe, otrzymując 22,0 g produktu. Substancję /stanowiącą jedną plamę na TLC i czystą według NMR/ stosowano bez dalszego oczyszczania·
XIX B· 1/4 wodzian metanosulfonianu 2-//benzo/ b_/naf to-/2,3-dJturan-7-ylometylo/amino/-2-metylo-1,3-propandiolu. Do okrągłodennej kolby dodano 7-bromometylobenzo/ b Jnafto/- 2,3-d /furan /22,0 g, 0,0706 mola/, węglan potasu /10,49 g, 0,141 mola/ i absolutny etanol /600 ml/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc, ochłodzono i przesączono· Następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie obrotowe, otrzymując białą pozostałość, którą wytrząsano gorącą wodą /500 ml/· Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej 1 godz·, po czym otrzymany stały produkt odsączono· Mieszaninę przesączono, a otrzymany stały produkt przemyto dwukrotnie ciepłą wodą /500 ml/· Wilgotny stały produkt rozpuszczono w absolutnym etanolu /400 ml/, zawierającym kwas metanosulfoncwy /3 ml/· Ciecz przesączono przez lejek z filtrem z drobnego szkliwa topionego, a przesącz rozcieńczono do
1 eterem· Otrzymany stały produkt przesączono i rekrystalizowano dwukrotnie z absolutnego etanolu/eteru /1:2/· Po wysuszeniu w piecu próżniowym przez noc w 80°, otrzymano 9,67 g związku tytułowego /VI/ /wydajność 32%/» tt. 248-249° /rozkład/·
Analiza C22 H25NO6S 1/4H 0 obliczono: C 60,48; H 5,95; N 3,17; S 7,30%; znaleziono: C 60,60; H 5,89; N 3,21; S 7,35%.
Przykład XX. 2--f £/benzo/ b /nafto/ 2,3-d Jtu rano-7-ylo/metylo /aminoJ 2-metylo-l,3-propanodiol·
XX A. -7-bromometylo-benzo/b/nafto/ 2,3-d /furan. Do okrągłodennej kolby wprowadzono 7-metylo-benzo/b_/-nafto/2,3-d/furan /Cambridge Chemicals, Inc·, 16,0 g, 0,07 mola/, N-bromobursztynian /Aldrich 12,8 g, 0,072 mola/, katalityczną ilość nadtlenku benzoilu /0,01 g/ i CCI4 /1 1/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, ochłodzo no i przefiltrowano usuwając bursztynimid powstały w reakcji· Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie obrotowe· Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na S102 używając PhCHg jako rozpuszczalnika eluującego· Odpowiednie frakcje połączono i rozpuszczalnik jeszcze raz usunięto przez obrotowe odparowanie, otrzymując 22,0 g produktu· Produkt, który był jedną plamą według TLC i czysty według NMR, był użyty bez dalszego oczyszczenia·
XX B· Metanosulf onian 2- £ £ /Benzo/- b /nafto/2,3-d Jt urano-7-ylo/metylo /amino J -2 metylo-1,3-propanodiolu θ25Η2θ· Do okrągłodennej kolby wprowadzono 7-bromometylo-benzo/ bj nafto/- 2,3-d /furan /XX A, 22,0 g, 0,0706 mola/, 2 metylo-2-amino-l,3-propanodiol /Aldrich, 14,84 g, 0,141 mola/, Κ2003 /Mallinckrodt, 19,49 g, 0,141 mola/ i absolutny alkohol /600 ml/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez kilka godzin, ochłodzono i przeflitrowano· Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie obrotowe, otrzymując białą pozostałość, którą wytrząsano z gorącą wodą /500 ml/· Mieszaniną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 1 godziną i otrzymane ciało stałe przefiltrowano· Mieszaninę przefiltrowano i otrzymane ciało stałe przemyto gorącą H20 /2 x 500 ml/· Mokre ciało stałe rozpuszczono w absolutnym EtOH /400 ml/, zawierającym kwas metanosulfonowy /3 ml/. Ciecz przefiltrowano przez porowate stopione szkło i filtrat rozcieńczono do 2 1 przy użyciu Et20· Otrzymane ciało stałe przefiltrowano i rekrystalizowano /EtOH/Et2O, 1:2/. Po wysuszeniu pod próżnią przez kilka godzin w temperaturze 80°C, otrzymano 9,67 g /32% wydajności/ metanosulfonian 2 £ //benzo/ b _7nafto /2,3-d Jturan-7-ylo/metylo /aminoJ -2-metylo-l,3-propanodiolu· 0,25 H20 o temperaturze topnienia 248-249°C /z rozkładem/, /C,H,N,S/·
Przykład XXI. 2 £ £/benzo/ b /nafto /1,2-d/f uran-l-ylo/metylg7amino J 2-metyłopropanodiol.
XXI A· 1-bromometylobenzo/b/nafto/ 2,3-d /furan. Stosując sposób podany w przykładzie XX A, l-metylo-benzo/b /nafto/ 2,3-d /furan /Cambridge Chemicals, Inc·/ daje z 72% wydajnością surowy 1-bromometylobenzo/ b./nafto/ 2,3-d /-furan, który jest użyty bez dalszego oczyszczania·
150 688
XXI Β· Metanosulfonian 2- { £/benzo/* b/nafto/ 1,2-d/f uran-l-ylo/matylo/aminoJ -2-metylo-1,3-propanodiolu· Stosujęc sposób podany w przykładzie ΧΧΒ, 1-bromometylobenzo £ b/nafto/* 2,3-d/furan i 2-amino-2-metylo-1,3-propandiol /Aldrich/ daje z wydajnościę 36,3% metanosulfonian 2- £ /benzo/* b /nafto/* 1,2-d/f uran-l-ylo/metylo /amino } -2-metylo-l,3propanodiolu o temperaturze topnienia /Et0H/Et20/, /C,H,N,S/·
Przyk ład XXII· 2 { £/benzo/ b/nafto/ 1,2-d/tiof enu-10-ylo/metylo/ amino} -2-metylo-l,3-propanodiol·
XXII A· 10-/bromometylo/-benzo/* b/nafto/ 1,2-d /tiofen. Stosujęc sposób podany w przykładzie XX A, 10-metylo-benzo/ b/naf to/ 1,2-d/-tiofen /H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc·/ daje z 39% wydajnościę 10-/bromometylo/benzo/ b/naf to/” 1,2-d/tiofen o temperaturze topnienia 202-203°C /CHgClg/, /C,H,Br,S/·
XXII B. Metanosulfonian 2-£//benzo/b/nafto/* 1,2-d/-tiofen-10-ylo/metylo/aminoj -2-metylo-l,3-propanodiolu· Stosujęc sposób podany w przykładzie XX B, 10-/bromometylo/benzo/ b/naf to/* 1,2-d/tiofen /XX A/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propanodiol /Aldrich/ daje z wydajnościę 39,7% metanosulfonian 2- £/benzo£ b/nafto/ 1,2-d/tiofen-10-ylo/metylo / amino} -2-metylo-l,3-propanodiolu o temperaturze 213-214°C, /Et0H/Et20/, /C,H,N,S/·
Stosowano sposoby oceny aktywności przećiwnowotworowej tych zwięzków zasadniczo takie, jak opisano w Tumor Panel by the Development Therapeutics Program, Division of Cancer Troatment, National Cancer Institute, A.Goldin i in·, Methodes in Cancer Research, t«XVI, e.165. Academlc Press /1979/· Wprowadzono pewne modyfikacje w poziomie dawek i schemacie w celu zwiększenia skuteczności testowania*
Test na limfocytowę białaczkę P388/0·
Stosowano w tym teście myszy CD2-F^, tej samej płci, weżęce + 3 g. Zwierzętom kontrolnym i testowanym wstrzyknięto śródotrzewnowo zawiesinę 10θ zdolnych do życia komórek nowotworowych P388/0 w dniu 0· W każdym teście oceniano kilka poziomów dawek w granicach LD2q dla danego zwięzku, każda grupa poziomu dawki składała się z 6 zwierzęt. Badane zwięzki przygotowano albo w soli fizjologicznej zawierajęcej 0,05% Tween 80 lub w wodzie destylowanej, zawierajęcej 5% dekstrozy. Stosowano je śródotrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 w stosunku do wszczepienia nowotworu· Dawki obliczono na zasadzie mg/kg, w zależności od ciężaru poszczególnych zwierzęt· Zapisywano dzień śmierci każdego zwierzęcia, obliczono średnię dla każdej grupy oraz obliczono stosunki średniego czasu przeżycia dla grup traktowanych /T/ do grup kontrolnych /C/ Wyniki dla testów Ρ3Θ8/0 zestawiono w tablicy 1 poniżej·
Tablica 1
Zwlęzek 1 , Optymalna dawka 1 1 T/C x 100% z wyjętkiem LD20 /g/kg/ 1 1 Zwierzę ti
o wzorze J /.g/kg/ 1 1 zwierzęt, które przeżyły 30 dni 1 1 przeżyły
I 1 i 65 1 1 +210 35 Γ 1 1/6
IIB 1 100 | 1 1 +204 125 1 1 1/6
IIIB 1 20 1 +230 10 1 2/6
IVC i 80 1 brak śmierci 55 1 6/6
VB ' 125 | 1 1 +255 100 1 1 4/6
VIB i 55 1 ♦210 35 1 0/6
które

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzanie nowych tetracyklicznych aminopropanodioli o wzorze 1, ewentualnie w postaci ich monometylowych lub monoetylowych eterów, przy czym zwięzki o
    150 868 o wzorze 1 włącznie z wymienionymi eterami zawierają w sumie nie więcej niż 29 atomów węgla lub ewentualnie w postaci ich estrów i soli, przy czym we wzorze 1 Ar oznacza 6,6,6,5-tetracykliczny aromatyczny układ pierścieniowy, wybrany z grupy obejmującej układy o wzorach 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 lub 24, w których Z oznacza 0, S lub grupę NRa, w której Ra oznacza etom wodoru lub grupę -alkilową oraz o wzorach 25, 26, 27, 28, 29 lub 30, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami, zawierającymi razem w sumie nie więcej niż 4 atomy węgla i wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupy C^^alkilową lub C^_^-alkoksylową, ewentualnie podstawione grupą hydroksylową lub Ci_2-alkoksylową, grupy C1_2-alkilową lub C1-2-elkoksylową podstawione chlorowcem, grupę S/O/nR2, gdzie n oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, a R2 oznacza grupę C^_2-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub C^_2-alkoksylową lub grupa Ar jest ewentualnie podstawiona grupą NR3R4, zawierającą nie więcej niż 5 atomów węgla, w której R2 i R4 są takie same lub różne i każde oznacza grupę C^g-alkilową, R1 zawiera nie więcej niż 8 atomów węgla i oznacza grupę o wzorze 2, w którym m oznacza 0 lub 1, albo grupę o wzorze 3, przy czym we wzorach 213 R5 i R® są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, a R i R są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C^g-alkilową, C-C oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy, nasycony pierścień karbocykliczny, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową lub hydroksymetylową, R1^, rI1 i R12 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, hydroksylową lub hydroksymstylową, znamienny t y m, że związek o wzorze ArCH^L, w którym L oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NHgR1, w którym Ar i R^ mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze ArCHgL, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 31, w której Z oznacza atom tlenu, siarki, grupę
    NMe lub NEt, grupę o wzorze 34, 35 lub 36, w którym R oznacza metyl lub etyl, albo grupy o wzorze 37, 38, w których Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupę o wzorze 39, w którym Z oznacza atom tlenu, siarki, grupę NMe lub NEt, a L ma znaczenie podane w zastrz.l, poddaje się reakcji ze związkiem NH^R^, w którym R^ ma znaczenie podane w zastrz.l.
  3. 3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze ArCH^L, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 40, w którym Z oznacza atom siarki, tlenu, grupę NMe lub NEt, a L ma znaczenie podane w zastrz.l, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH2r1, w którym R^ ma znaczenie podane w zastrz.l.
  4. 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze ArCHgL, w którym Ar oznacza grupę 7H-benzo/ c _7-karbazol-lO-ylową, a L ma znaczenie podane w zastrz.l poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH^rI, w którym Rl ma znaczenie podane w zastrz.l.
  5. 5. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze ArCH^L, w którym Ar i L mają znaczenie podane w zastrz.l poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH R1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 43, w której R16 oznacza grupę metylową, a Rl7 oznacza grupę metylową lub etylową.
    150 888
    ArCH2NHR1 WZÓR 1 R5
    Ć-R6 'Wm
    R8- C-R7 I
    OH
    WZÓR 2
    WZÓR 7
    WZÓR A
    WZÓR 3
    WZÓR 9
    WZÓR 11
    WZÓR 12
    WZÓR 15
    WZÓR 18
    150 θθθ
    WZÓR 21
    Ν
    WZÓR 24
    WZÓR 28
    WZÓR 31
    WZÓR 34 ίΐτοο
    WZÓR 30
    WZÓR 33
    WZÓR 36
    150 888
    WZÓR 42
    WZÓR 39
    CHnOH * 17
    - C - R
    H - Ć - R16 I
    OH
    WZÓR 43
    -CH—R6 r8-c -r7
    I
    OH
    WZÓR 44
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1985267153A 1984-11-15 1985-11-14 Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them. PL150888B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848428929A GB8428929D0 (en) 1984-11-15 1984-11-15 Polycyclic biocidal compounds
GB858522754A GB8522754D0 (en) 1985-09-13 1985-09-13 Polycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL267153A1 PL267153A1 (en) 1988-06-09
PL150888B1 true PL150888B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=26288459

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985267153A PL150888B1 (en) 1984-11-15 1985-11-14 Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.
PL1985256261A PL150815B1 (en) 1984-11-15 1985-11-14 Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985256261A PL150815B1 (en) 1984-11-15 1985-11-14 Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0182608B1 (pl)
JP (2) JPH06744B2 (pl)
KR (1) KR900008814B1 (pl)
AR (1) AR245105A1 (pl)
AT (1) ATE86251T1 (pl)
AU (1) AU590527B2 (pl)
CA (1) CA1256114A (pl)
DE (1) DE3587138T2 (pl)
DK (1) DK170733B1 (pl)
EG (1) EG17620A (pl)
ES (3) ES8702905A1 (pl)
FI (1) FI854490A (pl)
GR (1) GR852764B (pl)
HU (1) HU202510B (pl)
IL (1) IL77055A (pl)
MC (1) MC1708A1 (pl)
NO (1) NO169771C (pl)
PH (1) PH25904A (pl)
PL (2) PL150888B1 (pl)
PT (1) PT81488B (pl)
RU (1) RU2060249C1 (pl)
ZW (1) ZW19985A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8611762D0 (en) * 1986-05-14 1986-06-25 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
WO1991014688A1 (en) * 1990-03-20 1991-10-03 The Wellcome Foundation Limited Hetero polycyclic biocidal compounds and their use in medecine
WO2005007865A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Kaneka Corporation 光学活性α－メチルシステイン誘導体の製造方法
US20080146655A1 (en) * 2005-02-16 2008-06-19 Md Bioalpha Co., Ltd. Pharmaceutical Composition for the Treatment or Prevention of Diseases Involving Obesity, Diabetes, Metabolic Syndrome, Neuro-Degenerative Diseases and Mitochondria Dyfunction Diseases
KR101193182B1 (ko) 2009-09-02 2012-10-19 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
RU2500670C1 (ru) * 2012-08-07 2013-12-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" ПРОИЗВОДНОЕ 1',2',3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[4',5':4,5]-6,7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА-[2,3-e]-1H-1-МЕТИЛИНДОЛА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
RU2500671C1 (ru) * 2012-08-07 2013-12-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" ПРОИЗВОДНОЕ 1',2',3'-ТРИМЕТОКСИБЕНЗО[4',5':4,5]-6,7-ДИГИДРОЦИКЛОГЕПТА-[3,2-f]-1H-1-МЕТИЛИНДОЛА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022805A (en) * 1974-03-07 1977-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. 8-Halo-dibenzofuran-3-acetic acids and certain esters thereof
US4219657A (en) * 1977-12-19 1980-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzothiophenes
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK526985A (da) 1986-05-16
JPS61158961A (ja) 1986-07-18
ES8702905A1 (es) 1987-01-16
ES557156A0 (es) 1987-08-16
PL267153A1 (en) 1988-06-09
ES548870A0 (es) 1987-01-16
HU202510B (en) 1991-03-28
KR900008814B1 (ko) 1990-11-30
HUT40095A (en) 1986-11-28
ES557157A0 (es) 1988-12-16
JPH0285252A (ja) 1990-03-26
GR852764B (pl) 1986-03-13
AU590527B2 (en) 1989-11-09
EP0182608B1 (en) 1993-03-03
AU4993085A (en) 1986-05-22
JPH0637468B2 (ja) 1994-05-18
ZW19985A1 (en) 1987-02-25
PT81488B (pt) 1988-03-03
AR245105A1 (es) 1993-12-30
ES8707713A1 (es) 1987-08-16
NO169771C (no) 1992-08-05
EP0182608A2 (en) 1986-05-28
DE3587138D1 (de) 1993-04-08
EG17620A (en) 1990-10-30
RU2060249C1 (ru) 1996-05-20
DK526985D0 (da) 1985-11-14
DE3587138T2 (de) 1993-09-09
NO169771B (no) 1992-04-27
ATE86251T1 (de) 1993-03-15
IL77055A (en) 1989-08-15
KR860004045A (ko) 1986-06-16
ES8900107A1 (es) 1988-12-16
PT81488A (en) 1985-12-01
MC1708A1 (fr) 1986-09-22
CA1256114A (en) 1989-06-20
EP0182608A3 (en) 1988-08-03
PH25904A (en) 1991-12-19
DK170733B1 (da) 1995-12-27
NO854551L (no) 1986-05-16
FI854490A (fi) 1986-05-16
PL150815B1 (en) 1990-07-31
IL77055A0 (en) 1986-04-29
FI854490A0 (fi) 1985-11-14
PL256261A1 (en) 1988-01-07
JPH06744B2 (ja) 1994-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
TWI238165B (en) Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
PL150888B1 (en) Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.
US4797495A (en) Benzo[c]carbazole propanediol compound and salts thereof
WO1991014688A1 (en) Hetero polycyclic biocidal compounds and their use in medecine
KR100500229B1 (ko) 신규의 페난트리디늄 유도체
US4965285A (en) Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives
US4866073A (en) Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4873258A (en) Benzo[c] carbazole propanediol containing anti tumor compositions and use
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
US4952597A (en) Benzo[c]curbazole derivatives, compositions and use
Moinet-Hedin et al. In vitro cytotoxicity of carbazole derivatives. V. 9-Halogeno-substituted 5, 11-dimethyl-6H-pyrido [3, 2-b] carbazoles
EP0183439B1 (en) Polycyclic compounds, their preparation and use and formulations containing them
US5017600A (en) Tricyclic derivatives
US4970227A (en) Carbazole derivatives
US5721272A (en) Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides
RU1836345C (ru) Способ получени полициклических биоцидных соединений или их солей
US4866070A (en) Acenaphtho[1,2b]quinolinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5008286A (en) Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties
US4918101A (en) Tetracyclic phenanthro furan heterocyclic derivatives compositions and use
US4855453A (en) Tetracyclic thiophene derivatives
US5075455A (en) Tricyclic derivatives
US5049581A (en) Dibenzofurans having anti-tumor activity
CA2012626A1 (en) Hetero polycyclic biocidal compounds, their synthesis and intermediates therefor, formulations containing them, and their use in medicine
AU4590302A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them