RU1836345C - Способ получени полициклических биоцидных соединений или их солей - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве противоопухолевого средства в медицине. Сущность изобретени : продукт: полициклических би- оцидных соединений ф-лы 1 ArCH2NHRi (1), где Аг - 6,6,6,5-тетрациклическа  ароматическа  система формулы: ъ л ИЛИ , S. -NH. -МСНз или -NC2H5 и Ri-rpynna Сн7он -. CH2)m. HC-Rjгде Ra и или СНз ОН и или 1, или их солей. Реагент 1: ArCH2L, где L- атом галогена или производное суль- фоновой к-ты. Реагент 2: NHRi и выдел ют в свободном виде или в виде соли. |Д20 10-125мг/кг. 1 табл. (Л С

Description

Изобретение относитс  к гетерополи- ци.клическим алканольным производным, которые, как было установлено, обладают биоцидным действием. Более конкретно, насто щее изобретение относитс  к амино- алканольным производным, молекулы которых содержат гетерополициклическую кольцевую систему, к способам их синтеза, к их новым полупродуктам, к их содержащим фармацевтическим композици м и к их использованию в качестве биоцидных агентов , в частности, противоопухолевых средств.

В некоторых классификационных систе-- мах с применением мышей было установлено , что два аналога нитрокрина (1-нитро-9-(3-диметиламинопропил)-амино j-акридина), содержащего 2-амино-2-метил- 1,3-пропандиоловую и трис-(оксиметил)-ме- тиламиновую группы, обладают также противоопухолевым действием.

Авторами насто щего изобретени  к данному моменту был открыт новый класс гетерополициклических ароматических ал- канольных производных, которые обладают биоцидным действием.

00

со о

00

J ел

со

Таким образом, в своем первом аспекте в соответствии с насто щим изобретением предлагаетс  соединение формулы (1): ArCHjNHRi (1) его монометильный или мо- ноэтильный эфир, причем соединение формулы (1), включа  сюда указанные простые эфиры, содержит в общей сложности не свыше 29 углеродных атомов; а также его сложный эфир и его соль, где Аг-6,6,6,5-тетрациклическа  ароматическа  кольцева  система, содержаща  от 15 до 17 кольцевых атомов, п тичленное кольцо, содержащее один гетероатом, возможно замещенное одним или двум  заместител ми, причем указанные заместители содержат не более четырех углеродных атомов в общем, вз тые вместе, они могут быть как идентичными, так и различными и их выбирают из класса атомов галогена; цианогруппы; алкоксиг- рупп Ci-C2; галоидзамещенныхалкилов Ct- С2 или алкоксигрупп.С1-С2; групп формулы S (0)nRa, где п - целое число, равное 0, 1 или 2, а R-алкил Ст-С2. возможно замещенный гидроксильной группой, или алкоксигруппа , или жеарил, возможно замещенный группой формулы NRaR4, содержащий не более 5 углеродных атомов, где каждый из Ra и R4, которые могут быть как идентичными/ так и различными, обозначает алкильную группу Ci-Сз, или же NRaR4 образует п ти- или шестичленное гетероциклическое кольцо , возможно замещенное одним или двум  дополнительными гетероатомами: Ri содержит не более 8 углеродных атомов и представл ет собой группу одной из формул

0

5

илиоксиметил; каждый из Rio, R4MRi2, которые могут быть как идентичными, так и различными , обозначает водородный атом или метил; Ris - водородный атом, метил, гидроксил или оксиметил. Предпочтительным гетероатомом  вл етс  атом кислорода , серы или азота. В том случае, когда он  вл етс  атомом азота, он замещен атомом водорода, метилом или этилом, предпочтительнее метилом или этилом.

Класс ароматических кольцевых систем, который охватываетс  рамками насто щего изобретени , включает соединени  следующих формул:

(ОМ

Z-гетероатом

3.0 6,6,6,5-тетрациклическа  кольцева  система

Pld 01 rol

к ,

W/7M С

Ј с

7

ОН

Ц 41 f2

где m - 0 или 1; каждый из R5 и Re, которые могут быть как идентичными, так и различными , обозначает водородный атом или ал- кил Ci-Gs, возможно замещенный гидроксилом; каждый из R и Re которые могут быть как идентичными, так и различными , обозначает водородный атом или ал- кил группа формулы-С-С--п ти-или шестичленное насыщенное карбоцикличе- ское кольцо; Rg - водородный атом, метил

45

Z-гетероатом

50

6,6,6,5-тетрациклическа  кольцева  си стема

Z гетероатом

6,6,6,5N-Contalnlng Ring Systems 6,6,6,5N содержаща  кольцева  системаN 71

11

N

sWfv i

58f6

Эти циклические системы отвечают нижеследующей номенклатуре:

11-Н-бензо/а/карбазол 5-Н-бен- 10 зо/Ь/карбазол 7-Н-бензо/с/карбазол

бензо/Ь/нафто/2,1-с /фуран бензо/Ь/наф- то/2,3-с /-бензо/Ь/нафто/1, фуран 2- /-фу- ран 15

бензо/Ь/нафто/2,1- 1/-бензо/Ь/нафто/2,3-а /- Одна из предпочтительных групп сое-тиофентиофен

динений насто щего изобретени  охваты- бензо/Ь/нафто/-1, ваеттакие соединени , в молекулах которыхтиофен

символом Агобозначена циклическа  систе- 20 По предпочтительному варианту боко- . ма. содержаща  15 или 17 кольцевых ато- ва  цепь СНа NHRt должна быть присоеди- мов.,йена в положении, указанном ниже

Приемлемую систему, обозначенную символом Аг, можно выбрать из нижеследу-г

Z

Z - - .

Приемлемую циклическую систему Аг 30 выбирают из

ющих кольцевых систем:

где

Z гетероатом

Одним из предпочтительных классов 50 Соединений формулы (1)  вл етс  такой класс, в соединени х которого систему, обозначенную символом Аг, выбирают из нижеследующих:

JL п 1 11 1°а

-(§п§®Г 267

2.5Г

11

где ,0 NMe или IMEt где NMe orNEt

где . О,

/ .,;

где , О NMe или NEt

Предпочтительным классом соединений формулы (1)  вл етс  такой класс, в соединени х которого символ Аг обозначает

где , О NMe или NEt

Предпочтительным Аг  вл етс  7Н-бен- о/с/карбазол-10-ил или бензо/Ь/наф- о/2,1-с /фуран-5-ил.

Приемлемый ароматический цикл  вл етс  незамещенным или содержит только один заместитель. По предпочтительному же варианту ароматический цикл должен быть незамещенным.

Приемлемое соединение формулы ArCH2NHRi или его монометиловый или моноэтиловый эфир содержит в общей сложности не более 28 углеродных атомов. Приемлемое значение символа m составл ет 0, а приемлемый RI обозначает группу формулы:

ИЛИ

ОН

Ј

он

где Ri4 - группа СН20Н, СН(СНз)ОН или СНаСНаОН; RIS - водородный атом, алкил Ci-Сз или СНаОН; RIG - водородный атом или метил.

Приемлемой группой Ri4  вл етс  СН20Н или СН(СНз)ОН.

Приемлемым значением символа RIS  вл етс  водородный атом, метил, этил или СН20Н.

Предпочтительным значением символа RI вл етс  группа:

СН2ОН

C-R

H-C-R ОН

п

16

где Ri6 водородный атом или метил, a Riy - водородный атом, метил или этил, наиболее предпочтительно - метил.

Класс конкретных соединений, которые охватываютс  рамками формулы (1), включает

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,1-с1/тиофен-5- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3-о7фуран-6-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-с1/фуран-5-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 0 2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-с1/фуран-5-ил /метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3 /фуран-7-ил) 5 метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-с1/тиофен-6- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-Ь/тиофен-8- ил)метил/амино/-2метил-1,3-пропанди- 0 ол ,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-с /тиофен-7- ил)метил/амино/2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-Ь/тиофен-11- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 5 2-//(5-Этил-5Н-бензо/Ь/карбазол-7-ил (метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(5-Этил-5Н-бензо/Ь/карбазол-б-ил )метил/амино/-2-метил-1,3-пр9пандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/ 1,2-d/тиофен-5- 0 ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/фуран-2 -ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-//(фенантро/1,2-Ь/фуран-11- ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 5 2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/тиофен- 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/тиофен- 11-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/4,3-Ь/тиофен- 0 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/4,3-Ь/тиофен- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/9,10-Ь/фуран- 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 5 2-Метил-2-//(фенантро/9,10-с/фуран- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/2,3-Ь/тиофен- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-//(Бензо/о/нафто/1,2-Ь/фуран-1-ил) 0 метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-8-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10 5 -ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Этил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карба зол-10- ил)метил/амино/-2-метил-1-пропанол,

(±)-2Р,35)-2-Метил-2-//(7-метил- 7Н- бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/-1, 3-бутандиол,

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10 -ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

(±)-(2Н.35)-2-/(7-этил-7Н-бензо/с/кар - базол-10-ил)метил/амино/-1,3-бутандиол ,

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-9-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-11- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-8-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(11-метил-11 Н-бензо/а/к- арбазол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол, .

(±Н2В,35)-2-Метил-2-//(11-метил-1 1 Н-бензо/а/карбазол-5-ил)метил/эмино/ -1,3-бутандиол,

2-//(11-Этил-11 Н-бензо/а/карбазол-8 -ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(11-Этил-11 Н-бензо/а/карбазол-9 -ил)метил/амино/-2-метил-1.3-пропандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/1,2- /фуран-10- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантрр/1,2-Ь/тиофен- 5-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2//(фенантро/1,2-Ь/фуран-5- ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

(±Н2Я,35)-2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3- с /фуран-6-ил)метил/амино/-2-метил-1,3- бутандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/3,2-Ь/тиофен- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(3-метил-ЗН-нафто/1,2-ч/ индол-1 ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

(±Н2В,35 2-Метил-2-//(3-метил- ЗН: нафто/1,2-р/индол-1-ил)метил/амино/-1,3 -бутандиол,

2-Метил-2-//(3-метил-ЗН-нафто/2,3- е/индол-11-ил)метил/амино/-1,3-пррпанд иол.

2-Метил-2-//(1-метил-1Н-нафто/2,3-  . /индол-3-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол,

2-Метил-2-//(1-метил-1Н-нафто/2,3 /индол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- .ол,

2-Гидроксиметил-2-//(7-метил-7Н-бен- зо/с/карбазол-10-ил)метил/-амино/-1,3- пропандиол,

2Тидроксиметил-2-//(7-метил-7Н-бен- зо/с/карбазол-5-ил)метил/-амино/г1,3-про- пандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3 /тиофен-4- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/1,2 /тиофен-10- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-Изопропил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с /карбазол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропан

диол,

2-//(7-Метил-7Н-бёнзо/с/карбазол-10- ил)метил/амино/-1,3-циклогександиол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10- ил)метил /амино/-2-пентил-1,3-пропандиол ,

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар - базол-10-ил)метил/амино/-1,4-бутандиол.

Из приведенных конкретных примеров соединений формулы (1) наиболее предпочтительными  вл ютс  2-метил-2-//(7-метил- 7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/ -1,3-пропандиол и 2-//(бензо/Ь/нафто/2,1- d/фypaн-5-ил)мeтил/aминo/-2-мeтил-1,3-п ропандиол, их простые и сложные эфиры, а

также соли с кислотами.

Соли, которые охватываютс  рамками насто щего изобретени , представл ют собой соли соединений формулы /1/, а также соли простых эфиров и сложных эфиров

этих соединений.

Сложные эфиры и фармацевтически бесполезные соли соединений формулы (1) могут быть ислользованы в качестве промежуточных продуктов в процессах получени 

и очистки соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей, вследствие чего они также охватываютс  рамками насто щего изобретени . Так, например, класс солей соединений формулы (1), которые могут быть использованы в соответствии с насто щим изобретением, включают, но не ограничиваютс  ими, продукты, получаемые из неорганических (минеральных) кислот, в частности, сол ной, бромистоводородной , серной и фосфорной кислот, и органических кислот, в частности, изэтино- вой /2-оксиэтилсульфокислоты/, малеино- вой, малоновой,  нтарной, салициловой, винной, молочной, лимонной,муравьиной,

лактобионовой, пантотеновой кислот, этансульфокислоты, бензолсульфокисло- ты, n-толуолсульфокислоты, нафталин-2- су ль фоки с лоты и аскорбиновой кислоты, а также аминокислот, в частности, глицина.

Предпочтительными  вл ютс  фармакологически и фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли, которые растворимы в растворител х, приемлемых дл  парентерального введени  в организм,

например, гидрохлориды, метансульфонаты и изетионаты.

Сложные эфиры соединений формулы (1) получают из кислот, которые хорошо известны специалистам в данной области как

приемлемые дл  получени  сложных эфи- ров, причём обычно они представл ют собой эфиры, получаемые из алкановых кислот Ci-Сб или производных алкановых кислот, например, из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, н-масл нрй.кислоты и изомасл ной кислоты. Сложные эфиры могут быть получены с использованием всех или только некоторых гидроксильных групп, содержащихс  в молекулах соединений формулы (1).

Соединени  формулы (1), их простые эфиры, сложные эфиры и соли могут быть получены по следующей реакционной схеме:

Аг

АгСНз

Ы НЈ№)

АгСНО АгСН2ОН

. Jr ArCHzL 1Jii ArCH2NHRi

где Ar, RI - определены выше..

Основной реакцией  вл етс  взаимодействие соединени  II;. ArCHaL (где значени  символа Аг определены выше, а символом L обозначена отщепл ема  группа ) с соединением III: NHaRi, где определен выше. Приемлемые отщепл емые группы представл ют собой такие, которые опреде- лены в работе J. March, Advanced Organic Chemistry издание 2е Макгроу Хилл, Нью- Йорк, 1977 г. на стр. 325-331, и включают атомы галогена, в частности, хлора или брома , а также остатки производных сульфо- кислот, в частности, n-толуолсульфонат. Эту реакцию удобно проводить в соотвествую- щем растворителе, в частности, в дипол р- ном апротонном растворителе или спирте при неэкстремальной температуре, например , 50-100°. Соединени  формулы ArCHaL могут быть получены по методам, которые известны любому специалисту в данной об- ласти.

Соединени  насто щего изобретени  обладают биоцидным действием, например, токсичностью в отношении некоторых живых клеток, которые вредны организму мле- копитающих, например, в отношении патогенных микроорганизмов и опухолей.

Токсичность в отношении патогенных микроорганизмов продемонстрирована, например , действием против одного или не- скольких нижеследующих типов клеток: вирусы (например, Herpes simplex 1 /Vero/, грибки (например, Candida albicans/, простейшие (например, Eimerla tenella и Trichomonas vaginalis, бактерии (например, Mycopla snasmeg matls и Streptococcus pyogenes и гельминты (например, Nlppostrongylus braslllensis и Brugia pahangl). Противоопухолевое действие соединений формулы 1 было продемонстриро 0

5

0

5 .. 0 5 0

5

0 5

вано в р де проверочных испытаний и прежде всего по активности против асцитической лейкемии Р388/0.

Предпочтительными соединени ми формулы (1)  вл ютс  такие соединени , которые обладают противоопухолевым действием . Действие против асцитических опухолей, включа  Р388/0 очевидно из наблюдений по уменьшению числа клеток опухоли в организме млекопитающих (например , мышей, у которых имеютс  асцити- ческие опухоли) и. следовательно, по увеличению продолжительности жизни этих животных в сравнении с животными контрольной группы, не подвергавшимс  лечению , у которых имелись опухоли. Противоопухолевое действие очевидно, кроме того, из наблюдений по уменьшению размеров твердых опухолей после лечени  млекопитающих с помощью соединений насто щего изобретени  в сравнении с опухол ми у животных контрольной группы, которые не подвергались такому лечению. Соединени  формулы (Т) про вл ют также действие против мышиных опухолей, в частности , против лимфоидной лейкемии Р388/0, лимфоидной лейкемии I 1210, мела- нотической меланомы В16, мастоцитомы Р815, фибросаркомы MDAV/D2, аденокар- циномы толстой кишки 38, рабдомиосарко- мы М5076 и карциомы легких Льюиса.

Действие в одном или нескольких испытани х на опухол х  вл етс  показателем противоопухолевого действи  в организме человека (A. Goldln и др. в работе Methgds in Cancer Researched V.T. DevitaantH. Busch, 16,165, Академик Пресс, Нью-Йорк, 1979т.).

Существуют сублинии Р388/0, которые стали резистентными к действию нижеследующих клинически примен емых агентов: цитозинарабинозид, доксорубицин, цикло- фосфамид, L-фенилаланиннова  горчица, метотрексат, 5-фторурацил, актиномицин D, цис-платин и биохлорэтилнитрозомочеви- на. Соединени  насто щего изобретени  про вл ют высокую активность против этих опухолей, обладающих такой резистентно- стью к действию лекарств, при осуществлении процедуры дл  вышеупом нутой Р388/0.

Было также установлено, что соединени  формул ы(1) обладают действием против опухолевых клеток человека в первичных культурах легкого,  ичника, молочной железы , почки, меланомы, неизвестного primary, желудка; поджелудочной железы, мезотели- омы, миеломы и/или рака толстой кишки (используемый в данном описании термин рак вз т в качестве синонима термина злокачественна  опухоль или более часто

употребл емого термина опухоль во всех случа х, за исключением специально оговоренных ). Это - процедура, в которой было установлено, что предотвращение образовани  колонии опухолевых клеток, то есть репликации опухолевых клеток, посредством лекарства согласуетс  с клиническим противоопухолевым действием в организме человека (D.D. Von Hoff и др., Cancer Chemotherapy и Pharmacology, 6, 265, 1980 г.; S. Salman и D.D. Von Hoff, Seminare In Oncology, 8, 377, 1981 r.

Соединени  формулы 1, которые, как это было установлено, обладают противоопухолевым действием, проверенным ин витро с использованием ДНК (это свойство определ ют по вискозиметрическим методам с помощью процедуры W.D. Wilson и др., Nucleic Acids Research, 2697, 1954 г.), а также log P, рассчитанным по методике С. Hansch и A. Leo в работе Substltuent Constant for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, изданной издательской фирмой Джон Уили знд сане, Нью- Йорк, 1979 г, величина которого находитс  в интервале от-2,0 до+2,5.

Как было указано выше, соединени  насто щего изобретени  могут быть использованы дл  лечени  опухолей. Таким образом, в соответствии с насто щим изобретением предлагаетс  способ лечени  опухолей у животных, включа  млекопитающих, в частности , человека, при осуществлении которого предусматриваетс  введение в организм клинически эффективного количества сое- динени  формулы (1) в фармацевтически приемлемой форме по одному или несколько раз в день или по другому соответствующему графику перорально. ректально, парентерально или локальным нанесением Кроме того, в соответствии с дополнитель- ным или другим аспектом насто щего изобретени  предлагаетс  соединение формулы (1) дл  использовани  в терапевтических цел х, например, в качестве проти- воопухолевого средства.

Количество соединени  формулы (1), необходимое дл  достижени  желаемого эффекта в качестве биологического средства может, разумеетс , измен тьс  в конечном счетеопредел етс  практикой врача иливе- терината. Среди факторов, которые необходимо прин ть во внимание, включают стадию заболевани , путь введени  в организм и природу образовани , вес тела мле- копитающего, площадь поверхности, возраст и общее состо ние, а также то конкретное соединение, которое необходимо вводить в организм. Приемлема  эффективна  противоопухолева  дозировка находитс  в интервале приблизительно от 0,1 до 120 мг/кг живого веса, предпочтительнее в пределах приблизительно от 1,5 до 50 мг/кг, например, от 10 до 30 мг/кг. Обща  ежедневна  дозировка может быть использована в виде однократной дозы, разбита на несколько доз, например, на 2-6 доз, которые столько же раз дают и ввод т в организм , или же ее ввод т инфузионным путем внутривенно в течение выбранного промежутка времени. Так, например, дл  млекопитающего весом 75 кг ежедневна  дозировка составл ет приблизительно от 8 до 9000 мг, а типична  ежедневна  доза равна примерно 2000 мг. В том случае, если показаны дробные множественные дозировки , лечение обычно можно проводить введением в организм по 500 мг соединени  формулы 1 четыре раза в день в виде фармацевтически полезного препарата.

Хот  активнодействующее соединение (определенное в данном описании как соединение формулы (1), его простой эфир, сложный эфир или соль) можно вводить в организм индивидуально, это активнодействующее соединение предпочтительнее использовать в виде фармацевтического препарата. Композици  насто щего изобретени  дл  медицинских целей включают активнодействующее вещество совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носител ми дл  него и, возможно , другими терапевтическими компонентами . Носители (наполнители) должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими компонентами композиции и не оказывать нежелательного воздействи  на реципиента.

Таким образом, в соответствии с насто щим изобретением предлагаетс  фармацевтическа  композици , включающа  соединение формулы (1) (в форме его сво- бодноголл основани , простого эфира или сложного эфирного производного, или же в форме фармацевтически приемлемого кислого аддукта) совместно с фармацевтически приемлемым носителем дл  него.

Предлагаетс  также способ получени  фрамацевтической композиции, в соответствии с которым предусматриваетс  совмещение соединени  формулы (1), его простого или сложного эфира или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем дл  него.

Хот  предполагают, что противоопухолевое действие соединений формулы (1) свойственно им тогда, когда они наход тс  в форме свободного основани , часто удобно вводить такие соединени  в организм в

форме кислых аддуктов, таких соединений формулы (1).

К таким композици м относ тс  композиции , приемлемые Дл  введени  в организм пероральиым, ректальным или парентеральным пут ми (включа  подкожные , внутримышечные и внутривенные инъекции ). Предпочтительными  вл ютс  такие композиции, которые предназначены дл  введени  в организм, пероральным или парентеральным путем.

Такие композиции могут представл ть собой препараты в дозированной форме, причем такие препараты могут быть приготовлены по любому методу, хорошо известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех таких методов предусматриваетс  стади  совмещени  активно- действующего вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов. Обычно такие композиции готов т однородным или тщательным перемешиванием эктиводействую- щего вещества с жидким носителем или тонкодисперсным измельченным твердым носителем или же и тем и другим одновременно , после чего, если это необходимо, продукт формуют в виде желаемого препарата .

Композиции насто щего изобретени , приемлемые дл  введени  в организм через рот, могут представл ть собой дискретные дозированные единицы, в частности, капсулы , облатки, таблетки или лепешки, кажда  из которых содержит заданное количество активнодействующего вещества; порошок или гранулы; суспензию в водной жидкости или неводной жидкости, в частности, сиропы , эликсиры, эмульсии или дозированные жидкости.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием или литьем, возможно с использованием одного или нескольких вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием с помощью соответствующего оборудовани , в котором активнодействую- щее вещество используют в легкоподвижном виде, в частности, в виде порошка или гранул, возможно смешанных со св зующим компонентом, смазывающей добавкой, инертным разбавителем, поверхностноак- тивны м веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены литьем в подход щей машине смеси порошкообразного активнодействующего вещества с любым приемлемым носителем .

Сироп можно приготовить добавлением активнодействующего соединени  в концентрированный водный раствор сахара, например, сахарозы, к которой можнотакже добавить любые вспомогательные компоненты . Такие вспомогательные компоненты

могут включать вкусовые или ароматические добавки, агенты, замедл ющие кристаллизацию сахара, или агенты, повышающие растворимость любого другого компонента, в частности, многоатомный

0 спирт, например, глицерин и сорбит.

Композиции дл  ректального введени  в организм могут быть выполнены в виде суппозиториев с обычным наполнителем, в частности, с маслом какао.

5 Композиции, приемлемые дл  парентерального введени  в организм обычно включают стерильный водный препарат активнодействующего вещества, который по предпочтительному варианту должен

0 быть изотоническим относительно крови реципиента . Такие композиции должны представл ть собой раствор фармацевтически и фармакологически приемлемого кислого ад- дукта соединени  формулы (1), который (рас5 твор) вл етс  изотоническим относительно крови реципиента. Так, например, такие . композиции могут с успехом содержать дистиллированную воду, 5%-ный раствор декстрозы в дистиллированной воде или соль

0 и фармацевтически и фармакологически приемлемый кислый аддукт соединени  формулы (1), который обладает соответствующей растворимостью в таких растворител х , например, гидрохлоридные,

5 изетионатные и метансульфонатные соли, предпочтительнее эти последние.

Полезные композиции включают также концентрированные растворы или твердые материалы, содержащие соединение фор0 мулы (1), которые при разбавлении соответствующим растворителем образуют раствор, приемлемый дл  парантерального введени  в организм, как указано выше. Помимо вышеуказанных компонентов

5 композиции насто щего изобретени  могут., также включать один или несколько вспомогательных компонентов, выбираемых из класса разбавителей, буферов, ароматизирующих или вкусовых добавок, св зующих

0 агентов, поверхностноактивных веществ, загустителей, смазывающих добавок, консервантов (включа  антиоксиданты) и тому подобное.

Существо насто щего изобретени  про5 иллюстрировано далее с помощью нижеследующих по снительных примеров, которыми не ограничиваютс  его рамки.

Все растворители представл ли собой продукты сорта дл  реакций, поэтому их использовали без дополнительной очистки,

за исключением тех процедур, которые сказаны ниже. Тетрагидрофуран ПТФ) сушили перегонкой с использованием натрий-калиевого сплава в токе азота и немедленно после .этого использовали. Толуол перегон ли с использованием дигидрида кальци  в токе азота и хранили над молекул рными ситами ЗА. В качестве химикалиев использовали продукты сорта дл  реакций без какой-либо дополнительной очистки во всех случа х, за исключением специально сговоренных. Полное наименование и адрес поставщиков реагентов и химикалиев приведены при первом упоминании. После этого наименование повтор етс  в сокращенном виде.

Препаративную жидкостную хроматог- рафическую обработку с высокой разрешающей способностью проводили с помощью прибора Waters Prep LC/System 500A с использованием двух 500-граммовых столбиков силикагел  (двуокись кремни ) во всех случа х, за исключением специально оговоренных . Столбики двуокиси кремни , которые использовали дл  операций очистки, представл ли собой столбики силикагел  дл  мгновенной хроматографии (Мерк Кс., Инк, Мерк Кемикал Дивижн, Рэхуэй, штат Нью-Джерси, 07065 силикагель 60, 230-400 меш). Воронку из спеченного стекла соответствующего объема приблизительно на 3/4 высоты заполнили силикагелем и равномерно его разместили остукиванием по наружной стенке воронки. Затем поверх силикагел  помещали кусок фильтровальной бумаги и в верхнюю часть равномерно подавали раствор материала, который необходимо очистить. Осторожн-ым вакуумиро- ванием с помощью фильтровальной колбы способствовали быстрому продвижению элюента через столбик силикагел . Фракцию соответствующих объемов объедин ли по мере необходимости и направл ли на дальнейшие манипул ции.

Общие процедуры описаны с подробност ми . Аналогичные процедуры показывают температуру плавлени  (Т.пл.), растворители дл  перекристаллизации и данные элементарного анализа (все элементы анализировали с разницей ±0,4 % от ожидаемой величины). Отмечены все изменени , которые касались процедуры, в частности, растворител , реакционной температуры, продолжительности реакции или обработки .

Данные ЯМР - /1Н, 13С/, ИК- и Масс- спектрограмм дл  всех новых продуктов соответствовали ожидаемым и предложенным структурам. Положени , которые были определены дл  структурных изомеров, были четко установлены р дом ЯМР-спектрограмм , где с - синглет, т - триплет, м - муль- типлет, кв - квартет, дд - двойной дублет, д - дублет, шир - широкий. Все готовые продукты высушили в вакууме под остаточным давлением 20 мм рт.ст. при указанной температуре в течени$ ночи (12-16 ч). Температура во всех случа х дана в градусах Цельси ,

П р и м е р 1. 2-метил-2-{(17-метил-7Нбензо/с/карбазол-10-ил/-метил )-амино}-1 ,3-пропандиол гидрохлорид.

1А. 10-Гидроксиметил-(7-метил-7Н-бен- зо с кзрбазол).

В круглодонную колбу, снабженную

конденсатором, барбатером № 2 и магнитной мешалкой добавл ют (10 гр. 0,0386 мол) 7-метил-(7Н-бензо/с/карбззол)-10-карбаль дегид (Cambridge Chemical) и сухого тетра- гидрофурана (150 мл) в токе азота. Добавили

(164 гр, 0,0434 мол) NaBH одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали (1000 мл). Органический слой промывали последовательно Н20 (3x500 мл) и стандартным раствором NaCI (2x500 мл), сушили Na2S04 и концентрировали на роторном испарителе, получа  слегка желтое твердое вещество, которое сушат в течение ночи под вакуумом

при 70°С. Вещество кристаллизуют дважды из РпСНз и фильтруют, сушат под вакуумом в течение ночи при 80°С, получа  8,80 гр (87,4%) названного полупродукта с т.пл. 163-164,5°С.

Вычислено, %: С 82,73; Н 5,78; N -5,36. Найдено, %: С 82,82; Н 5,76; N -5,32. 1В. 10-Хлорметил (7-метил-7Н-бен- зоМкарбазол.

В круглодонную колбу, снабженную

конденсатором, барбатером N 2 и мальвит- ной мешалкой добавл ют соединение, полученное на стадии 1А (11,41 гр, 0,043 мол) SOCI2 (Marllinchradt 15,56 гр, 0,131 мол, 9,54 мл) и Ph СНз (635 мл). Смесь дефлегмировали в течение 2 часов и затем подвергали более интенсивному дефлегмированию в течение 1 часа.

Использование реакционной смеси на ГЖХ показано наличие исходного материала и неизвестного вещества. Растворитель практически удалили из смеси на роторном испарителе, но оставшиес  вещество потемнело из-за экзотермической реакции. Твердый КзСОз (15 гр) добавл ют в раствор, который используют в дальнейшем без последующей очистки.

1C. 2-метил-2-(7-метил-7Н-бен- зо с карбазол-10-ил)метил амино -1,3-про - пандиол гидрохлорид.

В круглодонную колбу, снабженную как указано выше, добавл ют раствор продукта стадии 1В, 2-амино-2-метил-1,3-пропанди- ол (Aldrlch 9,14 гр, 0,087 мол), КаСОз (Malllncrtrodt 12,02 гр, 0,087 мол) РпСНз, абсолютный этанол 1:1 (800мл) и каталитическое количество KI (100 мг). Смесь дефлегмировали в течение ночи, охлаждали, фильтровали и .концентрировали, получа  коричневое твердое вещество. Затем твердое вещество встр хивали с гор чей НаО (1000 мл), получа  темное масло. Масло экстрагировали последовательно РЬСНз (2x200 мл) и этилацетатом (200 мл). Экстракты соедин ли , сушили (NaaSO) и растворитель удал ли на роторном испарителе, получа  9 гр густого коричневого масла. Масло част ми растворили в смеси абс. этанола (400 мл) и HCI в абс. этаноле(4мл), ЮМ), фильтровали через фильтр со средней пористостью стекл нной пластинкой и дилгоировали до 2 л этиловым эфиром затем гексаном до финального объема 4 л. Твердое вещество, которое образовалось, дважды кристаллизовали из асб. Eton/EtaO (1:1), фильтровали и поместили в вакуум на ночь. Выход 0,177 гр (1,05%) гидрохлорида названного выше пропандиола с т.пл. 225-226°С (разл.).

Вычислено, %: С 68,65; Н 6,54; N -7,27; CI-9.21.

Найдено, %: С 68,69; Н 6.55; N -7.24; CI -9,24.

Физические свойства свободного основани 

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-10-ид-)метил/амино/-1,3-пропанди- ола

200 МГц 1Н ЯМР Об-ДМСО) д: 8,68 (д., 1Н, Hi, IHi.2-8,51 Гц), 8,526 (с., Ж, Ни), 8,057 (д., Н«, 1Нз.,19 Гц), 7,968 (д., 1Н, Н5, IH5,,95 Гц), 7,89 (д.. 1Н, Не, Н5.,95 Гц). 7,511-7,46 (дв.м., 4Н, На.здэ), 4,506 (т., 2Н, -ОН, ,32 Гц), 4,004 (с., ЗН, МСНз), 3.905 (м, 2Н, Аг-СНаМН), 3,364 (д.. 4Н, СН2ОН, ,88 Гц), 1,794 (шир.с., 1Н, NH), 1,025 (с„ ЗН, С.СНз). Анализ, вычислено дл  CaaHa/i-NaOa: С 75,83, Н 6,94, N 8,04; найдено: С 75,68, Н 6.98, N 8,00. Растворитель перекристаллизации: СНзОН-НаО (3:1), т.пл. 184-195°С. Одно п тно на SlOa использованием в качестве элюента EtOAc, ,03.

П р и м е р 2. 2- /бензо/Ь/нафто/2,3- d/фура н-7-ил метил/-ами но -2-метил-1,3- пропандиол,

2А. -7-Бромэтилбензо/Ь/нафто/2,3- d/фурзн.

В круглодонную колбу загрузили 16,0 г (0,07 моль, ex. PARS/, 12.8 г (0,072 моль) N-бромсукцинимида, каталитическое количество перекиси бензоила (0,01 г) и 1 л четы- реххлористого углерода. Смесь прокип тили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охладили и профильтровали дл  удалени 

образовавшегос  в ходе реакции сукцини- мида. Затем из реакционной смеси в роторном испарителе удалили растворитель. Сырой продукт очистили быстрой хроматог- рафической обработкой на силикагеле с ис0 пользованием толуола в качестве растворител  дл  элюировани . Соответствующие фракции объединили и растворитель еще раз удалили в -роторном испарителе, получив 22,0 г продукта. Этот

5 материал (который образовал одно п тно . при тонкослойной хроматографической обработке и обладал чистотой, по данным ЯМР-спектрограммы) использовали без дополнительной очистки.

0 2В. - 0,25 гидрата 2- /бeнзo/b/нaф- тo/2,3-d/фypaн-7-ил-мeтил/-aминo -2-мe- тил-1,3-пропандиолметансульфонат.

В круглодонную колбу загрузили 22,0 г (0,0706 мол,) 7-бромметилбензо/Ь/наф5 то/2,3 /фурана, 19,49 г (0,141 мол.) карбоната кали . 2-амино-2-метилпропан-1,3 . диола (aldrlch 14,84 г, 0.141 мол.) и 600 мл абсолютного этанола. Смесь прокип тили с обратным холодильником в течение ночи,

0 охладили и профильтровали. Затем растворитель удалили в роторной испарителе с получением белого остатка. Этот последний подвергли встр хиванию в 500 мл гор чей воды. Смеси дали посто ть при комнатной

5 температуре в течение 1 ч и отфильтровали выпавший из нее осадок. Далее смесь профильтровали и образовавшийс  твердый материал дважды промыли 500 мл теплой воды. Влажный твердый продукт раствори0 ли в 400 мл абсолютного этанола, который содержал 3 мл метансульфокислоты. Жидкость профильтровали через воронку из спеченного тонкодисперсного стекла и фильтрат разбавили до 2 л диэтиловым

5 эфиром. Образовавшийс  твердый материал отфильтровали и дважды перекристаллизовали из смеси абсолютного этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:2. После сушки в вакуумной печи в

0 течение ночи при температуре 80°С получили 9,67 г указанного в заголовке соединени  (2) (32 %-ный выход) с т.пл. 248-249°С (с разложением). Данные элементарного анализа дл  0.25 гидрата CaaHasNOeS: вы5 числено,-%: С 60,48; Н 5,95; N 3,17; S 7,30, найдено. %: С 60.60; Н 5,89; N 3,21; S 7,35. тНЯМР(80МН2)№б-ДМСО)б8,81(с. 1И, Аг-Нп), 8,70 (шир. с, 2Н, -NH), 8,50 (с, 1Н, Аг-Нб), 8,40-8,00 (м, ЗН, Аг - Н 1,4,10) 7,8-7,3 (м, 4Н,Аг- На.3,8,9). 5,63 (шир.с, 2Н, -ОН), 4,75

(шир. с. 2Н, Аг СН2-), 3,76 (шир. с, 4Н, - СНаОН), 2,34 (с, ЗН, СНзЗОз-), 1.37 (с. ЗН. -СНз).

Физические свойства свободногб основани .

2-/(Бензо/Ь/нафто/2,3-с1/фуран-7-ил метил)амино/-2 -метил-1,3-пропандиола

200 МГц 1Н ЯМР (de-ДМСО) 6 : 8,68 (с., 1Н, Ни), 8.431 (с., 1Н, Нб), 8,244 (д., Ж, ,34 Гц), 8,001 (д., 1Н, Н4, JH3,,95 Гц), 7,708 (д., Ж, Ню. 1Н9.,21 Гц). 7.619 7,4 (дв, м., 4Н, Н2,з.8,9), 4.506 (т., 2Н, -ОН. ,27 Гц). 4,171 (с.. ЗН. МСНз). 3,415 (д., СНаОН, ,84 Гц), 3.28 (м, 2Н, ArCH2NH), 1,79 (шир.с., 1Н. NH), 1,082 (с., ЗН. ССНз). Анализ, вычислено дл  C21H21N03: С 75,2, Н 6,31. N 4.18: найдено: С 75,05, Н 6,36, N 4.12. Растворитель перекристаллизации: СНзОН- Н20 (2:1), т.пл. 172-173°С. Одно п тно на S102 использованием ЕЮАс в качестве элю- ента. ,26. Следующие соединени  были получены по методике примеров 1 и 2.

ПримерЗ. 2- /Бензо/Ь/нафто/2.1-о7- тиофен-5-илметил амино-2-метил-1,3-проп андиолметансульфонат, т.пл. 221-222°С

Н ЯМР (80 MHZ)(de:DMSO) S 8,66 (шир., 2Н. -NH), 8,66 (с, 1 Н. Аг-Нб), 8,48-7,56 (м, 8Н, Аг-Н), 5,63 (шир. т, 2Н, -ОН). 4,85(шир. м, 2Н, АгСН2-). 3.77 (шир.с. 4Н, -СН20Н), 2,35(с, ЗН, СНзЗОз-): 1,39(с,ЗН,-СНз).

П р и м е р 4. 2-{/Бензо/Ь/нафто/2,3- Ь/фуран-6-илметил/-амино -2-метил-1,3- пропандиолметансульфонат, т.пл. 187- 190°С

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) 5 8.82 (с, 1 Н, Аг-Н ц). 8,66 (шир.с, 2Н, ЧМН), 8,35, 8.29, 8,19(3д, ЗН, I-8 Гц, Аг-Жлю), 7,78 (д, 1 Н, Гц, Аг-Н), 7,76-7,46 (м, 4Н, Аг-Н2,3.5.89), 5,63 (шир.м. 2Н. -ОН), 4.98 (шир. м. 2Н. АгСН2-), 3,73 (шир. с, 4Н, -СН20Н), 2,30 (с, ЗН. СН3- Оз-), 1,38 (с, ЗН.-СНз).

П р и м е р 5. 2- /Бензо/Ь/нафто/1,2- d/фуран-б-ил метил/амино -2-мети л-1,3- пропандиол, т.пл. 215-217°С использу  бензо(о)нафто(1.2-о)фуранкарбальдегид

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) S 8,84 (д, 1 Н. Гц, Ar-Hi) 8,75 (шир. с, 2Н, -NH), 8,63 (д. Ж. Гц, Аг-Нц), 8,44 (д. Ж, Гц, Аг-Н4), 8,20 (с. Ж, Аг-Нб). 7,90-7,55 (м, 4Н, - Ar H239 ю). 5.60 (шир.с, 2Н, -ОН), 4.82 (шир. м„ 2Н. АгСН2-). 3,73 (шир. с, 4Н, -СН2ОН). 2.32 (с. ЗН, СНзЗОз-). 1.36 (с. ЗН, -СНз).

П р и м е р 6. 2- /Бензо/Ь/нафто/2,1- й/фуран-5-илметил/аминометил -1 ,3-проп андиол с т.пл. 216-218°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:4). Данные элементарного анализа дл  С22Н25МОбЗ:

вычислено. %: С 60,23; Н 5,93; N 3,19; 57,31

найдено, %: 60.22 5,93 3,18 7.30 1Н ЯМР (80 MHZ)(d6-DMSO)5 8,60 (шир.

с, 2Н, -NH), 8,51 (с, Ж, Аг-Н6), 8,50-7.40 (м, 8Н, АгН 1,2.3,4.7,8,9,10), 5,63 (шир. с, 2Н. -ОН), 4,70 (шир. с. 2Н. АгСН2-), 3,77 (шир. с, 4Н, -СН20Н), 2,36 (с, ЗН, СНзЗОз-), 1,39 (с, ЗН, -СНз).

П р и м е р 7, 2- /Бензо/Ь/нафто/2,3й/тиофен-6-илметил/-амино 2-метил-1,3пропандиолметансульфонат , т.пл. 242-243°С

1Н ЯМР (300 MHZ) (ds-DMSO) д 9,10 (с,

Ж, Аг-Нц), 8,70 (шир. с, 2Н, -NH). 8,52 (м, Ж, Ar-Hi), 8,3 (д, Ж, Гц, АгНю), 8.24 (д, Ж, Аг1-Н7), 8,12 (м, Ж, Аг-Н4), 7.80-7,60(4Н. Аг-Н2.з.8.э), 5.67 (шир. с, 2Н, -ОН), 4,95 (шир. м, 2Н. АгСН2-), 3.78 (шир. с. 4Н, -СН20Н),

2,31 (с. ЗН, СНзЗОз-), 1.39 (с. ЗН. -СНз).

П р и м е р 8. 0,6 Гидрат 2-{/бен- зо/Ь/нафто/2.3-о /тиофен-8-илметил-ами- но -2-метил-1,3-пропандилметансульфона- та, т.пл. 245-246°С (разл.).

1НЯМР(80МНг)б-ОМ50)58,99(с,Ж,

Аг-Нц). 8.61 (с, Ж.АгНе), 8,14 (с, Ж, Аг-Н7), 8,67-7.60 (м, 8Н, Аг-Н 1,2,3,4,9.ю - NH). 5.47 (шир. с. 2Н, -ОН), 4,35 (шир. м. 2Н. АгСР2-), 3,62 (шир, д. 4Н, -СН20Н). 2,30 (с, ЗН,

СНз50з-), 1,28 (с, ЗН.-СНз).

. П р и м е р 9. Полугидрат 2- /бен- зо/Ь/нафто/2,3 /тиофен-7-илметил/ами- но -2-метил-1,3-пропандиолметансульфо- ната, т.пл. 210-211°С (разл.)

1Н ЯМР (80 MHZ) (d6-DMSO) 8,92 (с. Ж,

Аг-Н 11),8,75-7.00 (м, ЮН, остал. Ar-H, -NH),

5.74 (шир. м, 2Н, -ОН), 5,25 (шир. м. 2Н,

АгСН2-), 4,75 (кв., 2Н, I-8 Гц, -NCH2-), 3,80

(шир. д, 4Н, -СН2ОН), 2,29 (с, ЗН, СНзЗОз-),

1,36 (с, ЗН.-СНз). 1,36 (шир. м, ЗН, Гц).

П р и м е р 10. 2- /Бенэо/Ь/нафто/2,3- d/фуран- 1-илметил/амино 2 метил-1,3- пропандиолметансульфонат. т.пл. 219-220°С

Н ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO) д 8,32 (с,

Ж, Аг-Нб), 9,0-7,25 (м, 8Н, Ar-Hi.2.3A7.8.9.10- NH), 5,82 (шир. м. 2Н, -ОН). 5,25 (шир. м, 2Н, 2Н, АгСН2-), 3,84 (шир. д.д., 4Н. -СН20Н), 2.29 (с, ЗН, СНзЗОз-). 1,39 (с, ЗН. -СНз).

.

П р им е р 11. 2- /5-Этил-5Н-бен- эо/Ь/карбазол-7-ил/-метиламино 2-метил- 1,3-пропандиолметансульфонат, т.пл. 219-220°С

tHЯMP(80MHZ)(d6-DMSO)б8,84(c, Ж.

Аг-Нп), 8,6 (шир. с, 2Н, -NH), 8,27 (с, Ж. Аг-Нб). 8,38-8,14 (м, 2Н, Аг-Н), 7,8-7,15 (м, 5Н, Аг-Н), 5,62 (шир. т., 2Н, -ОН), 4,79 (шир. м, 2Н, АгСН2-), 4.55 (кв., 2Н, ,0 Гц, -NCH2-),

3,77 (шир. д.д., 4Н, -СН2ОН), 2,30 (с, ЗН, СНзЗОз-). 1.37 (с, ЗН, -СНз). 1;41 (т, ЗН, ,0 Гц,-СН2СНз).

П р и мер 12. 2- /5-Этил-5Н-бен- зо/Ь/карбазол-6-ил/метиламино -2-метил- 1,3-пропандиолметансульфонат, т.пл. 174- 175°С

1Н ЯМР (80 MHZ)(de-DMSO)(5 8,92 (с. 1Н, Аг-Нп), 8,65 (шир. с, 2Н, -NH), 8,50-8.10 (м, 4Н, Аг-Н), 7,90-7,25 (м. 4Н, Аг-Н), 5.74 (шир. т, 2Н, -ОН). 5,25 (шир. м, 2Н, АгСН2-), 4,75 (шир. кв., 2Н, Гц, -NCH2-). 3,77 (шир. м. 4Н, -СН2ОН), 2,29 (с, ЗН, СН350з-). 1,36 (с, ЗН, -СНз). 1,36 (шир. т.. ЗН. Гц, -СН2СНз).

П р и м е р 13. Полугидрат 2- /бен- зо/Ь/нафто/1.2-й/тиофен-5-илметил/ами но -2-метил-1,3-пропандиолметансульфо- ната. т.пл. 209-209,5°С. .

ТН ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO) д 9,50-8,95 (м, 2Н, Ar-Hi,n), 8,65(шир. с, 2Н, -NH), 8.50- 8,05 (м. 2Н, Ar-Ho.s), 8,36 (с, 1Н, Аг-Не), 8.00- 7,50 (м, 4Н, Аг-Н2.з.9.1о). 5,54 (шир. с, 2Н, -ОН), 5,25 (шир. м. 2Н, АгСН2-), 3,74 (шир. м. 4Н, -С020Н). 2,31 (с. ЗН, СНзЗОз-). 1,36 (с, ЗН,-СНз).

П р и м е р 14. Полугидрат 2-метил-2- /фенантро/1,2-Ь/фуран-2-илметил/амино -1,3-пропандиолметансульфоната, т.пл. 168-170°С(сразл.).

1Н ЯМР (80 MHZ)(d6-DMSO) (38,94 (шир. с, 2Н, -NH), 8,74 (ел. шир. д, 1Н, Гц, Аг-Нэ), 8.35-7,78 (м, 5Н, Аг-Н4.5.б,ю,п), 7.71-7.50 (м, 2Н, Аг-Нт.а), 7,32 (с, 1Н, Ar-Hi), 5,54 (шир. т. 2Н, -ОН), 4,57 (шир.м). 2Н, АгСН2-)„ 3,66 (шир. д.д., 4Н, -СН2ОН), 2,35 (с, ЗН, СНзЗОз- ), 1.29(с.ЗН,-СНз).

Пример 15. 2-Метил-2-(фенантро/1,2- Ь/фуран-11-илметил/-аминоН,3-пропанд иолметансульфонат. т.пл. 186-188°С.

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) 6 8,93 (с, 1Н, Аг-Ню), 8,85 (д, 1Н. Гц, Аг-Нэ), 8,78 {шир. с. 2Н, -NH), 8,31 (д, 1 Н. ,3 Гц. Аг-Н2), 8.28(д. 1Н. Гц, Аг-Н4), 8.12 (д, 1Н. Гц, Аг-Нв. 8.10(д, 1Н, Гц, Ar-Hs). 7,83-7,71 (2 дд. 2Н. Ы,2 Гц. Аг-Нтл). 7,41 Чд, 1 Н, .3 Гц, Ar-Hi), 5,58 (шир. т, 2Н, -ОН). 4,65 (шир. м, 2Н, АгСН2-), 3,72 (шир. дд, 4Н, -СН2ОН), 2,30 (с, ЗН. СНзЗОз-), 1,36 (с, ЗН, -СНз),

П р и м е р 16, 2-Метил-2- /фенант- ро/1,2-Ь/тиофен-2-илметил/-амино -1,3- пропандиолметансульфонат, 0,6 гидрата, т.пл. 209-209.5°С.

Н ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO) б 8,94 (шир. С, 2Н. -NH), 8,94-8.60 (м, 2Н, Аг-Нд.ю), 8.20- 7,60 (М, 5Н, АГ-Н4.5.6.7.8). 8,05 (с. Ж, Ar-Hi), 5.50 (шир, с, 2Н, -ОН), 4,61 (шир. с. 2Н, АГСН2-). 3,67 (шир. с, 4Н, -СН2ОН), 2.40 (с, ЗН. СНзЗОз-), 1,31 (с, ЗН, -СНз).

П р и м ер 17. 2-Метил-2- /фенант- ро/1,2-Ь/тиофен-11-HflMeTHfl/-aMHHoh1,3- пропандиолметансульфоната, т.пл. 206- 207°С (с разл.)

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) д 9,02 (с.

1Н, Аг-Ню), 8,88 (д, 1Н, Гц, Ar-Hg), 8,80 (шир. с, 2Н, -NH), 8,20-8.00 (м. 4Н. Аг- Н1Л5.6), 7.94 (д, 1Н, 5,3 Гц, Аг-Н2), 7.84- 7,74 (2дд. 2Н, Гц, Аг-Ну.в), 5,60 (шир. т.,

2Н. -ОН), 4,75(шир. м, 2Н, АгСН2-), 3,74(шир. дд, 4Н,-СН2ОН), 2,31 (с, ЗН, СНзЗОз-), 1,38 (с, ЗН, -СНз).

П р и мер 18. 2-Метил-2- /фенант- ро/4,3-Ь/фуран-2-илметил/-амино -1,3-пропандиолметансульфонат , т.пл. 186-188°С. THflMP(80MHZ)(de-DMSO)(59,65(fl, 1Н,

8,2 Гц, Аг-Нц), 9,07 (шир. с, 2Н, -NH), 8,167 ,25 (м, 7Н, Аг Н4,5.6.7.а.9.ю), 7,40 (с, 1Н. Аг- Hi), 5,60 (шир. с, 2Н, -ОН), 4.67 (шир. с. 2Н,

АгСН2-). 3.70 (шир. с, 4Н, -СН2ОН). 2.36 (с,

ЗН, CH3S03-), 1,32 (с. ЗН, -СНз).

П р и м е р 19. 2-Метил-2- /фенантро/4 ,3-Ь/тиофен-7-илметил/амино}-1,3-про- пандиолметансульфонат, 0.25 гидрата, т.пл.

189-191°С (с разл.).

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO)д 9.23 (2д.

2Н, Н9.11), 8,71 (шир. с, 2Н, -NH). 8,51-7,83

(м, 6Н. Н2.зд5,9,1о), 8,3 (с. 1Н, Не). 5,60 (шир. с, 2Н, -ОН). 4,80 (шир. с, 2Н. АгСН2-). 3.76

(шир. с, 4Н, -СН2ОН), 2,31 (с. ЗН, -СНз). П р и м е р 20. 0,2 Гидрат, 0.2 этанол-2метил-2- /фенантро/9 ,10-Ь/фуран-2-илме

тил/-амино -1,3-пропандиолметансульфон ата, т.пл. 218-219°С (с разл.).

1Н ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO)д 8,75 (шир.

с, 2Н, -NH), 8,35-7,10(м. 4Н, Н4.7.8.п). 8,23(с,

1 Н, Нз), 7,96-7,62 (м. 2Н, Н5.б.9.ю), 5,63 (шир.

т, 2Н, -ОН), 4,75 (шир, с. 2Н, АгСН2-), 3,72 (м, 4Н,-СН2ОН), 1,35(с, ЗН.-СНз).

П р и м е р 21. 0,25 Гидрата 2-метил-2 /фенантро/9 ,10-с/тиофен-1-илметил/-амино -1 ,3-пропандиолметансульфонат, т.пл.

180-.187°С. 1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) д 8,81

(шир. с, 2Н, -NH), 8,78(с, 1Н. Нз), 8.70 (м. 1Н,

Н ц), 8,67 (м, 1Н,Нл). 8,55 (м,1Н.Н8), 8,45 (м.

1Н, Ну), 7.68-7,59 (м, Н5.6.9.Ю). 5,65 (шир. с.

2Н, -ОН), 5,09(шир. с, 2Н. АгСН2-). 3.74(шир. м,4Н,-СН20Н),2,30(с,ЗН.СНз50з-). 1.37 (с.

ЗН.-СНз).

Следующие соединени  формулы (1) получены в виде их хлоргидратов или ме- тансульфонатов в соответствии с аналогичными способами: Примеры 22.24-51,53-56 согласно способу примера 1, примеры 23,39 и 52 согласно способу примера 2. Исходные соединени  приведены в табл.1.

Ключ

АсеBzBzfCzEtFuInMeNaPhePyrThThpMeSСокращенное обозначение Ar аценафто бензо

бензотиено

карбазол

этил

фуран

индол

метил

нафто

фенантро

пирроло

тиенил

тиофен

МеЗОзН

+ - NHzRi получен in situ из хлоргидрата в эквимол рном количестве МаОСНз и 100 мл СНзОН.

-оптически активный

Результаты испытани  на противоопухолевое действие

Методики оценки противоопухолевого действи  таких соединений по существу  вл ютс  теми, которые используют в Tumor Рапее при осуществлении программы Development Therapeutics Program в Отделении лечени  раковых заболеваний Национального института рака, A. Goldin et al., Methods in Cancer Research том XYI, стр. 165, издательство Академии Пресс, 1979 г. Дл  повышени  эффективности в уровень дозировок и схему их введени  в ораганизм были внесены некоторые изменени .

Испытание на лимфоидной лейкемии Р388/0 . -

Дл  этого испытани  в качестве подопытных животных использовали мышей CD2-F1 одного пола весом 20±3 г. В день О животным как контрольной группе, так и группы, котора  подвергалась лечению, внутрибрюшинной инъекцией вводили суспензию 106 живых клеток опухоли Р388/0. В ходе проведени  каждого испытани  оценивали по несколько дозировок, которые охватывают также и LDao, причем испытани м на каждую дозировку подвергали группу по 6 животных. Испытываемые соединени  использовали в виде препаратов либо в физиологическом растворе, который содержал 0,05% продукта Tween 80. либо в дистиллированной воде, котора  содержала 5% декстрозы , причем эти препараты вводили внутрибрюшинно на 1-й, 5-й и 9-й день относительно дн  имплантации клеток опухоли . Дозировки рассчитывали в мг/кг в зависимости от веса каждого индивидуального животного: фиксировали день гибели каждого животного и рассчитали средние

данные дл  каждой группы животных, а также величины соотношений средней продолжительности жизни животных групп, подвергавшихс  лечению (т), и контрольных групп (с). Критерий активности соединени  определ ли по формулеТ/схЮО 120%. Результаты испытаний с Р388/0 суммированы в нижеприведенной табл. 2,

Получение исходных соединений фор- 0 мулы NHRiR2

Получение 1. 2-//(7Метил-7Н-бен- зо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/-2-пен -тил-1,3-пропандиол

A,2-Пентил-2-нитро-1,3-пропандиол

5 К быстро перемешиваемой смеси 1-нит- рогексана (Aldrlch, 23 г, 0,175 мол ) и гидроокиси кальци  (Fischer, 54 м г) добавл ют при комнатной температуре в течение 10 мин по капл м 37%-ный водный раствор

0 формальдегида (Mallinchrodt, 28,8 г). В результате образуетс  двухфазна  жидка  смесь, и при этом не наблюдаетс  никакого изменени  температуры в ходе прибавлени  раствора формальдегида. В течение

5 первых 0,5 ч температура постепенно повышаетс  до 30°. Дл  поддержани  температуры ниже 30° затем используют вод ную баню. Спуст  1 ч баню удал ют и перемешивание продолжают 20 ч. Смесь обрабатыва0 ют избытком твердого (100 мг). Осадок СаСОз удал ют фильтрованием. Остаток промывают НгО (5 мл) и затем CHaCIa (3x5 мл). Фильтрат (в том числе и выт жки) встр хивают с СНгС12 (500 мл). Образовавшиес 

5 слои затем раздел ют, Водный слой экстрагируют дополнительным количеством CH2CI2 (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCI (15 мл), сушат (), фильтруют,

0 концентрируют и сушат в вакууме при комнатной температуре с получением 31,5 г (94,2%) 2-пентил-2-нитро-1,3-пропандиола в виде воскоподобного вещества белого цвета, т.пл. 54-55° (лит. 53-55°, Т. Vrbanskl,

5 В. Chylinska, Poczniki chemii, 31, 695 (1957). В работе сообщаетс , что заглавное соединение не может быть получено методом В.М. Vanderbilt, H.B. Hass, Industrial and Engineering Chemistry 32, 34(1940). Однако,

0 вышеприведенный способ представл ет собой видоизменение метода Vanderbilt, Hass (С, Н, N).

B.2-Амино-2-(гидроксиметил)гептано- лацетат

5

Использованием методики, описанной в получении 2Е, из 2-пентил-2-нитро-1,3- пропандиола получают 2-амино-2-(гидро- ксиметил) гептанолацетат, выход 75,6%: т.пл. 72°С (с разложением), (C.H.N).

Получение 2. (±)-(2R. 35)-2-Метил-2- //(7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)ме- тил/амино/-1,3-бутандиол

A.(±)-(2R. 35)-2-Метил-2-нитро-1,3-бу- тандиол и

B.(±)-(2R. ЗР)-2-метил-2-нитро-1,3-бу- тандиол

К смеси 2-нитро-1-пропанола (Aldrich, 63 г, 0,6 мол ) и ацетальдегида (Eastman, 39,6 г, 0,9 мол ), охлажденной на лед ной бане, добавл ют в атмосфере N2 холодную Н2О (40 мл) и гидроокись кальци  (200 м г). Смесь оставл ют нагреватьс  в течение 2 часов до комнатной температуры, после ч.его перемешивают 68 ч. Полученный раствор нейтрализуют избытком твердой углекислоты . Перед фильтрованием через фильтр (Millipore ) смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтрат концентрируют при 35° в вакууме. Остаток, представл ющий собой в зкий сироп, частично кристаллизующийс  при высушивании в вакууме (0,1 мм. комнатна  температура, 48 ч), промывают холодным Et2O (35 мл). Полученные белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодным Et20 (3x15 мл) и сушат в вакууме (0,1 мм, комнатна  температура) с получением 34,1 г продукта,  вл ющегос  по данным ЯМР (±)-(2R. 33)-2-метил-2- нитро-1,3-бутандиолом (А) (чистота 97%, рацемат). После перекристаллизации ди- астереомерна  чистота 99%, т.пл. 78,5- 81о. (лит. т.пл. 78°. Bell 1, 482. Henry, Bull, Soc, Chim. Fr(3) 15, 1224). (C.H.N).

Обработкой раствором NaHCOa, высушиванием (MgS04). фильтрованием и удалением бензола в роторном испарителе получают бледно-желтое твердое вещество, раствор которого в этаноле при 0° дает масло , отделенное декантированием маточного раствора и высушиванием в вакууме (0,1 мм, комнатна  температура). Выход (±)-(2R, 4S, 5Р)-4,5-диметип-5-нитро-2-фенил-1,3- диоксана (D) 1,48 г (62%), (C.H.N).

Аналогично из соединени  В и бензаль- дегида получают (±)-(2R. 4S. 55)-4,5-ди- метил-5-нитро-2-фенил-1,3-диоксан (28С), 74%, (C.H.N).

28Е. (±H2R. ЗР)-2-Амино-2-метил-1,3- бута н д ио ла цетат

К раствору (±)-(2R. ЗР)-2-амино-2-ме- тил-1,3-бутандиолэ (В, 13,93 г, 0,093 мол ) в 95%-ном EtOH (120 мл) добавл ют лед ную уксусную кислоту (17 мл) и 10% Pd-C (MCB, 1 г). Смесь восстанавливают в приборе Пар- ра 48 ч под давлением Н2 50 фунт/дюйм (3,515 кг/см ). Затем катализатор удал ют фильтрованием через слой целита и после удалени  растворител  получают сырую

соль амина, В колбу роторного испарител  трижды добавл ют РЬСНз (50 мл), который испар ют с целью окончательного удалени  следов Н2 и уксусной кислоты. В остатке

получают в зкое масло, постепенно твердеющее в высоком вакууме. Полученное вещество промывают EtaO, фильтруют и полученное твердое снова промывают Et20. После высушивани  получают 16,23 г

(97%)(±)-(2R. 3R)-2-aMHHO-2-MeTwi-1,3-6y- тандиолацетата, т.пл. 117-121°, (С, Н, N).

F(±)-(2R, 35)-2-Амино-2-метил-1,3-бу- тандиолацетат

Использованием методики, описанной

дл  получени  соединени  Е, из (±)-(2R. 35)-2-нитро-2-метил-1,3-бутандиола (м, 41,1 г, 0,276 мол ) получают 46,12 г (93,5%) (±)-(2R, 35)-2-амино-2-метил-1,3-бутанди- олацетата, т.пл. 163-165°, (С, Н, N).

G. 2-Изопропил-2-нитро-1,3-пропанди- ол

К раствору 2-метил-1-нитропропана (38,7 г, 0,375 мол ), полученного по методике N, Kornblum, В. Tunbe, Н. Ungnad, I.Amer.

Chem. Soc. 76, 3209(1954), и EtaN (Eastman.

3,79 r, 0,0375 мол ) в СНзОН (50мл) прибавл ют по капл м 37%-ный водный раствор

формальдегида (Mallinckrodt, 76,2 г, 0,938

мол ) с такой скоростью, чтобы температура

реакционной среды не превышала 30°. Через 72 ч раствор концентрируют в вакууме и остаток раствор ют в НаО (250 мл). Полученный раствор непрерывно экстрагируют CH2CI2 (1 л) в течение 1ч. Раствор CH2CI2

сушат (IVlgSO), фильтруют и после концентрировани  получают 53,3 г (87%) 2-изопро- пил-2-нитро-1,3-пропандиола в виде воскоподобного белого вещества, т.пл. 72°С (лит. т.пл. 87-88°С, В.М. Vanderbild,

Н.В. Hass, Ind. Eng. Chem. 32,34(1940)). Нам удалось получить целевое соединение по приведенной в ссылке методике).

Н. 2-Амино-2-изопропил-1.3-пропанди- олацетат

Использованием методики получени  соединени  Е из 2-изопропил-2-нитро-11,13- пропандиола с выходом 98% получают ацетат 2-амино-2-изопропил-1,3-пропандиола, т.пл. 155-155,5° (С. Н, N). В работе H.S. Broadbent и др.,1. Heterocyclls Chem, 13, 337 (1975) сообщаетс  о синтезе заглавного соединени  в виде свободного основани , т.пл, 70-72°.

Исходные продукты

Альдегиды формулы АгСНО получены согласно методике Rieche и др., Chem, Ber. 93, 88 (1960), исход  из следующих продуктов:

29183634530

Исходные соединени Источник или литературна  ссылка

2-амино-2-метил-1,3-пропандиолAldrlch

2-метил-1-нитропропанEstman

трис(гидроксиметил)аминометан

1,2,ЗЧ2-амино-1,3-циклогек-F.LIchtenthater

сандиол)ацетатВег. 96, 846. 63

Фенантро/2,3-Ь/тиофенH.G. Pars Pharmaceutical

Фенантро/3,2-Ь/тиофенLaboratories Inc. .

Бензо/Ь/нафто/2,3-с)/тйофен

Этил-3-метил-ЗН-нафто/1,2-д/-иМдол2-карбоксилат

8-метил-7Н-бензо/с/карбазолCambridge Chemical

11 Н-бензо/а/карбазол

9-метил-11Н-бензо/а/карбазол

10-метилбензо/Ь/нафто/1,2-й/фуран

Нетероциклы формулы АгН синтезиро-Га огениды формулы АгСНЫ синтезированы согласно методике примера 15В на. ваны по методике примера 2 на основе слеоснове следующих реактивов фирмы H.G.дующих исходных соединений: Pars Pharmaceuktlcal Laboratories Inc.

Этил-5-метилфенантро/1,2-Ь/тиофен-25 Исходные соединени  -карбоксилата

Этил-5-метилфенантро/1,2-Ь/фуран-2-1-метил бензо/Ь/нафто/2,3-d/фуран

карбоксилатаCambridge Chemical

Этил-ЗН-нафто/2,3-е/индол-2-карбок-10-метилбензо/Ь/нафто/1.2-й/тиофен

силата10 H.G. Pars Pharmceutlcal Laboratories Inc.

Этил-1Н-нафто/2,3-0/индол-2-карбок-10-мeтилбeнзo/b/1.2-d/фypaн

силатаCambridge Chemical.

Результаты испытаний против vs P388 Marine Leukaemia (In vivo)

ПримерОптимальна  доза,%Выживание

мг/кгчерез 30 дн.

26.80+1350/6

3145+2223/6

3680+1440/6

4940+1300/6

507,5+40.0/6

52100+400/6

53150+1501/6

5470+1601/6

55350+450/6

5670+2003/6

(2) Результаты испытани  против vs MCF-7 Human Breast Cancer раковой опухоли человека

(In vitro)

ПримерICgo, мг/мл 147.85

16 7.44

370.81

382.87 4413.23

Данный ICgo определ лись использу  15 Hoff, D.D.; Forseth, В: Warfel, I.E. In Cancer радиометрический метод описанный в von Research 1985, 45, 4032.

Фо р мул а изобретени  Способ получени  полициклических би- оцидных соединений формулы

ArCH2NHRi,

где Аг - 6,6,6,5-тетрациклическа  ароматическа  система формулы

i

где , S. -NH, -МСНз или -NCaHs. СН2ОН

Ri-rpynna

-К

,)m HC-R,

ОН

где R2 и РЗ - водорода или метил, m - целое

число, равное 0 или 1,

или их солей, о т л и ч а ю щ и и с   ем, что

соединение формулы ArCH2KL

где L - галогена или производное сульфоно- вой кислоты, подвергают взаимодействию с

амином формулы NH2Ri

где Ri имеет указанные значени ,

и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

56 +

7-He-7H-Bz|cjCz

Таблица 1

10

CIIZOH

СИПродолжение табл. f

Таблица 2