PL150815B1 - Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them. - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

150 815

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 85 11 14 /P· 256261/

Pierwszeństwo: ^{84 11 15 dle zs8trz}·⁵’⁸

09 13 dla zastrz.l,2,3,4,6

Wielka Brytania

1J· ędu Patentowego i 2 r 5,

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 01 07

Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31

Int. a.® C07D 209/56 C07D 307/77 C07D 333/50

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn /Wielka Brytania/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH TETRACYKLICZNYCH AMINOPROPANODIOLI

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tetracyklicznych aminopropanodioli, które jak stwierdzono wykazuję aktywność biobójczę. Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowię zwłaszcza pochodne aminoalkanoli, zawierające heteropolicykliczny układ pierścieniowy i znajduję zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych oraz jako środki biobójczę, zwłaszcza środki przeciwnowotworowe. Dwa analogi nitracyny /1-nitro-9/3-dimetyloaminopropylo/amino/akrydyny/, zawierające grupy 2-amino-2-metylo-l,3-propanodiolu i tris/hydroksymetylo/metyloaminy zostały opisane w Arzneim.Forsch. /Drug Res. 32 II, 1013, /1982/ jako zwięzki wykazujące działanie przeciwnowotworowe w pewnych próbach screeningowych na myszach·

Stwierdzono, że nowa klasa pochodnych heteropolicyklicznych aromatycznych alkanoli wykazuje działanie biobójczę·

W odróżnieniu od stanu techniki, według którego wytwarza się zwięzki tricykliczne, sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie związków tetracyklicznych· W związkach znanych ze stanu techniki grupa propanodiolowa przyłączona jest do pierścienia innego rodzaju niż w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku· Stan techniki nie ujawnia także możliwości takiego kombinowania propanodiolowej grupy z pierścieniem, jak to występuje w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku· Ponadto zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję nieoczekiwanie wysokie własności przeciwnowotworowe nie wynikające absolutnie z analizy podobnych związków.

Sposób według wynalazku polega na wytwarzaniu związków o wzorze 1 ewentualnie w postaci ich monometylowych lub monoetylowych eterów, przy czym zwięzki o wzorze 1 włącznie z wymienionymi eterami zawieraję nie więcej niż 29 atomów węgla w sumie, albo w postaci ich estrów lub soli· Według wynalazku zwięzki o wzorze 1, w którym Ar oznacza 6,6,6,5-tetracyklicz150 815

150 815 ny aromatyczny układ pierścieniowy, wybrany z grupy obejmującej układy o wzorach 4, 5, 6, 7,

8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 lub 24, w których Z oznacza O, S lub grupę NR^a, w której R^a oznacza atom wodoru lub grupę C_1-4 -alkilową oraz o wzorach 25,

26, 27, 28, 29 lub 30 ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami, zawierającymi razem w sumie nie więcej niż 4 atomy węgla i wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupy -alkilową lub C^_₄-alkoksylową, ewentualnie podstawione grupą hydroksylową lub C^.g-alkoksylową, grupy Ci_2“^alkilową lub C^_2^a^·^⁰ ksylową, podstawione chlorowcem, grupę S/0/_nR², w której n oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub

Λ

2, a R^ oznacza grupę C. ^-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą 4·“^ O A

C^_2~alkoksyIowę, albo grupa Ar jest ewentualnie podstawiona grupą NR R , zawierającą nie więcej niż 5 atomów węgla, w której R⁹ i R⁴ są takie same lub różne i każde oznacza grupę Cj^-alkilowę, R^ zawiera nie więcej niż 8 atomów węgla i oznacza grupę o wzorze 2, w którym m oznacza 0 lub 1 lub grupę o wzorze 3, przy czym R⁸ i R⁸ są takie Same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C^.g-alkilową, ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, R⁷ i R⁸ są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C -alkilową, -C-C oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy nasycony pierścień karbocykliczny, R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub hydroksymetylową, R^, lA i R^² są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, hydroksylową lub hydroksymetylową, wytwarza się redukcję związku o wzorze ArCH*NR^ lub ArCONHR^ lub ich odpowiednio zabezpieczonych pochodnych, a następnie usuwa się ewentualnie obecną grupę zabezpieczającą· Sposoby zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających są dobrze znanymi w chemii metodami i dokładne opisywanie tych sposobów i grup wydaje się zbędne·

Heteroatom stanowi korzystnie tlen, siarkę lub azot· Gdy stanowi on azot, atom azotu podstawiony jest wodorem, grupą metylową lub etylową, korzystnie grupą metylową lub etylową· W związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku można wymienić występujące jako pierścieniowe układy aromatyczne układy o wzorach 4-10, gdzie Z oznacza heteroatom, jako pierścieniowe układy 6,6,6,5-tetracykliczne układy o wzorach 11-24, gdzie Z oznacza heteroatom oraz jako pierścieniowe układy 6,6,6,5-zawierające azot układy o wzorach 25-30.

Korzystnie, spowobem według wynalazku otrzymuje się związki o wzorze 1, w których Ar oznacza układ pierścieniowy o 15 lub 17 atomach w pierścieniach.

Korzystnie, Ar oznacza jeden z układów pierścieniowych o wzorach 24, 23, 10, 4, 21 20, 19, 7, 22, 16, 9, 8, 5, 15 lub 14, w których Z oznacza heteroatom· Szczególnie korzystną grupą związków o wzorze 1 są związki, w których Ar oznacza grupę o wzorze 22, 24 lub 8. Powyższe układy pierścieniowe mają następującą nomenklaturę:

Z=NH

11-H-benzo/ a /-karbazol

5-H-benzo/ b /karbazol

7-benzo/ c /karbazol

Benzo/ b /nafto / 2,1,-d /furan

Benzo/ b /nafto/ 2,1-d /tiofen

Z=0

Benzo/ b /nafto/ 2,3-d / furan

Z=S

Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen

Benzo/ b- /nafto furan

Benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofen

Korzystnie, łańcuch boczny 0Η₂ΝΗρ1 przyłączony jest w jednej z pozycji przedstawionych we wzorach 31, 32, 33. Korzystnie, Ar oznacza grupę o wzorze 31, w której Z oznacza atom tlenu, siarki, grupę NMe lub NEt, dalej grupę o wzorze 34, 35 lub 36, w której R oznacza grupę metylową lub etylową oraz grupę o wzorze 37, 38 w których Z oznacza atom tlenu lub siarki, lub 39, w którym Z oznacza atom tlenu, siarki, grupę NMe lub NET· Jeszcze korzystniejszą grupą związków o wzorze 1 są związki, w których Ar oznacza grupę o wzorze 40, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupy NMe lub NEt. Korzystnie Ar oznacza 7H-benzo/ c /karba150 815 zol-10-11 lub benzo / b /nafto/ 2,1-d /furan-5-yl. Korzystnie pierścień aromatyczny nia jest podstawiony lub ma tylko jeden podstawnik, a najkorzystniej pierścień aromatyczny jest niepodstawiony·

Ponadto, korzystnie związek o wzorze 1 lub Jego eter monometylowy lub monoetylowy zawiera nie więcej niż 28 atomów węgla w całości· Korzystnię m oznacza 0· Korzystnie,

R¹ oznacza grupę o wzorze 41 lub 42, w których R¹⁴ oznacza CHgOH, CH/CH^/OH lub CHgCt^OH, R¹⁵ oznacza atom wodoru, grupę C^^-alkilową lub grupę CH₂0H, a R^⁶ oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

Najkorzystniej, R¹ oznacza grupę CHgOH lub CH/CH^/OH, a R¹⁵ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub CHgOH. Korzystnie, R^ oznacza grupę o wzorze 43, w której R*⁶ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R^? oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, a zwłaszcza metylową. Oako korzystne poszczególne związki o wzorze 1 można wymienić:

2-/ /9-Benzo/ b /nafto/ 2,1-d /tiofen-5-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol 2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan-6-ylometylo/amino /-2-matylo-l,3-propandiol

2-/ /Benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furan-5-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol

2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,1-d /furan-5-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol

2-Metylo-2-/ /7-metylo-7H-banzo/ c /karbazol-10-ilo/metylo/-amino /-1,3-propandiol

2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-6-ylomatylo/amino/-2-matylo-l,3-propandiol

2-/5-Etylo-/benzo/ b /karbazol-7-ilometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol

2-/Benzo/ b /nafto/2,3-d /furan-ll-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol

2-/Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-8-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol

2-/5-Etyło/-benzo/ b /karbazol-6-ilometylo/amino/-2-metylo-1,3-propandiol

2-/Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-7-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol

2-/ /Fenatro/ 9,10-c /tiofen-l-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol

2-Metylo-2-/ /fenantro/ 9,10-b /furan-2-ylometylo/amino /-1,3-propandiol

2-/ /Benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofen-5-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol

2-Metylo-2-/ /fenantro/ 4,3-b /furan-2-ylometylo/amino /-1,3-propandiol

2-/ /Fenantro/ 1,2-b /tiofen-2-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol

2-Metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /furan-2-ylometylo/amino /-1,3-propandiol

2-Metylo-2-/ /fenantro/ 4,3-b /tiofen-7-ylomatylo/amino /-1,3-propandiol

2-/ /Fenantro/ 1,2-b /tiofen-4-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol

2-/ /Fenantro/ 1,2-b /furan-4-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol

2-/ /Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan-7-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiol oraz ich etery monometylowe lub monoetylowe, estry i sole addycyjne z kwasami.

Z powyższych przykładowych związków o wzorze 1 najkorzystniejsze związki stanowią :

2-metylo-2/ /7-metylo-7H-benzo/ c /karbazol-10-ilo/metylo /-amino-1,3-propandiol i 2-/ /benzo / b /nafto/ 2,L-d /furan-5-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiol oraz ich etery monometylowy i monoetylowy, estry i sole addycyjne z kwasami.

Sole, których wytwarzanie wchodzi w zakres niniejszego wynalazku są to sole związków o wzorze 1 oraz ich eterów i estrów. Estry oraz sole nie nadające się do zastosowania farmaceutycznego związków o wzorze 1 stanowią użyteczne związki pośrednie przy wytwarzaniu i oczyszczaniu związków o wzorze 1 oraz ich soli o zastosowaniu farmaceutycznym i w związku z tym wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Tak więc sole związków użytecznych w niniejszym wynalazku obejmują, ale nie są ograniczone do soli kwasów nieorganicznych, jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwasów organicznych takich jak kwas izotionowy/2-hydroksyetylosulfonowy/ maleinowy, malonowy, bursztynowy, salicylowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, mrówkowy, laktobionowy, pantotenowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy oraz askorbinowy, a także aminokwasów takich jak glicyna. Korzystne są sole farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza te, które rozpuszczają się w rozpuszczalnikach odpowiednich do podawania pozajelitowego, np. chlorowodorki, metanosulfoniany oraz izotioniany.

150 815

Estry zwlęzków o wzorze 1 pochodzę od kwasów znanych fachowcom jako odpowiednich do tworzenia estrów i korzystnie sę to estry kwasów C^_g-alkanowych lub ich pochodnych, np. kwas octowy, propionowy, n-masłowy i izomasłowy· Estry mogę byó utworzone ze wszystkich lub tylko z niektórych grup hydroksylowych, zawartych w związkach o wzorze 1· Zwięzki o wzorze 1 oraz ich estry, etery i sole mogę byó wytwarzane dowolnym sposobem znanym dla wytwarzania związków o analogicznej budowie· Tak więc, zwięzki o wzorze 1 mogę być wytwarzane którymkolwiek z niżej opisanych sposobów·

1

Redukcja zwięzku o wzorze ArCH«NR, w którym Ar i R maję wyżej podane znaczenie lub odpowiednio zabezpieczonej jego pochodnej i następnie ewentualne usunięcie grupy zabezpieczającej· Warunki i reagenty do takiej reakcji sę dobrze znane fachowcom· Można stosować dowolne warunki i reagenty, które nia zredukuję aromatycznego układu pierścieniowego· Konwersję zwięzku ArCHsNR¹ lub jego odpowiednio zabezpieczonej pochodnej można prowadzić za pomocę środka redukującego, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą· Korzystnie, redukcję prowadzi się za pomocę wodorku metalu takiego jak wodorek glinowo-litowy, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub przez uwodornianie katalityczne, korzystnie wodorem w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad lub platyna lub za pomocę równoważnych reagentów opisanych przez O.March. w Advanced Organie Chemistry, 2 wydanie, str«819-820, Mc Graw Hill, New York, 1977. Redukcję korzystnie prowadzi się stosując zwięzek Ar-CHsNR¹ w roztworze obojętnego rozpuszczalnika lub w mieszaninie rozpuszczalników odpowiednich dla środka redukującego, w nieekstremalnej temperaturze, np. pomiędzy 0-80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej·

W przypadku stosowania wodorku glinowo-litowego i podobnych reagentów, odpowiednie rozpuszczalniki obejmuję etery /np. tetrahydnofuran, eter dietylowy oraz 1,2-dimetoksyetan/, ewentualnie w obecności węglowodorowego ko-rozpuszczalnika /np· toluenu, benzenu lub heksanu/·

W przypadku borowodorku sodu i podobnych do niego reagentów, odpowiednie rozpuszczalniki obejmuję alkohole /np.etanol, metanol lub izopropanol/ ewentualnie w obecności węglowodorowego ko-rozpuszczalnika /np· toluenu, benzenu lub heksanu/ lub eterowego ko-rozpuszczalnika /np. eter dietylowy lub tetrahydrofuran/. W przypadku cyjanoborowodorku sodu i podobnych do niego reagentów, odpowiednie rozpuszczalniki obejmuję rozpuszczalniki opisane dla borowodorku sodu i redukcję korzystnie prowadzi się w obecności kwasu, zwłaszcza lodowatego kwasu octowego lub etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego, jak opisano np· w R.Hutchins i in·, Organie Preparations and Procedures International 11, 201 /1979/· W przypadku uwodorniania katalitycznego, odpowiednie rozpuszczalniki obejmuję alkohole /np. metanol i etanol/, ewentualnie w obecności węglowodorowego ko-rozpuszczalnika /np.toluenu lub benzenu/ lub eterowego ko-rozpuszczalnika /np. eteru dietylowego lub tetrahydrofuranu/ ewentualnie w obecności kwasu /np. lodowatego kwasu octowego lub etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego/ lub lodowatego kwasu octowego·

Zabezpieczone pochodne zwięzków ArCHsNR¹ korzystnie stosuje się, gdy jako środek redukujący stosuje się wodorek glinowo-litowy· Korzystnie stosuje się grupy zabezpieczające zgodne ze środkiem redukującym i łatwe do usunięcia w warunkach nie destrukcyjnych, takie jak np· grupy benzylowa, tetrahydropiranyIowa i eterów izopropylidenu·

Często korzystne jest nie wyodrębnianie zwięzku ArCH=NR¹ł lecz prowadzenie reakcji zwięzku ArCHO ze związkiem NHgR , przy czym Ar i R maję znaczenie jak we wzorze 1 i redukowanie zwięzku o wzorze ArCHsNR¹ wytworzonego w ten sposób in situ· Reakcję zwięzków ArCHO i NH R¹ prowadzi się też korzystnie stosując warunki i reagenty dobrze znane fachowcom, np. w obecności kwasu takiego jak kwas sulfonowy, np· p-toluenosulfonowy, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór aromatyczny, korzystnie toluen, z azeotropowym usuwaniem wody i następnym traktowaniem środkiem redukującym w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w etanolu lub metanolu· Alternatywnie, ArCH=NR^ wytworzony w warunkach równowagi w odpowiednich rozpuszczalnikach, może być redukowany in situ za pomocę odpowiedniego środka redukującego, korzystnie cyjanoborowodorkiem sodu· Zwięzek ArCHO może być w postaci zabezpieczonego

150 815 aldehydu, np. acetalu, który uwalnia grupę aldehydową w warunkach reakcji· Z kolei, zwięzek ArCHO może być zeyntezowany przez reakcję odpowiedniego pollcykllcznego aromatycznego węglowodoru ze środkiem formylującym takim jak wytwarzany w reakcji SnCl^ i Cl₂CH0CH₃ lub równoważnych reagentów, np. zgodnie ze sposobem opisanym przez A.Reiche i ln·, Chem· Ber·

93, 88 /1960/ lub z innymi standardowymi środkami /sposobami formylującymi, np. w reakcji Gatterman-Kocha /CO/HCl/AlCl^Z-CuCl/, w reakcji Gattermana /HCN/HCl/ZuCl^/ iw reakcji Vilsmeiera /P0Cl₃/PhN/Me/CH0 lub P0Cl₃/Me₂NCH0/ /J.March·, patrz wyżej, str.494-497/·

Związki ArCHO można również wytwarzać z odpowiedniego aromatycznego związku heteropolicyklicznego podstawionego odpowiednią grupą funkcyjną przez przekształcenie tej grupy w grupę aldehydową sposobami znanymi fachowcom· Jako odpowiednie grupy funkcyjne można wymienić CHBr₂, CHg, COR¹⁹, gdzie R¹⁹ oznacza pierwszo- lub drugo- rzędową grupę C^_₆-alkllową,

COOH lub jej pochodną, jak ester, amid, chlorek kwasowy lub CN·

Jeżeli aromatyczny związek heteropolicykliczny zawiera podstawniki, ArCHO można wytworzyć rozmaitymi znanymi w chemii organicznej sposobami, w zależności od natury podstawnika w pierścieniu· Np· jeżeli podstawnik lub podstawniki stanowią chlorowiec, substancję wyjściowe można wytworzyć przez bezpośrednie traktowanie aromatycznego związku heteropolicyklicznego środkiem chlorowcującym /np· Cl₂, Br₂ lub S0₂Cl₂/ lub pośrednio takimi drogami, jak reakcja Sandmeyera /H.H. Hodgson, Chem· Rev. 40, 251 /1947/· Jeżeli podstawnik/i/ są alkilami, aromatyczny związek heteropolicykliczny można poddawać reakcji z odpowiednimi reagentami w warunkach reakcji Friedel-Craftsa /G.A. Olah, Friedel Crafts and Related Reactions, tomy 1-3, Interscience, New York, NY, 1963-1965/·

Związki o wzorze NHgR¹ mogą być też wytwarzane sposobami znanymi, np· gdy R¹ ma wyżej podane znaczenie za pomocą reakcji NOgR¹⁸, gdzie R^⁸oznacza grupę o wzorze 44, w którym 6 8

R - R mają wyżej podane znaczenie, z odpowiednim aldehydem, korzystnie z acetaldehydem lub z formaldehydem /jak opisano w B.M. Vanderbilt i H.B. Hass, Ind· Eng· Chem· 32, 34 /1940/ , a następnie redukcji /J.March. patrz wyżej, str.1125-1126/, korzystnie wodorem z katalizatorem metalicznym /np. katalizatorem zawierającym platynę/, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie lodowatym kwasie octowym.

Redukcja związku Ar.CO.NHR¹, w którym Ar i R¹ mają wyżej podane znaczenie, a grupy hydroksylowe są ewentualnie zabezpieczone, a następnie usuwanie grup zabezpieczających grupy hydroksylowe tam, gdzie jest to potrzebne. Redukcję można prowadzić standardowymi środkami redukującymi, znanymi dla prowadzenia tego typu redukcji, która nie redukuje aromatycznego układu pierścieniowego /J. March., patrz wyżej, str.1122/, np. za pomocą reagentu wodorkowego, takiego jak wodorek glinowo-litowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran, w nieekstremalnej temperaturze, np. pomiędzy O i 100°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia eteru. Związek Ar.CO.NHR¹ może być wytwarzany przez redukcję odpowiedniego kwasu /ArCOOH/ lub jego odpowiedniej reaktywnej pochodnej /J.March, patrz wyżej, str.382-390/, np. halogenku kwasowego w obojętnym rozpuszczalniku, z aminą NH2R¹, w której grupy hydroksylowe są ewentualnie zabezpieczone, np. gdy związek NHR^ stanowi diol, grupę izopropylidenową· Związek Ar.CO.NHR¹, tak utworzony, korzystnie redukuje się in situ i usuwa się grupy zabezpieczające, o ile potrzeba, aby uzyskać związek o wzorze 1· Związki o wzorze ArCOOH można wytwarzać sposobami dobrze znanymi fachowcom·

1

Związki pośrednie o wzorach ArCH=NR lub Ar.CO.NHR , zdefiniowane powyżej, są związkami nowymi. Związki o wzorze 1, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zabezpieczona, np. grupą benzylową, tritylową lub izopropylidenową stanowią również użyteczne związki pośrednie.

Związki wytworzone według wynalazku wykazują działanie biobójcze, np. są toksyczne dla pewnych żywych komórek, które są szkodliwe dla ssaków, np· dla organizmów patogenicznych i nowotworów· Powyższą toksyczność w stosunku do organizmów patogenicznych wykazano np· przez działanie przeciw jednemu lub więcej następujących: wirusy /np. Herpex Sipmlex 1 /varo/_t grzyby /np· Candia albicans, pierwotniaki /np-· Eimaria tenella i Trichomonas vaginalis/.

150 815 bakterie /np· Mycoplaema smog aatle i Straptococcua pyogenae/ 1 robaki /np.Nippoetrongylue braelllaneie 1 Brugla pahangi/· Przeciwnowotworowe działania związków o wzorze 1 wykazano w szeregu uznanych badaniach screeningowych, a zwłaszcza w działaniu przeciw białaczce połączonej z wodobrzuszem P388/0·

Korzystnymi związkami o wzorze 1 eą te, które wykazują działanie przeciwnowotworowe. Działanie przeciw nowotworom puchlinowym, włącznie z P388/0, wykazuje obniżenie liczby komórek nowotworowych u ssaków /np· u myszy z nowotworami puchlinowymi/ oraz w konsekwencji ich wzrost okresu przeżycia w porównaniu z grupami kontrolnymi, z nowotworami nietTaktowanymi· O działaniu przeciwnowotworowym świadczy dalej dające sią zmierzyć zmniejszenie rozmiarów 9tałych nowotworów po traktowaniu ssaków związkami otrzymywanymi według wynalazku w porównaniu z kontrolnymi zwierzętami nietTaktowanymi· Związki o wzorze 1 są aktywne przeciw nowotworom u myszy takich jak białaczka limfocytowa P388/0, białaczka limfocytowa L1210, czerniak melanotyczny B16, P815 mastocytoma, MDAY/D2 włókniako-mięśniak, gruczolako-nowotwór okrężnicy 38, M5076 mięsak prążkowany rhabdomyosarcoma/ i nowotwór płuc Lewisa· Jak wiadomo z literatury, aktywność w jednym lub więcej powyższych testów nowotworowych świadczy o aktywności przeciwnowotworowej u człowieka /A.Goldin i in·, Methodes in Cancer Research, wyd· ν·Τ· DeVita □r. i H.Busch, 16, 185, Academie Press, N.Y. 1979/·

Istnieją podlinie P388/0, które uczyniono opornymi na następujące użyteczne kliniczne środki: arabinozyd cytozyny, doxorubicyna, cyklofosfamid, gorczyca L-fenyloalaninowa, metotrexat, 5-fluoroacyl, aktynomycyna D, cis-platina i bis-chloroetylonitrozomocznik. Związki wytwarzana sposobem według wynalazku wykazują silną aktywność w stosunku do tych odpornych ha leki nowotworów przy użyciu procedury opisanej dla P388/0 powyżej·

Stwierdzono również, że związki o wzorze 1 są aktywne w stosunku do komórek nowotworów ludzkich w pierwotnych kulturach z raka płuc, jajników, piersi, nerek, czerniaków, nieznanych pierwotnych, żołądka, trzustki, międzybłoniaków, szpiczaków i/lub okrężnicy /Określenie rak* użyte w niniejszym opisie należy rozumieć jako nowotwór złośliwy lub bardziej ogólnie nowotwór, o ile nie zaznaczono inaczej/· Jest to procedura, w której wykazano, że zapobieganie tworzenia kolonii komórek nowotworowych, czyli reprodukcji komórek nowotworowych ma związek z kliniczną aktywnością przeciwnowotworową u człowieka /D.D. Von Hoff i in·, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265, /1980/: S.Salmon and D»0· Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377, /1981/.

Związki o wzorze 1, w których stwierdzono aktywność przeciwnowotworową można wprowadzać do ONA in vitro /właściwość tę oznacza się wiskozymetrycznie sposobem opisanym przez W«D. Wilson i in·, Nucleic Acid Research 4, 2697 /1954/ oraz stwierdzono, że mają log P w zakresie pomiędzy -20 i * 25, co obliczono metodą C«Hansch i A· Leo, substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979· Jak opisano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów· Stosuje eię je w leczeniu nowotworów u zwierząt, łącznie ze ssakami, a zwłaszcza u ludzi· Sposób leczenia polega na podawaniu klinicznie użytecznej ilości związku o wzorze 1 w postaci użytecznej farmaceutycznie, raz lub kilka razy dziennie lub według odpowiedniego schematu dawkowania» doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub stosuje się je miejscowo· Związek o wzorze 1 można stosować w terapii, np· jako środek przeciwnowotworowy·

Ilość związku o wzorze 1 skuteczna jako środek biobójczy zmienia się oczywiście i dawkowanie zależy ostatecznie od lekarza lub weterynarza· Należy tu brać pod uwagę takie czynniki jak stan choroby, sposób podawania, rodzaj preparatu, ciężar ciała ssaka, powierzchnia, wiek i ogólny stan oraz rodzaj podawanego związku· Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotworowa jest rzędu około 0,1 do około 120 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie rzędu od około 1,5-50 mg/kg, np· 10-30 mg/kg· Całkowita dawka dzienna może być podana jednorazowo lub w wielu dawkach, np· 2-6 razy dziennie lub przez infuzję dożylną w ciągu dobranego okresu czasu·

Np· dla ssaka o ciężarze 75 kg, dawka dzienna wynosi około 8-9000 mg/dziennia, a typowa dawka wynosi około 2000 mg dziennie· Jeżeli wskazane są małe wielokrotne dawki, typowo podaje eię 500 mg związku o wzorze 1 cztery razy dziennie, w postaci użytecznego farmaceutycznie preparatu·

150 815

Związek czynny określony w niniejszym opisie jako związek o wzorze 1 lub Jego eter, ester lub sól, można podawać sam, jednakże korzystnie jest podawać go w postaci preparatu farmaceutycznego· Preparaty takie, do użytku leczniczego, zawierają związek czynny z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami 1 ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi· Nośnik lub nośniki muszą być dopuszczalne farmaceutycznie, to jest muszą być zgodne z innymi składnikami oraz nie być szkodliwe dla zażywającego je Pacjenta.

Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady» J^eJ eteru lub estru lub farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli addycyjnej razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem· Preparaty farmaceutyczne otrzymuje się przez połączenie związku o wzorze 1, jego estru, steru lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli z odpowiednim dla niego farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem·

Pomimo, że uważa się, że aktywność przeciwnowotworowa związku o wzorze 1 znajduje się w wolnej zasadzie, często wygodnie jest podawać kwaśną sól addycyjną związku o wzorze 1 Preparaty obejmują preparaty do podawania doustnego, do odbytniczego lub pozajelitowego /włącznie z podskórnym, domięściowym i dożylnym/· Korzystne są preparaty doustne lub do podawania pozajelitowego· Preparaty mogą mieć postać dawek jednostkowych i mogą być wytwarzane dowolnym, znanym w farmacji sposobem· Wszystkie sposoby obejmują etap wprowadzania związku czynnego w połączeniu z nośnikiem, który zawiera jedną lub więcej składników pomocniczych· Ogólnie, preparaty wytwarza się przez jednolite i dokładne połączenie związku czynnego z ciekłym nośnikiem lub silnie rozdrobnionym stałym nośnikiem lub z oboma, a następnie ewentualnie przez ukształtowanie produktu do żądanej postaci· Preparaty doustne mogą mieć postać małych jednostek, jak kapsułki, opłatki, tabletki lub tabletki romboidalne, z których każda zawiera określoną ilość związku czynnego, albo postać proszku lub granulek, albo zawiesiny wodnej lub niewodnej cieczy takiej jak syrop, eliksir, emulsja lub wywar·

Tabletki możne wytwarzać przez prasowanie lub formowania, ewentualnie z jednym lub więcej składnikiem pomocniczym· Prasowane tabletki można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu dla płynących postaci takich jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane ze spoiwem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo-czynnym lub dyspergującym. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku czynnego z dowolnym odpowiednim nośnikiem. Syrop można sporządzać przez dodanie związku czynnego do stężonego, wodnego roztworu cukru, np· sacharozy, do której można dodać też dowolne pomocnicze składniki, takie jak środki zapachowe i smakowe, środek opóźniający krystalizację cukru lub środek zwiększający rozpuszczalność innych składników, taki jak alkohol wielowodorotlenowy np· gliceryna lub sorbit·

Preparaty do odbytnicze mogą być w postaci czopków z konwencjonalnym nośnikiem takim jak masło kakaowe· Preparaty do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają jałowy wodny preparat związku czynnego, korzystnie izotoniczny z krwią pacjenta· Preparaty takie korzystnie zawierają roztwór farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnej kwaśnej soli addycyjnej związku o wzorze 1, który jest izotoniczny z krwią pacjenta. Tak więc, preparaty te korzystnie zawierają wodę destylowaną, 5% dekstrozy w wodzie destylowanej lub solance oraz farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalną kwaśną sól addycyjną związku o wzorze 1, która ma odpowiednią rozpuszczalność w tych rozpuszczalnikach np· chlorowodorek, izotionian i metanosulfoniany, korzystnie ten ostatni· Użyteczne preparaty również obejmują stężone roztwory lub preparaty stałe zawierające związek o wzorze 1, które po rozcieńczeniu z odpowiednim rozpuszczalnikiem dają roztwór odpowiedni do podawania pozajelitowego, opisanego powyżej. Poza wyżej wymienionymi składnikami preparaty farmaceutyczne mogą zawierać jeden lub więcej składników pomocniczych takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki zapachowe, wiążąco, powie rzchniowo-czynne, zagęszczacze, środki poślizgowe, konserwujące /włącznie z antyutleniaczami/ itp.

Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu· Wszystkie reagenty stosowane w przykładach były o czystości do analizy 1 stosowania bez

150 815 dalszego oczyszczania, z wyjątkiem następujących· Tetrahydrofuran /THF/ był suszony przez destylację ze stopu Na/K w atomosferze azotu /N₂/ i użyty natychmiast· Toluen /PhChs/ destylowano z CaH₂ w atmosferze N₂ 1 przechowywano nad sitami molekularnymi 3·10”^θ«.

Chemiczna substancje stosowano o czystości do analizy i bez oczyszczania, o ile nie zaznaczono inaczej· Pełne nazwy i adresy dostawców reagentów i substancji chemicznych podano przy pierwszym zacytowaniu· Dalej stosowano skróty· Cieczową chromatografię ciśnieniową /HPLC/ prowadzono na urządzeniu Waters PrepLC/System 500A stosując dwa ładunki po 500 g żelu krzemionkowego /SiO /, o ile nie zaznaczono inaczej· Warstwy Si0₂ stosowane do oczyszczania były z żelu krzemionkowego typu flash chromatography /Merck Co·, Inc·, Merck Chemisal Divlsion, Rahway, NY, 07065 silica gel 60, 230-400 mesh/· Lejek z filtrem ze spiekanego szkła o odpowiedniej objętości napełniano do około 3/4 objętości żelem krzemionkowym i wyrównywano uderzając w zewnętrzną stronę lejka· Następnie umieszczano na żelu krzemionkowym kawałek bibuły filtracyjnej i na wierzch równo umieszczono roztwór substancji do czyszczenia· Łagodne ssanie przez kolbę z filtrem szybko przemieszczało eluujący rozpuszczalnik przez warstwę Si0₂· Frakcje odpowiedniej wielkości łączono w miarę potrzeby i poddawano dalszej obróbce·

Ogólne sposoby opisano szczegółowo· Analogicznie sposoby podają temperatury topnienia /tt/, rozpuszczalniki stosowane do rekrystalizacji i analizy elementarnej /analizując wszystkie pierwiastki w granicach ± 0,4% oczekiwanej wartości/· Podawano wszelkie zmiany w sposobie, takie jak rozpuszczalniki, temperatury reakcji, czas reakcji czy sposób pracy· Wyniki jądrowego rezonansu magnetycznego /NMR/ /^H,^^C/, widma w podczerwieni /IR/ oraz widma masowego /MS/ były zgodne z oczekiwanymi i proponowanymi strukturami· Pozycje zakładane dla izomerów strukturalnych były wyraźnie oznaczone szeregiem sposobów NMR· Wszystkie końcowe produkty suszono w piecu próżniowym pod ciśnieniem 2666 Pa, w oznaczonej temperaturze, przez noc /12-16 godz·/· Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza·

Przykład I· Metanosulfonian 2-/benzo/ b /nafto-/ 2,1-d /tiofen-5-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propanodiolu· Do okrągłodennej kolby zaopatrzonej w mieszadło magnetycz ne, chłodnicę, termometr, nasadkę Dean/Starka, wlot azotu i bełkotkę dodano benzo/ b /nafto / 2,1-d /tiofeno-5-karbaldehyd /SISA Pharmaceutical Laboratories, Incj 763 Concord Avenue, Cambridge, MA, 02138, 4, 94 g, 18, 83 mmola/ 2-amino-2-metylo-l,3-propandiol /Aldrich, 1,98 g, 18,83 mmola/, jednowodzian kwasu p-toluenosulfonowego /Aldrich, 0,1 g/ i toluen /200 ml/·

Całość mieszano pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody w ciągu 2,5 godz· /lub tak długo, aż przestała się wytwarzać woda, którą ekstrahowano octanem etylu /3 x 500 ml/· Octan etylu zbierano· Następnie usunięto większość toluenu przez destylację, po czym mieszaninę ochłodzono w kąpieli lodowej i rozcieńczono absolutnym etanolem /200 ml/, a następnie dalej chłodzono· Do mieszaniny reakcyjnej dodano w jednej porcji borowodorek sodu /MCB Manufacturing Chemists, Inc· 2909 Highland Ave, Cinninnatl, DH, 45212, 0,712 g, 18,83 mmole/· Usunięto następnie kąpiel lodową i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez noc· Reakcję następnie zakwaszono 10% kwasem solnym, a rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie obrotowe. Surowy stały produkt wytrząsano z IN kwasem solnym /300 ml/, odsączono, przemyto kwasem solnym, oddessano do półsuchości i przemyto eterem dietylowym /300 ml/· Produkt rozpuszczono w metanolu /200 ml/, odsączono i zalkalizowano IN roztworem wodorotlenku sodu /1 1/· Białe stałe produkty przemycia połączono, odsączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu /3 x 500 ml/, wysuszono węglanem potasu /Mallinkrodt, 25 g/ odsączono i zatężono przez odparowanie obrotowe, otrzymując biały stały produkt, który rozpuszczono w mieszaninie absolutnego etanolu /200 ml/ i kwasu metanosulfonowego /99,5%/, Morton Thiokol, Inc·- Alfa Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, MA, 01923, 3 ml/, odsączono i rozcieńczono do 4 1 mieszaniną eteru dietylowego/ heksanu /1:1/. Produkt ten rekrystalizowano trzykrotnie z etanolu/heksanu /1:3/ otrzymując metanosulfonian 2-/benzo/ b /nafto/ 2,1-d /tiofen-5-ylometylo/-amiho-2-metylo-l,3-propandiolu o tt· 221-222°, Analiza /C,H,N,S/ potwierdziła dokładnie założoną budowę·

150 815

Przykład II· 2-/benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan-6-ylometylo/amino/-2metylo-l,3-propandiol·

II A. Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furano-6-karbaldehyd

Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan /SISA/ poddano formylowaniu sposobem A.Rieche i in· Chem. Ber. 93, 88 /1950/. Chromatografia cienkowarstwowa /TLC/ wykazała w surowym aldehy- . dzie głównie jeden izomer. Oczyszczanie chromatograficzne /żel krzemionkowy, toluen/ i następne rekrystalizacja /chlorek metylenu/heksan/ dały czystą substancję /wydajność 58%/, zidentyfikowaną za pomocą NMR jako benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furano-6-karbaldehyd o tt.169-171,5°. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H./·

II. B. Metanosulfonian 2-/benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan-6-ylometylo/-amino/-2-metylo1,3-propandiolu·

Przy zastosowaniu redukcyjnego aminowania z przykładu I, benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furano-6-karbaldehyd /IIA/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiol /Aldrich/ dały metanosulfonian 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan-6-ylometylo/amino/-2-metylo-l,3-propandiolu 0,4 HgO, tt. 187-190°, /Et0H/Et₂0/, którego analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H,N,S/.

Przykład III. 2-/ /benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furan-5-ylometylo/amino-2metylo-1,3-propandiol·

III. A. Benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furano-5-karbaldehyd.

Benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furan/SISA/ formylowano sposobem A. Rieche i in. Chem.

Ber., 93, 88 /1960/. TLC wykazała tylko jeden izomer. Oczyszczanie chromatograficzne /krzemionka, toluen/, następna rekrystalizacja /dichlorek metylenu/heksan/ dała czystą substancję /wydajność 39%/ zidentyfikowaną przez NMR jako benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furano-5-karbaldehyd o tt.143-145°. Analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H/.

III. B. Metanosulfonian 2-/ /benzo/ b /nafto/ 1,2-d /-furan-5-ylometylo/amino/-2metylo-l,3-propandiolu.

Stosując redukcyjne aminowanie z przykładu I, z benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furano-5karbaldehydu /III A/ i 2-amino-2-metylo-1,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-/ /benzo/ b /nafto/ 1,2-d /furan-5-ylo/amino/2-metylo-l,3-propandiolu, tt.215-217°, /EtOH/Et^O/· Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

Przyk ład' IV. 2-metylo-2-/ /7-metylo-7H-benzo/ c /-karbazol-10-ilo/metylo / amino-1,3-propandiol.

IV. A. 7-metylo-7H-benzo/ c / karbazol.

7H-Benzo/ c /karbazol /6,6 g/ /PARS/ rozpuszczono w tetrahydrofuranie /250 ml/ w atmosferze azotu i traktowano t-butanolanem potasu /4,2 g/· Po rozpuszczeniu dodano siarczan metylu /7,56 g/ i całość mieszano kilka minut, po czym stwierdzono za pomocę TLC /krzemionka/ toluen/, że reakcja zakończyła się. Mieszaninę reakcyjną wylano do IN wodorotlenku sodu /2 1/ i mieszano· Tak utworzony stały produkt zebrano przez sączenie, dodano toluen /300 ml/ i eluowano przez lejek z warstwą krzemionki /2 x 2“/ toluenem. Produkt zawierający frakcje odparowano do suchości, rozpuszczono w chlorku metylenu /400 ml/ i rozcieńczono heksanem. Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało biały stały produkt /5,0 g/, który przesączono i przemyto pentanem. Dalsze 1,06 g produktu /całkowita wydajność 6,06 g, 87%/ otrzymano po odstaniu i dalszym zagęszczeniu przesączu.

Analiza ^ci7^Hi3^N obliczona: C 88,28 H 5,67 N 6,06% znaleziono: C 88,31 H 5,68 N 6,01%

IV. B. 7-metylo-7-H-benzo/ c /karbazolo-10-karbaldehyd

7-metylo-7H-benzo/ c /karbazol /5,8g / rozpuszczono w chlorku metylenu i potraktowano chlorkiem cynowym /13,0 g/ w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono i wkroplono eter oć » cC -dichlorometylowometylowy /3,74 g/· Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej 4 godz·.

150 815 po czym ogrzewano pod chłodnicę zwrotną 15 min· TLC /krzemionka/toluen/ wykazała zakończoną reakcję, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano /300 ml/ wody 1 całość mieszano 2 godz· 2-fazową mieszaninę przesączono, oddzielono warstwę organiczną i odparowano do suchości· Pozostałość rozpuszczono w toluenie /100 ml/ i eluowano przez warstwę krzemionki /5* x 3/ toluenem. Dziewiąty eluowany litr zawierał główny izomer, dziewiąty i dziesiąty litr /eluowany dichlorometanem/ połączono 1 odparowano do suchości. Pozostałość zebrano do dichlorometanu /200 ml/, przesączono i rozcieńczono 1:1 pentanem. Roztwór odparowano do początku krystalizacji· Dodano dalszą ilość pentanu i zatężono do 150 ml· Po odsączaniu otrzymano związek o

tytułowy /3,83 g/ jako blado żółty stały produkt, tt. 164-165 , czysty według TLC· Analiza ^C18^Hi3^N0 obliczono: C 83,37 Η 5»05 N 5,40% znaleziono: C 83,19 H 5,07 N 5,36%.

Połączone litry 3-8 wyeluowano z wyżej wymienionej warstwy krzemionkowej, odparowano do suchości, po czym produkt stały rozpuszczono w dichlorometanie /200 ml/, następnie rozcieńczono heksanem* /200 ml/· Odparowanie rozpuszczalnika dało żółty stały produkt, który rozpuszczono w dichlorometanie /200 ml/, rozcieńczono heksanem /200 ml/ i zatężono, otrzymując krystaliczny żółty stały produkt /0,55 g/, który zidentyfikowano NMR jako 7-metylo7H-benzo/ c /karbozalo-5-karbaldehyd o tt.210-213°·

Analiza ΟχθΗ^ΝΟ obliczono: C 83,37 H 5,05 N 5,40% znaleziono: C 83,43 H 5,8 N 5,37%

IV. C 3/10 wodzian chlorowodorku 2-metylo-2/ /7-metylo-7-H-benzo/ c / karbozoliO-ilo/metyło /amino-l,3-propandiolu·

Związek tytułowy /IV/ otrzymano sposobem jak w przykładzie I z 7-metylo-7Hbenzo/ c / karbozolo-10-karbaldehydu i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu, tt. 229-230° /rozkład/ /Me0H:Et₂0 /1:3/.

Analiza: ^c22^Hi5^N2°2^C1<3^^10H2°

Obliczono: C 67,70 H 6,61 N 7,18 Cl 9,08%

Znaleziono: C 67,61 H 6,53 N 7,17 Cl 9,05% widmo NMR było zgodne z tą budową·

Przykład V. 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,i-d /furan-5-ylometylo/amino-2-metylo/-l,3propandiol.

V A. Benzo/ b /nafto/ 2,I-d /furano-5-karboksyaldehyd.

Benzo /b /nafto/ 2,1-d /furano /6,15 g, PARS/ rozpuszczono w chlorku metylenu /400 ml/ w atmosferze azotu. Dodano chlorek cynowy /14,59 g/, następnie etercć, oC-dichlorometylowo metylowy /4,02 g/ i całość mieszano przez noc, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 3 min. Dodano wodę /200 ml/ i całość mieszano przez noc. Oddzielono warstwę organiczną i odparowano do suchości. Pozostałość rozpuszczono w toluenie /200 ml/ i eluowano przez lejek z warstwą krzemionki /3 1/2 x 3/ toluenem.

Frakcje produktu zebrano, odparowano do suchości, rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu /200 ml/ rozcieńczono pentanem /500 ml/ i zatężono do 150 ml. Dodano dalszą ilość pentanu /200 ml/ do osadu, który odsączono, otrzymując związek tytułowy /5,0 g/, tt. 118-121°.

Z przesączu wyodrębniono dalsze 0,34 g produktu.

Analiza: ^ci7^H^q°₂ obliczono: C 82,91 H 4,09% znaleziono: C 83,00 H 4,13% widmo NMR potwierdziło tę budowę.

V B. 2-/ benzo/ b /nafto/ 2,1-d /furan-5-ylometylo/amino-2-metylo-l,3-propandiol.

Związek tytułowy otrzymano w postaci jego soli metanosulfonianowej /wych/ sposobem, jak w przykładzie I z benzo/ b /nafto/ 2,1-d /furano-5-karboksyaldehydu i 2-metylo-i,3propandiolu o tt. 216-218°, /EtOH :Et₂0/l :4/·

150 815

Analiza ^c22^H25^N06^S °^{blicz0n0J c} 60,23 H 5,93 N 3,19 S 7,31% znaleziono: C 60,22 ' H 5,93 N 3,18 S 7,30% widno NMR potwierdziło tę budowę·

Przykład VI· 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /furano-7-ylomatylo/amino /2-metylo-l,3-propandiol·

VI A· 7-bromometylobenzo/ b /nafto/ 2,3-d /furan

Do okręgłodennej kolby dodano 7-metylobenzo/ b /-nafto/ 2,3-d /furan /16,0 g,

0,07 mola, ex Pars/, N-bromosukcynimid /12,8 g, 0,072 mola/, katalityczną ilość nadtlenku benzoilu /0,01 g/ oraz czterochlorek węgla /1 1/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicę zwrotnę 2,5 godz·, ochłodzono i przesączono w celu usunięcia sukcynimidu utworzonego w reakcji· Rozpuszczalnik następnie usunięto z mieszaniny przez odparowanie obrotowe· Surowy produkt oczyszczono chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluujący rozpuszczalnik. Odpowiednie frakcje łączono i rozpuszczalnik ponownie usunięto przez odparowania obrotowe otrzymując 22,0 g produktu· Substancję /stanowiącą jedną plamę na TLC i czystą według NMR/ stosowano bez dalszego oczyszczania·

VI B. 1/4 wodzian metanosulfonianu /2-/ /benzo/ b /-nafto/ 2,3-d /furan-7-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiolu·

Do okrągłodennej kolby dodano 7-bromometylobenzo/ b /nafto/ 2,3-d/ furan /22,0 g, 0,0706 mola/, węglan potasu /19,49 g, 0,141 mola/ i absolutny etanol /600 ml/· Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc, ochłodzono i przesączono· Następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie obrotowe, otrzymując białą pozostałość, którą wytrząsano gorącą wodą /500 ml/· Mieszaninę pozostawioną do odstania w temperaturze pokojowej 1 godz·, po czym otrzymany stały produkt odsączono· Mieszaninę przesączono, a otrzymany stały produkt przemyto dwukrotnie ciepłą wodą /500 ml/. Wilgotny stały produkt rozpuszczono w absolutnym etanolu /400 ml/ zawierającym kwas metanosulfonowy /3 ml/. Ciecz przesączono przez lejek z filtrem z drobnego szkliwa topionego, a przesącz rozcieńczono do 2 1 eterem· Otrzymany stały produkt przesączono i rekrystalizowano dwukrotnie z absolutnego etanolu/eteru /1:2/· Po wysuczeniu w piecu próżniowym przez noc w 80°, otrzymano 9,67 g związku tytułowego /VI/ /wydajność 32%/, tt· 248-249° /rozkład/.

Analiza C^H^NOgS 1/4 HgO obliczono: C 60,48 H 5,95 N 3,17

S 7,30%, znaleziono: C 60,60 H 5,89 N 3,21 S 7,35%.

Przykład VII. 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-6-ylometylo/amino /-2metylo-1,3-propandiol·

VII A. Benzo/b/nafto/ 2,3-d /tiofeno-6-karbaldehyd.

Stosując sposób z przykładu II B z benzo / b /-nafto/ 2,3-d /tiofenu /Cambridge Chemical, Inc/ otrzymano benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofeno-6-karbaldehyd, tt. 199°, z wydajnością 80,1%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,S/·

VII B. Metanosulfonian 2-/ /benzo/ b /nafto-/ 2,3-d /tiofen-6-ylometylo/amino2-metylo-l,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I z benzo/ b /nafto-/ 2,3-d /tiofeno-6-karbaldehydu /VIIA/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-/ /benzo/ b / nafto/ 2,3-d /tiofen-6-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiolu, tt. 242-243° z wydajnością 67,1%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

Przyk ład VIII· 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-8-ylometylo/amino-2metylo-l,3-propandiol.

VIII A. Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofeno-8-karbaldehyd·

Do kolby okrągłodennej, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczna, chłodnicę zwrotną i wlot N₂ wprowadzono 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinon /DDQ/ /Aldrich, 38,6 g 0,119

150 815 mola/, HgO /100 ml/ 1 CHCl^ /1500 ml/· Po ogrzewaniu mieszaniny pod chłodnicą zwrotną 15 min· dodano do kolby 8-metylobenzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen /Cambridge Chemicals, Inc·, 21,0 g,

89,6 mmola/·

Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 5 godz·, po czym dodano następną porcją DDQ /19,3 g, 85 mola/· Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc, ochłodzono i przesączono ciemnoczerwony roztwór· Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie obrotowe, a pozostałą H₂0 usunięto przez azeotropową destylację z kilkoma porcjami toluenu· Otrzymaną substancję rozpuszczono w toluenie /500 ml/, wprowadzono do kolumny z SiOg /40x10 cm/ 1 eluowano dodatkową ilością toluenu jako rozpuszczalnikiem· Odpowiednie frakcje połączono, zaś rozpuszczalnik usunięto, otrzymując 7,12 g surowego produktu, który krystalizowano dwukrotnie z toluenu, przesączono i wysuszono otrzymując 5,35 ben^o/ b /nafto/ 2,3-d/-tiofeno-8-kerboldehydu, tt· 182-185°, z wydajnością 22,7%· Analiza potwierdziła założoną strukturą·

VIII B· 6/10 wodzian metanosulfonianu

2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-8-ylometylo/amino-2-metylo-l,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I z benzo/ b /nafto-/ 2,3-d /tiofeno-8-karbaldehydu /VIII A/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano 6/10 wodzian metanosulfonianu 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-8-ylometylo/-amino /-2-metylo-1,3-propandiolu, tt· 245-246° /rozkład/, z wydajnością 60,1%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

Przykład IX. 2-/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-7-ylometylo/amino /-2metylo-1,3-propandiol·

IX A. Benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofeno-7-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu VIII, z 7-metylobenzo-/ b /nafto/ 2,3-d /tiofenu Cambridge Chemicals, Inc•/otrzymano benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofeno-7-karbaldehyd, tt. 199-200°, z wydajnością 18,7%· Analiza potwierdziła założoną budowę·

IX 8· półwodzian metanosulfonianu 2-/ /benzo-/ b /nafto/ 2,3-d /tiofeno-7-ylometylo/amino /-2-metylo-1,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofeno-7-karbaldehydu /IX A/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano półwodzian metanosulfonianu-2/ /benzo/ b /nafto/ 2,3-d /tiofen-7-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiolu, tt. 210-211° '/rozkład/, z wydajnością 75,8%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

Przykład X· Metanosulfonian 2-/ benzo/ b /nafto / 2,3-d /furan-li-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z benzo/ b /nafto-/ 2,3-d /furano-ll-karbaldehydu /IIB/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian-2-/ /benzo// b /nafto/ 2,3-d /furan-ll-ylometylo/-amino /-2-metylo-l,3-propandiolu, tt,219-220° /rozkład/, z wydajnością 68,8%. Analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H,N,S/·

Przykład XI· 2-/ /5-etylo-5H-benzo/ b /karbazol-7-ilo/metyloamino /-2metylo-l,3-propandiol·

XI A· 5-etylo-5H-benzo/ b /karbazolo-7-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu VIII A, z 5-etylo-7-metylo-5H-benzo/ b /karbazolu /Cambridge, Chemicals, Inc/ otrzymano 5-etylo-5H-benzo/ b /karbazol-7-karbaldehyd, tt. 130-133°, z wydajnością 15,4%· Analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H,N/.

XI B· Metanosulfonian 2-/ /5-etylo-5H-benzo/ b /-karhazol-7-ilo/metyloamino /2-metylo-1,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z 5-etylo-5H-benzo/ b /karbazolo-7-karbaldehydu /XI A/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-/ /5-etylo-5Hbenzo/ b /karbazol-7-ilo/metylo /amino /-2-metylo-l,3-propandiolu, tt. 219-220° /rozkład/, wydajność 40,2%· Analiza potwierdziła założoną budową /C,H,N,S/·

Przykład XII. 2-/ /5-etylo-5H-benzo/ b /karbazol-6-ilo/metyloamino /2-metylo-l,3-propandiol·

XII A· 5-etylo-5H-benzo/ b /karbazolo-6-karbaldehyd

150 815

Stosujęc sposób z przykładu II, z 5-etylo-6-metylo-5H-benzo/ b /kerbazolu /Cambridge Chemicals, Inc/ otrzymano 5-etylo-5H-benzo/ b /karbazolo-6-karbaldehyd, tt· 95,596,5°, z wydajnością 44,9%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N/·

XII. B Metylosulfonian 2-/ /5-etylo-5H-benzo/ b /-karbazol-6-ilo/metyloamino /2-metylo-l,3-propandiolu.

Stosując sposób z przykładu I, z 5-etylo-5H-benzo/ b /karbazolo-6-karbaldehydu /ΧΙΙΑ/ i 2-amino-2-metylo-1,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-/ /5-etylo5H-benzo/ b /karbazol-6-ylo /metyloamino /-2-metylo-l,3-propandiolu, tt. 174-175°, z wydajnością 68,0%. Analiza potwierdziła założoną budowę.

Przykład XIII. 2-/ /benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofen-5-ylomatylo/emino /2-metylo-l,3-propandiol.

XIII A. Benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofeno-5-karbaldehyd·

Stosując sposób z przykładu II, z benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofenu /M.G.Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc/ otrzymano benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofeno-5-karbaldehyd, tt. 142-144°, z wydajnością 43,3%. Analiza potwierdziła założoną strukturę /C,H,S/·

XIII B. Półwodzian metanosulfonianu 2-/ /benzo-/ b /nafto/ 1,2-d /tiofen-5-ylornet ylo/am ino /-2-metylo-l,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofeno-S-karbaldehydu /XIII A/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano półwodzian metanofulfonianu 2-/ /benzo/ b /nafto/ 1,2-d /tiofen-5-ylometylo/amino /-2-metylo-l,3-propandiolu, tt.209-209,5°, z wydajnością 73,7%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.N.N.S/·

Przyk ład XIV. 2-metylo-2-/ /fenatro/ 1,2-b /furan-2-ylometylo/-amino /1,3-propandiol.

XIV A. Fenantro/ 1,2-b /furano-2-metanol

Do okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, wlot azotu i bełkotkę wprowadzono ester etylowy kwasu fenantro/ 1,2-b /furano-2-karboksylowego /H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc·, 7,9 g, 27,2 mmole/, borowodorek litu /Aldrich,

0,65 g, 30 mmoli/ i suchy THF /400 ml/, całość mieszano pod chłodnicą zwrotną 6 godz., następnie wylano do H^O /1 1/· Mieszaninę reakcyjną zakwaszono IN HCl, a otrzymany biały stały produkt odsączono, przemyto dalszą ilością HgO /500 ml/, następnie rozpuszczono w CHgClg /500 ml/, wysuszono Na₂S0₄/, odsączono, zatężono do 200 ml i rozcieńczono do 500 ml heksanem. Otrzymany produkt przesączono, przemyto heksanem /100 ml/ i umieszczono w piecu próżniowym na noc. Otrzymano 6,1 g fenatro/ 1,2-b /furano-2-metanolu, tt. 125-126°. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H/·

XIV B· Fenentro/ 1,2-b /furano-2-karbaldehyd

Do okrągłodennej kolby, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, wlot azotu i bełkotkę wprowadzono fenantro/ 1,2-b /furano-2-metanol /XIV A, 5,84 g, 23,5 mmoli/, manganian baru /Aldrich, 12,06 g, 47 mmoli/ i suchy CHgClg /400 ml/. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną S godz. odsączono, a powstały ciemno-żółty roztwór odsączono przez mały lejek z warstwą żelu krzemionkowego, w celu usunięcia soli nieorganicznych i substancji zasadowych. Rozpuszczalnik usunięto następnie przez odparowanie obrotowe, a surowy materiał rekrystalizowano z CH₂Cl₂/heksanu, otrzymując po wysuszeniu 5,27 g /91% wydajności/ fenantro/ i,2-b /furano2-karbaldehydu, tt, 169°. Analiza potwierdziła założoną budowę·

XIV C. Półwodzian metanosulfonianu 2-metylo-2-/ /fenantro/1,2-b/furan-2-ylometylo/amino-l,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro/ 1,2-b /-furano-2-karboldehydu /XIV B/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano półwodzian metanosulfonianu 2-metylo-2/ /fenantro/ 1,2-b /furan-2-ylometylo/amino /-1,3-propandiolu, tt. 168-170°/rozkład/, z wydajnością 57,1%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

150 815

Przykład XV. 2-metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /furan-ll-ylometylo/ amino /-1,3-propandiol.

XV A. Ester etylowy kwasu 11-formylofenantro/ 1,2-b /-furano-2-karboksylowego.

Stosując sposób z przykładu II B, z estru etylowego kwasu fenatro/ 1,2-b / furano-2-karboksylowego /H.G.Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc/ otrzymano surową mieszaninę aldehydową z wydajnością 54%, którą to mieszaninę stosowano-w następnym etapie bez oczyszczania. Próbkę analityczną głównego składnika tej mieszaniny, «estru etylowego kwasu 11-formylofenantro/ 1,2-b /furano-2-karboksylowego, tt. ^xxx otrzymano chromatografią kolumnową i następną krystalizację z CH₂Cl₂/heksanu.

XV B. Fenantro/ 1,2-b /furano-ll-karbaldehyd

Do kolby okrągłodennej, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę, wlot azotu i bełkotkę wprowadzono ester etylowy kwasu 11-formylofenantro/ 1,2-b /furano-2karboksylowego /XVA/, 2,5 g, 7,8 mmola/, IN roztwór wodorotlenku sodu /25 ml/, THF /50 ml/ i H₂O /25 ml/. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 2 godz. do osiągnięcia jednolitej reakcji. Mieszaninę zakwaszono 1 N HCl i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie obrotowe. Następnie ogrzano surowy stały produkt do 150° z proszkiem miedzi /0,9 g/ i chinoliną /Aldrich, 25 ml/ w ciągu 1 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono z chinoliną, którą usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy, ciemno-zielony produkt. Po chromatografii i krystalizacji /CH₂Cl₂/heksan/ otrzymano 0,71 g /37% wydajności/ fenantro/ 1,2-b /furano-11karbaldehydu, tt. 145-150°. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H/.

XV C. Metanosulfonian 2-metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /-furan-4-ylometylo/ amino /-1,3-propandiolu.

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro/ 1,2-b /-furano-ll-karbaldehydu /15B/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-metylo-2/ /fenantro-/ 1,2-b /furan-ll-ylometylo/-amino /-1,3-propandiolu, tt. 186-188°/rozkład/, z wydajnością 57,6%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/.

P r zy k ł a d XVI. 2-metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /tiofen-2-ylometylo/amino/

-1,3-propandiol.

XVI A. Fenantro /1,2-b /tiofen-2-metanol

Stosując sposób z przykładu XIV A, z estru etylowego kwasu fenantro/ 1,2-b / tiofeno-2-karboksylowego /H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc·/ otrzymano fenantro / 1,2-b /tiofeno-2-metanol, tt. 169-170,5°, z wydajnością 98,0%. Analiza potwierdziła założoną budowę.

XVI B. Fenantro/ 1,2-b /tiofeno-2-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu XIV B, z fenantro-/ 1,2-b /tiofeno-2-metanolu /XVI A/ otrzymano fenantro/ 1,2-b /- tiofeno-2-karbaldehydu, tt, 209-210°, z wydajnością 82,9%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,S/.

XVI C. 3/5 wodzian metanosulfonianu 2-metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /tiofen-2ylometylo/amino /-1,3-propandialu ·

Stosując sposób z przykładu I z fenantro/ 1,2-b /-tiofeno-2-karbaldehydu /XVIB/ i 2-amino-2-metylo-1,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano 3/5 wodzian metanosulfonianu 2metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /tiofen-2-ylo /metylo/amino-1,3-propandiolu, tt. 209-209,5°/rozkład/ z wydajnością 82,7%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

Przykład XVII. 2-metylo-2-/ /fenantro/ 1,2-b /-tiofen-ll-ylometylo/ amino /-1,3-propandiol.

XVII A. Fenantro/ 1,2-b /tiofeno-ll-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu IIB, ester etylowy kwasu fenantro / 1,2-b /-tiofeno-2-karboksylowego formylowano otrzymując z niską wydajnością mieszaninę aldehydów. Mieszaninę tę bezpośrednio hydralizowano, jak w przykładzie XV B, a otrzymaną mieszaninę aldehydo150 815 kwasów poddano dekarboksylacji, Jak w przykładzie XVB, otrzymując surową mieszaninę aldehydów· Główny składnik mieszaniny, fenantro/ 1,2-b/tiofeno-ll-karbaldehyd, tt· 161,5-162,5° otrzymano po chromatografii i krystalizacji z ogólną wydajnością 3,1% dla całej syntezy·

Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H.S/·

XVII· 8· Metanosulfonian 2-metylo-2-/ /fenantro-/ 1,2-b /tiofen-ll-ylometylo/ amino /-1,2-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro/ 1,2-b /-tiofeno-ll-karbaldehydu /XVII B/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-metylo-2/ /fenantro/ 1,2-b /tiofen-ll-ylometylo/amino /-1,3-propandiolu, tt· 206-207° /rozkład/ z wydajnością 56,5%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C,H,N,S/·

Przykład XVIII. 2-metylo-2-/ /fenantro/ 4,3-b /-furan-2-ylometylo/ amino /-1,3-propandiol·

XVIII A· Fenantro/ 4,3-b /furano-2-metanol

Stosując sposób z przykładu XIV A, z estru etylowego kwasu fenantro/ 4,3-b / furano-2-karboksylowego /H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories Inc·/ otrzymano fenantro / 4,3-b /-furano-2-metanol, tt. 125-126°, z wydajnością 91%· Analiza potwierdziła założoną budowę·

XVIII B. Fenantro/ 4,3-b /furano-2-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu XIV B, z fenetro/ 4,3-b /-furano-2-mstanolu /XVIII A/ otrzymano fenantro/ 4,3-b /furano-2-karbaldehyd, tt· 159°, z wydajnością 91,2%· Analiza potwierdziła założoną budowę.

XVIII C. Metanosulfonian 2-metylo-2-/ /fenantro/4,3-b /furan-2-ylometylo/amino / -1,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro/ 4,3-b /-furano-2-karbaldehydu /XVIIIB/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano metanosulfonian 2-metylo-2/ /fenantro/ /4,3-b /furan-2-ylometylo/amino /-1,3-propandiolu, tt· 186-188° /rozkład/ z wydajnością 55,5%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C»H»N.S/·

Przykład XIX· 2-metylo-2-/ /fenantro/ 4,3-b /-tiofen-7-ylometylo/amino /

-1,3 propandiol.

XIX A. Fenantro/ 4,3-b /tiofeno-7-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu XVII A z estru etylowego kwasu fenantro/ 4,3-b / tiofeno-2-karboksylowego /H.G. Pers Pharmaceutical Laboratories· Inc/ otrzymano fenantro / 4,3-b /-tiofeno-7-karbaldehyd, tt· 173-177°, z wydajnością 6,7%· Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H.S/.

XIX B· 1/4 wodzian metanosulfonianu 2-metylo-2-/ /fenantro/ 4,3-b /tiofen-7ylometylo/amino /-1,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro-/ 4,3-b /tiofeno-7-karbaldehydu /XIX A/ i 2-emino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano 1/4 wodzian metanoczulfonianu 2-metylo2-/ /fenantro/ 4,3-b /tiofen-7-ylometylo/amino /-1,3-propandiolu, tt.l89-191° /rozkład/ z wydajnością 53,8%· Analiza potwierdziła założoną budowę·

Przykład XX· 2-metylo-2-/ /fenantro-9,10-b /-furan-2-ylometylo/ amino /-1,3-propandiol·

ΧΧΑ· Stosując sposób z przykładu II, z fenantro/ 9,10-b /furanu/ otrzymanego sposobem opisanym przez P.Huller, i O.Pfyffer, Chimia, 38, 79 /1984/ otrzymano fenantro/ 9,10-b /furano-2-karbaldehyd, tt.84-85°, z wydajnością 32,8%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H/·

XX B· 1/5 wodzian 1/5 EtOH metanosulfonian 2-metylo-2-/ /fenantro/ 9,10-b / furan-2-ylometylo/-amino /-1,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro/ 9,10-b /-furan-2-karbaldehydu /ΧΧΑ/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano 1/5 wodzian 1/5 EtOH metanosulfonian

150 815

2-metylo-2-/ /fenantro/ 9,10-b /furan-2-ylomatylo/-amino /-1,3-propandiolu, tt.218-219° /rozkład/ z wydajnością 39,2%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H.N.S/·

Przykład XXI. 2-metylo-2-/ /fenantro/ 9,10-c /-tiofen-l-ylometylo/amino /-1,3-propandiol.

XXI A. Fenantro/ 9,10-c /-tiofeno-l-karbaldehyd

Stosując sposób z przykładu II, z fenantro/ 9,10-c /-tiofenu /H.G.Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc·/ otrzymano fenantro-/ 9,10-c /tiofeno-l-karbaldehyd, tt. 198-199°, z wydajnością 85,9%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H.S/·

XXI B. 1/4 wodzian metanosulfonianu 2-metylo-2-/ /fenantro-/ 9,10-c /tiofen-1ylometylo/amino /-1,3-propandiolu·

Stosując sposób z przykładu I, z fenantro/ 9,10-c /-tiofeno-l-karbaldehydu /XXI A/ i 2-amino-2-metylo-l,3-propandiolu /Aldrich/ otrzymano 1/4 wodzian metanosulfonianu 2-metylo-2-/ /fenantro/ 9,10-c /tiofen-l-ylometylo/amino-l,3-propandiolu, tt. 180-187° /rozkład/, z wydajnością 39,2%. Analiza potwierdziła założoną budowę /C.H.N.S/.

Następujące związki o wzorze 1 wytworzono w formie ich chlorowodorków lub soli metanosulfonianowych analogicznie do następujących sposobów: Przykłady XXII, XIV-LI, LIII-LVI zgodnie z metodą z przykładu I i przykłady XXIII, XXXIX, LII zgodnie z metodą z przykładu VI. Substancje wyjściowe podano poniżej.

Γ

Przykład

III 1 1 c HCl Mes Ar Miejsce r5 1 1 'wiąza- i inia i

R®

: *7 1

; r8 1

1 1 m 1

1 1 , Temp. ,Wydaj- topn. ność

_ 1 _ _

1- - -1 L 2 .

3,4 ,

5

1 1 1 1 ι ω, X -1

7

1- - u _8_

♦ - X -9_

1- 1 10

1- - - - -1 <- -1- - <

12

XXII

1

X ' 2-Phe/ 2,3-b /Thp

7

1CH20H

CH3

1 H

> H

1 0

' 212-215 '

XXIII

1

X , 2-BzNa/l,2-d/Fu ,

1

,ch2oh

o X ω

I H

I H

1 0

, 186-187 ,

XXIV

X 1 1

1 2-/7-Me-7H-Bz/c/Cz/' 1 1

8

1 CH OH i 2

CH3

1 H 1

1 H 1

1 0 1

1 260-261 1 1 1

80,7

XXV

X i

1 2-/7-Me-7H-Bz/c/Cz/i 1 I

10

iCH2OH

H

l H

i H |

i 0

i 166-169 1

XXVI

X i

1 1 i2-/7-Me-7H-Bz/c/Cz/ i

10

ich2oh

C2H5

1 ι H

1 ι H

i 0

1 1 H88,5-l90i

38,6

XXVII

1 X (

,2-/7-Me-7H-Bz/c/Cz/ ,

10

, CH3

CH3

1 1 H

1 i H

1 , 0

, 219-220 ,

72.4

XXVIII

X 1 1

'/+/-/2RX,3Sx/2-7H- 1 'Bz/ c /Cz/ '

10

1 ' CH OH i 2

CH3

: ch3

1 1 H 1

1 1 0 1

1 1 ' 215-216 ' 1 1

21.3

XXIX

X 1 1

'2-/7-He-7H-Bz/c/Cz/ '

5

' CH OH i 2

CH3

' H 1

' H 1

' 0 1

' 235-236 ' 1 1

72.9

XXX

X 1 1

'2-/7-Et-7H-Bz/c/Cz/ 1 1 1

10

1CH20H

ch3

1 H 1

1 H 1

1 0 1

1 159-162 1 1 1

77.8

XXXI

X 1 1 1

’/+/-/2Rx,3Sx/2-/7- 1 *Et-7H-Bz/ c /Cz/ 1

10

i ' CH20H

CH3

: ch3

1 1 H 1

1 1 0 1

1 1 1 209,5-211

23.6

XXXII

X 1 1

12-/7-Et-7H-Bz/c/Cz/ 1 1 |

9

1 CH2OH

CH3

1 H |

1 H |

1 0 1

1 1 247-248 ,

40.8

XXXIII

X i

i2-/7-Et-7H-Bz/c/Cz/ i

11

iCH20H

ck3

ι H

ι H

i 0

i 247-248 '

15.3

XXXIV

1 X 1

1 1 ,2-/7-Et-7H-Bz/c/Cz/ ,

8

I ,CH2OH

ch3

1 1 H

1 1 H

1 1 0

, 202-203 1 I

45.3

XXXV

1 X (

,2-/ll-Me-llH-Bz/a/Cz/

5

I , CH OH 1 2

CH3

1 i H

1 i H

1 , 0

, 186-187 1 |

18.1

XXVI

1 X 1 1

l/+/-/2RX,3SX/2-/HHiBz/ a /Cz/ 1

5

1 1 i CH OH ( 2

CH 3

1 1 ι H

1 1 ι H

1 1 1 0 1

1 i 188-190 1 1

49.9

XXXVII

1 X 1

1 ,11-Et-llH-Bz/ a /Cz/1 1

8

,ch2oh

CH3

1 1 H

1 1 H

1 0 1

, 254-256 1 1

69.1

XXXVIII

1 X 1

1 ,11-Et-llH-Bz/ a /Cz/' 1

9

i ,ch2oh

CH3

1 1 H

1 1 H

1 0 1

,233,234,5' 1

48.6

XXXIX

1 1 , X ,Bz/b/Na/1,2-d/Fu 1 1

10

i , CH OH 2

CH 3

1 1 H

1 i H

1 0 1

,193-196 1 1

33,3

1—

- -1

V

1

1

1 1___

1 1 J__—1___

1

__ _

ciąg dalszy na str. 17

150 815 ciąg dalszy ze r - ¹ L Λ ΧΙIii str. 16

XLI

XL1I

XLIII

XLIV

XLV

XLVI

XLVII

XLVIII

XLIX

L

LI

LII

LIII +

LIV+

LV+

LVI + α - k lucz

X

X

X

X

Γ......4.....	1	5	1	6	r;-·	1	8^9	10	1	11	' 12
1	Ί		Γ			Ί “		Γ “ “		T		i- - - ·
, Phe/ 1,2-b /Thp	1	5	1	ch2oh	• CH3	1	H	1 H	0		215,5-216	1 54,2
' Phe/ 1,2-b /Fu	1 1	5	1 1	ch2oh	CH3	1 1	H	1 H	0		193-193,5	, 59.6
' /+/-/2R*,3SX/Bz/ b / ' Na/ 2,3-d /Fu	1 1 1	6	1 1 1	CH OH 2	1 1 CH i 3	1 1 1	H	' H	0		206,5-208	1 J 19.6
' Phe/ 3,2-b /Thp	1 l	7	1 1	CH^OH	: ch3	1	H	1 H	0		220-221	1 58.5
i3-Me-3H-Na/ 1,2-g /In		1	1	ch2oh	. CH3	1	H	' H	0		234-235	1 20.0 1
1 i/+/-2R*,3Sx/3-Me-3H'Na/ 1,2-g /In	1 1 I	1	1 1 1 |	ch2oh	I • ch3	1 1 |	H	1 H	0		220-230	1 1 49.9 1
,3-Me-3H-Na/ 2,3-e /In	1	11	1	ch2oh	, CK3	1	H	1 H	0		300	1 69.0 1
1 i1-Me-1H-Na/ 2,3-g /In	1 1	3	1 1	ch2oh	• CH3	1 1	H	1 H	0		278-280	1 54.0 a
1 ,1-Me-1H-Na/ 2,3-g /In	1 1	5	1 1	CH OH 2	1 , CH 3	1 1	H	1 H	0		300	1 1 61.1
(7-Me-7H-Bz/ c /Cz	1 1	10	1 1	CH20H	1 ,ch2oh	1 1	H	1 H	0		203-204.5	1 1 57.7
17-Me-7H-Bz/ c /Cz	1 1	5	1 1	CH2OH	Jch2oh	1 1	H	J H	0		245-248	1 , 57.7
•Bz/b/Na/ 2,3-d /Thp	1 |	4	1 |	CH2OH	; ch3	1 1	H	1 H	0		208,5-210	1 48.8 1
i Bz/ b /Na/ 1,2-d /Thp	1	10	1	CH20H	' CM3	1	H	1 H	0		213-214	1 39.7 1
,7-Me-7H-Bz/ c /Cz	1 1	10	1 1	CH20H	1 1 1CH/CH3/2 H	l H	0		219-220.5	1 48.6
17-Me-7H-Bz/ c /Cz 1 '7-Me-7H-Bz/ c /Cz	1 1 1	10 10	1 1 1	cykloheksa- nediol CH OH iCH2/4	1 1 1 1	H	( H	0		233-234 191,5-192	1 27.8 1 ,5 39.3
1 1 i7-Me-7H-Bz/ c /Cz	1 1	10	1 1 1	ch2oh	•ch3 >3	1 1	H	' H	1		209-210	' 12,7
1	1		1 -1			1 - 1			r -			L - - .

skrócone definicje Ar

Ace	-	acenafto
Bz	-	benzo
Bzf	-	bezot ieno
Cz	-	karbazol
Et	-	etyl
Fu	-	furan
In	-	indol
Me	-	metyl
Na	-	nafto
Phe	-	fenantro
Pyr	-	pirolo
Th	-	t ienyl
Thp	-	t iofen
Mes	-	MeS03H

+ - NH^R¹ wytworzone in situ z soli chlorowodorowej w równomolowej ilości NaOCH₃ /MCB/ i 100 ml CH₃OH.

x - optycznie aktywny

Wyniki badań soreeningowych na działanie przeciwnowotworowe· Stosowano sposoby oceny aktywności przeciwnowotworowej tych związków zasadniczo takie, jak opisano w Tumor Panel by the Development Therapeutics Program, Oivision of Cancer Treatment, National Cancer Institute, A.Coldin i in·, Methodes in Cancer Research, t«XVI, s.165, Academic Press /1979/· Wprowadzono pewne modyfikacje w poziomie dawek 1 schemacie w calu zwiększenia skuteczności testowania·

150 815

Test na limfocytową białaczkę P388/0. Stosowano w tym teścia myszy CD2-F_lf taj samej płci, ważące 20 3 g. Zwierzętom kontrolnym i testowanym wstrzyknięto śródotrzewno zawiesinę 10® zdolnych do życia komórek nowotworowych P388/0 w dniu 0· W każdym teście oceniano kilka poziomów dawek w granicach LD₂q dla danego związku} każda grupa poziomu dawki składała się z 6 zwierząt· Badane związki przygotowywano albo w soli fizjologicznej zawierającej 0,05% Tween 80 lub w wodzie destylowanej, zawierającej 5% dekstryny* Stosowano Je śródotrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 w stosunku do wszczepienia nowotworu· Dawki obliczono na zasadzie mg/kg w zależności od ciężaru poszczególnych zwierząt· Zapisywano dzień śmierci każdego zwierzęcia, obliczono średnią dla każdej grupy oraz obliczono stosunki średniego czasu przeżycia dla grup traktowanych /T/ do grup kontrolnych /C/· Wyniki dla testów P388/0 zestawiono w Tablicy 1·

Tablica 1

	Związek o wzorze	Optymalna dawka , /mg/kg/ 1	i T/C x 100% i z wyjątkiem i zwierząt,które i przeżyły 30 dni
1 1 1 1 -1 -	LD i 20 mg/kg , 1	Zwierzęta, które i przeżyły 30 dni i
	I	1 i 65	1 + 210	1	35 '	1/6 ΐ
	IIB	1 100	, + 204	1	125 ,	1/6 '
	IIIB	ΐ 20	i + 230	1	10 1	2/6 i
	IVC	i 80	brak śmierci	1 1	55 ' I	6/6 1
	VB	1 125	, + 255	1	100 ,	4/6 ,
	VIB	I 55	1 + 210	1	35 1	0/6 1
		ł- — — — — — — —		1	1

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych tetracyklicznych aminopropanodioli o wzorze 1, ewentualnie w postaci ich monometylowych lub monoetyłowych eterów, przy czym związki o wzorze

   1 włącznie z wymienionymi eterami zawierają w sumie nie więcej niż 29 atomów węgla, lub ewentualnie w postaci ich estrów i soli, przy czym we wzorze 1 Ar oznacza 6,6,6,5-tetracyklicz ny aromatyczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej układy o wzorach 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 lub 24, w których Z oznacza 0, S lub grupę NR^a, w której R^a oznacza atom wodoru lub grupę ^-alkilową oraz o wzorach 25, 26, 27, 28, 29 lub 30, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami, zawierającymi razem w sumie nie więcej niż 4 atomy węgla i wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę C^^-alkilową lub ^-alkoksylową, ewentualnie podstawione grupą hydroksylową lub C^_₂-alkoksylową, grupy C^_₂-alkilową lub C^_₂-alkoksylową podsta wionę chlorowcem, grupę S/0/_nR², gdzie n oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, a R² oznacza grupę C^_₂-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub C^_₂~alkoksyIową albo grupa Ar jest ewentualnie podstawiona grupą NR³R^, zawierającą nie więcej niż 5 atomów węgla, w której R³ i R^{4 * *} są takie same lub różne i każde oznacza grupę C^^-a lk i Iową, zawiera nie więcej niż 8 atomów węgla i oznacza grupę o wzorze 2, w którym m oznacza 0 lub 1, albo grupę o wzorze 3, przy czym we wzorach 2 i 3 R® i R® są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C -alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, a R⁷ i R^{8 *} są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C^_₂-alkilową, C-C oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy, nasycony pierścień karbocykliczny, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową lub hydroksymetylową, R¹®, R¹¹ i R¹² są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, R^³ oznacza atom wodoru, grupę metylową, hydroksylową lub hydroksymetylową, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze ArCH=NR^ lub ArCONHR^

   150 615 lub ich odpowiednio zabezpieczone pochodne, a następnie usuwa się ewentualnie obecnę grupę zabezpieczającą·
2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tya, że stosuje się substancje wyjściowe, w których Ar oznacza grupę o wzorze 31, w której 2 oznacza atom tlenu, siarki, grupę NMe lub NEt, grupę o wzorze 34, 35 lub 36, w którym R oznacza metyl lub etyl, albo grupy o wzorze 37, 38, w których Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupę o wzorze 39, w którym Z oznacza atom tlenu, siarki, grupę NMe lub NEt, a R ma znaczenie podane w zastrz·!·
3. 3· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się substancje wyjściowe, w których Ar oznacza grupę o wzorze 40, w którym Z oznacza atom siarki, tlenu, grupę NMe lub NEt, a R^ ma znaczenie podane w zastrz.l·
4. 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się substancje wyjściowe, w których Ar oznacza grupę 7H-benzo / c /karbozol-10-ilową, a R^ ma znaczenie podane w zastrz.l.
5. 5. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się substancje wyjściowe, w których R¹ oznacza grupę o wzorze 43, w której R¹⁶ oznacza grupę metylową, R¹⁷ oznacza grupę metylową lub etylową, a Ar ma znaczenie podane w zastrz.l.
6. 6. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metylo-2-/ /7-metylo-7H-banzo/ c /karbazol-10-ilo/metylo/-amino /-1,3-propanodiolu redukcji poddaje się 2-metylo-2-/ /7-metylo-7H-benzo/ c /-karbazol-10-ilo/metyleno /-amino1,3-propanodiol.
7. 7. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się substancje wyjściowe, w których boczny łańcuch CHgNHRl przyłączony jest w jednej z pozycji, przedstawionych we wzorze 33.
8. 8. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się substancje wyjściowe, w których Ar oznacza grupę benzo / b /nafto/ 2,1-d /furan-5-ylową.

   ArCH₂NHR¹ WZdR 1

   R⁵

   Ć-R6

   Wm

   R®-C—R⁷ I

   OH

   WZÓR 2

   WZ0R 3

   WZÓR 8

   WZÓR 9

   WZÓR 4

   COC©

   WZdR 5

   WZdR 10

   150 815

   WZdR 11

   WZÓR 12

   WZÓR 21

   WZÓR 22

   150 815 £00© WZÓR 23

   Ν=ι

   Oto

   WZÓR 25

   OTO

   WZÓR 27

   WZÓR 31 _ . ..O oto

   WZÓR 33

   150 815

   R

   WZC5R 35 WZ(5r 36

   WZÓR 37 jy teCC

   WZÓR 39 _RU

   -C-R15

   H —C —R¹⁶ I

   OH

   WZÓR 41

   OH

   OH

   WZÓR 42

   CH₂OH — Ć— R¹⁷

   H —C— R¹⁵ I

   OH — CH—R⁵

   W_m R^e— C—R⁷

   OH

   WZÓR 43

   WZÓR 44

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zł