HU202510B - Process for producing biocide hetero-polycyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új biocid hatású heteropoliciklusos alkanol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek különösen mint daganatellenes készítmények hatóanyagai alkalmazhatók. 5

A nitrakrin [l-nitro-9-(3-dimetil-amino-propilamino)-akridin]-2-amino-2-metil-l,3-propándiol -csoportot és trisz-(hidroxi-metil)-metil-amm-csoportot tartalmazó két analógjának daganatellenes aktivitását leírták [Arzneim. Forsch/Drug Rés., 10 3211, 1013 (1982)].

Azt találtuk, hogy a heteropoliciklusos aromás alkanol-származékok egy új csoportja biocid hatással rendelkezik Ezért a találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol az 15 (I) általános képletű vegyületek legfeljebb összesen 29 szénatomot tartalmaznak. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítása is. Az (I) általános képletben 20

Ar jelentése fenantro-furán, fenantro-tiofén, benzo-nafto-furán, benzo-nafto-tiofén, nafto-indol vagy benzokarbazol gyűrűrendszerből levezethető egyvegyértékű csoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkllcsoporttal helyettesítve lehet.

R¹ egy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó (a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel, az előbbiben

R⁵ jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoport,

R° jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

m jelentése 0 vagy 1, míg a (b) általános képletű csoportban C—C egy öt- vagy hattagú telített karbociklikus gyűrűt képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportjánál Ar egy (v), (x) vagy (g) általános képletű gyűrűrendszert tartalmaz, ahol Z jelentése a fenti. E gyűrűrendszerek nomenklatúrája a következő:

(V)	(x)	(g)
11 -H-benzo[a]karbazol	5-H-benzo[b]karbazol Z-0	7-H-benzo[b]karbazol
benzo[b]naf to[2,1 -djfurán	benzo[b]nafto[2,3-d]furán Z-S	benzo[b]nafto[l,2-d]furán
benzo[b]nafto[2,1 -djtiofén	benzo[b’]nafto[2,3-d]tiofén	benzo[b]naf to [ 1,2-d]tiofén

Előnyösen a -CH2NHR¹ oldallánc a (v”), (x”) illetve (g) általános képletben jelzett helyzetek valamelyikében kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, ahol Z jelentése a fenti.

Ar jelentése előnyösen egy (v”) általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom, kénatom, -NMe vagy -NEt csoport.

A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol Ar jelentése egy (p’) általános képletű csoport, ahol Z jelentése kénatom, oxigénatom, =NMe vagy -NEt csoport.

Célszerűen Ar jelentése 7H-benzo[c]karbazol10-ü- vagy benzo[b]naf to[2,1 -d]f urán-5-il-csoport.

Általában a heteroaromás gyűrű helyettesítetlen vagy csak egy 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt tartalmaz. Előnyösen az aromás gyűrű helyettesítetlen.

Például az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2-{[(9-benzo[b]nafto[2,l-d]tiofén-5-il)-metü]amino}-2-metil-l,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-il)-metil]-aminoj-2-metil-1,3 -propándiol,

2-{[(benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-il)-metil]-a

-mino}-2-metil-l,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]naf to[2,1 -d]furán-5-il)-metil]-a -mino}-2-metil-l,3-propándiol,

2-metü-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-6-il)-metil]-a mino}-2-metÜ-l,3-propándiol,

2-{[(5-etil-benzo[b]karbazol-7-il)-metil]-ami35 no}-2-metil-l,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-ll-il)-metil]amino}-2-metü-1,3-propándiol,

2-{[(benzo{b]nafto[2,3-d]tiofén-8-il)-metil]-a mino}-2-metü-l,3-propándiol,

2-{[(5-etü-benzo[b]karbazol-6-U)-metü]-amino}-2-metü-l,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-7-il)-metil]-a minoj-2-metil-l,3-propándiol,

2-{[(fenantro[9,10-c]tiof én- l-il)-metil]-ami45 no}-2-metil-l,3-propándiol,

2-metil-2-{[(fenantro[9,10-b]furán-2-ü)-metil]-amino}-2-metil-1,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]naf to [ 1,2-d]tiofén-5-il)-metü]-a minő}-2-metil-1,3 -propándiol,

2-metil-2-{[(fenantro[4,3-b]furán-2-il)-metü]amino}-2-metil-1,3-propándiol,

2-{[(fenantro[l,2-b]tiofén-2-il)-metil]-ammo} -2-metil-1,3-propándiol,

2-metil-2-{[(fenantro[l,2-b]furán-2-il)-metilj55 amino}-2-metil-l,3-propándiol,

2-metil-2-{[(fenantro[4,3-b]tiofén-7-il)-metil] -amino}-2-metil-1,3-propándiol,

2-{[(fenantro[ 1,2-b] t i of én-4-il)-metü]-amino} -2-metil-1,3 -propándiol,

2-{[(fenantro[l,2-b]furán-4-Íl)-metil]-amino}2-metil-1,3-propándiol,

2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-7-il)-metü]-amino}-2-metil-l,3-propándiol, továbbá a felsorolt vegyületek savaddíciós sóit. 65 A fentebb felsorolt (I) általános képletű vegyüle

-2HU 202510Β tek közül előnyös vegyületek az alábbiak:

2-metil-24[(7-metü-7H-benzo[c]karbazol-10il)-metil]-amino}-l,3-propándiol, és

2-{[(benzo[b]naf to[2,1 -d]furán-5-ü)-metü]-a mino}-2-metil-l,3-propándiol, továbbá e vegyületek savaddíciós sói.

Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sói lehetnek szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, és a szerves savakkal, például izetionsawal (2-hidroxi-etil-szulfonsawal), maleinsawal, malonsavval, borostyánkősavval, szalicilsavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, hangyasavval, laktobionsawal, pantoténsawal, metán-szulfonsawal, etánszulfonsawal, benzol-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal, naf talin-2-szulfonsawal vagy aszkorbinsawal, továbbá aminosawal mint glicinnel alkotott savaddíciós sók.

Előnyösek a farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, főképpen azok, amelyek oldhatók a parenterális beadásra alkalmas oldószerekben. Ilyen előnyös savaddíciós sók például a hidrokloridok, metán-szulfonátok vagy az izetionátok.

Az (I) általános képletü vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány értelmében az alábbi módszerek szerint állíthatjuk elő:

a) Egy (Π) általános képletü vegyület redukciója, ahol Ar és R¹ jelentése a fenti. A (Π) általános képletü vegyületet vagy megfelelő védett származékát redukáljuk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk

Az ilyen reakciónál alkalmazott reagenseket és reakciókörülményeket a szakember ismeri, és minden olyan reagens és reakciókörülmény használható, amelynél nem következik be az aromás gyűrűrendszer redukciója. A (Π) általános képletü vegyület vagy egy alkalmas védett származéka redukciójához valamely redukálószert alkalmazunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A redukciót célszerűen fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel, nátriumciano-bórhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen hidrogénnel fém katalizátor, így palládium vagy platina jelenlétében, vagy a fentiekkel egyenértékű reagenssel végezzük, mint amilyent a kővetkező irodalmi hely ismertet: J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, McGraw-Hill, New York, 1977,819-820. oldal.

A redukciónál a (II) általános képletü vegyület célszerűen oldatban van. Oldószerként a redukálószerrel összeférhető közömbös oldószert vagy oldószerelegyet alkalmazunk. A redukciót nem túlságosan szélsőséges hőmérsékleten, például 0 és 80 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten vitelezzük ki.

Ha a redukálószer lítiumalumíniumhidrid vagy hasonló reagens, akkor alkalmas oldószerek például az éterek, így tetrahidrofurán, dietiléter vagy 1,2dimetoxi-etán, adott esetben további szénhidrogén oldószer, így toluol, benzol vagy hexán jelenlétében.

Ha a redukálószer nátriumbórhidrid vagy hasonló reagens, akkor alkalmas oldószerek például az alkoholok, így etanol, metanol vagy izopropanol, adott esetben további szénhidrogén oldószer, így to4 luol, benzol vagy hexán, vagy további éter oldószer, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében.

Ha a redukálószer nátrium-ciano-bórhidrid vagy hasonló reagens, akkor alkalmas oldószerek például a nátriumbórhidridnél leírtak, és a redukciót célszerűen valamely sav, előnyösen jégecet vagy sósavas etanol jelenlétében folytatjuk le, lásd például a következő irodalmi helyet: R. Hutchins és munkatársai, Organic Preparations and Procedures International, 1L 201 (1979).

Katalitikus hidrogénezés alkalmazása esetén alkalmas oldószerek például az alkoholok, így metanol vagy etanol, további szénhidrogén oldószer, így toluol vagy benzol, vagy éter oldószer, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán, és adott esetben egy sav, például jégecet vagy sósavas etanol vagy más sav jelenlétében.

A (Π) általános képletü vegyület védőcsoporttal ellátott származékaiból célszerűen akkor indulunk ki, ha redukálószerként lítiumalumíníumhÍdridet használunk Előnyös védőcsoportok azok, amelyek összeférhetők az alkalmazott redukálószerrel, és könnyen eltávolíthatók a vegyületet egyébként nem károsító körülmények között. Ilyenek például a benzil-, tetrahidrofuranil- vagy izopropilidén-éter védőcsoportok.

Gyakran előnyös, ha a (Π) általános képletü vegyületet nem különítjük el az előállítása után, hanem egy ArCHO általános képletü vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, egy NH2R¹ általános képletü aminnal, ahol R¹ jelentése a fenti, reagáltatunk, és az ilyen módon képződő (Π) általános képletü vegyületet in situ redukáljuk. Az ArCHO és NH2R¹ általános képletü vegyületek reakcióját célszerűen olyan reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával vitelezzük ki, amelyek a szakember számára ismertek. A reagáltatást például valamely sav, így egy szulfonsav, mint p-toluol-szulfonsav jelenlétében, alkalmas közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, célszerűen toluolban végezzük, miközben a vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk, majd lefolytatjuk a redukciót megfelelő oldószerben, előnyösen etanolban vagy metanolban.

Úgy is eljárhatunk, hogy az egyensúlyi körülmények között alkalmas oldószerekben előállított (Π) általános képletü vegyületet in situ redukáljuk megfelelő redukálószerrel, célszerűen nátrium-cianobórhidriddel.

Az ArCHO általános képletü vegyület védett aldehid alakjában lehet jelen, például acetálként, amely az alkalmazott reakciókörülmények között aldehiddé alakul át. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy egy ArCHO általános képletü vegyületet szintetizálunk a megfelelő policiklusos aromás szénhidrogén és formilezőszer reakciójával. A formilezőszer például ón(TV)tetraklorid és a CI2CHOCH3 képletü vegyület reakciójával nyert reagens, vagy ezzel egyenértékű reagens, amelyet például A. Reiche és munkatársai módszerével állítunk elő [Chem. Bér., 22, 88 (1960)], vagy más szokásos formilező reagens lehet. Alkalmazhatjuk például a Gatterman-Koch reakciót, amelynél a reagens CO/HCl/AlCl3/CuCl, a Gatterman reakciót, amelynél a reagens HCN/HCl/ZnCl2 és a Vilsmeier reak3

-3HU 202510Β ciót, ahol a reagens POCl3/PhN/Me/CHO vagy POCl3/Me2NCHO [lásd J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, McGraw Hill, New York, 1977,494-497. oldal].

Az ArCHO általános képletű vegyületet egy megfelelő aromás heteropolicildusos vegyületből is előállíthatjuk, amely alkalmas funkciós csoporttal helyettesített, és ezt a funkciós csoportot aldehidcsoporttá alakítjuk önmagukban ismert módszerekkel. Alkalmas funkciós csoportok erre a célra például a következők: -CHBr2, -CH3, -COR¹⁹ ahol R ⁹ jelentése 1-6 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport, -COOH vagy ennek származéka, így észter, amid, savklorid vagy cianocsoport.

Ha az aromás heteropolicildusos csoport szubsztituenseket tartalmaz, akkor az ArCHO általános képletű vegyületet sokféle ismert szerveskémiai módszerrel előállíthatjuk, a gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituens jellegétől függően. Ha például a jelenlévő szubsztituens egy vagy több halogénatom, a kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy az aromás heteropolicildusos vegyületet halogénezőszerrel, így klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal kezeljük közvetlenül, vagy közvetett utat alkalmazunk, például a Sandmeyer reakciót [Η. H. Hodgon, Chem. Rév., 4Ü, 251 (1947)].

Ha az egy vagy több szubsztituens alkilcsoport, akkor az aromás heteropolicildusos vegyületet Friedel-Crafts reakcióval alakíthatjuk át [GA. Oláh, Friedel Crafts and Related Reactions, 1-3. kötet, Interscience, New York, 1963-1965].

Az NH2R¹ általános képletű aminokat szintén a szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ha példáulR¹ jelentése a fenti, egyNO2R* általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése egy (am) általános képletű csoport, ahol R⁶, R⁷ jelentése a fenti, egy alkalmas aldehiddel, így acetaldehiddel vagy formaldehiddel reagáltatunk [hasonló módon mint B.M. Vanderbilt és H.B. Hass tette, Ind. Eng. Chem., 32, 34 (1940)], majd redukciót végzünk [lásd J. March fenti munkájának 1125-1126. oldalát] célszerűen hidrogén és fém katalizátor, így egy platina-tartalmú katalizátor alkalmazásával, alkalmas oldószerben, célszerűen jégecetben.

b) Valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, L jelentése kilépő csoport, és egy NH2R¹ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A célszerű kilépő csoportok J. March idézett munkájának 325-331. oldalán találhatók, így halogénatomok, mint klór- vagy brómatom, és szulfonsav-származékok, mint p-toluol-szulfonát. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például egy dipoláros aprotikus oldószerben vagy egy alkoholban folytatjuk le, nem túlságosan szélsőséges, pl. 50100 ’C hőmérsékleten.

A találmány szerint előállított vegyületek biocid hatással rendelkeznek, így toxikusak bizonyos, az emlősök számára káros élő sejtekre, például patogén organizmusokra és daganatokra.

A vegyületeknek a patogén organizmusokkal szembeni toxicitását például egy vagy több alábbi organizmussal szemben mért aktivitás alapján mutattuk ki: vírusok (például Herpes simplex l(vero), gombák (például Candida albicans), protozoonok (például Eimeria tenella és Trichomonas vaginális), baktériumok (például Mycoplasma smeg matis és Streptococcus pyogenes) és bélférgek (például Nippostrongylus brasiliensis és Brugia pahangi). Az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes aktivitását több elfogadott szűrővizsgálattal kimutattuk, elsősorban a hasvízkóros P388/O leukémiával szemben mutatott aktivitás alapján.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüle- tek, amelyek daganatellenes hatásúak. A hasvízkóros daganatokkal, közöttük a P388/O típussal szembeni aktivitást annak alapján mutathatjuk ki, hogy a vegyületek csökkentik a daganatsejtek számát emlősökön, például hasvízkóros daganatos egereken, és ennek következtében növekszik az állatok túlélése a vegyületekkel nem kezelt, daganatos kontroll csoporthoz képest. A daganatellenes hatást továbbá annak alapján igazolhatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel kezelt emlősöknél mérhetően csökken a tömör daganatok mérete a vegyületekkel nem kezelt, daganatos kontroll csoport állatainak daganataihoz képest. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak a patkány daganatokkal szemben, mint amilyenek a következők: limfocitás leukémia P388/O, limfocitás leukémia L1210, melanotikus melanoma B16, P815 masztocitoma, MDAY/D2 fibroszarkoma, 38 vastagbél adenokarcinoma, M5076 rabdomioszarkoma és Lewis tüdőkarcinoma.

Egy vagy több fenti vizsgálatnál tapasztalt aktivitásból következik, hogy az illető vizsgált vegyület emberen is kifejt daganatellenes hatást [A Goldin és munkatársai, Methods in Cancer Research, kiadó V. T. DeVita Jr. és H. Busch, ló, 165, Academic Press, New York, 1979].

Léteznek olyan P388/O alvonalak, amelyek rezisztensekké váltak a következő, klinikailag bevált hatóanyagokkal szemben: citozin-arabinozid, doxorubicin, ciklofoszfamid, L-fenil-alanin-mustár, metotrexát, 5-fluor-uracil, aktinomicin D, cisz-platin és bisz(klór-etil)-nitrozo-karbamid. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak ezekkel a rezisztens daganatokkal szemben, amint az a P388/O daganat vizsgálatával kimutatható.

Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak az emberi daganatsejtekkel szemben is a tüdőrák, petefészekrák, mellrák, veserák, pigmentsejtes rák, ismeretlen primer rák, gyomorrák, hasnyálmirigyrák, mezotelioma, csontvelőrák és/vagy végbélrák elsődleges tenyészeteiben. (A leírásban a „rák” kifejezést a „rosszindulatú daganat” vagy általánosabban a „daganat” szinonimájának tekintjük, hacsak másképpen nem adjuk meg). Ha az alkalmazott vizsgálatnál egy vegyület gátolja a daganatsejt tenyészetének képződését, azaz a daganatsejt replikációját, arra következtethetünk, hogy az illető vegyület emberen is daganatellenes hatást fejt ki [D.D. Von Hoff és munkatársai, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, ó, 265 (1980); S. Salmon and D.D. Von Hoff, Seminars inOncology,&,377(1981)].

A daganatellenes hatással rendelkező (I) általános képletű vgyületek in vitro beépülnek a DNS-be (ezt a tulajdonságot viszkozimetriás módszerekkel határozhatjuk meg W.D. Wilson és munkatársai el-4HU 202510Β járásának alkalmazásával [Nucleic Acids Research,

4,2697 (1954)]), s a C. Hansch és A. Leó módszerével [Substituent Constants fór Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979] meghatározott logP értékük -2,0 és +2,5 között helyezkedne el.

Amint azt fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a daganatok kezelésére, állatokon, az emlősöket is beleértve, különösen pedig embereken. A kezelés során az (I) általános képletű vegyület gyógyászatüag hatékony mennyiségét adjuk be gyógyászati készítmény formájában naponta egy vagy több alkalommal vagy más alkalmas program szerint, orálisan, reaktálisan, parenterálisan vagy helyi kezelést végzünk.

Áz (I) általános képletű vegyület hatékony biocid hatást kifejtő mennyisége természetesen különféle tényezőktől függ, és azt végül is az orvosnak kell megállapítania. Ezek a tényezők a következők: a kezelést igénylő állapot, a beadás módja, a gyógyászati készítmény típusa, a kezelt egyed testsúlya, életkora és általános állapota, valamint a beadni kívánt konkrét vegyület. A célszerű dózis 0,1 -120 mg/testtömeg kg, előnyösen 1,5-50 mg/kg, különösen előnyösen 10-30 mg/kg. A teljes napi dózist beadhatjuk egyszerre vagy több részletben, például 2-6 részletben, vagy meghatározott időtartamú intravénás infúzióval. Például egy 75 kg tömegű emlősnél a napi dózis 8 mg és 9000 mg közötti, általában napi 2000 mg. Ha ezt több részletben adjuk be, akkor például 4 alkalommal adagolhatunk500-500 mg (I) általános képletű vegyületet gyógyászati készítmény alakjában, naponta.

Jóllehet az (I) általános képletű vegyületet vagy valamely savaddíciós sóját önmagában is beadhatjuk, előnyösebb ha a hatóanyagot gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely savaddíciós sóját tartalmazzák, egy vagy több gyógyászatüag elfogadható vivőanyag és adott esetben más gyógyhatású anyagok mellett. Az alkalmazott egy vagy több vivőanyagnak olyan értelemben kell gyógyászatüag elfogadhatónak lennie, hogy összeférhető legyen a készítményben jelenlevő többi alkotórésszel, és ne legyen káros a kezelt egyedre.

A gyógyászati készítményt úgy áüítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatüag elfogadható vivőanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Jóllehet az (I) általános képletű vegyületek daganateüenes hatása valószínűleg a szabad bázishoz kötődik, gyakran célszerűbb az (I) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sójának a beadása.

A találmány szerint orálisan, rektálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati készítményt állítunk általában elő. A parenterálisan beadható készítmény magába foglalja a szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán beadható készítményeket is. Előnyösen orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati készítményeket áüítunk elő.

A gyógyászati készítményeket célszerűen egy8 ségnyi dózist tartalmazó formává alakítjuk, Előáüításuk bármüyen, a gyógyszerkészítésnél ismert módszerrel történhet. Mindegyik ismert módszernél a hatóanyagot egy vagy több vivőanyaggal elegyítjük. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot folyékony vivőanyaggal és/vagy finom eloszlású szüárd vivőanyaggal elegyítjük, és a homogén elegyet kívánt esetben a megfelelő készítményf ormává alakítjuk.

Az orálisan beadható gyógyászati készítmények áühatnak egymástól elkülönülő egységekből, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Ilyenek például a kapszulák, tabletták, drazsék stb. Az orálisan beadható készítmény lehet még por, granulátum vagy vizes vagy nemvizes folyadékkal készült szuszpenzió, például szirup, elixír vagy emulzió.

A tabletta sajtolással vagy öntéssel készülhet, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. Sajtolás alkalmazásakor a „szabadon folyó” alakban lévő hatóanyagot, például port vagy granulátumot adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük össze, és alkalmas gép segítségével sajtoljuk. Öntés alkalmazása esetén az elporított hatóanyag és az alkalmas vivőanyag keverékét alkalmas gépen öntésnek vetjük alá.

Szirup készítéséhez a hatóanyagot tömény vizes cukoroldathoz, például szacharóz-oldathoz adjuk EmeUett az oldathoz egyéb segédanyagokat is adhatunk, például ízesítőszereket, a cukor kristályosodását késleltető szert vagy valamelyik más alkotórész oldhatóságát növelő szert, így egy többázisú alkoholt, például glicerint vagy szorbitot.

A rektálisan beadható készítmény például kúp lehet, amely egy szokásos vivőanyagot, így kakaóvajat tartalmaz.

A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények célszerűen steril, vizes, a kezelt egyed vérével izotóniás közegben tartalmazzák a hatóanyagot. Ezek a gyógyászati készítmények előnyösen az (I) általános képletű vegyület gyógyászatüag és farmakológiaüag elfogadható savaddíciós sójának olyan oldatából állnak, amely izotóniás a kezelt egyed vérével. így a célszerű, parenterálisan beadható gyógyászati készítmény desztülált vizet, desztülált vízzel készült 5%-os dextróz-oldatot vagy fiziológiás sóoldatot tartalmaz oldószerként, s a hatóanyag az (I) általános képletű vegyület olyan gyógyászatüag és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója, amely megfelelően oldódik ezekben az oldószerekben. Ilyen savaddíciós só például a hidroklorid, izetionát és a metán-szulfonát, előnyösen ez utóbbi.

A gyógyászati készítmény tömény oldat vagy szilárd anyag is lehet, amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza, és a megfelelő oldószerrel történő hígítással parenterális beadásra alkalmas oldatot szolgáltat.

A találmány szerint előáüított gyógyászati készítmények a fentebb említett alkotórészeken kívül egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, például hígítószereket, puffer anyagokat, ízesítőszereket, kötőanyagokat, felületaktív anyagokat, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket (az antioxidánsokat is ideértve) stb.

-5HU 202510Β

Á találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

Apéldákkal kapcsolatos általános megjegyzések:

Valamennyi oldószer reagens minőségű volt, és további tisztítás nélkül használtuk fel, a következő kivételekkel. A tetrahidrofuránt nátrium/kálium ötvözetről történő desztillálással szárítottuk nitrogén alatt, majd azonnal felhasználtuk. A toluolt kalciumhidridről desztilláltuk nitrogén alatt, és 3A molekulaszitán tároltuk.

A felhasznált vegyszerek reagens minőségűek voltak, és további tisztítás nélkül használtuk fel őket, hacsak másképpen nem adjuk meg. A reagensek és vegyszerek gyártóinak teljes nevét és címét megadjuk, amikor az illető anyag először fordul elő a példákban. Ezt követően már csak rövidített nevet használunk.

A preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokat Waters Prep LC/System 500A készüléken, két 500 g-os szilikagél töltet alkalmazásával végeztük, hacsak másképpen nem adjuk meg. A tisztításokhoz használt szilikagél „gyorskromatográfiás” szilikagél volt (Merck Co., Inc., Merc. Chemical Division, Rahway, NJ., 07065 szilikagél 60, szitaméret: 230-400). Megfelelő térfogatú zsugorított űvegtöicsért körülbelül 3/4 részig töltöttük meg a szilikagéllel, és a tölcsér külső részének ütögetésével egyenletesre tömörítettük. Ezután szűrőpapír darabot helyeztünk a szilikagél tetejére, és a tisztítandó anyag oldatát egyenletesen ráöntöttük. Szívópalackon keresztül enyhe szívást alkalmaztunk, és ekkor az eluáló oldószer gyorsan áthaladt a szilikagél oszlopon. A megfelelő frakciókat szükség szerint egyesítettük és további kezelésnek vetettük alá.

Az általános eljárásokat részletesen leírjuk. Az analóg eljárásoknál megadjuk az olvadáspontot (op.), az átkristályosításhoz használt oldószert és az elemanalízis adatokat (valamennyi elemanalízisnél a várt értékhez képest az eltérés ± 0,4%-on belül marad). Utalunk az általános eljáráshoz képest végrehajtott esetleges változtatásokra (oldószer, reakcióhőmérséklet, reakcióidő, feldolgozás).

Az új vegyületek NMR fH, ^l4C), infravörös és tömegspektrum adatai megfeleltek a várt és feltételezett szerkezetnek. A szerkezeti izomereknek tulajdonított helyzeteket egyértelműen meghatároztuk néhány NMR módszerrel. Az összes végterméket vákuum-szárítószekrényben szárítottuk 2666,4 Pa nyomáson a megadott hőmérsékleten, egy éjszakán át (12-16 órán át).

J. példa

2-{[(Benzo[b]naf to[2,1 -d]tiofén-5-il)-metil]-a mino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Mágneses keverővei, hűtővel, hőmérővel, DeanStark csapdával, nitrogénbevezetővel és buborékoltatóval ellátott gömblombikba bemértünk 4,94 g (18,83 mmól) benzo[b]nafto[2,l-d]tiofén-5-karbaldehidet (gyártó: SISA Pharmaceutical Laboratories, Inc., 763 Concord Avenue, Cambridge, MA 02138), 1,98 g (18,83 mmól) 2-amino-2-metil-l,3propándiolt (gyártó: Aldrich), 0,1 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot (gyártó: Aldrich) és 200 ml toluolt. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk keverés közben, mialatt a vizet eltávolítot6 tűk. Ezt 2,5 órán át illetve a vízképződés befejeződéséig végeztük. (A vizet 3x500 ml etilacetáttal extraháltuk, és az etilacetátot elválasztottuk) A toluol legnagyobb részét lepároltuk A maradékot jeges fürdővel lehűtőttük, 200 ml abszolút etanollal hígítottuk, és tovább hűtöttük. Egy részletben hozzáadtunk0,712g(18,83 mmól) szilárd nátrium-bór-hidridet (gyártó: MCB Manufacturing Chemists, Inc., 2909 Highland Ave., Cincinnati, OH, 45212). A jelű ges fürdőt eltávolítottuk, hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és egy éjszakán át kevertük. Az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és forgó bepárló segítségével az oldószereket eltávolítottuk A visszamara15 dó nyers szilárd anyagot 300 ml 1 n sósav-oldattal ráztuk, szűrtük, sósavval mostuk szűrőn vákuum alkalmazásával félig szárazra szívattuk és 300 ml dietiléterrel mostuk Az anyagot 200 ml metanolban oldottuk, az oldatot szűrtök, és 1 liter 1 n nátri20 umhidroxid-oldattal meglúgosífottuk. Szűrtük, 3x500 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, 25 kálium-karbonáton (gyártó: Mallinkrodt) szárítottuk, szűrtük, és forgó bepárló segítségével bepároltuk A visszamaradó fehér, szilárd anyagot

200 ml abszolút etanol és 3 ml metánszulfonsav (99,5%-os, gyártó: Morton Ihiokol, Inc. — Alfa Products, POB 299,152 Andover Street, Danvers, MA, 01923) elegyébcn oldottuk, szűrtük, majd dietiléter és hexán 1:1 arányú elegyének hozzáadásával

4 liter térfogatúra hígítottuk A terméket háromszor átkristályosítottuk etanol és hexán 1:3 arányú elegyéből. Ilyen módon 2-{[(benzo[b]nafto[2,1 -d]tiofén-5-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol(metán-szulfonát)-ot kaptunk, op.: 221-222 ’C, amelynek a C, Η, N, S elemanalízise megfelelt a feltételezett vegyületének

2. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-il)-metil]-am ino]-2-metil-l,3-propándiol

2A.Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-karbaldehid Benzo[b]nafto[2,3-d]furánt (gyártó: SISA) A.

Rieche és munkatársai módszerével formileztünk [Chem. Bér., 23,88 (1960)]. A vékony-rétegkroma45 tográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a nyers aldehid főleg egyetlen izomerből áll. A terméket szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként toluolt használva, majd diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítottuk 58%-os termelés50 sel kaptuk a cím szerinti vegyületet, amely az NMR spektrum alapján benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6karbaldehidnek bizonyult, op.: 169-171,5 ’C. Atermék elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

2B. 2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-il)-metil]amino]-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Az 1. példában ismertetett reduktív aminálást alkalmaztuk, és a 2A. pont szerint előállított benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-karbaldehidből és 2-ami60 no-2-metil-l,3-propándiolból (gyártó: Aldrich) indultunk ki. így 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán -szulfonát)-ot kaptunk, amely 0,4 mól kristályvizet tartalmaz, op.: 187-190 ’C (etanol és dietiléter). A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki

-6HU 202510Β tulajdonított szerkezetnek.

3. példa

24[(Benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-il)-metil]-a

-mino}-2-metil-l,3-propándiol

3A. Benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-karbaldehid Benzo[b]nafto[l,2-d]furánt (gyártó: SISA) A.

Rieche és munkatársai módszerével formileztünk [Chem. Bér., 22,88 (1960)]. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a nyers aldehid csak egyetlen Izomerből áll. Kromatográfiás úton (szilikagél, toluol) tisztítottuk, majd diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 39%-os termeléssel kaptuk a tiszta anyagot, amely az NMR spektrum alapján benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-karbaldehidnek bizonyult, op.: 143-145 ’C. A termék elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

3B. 2-{[(Benzo[b]nafto[ 1,2-d]furán-5-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Az 1. példában ismertetett reduktív aminálást alkalmaztuk, és a 3A. pont szerint előállított benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-karbaldehidbőI és 2-amino-2-metíl-l,3-propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva állítottunk elő 2-{[(benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol(metán-szulfonát)-ot, op.: 215-217 ’C (etanol és dietiléter). A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

4. példa

2-Metil-24í(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10il)-metíl]-amino}-l,3-propándiol

4A. 7-Metil-7H-benzo[c]karbazol

6,6 g 7H-benzo[c]karbazolt (PARS) 250 ml tetrahidrofuránban oldottunk nitrogén alatt, és az oldathoz 4,2 g káiium-tercier-butilátot adtunk. Ennek oldódása után 7,56 gdimetilszulfátot adtunk hozzá, a reakcióelegyet néhány percig kevertük. Ekkor a vékony-rétegkromatQgráfiás vizsgálat (szilikagél, toluol) azt mutatta, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Az elegyet 2 liter 1 n nátriumhidroxid-oldatba öntöttük, a képződő szilárd anyagot szűrtük, 300 ml toluolban felvettük, és 5 cm x 5 cm méretű szilikagél oszlopon vezettük át, azelucióhoz toluolt használva. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároltuk, a szilárd maradékot 400ml diklórmetánban oldottuk, és hexánnal hígítottuk. Az oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot szűrtük, a kapott 5,0 g fehér, szilárd anyagot pentánnal mostuk. A szűrletet állni hagytuk, majd további bepárlásnak vetettük alá. így további 1,06 g terméket kaptunk. Ezzel együtt összesen 6,06 g (87%) cím szerinti vegyület képződött.

Analízis a C17H13N képlet alapján: számított: C: 88,28, H: 5,67, N: 6,06%, talált: C: 88,31,H: 5,68, N: 6,01%.

4B. 7-Metil-7H-benzo[c]karbazoI-l 0-karbaldehid

5,8 g 7-metil-7H-benzo[c]karbazolt diklórmetánban oldottunk, és nitrogén alatt 13,0 g ón(IV)kloridot adtunk hozzá. A reakcióelegyet lehűtöttük, 3,74 g alfa,alfa-diklór-metil-metil-étert csepegtettünk hozzá, 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 15 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél, toluol) azt mutatta, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Az elegyet lehűtöttük, 300 ml vizet adtunk hozzá, és 2 órán át kevertük. A kétfázisú elegyet szűrtük, a szerves fázist elválasztottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot 100 ml toluolban oldottuk,

12,5 cm x 7,5 cm méretű szilikagél oszlopon vezettük át, az eluciót toluollal végezve. A kilencedik liter eluátum tartalmazta a jelenlevő fő izomert Ezt a frakciót és a tizedik liter eluátumot — amelynél diklórmetánt használtunk — egyesítettük, és szárazra pároltuk. A maradékot 200 ml diklórmetánban felvettük, szűrtük, és pentánnal 1:1 arányban hígítottuk. Az oldatot addig pároltuk be, amíg a kristályosodás meg nem indult. További pentánt adtunk hozzá, és 150 ml térfogatig betöményítettük. Szűrés után 3,83 g cím szerinti vegyűletet kaptunk halványsárga, szilárd anyag alakjában, op.: 164165 ’C. A termék a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult.

Analízis a Ci δΗι 3NO képlet alapján: számított: C: 83,37, H: 5,05, N: 5,40%, talált: C: 83,19, H: 5,07, N: 5,36%.

A szilikagél oszlopról elvezetett 3-8. liter eluátumot egyesítettük és szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 200 ml diklórmetánban felvettük, majd az oldatot 200 ml hexánnal hígítottuk. Az oldószer lepárlásával sárga, szilárd anyag képződött, amelyet 200 ml diklórmetánban oldottuk, 200 ml hexánnal hígítottuk, és bepároltuk. így 0,55 g sárga, kristályos anyagot kaptunk, amely az NMR spektrum alapján 7-metil-7H-benzo[c]karbazol-5-karbaldehid volt, op.: 210-213’C.

Analízis a Cl 8H13NO képlet alapján: számított: C: 83,37, H: 5,05, N: 5,40%, talált: C: 83,43, H: 5,08, N: 5,37%.

4C. 2-Metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol10-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol-hidroklorid 3/10hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, 7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3-propándíolból kiindulva, így a cím szerinti vegyűletet kaptuk, op.: 229-230’C (bomlik) (metanol és dietiléter 1:3 arányú elegye).

Analízis a C22H15N2O2CI x 3/10 H2O képlet alapján:

számított: C: 67,70, H: 6,61, N: 7,18, Cl: 9,08%, talált: C: 67,61, H: 6,53, N: 7,17, Cl: 9,05%.

A vegyület NMR spektruma megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

5. példa

2-{[(Benzo[b]naf to[2,1 -d]furán-5-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol

5A. Benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-karboxaldehid

6,15 g benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-karbaldehidet (gyártó: PARS) 400 ml dildórmetánban oldottunk nitrogén alatt. 14,59 g ón(TV)kloridot, majd 4,02 g alfa,alfa-diklór-metil-metil-étert adtunk az oldathoz, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük, majd 3 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. 200 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot 200 ml toluolban

-7HU 202510Β oldottuk, és 8,8 cm χ 7,5 cm méretű szilikagél oszlopon vezettük át, eluálószerként toluolt használva. A terméket tartalmazó frakciókat elkülönítettük, szárazra pároltuk, a maradékot ismét 200 ml diklórmetánban oldottuk, 500 ml pentánnal hígítottuk, és 150 ml térfogatra töményítettűk A kivált csapadékhoz további 200 ml pentánt adtunk, a szuszpenziót szűrtük így 5,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 118-121 ’C. A szűrletből további 0,34 g terméket különítettünk el.

Analízis a C17H10O2 képlet alapján: számított: C:82,91,H:4,09%, talált: C: 83,00, H: 4,13%.

A termék NMR spektruma megfelelt a feltételezett szerkezetnek

5B. 2-{[(Benzo[b]naf to[2,1 -d]furán-5-il)-metiljamino}-2-metil-l,3-propándiol

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-karbaldehidből és 2metil-l,3-propándiolból kiindulva. így a metánszulfonátsója alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 216-218 ’C (etanol és dietiléter 1:4 arányú elegye).

Analízis a C22H2SNO2S képlet alapján: számított: C: 60,23, H: 5,93, N: 3,19,S:7,31%, talált: C: 60,22, H: 5,93, N: 3,18, S: 7,30%.

A vegyület NMR spektruma megfelelt a feltételezett szerkezetnek

6. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-7-il)-metil]-am ino}-2-metil-l,3-propándiol

6A7-Bróm-metil-benzo[b]nafto[2,3-d]furán

Gömblombikba bemértünk 16,0 g (0,07 mól) 7metil-benzo[b]nafto[2,3-d]furánt (PARS), 12,8 g (0,072 mól) N-bróm-szukcinimidet, katalitikus mennyiségű (0,01 g) benzoil-peroxidot és 1 liter széntetrakloridot. A reakcióelegyet 2,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtó' alatt, lehűtöttük, és a reakció során képződött szukcinimidet szűréssel eltávolítót tűk Az elegyet forgó bepárló segítségével bepároltuk A nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítottuk szilikagélen, eluálószerként toluolt használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert forgó bepárló segítségével ismét lepároltuk 22,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amely vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatnál egyetlen foltot adott, és az NMR spektrum alapján tiszta anyag volt, ezért további tisztítás nélkül használtuk fel.

6B. 2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-7-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfonát) 1/4 hidrát

Gömblombikba bemértünk 22,0 g (0,0706 mól)

7-(bróm-metil)-benzo[b]nafto[2,3-d]furánt,

14,84 g (0,141 mól) 2-amino-2-metil-1,3-propándiolt, 19,49g(0,141 mól) káliumkarbonátot és 600 ml abszolút etanolt. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. Az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolítottuk, a fehér maradékot 500 ml forró vízzel ráztuk majd az elegyet 1 órán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, és a szilárd anyagot szűrtük A szilárd anyagot 500 ml meleg vízzel kétszer mostuk A nedves szilárd anyagot 3 ml metán -szulfonsavat tartalmazó 400 ml ab8 szolút etanolban oldottuk, az oldatot finompórusú zsugorított üvegszűrőn szűrtük, és a szűrletet éterrel 2 liter térfogatúra hígítottuk. A képződő szilárd anyagot szűrtük, majd abszolút etanol és éter 1:2 arányú elegyéből kétszer átkristályosítottuk, és egy éjszakán át vákuum-szárítószekrényben szárítottuk 80 ’C-on. így 9,67 g (32%) cím szerinti vegyületet kaptunk op.: 248-249 ’C (bomlik).

Analízis a C22H25NO6S. I/4H2O képlet alapján:

számított: C:60,48,H:5,95,N:3,17,S:7,30%, talált: C: 60,60, H: 5,89, N: 3,21, S: 7,35%.

7. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-6-il)-metil]-a mino}-2-metil-l,3-propándiol

7A.Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-6-karbaldehid A 2. példa 2A. pontjában megadott módon jártunk el benzo[b]nafto[2,3-d]tiofénből (gyártó: Cambridge Chemical Inc.) kiindulva. így ben20 zo[b]nafto[2,3-d]tiofén-6-karbaldehidet kaptunk 80,1%-os termeléssel, op.: 199 ’C. A termék elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

7B. 2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-6-il)-me25 til]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfo nát)

Az 1. példában megadott módon jártunk el, a 7. példa 7A. pontja szerint előállított benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-6-karbaldehidből és 2-amino-230 metil-l,3-propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 67,1%-os termeléssel kaptunk 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-6-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3propándiol-(metán-szulfonát)-ot, op.: 242-243 ’C. A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a fel35 tételezett szerkezetnek

8. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-8-Íl)-metil]-a mino}-2-metil-l,3-propándiol

8A. Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-8-karbaldehid

Mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogénbevezető csővel ellátott gömblombikba bemértünk 28,6 g (0,119 mól) 2,3-diklór-5,6-diciano1.4- benzokinont (Aldrich), 100 ml vizet és 1500 ml kloroformot. Az elegyet 15 percig forraltuk vísszafolyató hűtő alatt, majd 21,0 g (89,6 mmól) 8-metilbenzo[b]nafto[2,3-d]tiofént (Cambridge Chemicals Inc.) adtunk hozzá, a reakcióelegyet 5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, és ekkor ismét hoz50 záadtunk 19,3 g (85 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano1.4- benzokinont. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraltuk, lehűtöttük, és a mélyvörös oldatot szűrtük Az oldószert forgó bepárlóban lepároltuk, a visszamaradó vizet pedig toluol hozzáadásával vég55 zett azeotropos desztillációval távolítottuk el. A visszamaradó anyagot 500 ml toluolban oldottuk, 40 cm x 10 cm méretű szilikagél oszlopra vittük fel, és további toluollal eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert lepároltuk A kapott

7,12 g nyers terméket toluolból kétszer átkristályosítottuk, szűrtük és szárítottuk Ilyen módon 5,35 g (22,7%) benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-8-karbaldehidet kaptunk, op.: 182-185 ’C, amelynek az elemanalízise (C, H, S) megfelelt a feltételezett szerkezet65 nek

-8HU 202510Β

8Β. 2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-8-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfo nát) 6/10 hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 8A. pont szerint előállított benzo[b]naf to[2,3d]tiofén-8-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 60,1%-os termeléssel kaptunk 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-8-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol(metánszulfonát) 6/10 hidrátot, op.: 245-246 ’C (bomlik). A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

9. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-7-il)-metil]-a mino}-2-metil-l,3-propándiol

9A.Benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-7-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 8. példában, 7metil-benzo[b]nafto[2,3-d]tiofénből (gyártó: Cambridge Chemicals Inc.) kiindulva. 18,7%-os termeléssel kaptunk benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-7karbaldebidet, op.: 199-200 ’C. A vegyűlet elemanalízise megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

9B. 2-{[(Benzo[b]nafto[2.3-d]tiofén-7-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfo nát) 1/2 hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában a fenti 9A. pont szerint előállított benzo[b]nafto[2,3d]tiofén-7-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 75,8 %-os termeléssel kaptuk 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-7-il)-metil]-ammo}-2-metil-l,3-propándiol(metán-szulfonát) 1/2 hidrátot, op.: 210-211 ’C (bomlik). A tennék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

10. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-ll-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a 2. példa 2A. pontja szerint előállított benzo[b]nafto[2,3-d]furán-ll-karbaldehidből és 2-amino-2metil-l,3-propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 68,8%-os termeléssel kaptunk 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-l 1 -il)-metU]-amino}-2-metil-1,3propándiol-(metán-szulfonát)-ot, op.: 219-220 ’C (bomlik). A termékelemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

11. példa

2-{[(5-Etil-5H-benzo[b]karbazol-7-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol

A. 5-EtiI-5H-benzo[b]karbazol-7-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 8. példa 8A. pontjában, 5-etil-7-metil-5H-benzo[b]karbazolbóI (Cambridge Chemicals Inc.) kiindulva. így 15,4%os termeléssel kaptunk 5-etil-5H-benzo[b]karbazol-7-karbaldehidet, op.: 130-135 ’C. A termék elemanalízise (C, Η, N) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

11B. 2-{[(5-Etil-5H-benzo[b]karbazol-7-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfo nát)

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában,

5-etil-5H-benzo[b]karbazol-7-karbaldehidből (amelyet a fenti 11 A. pont szerint állítottunk elő) és 2-amino-2-metil-l,3-propándiolból kiindulva. 40,2%-os termeléssel kaptunk 2-{[(5-etil-5H-benzo[b]karbazol-7 -il)-metil]-amino}-2-metil-1,3propándiol-(metán-szulfonát)-ot, op.: ,219-220 ’C (bomlik). A tennék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

12. példa

2-{[(5-Etil-5H-benzo[b]karbazol-6-il)-metil]amino}-2-metil-l ,3-propándiol

12A. 5-Etil-5H-benzo[b]karbazol-6-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 2A. példában, 5-etil-6-metil-5H-2-benzo[b]karbazolból (gyártó: Cambridge Chemicals, Inc.) kiindulva. így 5-etil5H-benzo[b]karbazol-6-karbaldehidet kapunk, op.: 95,5-96,5 ’C, 44,9%-os termeléssel. A tennék elemanalízise (C, Η, N) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

12B. 2-{[(5-Etil-5H-benzo[b]karbazol-6-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-szulfo nát)

Hasonló módon járunk el, mint az 1. példában, a fenti 12A. pont szerint előállított 5-etil-5H-benzo[b]karbazol-6-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3-propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 68,0%-os termeléssel kaptunk 2-{[(5-etil-5H-benzo[b]karbazol-6-il)-metii]-amino}-2-metil-l,3propándiol-(metán-szulfonát)-ot, op.: 174-175 ’C. A tennék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

13. példa

2-{[(Benzo[b]nafto[l,2-d]tiofén-5-il)-metiI]-a mino}-2-metil-1,3-propándiol

13A. Benzo[b]naf to[ 1,2-d]tiofén-5-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 2A. példában, benzo[b]nafto[l,2-d]tiofénből (gyártó: H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva. így 43,3%-os termeléssel kaptunk benzo[b]nafto[l,2d]tiofén-5-karbaldehidet, op.: 142-144 ’C. A termék elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

13B. 2-{[(Benzo[b]nafto[ 1,2-d]tiofén-5-il)-metil]-amino}-2-metil-1,3-propándiol-(metán-szulfo nát) 1/2 hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 13A. pont szerint előállított benzo[b]nafto[l,3-d]propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 73,7%-os termeléssel kaptunk 2-{[(benzo[b]nafto[l,2-djtiofén-5-il)-metiI]-amino}-2-metil-l,3propándiol-(metán-szulfonát) 1/2 hidrátot, op.: 209-209,5 ’G A tennék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

14. példa

2-Metil-2-{[(fenantro[l,2-b]furán-2-il)-metil] -amino}-2-metil-1,3-propándiol

14A. Fcnantrof 1,2-b]furán-2-metanol

Mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogénbevezető csővel és gázbuborékoltatóval ellátott gőmblombikba bemértünk 7,9 g (27,2 mmól) fenantro[l,2-b]furán-2-karbonsav-etilésztert (gyár9

-9HU 202510Β tó: H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.), 0,65 g (30 mmól) lítium-bór-hidridet (gyártó: Aldrich) és vízmentes tetrahidrofuránból 400 ml mennyiséget. A reakcióelegyet 6 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd 1 liter vízbe öntöttük. Az elegyet 1 n sósav-oldattal megsavanyítottuk, a kivált fehér csapadékot szűrtük, 500 ml vízzel mostuk, majd 500 ml diklórmetánban oldottuk. Az oldatot vízmentes nátriummetánszulfáton szárítottuk, szűrtük, 200 ml térfogatig bepároltuk, és hexánnal 500 ml-re hígítottuk. Akivált terméket szűrtük, 100 ml hexánnal mostuk, és egy éjszakán át vákuum-szárítószekrényben tartottuk. Összesen 6,1 g fenantro[l,2-b]furán-2-metanolt kaptunk, op.: 125-126 ’C, melynek az elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

14B. Fenantro[l ,2-b]furán-2-karbaIdehid

Mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogénbevezető csővel és gázbuborékoltatóval felszerelt gömblombikba bemértünk a fenti 14A. pont szerint előállított 5,84 g (23,5 mmól)fenantro[l,2b]furán-2-metanolt, 12,06 g (47 mmól) báriummanganátot (gyártó: Aldrich) és 400 ml vízmentes diklór-metánt. A reakcióelegyet 6 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, szűrtük, és a kapott sötétsárga színű oldatot kis szilikagél oszlopon vezettük át a szennyező anyagok eltávolítására. Az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolítottuk, és a nyers terméket diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítottuk Szárítás után 5,27 g (91%) fenantro[l,2-b]furán-2-karbaldehidet kaptunk, op.: 169 ‘C. A tennék elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

14C. 2-Metil-2-{[(fenantro[l ,2-b]furán-2-il)metil]-amino}-l,3-propándiol-(metán-szulfonát) 1/2 hidrát.

Hasonló módon jártunk el, mint az 1 példában, fenantro[l,2-b]furán-2-karbaldehidböl (amelyet a fenti 14B. pont szerint állítottunk elő) és 2-amino2-metil-l,3-propándiolból (Aldrich) kiindulva. így 57,1%-os termeléssel kaptunk 2-metil-2-{[(fenantro[ 1,2-b]furán-2-iI)-metil]-amino}-2-metil-1,3propándiol-(metán-szulfonát) 1/2 hidrátot, op.: 168-170 ’C. A tennék elemanalízise megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek (C, Η, N, S analízise).

15. példa

2-Metil-2-{[(fenantro[l ,2-d]furán-l 1 -il)-metil ]-amino}-1,3-propándiol

15A. 11 -Formil-fenantro[ 1,2-b]furán-2-karbonsav-etilészter

Hasonló módon jártunk el, mint a 2. példa 2A. pontjában, fenantro[l ,2-b]furán-2-karbonsav-etilészterből (gyártó: H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva. 54%-os termeléssel kaptunk nyers aldehidkeveréket, amelyet tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépéshez. Oszlopkromatográfiával, majd diklórmetán és hexán elegyéből végzett kristályosítással analitikai mintát készítettünk a keverék fő komponenséből, amely 11-formil-fenantro[l,2-d]furán-2-karbonsav-etilészter.

15B. Fenantrof 1,2-b]furán-11 -karbaldehid

Mágneses keverővei, hűtővel, nitrogénbevezető csővel és gázbuborékoltatóval ellátott gőmblombikba bemértünk a fenti 15A. pont szerint előállított

2.5 g (7,8 mmól) 1 l-formil-fenantro[l,2-b]furán-2karbonsav-etilésztert, 25 ml 1 n nátriumhidroxidoldatot, 50 ml tetrahidrofuránt és 25 ml vizet. A reakcióelegyet addig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, amíg homobén nem lett. Ehhez 2 órára volt szükség. Az elegyet 1 n sósav-oldattal megsavanyítottuk, és az oldószert forgó bepárló segítségével lepároltuk. A visszamaradó nyers szilárd anyagot 0,9 g rézporral és 25 ml lanolinnal (gyártó: Aldrich) 1 órán át 150 ’C-on tartottuk. Az elegyet lehűtöttük, és a kinolint vákuumban eltávolítottuk. Avisszamaradó nyers, sötétzöld, szüárd anyagot kromatografáltuk, majd diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítottuk. Hyen módon 0,71 g (37%) fenantro[l,2-b]furán-ll-karbaldehidet kaptunk, op.: 145-150 ’C. A tennék elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

15C. 2-Metil-2-{[(fenantro[l,2-b]furán-2-il)metilj-amino}-1,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 15B. pont szerint előállított fenantro[l,2-bjfurán-ll-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. 57,6%-os termeléssel kaptunk 2-metil-2-{[(fenantro[l,2b]furán-2-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)-ot, op.: 186-188 ’C (bomlik). A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

16. példa

2-Metü-2-{[(fenantro[ 1,2-b]tiofén-2-il)-metü] -amino}-l,3-propándiol

16A.Fenantro[l,2-b]tiofén-2-metanol

Hasonló módon jártunk el, mint a 14. példa 14A. pontjában, fenantro[l,2-b]tiofén-2-karbonsav-etilészterből kiindulva. így 98,0%-os termeléssel kaptunk fenantro[l,2-b]tiofén-2-metanolt, op.: 169—

170.5 ’C. A tennék elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

16B.Fenantro[l,2-b]tiofén-2-karbaldehid

Hasonó módon jártunk el, mint a 14. példa 14B. pontjában, a fenti 16A. pont szerint előállított fenantro[l,2-b]tiofén2-metanolból kiindulva. így 82,9%-os termeléssel kaptunk fenantro[l,2-b]tiofén-2-karbaldehidet, op.: 209-210 ’C. A termék elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

16C. 2-Metil-2-{[(fenantro[l,2-b]tiofén-2-il)metil]-amino}-2-l,3-propándiol-(metán-szulfonát) 3/5 hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 16B. pont szerint előállított fenantro[l,2-b]tiofén-2-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. Ilyen módon 82,7%-os termeléssel kaptunk 2-metil-2{[(fenantro[l,2-b]tiofén-2-il)-metil]-amino}-l,3propándiol-(metáin-szulfonát) 3/5 hidrátot, op.: 209-209,5 ’C (bomlik). A tennék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

17. példa

2-Metil-2-{[(fenantro[l ,2-bjtíofén-l 1 -il)-metü]-amino}-l,3-propándiol

17A. Fenantro[l,2-b]tiofén-l 1-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 2. példa 2A.

-10HU 201610Β pontjában, és fenantro[l,2-b]tiofén-2-karbonsavetilésztert formileztünk gyenge termeléssel aldehid-észterek keverékévé, amelyet közvetlenül hidrolizáltunk a 15. példa 15B. pontjában ismertetett módon. A kapott nyers aldehidsav-keveréket szintén a 15B. pontban leírt módon dekarboxüeztük A nyers aldehidkeveréket kromatografáltuk, majd a fő komponenst kristályosítottuk. így 3,1%-os össztermeléssel kaptuk a fenantro[l,2-b]tiofén-l 1-karbaldehídet, op.: 161-162,5 ’C. A tennék elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

17B. 2-Metil-2-{[(fenantro[l,2-b]tiofén-l 1-il)metil]-amino}-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a

17. példa 17A. pontja szerint előállított fenantro[l,2-b]tiofén-ll-karbaldehidből és 2-amino-2metil-l,3-propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. így 56,5%-os termeléssel kaptunk 2-metil-2{[(fenantro[l,2-b]tiofén-ll-il)-metü]-amino}-l,3 -propándiol-(metán-szulfonát)-ot, op.: 206-207 ’C > (bomlik). A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

18. példa

2-Metil-2-{[(fenantro[4,3-b]furán-2-il)-metil] -amino}-1,3 -propándiol

18A. Fenantro[4,3-b]furán-2-metanol

Hasonló módon jártunk el, mint a 14. példa 14A. pontjában, fenantro[4,3-b]furán-2-karbonsav-etilészterből (gyártó: H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva. 91 %-os termeléssel kaptunk fenantro[4,3-b]furán-2-metanolt, op.: 125126 ’C, amelynek az elemanalízise megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

18B.Fenantro[4,3-b]furán-2-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 14. példa 14B. pontjában, fenantro[4,3-b]furán-2-metanolból kiindulva, amelyet a fenti 18A. pontban leírt módon állítottunk elő. 91,2%-os termeléssel kaptunk fenantro[4,3-b]furán-2-karbaldehidet, op.: 169 ’C, amelynek az elemanalízise megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek.

18C. 2-Metü-2-{[(fenantro[4,3-b]furán-2-il)metü]-amino}-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 18B, pont szerint előállított fenantro[4,3-b]furán-2-karbaldehidből és 2-amino-l,3-propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. 56,5%-os termeléssel kaptunk 2-metü-2-{[(fenantro[4,3-b]furán-2il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán -szulfonát)-ot, op.: 186-188 ’C (bomlik). A tennék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

19. példa

2-Metü-2-{[(fenantro[4,3-b]furán-7-il)-metilJ -amino}-l ,3-propándiol

19A.Fenantro[4,3-b]tiofén-7-karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 17. példa 17A. pontjában, fenantro[4,3-b]tiofén-2-karbonsav-etilészterből (gyártó: H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva. 6,7%-os termeléssel kaptunk fenantro[4,3-b]tiofén-7-kabaldehidet, op.: 173-177 ‘C, amelynek az elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

19B. 2-Metü-2-{[(fenantro[4,3-bjfurán-7-il)metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán-sz ulfonát) 1/4 hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 19A. pont szerint előállított fenantro[4,3-b]tíofén-7-karbaldehidből és 2-amino-l,3-propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. Így 53,8%-os termeléssel kaptunk 2-metü-2-{[(fenantro[4,3-b]furán7-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol-(metán-szulfo nát) 1/4 hidrátot, op.: 189-191 ’C (bomlik), amelynek az elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

20. példa

2-Metil-2-{[(fenantro[9,10-b]furán-2-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol

20A. Hasonló módon jártunk el, mint a 2A. példában fenantro[9,10-b]furánból kiindulva, amelyet P. Muller és J. Pfyffer eljárással állítottunk elő [Chimia, 23.79 (1984)]. így 32,8%-os termeléssel kaptunk fenantro[9,10-b]furán-2-karbaldehidet, op.: 84-85 ’C, amelynek az elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

20B. 2-Metil-2-{[(fenantro[9,10-b]furán-2-il)metil]-amino}-l,3-propándiol-(metán-szulfonát) 1/5 hidrát 1/5 etanol

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 20A. pont szerint előállított fenantro[9,10b] furán-2-karbaldehixből és 2-amino-2-metü-l,3propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. így 39,2%-os termeléssel kaptunk 2-metil-2-{[(fenantro[9,10-b]furán-2-il)-metil]-amíno}-1,3-propándi ol-(metán-szulfonát) 1/5 hidrát 1/5 EtOH terméket, op.: 218 -219 ‘C. A termék elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

21. példa

2-Metil-2-(fenantro[9,10-c]tiofen-l-il-metilamino)-l,3-propándiol

A. Fenantro[9,10-c]tiofén-l -karbaldehid

Hasonló módon jártunk el, mint a 2. példában, f enantro[9,10-c]tiofénből (gyártó: H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva. így 85,9%-os termeléssel kaptunk fenantro[9,10-c]tiofén-l-karbaldehidet, p.: 198-199 ’C. A termék elemanalízise (C, H, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

21B. 2-Metil-2-(fenantro[9,10-c]tiofen-1 -ilmetil-amino)-l,3-propándiol-(metán-szulfonát)

1/4 hidrát

Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, a fenti 21A. pont szerint előállított fenantro[9,10c] tiofén-l-karbaldehidböl és 2-amino-2-metil-l,3propándiolból (gyártó: Aldrich) kiindulva. így 39,2%-os termeléssel kaptunk 2-metil-2-(fenantro[9,10-c]tiofen-l-il-metil-amino)-l,3-propándio l-(metán-szulfonát) 1/4 hidrátot, op.: 180-187 ’C (bomlik), amelynek az elemanalízise (C, Η, N, S) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek

A 22-56. példaként alább felsorolt (I) általános képletű vegyületeket hidroklorid- (HCI) vagy metánszulfonát-só (Mez) alakjában szintén az előző példákban leírt módszerekkel, mégpedig a 23., 39. és

-11HU 202510Β

52. sz. vegyületet a 6. példa szerinti módon, a többi felsorolt vegyületet pedig az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az említett példákban leírt eljárásban ezúttal alkalmazott kiidnulási vegyületek Ar csoportjának, valamint a kiindulási vegyületekben 5 R¹ helyén álló (a) általános képletű csoport R⁵, R⁶ és R⁷ szubsztituenseinek és az m indexnek a jelentését, továbbá az előállított (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját és hozamát a 22-56. példát képező vegyületek felsorolása után következő táb- 10 lázat tartalmazza. A táblázat után megadjuk egyes, a leírás korábbi részeiben nem ismertetett kiindulási vegyületek előállítási módját, valamint az előállításukhoz szükséges és kereskedelmi forgalomban beszerezhető kiindulási vegyületek beszerzési fór- 15 rását is.

22.2-Metil-2-(fenantro[2,3-b]tiofen-7-il-metilamino)-l,3-propándiol

23. 2-{[benzo[b]nafto[ 1,2-d]furán-1 -il-metil]amino}-l,3-propándiol, 20

24. 2-metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol8-il)-metü]-amino}-l,3-propándiol,

25. 2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)metil]-amino}-l,3-propándiol,

26. 2-etil-24[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol- 25 10-il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

27. 2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10 -il) metil]-amino}-2-metil-l-propándiol,

28. (±)-(2R ,3S )-2-metil-2-{[(7-metil-7Hbenzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-l,3-propá 30 ndi-ol,

29. 2-metil-2-{[(7-metü-7H-benzo[c]karbazol5-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

30. 2-metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazoI10-il)-metil]-amíno}-l,3-propándiol, 35

31. (± )-(2R ,3S )-2-{[(7-etil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

32. 2-{[(7 -etil-7H-benzo[c]karbazol-9-U)-metil]-amino}-2-metil-1,3-propándiol,

33. 2-{[(7-etil-7H-benzo[c]karbazol-ll-metil]- 40 amino}-2-metil-l,3-propándiol,

34. 2-{[(7-etil-7H-benzo[c]karbazol-8-il)-metil]-amino}-2-metű-l,3-propándiol,

35. 2-metil-2-{[(l 1-metil-1 lH-benzo[a]karbazol-5-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol, 45

36. (±)-(2R ,S )-2-metil-2-{[(l 1-metil-l 1Hbenzo[a]karbazol-5-il)-metil]-amino}-l,3-butándiol,

37. 2-{[(l 1-etil-l lH-benzo[a]karbazol-8-il)metil]-amino}-2-metil-1,3 -propándiol

38. 2-[(l 1-etil-l lH-benzo[a]karbazol-9-U)-metil]-amino-2-metil-l ,3 -propándiol,

39. 2-{[(benzo[b]nafto[l,2-d]-furán-10-il)-metil]-amino}-2-metü-l ,3-propándiol,

40.2- metil-2-{[(fenantro[l ,2-b]tiofén-5-il)-metü]-amino}-1,3-propándiol,

41. 2-metil-2-{[(fenantro[ 1,2-b]furán-5-il)-metű]-amino}-l,3-propándiol,

42. (±)-(2R ,3S )-2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-il)-metil]-amino}-2-metíl-l ,3-butándiol,

43.2- metil-2-{[(fenantro[3,2-b]tiofén-7-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

44. 2-metil-2-{[(2-metil-3H-naft[l,2-g]indol-lil)-metil]-amino}-l .3-propándiol,

45. (± )-(2R ,3S )-2-metil-2-{[(3-metil-3Hnaf t[l ,2-g]indol-l -il)-metil]-amino}-l ,3-butándio 1,

46. 2-metil-2-{[(3-metil-3H-naft[2,3-e]indolll-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

47. 2-metil-2-{[(l-metil-lH-naft[2,3-g]indol-3il)-metíl]-amino}-1,3-propándiol,

48. 2-metil-2-{[(l-metil-lH-naft[2,3-g]indol-5il)-metil]-amino}-l ,3-propándiol,

49. 2-(hidroxi-metil)-2-{[(7 -metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-l,3-propándi -ol,

50. 2-(hidroxi-metil)-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-5-il)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

51.2- {[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofém4-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol,

52. 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-10-il)-metil]-amino}-2-metil-1,3-propándiol,

53. 2-izopropil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

54. 2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)metilj-amino}-1,3-ciklohexándiol,

55. 2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol- 10-il)metil]-amino}-2-pentil-l,3-propándiol,

56. 2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol- 10-il)metÍl]-amino}-2-metil-l,4-butándiol.

A fent felsorolt (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek a 2-metil-2-{[(7-metil-7Hbenzo[c]karbazol-10-il)-metü]-amino}-l,3-propá ndiol és a 2-{[(benzo[b]nafto[2,l-d]furán-5-il)-metil]-amino}-2-metil-1,3 -propándiol, valamint savaddíciós sói.

Példa HC1 Mez Ar Kapcsolódás R5	R6	R7	m	Op.°C	Hozam
sz.	helye
22.	X 2-Phe[2,3-h]Thp- 7 -CH2OH	-CH3	H	0	212-215
23.	X 2-BzNa[l,2-d]Fu- 1 -CH2OH	-CH3	H	0	186-187
24.	X 2-(7-Me-7HBz[c]Cz)- 8 -CH2OH	-CH3	H	0	260-261	80,7
25.+	X 2-(7-Me-7H-Bz[c]Cz)- 10 -CH2OH	-H	H	0	166-169
26.	X 2-(7-Me-7BL-Bz[t]Cz)- 10 -CH2OH	-C2H5	H	0	188,5-190	38,6
27.	X 2-(7-Me-7H-Bz[c]Cz)- 10 -CH3	-CH3	H	0	219-220	72,4
28.	C (±)-(2R,3S)-
	-2-7H-Bz[c]Cz)- 10 -CH2OH	-CH3	-CH3	0	215-216	21,3
29.	X 2-(7-Me-7H-Bz[c]Cz)- 5 -CH2OH	-CH3	H	0	235-236	72,9
30.	X 2-(7-Et-7H-Bz[c]Cz)- 10 -CH2OH	-CH3	H	0	159-162	77,8
31.	X (±)-(2R,3S)-
12	-2-(7-Et-7H-Bz[c]Cz)- 10 -CH2OH	-ΟΪ3	-CH3	0	209,5-211	23,6

-12HU 202510Β

Példa HC1 Mez Ar Kapcsolódás R5	R6	R*	m	Op.’C	Hozam
sz.	helye
32.	X		2-(7-Et-7H-Bz[C]Cz)-	9	-CH2OH	-CH3	H	0	247-248	40,8
33.	X		2-(7-Et-7H-Bz[c]Cz)-	11	-CH2OH	-CH3	H	0	247-248	15,3
34.	X		2-(7-Et-7H-Bz[c]Cz)-	8	-CH2OH	-CH3	H	0	202-203	45,3
35.	X		2-(ll-Me-im-Bz[a]Cz)	- 5	-CH2OH	-CH3	H	0	186-187	18,1
36.	X		( ±)-(2R ,3S )-2-(llH-Bz[a]Cz)-	5	-CH2OH	-CH3	H	0	188-190	49,9
37.	X		ll-Et-llH-Bz[a]Cz)-	8	-CH2OH	-CH3	H	0	254-256	69,1
38.	X		ll-Et-llH-Bz[a]Cz)-	9	-CH2OH	-CH3	H	0	233-234,5	48,6
39.		X	Bz[hjNa[l,2-d]Fu-	10	-CH2OH	-CH3	H	0	193-196	33,3
40.		X	Phe[l,2-h]THp-	5	-CH2OH	-CH3	H	0	215,5-216	54,2
41.		X	Phe[l,2-b]Fu-	5	-CH2OH	-CH3	H	0	193-193,5	59,6
42.	X		(±)-(2R ,3S )Bz-[ti]Na[2,3-d]Fu-	6	-CH2OH	-CH3	H	0	206,5-208	19,6
43.		X	Phe[3,2-hjnip-	7	-CH2OH	-CH3	H	0	220-221	583
44.		X	3-Me-3HNa[l,2-g]In-	1	-CH2OH	-CH3	H	0	234-235	20,0
45.		X	(±)-(2R ,3S )-3-Me-3H-Na[l,2-g]In-	1	-CH2OH	-CH3	H	0	220-230	49,0
46.	X		3-Me-3H-Na[2.3-£]In-	11	-CH2OH	-CH3	H	0	300	69,0
47.	X		l-Me-lH-Na[2.3-g]In-	3	-CH2OH	-ch3	H	0	278-280	54,0
48.	X		l-Me-lH-Na[2,3-g]In-	5	-CH2OH	-CH3	H	0	300	61,1
49.	X		7-Me-7H-Bz[cjCz-	10	-CH2OH	-CH2OH	H	0	203-204,5	57,7
50.	X		7-Me-7H-Bz[c]Cz-	5	-CH2OH	-CH2OH	H	0	245-248	57,7
51.		X	Bz[h]-Na[2,3-d]Thp-	4	-CH2OH	-CÜ3	H	0	208,5-210	48,8
52.		X	Bz[6]-Na[l,2-d]Thp-	10	-CH2OH	-CH3	H	0	213-214	39,7
53.+	X		7-Me-7H-Bz[c]Cz-	10	-CH2OH-CH(CH3)2	H	0	219-220,5	48,6
54.+	X		7-Me-7H-Bz[c]Cz-	10	ciklohexanediol		233-234	27,8
55.+	X		7-Me-7H-Bz[c]Cz-	10	-CH2OH(CH2)4-CH3 H	0	1913-192,5	39,3
56.+	X		7-Me-7H-Bz[c]Cz-	10	-CH2OH	-CH3	H	1	209-210	12,7

A táblázatban alkalmazott rövidítések:

Ace-acenafto

Bz-benzo

Bzf-benzotieno

Cz-karbazol

Et-etil

Fu-furán

In- indol

Me-metil

Na-nafto

Phe-fenantro

Pyr-pirrolo

Thy-tienil

Kiindulási vegyiilet

2-amino-2-metil-1,3 -propándiol

2- metil-l-nitro-propán trísz(hidroxi-metil)-ammo-metán1,2,3-(2-amino-l ,3-ciklohexándiol)-acetát fenantro[2,3-b]tiofén fenantro[3,2-b]tiofén benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén

3- metil-3H-naft[l,2-g]indol-2-karbonsav-etilészter

Thp-tiofén

Mes-MeSOsH +- az NH2R¹ általános képletű vegyületet in situ állítjuk elő a megfelelő hidroklorid-sóból, ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-metílát és 100 ml metanol alkalmazásával

-optikailag aktív.

A fenti eljárásokban alkalmazott kiindulási vegyületek:

az Ar-CHO általános képletű aldehideket A. Rieche és munkatársai — Chem. Bér. 22.88 (1960) — eljárása szerint az alábbi kiindulási vegyületekbői:

Irodalom, ill. beszerzési forrás

Aldrich

Eastman

F. Lichtenthater Bér. 26.846,63

HG. Pars Pharmaceutical Laboratories Inc.

-13HU 202510Β

Kiindulási vegyület

8- metil-7H-benzo[c]karbazol 1 lH-benzo[a]karbazol

9- metü-l lH-benzo[a]karbazol

Irodalom, ill. beszerzési forrás Chambridge Chemicals

Az ArH általános képletü heterociklusos vegyületeket a 15. példa B) szakaszában leírt módszerrel Kiindulási vegyület

5-mertil-fenantro[l,2-b]tiofén-2-karbonsav-etilészter

5-metil-fenantro[l,2-b]furán-2-karbonsav-etilészter

3H-naft[2,3-e]indol-2-karbonsav-etüészter állítjuk elő.

Irodalom, ill. beszerzési forrás H.G.Pars Pharmaceutical

Laboratories Inc.

Az Ar-CH2L általános képletü halogenideket a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő az alábbi

Kiindulási vegyület

-metfl-benzo[b]nafto[2,3-d]furán

10-metil-benzo[b]nafto[l,2-d]tÍofén

10-metil-benzo[b]nafto[ 1,2-b]furán

Az alábbi példákban a táblázatban felsorolt vegyületek előállítása során kiindulási anyagként felhasznált NHR¹ R² általános képletü vegyületek előállítási módját ismertetjük.

Az alábbi példaszámok a táblázatban felsorolt vegyületek sorszámára utalnak

28. példa (± )-(2R ,3S ) -2-metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-l,3-butándiol

28A.(±)-(2R ,3S) -2-metü-2-nítro-l,3-butándiol és *

28B. (±)-(2R ,3S )-2-metü-2-nitro-l,3-butándiol

63,0 g (0,60 mól) 2-nitro-í-propanol és 39,6 g (0,90 mól) acetaldehid elegyéhez jégfürdőben, nitrogén-atmoszférában 40 ml hideg vizet és 200 mg kalcium-hidroxidot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 68 óra hosszat keverjük. Az így kapott oldatot szilárd szén-dioxid feleslegével semlegesítjük. Ezt az elegyet azután 1 óra hosszat keverjük, majd egy Millipore^R szűrőn keresztül leszűrjük. A szűrletet vákuumban, 35 ’C hőmérsékleten bepároljuk. Maradékként kapott viszkózus szirup szobahőmérsékleten, 1,3 Pa nyomáson 48 óra alatt részlegesen kristályosodik, ezt a részben kristályos terméket 35 ml hideg dietil-éterrel eldőrzsöljük; így fehér kristályokat kapunk, ezeket szűréssel elkülönítjük, 1515 ml hideg dietü-éterrel háromszor mossuk, majd vákuumban 1,3 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. így 34,1 g termékej kapunk, amely NMR színképe alapján (±)-(2R ,3S )-2-metil-2nitro-l,3-butándiolnak bizonyul (racém termék, 97% feletti tisztasággal). Átkristályosítás után a diasztereomer termék tisztasága meghaladja a 99%-ot; op.: 78,5-81 ’C (az irodalmi op.: 78 ’C, vö. Beil 1,482; Henry, Bull, Soc. Chim. Fr. (3) 15,1224).

28C. (±)-(2R ,3S )-2-Amino-2-metil-l,3-butándiol-acetát kiindulási anyagokból:

Irodalom, ill. beszerzési forrás Chambridge Chemicals H.G.Pars Pharmaceutical

Laboratories Inc.

Chambridge Chemicals

13,93 g (0,093 mól) (±)-(2R*,3S*)-2-amino-2metü-l,3-butándiol (28B) 120 ml 95%-os etanollal készített oldatához 17 ml jégecetet és 1,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátprt adunk. Az elegyet Parr-készülékben, 6,89xl0³ Pa hidrogén-nyomáson 48 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celite szűrőrétegen keresztül kiszűrjük, a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, és így a nyers aminsót kapjuk. A lombikba 3 adagban 5050 ml toluolt adunk és minden alkalommal az oldószert elpárologtatjuk, ily módon eltávolítva a hidrogén és az ecetsav végső nyomait. Amaradékként kapott viszkózus olaj fokozatosan megszilárdul nagyvákuumban való állás közben. A szilárd terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és az így kapott szilárd terméket dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 16,23 g (± )-(2R ,3S )-2-amino-2metil-l,3-butándiol-acetátot (az elméleti hozam 97%-a) kapunk, amply j 17—121 ’C-on olvad.

28D. (±)-(2R*,3S )-2-Amino-2-metü-l,3-butándiol-acetát

A 28C. példában leírthoz hasonló módon 41,1 g (0,276 mól) (±)-(2R ,3S*)-2-metü-l,3-butándiolból kiindulva 46,12 g 93,5%) (±)-(2R ,3S )-2-metil-l,3-butándiol-acetátot kapunk, amely 163— 165’C-on olvad.

28E.2-Izopropil-2-nitro-l,3-propándiol

38,7 g (0,375 mól) 2-metil-l-nitro-propán — amelyet N. Komblum, B. Tunbe és H. Ungnade, J. Amer. Chem. Soc. 26,3209 (1954) eljárása szerint állítottunk elő és 3,79 g (0,0375 mól) trietü-amin 50 ml metanollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 76,2 g (0,938 mól) 37%-os vizes formaldehidoldatot, olyan ütemben, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 30 ’C fölé. Az elegyet 72 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 ml vízben oldjuk. Az oldatot 1 liter diklór-metánnal folyamatosan extraháljuk, majd az így kapott dildórmetános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal

-14HU 202510Β szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Maradékként 53,3 g 2-izopropil-2-nitro-l,3-propándiolt (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, viaszos fehér szilárd termék alakjában, amely67-72 °C-on olvad [irodalmi op.: 87-88 ’C; vö. BM. Vanderbilt és Η. B. Haas, Ind. Eng. Chem. 22, 34 (1940); saját kísérleteink szerint az idézett közleményben leírt eljárás nem a fenti terméket eredményezi].

28F. 2-Amino-2-izopropil-1,3-propándiol-acetát

A 28C. példa szerinti eljárással, 2-izopropil-2nitro-l,3-propándiolból kiindulva 98%-os hozammal kapjuk a 2-amino-2-izopropil-l,3-propándíolacetátot, amely 153-155,5 *C-on olvad. A szabad bázis előállítását H. S. Broadbent és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 12, 337 (1975)] írták le; op.: 70-72’C.

30. példa

2-{[(7-Etil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]amino}-2-metil-l ,3-propándiol

30A. 7 -Etil- 10-metil-7H-benzol[c]karbazol

Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, gumi-választólappal és nitrogéngáz-bevezetőcsővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 7,47 g (0,115 mól) 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót. Az olajat a diszperzió 100-100 ml hexánnal történő háromszori mosása útján eltávolítjuk, majd bevezetőcső segítségével 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk a lombikba úgy, hogy a nátrium-hidridet . elfedje. Ezután ugyancsak bevezetőcsővel 30,0 g (0,113 mól) 10-metil-7H-benzo[cjkarbazol (Cambridge Chemicals, Inc.) 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a lombik tartalmához és az elegyet szboahőmérsékleten 30 percig keverjük

A reakcióelegyhez injekciós fecskendő segítségével 24,1 g dietil-szulfátot (20,4 ml, 0,156 mól, Aldrich) adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-hidrid feleslegének elbontására 20 ml vizet adunk hozzá. Ezután 1-1 liter diklór-metánnal háromszor extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük 500-500 ml vízzel háromszor, majd 500-500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk a szerves oldószeres oldatot. Maradékként 38,7 g olajszerű nyers terméket kapunk, ezt Magnesol adszorbens-rétegen átfolyatjuk és diklór-metánnal eluálunk A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk Maradékként 34,1 g olajszerű nyers terméket kapunk, ezt metanolból kristályosítjuk és így 28,3 g 7-etil-10-metil-7H-benzo[c]karbazolt (az elméleti hozam 84,0%-a) kapunk, amely69-70 ’C-on olvad.

30B. 7-Etil-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehid

A 8A. példában leírt eljárással 7-etil-10-metil7H-benzo[c]karbazolból 55,4%-os hozammal kapjuk a 7-etil-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehidet, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 143-144 ’C-on olvad.

30C. 2-{[(7-Etil-7H-benzo[c]karbazol-10-U)metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-hidroklorid

7-Etil-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3-propándiolból az 1. példa szerinti eljárással 77,8%-os hozammal kapjuk a 2{[(7-etü-7H-benzo[cjkarbazol-10-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-hidrokloridot, amely etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 159162’C-on olvad.

55. példa

2-{[(7-Metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil ]-amino}-2-pentil~ 1,3-propándiol

55A. 2-Pentü-2-nitro-l,3-propándiol g (0,175 mól) 1 -nitro-hexán és 54 mg kalciumhidroxi elegyéhez szobahőmérsékleten, gyors keverés közben hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 28,8 g 37%-os vizes formaldehidoldatot. Kétfázisú folyékony elegyet kapunk, a foram dehidoldat hozzáadása során az elegy hőmérséklete nem változik. Ezután a hőmérséklet 1/2 óra alatt fokozatosan 30 ’C-ra emelkedik. Az elegyet ettől kezdve vízfürdőben tartjuk, hogy a hőmérséklet 30 ’C fölé történő emelkedését meggátoljuk. 1 óra múlva a vízfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szilárd szén-dioxid feleslegével (~100 mg) kezeljük. Akivált kalcium-karbonátot kiszűrjük a reakcióelegyből, a maradékot 5 ml vízzel, majd háromszor 5 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet (a mosófolyadékokkal egyesítve) 500 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az elkülönített vizes réteget 10-10ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. íly módon 31,5 g 2-pentil-2-nitro-l,3-propándiolt (az elméleti hozam 94,2%-a) kapunk viasszerű fehér szilárd termék alakjában, amely 54-55 ’C-on olvad. Az irodalom — T. Urbanski és B. Chylinska, Roczniki Chemii, 2L 695 (1957)—szerint olvadáspont 53-55‘C; ezek a szerzők arról számoltak be, hogy ez a vegyület nem állítható elő Β. M. Vanderbilt és Η. B. Hass — industrial and Engineering Chemistry32,34 (1940) —módszerével. A fenti példában leírt eljárás azonban valójában Vanderbilt és Hass módszerének az adaptációja.

55B. 2-Amino-2-(hidroxi-metil)-heptanol-acetát

Ezt a vegyületet a fenti 28E. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 2-pentil-2-nitro-l,3propándiolból (55A) kiindulva 75,6%-os hozammal kapjuk a 2-amino-2-(hidroxi-metil)-heptanol-acetátot, amely bomlás közben 72 ’C-tól olvad.

A daganatellenes hatás vizsgálatának eredményei

A vegyületek daganatellenes hatásának kiértékeléséhez lényegében azokat a módszereket használtuk, amelyeket A. Goldin és munkatársai írtak le [Methods in Cancer Research, XVI. kötet, p. 165 Academic Press (1979)]. A vizsgálat hatékonyságának növelésére kisebb mértékben módosítottuk a dózis nagyságát és a vegyületek adagolási programját.

Vizsgálat limfocita leukémia P388/O sejtekkel

A vizsgálathoz azonos nemű, 20 ± 3 g súlyú CD2Fi egereket használtunk. Mind a vizsgálati cso15

-15HU 202510Β portokba, mind a kontroll csoportba tartozó állatokba intraperitoneálisan befecskendeztük 10⁶ számú életképes P388/O daganatsejt szuszpenzióját. A sejtek befecskendezésének napját tekintjük 0. napnak. Mindegyik vizsgált vegyiiletnél több dózisérté- 5 két alkalmaztunk; ezek átfogták az illető vegyület LD20 értékét. Minden egyes dózisértékhez 6-6 állatból álló csoportot használtunk A vizsgált vegyületet 0,05% Tween 80-t tartalmazó fiziológiás sóoldatban vagy 5% dextrózt tartalmazó desztillált víz- 10

I. táblázat ben adtuk be intraperitoneálisan, a daganatsejtek beadásától számított 1., 5. és 9. napon. A dózisok az állatok testsúlyára vonatkoztak mg/kg dimenzióban. Feljegyeztük, hogy az egyes állatok melyik nap pusztultak el, mindegyik csoporta kiszámítottuk az átlagot, és meghatároztuk a kezelt állatcsoport átlagos túlélési idejének (T) valamint a kontroll csoport átlagos túlélési idejének (C) hányadosát. Az aktivitás kritériuma az, hogy T/Cx 100 J 120%. Akapott eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.

Vegyület (példa száma)	Optimális dózis, mg/kg	T/Cxl00%*	LD20 mg/kg	30 napnál tovább élő állatok száma a csoport létszámához képest
1	65		+210	35	1/6
2B	100		+204	125	1/6
3B	20		+230	10	2/6
4C	80	•	nincs elhullás	55	6/6
5B	125		+255	100	4/6
6B	55		+210	35	0/6

Nem vettük itt figyelembe a 30 napnál tovább élő állatokat.

Példák a gyógyászati készítmények előállítására;

A. Tabletta (I) általános képletű vegyület metán-szulfonátja 500,0 mg előzselatinozott kukoricakeményítő 60,0 mg nátrium-keményítő-glikolát 36,0 mg magnézium-sztearát 4,0 mg

Az (I) általános képletű vegyületet finomra őröljük, és alaposan összekeverjük a porított vivőanyagokkal: az előzselatinozott kukoricakeményítővel és a nátrium-keményítő-glikoláttal. A poralakú keveréket tisztított vízzel nedvesítjük és granulátummá alakítjuk. A granulátumot megszárítjuk és öszszekeverjűk a magnézium-sztearáttal, majd 600 mg-os tablettákká sajtoljuk.

B. Tabletta (I) általános képletű vegyület 500,0 mg kukoricakeményítő 70,0 mg laktóz 83,8 mg magnézium-sztearát 4,2 mg polivinil-pirrolidon 14,0 mg sztearinsav 28,0 mg

Az (I) általános képletű vegyületet finomra őröljük, és alaposan összekeverjük az elporított kukoricakeményítővel és laktózzal. A porszerű keveréket tisztított vízben és denaturált alkoholban oldott polivinil-pirrolidonnal nedvesítve granulátumokká alakítjuk. A granulátumokat megszárítjuk, majd összekeverjük a porított sztearinsawal és magnézium-sztearáttal. A keveréket 700 mg-os tablettákká sajtoljuk.

C.Kapszulák ©általános képletű vegyület 500,0 mg kukorivakeményítő 50,0 mg magnézium-sztearát 3,0 mg

A finom eloszlású © általános képletű vegyületet összekeverjük a porított kukoricakeményítővel, majd denaturált alkohollal nedvesítjük meg a porkeverék tömörítése céljából. A megszárított port sztearinsawal keverjük össze, és kemény héjú zselatin kapszulákba töltjük.

Ti. Szirup © általános képletű vegyület etanol glicerin szacharóz ízesítőszer színezőanyag tartósítószer tisztított víz

250,0 mg 250,0 mg 500,0 mg 3500,0 mg szükséges mennyiségben szükséges mennyiségben 0,1%

0,5 ml térfogatig

Az © általános képletű vegyületet az etanolban, glicerinben és a tisztított víz egy részében oldjuk. A szacharózt és a tartósítószert a tisztított víz egy másik részletében melegen oldjuk, majd hozzáadjuk a színező anyagot, és feloldjuk az oldatban. A két oldatot elegyítjük, lehűtjük, hozzáadjuk az ízesítő szert, majd a tisztított vízzel beállítjuk a végső térfogatot. A kapott szirupot alaposan összekeverjük.

ILIntravénásan beadható injekció © általános képletű vegyület metán-szulfonátja 5,0 mg glicerin az izotonikus oldathoz szükséges mennyiségben tartósítószer 0,1% sósav vagy nátrium-hidroxid ahogy a pH-beállításhoz szükséges befecskendezésre alkalmas víz 1,0 ml térfogatig.

Az © általános képletű vegyületet és a tartósítószert hozzáadjuk a glicerinhez és a víz egy részéhez. A pH-t beállítjuk sósawal vagy nátrium-hidroxiddal. A befecskendezésre alkalmas tisztaságú vízzel beállítjuk a végső térfogatot, és az oldatot alaposan összekeverjük A kapott oldatot 0,22 mikrométer

-16HU 202510Β méretű membránszűrőn történő átvezetéssel sterilizáljuk, és aszeptikus körülmények között steril, 10 ml térfogatú ampullákba töltjük.

Claims (12)

1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol

   Ar jelentése fenantro-furán, fenantro-tiofén, benzo-nafto-furán, benzo-nafto-tiofén, nafto-indol vagy benzokarbazol gyűríírendszerből levezethető egyvegyértékű csoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve lehet.

   R¹ egy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó (a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel, az előbbiben

   R⁵ jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R' jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

   m jelentése 0 vagy 1, míg a (b) általános képletű csoportban C — C egy öt- vagy hattagú telített karbociklikus gyűrűt képvisel — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (Π) általános képletű vegyületet, ahol Ar és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, vagy megfelelően védett származékát redukáljuk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy

   b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a tárgyi körben megadott, L jelentése kilépő csoport, és egy NH2R általános képletű vegyűlettel, ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség:

   1984.11.15. )
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Ar helyén (g), (1), (m), (η), (o), (p), (t), (v) vagy (x) képletű gyűrűrendszert tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy pedig hidrogénatommal, metü- vagy etücsoporttal helyettesített nitrogénatom, R¹ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1984.

   11.15. )
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Ar helyén (g), (v) vagy (x) képletű gyűrűrendszert tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Z jelentése oxigén vagy kénatom vagy pedig hidrogénatommal, metil- vagy etilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, R¹ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1984.11.15.)
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az R helyén (g”), (v”) vagy (x”) képletű, a -CH2-NH-R¹ oldallánchoz a vegyértékvonallal megjelölt helyek egyikénél kapcsolódó csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Z jelentése oxigén- vagy kén55 atom vagy pedig hidrogénatommal, metil- vagy etilcsoporttal helyettesített hidrogénatom, R¹ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.09.13.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Ar helyén (p’) általános képletű, a -CH2-NH-R¹ oldallánchoz a vegyértékbonallal megjelölt helyen kapcsolódó csoportot — ahol Z és R? jelentése egyezik a fent megadottal—előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1984.11.15.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Ar helyén 7H-benzo[c]karbazol-10-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek—ahol R¹ jelentése egyezik a fent megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1985. 09.13.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Ar helyén benzo[b]naf to[2,1 -djfurán-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek—aholR¹ jelentése egyezik a fent megadottal — előállításához, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1984.11.15.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-metil-2-{[(7metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}1,3-propándiol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1985.09.13.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén (a) általános képletű csoportot és ebben R⁵ helyén CH2OH csoportot, Rnelvpn hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot és R⁷ helyén hidrogénatomot vagy metücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek—ahol Ar jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1984.11.15.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás

    2-{[(9-benzo[b]nafto[2,l-d]tiofén-5-U)-metU]amino}-2-metü-l,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-iI)-metil]-amino}-2-metü-1,3 -propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[l,2-d]furán-5-il)-metU]-amino}-2-metü-1,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,l-d]furán-5-il)-metil]-amino}-2-metil-1,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-6-il)-metil]-a mino}-2-metü-1,3-propándiol,

    2-{[(5-etil-benzo[b]karbazol-7-il)-metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-ll-il)-metil]amino}-2-metil-1,3 -propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-8-il)-metil]-a mino}-2-metU-l ,3-propándiol,

    2-{[(5-etil-benzo[b]karbazol-6-il)-metiIl-amino}-2-metil-l,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-7-il)-metil]-a mino}-2-metü-1,3-propándiol,

    2-{[(fenan tro[9,10-c]tiofén-1 -il)-metü]-amino}-2-metil-l,3-propándiol,

    -17HU 202510Β

    2-{[(11-etil-l lH-benzo[a]karbazol-8-il)-metil] -aminoj-2-metil-1,3-propándiol,

    2-{[(7 -etil-7H-benzo[c]karbazol-l 1 -il)-metü]amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(l 1 -metil-1 lH-benzo[c]karbazol-8-il)-metüj-amino}-1,3-propándiol,

    2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazoI-9-il)-metil]

    -amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[l,2-d]furán-10-il)-metil]amino}-2-metil-l,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(fenantro[2,1 -b]tiofén-5-il)-metil] -amino}-l,3-propándiol,

    2-metü-2-{[(fenantro[2,1 -b]furán-5-ü)-metü] -amino}-l ,3-pr jpándiol, (±)-(2R ,3S) -2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán6-ü)-metil]-amino}-2-metil-l,3-butándiol,

    2-metil-2-{[(fenantro[3,2-b]tiofén-7-il)-metil] -amino}-l ,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(2-metil-3H-naf t[ 1,2-g]indol-1 -il) -metil]-amino}-l ,3-propándiol, (± )-(2R ,3S ) -2-metil-2-{[(3-metil-3Hnaft[l,2-g]indol-l-U)-metil]-amino}-l,3-butándi -ol,

    2-metil-2-{[(3-metü-3H-naft[2,3-e]indol-llil)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(í-metil-lH-naft[2,3-g]indol-3-ü) -metilj-amino}-1,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(fenantro[9,10-b]furán-2-il)-metil ]-amino}-1,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[l,2-d]tiofén-5-il)-metil]-a mino}-2-metü-l,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(fenantro[4,3-b]furán-2-il)-metU] -amino}-1,3 -propándiol,

    2-{[(fenantro[l,2-b]tiofén-2-il)-metil]-amino} -2-metil-1,3 -propándiol,

    2-metil-2-{[(fenantro[l,2-b]furán-2-il)-metil] -amino}-l ,3-propándiol,

    2-metil-24[(fenantro[4,3-b]tiofén-7-il)-metil]

    -amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(fenantro[l,2-b]tiofén-4-il)-metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol,

    2-[[(fenantro[l,2-b]furán-4-il)-metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol,

    2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-7-il)-metil]-a -mino}-2-metil-1,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(fenantro[2,3-b]tiofén-7-il)-metil] -amino}-l ,3-propándiol,

    2-{[benzo[b]naf to[ 1,2-d]furán-1 -il-metil]-ami no}-1,3 -propándiol,

    2-metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-8il)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(7-etü-7H-benzo[c]karbazol-9-ü)-metil]amino}-2-metil-l ,3-propándiol,

    2-{[benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-4-il-metil]-ami no}-2-metil-1,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(l-metil-lH-naft[2,3-g]Índol-5-il) -metilj-amino}-1,3-propándiol,

    2-{[benzo[b]nafto[2,3-d]tiofén-10-il-metil]-a

    -mino}-2-metil-l,3-propándiol és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1984.11.15.)
11. 11. A 4. igénypont szerinti eljárás

    2-metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

    2-izopropil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol

    -10-il)-metÚ]-amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metü]-amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(7-metíl-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-2-pentil-1,3-propándiol,

    2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metü]-amino}-2-metil-l ,4-butándiol,

    2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

    2-etil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10-U)

    -metü]-amino}-l,3-propándiol,

    2-{[(7-metü-7H-benzo[c]karbazol-10-U)-metil]-amino}-2-metU-1 -propánok

    2-(hidroxi-metü)-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]kar bazol-10-il)-metil]-ammo}-l,3-propándiol,

    2-(hidroxi-metü)-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]kar bazol-5-il)-metil]-amino}-1,3-propándiol,

    2-metil-2-{[(l 1-metU-l lH-benzo[a]karbazol-5 -il)-metil]-amino}-l,3-propándiol, (± )-(2R ,S ) -2-metü-2-{[(l 1 -metü-1 lH-benzo[a]karbazol-5-il)-metilj-amino}-l,3-butándiol, (±)-(2R*,3S) -2-metil-2-{[(7-metü-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-l,3-propándi ol,

    2-metil-2-{[(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-5il)-metil]-amino}-l,3-propándiol,

    2-metil-2~([(7-metil-7H-benzo[c]karbazol-10ü)-metil]-aminq}-1,3-propándiol, (± )-(2R ,3S ) -2-{[(7-etil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-l,3-butándiol és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1985.09.13.)
12. 12. Eljárás biocid hatású gyógyászati készítmények előállígására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet—ahol Ar ésR¹ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk (Elsőbbség: 1984.