JP2020528889A5 - - Google Patents
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- 0 Cc1c(*)c(I)c[o]1 Chemical compound Cc1c(*)c(I)c[o]1 0.000 description 1
Description
本発明のいくつかの実施形態を説明してきた。それにもかかわらず、様々な変更が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに行われ得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
式AA
(式中、
m=0、1、又は2であり;
n=0、1、又は2であり;
o=1又は2であり;
p=0、1、2、又は3であり、
ここで、
Aは、5員〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はC 6 〜C 10 単環式若しくは二環式アリールであり;
Bは、5〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、又はC 6 〜C 10 単環式若しくは二環式アリールであり;
ここで、
少なくとも1つのR 6 は、式AAのB環をC(R 4 R 5 )基に連結する結合に対してオルトであり;
R 1 及びR 2 はそれぞれ、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、NO 2 、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO−C 6 〜C 10 アリール;CO−5員〜10員ヘテロアリール、CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NH 2 、NHC 1 〜C 6 アルキル、N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 2 〜C 6 アルキニル、NHCOOCC 1 〜C 6 アルキル、NH−(C=NR 13 )NR 11 R 12 、CONR 8 R 9 、SF 5 、SC 1 〜C 6 アルキル、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、S(O)C 1 〜C 6 アルキル、S(O 2 )NR 11 R 12 、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び3員〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び3員〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、前記R 1 又はR 2 C 3 〜C 7 シクロアルキル又は前記R 1 又はR 2 3員〜7員ヘテロシクロアルキルの各C 1 〜C 6 アルキル置換基及び各C 1 〜C 6 アルコキシ置換基は、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に独立して置換され;
ここで、前記3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)及びNHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)は、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、及びOC 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 1 及びR 2 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 8 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜8員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル及びC 1 〜C 6 アルコキシは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 で任意選択的に置換され;
R 6 及びR 7 はそれぞれ、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、NO 2 、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NH 2 、NHC 1 〜C 6 アルキル、N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル及び3員〜10員ヘテロシクロアルキル、及びC 2 〜C 6 アルケニルから選択され、
ここで、R 6 及びR 7 はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 2 〜C 6 アルキニル、C 6 〜C 10 アリールオキシ、及びS(O 2 )C 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;ここで、R 6 又はR 7 が置換される前記C 1 〜C 6 アルキル又はC 1 〜C 6 アルコキシは、1つ以上のヒドロキシル、C 6 〜C 10 アリール又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換され、又はR 6 又はR 7 は、5員〜7員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する複素環に任意選択的に縮合され;
ここで、前記3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)及びNHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)は、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、及びOC 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 8 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜8員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、CH 2 NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換され;
R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立して、水素及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 10 はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 8 及びR 9 のそれぞれは、出現するごとに、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、(C=NR 13 )NR 11 R 12 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、S(O 2 )NR 11 R 12 、COR 13 、CO 2 R 13 及びCONR 11 R 12 から選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1つ以上のヒドロキシ、ハロ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル又は3員〜7員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換され;又はR 8 及びR 9 は、それらが結合される窒素と一緒になって、それらが結合される窒素に加えて1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3員〜7員環を形成し;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、又は5員〜10員ヘテロアリールであり;
R 11 及びR 12 のそれぞれは、出現するごとに、独立して、水素及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 3 は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、及び
から選択され、ここで、前記C 1 〜C 2 アルキレン基は、オキソで任意選択的に置換され;
R 14 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、5員〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はC 6 〜C 10 単環式若しくは二環式アリールであり、ここで、各C 1 〜C 6 アルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又は2つのR 6 で任意選択的に独立して置換される)
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
[2]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換される5員〜6員単環式ヘテロアリールである、[1]に記載の化合物。
[3]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるフラニルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるチオフェニルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[5]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるオキサゾリルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[6]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるチアゾリルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[7]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるフェニルである、[1]に記載の化合物。
[8]
m=1であり、n=0である、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[11]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[12]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[13]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[14]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[15]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[16]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[18]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[19]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[20]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[21]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[22]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[8]に記載の化合物。
[23]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[8]に記載の化合物。
[24]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[8]に記載の化合物。
[25]
前記置換される環Aは、
である、[1]に記載の化合物。
[26]
前記置換される環Aは、
である、[1]に記載の化合物。
[27]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[28]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[29]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[30]
m=1であり、n=1である、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[31]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[32]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[33]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[34]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[35]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[36]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[37]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[38]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[39]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[40]
前記置換される環Aは、
である、[1]、[2]、又は[30]のいずれか一項に記載の化合物。
[41]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[30]に記載の化合物。
[42]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[30]に記載の化合物。
[43]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[30]に記載の化合物。
[44]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[30]に記載の化合物。
[45]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[30]に記載の化合物。
[46]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[30]に記載の化合物。
[47]
m=2であり、n=1である、[1]〜[4]及び[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[48]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[47]に記載の化合物。
[49]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[47]に記載の化合物。
[50]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[47]に記載の化合物。
[51]
前記置換される環Aは、
である、[1]又は[47]に記載の化合物。
[52]
R 1 及びR 2 のそれぞれは、存在する場合、独立して、1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換されるC 1 〜C 6 アルキル;1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換されるC 3 〜C 7 シクロアルキル(ここで、前記C 1 〜C 6 アルコキシ又はC 1 〜C 6 アルキルは、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に置換される);1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換される3員〜7員ヘテロシクロアルキル(ここで、前記C 1 〜C 6 アルコキシ又はC 1 〜C 6 アルキルは、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に置換される);C 1 〜C 6 ハロアルキル;C 1 〜C 6 アルコキシ;C 1 〜C 6 ハロアルコキシ;ハロ;CN;CO−C 1 〜C 6 アルキル;CO−C 6 〜C 10 アリール;CO−5員〜10員ヘテロアリール;CO 2 C 1 〜C 6 アルキル;CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル;OCOC 1 〜C 6 アルキル;OCOC 6 〜C 10 アリール;OCO(5員〜10員ヘテロアリール);OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル);C 6 〜C 10 アリール;5員〜10員ヘテロアリール;NH 2 ;NHC 1 〜C 6 アルキル;N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 ;CONR 8 R 9 ;SF 5 ;S(O 2 )NR 11 R 12 ;S(O)C 1 〜C 6 アルキル;及びS(O 2 )C 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択される、[1]〜[51]のいずれか一項に記載の化合物。
[53]
R 1 は、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル;メチル;イソプロピル;2−ヒドロキシ−2−プロピル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;2−ヒドロキシエチル;1−ヒドロキシ−2−プロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロプロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロブチル;1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル;1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル;モルホリニル;1,3−ジオキソラン−2−イル;COCH 3 ;COCH 2 CH 3 ;2−メトキシ−2−プロピル;(ジメチルアミノ)メチル;1−(ジメチルアミノ)エチル;フルオロ;クロロ;フェニル;ピリジル;ピラゾリル;S(O 2 )CH 3 ;及びS(O 2 )NR 11 R 12 からなる群から選択される、[1]〜[51]のいずれか一項に記載の化合物。
[54]
R 2 は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル;メトキシ;エトキシ;イソプロピル;1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル;2−ヒドロキシ−2−プロピル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;2−ヒドロキシエチル;1−ヒドロキシ−2−プロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロプロピル;COCH 3 ;COPh;2−メトキシ−2−プロピル;(ジメチルアミノ)メチル;S(O 2 )CH 3 ;及びS(O 2 )NR 11 R 12 からなる群から選択される、[52]又は[53]に記載の化合物。
[55]
Bは、1つ又は2つのR 6 で置換され、且つ1、2、又は3つのR 7 で任意選択的に置換されるフェニルである、[1]〜[54]のいずれか一項に記載の化合物。
[56]
o=2であり、p=0である、[55]に記載の化合物。
[57]
置換される環Bは、
である、[55]又は[56]に記載の化合物。
[58]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル;CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、[57]に記載の化合物。
[59]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、及びC 3 〜C 7 シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、及びオキソからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、[57]又は[58]に記載の化合物。
[60]
o=1であり、p=1である、[55]に記載の化合物。
[61]
o=2であり、p=1である、[55]に記載の化合物。
[62]
置換される環Bは、
である、[61]に記載の化合物。
[63]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル;CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[62]に記載の化合物。
[64]
置換される環Bは、
である、[61]に記載の化合物。
[65]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換される、[64]に記載の化合物。
[66]
o=2であり、p=2である、[65]に記載の化合物。
[67]
置換される環Bは、
である、[66]に記載の化合物。
[68]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[67]に記載の化合物。
[69]
置換される環Bは、
である、[66]に記載の化合物。
[70]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル;CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[69]に記載の化合物。
[71]
o=2であり、p=3である、[55]に記載の化合物。
[72]
置換される環Bは、
である、[71]に記載の化合物。
[73]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[72]に記載の化合物。
[74]
Bはピリジルであり;o=1又は2であり;p=0、1、又は2である、[1]〜[54]のいずれか一項に記載の化合物。
[75]
o=2であり、p=1である、[74]に記載の化合物。
[76]
前記置換される環Bは、
である、[75]に記載の化合物。
[77]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 6 〜C 10 アリールは、1〜3つのハロで任意選択的に置換される1〜2つのC 1 〜C 6 アルキルで任意選択的に置換され;
又はR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[76]に記載の化合物。
[78]
o=2であり、p=2である、[74]に記載の化合物。
[79]
前記置換される環Bは、
である、[78]に記載の化合物。
[80]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 6 〜C 10 アリールは、1〜3つのハロで任意選択的に置換される1〜2つのC 1 〜C 6 アルキルで任意選択的に置換され;
又はR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[79]に記載の化合物。
[81]
R 4 及びR 5 のそれぞれは水素である、[1]〜[80]のいずれか一項に記載の化合物。
[82]
R 3 は水素である、[1]〜[81]のいずれか一項に記載の化合物。
[83]
以下の化合物:
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
[84]
以下の化合物:
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
[85]
以下の化合物:
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
[86]
以下の化合物:
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
[87]
前記部分S(=O)(NHR 3 )=N−中の硫黄は、(S)立体化学を有する、[1]〜[82]のいずれか一項に記載の化合物。
[88]
前記部分S(=O)(NHR 3 )=N−中の硫黄は、(R)立体化学を有する、[1]〜[82]のいずれか一項に記載の化合物。
[89]
[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[90]
NLRP3活性を調節する方法であって、NLRP3を、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物と接触させる工程を含む方法。
[91]
前記調節は、NLRP3に拮抗する工程を含む、[90]に記載の方法。
[92]
インビトロで行われる、[90]又は[91]に記載の方法。
[93]
NLRP3を含む1つ以上の細胞を含む試料を、前記化合物と接触させる工程を含む、[90]、[91]又は[92]のいずれか一項に記載の方法。
[94]
インビボで行われる、[90]、[91]又は[92]のいずれか一項に記載の方法。
[95]
NLRP3シグナル伝達が疾患の病変及び/又は症状及び/又は進行の一因である疾患に罹患した対象に前記化合物を投与する工程を含む、[94]に記載の方法。
[96]
前記対象はヒトである、[95]に記載の方法。
[97]
代謝障害である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[98]
前記代謝障害は、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満又は痛風である、[97]に記載の方法。
[99]
中枢神経系の疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[100]
前記中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症又はパーキンソン病である、[99]に記載の方法。
[101]
肺疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[102]
前記肺疾患は、喘息、COPD又は突発性肺線維症である、[101]に記載の方法。
[103]
肝疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[104]
前記肝疾患は、NASH症候群、ウイルス性肝炎又は肝硬変である、[103]に記載の方法。
[105]
膵疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[106]
前記膵疾患は、急性膵炎若しくは慢性膵炎である、[105]に記載の方法。
[107]
腎疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[108]
前記腎疾患は、急性腎障害若しくは慢性腎障害である、[107]に記載の方法。
[109]
腸疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[110]
前記腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、[109]に記載の方法。
[111]
皮膚疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[112]
前記皮膚疾患は乾癬である、[111]に記載の方法。
[113]
筋骨格疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[114]
前記筋骨格疾患は強皮症である、[113]に記載の方法。
[115]
血管疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[116]
前記血管疾患は巨細胞性動脈炎である、[115]に記載の方法。
[117]
骨の疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[118]
前記骨の疾患は、変形性関節症、骨粗鬆症又は大理石骨病である、[117]に記載の方法。
[119]
眼疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[120]
前記眼疾患は、緑内障又は黄斑変性症である、[119]に記載の方法。
[121]
ウイルス感染に起因する疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[122]
前記ウイルス感染に起因する疾患は、HIV又はAIDSである、[121]に記載の方法。
[123]
自己免疫疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[124]
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎である、[123]に記載の方法。
[125]
癌又は老化である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[126]
骨髄異形成症候群(MDS);非小細胞肺癌、例えばNLRP3の突然変異又は過剰発現を有する患者の非小細胞肺癌;急性リンパ芽球性白血病(ALL)、例えば糖質コルチコイド治療に対して耐性がある患者のALL;ランゲルハンス細胞組織球症(LCH);多発性骨髄腫;前骨髄球性白血病;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);胃癌;及び肺癌転移から選択される癌である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[127]
前記癌はMDSである、[126]に記載の方法。
[128]
前記癌は非小細胞肺癌である、[126]に記載の方法。
[129]
前記癌は急性リンパ芽球性白血病である、[126]に記載の方法。
[130]
前記癌はLCHである、[126]に記載の方法。
[131]
前記癌は多発性骨髄腫である、[126]に記載の方法。
[132]
前記癌は前骨髄球性白血病である、[126]に記載の方法。
[133]
前記癌は急性骨髄性白血病(AML)である、[126]に記載の方法。
[134]
前記癌は慢性骨髄性白血病(CML)である、[126]に記載の方法。
[135]
前記癌は胃癌である、[126]に記載の方法。
[136]
前記癌は肺癌転移である、[126]に記載の方法。
[137]
治療有効量の抗TNFα剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、[95]〜[136]のいずれか一項に記載の方法。
[138]
前記NLRP3アンタゴニストは、前記対象への前記抗TNFα剤の投与の前に、前記対象に投与される、[137]に記載の方法。
[139]
前記抗TNFα剤は、前記対象への前記NLRP3アンタゴニストの投与の前に、前記対象に投与される、[137]に記載の方法。
[140]
前記NLRP3アンタゴニスト及び前記抗TNFα剤は、ほぼ同時に前記対象に投与される、[137]に記載の方法。
[141]
前記NLRP3アンタゴニスト及び前記抗TNFα剤は、単一剤形中で一緒に製剤化される、[137]に記載の方法。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
式AA
m=0、1、又は2であり;
n=0、1、又は2であり;
o=1又は2であり;
p=0、1、2、又は3であり、
ここで、
Aは、5員〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はC 6 〜C 10 単環式若しくは二環式アリールであり;
Bは、5〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、又はC 6 〜C 10 単環式若しくは二環式アリールであり;
ここで、
少なくとも1つのR 6 は、式AAのB環をC(R 4 R 5 )基に連結する結合に対してオルトであり;
R 1 及びR 2 はそれぞれ、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、NO 2 、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO−C 6 〜C 10 アリール;CO−5員〜10員ヘテロアリール、CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NH 2 、NHC 1 〜C 6 アルキル、N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 2 〜C 6 アルキニル、NHCOOCC 1 〜C 6 アルキル、NH−(C=NR 13 )NR 11 R 12 、CONR 8 R 9 、SF 5 、SC 1 〜C 6 アルキル、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、S(O)C 1 〜C 6 アルキル、S(O 2 )NR 11 R 12 、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び3員〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び3員〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、前記R 1 又はR 2 C 3 〜C 7 シクロアルキル又は前記R 1 又はR 2 3員〜7員ヘテロシクロアルキルの各C 1 〜C 6 アルキル置換基及び各C 1 〜C 6 アルコキシ置換基は、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に独立して置換され;
ここで、前記3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)及びNHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)は、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、及びOC 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 1 及びR 2 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 8 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜8員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル及びC 1 〜C 6 アルコキシは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 で任意選択的に置換され;
R 6 及びR 7 はそれぞれ、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、NO 2 、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NH 2 、NHC 1 〜C 6 アルキル、N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル及び3員〜10員ヘテロシクロアルキル、及びC 2 〜C 6 アルケニルから選択され、
ここで、R 6 及びR 7 はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 2 〜C 6 アルキニル、C 6 〜C 10 アリールオキシ、及びS(O 2 )C 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;ここで、R 6 又はR 7 が置換される前記C 1 〜C 6 アルキル又はC 1 〜C 6 アルコキシは、1つ以上のヒドロキシル、C 6 〜C 10 アリール又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換され、又はR 6 又はR 7 は、5員〜7員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する複素環に任意選択的に縮合され;
ここで、前記3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)及びNHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)は、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、及びOC 1 〜C 6 アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 8 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜8員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、CH 2 NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換され;
R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立して、水素及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 10 はC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 8 及びR 9 のそれぞれは、出現するごとに、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、(C=NR 13 )NR 11 R 12 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、S(O 2 )NR 11 R 12 、COR 13 、CO 2 R 13 及びCONR 11 R 12 から選択され;ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1つ以上のヒドロキシ、ハロ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、C 3 〜C 7 シクロアルキル又は3員〜7員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換され;又はR 8 及びR 9 は、それらが結合される窒素と一緒になって、それらが結合される窒素に加えて1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3員〜7員環を形成し;
R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、又は5員〜10員ヘテロアリールであり;
R 11 及びR 12 のそれぞれは、出現するごとに、独立して、水素及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 3 は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、及び
R 14 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、5員〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はC 6 〜C 10 単環式若しくは二環式アリールであり、ここで、各C 1 〜C 6 アルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又は2つのR 6 で任意選択的に独立して置換される)
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
[2]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換される5員〜6員単環式ヘテロアリールである、[1]に記載の化合物。
[3]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるフラニルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるチオフェニルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[5]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるオキサゾリルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[6]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるチアゾリルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[7]
Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されるフェニルである、[1]に記載の化合物。
[8]
m=1であり、n=0である、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
置換される環Aは、
[10]
置換される環Aは、
[11]
前記置換される環Aは、
[12]
前記置換される環Aは、
[13]
前記置換される環Aは、
[14]
前記置換される環Aは、
[15]
前記置換される環Aは、
[16]
前記置換される環Aは、
[17]
前記置換される環Aは、
[18]
前記置換される環Aは、
[19]
前記置換される環Aは、
[20]
前記置換される環Aは、
[21]
前記置換される環Aは、
[22]
前記置換される環Aは、
[23]
前記置換される環Aは、
[24]
前記置換される環Aは、
[25]
前記置換される環Aは、
[26]
前記置換される環Aは、
[27]
前記置換される環Aは、
[28]
前記置換される環Aは、
[29]
前記置換される環Aは、
[30]
m=1であり、n=1である、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[31]
前記置換される環Aは、
[32]
前記置換される環Aは、
[33]
前記置換される環Aは、
[34]
前記置換される環Aは、
[35]
前記置換される環Aは、
[36]
前記置換される環Aは、
[37]
前記置換される環Aは、
[38]
前記置換される環Aは、
[39]
前記置換される環Aは、
[40]
前記置換される環Aは、
[41]
前記置換される環Aは、
[42]
前記置換される環Aは、
[43]
前記置換される環Aは、
[44]
前記置換される環Aは、
[45]
前記置換される環Aは、
[46]
前記置換される環Aは、
[47]
m=2であり、n=1である、[1]〜[4]及び[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[48]
前記置換される環Aは、
[49]
前記置換される環Aは、
[50]
前記置換される環Aは、
[51]
前記置換される環Aは、
[52]
R 1 及びR 2 のそれぞれは、存在する場合、独立して、1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換されるC 1 〜C 6 アルキル;1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換されるC 3 〜C 7 シクロアルキル(ここで、前記C 1 〜C 6 アルコキシ又はC 1 〜C 6 アルキルは、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に置換される);1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換される3員〜7員ヘテロシクロアルキル(ここで、前記C 1 〜C 6 アルコキシ又はC 1 〜C 6 アルキルは、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に置換される);C 1 〜C 6 ハロアルキル;C 1 〜C 6 アルコキシ;C 1 〜C 6 ハロアルコキシ;ハロ;CN;CO−C 1 〜C 6 アルキル;CO−C 6 〜C 10 アリール;CO−5員〜10員ヘテロアリール;CO 2 C 1 〜C 6 アルキル;CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル;OCOC 1 〜C 6 アルキル;OCOC 6 〜C 10 アリール;OCO(5員〜10員ヘテロアリール);OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル);C 6 〜C 10 アリール;5員〜10員ヘテロアリール;NH 2 ;NHC 1 〜C 6 アルキル;N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 ;CONR 8 R 9 ;SF 5 ;S(O 2 )NR 11 R 12 ;S(O)C 1 〜C 6 アルキル;及びS(O 2 )C 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択される、[1]〜[51]のいずれか一項に記載の化合物。
[53]
R 1 は、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル;メチル;イソプロピル;2−ヒドロキシ−2−プロピル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;2−ヒドロキシエチル;1−ヒドロキシ−2−プロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロプロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロブチル;1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル;1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル;モルホリニル;1,3−ジオキソラン−2−イル;COCH 3 ;COCH 2 CH 3 ;2−メトキシ−2−プロピル;(ジメチルアミノ)メチル;1−(ジメチルアミノ)エチル;フルオロ;クロロ;フェニル;ピリジル;ピラゾリル;S(O 2 )CH 3 ;及びS(O 2 )NR 11 R 12 からなる群から選択される、[1]〜[51]のいずれか一項に記載の化合物。
[54]
R 2 は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル;メトキシ;エトキシ;イソプロピル;1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル;2−ヒドロキシ−2−プロピル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;2−ヒドロキシエチル;1−ヒドロキシ−2−プロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロプロピル;COCH 3 ;COPh;2−メトキシ−2−プロピル;(ジメチルアミノ)メチル;S(O 2 )CH 3 ;及びS(O 2 )NR 11 R 12 からなる群から選択される、[52]又は[53]に記載の化合物。
[55]
Bは、1つ又は2つのR 6 で置換され、且つ1、2、又は3つのR 7 で任意選択的に置換されるフェニルである、[1]〜[54]のいずれか一項に記載の化合物。
[56]
o=2であり、p=0である、[55]に記載の化合物。
[57]
置換される環Bは、
[58]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル;CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、[57]に記載の化合物。
[59]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、及びC 3 〜C 7 シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、及びオキソからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、[57]又は[58]に記載の化合物。
[60]
o=1であり、p=1である、[55]に記載の化合物。
[61]
o=2であり、p=1である、[55]に記載の化合物。
[62]
置換される環Bは、
[63]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル;CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[62]に記載の化合物。
[64]
置換される環Bは、
[65]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換される、[64]に記載の化合物。
[66]
o=2であり、p=2である、[65]に記載の化合物。
[67]
置換される環Bは、
[68]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[67]に記載の化合物。
[69]
置換される環Bは、
[70]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル;CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[69]に記載の化合物。
[71]
o=2であり、p=3である、[55]に記載の化合物。
[72]
置換される環Bは、
[73]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 1 〜C 6 アルキルは、1〜2つのC 1 〜C 6 アルコキシで任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR 6 及びR 7 の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[72]に記載の化合物。
[74]
Bはピリジルであり;o=1又は2であり;p=0、1、又は2である、[1]〜[54]のいずれか一項に記載の化合物。
[75]
o=2であり、p=1である、[74]に記載の化合物。
[76]
前記置換される環Bは、
[77]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 6 〜C 10 アリールは、1〜3つのハロで任意選択的に置換される1〜2つのC 1 〜C 6 アルキルで任意選択的に置換され;
又はR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[76]に記載の化合物。
[78]
o=2であり、p=2である、[74]に記載の化合物。
[79]
前記置換される環Bは、
[80]
各R 6 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CO−C 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、CONR 8 R 9 、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC 1 〜C 6 アルキル、NHCOC 6 〜C 10 アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(4員〜6員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC 2 〜C 6 アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、各R 7 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、ハロ、CN、COC 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 1 〜C 6 アルキル、CO 2 C 3 〜C 6 シクロアルキル、OCOC 1 〜C 6 アルキル、OCOC 6 〜C 10 アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C 6 〜C 10 アリール、5員〜10員ヘテロアリール、CONR 8 R 9 、SF 5 、S(O 2 )C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル及び4員〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C 6 〜C 10 アリールは、1〜3つのハロで任意選択的に置換される1〜2つのC 1 〜C 6 アルキルで任意選択的に置換され;
又はR 6 及びR 7 は、それらを連結する前記原子と一緒になって、C 4 〜C 7 炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員〜7員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、NR 8 R 9 、=NR 10 、COOC 1 〜C 6 アルキル、C 6 〜C 10 アリール、及びCONR 8 R 9 から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換される、[79]に記載の化合物。
[81]
R 4 及びR 5 のそれぞれは水素である、[1]〜[80]のいずれか一項に記載の化合物。
[82]
R 3 は水素である、[1]〜[81]のいずれか一項に記載の化合物。
[83]
以下の化合物:
[84]
以下の化合物:
[85]
以下の化合物:
[86]
以下の化合物:
[87]
前記部分S(=O)(NHR 3 )=N−中の硫黄は、(S)立体化学を有する、[1]〜[82]のいずれか一項に記載の化合物。
[88]
前記部分S(=O)(NHR 3 )=N−中の硫黄は、(R)立体化学を有する、[1]〜[82]のいずれか一項に記載の化合物。
[89]
[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[90]
NLRP3活性を調節する方法であって、NLRP3を、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物と接触させる工程を含む方法。
[91]
前記調節は、NLRP3に拮抗する工程を含む、[90]に記載の方法。
[92]
インビトロで行われる、[90]又は[91]に記載の方法。
[93]
NLRP3を含む1つ以上の細胞を含む試料を、前記化合物と接触させる工程を含む、[90]、[91]又は[92]のいずれか一項に記載の方法。
[94]
インビボで行われる、[90]、[91]又は[92]のいずれか一項に記載の方法。
[95]
NLRP3シグナル伝達が疾患の病変及び/又は症状及び/又は進行の一因である疾患に罹患した対象に前記化合物を投与する工程を含む、[94]に記載の方法。
[96]
前記対象はヒトである、[95]に記載の方法。
[97]
代謝障害である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[98]
前記代謝障害は、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満又は痛風である、[97]に記載の方法。
[99]
中枢神経系の疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[100]
前記中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症又はパーキンソン病である、[99]に記載の方法。
[101]
肺疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[102]
前記肺疾患は、喘息、COPD又は突発性肺線維症である、[101]に記載の方法。
[103]
肝疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[104]
前記肝疾患は、NASH症候群、ウイルス性肝炎又は肝硬変である、[103]に記載の方法。
[105]
膵疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[106]
前記膵疾患は、急性膵炎若しくは慢性膵炎である、[105]に記載の方法。
[107]
腎疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[108]
前記腎疾患は、急性腎障害若しくは慢性腎障害である、[107]に記載の方法。
[109]
腸疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[110]
前記腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、[109]に記載の方法。
[111]
皮膚疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[112]
前記皮膚疾患は乾癬である、[111]に記載の方法。
[113]
筋骨格疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[114]
前記筋骨格疾患は強皮症である、[113]に記載の方法。
[115]
血管疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[116]
前記血管疾患は巨細胞性動脈炎である、[115]に記載の方法。
[117]
骨の疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[118]
前記骨の疾患は、変形性関節症、骨粗鬆症又は大理石骨病である、[117]に記載の方法。
[119]
眼疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[120]
前記眼疾患は、緑内障又は黄斑変性症である、[119]に記載の方法。
[121]
ウイルス感染に起因する疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[122]
前記ウイルス感染に起因する疾患は、HIV又はAIDSである、[121]に記載の方法。
[123]
自己免疫疾患である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[124]
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎である、[123]に記載の方法。
[125]
癌又は老化である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[126]
骨髄異形成症候群(MDS);非小細胞肺癌、例えばNLRP3の突然変異又は過剰発現を有する患者の非小細胞肺癌;急性リンパ芽球性白血病(ALL)、例えば糖質コルチコイド治療に対して耐性がある患者のALL;ランゲルハンス細胞組織球症(LCH);多発性骨髄腫;前骨髄球性白血病;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);胃癌;及び肺癌転移から選択される癌である疾患、障害又は病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の[1]〜[88]のいずれか一項に記載の化合物又は[89]に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
[127]
前記癌はMDSである、[126]に記載の方法。
[128]
前記癌は非小細胞肺癌である、[126]に記載の方法。
[129]
前記癌は急性リンパ芽球性白血病である、[126]に記載の方法。
[130]
前記癌はLCHである、[126]に記載の方法。
[131]
前記癌は多発性骨髄腫である、[126]に記載の方法。
[132]
前記癌は前骨髄球性白血病である、[126]に記載の方法。
[133]
前記癌は急性骨髄性白血病(AML)である、[126]に記載の方法。
[134]
前記癌は慢性骨髄性白血病(CML)である、[126]に記載の方法。
[135]
前記癌は胃癌である、[126]に記載の方法。
[136]
前記癌は肺癌転移である、[126]に記載の方法。
[137]
治療有効量の抗TNFα剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、[95]〜[136]のいずれか一項に記載の方法。
[138]
前記NLRP3アンタゴニストは、前記対象への前記抗TNFα剤の投与の前に、前記対象に投与される、[137]に記載の方法。
[139]
前記抗TNFα剤は、前記対象への前記NLRP3アンタゴニストの投与の前に、前記対象に投与される、[137]に記載の方法。
[140]
前記NLRP3アンタゴニスト及び前記抗TNFα剤は、ほぼ同時に前記対象に投与される、[137]に記載の方法。
[141]
前記NLRP3アンタゴニスト及び前記抗TNFα剤は、単一剤形中で一緒に製剤化される、[137]に記載の方法。
Claims (17)
- 式AA
(式中、
m=0、1、又は2であり;
n=0、1、又は2であり;
o=1又は2であり;
p=0、1、2、又は3であり、
ここで、
Aは、5員〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はC6〜C10単環式若しくは二環式アリールであり;
Bは、5〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール、又はC6〜C10単環式若しくは二環式アリールであり;
ここで、
少なくとも1つのR6は、式AAのB環をC(R4R5)基に連結する結合に対してオルトであり;
R1及びR2はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、CN、NO2、COC1〜C6アルキル、CO2C1〜C6アルキル、CO−C6〜C10アリール;CO−5員〜10員ヘテロアリール、CO2C3〜C8シクロアルキル、OCOC1〜C6アルキル、OCOC6〜C10アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NH2、NHC1〜C6アルキル、N(C1〜C6アルキル)2、NHCOC1〜C6アルキル、NHCOC6〜C10アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC2〜C6アルキニル、NHCOOCC1〜C6アルキル、NH−(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1〜C6アルキル、S(O2)C1〜C6アルキル、S(O)C1〜C6アルキル、S(O2)NR11R12、C3〜C7シクロアルキル及び3員〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル及び3員〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR8R9、=NR10、COOC1〜C6アルキル、CONR8R9、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC1〜C6アルキル、OCOC6〜C10アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC1〜C6アルキル、NHCOC6〜C10アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、及びNHCOC2〜C6アルキニルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
ここで、前記R1又はR2のC3〜C7シクロアルキル又は3員〜7員ヘテロシクロアルキルの各C1〜C6アルキル置換基及び各C1〜C6アルコキシ置換基は、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR8R9、又はオキソでさらに任意選択的に独立して置換され;
ここで、前記3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NHCOC6〜C10アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)及びNHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)は、ハロ、C1〜C6アルキル、及びOC1〜C6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR1及びR2の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC4〜C8炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜8員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR8R9、=NR10、COOC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、及びCONR8R9から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、NR8R9、=NR10、COOC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、及びCONR8R9で任意選択的に置換され;
R6及びR7はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、CN、NO2、COC1〜C6アルキル、CO2C1〜C6アルキル、CO2C3〜C8シクロアルキル、OCOC1〜C6アルキル、OCOC6〜C10アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NH2、NHC1〜C6アルキル、N(C1〜C6アルキル)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及び3員〜10員ヘテロシクロアルキル、及びC2〜C6アルケニルから選択され、
ここで、R6及びR7はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、CN、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR8R9、=NR10、COOC1〜C6アルキル、CONR8R9、3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、OCOC1〜C6アルキル、OCOC6〜C10アリール、OCO(5員〜10員ヘテロアリール)、OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC1〜C6アルキル、NHCOC6〜C10アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)、NHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)、NHCOC2〜C6アルキニル、C6〜C10アリールオキシ、及びS(O2)C1〜C6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;ここで、R6又はR7が置換された前記C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシは、1つ以上のヒドロキシル、C6〜C10アリール又はNR8R9で任意選択的に置換され、又はR6又はR7は、5員〜7員炭素環又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する複素環に任意選択的に縮合され;
ここで、前記3員〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、NHCOC6〜C10アリール、NHCO(5員〜10員ヘテロアリール)及びNHCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル)は、ハロ、C1〜C6アルキル、及びOC1〜C6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
又は隣接する原子上のR6及びR7の少なくとも1つの対は、それらを連結する前記原子と一緒になって、少なくとも1つのC4〜C8炭素環又はO、N、及びSから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5員〜8員複素環を独立して形成し、ここで、前記炭素環又は複素環は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、及びCONR8R9から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に独立して置換され;
R4及びR5のそれぞれは、独立して、水素及びC1〜C6アルキルから選択され;
R10はC1〜C6アルキルであり;
R8及びR9のそれぞれは、出現するごとに、独立して、水素、C1〜C6アルキル、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1〜C6アルキル、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13及びCONR11R12から選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルは、1つ以上のヒドロキシ、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリール、5員〜10員ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル又は3員〜7員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換され;又はR8及びR9は、それらが結合される窒素と一緒になって、それらが結合される窒素に加えて1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3員〜7員環を形成し;
R13は、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、又は5員〜10員ヘテロアリールであり;
R11及びR12のそれぞれは、出現するごとに、独立して、水素及びC1〜C6アルキルから選択され;
R3は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及び
から選択され、ここで、前記C1〜C2アルキレン基は、オキソで任意選択的に置換され;
R14は、水素、C1〜C6アルキル、5員〜10員単環式若しくは二環式ヘテロアリール又はC6〜C10単環式若しくは二環式アリールであり、ここで、各C1〜C6アルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又は2つのR6で任意選択的に独立して置換されている)
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換された5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
任意選択的に、Aは、
1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されたフラニル;
1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されたチオフェニル;
1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されたオキサゾリル;
1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されたチアゾリル;又は
1つ又は2つのR 1 で任意選択的に置換され、且つ1つ又は2つのR 2 で任意選択的に置換されたフェニル
のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。 - R 1 及びR 2 のそれぞれは、存在する場合、独立して、1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換されたC 1 〜C 6 アルキル;1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換されたC 3 〜C 7 シクロアルキル(ここで、前記C 1 〜C 6 アルコキシ又はC 1 〜C 6 アルキルは、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に置換されている);1つ以上のヒドロキシ、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、又はNR 8 R 9 で任意選択的に置換された3員〜7員ヘテロシクロアルキル(ここで、前記C 1 〜C 6 アルコキシ又はC 1 〜C 6 アルキルは、1〜3つのヒドロキシ、ハロ、NR 8 R 9 、又はオキソでさらに任意選択的に置換されている);C 1 〜C 6 ハロアルキル;C 1 〜C 6 アルコキシ;C 1 〜C 6 ハロアルコキシ;ハロ;CN;CO−C 1 〜C 6 アルキル;CO−C 6 〜C 10 アリール;CO−5員〜10員ヘテロアリール;CO 2 C 1 〜C 6 アルキル;CO 2 C 3 〜C 8 シクロアルキル;OCOC 1 〜C 6 アルキル;OCOC 6 〜C 10 アリール;OCO(5員〜10員ヘテロアリール);OCO(3員〜7員ヘテロシクロアルキル);C 6 〜C 10 アリール;5員〜10員ヘテロアリール;NH 2 ;NHC 1 〜C 6 アルキル;N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 ;CONR 8 R 9 ;SF 5 ;S(O 2 )NR 11 R 12 ;S(O)C 1 〜C 6 アルキル;及びS(O 2 )C 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R 1 は、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル;メチル;イソプロピル;2−ヒドロキシ−2−プロピル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;2−ヒドロキシエチル;1−ヒドロキシ−2−プロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロプロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロブチル;1−ヒドロキシ−1−シクロペンチル;1−ヒドロキシ−1−シクロヘキシル;モルホリニル;1,3−ジオキソラン−2−イル;COCH 3 ;COCH 2 CH 3 ;2−メトキシ−2−プロピル;(ジメチルアミノ)メチル;1−(ジメチルアミノ)エチル;フルオロ;クロロ;フェニル;ピリジル;ピラゾリル;S(O 2 )CH 3 ;及びS(O 2 )NR 11 R 12 からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R 2 は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル;メトキシ;エトキシ;イソプロピル;1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル;2−ヒドロキシ−2−プロピル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;2−ヒドロキシエチル;1−ヒドロキシ−2−プロピル;1−ヒドロキシ−1−シクロプロピル;COCH 3 ;COPh;2−メトキシ−2−プロピル;(ジメチルアミノ)メチル;S(O 2 )CH 3 ;及びS(O 2 )NR 11 R 12 からなる群から選択される、請求項6又は7に記載の化合物。
- R 4 及びR 5 のそれぞれは水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R 3 は水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記部分S(=O)(NHR 3 )=N−中の硫黄は、(S)立体化学又は(R)立体化学を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 代謝障害;中枢神経系の疾患;肺疾患;喘息、COPD又は突発性肺線維症;肝疾患;膵疾患;腎疾患;腸疾患;皮膚疾患;筋骨格疾患;血管疾患;骨の疾患;眼疾患;ウイルス感染に起因する疾患;自己免疫疾患;癌又は老化のいずれか1つである、対象における疾患、障害又は病態の治療のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記治療が抗TNFα剤を前記対象に投与する工程を含み;
前記組成物は、前記対象への前記抗TNFα剤の投与の前に、前記対象に投与され;又は
前記抗TNFα剤は、前記対象への前記組成物の投与の前に、前記対象に投与され;又は
前記組成物及び前記抗TNFα剤は、ほぼ同時に前記対象に投与される、請求項16に記載の組成物。
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