JP2011506412A5

JP2011506412A5 -

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Publication number: JP2011506412A5
Application number: JP2010537508A
Authority: JP
Filing date: 2008-12-10
Publication date: 2012-02-02

Claims

炎症性疾患を治療または予防することが意図される医薬としての使用のための、少なくとも２つの活性成分またはその医薬として許容される塩の混合物を含む医薬組成物であって、ここで：
（ａ）第一活性成分が、広域スペクトルケモカイン阻害剤であり；そして
（ｂ）第二活性成分が、炎症性障害を治療するために通常用いられる用量において、１または複数の副作用と関連する抗炎症剤であり、
そしてここで、広域スペクトルケモカイン阻害剤が、式（Ｉ）：

（式中、ｚは、１〜４の整数であり；
Ｘは、−ＣＯ−Ｙ _k −（Ｒ ¹ ） _n またはＳＯ ₂ −Ｙ _k −（Ｒ ¹ ） _n であり；
ｋは、０または１であり；
Ｙは、シクロアルキルまたはポリシクロアルキル基であるか；あるいはシクロアルケニルまたはポリシクロアルケニル基であり；
Ｒ ¹ は、各々独立して、水素、あるいは1〜20個の炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアルキルアミノラジカルから選択されるか；あるいは
Ｒ¹ は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキルまたはアミノジアルキルラジカルから選択され；そして
ｎは、1〜ｍの任意の整数であって、ここで、ｍは、（ｋ＝0である場合にはｎ＝1であるよう、Ｒ ¹ 基がカルボニルまたはスルホニル基と直接的に結合されるよう）シクロ基Ｙに関して許容される置換基の最大数であり；
代替的には、Ｒ ¹ は、ペプチドラジカルから選択され得る）の化合物、またはその医薬として許容される塩であるか、
あるいはここで、式Ｉの化合物が、式（Ｉ’）：

（式中、ＺおよびＸは上記のとおりである）の構造を有する化合物、またはその医薬として許容される塩である、医薬組成物。
前記式中Ｙが、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、またはシクロプロピル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記式中Ｒ ¹ が、ペプチド結合により一緒に連結される１〜４個のペプチド部分を有するペプチドラジカルである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記式中Ｒ ¹ が、１〜４個のアミノ酸残基のペプチドラジカルである、請求項３に記載の医薬組成物。
少なくとも２つの活性成分またはその医薬として許容される塩の混合物が本質的に均質な混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
活性成分のうちの少なくとも１つが、単独で投与される場合の同一活性成分の最適用量よりも低い用量で混合物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
構造式Ｉ’の化合物が、以下の一覧：
−（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−ピロリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−クロロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（３’−クロロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−クロロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−フルオロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（３’−フルオロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−フルオロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−オン
またはその医薬として許容される塩、から選択される請求項１記載の医薬組成物。
第二活性成分が、天然、半合成または合成コルチコステロイドまたはコルチコステロイド模倣物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項８に記載の医薬組成物。
第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
ＮＳＡＩＤが、インドメタシン、スルファサラジン、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ピロキシカムまたはテノキシカムである、請求項１０に記載の医薬組成物。
第二活性成分が、ＴＮＦ−α産生、生物学的利用能または生物学的作用を低減する作用物質である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
ＴＮＦ−α産生、生物学的利用能または生物学的作用を低減する作用物質が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブおよびサリドマイドからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
活性成分が、（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オンおよびコルチコステロイドまたはコルチコステロイド模倣物、例えばデキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
炎症により直接引き起こされない疾患の１または複数の症候を治療する、１または複数のさらなる活性成分が添加される、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
活性成分が、任意の賦形剤および／または担体と一緒に、単一錠剤として処方される、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
活性成分のうちの２つが、単離された場合に各々保有される活性をともに保持するような方法で化学的に組み合わされる、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
活性成分のうちの２つ以上が一緒に塩を形成する、請求項１７に記載の医薬組成物。
炎症性障害が、自己免疫疾患、血管性障害、骨粗鬆症（低骨密度）、腫瘍増殖、関節リウマチ、多発性硬化症、臓器移植片拒絶および／または移植片または臓器機能遅延、乾癬、湿疹、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、刺激性腸症候群または潰瘍性結腸炎からなる群から選択される、１〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
炎症性疾患を治療または予防することが意図される医薬の製造のための、少なくとも２つの活性成分またはその医薬として許容される塩の混合物を含む医薬組成物の使用であって、ここで：
（ａ）第一活性成分が、広域スペクトルケモカイン阻害剤であり；そして
（ｂ）第二活性成分が、炎症性障害を治療するために通常用いられる用量において、１または複数の副作用と関連する抗炎症剤であり、
そしてここで、広域スペクトルケモカイン阻害剤が、式（Ｉ）：

（式中、ｚは、１〜４の整数であり；
Ｘは、−ＣＯ−Ｙ _k −（Ｒ ¹ ） _n またはＳＯ ₂ −Ｙ _k −（Ｒ ¹ ） _n であり；
ｋは、０または１であり；
Ｙは、シクロアルキルまたはポリシクロアルキル基であるか；あるいはシクロアルケニルまたはポリシクロアルケニル基であり；
Ｒ ¹ は、各々独立して、水素、あるいは1〜20個の炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアルキルアミノラジカルから選択されるか；あるいは
Ｒ ¹ は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキシアルキル、アミノ、アミノアルキルまたはアミノジアルキルラジカルから選択され；そして
ｎは、1〜ｍの任意の整数であって、ここで、ｍは、（ｋ＝0である場合にはｎ＝1であるよう、Ｒ ¹ 基がカルボニルまたはスルホニル基と直接的に結合されるよう）シクロ基Ｙに関して許容される置換基の最大数であり；
代替的には、Ｒ ¹ は、ペプチドラジカルから選択され得る）の化合物、またはその医薬として許容される塩であるか、
あるいはここで、式Ｉの化合物が、式（Ｉ’）：

（式中、ＺおよびＸは上記のとおりである）の構造を有する化合物、またはその医薬として許容される塩である、使用。
前記式中Ｙが、アダマンチル、アダマンタンメチル、ビシクロオクチル、シクロヘキシル、またはシクロプロピル基である、請求項２０に記載の使用。
前記式中Ｒ ¹ が、ペプチド結合により一緒に連結される１〜４個のペプチド部分を有するペプチドラジカルである、請求項２０に記載の使用。
前記式中Ｒ ¹ が、１〜４個のアミノ酸残基のペプチドラジカルである、請求項２２に記載の使用。
構造式Ｉ’の化合物が、以下の一覧：
−（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−ピロリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−クロロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（３’−クロロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−クロロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−フルオロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−カプロラクタム
−（Ｓ）−３−（３’−フルオロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オン
−（Ｓ）−３−（３’−フルオロ−１’−アダマンタンカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−オン
またはその医薬として許容される塩、から選択される請求項２０に記載の使用。
第二活性成分が、天然、半合成または合成コルチコステロイドまたはコルチコステロイド模倣物である、請求項２０〜２４のいずれかに記載の使用。
コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項２５に記載の使用。
第二活性成分が非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である、請求項２０〜２４のいずれかに記載の使用。
ＮＳＡＩＤが、インドメタシン、スルファサラジン、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ピロキシカムまたはテノキシカムである、請求項２７に記載の使用。
第二活性成分が、ＴＮＦ−α産生、生物学的利用能または生物学的作用を低減する作用物質である、請求項２０〜２４のいずれかに記載の使用。
ＴＮＦ−α産生、生物学的利用能または生物学的作用を低減する作用物質が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブおよびサリドマイドからなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
活性成分が、（Ｓ）−３−（２’２’−ジメチルプロパノイルアミノ）−テトラヒドロピリジン−２−オンおよびコルチコステロイドまたはコルチコステロイド模倣物、例えばデキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項２０〜３０のいずれかに記載の使用。
炎症により直接引き起こされない疾患の１または複数の症候を治療する、１または複数のさらなる活性成分が添加される、請求項２０〜３１のいずれかに記載の使用。
活性成分が、任意の賦形剤および／または担体と一緒に、単一錠剤として処方される、請求項２０〜３２のいずれかに記載の使用。
活性成分のうちの２つが、単離された場合に各々保有される活性をともに保持するような方法で化学的に組み合わされる、請求項２０〜３３のいずれかに記載の使用。
活性成分のうちの２つ以上が一緒に塩を形成する、請求項３４に記載の使用。
炎症性障害が、自己免疫疾患、血管性障害、骨粗鬆症（低骨密度）、腫瘍増殖、関節リウマチ、多発性硬化症、臓器移植片拒絶および／または移植片または臓器機能遅延、乾癬、湿疹、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、刺激性腸症候群または潰瘍性結腸炎からなる群から選択される、請求項２０〜３５のいずれかに記載の使用。