JP2021536437A - 抗pd−l1/抗lag3二重特異性抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
定義
「a」または「an」実体という用語は、その実体のうちの1つまたは複数を指し、例えば、「抗体」は、1つまたは複数の抗体を表すと理解されることに留意されたい。したがって、「a」(または「an」)、「1つまたは複数」、および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では交換可能に使用され得る。
前記抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体は、抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントをPD−L1標的化部分として含み得る。前記PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントは、PD−L1に対して強力な結合および阻害活性を示し得て、治療および診断の用途に有用である。
前記抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体は、LAG3標的化部分として抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。
(1)前記重鎖可変領域は、配列番号254〜302、352、360〜373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、および491からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または上記のアミノ酸配列対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するポリペプチドを含むか、または本質的にそれからなり得て;および/または、
(2)前記軽鎖可変領域は、配列番号303〜351、353、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、および492からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または上記のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の配列同一性を有するポリペプチドを含むか、または本質的にそれからなり得る。
(a)71位のAla(A)、
(b)69位のLeu(L)、
(c)66位のLys(K)、
(d)67位のAla(A)、
(e)48位のIle(I)、
(f)37位のIle(I)、
(g)38位のLys(K)、
(h)91位のPhe(F)、および、
(i)1位のGlu(E)、ならびにそれらの組み合わせ。
(a)71位のAla(A)、
(b)69位のLeu(L)、
(c)66位のLys(K)、
(d)67位のAla(A)、
(e)48位のIle(I)、
(f)37位のIle(I)、および
(g)38位のLys(K)、ならびにそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、前記重鎖可変領域は、上記に列挙された残基のすべてを含む。
前記PD−L1標的部分およびLAG3標的部分を含む二重特異性抗体では、前記PD−L1標的部分およびLAG3標的部分の一方は完全長抗体であり、もう一方は重鎖CDR、軽鎖CDR、またはそれらの組み合わせを含む抗原結合フラグメント(scFvなど)であり得る。前記PD−L1およびLAG3タンパク質の1つを標的とする完全長抗体、および前記他のタンパク質を標的とする抗原結合フラグメントは、直接またはペプチドリンカーを介して化学的に結合(例えば、共有結合)し得る。前記抗原結合フラグメント(例えば、scFv)は、直接またはペプチドリンカーを介して、前記完全長抗体のN末端(例えば、軽鎖または全長抗体の重鎖のN末端)、完全長抗体のC末端(例えば、完全長抗体の重鎖(またはFcまたはCH3ドメイン)のC末端)、またはその両方に連結され得る(図32を参照のこと)。
本明細書で提供される二重特異性抗体は、PD−L1およびLAG3の活性を同時に遮断し得て、それにより、例えば免疫応答を活性化することにより、免疫療法および/または癌療法において改善された効果を示す(図33を参照のこと)。本開示の二重特異性抗体がLAG−3のMHCクラスII分子への結合を阻害し、抗原特異的T細胞応答を刺激する能力を考慮すると、本開示はまた、抗原特異的T細胞応答を刺激、増強または上方制御するために本開示の抗体を使用する組成物またはインビトロおよびインビボの方法を提供する。
PD−L1および/またはLAG3の過剰発現および/または過剰活性化は、特定の癌および/または感染症(例えば、感染性患者からの腫瘍細胞または組織、血液または血清)を患っている患者からの生物学的サンプル(例えば、細胞、組織、血液、血清など)において観察され、かつ/あるいは、PD−L1および/またはLAG3を過剰発現する細胞を有する患者は、二重特異性抗体または抗PD−L1または抗LAG3抗体による治療に反応し得る。したがって、本開示の二重特異性抗体または抗PD−L1または抗LAG3抗体はまた、診断および予後の目的のために使用され得る。
一実施形態は、前記二重特異性抗体または抗PD−L1もしくは抗LAG3抗体をコードするポリヌクレオチドを提供する。特に、一実施形態は、IgG−scFv形態の二重特異性抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドを提供する。他の実施形態は、IgG−scFv形態の二重特異性抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを提供する。前記IgG−scFv型は、PD−L1およびLAG3タンパク質の一方を標的とする(結合する)完全長IgG抗体と、もう一方を標的とする(結合する)scFvフラグメントを含む一種の二重特異性抗体を指し得て、ここで、scFvは完全長IgG抗体のC末端および/またはN末端に直接(ペプチドリンカーなしで)またはペプチドリンカーを介して連結されている。
1.1. 抗ヒトPD−L1マウスモノクローナル抗体の調製とその分析
抗ヒトPD−L1マウスモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術を使用して産生された。
ハイブリドーマクローンHL1210−3の結合活性を評価するために、このクローンから精製したmAbをELISA試験に供した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートをPBS中0.1μg/mlのヒトPD−L1−Fcタンパク質、100μl/ウェル、4℃で一晩コーティングし、100μl/ウェルの5%BSAでブロックしました。0.2μg/mlから始まるHL1210−3抗体の3倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヤギ抗マウスIgG抗体と室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、分光光度計でOD450−630nmで分析した。図1に示すように、HL1210−3は高活性(EC50=5.539ng/ml)でヒトPD−L1に結合し得る。
HL1210−3マウスmAbがヒトT細胞の免疫応答を促進する効果を評価するために、混合リンパ球反応の設定でヒトT細胞の応答を評価した。ヒトDCは、GM−CSFおよびIL−4の存在下で7日間CD14+単球から分化した。次に、別のドナーから単離されたCD4+ T細胞を、DCおよび抗PD−L1ブロッキング抗体の段階希釈液と共培養した。接種後5日目に、培養上清をIFNγ産生についてアッセイした。結果は、HL1210−3抗体が用量依存的にIFNγ産生を促進し得ることを示し、抗PD−L1抗体がヒトT細胞応答を促進し得ることを示唆している(図4)。
HL1210−3抗体の組換えPD−L1タンパク質(ヒトPD−L1−his taq)への結合は、キャプチャー法を使用してBIACORETMで試験された。HL1210−3マウスmAbは、CM5チップにコーティングされた抗マウスFc抗体を使用して捕捉された。ヒトPD−L1−histaqタンパク質の段階希釈液を、捕捉した抗体に25μg/mlの流速で3分間注入した。抗原を900秒間解離させた。すべての実験はBiacoreT200で実施された。データ分析は、BiacoreT200評価ソフトウェアを使用して実行された。結果を図5および以下の表6に示す。
mAb HL1210−3可変領域遺伝子を使用して、ヒト化MAbを産生した。このプロセスの最初のステップでは、MAb HL1210−3のVHおよびVKのアミノ酸配列を、利用可能なヒトIg遺伝子(IgG1)配列のデータベースと比較して、全体的に最も一致するヒト生殖細胞系Ig遺伝子配列を見出した。軽鎖の場合、ヒトとの最も近い一致はO18/Jk2およびKV1−39*01/KJ2*04遺伝子であり、重鎖の場合、ヒトとの最も近い一致はVH3−21遺伝子であった。VH3−11、VH3−23、VH3−7*01およびVH3−48遺伝子も、それらの密接な一致のために選択された。
抗原結合活性を評価するために、ヒト化抗体をELISA試験にかけた。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートをPBS中0.1μg/mlのヒトPD−L1−Fcタンパク質で、100μl/ウェルで4℃で一晩コーティングし、100μl/ウェルの5%BSAでブロックした。ヒト化抗体の10μg/mlから始めた5倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヤギ抗マウスIgG抗体とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、分光光度計でOD 450−630nmで分析した。図6A〜6Eに示されるように、すべてのヒト化抗体は、キメラ抗体と接触しているヒトPD−L1と同等の結合効果を示す。
ヒト化抗体のhuPD−L1、マウスPD−L1、ラットPD−L1、アカゲザルPD−L1への結合を評価するために、ELISA試験のために抗体を実施した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートをヒト、マウス、ラット、アカゲザルのPD−L1−Fcタンパク質でPBS中1μg/ml、100μl/ウェルで、4℃で一晩コーティングし、100μl/ウェルの5%BSAでブロックした。ヒト化抗体の1μg/mlから始めて3倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヤギ抗マウスIgG抗体とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、分光光度計でOD 450−630nmで分析した。Hu1210−41抗体は、アカゲザルPD−L1に低い親和性で結合し得て、ラットおよびマウスのPD−L1には結合し得ない(図8および表12)。
細胞ベースの受容体ブロッキングアッセイ
哺乳動物細胞で発現して受容体PD−1に結合するヒトPD−L1に対するヒト化抗体の遮断効果を評価するために、FACSベースの受容体遮断アッセイを採用した。簡単に説明すると、PDL1−CHOK1細胞を、最初に20μg/mlから始めて厳密に3倍希釈したHL1210−3マウスmAbとともに、室温で1時間インキュベートした。FACSバッファー(2%FBSを含むPBS)で洗浄した後、ビオチン標識huPD−1を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。次に、ストレプトアビジン−PEを各ウェルに0.5時間添加し、FACSバッファーで2回洗浄した。PEの平均蛍光強度(MFI)はFACSAriaIIIによって評価された。
ヒトPD−L1には2つの受容体、すなわちPD−1およびB7−1がある。これら2つのタンパク質に対するヒト化PD−L1抗体のブロッキング特性を調べるために、ここではタンパク質ベースの受容体ブロッキングアッセイを採用した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートをPBS中1μg/mlのヒトPD−L1−Fcタンパク質で、100μl/ウェル、4℃で一晩コーティングし、200μl/ウェルの5%BSAで、37℃で2時間ブロックした。50μlのビオチン標識ヒトPD−1−FcまたはB7−1タンパク質、およびPD−L1抗体の100nMから始めて5倍希釈液を各ウェルに50μlで添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、ストレプトアビジン−HRPとともに37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、OD 450nmで分光光度計で分析した。図10および11に示されるように、Hu1210−41は、ヒトPD−L1のヒトPD1およびB7−1への結合を効率的に阻害し得る。
混合リンパ球反応アッセイ
ヒト化抗体のinvitro機能を評価するために、混合リンパ球反応設定でヒトT細胞の応答を評価した。ヒトDCは、GM−CSFおよびIL−4の存在下で7日間CD14+単球から分化した。次に、別のドナーから単離されたCD4+ T細胞を、DCおよび抗PD−L1ブロッキング抗体の段階希釈液と共培養した。接種後5日目に、培養上清をIL−2およびIFNγ産生についてアッセイした。結果は、Hu1210−8、Hu1210−9、Hu1210−16、およびHu1210−17抗体が用量依存的にIL−2およびIFNγ産生を促進し得ることを示し、抗PD−L1抗体がヒトT細胞応答を促進し得ることを示唆している。
ヒト化抗体のinvitro機能を評価するために、CMVリコールアッセイでヒトT細胞の応答を評価した。ヒトPBMCは、厳密に希釈したヒト化抗体の存在下で1μg/mlCMV抗原で刺激された。図12および13に示すように、Hu1210−40、Hu1210−41およびHu1210−17は用量依存的にIFNγ産生を促進し得る。
CDR領域またはフレームワーク領域内の特定のアミノ酸残基を変更して、抗体の活性および/または安定性をさらに改善または保持し得ると考えられた。変異体は、計算ツール(VectorNTI,www.ebi.ac.uk/tools/msa/clustalo/で利用可能)を使用して、それらの構造的、コンフォメーション、および機能的特性、および(CDR領域内の)兆候を示したものは以下の表にリスト化されている。
この研究は、本開示の抗体へのPD−L1の結合に関与するアミノ酸残基を同定するために実施された。
実施例1.13〜1.15は、突然変異誘発を使用して、Hu1210−41に基づいてさらに改善された抗体を同定することを試みた。
クローンを選択し、望ましいパニング出力から誘導した。一次スクリーニングのためにファージELISAを実施した。陽性クローンは配列決定により分析された。特有のホットスポットが見つかった。表15に特定された変異を示す。以下に示すように、前記CDRH3のFGK残基は、改良された抗体を生成するホットポット残基である。
表15および表16に示すように、合計9つの固有のクローンが特徴づけられ、完全長IgGに変換された。
抗原結合活性を評価するために、抗体をELISA試験にかけた。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートをPBS中2μg/mlのヒトPD−L1−Fcタンパク質で、100μl/ウェル、4℃で一晩コーティングし、100μl/ウェルの5%BSAでブロックした。ヒト化抗体の10μg/mlから始めて4倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヤギ抗マウスIgG抗体と室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、分光光度計でOD 450〜630nmで分析した。図18に示すように、すべてのヒト化抗体は、ヒトPD−L1に対して優れた結合効果を示し、B6およびC3は親クローンWTよりも良好に機能した。
抗原結合特性を評価するために、FACSによって哺乳動物で発現されたPD−L1への結合について抗体を分析した。簡単に説明すると、PDL1−Raji細胞を、最初に2μg/mlから始めて厳密に5倍希釈されたヒト化抗体とともに室温で1時間インキュベートした。FACSバッファー(2%FBSを含むPBS)で洗浄した後、Alexa 488−抗ヒトIgG抗体を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。Alexa488のMFIはFACSAriaIIIによって評価された。図19に示されるように、B6は哺乳類細胞で発現したPD−L1に非常に効率的に結合し、これは親抗体WTよりも強力であった。
ヒト化抗体の結合動態を調べるために、この例ではBiacoreを使用して親和性ランキングを実行した。表17に示すように、B6、C3、C6、A1、およびA3は、親抗体WTよりも優れた親和性を示した。
T細胞応答を刺激する抗PDL1抗体の能力を試験するために、hPD−1発現ジャーカット細胞を使用した。簡単に言えば、JurkatはTCR刺激時にIL2を産生し得るヒトT細胞白血病細胞株である。このアッセイでは、レンチウイルスによってヒトPD−1遺伝子をトランスフェクトされたJurkat細胞をレスポンダー細胞として使用した。Raji−PDL1細胞を抗原提示細胞(APC)として使用した。ブドウ球菌エンテロトキシン(SE)は、TCRシグナルを刺激するために使用される。このシステムでは、異所的に発現したhuPDL1は、Jurkat細胞によるSE刺激によるIL−2産生を抑制し得て、抗PDL1抗体はIL−2産生を逆転させ得る。要するに、APC(2.5×104)は、SE刺激の存在下でPD−1発現Jurkat T細胞(1×105)と共培養された。培養開始時に抗PDL1抗体(100nMから開始し、1:4を8回段階希釈)を添加した。48時間後、培養上清をELISAによってIL2産生について評価した。図20に示すように、B6モノクローナル抗体は親抗体WTよりも強力であった。
2.1. LAG−3に対する完全ヒトモノクローナル抗体のスクリーニング
抗LAG3ヒトモノクローナル抗体(α−LAG−3mAb)は、完全ヒトFabファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって産生された。野生型LAG−3−ECD−huFcフラグメントはダウディ細胞に結合し得るが、D1−D2トランケートされたLAG−3−ECD−huFcフラグメントはダウディ細胞に結合し得ない(図21)。したがって、D1−D2ドメインはLAG−3機能にとって重要である。
ファージライブラリーを使用して、カゼインでコーティングされた免疫管、△D1D2−LAG−3でトランスフェクトされた293F細胞およびヒトIgG1Fcタンパク質の連続的なネガティブスクリーニングを実施した。次に、得られたライブラリーを、LAG3−huFcでコーティングされたイムノチューブ内で2時間動かしながらインキュベートした。PBSTで5〜20回洗浄することにより、結合していないファージを除去した。 細胞ベースのパニングと同様に、合計3ラウンドのファージライブラリースクリーニングを実施した。
sLAG−3のMHCクラスII受容体への結合をブロックする抗LAG−3抗体の能力を評価するために、ビオチン標識LAG−3−ECD−huFc融合タンパク質とMHCクラスII受容体を発現するRaji細胞を使用してinvitro結合アッセイを設計した。実施例1の抗体を、FACS緩衝液で20μg/mLから段階希釈し、6μg/mLのビオチン−LAG−3−ECD−huFccと共に室温で30分間プレインキュベートした。次に、抗体混合物をFcRでブロックされたRaji細胞に添加し、氷上で30分間インキュベートした。次に、細胞をFACS緩衝液で洗浄し、続いて氷上でストレプトアビジンPEで30分間染色し、続いてFACS緩衝液で1回洗浄した。標識された細胞を、BDFACSCaliburTMでのフローサイトメトリーによって蛍光強度について評価した。図24に示されるように、前記S27、S31、S119およびT99抗体は、LAG3のその受容体MHCクラスII分子への結合を用量依存的に阻害し得る。
ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)は、MHCクラスII抗原とT細胞受容体(TCR)に同時に結合し、T細胞の増殖とサイトカイン産生を誘導するようにそれらを結合するスーパー抗原である。20μg/mlから始めて6回1:3の段階希釈をした、様々な濃度における実施例1からの抗体の存在下で、2×105のPBMCをSEBで刺激した。3日後、培養上清中のIL−2濃度をELISAによって評価した。図25に示すように、PD−1抗体と同様に、抗LAG3抗体(S24、S27、S31、S87、S119、T99、およびS20)は、SEB刺激のみと比較して用量依存的にIL−2産生を増強し得る。
S20、S24、S27、S31、S87、S119、S120、S128、S136、S161、およびT99抗体の組換えhisタグヒトLAG3−ECDタンパク質への結合を、キャプチャー法を使用してBiacore T200で調べた。抗LAG3抗体は、抗ヒトFc抗体を使用して捕捉された。抗ヒトFc抗体をチップ上にコーティングした。連続濃度のhisタグヒトLAG3−ECDタンパク質(0〜4nM)を、キャプチャー抗体に30μl/分の流速で注入した。解離段階は900秒または550秒であった。結果を以下の表22に示す。抗LAG3抗体のBiacoreの結果は、これらの抗LAG3抗体がヒトLAG3に対する高親和性結合剤であることを示している。
この例は、ハイブリドーマ技術を使用して抗ヒトLAG3マウスモノクローナル抗体がどのように産生されたかを示している。
LAG−3融合タンパク質は、標準的な組換えDNA技術を使用して調製した。マウスを腹腔内(IP)および/または皮下(SC)で免疫化した。マウスは最初に50mgの免疫原をSC免疫化し、次に25μgの免疫原で隔週でIP免疫化した。免疫応答は、眼窩後出血によってモニターされた。血漿は、ELISAおよび細胞ベースの受容体ブロッキングアッセイ(以下に記載)によってスクリーニングされた。十分な力価の抗LAG−3D1−D2ドメイン免疫グロブリンおよび機能的LAG3ブロッカーを有するマウスを融合に使用した。脾臓を犠牲にして除去する前に、マウスを25μgの抗原で腹腔内に追加免疫し、続いて25μgの抗原で追加免疫した。脾臓を融合に使用した。ハイブリドーマ上清を、抗LAG−3 D1−D2ドメイン結合、および細胞ベースの受容体遮断アッセイによってその受容体へのLAG3の結合を遮断するその機能について試験した。
この実施例では、LAG3タンパク質に対する抗LAG3マウス抗体の結合特性を試験した。
結合特異性を評価するために、精製された122H、147H、および170Hマウスモノクローナル抗体を、D1−D4huFcおよび△D1−D2huFc抗原のELISA結合試験に供した。簡単に説明すると、D1−D4huFcまたは△D1−D2huFcを0.5μg/mlで一晩コーティングし、PBS中の5%BSAでブロックした。連続希釈した抗体(1μg/mlから開始し1:3の10回の段階希釈)を、コーティングした抗原とともに室温で1時間インキュベートした。得られたプレートをPBS/Tで洗浄し、ヤギ抗マウスIgG−HRPとともに室温で1時間インキュベートした。プレートをTMB基質で成長させ、OD 450〜630nmで分光光度計によって分析された。
LAG3のその受容体への結合のブロック
sLAG−3のMHCクラスII受容体への結合をブロックする抗LAG−3抗体の能力を評価するために、ビオチン標識LAG−3−ECD−huFc融合タンパク質とMHCクラスII受容体を発現するRaji細胞を使用してinvitro結合アッセイを設計した。122H、147H、および170Hマウスモノクローナル抗体をFACSバッファーで20μg/ mLから段階希釈し(1:5で6回)、6μg/mLのビオチン−LAG−3−ECD−huFcとともに室温で30分間プレインキュベートした。次に、抗体混合物をFcRでブロックされたRaji細胞に添加し、氷上で30分間インキュベートした。次に、細胞をFACS緩衝液で洗浄し、続いて氷上でストレプトアビジンPEで30分間染色し、続いてFACS緩衝液で1回洗浄した。標識された細胞は、BD FACSCaliburTMでのフローサイトメトリーによって蛍光強度について評価された。図28A〜28Cに示されるように、前記122H、147Hおよび170H抗体は、LAG3のその受容体MHCクラスII分子への結合を用量依存的に阻害し得る。
刺激されたT細胞応答に対する抗LAG3抗体の能力を試験するために、JurkatT細胞刺激アッセイが使用された。Jurkatは、TCR刺激によりIL2を産生し得るヒトT細胞白血病細胞株である。このアッセイでは、レンチウイルスによってヒトLAG3遺伝子をトランスフェクトされたJurkat細胞をレスポンダー細胞として使用した。MHCIIを発現したRaji細胞を抗原提示細胞(APC)として使用した。ブドウ球菌エンテロトキシン(SE)はスーパー抗原であり、MHCII分子とT細胞受容体ベータ(TCRVβ)とを架橋し、T細胞応答を刺激し得る。このアッセイでは、SEを刺激剤として使用した。このシステムでは、異所的に発現したhuLAG3は、Jurkat細胞によるSE刺激によるIL−2産生を抑制し得て、抗LAG3抗体はIL−2産生を逆転させ得る。要するに、APC(2.5×104)は、SE刺激の存在下で、LAG3発現ジャーカットT細胞(1×105)と共培養された。培養開始時に抗LAG3抗体(20μg/mlから開始し、1:5で6回段階希釈)を添加した。48時間後、培養上清をELISAによってIL2産生について評価した。図29に示すように、122H、147H、および170Hマウスモノクローナル抗体は、Jurkat T細胞によるIL2産生を用量依存的に促進し得て、T細胞へのLAG3シグナルを抑制することによってTCR刺激を刺激し得ることを示唆している。
前記mAb 147H可変領域遺伝子を使用して、ヒト化mAbを産生した。このプロセスの最初の工程では、mAb 147HのVHおよびVκのアミノ酸配列を、利用可能なヒトIg遺伝子配列のデータベースと比較して、全体的に最も一致するヒト生殖細胞系Ig遺伝子配列を探した。軽鎖の場合、最も近いヒトの一致はA19/JK4遺伝子であり、重鎖の場合、ヒトとの最も近い一致はVH1−f/JH6遺伝子であった。次に、ヒト化可変ドメイン配列を設計し、147H軽鎖のCDR1(配列番号243)、CDR2(配列番号244)およびCDR3(配列番号245)をA19/JK4遺伝子のフレームワーク配列に移植し、147H VHのCDR1(配列番号240)、CDR2(配列番号241)、およびCDR3(配列番号242)配列を、VH1−f/JH6遺伝子のフレームワーク配列に移植した。次に、3Dモデルを生成して、マウスアミノ酸をヒトアミノ酸に置き換えると結合および/またはCDRコンフォメーションに影響を与え得るフレームワークの位置があるかどうかを判断した。重鎖の場合、ヒトフレームワークのR71、M69、R66、V67、M48、V37、R38、Y91、およびQ1(Kabatナンバリング)が特定され、マウスの対応するアミノ酸、すなわちR71A、 M69L、R66K、V67A、M48I、V37I、R38K、Y91FおよびQ1Eへの逆変異を受けた。
Octet(登録商標)RED96システムによるヒト化抗体の親和性ランキング
ヒト化抗体の結合動態を調べるために、この例ではOctet Red 96を使用して親和性ランキングを実行した。以下の表25に示すように、147H、147H−6、147H−7、147H−13、および147H−14はより優れた親和性を示す。
ヒト化抗体の結合動態を調べるために、この例では、Octet Red 96を使用してさまざまな用量の抗原(50nM、25nM、12.5nM、6.15nM、3.125nM)を実行することにより、完全な動態親和性試験をさらに実行した。Octet(登録商標)RED96システムのソフトウェアによって計算された。表26に示すように、147H−6、147H−7、147H−13、および147H−14は、147Hキメラ抗体と同等の親和性を示した。
抗LAG3抗体によるヒトT細胞応答の刺激
刺激されたT細胞応答に対する抗LAG3抗体の能力を試験するために、実施例12に記載されるように、Jurkat T細胞刺激アッセイを使用した。培養開始時に、抗LAG3抗体(30μg/mlから開始し、1:3を6回段階希釈)を添加した。48時間後、培養上清をELISAによってIL2産生について評価した。図30に示すように、147H−13ヒト化モノクローナル抗体は、Jurkat T細胞によるIL2産生を用量依存的に促進し得て、T細胞へのLAG3シグナルを抑制することによってTCR刺激を刺激し得ることを示唆している。
抗原結合親和性を改善するために、この例では、ファージディスプレイ技術を使用して147H4−13の親和性成熟を実行した。戦略1:147H−13のCDRH3およびCDRL3は、コドンベースの突然変異誘発の対象であった。CDRH3およびCDRL3は、それぞれH95−H102とL89−L97(Kabatナンバリング)の位置でランダム化された。戦略2:各CDRは、CDRウォーキングアプローチを使用した単一コドンベースの突然変異誘発の対象となった。次に、CDRH1、CDRH2、CDRL1がライブラリー1に結合される。CDRH3、CDRL2、CDRL3がライブラリー2に結合される。
組換えhisタグヒトLAG3−ECDタンパク質に対する親和性成熟抗体の結合動態を、実施例2.7に記載されているように、BiacoreT200によって調べた。結果を以下の表に示した。Biacoreの結果は、これらの抗LAG3抗体が親147H−13よりも優れた親和性を有していることを示した。
A.B3807のLAG3タンパク質への結合
この例では、抗LAG−3抗体147H 3807(B3807)がヒトLAG3タンパク質に結合する能力を評価した。ストレプトアビジンをELISAプレートに2μg/ml、100μl/ウェルでコーティングした。続いて、1.0μg/mlの100μlのBio−LAG3をストレプトアビジンとともに室温で1時間インキュベートした。B3807は、ポジティブコントロール25F7およびネガティブコントロールIgGとともに、ELISA希釈バッファーで段階希釈した。結合を評価するために、さまざまな濃度の抗体をLAG3タンパク質でコーティングしたプレートに1.5時間室温で添加した。得られたプレートを洗浄し、抗ヒトIgG(Fab)−HRP抗体で標識した。
組換えHisタグヒトLAG3−ECDタンパク質へのB3807の結合は、キャプチャー法を使用してBiacoreT200によって調べられた。B3807は、CM5センサーチップに固定化されたプロテインAを使用して補足された。連続濃度のhisタグヒトLAG3−ECDタンパク質(0〜12nM)を、30μl/minの流速で捕捉抗体に注入した。解離段階は900秒または550秒であった。結果を図39に示し、これはB3807が高い親和性でヒトLAG3に結合していることを示す。
B3807が細胞由来のヒトLAG3に結合し得ることをさらに確認するために、誘導性ヒトLAG3発現jurkat細胞および活性化PBMCの両方を使用して、B3807の結合能力を試験した。簡単に説明すると、Jurkat細胞をFACSバッファーに再懸濁した。B3807、25F7およびアイソタイプコントロールは、20nMから9pMの範囲の用量でFACSバッファーで3倍段階希釈された。連続希釈した抗体を細胞懸濁液に加え、氷上で30分間インキュベートした。次に、結合していない抗体を除去した後、Alexa Fluor 633(Thermo、A21091)と結合した抗ヒトIgGで細胞を染色した。蛍光測定はFACSCelestaフローサイトメーターで取得し、Flowjoで分析して平均蛍光強度(MFI)を決定した。ネイティブヒトLAG3に結合する抗体の能力を試験するために、健常ドナーからのPBMCを1μg/mlの濃度の抗CD3(BD、555336)および抗CD28(BD、555725)で刺激した。3日間の刺激後、細胞を回収し、抗LAG3抗体とともに氷上で30分間インキュベートした。細胞を抗ヒトCD4および抗ヒトIgGで染色した。CD4+細胞に結合する抗体の分析は、FACSCelestaフローサイトメトリーで実施された。
ヒトLAG3およびMHCIIの間の相互作用をブロックするB3807の能力を測定するために、LAG3とMHC II結合アッセイ(Cisbio、64ICP03PEG)を、キットの製造元が提供するプロトコルに従って、均一なTR−FRETテクノロジーを利用して実行した。B3807は、100nMから5pM(10ポイント)の範囲で3倍に希釈された。PerkinElmer Envisionプレートリーダーで蛍光データを取得し、4パラメーターの用量反応曲線をフィッティングして各抗体のIC50を取得した。B3807のIC50は0.41nMであり(図41)、強力なブロッキング活性を示している。
T細胞応答を刺激する抗LAG3抗体の能力を試験するために、hLAG3発現Jurkat細胞を使用した。96ウェルプレートの各ウェルで、Jurkat細胞(1×105)を0.1ng/ml SEの存在下でRaji細胞(1×104)とインキュベートした。B3807を3倍に希釈し、100nM〜50pmの範囲の最終濃度で細胞に添加した。48時間後、培地からのIL2を均一TR−FRETアッセイ(PerkinElmer、TRF1221M)を使用して測定した。図42は、IL2放出を刺激する際のB3807および25F7の曲線を示しており、B3807は、25F7を大幅に上回っていた。
T細胞応答を刺激する抗体の能力は、hLAG3で発現した初代T細胞でも試験された。試験した4つの用量すべてで、B3807は25F7を上回った(図43、左パネル)。抗PD−L1抗体と一緒に使用した場合、IL2放出プロファイル(図43、右パネル)は、抗LAG3抗体B3807と抗PD−L1抗体との間の相乗効果を示した。
ヒトLAG3の細胞外ドメインを発現するヒト化マウスを使用した。図44の左パネルに示すように、B3807および25F7は、抗PD−1抗体と組み合わせた場合に腫瘍増殖を阻害する効果を示した。
B3807およびB3807bの活性を、Jurkat細胞におけるIL2放出の促進(実施例2.16(E)の実験手順を参照のこと)およびJurkat細胞上のLAG3への結合(実施例2.16(C)の実験手順を参照のこと)におけるそれらの能力について比較した。
実施例1で調製された抗PD−L1クローンのうちの、Hu1210−41(Hu1210 VH.4dxHu1210 Vk.1、表8を参照のこと;以下、「H12」)およびB6(表16を参照のこと)クローン、ならびに実施例2で調製された抗LAG3クローンのうちの、147H(「147」とも呼ばれる、表23を参照のこと)および147H 3807(「147(H3807)」とも呼ばれる;表27を参照のこと)クローンを例示的に選択して、完全長IgGXscFv型の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体を調製した。PD−L1を完全IgG部分に配置する場合、ADCCが減少した変異骨格を有するIgG1(N297A変異、米国特許第7332581号、第8219149号など)を使用し、LAG3を完全IgG部分に配置する場合、S241P変異を有するIgG4(Angalら、Mol.Immunol.30:105−108)を使用した。
4.1. 二重特異性抗体の結合
実施例3で調製した二重特異性抗体(BsAb; H12x147および147xH12)のPD−L1およびLAG3への結合活性を評価するために、BsAbをELISA試験に供した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを、ヒトPD−L1−Fcタンパク質(Sinobio、10084−H02H)およびヒトLAG3−Hisタンパク質(Sinobio、16498−H08H)のそれぞれで、PBS中0.5μg/ml、100μl/ウェル、4℃で一晩コーティングし、次に100μl/ウェルの5%BSAでブロックした。各BsAbの、100nMから始めて4倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Pierce、カタログ番号31413)と結合したヤギ抗ヒトIgG抗体とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、分光光度計でOD 450〜630nmで分析した。結果を図33に示す。図33に示すように、試験されたすべてのBsAbは、高い活性でヒトPD−L1およびヒトLAG3タンパク質の両方に結合し得る。
実施例3で調製した二重特異性抗体(BsAb;147xH12、147H3807xB6およびB6x147H3807)の二重特異性抗体PD−L1およびLAG3のPD−L1タンパク質およびヒトLAG3タンパク質に対する結合親和性を、捕捉法を使用してBIACORETMで試験した。
刺激されたT細胞応答に対する二重特異性抗体の能力を試験するために、Jurkat細胞活性化アッセイを使用した。レンチウイルスによってヒトLag3およびPd1でトランスフェクトされたJurkat細胞をレスポンダー細胞として使用した。PDL1を過剰発現したRaji細胞を抗原提示細胞(APC)として使用した。ブドウ球菌エンテロトキシンE(SEE)はスーパー抗原であり、このアッセイで刺激剤として使用された。このシステムでは、異所的に発現したhuLAG3およびhuPD−1は、Jurkat細胞によるSE刺激によるIL−2産生を抑制し得るが、抗LAG3および抗PD−L1抗体はIL−2産生を逆転し得る。要するに、Raji(1×104)は、スーパー抗原の存在下でJurkat T細胞(1×105)と共培養された。二重特異性抗体およびそれらの対応する単一抗体(100nMから開始し6回希釈された)を混合培養物に加えた。 48時間後、IL2産生のために上清を回収した。図34(上のパネル)に示すように、二重特異性抗体(147xH12(147−H12とラベル付け)およびH12X147(H12−147とラベル付け))は、Jurkat細胞によるIL2産生を用量依存的に促進し得る。
ヒトPD−1およびヒトLAG3の細胞外ドメインを発現する二重ヒト化マウスを使用した。マウス結腸腺癌細胞(MC38)は、ヒトPD−L1を発現するように設計されている。二重ヒト化マウス(hLAG3/hPD−1)に5×105 MC38−hPD−L1細胞を0日目に皮下移植した。10日目に、平均腫瘍体積が137 mm3のマウスを選択し、4つの治療群(N=7/群)にランダム化した。マウスにアイソタイプコントロール(5mg/kg)、H12(抗PD−L1抗体、5mg/kg)、147H(抗LAG3抗体、5mg/kg)および147xH12(6.6mg/kg)を1日おきに10日目から開始して8回腹腔内投与した。腫瘍体積は、実験期間中(29日)、週に2回、キャリパー測定によってモニターされた。H12も147Hも5mg/kgで腫瘍抑制を示さなかった。対照的に、147xH12は、MC38腫瘍増殖の強力な阻害を示し、研究の終わりに67.7%のTGIを示した(図35)。
5.1. 二重特異性抗体の結合
実施例3で調製した二重特異性抗体(BsAb;147xH12および147(H3807)xH12)のLAG3への結合活性を評価するために、BsAbをELISA試験に供した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを、PBS中0.5μg/mlのヒトLAG3−Hisタンパク質(Sinobio、16498−H08H)で、100μl/ウェル、4℃で一晩コーティングし、100μl/ウェルの5%BSAでブロックした。各BsAbの100nMから始めて4倍希釈液を各ウェルに添加し、室温で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Pierce、カタログ番号31413)と結合したヤギ抗ヒトIgG抗体とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをTMB基質で成長させ、分光光度計でOD 450〜630nmで分析した。図33に示すように、BsAbs 147(H3807)xH12は、ヒトLAG3タンパク質への結合活性がさらに向上している。
実施例3で調製された二重特異性抗体の効果は、健常なドナーからのPBMCを使用してさらに研究された。簡単に言えば、ヒトDCはCD14+単球から7日間分化した。別のドナーから単離された精製CD4+ T細胞は、抗CD3/CD28によって2日間刺激された。次に、段階希釈した抗体をスーパー抗原の存在下でDC細胞およびT細胞の共培養に加え、5日間インキュベートし、培地を収集してIL−2レベルを調べた。図36に示されるように、二重特異性抗体は、初代CD4+ T細胞におけるIL−2産生を有意に刺激し得て、これは、それらの対応する単一抗体の組み合わせよりも優れていた。データは、3つのウェルからの平均値±SDとして示されている。
PD−L1およびLAG−3二重特異性抗体(BsAb; B6x147H3807および147(H3807)xB6)に対する物理化学的特性に関する開発可能性を評価した。BsAbsの品質属性は、いくつかの分析方法によって評価された。簡単に説明すると、純度はサイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)で測定され、両方のBsAbが99%を超える高純度を示した。蛍光標識リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を用いたタンパク質サーマルシフト(PTS)による熱安定性を分析した。それらの溶融温度は67℃以上で観察され、試験品が安定した構造的完全性を有していることを示した。分子の溶解度を評価するために、限外濾過(Amicon Ultra−15スピンコンセントレーター)を使用してタンパク質を20 mg/mLに濃縮した。その結果、目視検査では可視粒子は観察されず、SE−HPLCでは凝集体の増加は確認されなかった。キャピラリー等電点電気泳動(cIEF)によって測定された各bsabの等電点(pI)は、それぞれ8.26および8.35であった。このpI範囲は、下流のプロセスおよび製剤開発を進めるのに適している。全体として、表19に示すように、試験したBsAbs(B6x147H3807および147(H3807)xB6)は、開発を成功させるための適切な物理化学的特性を備えていることが示された。
本開示は、本開示の個々の態様の単一の例示として意図される記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に同等であるいずれかの組成物または方法は、本開示の範囲内である。本開示の思想または範囲から逸脱することなく、本開示の方法および組成物において様々な修正および変形を行い得ることは当業者には明らかであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入るという条件で、本開示の修正および変形に及ぶことが意図されている。
Claims (28)
- 抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、および抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、
前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒトのプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)タンパク質の免疫グロブリンC(IgC)ドメインに特異的に結合することができ、ここで、前記IgCドメインはアミノ酸残基133〜225から構成されており;かつ、
前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号116〜117、354、および453〜460からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号118〜119、355、および461〜467からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;配列番号120〜160、356、および468〜475からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;配列番号163〜195、229、357、および490からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;配列番号196〜217、358、および476〜483からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;ならびに配列番号218〜228、230〜253、359、および484〜489からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。 - 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記PD−L1タンパク質のアミノ酸残基Y134、K162、またはN183の少なくとも1つに結合し得る、請求項1に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記PD−L1タンパク質のアミノ酸残基Y134、K162、およびN183に結合し得る、請求項2に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記PD−L1タンパク質の免疫グロブリンV(IgV)ドメインに結合せず、ここで、前記IgVドメインはアミノ酸残基19〜127から構成されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、および前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントのそれぞれが独立して、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、および抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、
前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、
(1)配列番号1および61〜67からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号2、68〜77、および525〜527からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;
(3)配列番号3、78〜90および513〜519からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
(4)配列番号4、91〜92、および520〜521からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(5)配列番号5および93〜105からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;ならびに、
(6)配列番号6、106〜111、および522〜524からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3、
を含み、
前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントが、
(i)配列番号116〜117、354、および453〜460からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(ii)配列番号118〜119、355、および461〜467からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;
(iii)配列番号120〜160、356、および468〜475からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
(iv)配列番号163〜195、229、357、および490からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(v)配列番号196〜217、358、および476〜483からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;ならびに、
(vi)配列番号218〜228、230〜253、359、および484〜489からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3、
を含む、抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。 - 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、および前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントのそれぞれが独立して、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である、請求項6に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメント、および前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントがヒト化抗体である、請求項8に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号7〜26、113、493、495、497、499、501、503、505、507、509、および511からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号7〜26、113、493、495、497、499、501、503、505、507、509、および511からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項6〜8のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗PD−L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号27〜33、494、496、498、500、502、504、506、508、510、および512からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号27〜33、494、496、498、500、502、504、506、508、510、および512からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む、請求項6〜9のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号254〜302、352、360〜373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、および491からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号254〜302、352、360〜373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、および491からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項6〜10のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 前記抗LAG3抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号303〜351、353、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、および492からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号303〜351、353、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、 422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、および378からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドを含む、請求項6〜11のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- IgG−scFv形態の形態である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗PD−L1/抗LAG3二重特異性抗体および薬学的に許容される担体を含む、PD−L1、LAG3、またはそれらの両方に関連する疾患を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記PD−L1、LAG3、またはそれらの両方に関連する疾患が癌または感染症である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、膀胱癌、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、白血病、リンパ腫、膵臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、尿道癌、頭頸部癌、胃腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、腎癌、黒色腫、前立腺癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- ヒトPD−L1タンパク質への特異性を有し、
(1)配列番号1および61〜67からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(2)配列番号2、68〜77、および525〜527からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(3)配列番号3、78〜90、および513〜519からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(4)配列番号4、91〜92、および520〜521からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(5)配列番号5および93〜105からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL CDR2;ならびに、
(6)配列番号6、106〜111、および522〜524からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL CDR3、
を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒトLAG3タンパク質への特異性を有し、
(i)配列番号116〜117、354、および453〜460からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(ii)配列番号118〜119、355、および461〜467からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(iii)配列番号120〜160、356、および468〜475からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(iv)配列番号163〜195、229、357、および490からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(v)配列番号196〜217、358、および476〜483からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL CDR2;ならびに、
(vi)配列番号218〜228、230〜253、359、および484〜489からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL CDR3、
を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記VH CDR1が配列番号354のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2が配列番号461のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR3が配列番号468のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR1が配列番号490のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2が配列番号358のアミノ酸配列を含み、かつ、前記VL CDR3が、配列番号488のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載の抗体またはフラグメント。
- 配列番号443のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号443のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項20に記載の抗体またはフラグメント。
- 配列番号444のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号444のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチドを含む、請求項20または請求項21に記載の抗体またはフラグメント。
- ヒトLAGタンパク質の、MHCクラスII分子またはフィブリノーゲン様タンパク質1(FGL1)への結合を阻害し得る、請求項19〜22のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメント。
- ヒトLAG3タンパク質への特異性を有し、
配列番号443のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号443のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、配列番号354のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号461のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号468のアミノ酸配列を含むVH CDR3を有するポリペプチド、ならびに、
配列番号444のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号444のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、配列番号490のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号358のアミノ酸配列を含むVL CDR2、および配列番号488のアミノ酸配列を含むVL CDR3を有するポリペプチド、
を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒト化されたものである、請求項18〜24のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメント。
- 請求項18〜24のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメントをコードする、1つまたは複数のポリヌクレオチド。
- 請求項18〜24のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメント、および薬学的に許容される担体を含む、癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記癌が、膀胱癌、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、白血病、リンパ腫、膵臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、尿道癌、頭頸部癌、胃腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、腎癌、黒色腫、前立腺癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
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