CN112469735B - 用于治疗自发性疾病和癌症的抗cxcl13抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对人趋化因子(C‑X‑C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有结合特异性的抗体或其片段。在各实例中，所述抗体或其片段包括如本文申请的VH和VL CDR，或其变体。本申请还提供了使用抗体或其片段治疗自身免疫疾病和病症的方法。

Description

用于治疗自发性疾病和癌症的抗CXCL13抗体
背景技术
趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)，也称为B淋巴细胞趋化因子(BLC)或B细胞吸引趋化因子1(BCA-1)，是在人类中由CXCL13基因编码的蛋白质配体。CXCL13是属于CXC趋化因子家族的小型趋化因子。顾名思义，这种趋化因子对属于B-1和B-2子集的B细胞具有选择性趋化作用，并通过与趋化因子受体CXCR5相互作用而激发其作用。
CXCL13及其受体CXCR5控制淋巴组织滤泡内B细胞的组织，并在人的肝脏、脾脏、淋巴结和肠道中高表达。CXCL13的基因位于其他CXC趋化因子簇中的人类4号染色体上。
在T淋巴细胞中，CXCL13的表达被认为反映了T细胞的生发中心起源，特别是称为滤泡性B辅助T细胞(或TFH细胞)的T细胞的子集。因此，认为CXCL13在T细胞淋巴瘤如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中的表达反映了肿瘤性T细胞的生发中心起源。
近年来，针对靶向CXCL13介导的信号通路的疗法的需求变得越来越明显。此类治疗的作用机制包括，例如，阻断CXCL13与受体的相互作用，导致干扰B细胞和滤泡性B辅助T细胞迁移进入发炎组织和生发中心的形成(例如，自身免疫性疾病)，并抑制癌细胞的增殖以及在肿瘤疾病中扩散的能力。
发明内容
本发明提供了对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有结合特异性的抗体或其片段，以及对CXCL13和另一种抗原例如BAFF和IFNαRI具有特异性的双特异性抗体。这些抗体和片段可用于治疗自身免疫性疾病以及癌症。
本发明的一个实施方案提供了对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含具有重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区，以及含有轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区，其中：HCDR1包含如SEQ ID NO:127(RYWMS)所示的氨基酸序列；HCDR2包含如SEQ ID NO:128(EINPDSSTINYAPSLKD)、SEQ ID NO:129(EINPESSTINYAPSLKD)、SEQ ID NO:340(EINPEASSINYAPSLKD)、SEQ ID NO:343(EINPEAGKWNYAPSLKD)、SEQ ID NO:347(EINPETTIINYAPSLKD)、SEQ ID NO:349(EINPESTLINYAPSLKD)、SEQ ID NO:351(INPESTGINYAPSLKD)、SEQ ID NO:354(EINPESNFINYAPSLKD)、SEQ ID NO:357(EINPERNYINYAPSLKD)、SEQ ID NO:369(EINPEASTINYAPSLKD)或SEQ ID NO:370(EINPESSSINYAPSLKD)所示的氨基酸序列；HCDR3包含如SEQ ID NO:130(QDDYEYYAMDY)、SEQID NO:341(QDDYSHYAMDY)、SEQ ID NO:344(QDDYTTYAMDY)、SEQ ID NO:345(QDDYLTYAMDY)、SEQ ID NO:348(QDDYRHYAMDY)、SEQ ID NO:350(QDDYRNYAMDY)、SEQ ID NO:352(QDDYWTYAMDY)、SEQ ID NO:355(QDDYSVYAMDY)、SEQ ID NO:358(QDDYDKYAMDY)、SEQ IDNO:359(QDDYEYYTMDY)、SEQ ID NO:362(QEDYEYYALDY)、SEQ ID NO:365(QDDTRYYAMDY)、SEQID NO:366(QDDYLYYTMDY)、SEQ ID NO:367(QDDYETYTMDY)、SEQ ID NO:368(QDDYLTYTMDY)、SEQ ID NO:371(QDDYSYYTMDY)、SEQ ID NO:372(QDDYEHYTMDY)或SEQ ID NO:373(QDDYSHYTMDY)所示的氨基酸序列；LCDR1包含如SEQ ID NO:131(KASQDVNTGVA)、SEQ IDNO:342(KASQDVNTGVS)、SEQ ID NO:346(KASQDVNTAVD)、SEQ ID NO:353(KASQDVNTAVS)、SEQID NO:356(KASQDVNTGVT)、SEQ ID NO:360(KVSQDVNTGVA)或SEQ ID NO:363(KASQDVNTGVY)所示的氨基酸序列；LCDR2包含如SEQ ID NO:132(SASYRYT)所示的氨基酸序列；LCDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:133(QQYYSTPLT)、SEQ ID NO:361(QQYWSTPLT)或SEQ ID NO:364(QQGYSTPLT)所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:127、129、367、360、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:181所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:181所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，轻链可变区包含如SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其片段是人源化的，并且其中，重链可变区包含一个或多个选自由5Q、47I、48G和85V(根据Kabat编号)及其组合组成的群组中的反向突变，或其中轻链可变区包含突变78V(根据Kabat编号)。
在一些实施方案中，所述重链可变区包含SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:127、129、359、360、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:174所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:179的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:127、129、359、360、132和361所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:174所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:175所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:175所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:127、129、130、131、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含SEQ IDNO:156的氨基酸序列或与SEQ ID NO:156所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:138所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含SEQ IDNO:127、128、130、131、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:134所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:134所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:138所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其片段被人源化并且重链可变区包含一个或多个选自由5Q、47I、48G和85V(根据Kabat编号的)及其组合组成的群组的反向突变，或其中轻链可变区包含突变78V(根据Kabat编号)。
在一个实施方案中，本发明还提供了对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段可以结合选自CXCL13蛋白的F20、P22、R24和F25组成的群组的一个或多个氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述抗体或其片段可以结合CXCL13蛋白的F20和P22，F20和R24，F20和F25，P22和R24，P22和F25，或R24和F25。在一些实施方案中，所述抗体或其片段可以结合CXCL13蛋白的F20、P22和R24；F20、P22和F25；F20、R24和F25；或P22、R24和F25。在一些实施方案中，所述抗体或其片段可以结合CXCL13蛋白的F20、P22、R24、和F25。在一些实施方案中，所述抗体或其片段可以进一步结合猕猴CXCL13蛋白。
在一个实施方案中，本发明提供了一种双特异性抗体，其包含对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有特异性的第一抗原结合部分和对人B细胞活化因子(BAFF)蛋白具有特异性的第二抗原结合部分，其中第一抗原结合部分包含本发明的抗体片段。在一些实施方案中，所述双特异性抗体具有包含与两个单链片段(scFv)或两个Fab片段融合的完整抗体的形式。在一些实施方案中，第二部分包含贝利木单抗的抗原结合片段。
本发明还提供了方法和用途。在一个实施方案中，提供了一种在有需要的患者中抑制免疫应答或治疗自身免疫疾病或失调的方法，其包括向所述患者施用本发明的双特异性抗体的抗体或其片段。
在一个实施方案中，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用所述抗体或其片段。
附图简要说明
图1显示除了415A3D1之外，抗CXCL13的嵌合抗体在阻断CHO-K1-CXCR5细胞中CXCL13诱导的钙通量中具有有效的活性。
图2显示抗CXCL13抗体，64C10G1、21H12D9、329F2E1、411A11E9、71F4A3和1H3A11可以有效地剂量依赖性地阻断IP1信号，并且抑制效率相似。
图3显示BaF3-CXCR5细胞迁移被抗CXCL13抗体剂量依赖性抑制。
图4显示所有嵌合抗CXCL13抗体以可滴定的方式抑制人原代扁桃体细胞的趋化性。
图5显示通过体内模型，抗CXCL13抗体64C10G1具有有效的阻断作用，即抗原特异性高亲和力抗体的产生、类别转换，这意味着抑制生发中心的形成。
图6显示424H7F2小鼠单克隆抗体可以剂量依赖性地抑制原代小鼠脾细胞向小鼠CXCL13的迁移。
图7显示了小鼠抗CXCL13抗体424H7F2介导了对CXCL13在继发性淋巴器官的生发中心(GC)形成、幼稚B细胞的同种型切换和抗原特异性高亲和力抗体产生中的功能的抑制。
图8显示了人CXCL13蛋白上的表位残基的鉴定。
图9显示了在下游信号分析-人源化Fabs的检测结果，所述人源化Fabs具有去除了翻译后修饰的突变。
图10显示64C10G1-VH1VL2(D53E，D107E)和71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)(D54E)Fabs均可以剂量依赖性阻断人CXCL13诱导的人原代扁桃体细胞迁移。
图11显示了人源化全长IgG1抗体的结合特性，所述人源化全长IgG1抗体具有去除翻译后修饰的突变。
图12显示测试的抗体抑制CXCL13诱导的IP1信号传导。
图13显示测试的亲和力成熟的抗体抑制CXCL13诱导的IP1信号传导。
图14显示测试的抗体抑制BaF3-CXCR5(人类)细胞向CXCL13的迁移。
图15显示亲和力成熟的抗体以剂量依赖性方式抑制了由CXCL13诱导的人原代扁桃体细胞的趋化性。
发明详述
定义
应当注意，术语“一个”或“一种”是指该实体中的一个或多个；例如，“抗体”应理解为代表一种或多种抗体。这样，术语“一个”(或“一种”)，“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
如本文所用，“抗体”或“抗原结合多肽”是指特异性识别并结合抗原的多肽或多肽复合物。抗体可以是完整抗体及其任何抗原结合片段或单链。因此，术语“抗体”包括任何含有至少一部分具有与抗原结合的生物学活性的免疫球蛋白分子蛋白质或肽的分子。这样的例子包括但不限于重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区(CDR)、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、框架(FR)区或其任何部分，或结合蛋白的至少一个部分。
如本文所用，术语“抗体片段”或“抗原结合片段”是抗体的一部分，例如F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab、Fv、ScFv等。无论结构如何，抗体片段都与完整抗体识别的相同抗原结合。术语“抗体片段”包括适体\镜像异构体和双抗体。术语“抗体片段”还包括通过与特定抗原结合形成复合物而像抗体一样起作用的任何合成或基因工程蛋白。
术语“单链可变片段”或“scFv”是指免疫球蛋白的重链(VH)和轻链(VL)的可变区的融合蛋白。在一些方面，所述区域与约10至25个氨基酸的短连接肽相连。所述连接肽可富含甘氨酸以提高柔韧性，并富含丝氨酸或苏氨酸以提高溶解度，并且可以将VH的N端与VL的C端相连，反之亦然。尽管去除了恒定区并引入了连接肽，该蛋白仍保留了原始免疫球蛋白的特异性。ScFv分子是本领域已知的，并且描述于例如美国专利5,892,019中。
术语抗体涵盖能够生化地区分的各种多肽。本领域技术人员将理解，重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，其中有一些亚类(例如γ1-γ4)。该链的性质决定了抗体的“类别”分别为IgG、IgM、IgAIgG或IgE。免疫球蛋白亚类(同种型)例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5等已被很好地表征，并且已知具有功能专一性。鉴于本发明，这些类别和同种型的每一个的修饰形式对于本领域技术人员而言是容易辨别的，并且因此在本发明的范围内。所有的免疫球蛋白类别显然都在本发明的范围内，下面的讨论整体将针对免疫球蛋白分子的IgG类别。关于IgG，标准免疫球蛋白分子包含两个相同的分子量约为23,000道尔顿的轻链多肽和两个相同的分子量为53,000-70,000的重链多肽。四个链通常以“Y”构型通过二硫键连接，其中轻链支撑重链，并从“Y”的口部开始延伸并延伸通过可变区。
本发明抗体、抗原结合多肽、其变体或衍生物包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、人、人源化、灵长类化或嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段，例如Fab、Fab'和F(ab')2、Fd、Fvs、单链Fvs(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fvs(sdFv)、包含VK或VH结构域的片段、由Fab表达文库产生的片段和抗独特型(抗-Id)抗体(包括例如本文公开的针对LIGHT抗体的抗-Id抗体)。本发明的免疫球蛋白或抗体分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。
轻链被分类为κ或λ。每个重链类别可以与κ或λ轻链结合。通常，当杂交瘤、B细胞或基因工程宿主细胞产生免疫球蛋白时，轻链和重链彼此共价键合，两条重链的“尾”部分通过共价二硫键或非共价键彼此键合。在重链中，氨基酸序列从Y构型的叉状末端的N端延伸到每条链底部的C端。
轻链和重链均分为结构和功能同源的区域。术语“恒定”和“可变”在功能上使用。在这方面，应当理解，轻链(VK)和重链(VH)部分的可变结构域决定了抗原的识别和特异性。相反，轻链(CK)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要的生物学特性，例如分泌、胎盘活动性、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域的编号随着其与抗体的抗原结合位点或氨基末端的远离而增加。N端部分是可变区，而C端部分是恒定区。CH3和CK结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基末端。
如上所述，可变区允许抗体选择性地识别并特异性结合抗原上的表位。即，抗体的VK结构域和VH结构域，或互补决定区(CDR)的子集结合形成定义三维抗原结合位点的可变区。这种四级抗体结构形成了Y臂各末端的抗原结合位点。更具体地说，抗原结合位点由VH和VK链中的每条上的三个CDR定义(即CDR-H1，CDR-H2，CDR-H3，CDR-L1，CDR-L2和CDR-L3)。在某些情况下，例如某些来自骆驼科动物物种或基于骆驼科动物免疫球蛋白设计的免疫球蛋白分子，完整的免疫球蛋白可以仅由重链组成，没有轻链。例如，参见，Hamers-Casterman等，Nature 363：446-448(1993)。
在天然存在的抗体中，每个抗原结合域中存在的六个“互补决定区”或“CDR”是短的、非连续的氨基酸序列，其被特异性地定位以形成假定抗体水性环境中作为抗原结合域的三维结构。抗原结合结构域中的其余氨基酸(称为“框架”区域)显示出较小的分子间变异性。构架区在很大程度上采用β折叠构象，CDR形成连接的环，并且在某些情况下形成β-折叠结构的一部分。因此，框架区起形成支架的作用，该支架通过链间非共价相互作用将CDR定位在正确的方向上。由定位的CDR形成的抗原结合域限定了与免疫反应性抗原上的表位互补的表面。该互补表面促进抗体与其同源表位的非共价结合。本领域的普通技术人员可以容易地针对任何给定的重链或轻链可变区鉴定包含CDR和构架区的氨基酸，因为它们已经被精确地定义(参见“Sequences of Proteins of Immunological Interest，”Kabat，E.，等，U.S.Department of Health and Human Services,(1983)；以及Chothia和Lesk，J.MoI.Biol.，196：901-917(1987))。
在本领域内使用和/或接受的术语有两个或更多个定义的情况下，除非明确相反地指出，否则本文所用术语的定义旨在包括所有这些含义。一个具体实例是使用术语“互补决定区”(“CDR”)来描述在重链和轻链多肽的可变区内均存在的非连续抗原结合位点。该特定区域已经在Kabat等，U.S.Dept.of Health and Human Services，“Sequences ofProteins of Immunological Interest”(1983)和Chothia等，J.Mol.Biol.196:901-917(1987)描述，将其全文引入作为参考。当彼此比较时，根据Kabat和Chothia的CDR定义包括氨基酸残基的重叠或子集。然而，任何一种定义的应用指代抗体或其变体的CDR都意图在本文所定义和使用的术语的范围内。作为比较，下表中列出了涵盖每个上述参考文献所定义的CDR的合适氨基酸残基。包含特定CDR的精准残基数将根据CDR的序列和大小而变化。给定抗体的可变区氨基酸序列，本领域技术人员可以常规确定哪些残基包含特定的CDR。
本发明公开的抗体可以来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。优选地，抗体为人、鼠、驴、兔、山羊、豚鼠、骆驼、美洲驼、马或鸡的抗体。在另一个实施方案中，可变区的来源可以是软骨鱼(例如来自鲨鱼)。
如本文所用，术语“重链恒定区”包括衍生自免疫球蛋白重链的氨基酸序列。包含重链恒定区的多肽含有以下至少之一：CH1结构域、铰链(例如，上部、中间和/或下部铰链区)结构域、CH2结构域、CH3结构域或其变体或片段。例如，用于本发明的抗原结合多肽可包含含有CH1结构域的多肽链；含有CH1结构域、铰链结构域的至少一部分、和CH2结构域的多肽链；含有CH1结构域和CH3结构域的多肽链；含有CH1结构域、至少一部分铰链结构域和CH3结构域的多肽链；或含有CH1结构域、至少一部分铰链结构域、CH2结构域和CH3结构域的多肽链。在另一个实施方案中，本申请的多肽包含含有CH3结构域的多肽链。此外，用于本申请的抗体可至少缺失CH2结构域的一部分(例如，CH2结构域的全部或部分)。如上所述，本领域普通技术人员将理解，重链恒定区可能被修饰以使得它们的氨基酸序列与天然免疫球蛋白分子不同。
本申请的抗体的重链恒定区可以衍来自不同的免疫球蛋白分子。例如，多肽的重链恒定区可以包含来自IgG1分子的CH1结构域和来自IgG3分子的铰链区。在另一个实施方案中，重链恒定区可包含部分来自IgG1分子并且部分来自IgG3分子的铰链区。在另一个实施方案中，重链部分可包含部分来自IgG1分子且部分来自IgG4分子的嵌合铰链。
如本文所用，术语“轻链恒定区”包括衍生自抗体轻链的氨基酸序列。优选地，轻链恒定区包含恒定κ结构域或恒定λ结构域中的至少一个。
“轻链-重链对”是指可形成二聚体的轻链和重链的集合，所述二聚体可以通过轻链的CL结构域和重链的CH1结构域之间的二硫键形成。
如前所述，各种免疫球蛋白类别的恒定区的亚基结构和三维构型是众所周知的。如本文所用，术语“VH结构域”包括免疫球蛋白重链的氨基末端可变结构域，术语“CH1结构域”包括免疫球蛋白重链的第一(多数为氨基末端)恒定区结构域。CH1结构域与VH结构域相邻，并且在免疫球蛋白重链分子的铰链区的氨基末端。
如本文所用，术语“CH2结构域”包括重链分子的部分，其延伸，例如，从使用常规编号方案的残基244至残基360(残基244至360，Kabat编号系统；以及残基231-340，EU编号系统；参见Kabat等,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of Proteinsof Immunological Interest”(1983))。CH2结构域的独特之处在于它与另一个结构域不紧密配对，而是在完整的天然IgG分子的两个CH2域之间插入了两个N-连接的分支糖链。并且有充分的文献记载，CH3域从CH2域延伸到IgG分子的C端，并包含约108个残基。
如本文所用，术语“铰链区”包括重链分子的一部分，将CH1结构域连接至CH2结构域。该铰链区包含约25个残基并且是柔性的，因此允许两个N末端抗原结合区独立移动。铰链区可再分为三个不同的结构域：上部、中间和下部铰链结构域(Roux等，J.Immunol 161：4083(1998))。
如本文所用，术语“二硫键”包括在两个硫原子之间形成的共价键。氨基酸半胱氨酸包含可以与第二个硫醇基形成二硫键或桥连的硫醇基。在大多数天然存在的IgG分子中，CH1和CK区通过二硫键连接，并且两条重链通过使用Kabat编号系统定位于239和242(位于226或229，EU编号系统)的两个二硫键连接。
如本文所用，术语“嵌合抗体”将被保持为意指其中任意抗体：获自或衍生自第一物种的免疫反应性区域或位点，和获自第二物种的恒定区(其可以是完整的、部分的或根据本申请修饰过的)。在某些实施方案中，靶结合区或位点将来自非人类来源(例如小鼠或灵长类)，并且恒定区是人类。
“特异性结合”或“具有特异性”通常是指抗体通过其抗原结合结构域结合至抗原表位，并且该结合需要在抗原结合结构域和表位之间具有一定的互补性。根据该定义，当抗体被认为“特异性结合”至抗原表位，是抗体通过其抗原结合结构域结合至所述抗原表位时，比其结合至随机的、无关的抗原表位更容易。术语“特异性”在本文中用于限定某种抗体与某种表位结合的相对亲和力。例如，可以认为抗体“A”对给定的表位具有比抗体“B”更高的特异性，或者可以说抗体“A”结合至抗原表位“C”比对于其相关表位“D”具有更高的特异性。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性和预防性或预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或病症，例如癌症进展。有益或期望的临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展延迟或减慢、疾病状态改善或减轻、以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可能意味着生存期延长。需要治疗的对象包括已经患有该疾病或病症的人群以及那些易于患该疾病或病症的人群或要预防该疾病或病症的人群。
“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”，是指期望对其进行诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人类、家畜、农场动物以及动物园动物、运动动物或宠物，例如狗、猫、豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛等。
如本文所用，短语诸如“对于需要治疗的患者”或“需要治疗的受试者”包括受益于本发明的抗体或组合物施用(用于例如检测、诊断程序和/或治疗)的受试者，例如哺乳动物受试者。
抗CXCL13抗体
本发明提供了对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有结合特异性的抗体，包含双特异性抗体和片段。如实验实施例所示，获得了许多对人CXCL13蛋白具有高结合亲和力的鼠抗人CXCL13抗体。其中一些还可以与食蟹猴和小鼠CXCL13蛋白发生交叉反应。
选择四个鼠抗体克隆，21H12D9、64C10G1、71F4A3和411A11E9用于进一步的人源化和表征。人源化抗体保留与CXCL13蛋白的高结合活性，抑制CXCL13诱导的钙通量，阻断CXCL13介导的IP1信号传导，阻断CXCL13衍生的细胞迁移，抑制抗KLH特异性IgG的产生，中和CXCL13在外周血中的产生，并阻断生发中心(GC)B细胞生产、类转换和GC形成。在体内测试中，抗体能够抑制原代脾细胞向CXCL13的迁移，并减少GC B细胞的数量。
有趣的是，与人和食蟹猴CXCL13交叉结合的抗体与CXCL13的相同表位结合。该表位包括人蛋白质上的氨基酸残基F20、P22、R24和F25。
根据本发明的一个实施方案，提供了抗体及其片段，其包括具有在实验实施例中制备的抗体的CDR区的重链和轻链可变区。CDR汇总在下表A中。
表A.小鼠抗体的CDR序列
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Figure BDA0002894584180000161
在一些实施方案中，VH CDR1、CDR2和CDR3选自表A所示的任何一组VH CDR1、CDR2和CDR3，并且VL CDR1、CDR2和CDR3选自表A所示的任何一组VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3选自衍生自实施例中相同抗体的那些。
在一些实施方案中，上述的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3中的至少一个、或两个、或三个、或四个、或五个、或六个通过一个、两个或三个氨基酸的添加、缺失、取代或其组合来修饰。
在一个实施方案中，抗CXCL13抗体或其片段包括以下CDR：HCDR1：DYYMN(SEQ IDNO:97)，HCDR2：VINPNNGGTTYKEKFKG(SEQ ID NO:98)，HCDR3：DDYDAGY(SEQ ID NO:99)，LCDR1：KASQNVDTAVA(SEQ ID NO:100)，LCDR2：SASHRYT(SEQ ID NO:101)和LCDR3：QQYTDFPLT(SEQ ID NO:102)。
在一些实施方案中，该抗体是人源化的，但在重链上具有一个或多个以下反向突变：其为12V，20M，48I，68A，70L，72V，77G和112L(根据Kabat编号)，及其组合。在一些实施方案中，所述抗体是人源化的，但在轻链上具有一个或多个以下反向突变：13T和78V(根据Kabat编号)，及其组合。
重链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:95及103-106所示的序列。轻链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:96及107-109所示的序列。
在一个实施方案中，抗CXCL13抗体或其片段包括以下CDR：HCDR1：SYAMS(SEQ IDNO:112)，HCDR2：TISDGGSDAYYPDNVKG(SEQ ID NO:C2)，HCDR3：DYYGSGYEDSPMDY(SEQ ID NO:115)，LCDR1：KASQDINKYIA(SEQ ID NO:117)，LCDR2：YTSTLQP(SEQ ID NO:118)和LCDR3：LQYDNLYT(SEQ ID NO:119)。
在一些实施方案中，抗体是人源化的，但在轻链上具有一个或多个以下反向突变：49H，58I，71Y和83F(根据Kabat编号)，及其组合。
重链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:110及120所示的序列。轻链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:111及121-124所示的序列。
在一个实施方案中，CDR中的一个或多个氨基酸残基被不同的氨基酸取代以避免翻译后修饰。抗CXCL13抗体的实例或其片段包括以下CDR：HCDR1：SYAMS(SEQ ID NO:112)，HCDR2：TISEGGSDAYYPDNVKG(SEQ ID NO:114)，HCDR3：DYYGSGYEESPMDY(SEQ ID NO:116)，LCDR1：KASQDINKYIA(SEQ ID NO:117)，LCDR2：YTSTLQP(SEQ ID NO:118)和LCDR3：LQYDNLYT(SEQ ID NO:119)。
在一些实施方案中，所述抗体是人源化的，但在轻链上具有一个或多个以下反向突变：49H，58I，71Y和83F(根据Kabat编号)，及其组合。
重链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:157所示的序列。轻链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:111及121-124所示的序列，特别是SEQ ID NO:121所示的序列。
在一个实施方案中，抗CXCL13抗体或其片段包括以下CDR：HCDR1：RYWMS(SEQ IDNO:127)，HCDR2：EINPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:128)，HCDR3：QDDYEYYAMDY(SEQ ID NO:130)，LCDR1：KASQDVNTGVA(SEQ ID NO:131)，LCDR2：SASYRYT(SEQ ID NO:132)和LCDR3：QQYYSTPLT(SEQ ID NO:133)。
在一个实施方案中，CDR中的一个或多个氨基酸残基被不同的氨基酸取代以避免翻译后修饰。抗CXCL13抗体或其片段的实例包括以下CDR：HCDR1：RYWMS(SEQ ID NO:127)，HCDR2：EINPESSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:129)，HCDR3：QDDYEYYAMDY(SEQ ID NO:130)，LCDR1：KASQDVNTGVA(SEQ ID NO:131)，LCDR2：SASYRYT(SEQ ID NO:132)和LCDR3：QQYYSTPLT(SEQ ID NO:133)。
在一些实施方案中，所述抗体是人源化的，但在重链上具有一个或多个以下反向突变：5Q，47I，48G和85V(根据Kabat编号)，及其组合。在一些实施方案中，抗体是人源化的，但是在轻链上具有一个或多个以下反向突变：78V(根据Kabat编号)。
重链可变区的非限制性实例包括SEQ ID NO:125及134-137所示的序列。轻链可变区的非限制性实例包括SEQ ID NO:126及138-139所示的序列。
人源化后，71F4A3抗体进一步经历了几轮亲和力成熟。在表B中提供了来自71F4A3的各种变体的CDR序列，并在下表C中进行了总结。
表B.衍生自71F4A3的抗体及其CDR
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Figure BDA0002894584180000191
Figure BDA0002894584180000201
Figure BDA0002894584180000211
Figure BDA0002894584180000221
在一个实施方案中，提供了对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含表B或表C所列的CDR序列。
在一个实施方案中，提供了对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含具有重链互补决定区HCDR1，HCDR2和HCDR3的重链可变区，以及具有轻链互补决定区LCDR1，LCDR2和LCDR3的轻链可变区，其中：HCDR1包含如SEQ ID NO:127(RYWMS)所示的氨基酸序列；HCDR2包含如SEQ ID NO:128(EINPDSSTINYAPSLKD)，SEQ ID NO:129(EINPESSTINYAPSLKD)，SEQ ID NO:340(EINPEASSINYAPSLKD)，SEQ ID NO:343，(EINPEAGKWNYAPSLKD)，SEQ ID NO:347(EINPETTIINYAPSLKD)，SEQ ID NO:349(EINPESTLINYAPSLKD)，SEQ ID NO:351，INPESTGINYAPSLKD)，SEQ ID NO:354(EINPESNFINYAPSLKD)，SEQ ID NO:357(EINPERNYINYAPSLKD)，SEQ ID NO:369(EINPEASTINYAPSLKD)或SEQ ID NO:370(EINPESSSINYAPSLKD)所示的氨基酸序列；HCDR3包含如SEQ ID NO:130(QDDYEYYAMDY)，SEQID NO:341(QDDYSHYAMDY)，SEQ ID NO:344(QDDYTTYAMDY)，SEQ ID NO:345(QDDYLTYAMDY)，SEQ ID NO:348(QDDYRHYAMDY)，SEQ ID NO:350(QDDYRNYAMDY)，SEQ ID NO:352(QDDYWTYAMDY)，SEQ ID NO:355(QDDYSVYAMDY)，SEQ ID NO:358(QDDYDKYAMDY)，SEQ IDNO:359(QDDYEYYTMDY)，SEQ ID NO:362(QEDYEYYALDY)，SEQ ID NO:365(QDDTRYYAMDY)，SEQID NO:366(QDDYLYYTMDY)，SEQ ID NO:367(QDDYETYTMDY)，SEQ ID NO:368(QDDYLTYTMDY)，SEQ ID NO:371(QDDYSYYTMDY)，SEQ ID NO:372(QDDYEHYTMDY)或SEQ ID NO:373(QDDYSHYTMDY)所示的氨基酸序列；LCDR1包含如SEQ ID NO:131(KASQDVNTGVA)，SEQ IDNO:342(KASQDVNTGVS)，SEQ ID NO:346(KASQDVNTAVD)，SEQ ID NO:353(KASQDVNTAVS)，SEQID NO:356(KASQDVNTGVT)，SEQ ID NO:360(KVSQDVNTGVA)或SEQ ID NO:363(KASQDVNTGVY)所示的氨基酸序列；LCDR2包含如SEQ ID NO:132(SASYRYT)所示的氨基酸序列；LCDR3包含如SEQ ID NO:133(QQYYSTPLT)，SEQ ID NO:361(QQYWSTPLT)或SEQ ID NO:364(QQGYSTPLT)所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含如SEQ IDNO:127、129、367、360、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含SEQ IDNO:181所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:181所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或片段是人源化的，并且其中重链可变区包含一个或多个反向突变，所述反向突变选自由5Q，47I，48G和85V(根据Kabat编号，)及其组合组成的群组，或其中轻链可变区包含突变78V(根据Kabat编号)。
在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列，而轻链可变区包含如SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含如SEQ IDNO:127、129、359、360、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:174所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含如SEQ IDNO:127、129、359、360、132和361所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:174的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:175所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:175所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含如SEQ IDNO:127、129、130、131、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:156所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:156所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:138所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3分别包含如SEQ IDNO:127、128、130、131、132和133所示的序列。在一些实施方案中，重链可变区包含如SEQ IDNO:134所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:134所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:138所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗CXCL13抗体或其片段包括以下CDR:HCDR1:DYYMA(SEQ IDNO:142)，HCDR2:SINYDGGDTYYRDSVKG(SEQ ID NO:143)，HCDR3:EEDYDGSYVMDA(SEQ ID NO:144)，LCDR1:KASQNINKELT(SEQ ID NO:145)，LCDR2:NTNILQT(SEQ ID NO:146)和LCDR3:LQQSSLYT(SEQ ID NO:147)。
在一些实施方案中，所示抗体是人源化的，但在重链上具有一个或多个以下反向突变：24V，70V，98T和105A(根据Kabat编号)及其组合。在一些实施方案中，所述抗体是人源化的，但在轻链上具有一个或多个以下反向突变：58I，71Y和87F(根据Kabat编号)及其组合。
重链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:140和148-151所示的序列。轻链可变区的非限制性实例包括如SEQ ID NO:141和152-155所示的序列。
有趣的发现在那些与人和食蟹猴CXCL13蛋白交叉结合的抗体靶向的表位不同于已知的抗CXCL13抗体。因此，在一个实施方案中，提供了一种对人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段可以结合一个或多个氨基酸残基，所述氨基酸残基选自由CXCL13蛋白的F20，P22，R24和F25组成的群组。
在一些实施方案中，抗体或其片段可以结合CXCL13蛋白的F20和P22，F20和R24，F20和F25，P22和R24，P22和F25或R24和F25。在一些实施方案中，抗体或其片段可以结合至CXCL13蛋白的F20、P22和R24；F20、P22和F25；F20、R24和F25；或P22、R24和F25。
在一些实施方案中，抗体或其片段可以结合CXCL13蛋白的F20、P22、R24和F25。在一些实施方案中，抗体或其片段可以进一步结合猕猴CXCL13蛋白。
本申请的CDR，重链可变区和轻链可变区可以被进一步修饰。在一些实施方案中，修饰的重链可变区或轻链可变区保留至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列同一性并且仍然能够结合到CXCL13。
在一些实施方案中，该修饰是在每个CDR的不超过一个热点位置处的取代。在一些实施方案中，修饰是在一个、两个或三个这样的热点位置处的取代。在一实施方案中，修饰是在热点位置之一处的取代。在一些实施方案中，这样的取代是保守取代。
“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中定义，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)，β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，优选将免疫球蛋白多肽中的非必需氨基酸残基替换为来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基。在另一个实施方案中，可以用一串结构上相似的，顺序和/或组成不同的侧链家族成员代替一串氨基酸。
下表中提供了保守性氨基酸取代的非限制性实例，其中0或更高的相似性得分指示两个氨基酸之间的保守性取代。
氨基酸相似度矩阵
C G P S A T D E N Q H K R V M I L F Y W
W -8 -7 -6 -2 -6 -5 -7 -7 -4 -5 -3 -3 2 -6 -4 -5 -2 0 0 17
Y 0 -5 -5 -3 -3 -3 -4 -4 -2 -4 0 -4 -5 -2 -2 -1 -1 7 10
F -4 -5 -5 -3 -4 -3 -6 -5 -4 -5 -2 -5 -4 -1 0 1 2 9
L -6 -4 -3 -3 -2 -2 -4 -3 -3 -2 -2 -3 -3 2 4 2 6
I -2 -3 -2 -1 -1 0 -2 -2 -2 -2 -2 -2 -2 4 2 5
M -5 -3 -2 -2 -1 -1 -3 -2 0 -1 -2 0 0 2 6
V -2 -1 -1 -1 0 0 -2 -2 -2 -2 -2 -2 -2 4
R -4 -3 0 0 -2 -1 -1 -1 0 1 2 3 6
K -5 -2 -1 0 -1 0 0 0 1 1 0 5
H -3 -2 0 -1 -1 -1 1 1 2 3 6
Q -5 -1 0 -1 0 -1 2 2 1 4
N -4 0 -1 1 0 0 2 1 2
E -5 0 -1 0 0 0 3 4
D -5 1 -1 0 0 0 4
T -2 0 0 1 1 3
A -2 1 1 1 2
S 0 1 1 1
P -3 -1 6
G -3 5
C 12
保守氨基酸取代
Figure BDA0002894584180000261
本领域普通技术人员还将理解，本文公开的抗体可以被修饰，使得它们的氨基酸序列与它们所来源的天然存在的结合多肽不同。例如，源自特定蛋白的多肽或氨基酸序列可以相似，例如与起始序列具有一定的百分比同一性，例如可以为60％、70％、75％、80％、85％、90％，95％、98％或99％。
在某些实施方案中，所述抗体包含氨基酸序列或通常与抗体不相关的一个或多个部分。下面更详细的描述示例性修饰。例如，本申请的抗体可以包含柔性接头序列，或者可以被修饰以添加功能性部分(例如，PEG、药物、毒素或标记)。
本申请的抗体，其变体或其衍生物包括被修饰的衍生物，即，通过任何类型的分子与抗体的共价连接而修饰，使得共价连接不会阻止抗体与表位结合。例如但不限于，抗体可以通过例如糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质的连接等来修饰。可以通过已知技术进行许多化学修饰中的任何一种，包括但不限于特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。另外，抗体可以包含一种或多种非典型氨基酸。
在一些实施方案中，抗体可以与治疗剂、前药、肽、蛋白质、酶、病毒、脂质、生物反应修饰剂、药剂或PEG缀合。
抗体可以与治疗剂缀合或融合，所述治疗剂可以包括可检测的标记物，例如放射性标记物、免疫调节剂、激素、酶、寡核苷酸、光活性治疗剂或诊断剂，细胞毒性剂，其可以是指药物或毒素、超声增强剂、非放射性标记物，其组合以及本领域已知的其他此类试剂。
双功能分子
本发明还提供了双功能分子，例如双特异性抗体。在一个实施方案中，双功能分子具有对CXCL13的第一特异性以及第二特异性。在一个实施方案中，所述第二特异性是针对另一种细胞因子或免疫细胞。
例如，B细胞活化因子(BAFF)，也称为肿瘤坏死因子配体超家族成员13B，是属于肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的细胞因子。该细胞因子是受体TNFRSF13B/TACI，TNFRSF17/BCMA和TNFRSF13C/BAFF-R的配体。该细胞因子在B细胞谱系细胞中表达，并充当有效的B细胞激活剂。也已显示其在B细胞的增殖和分化中起重要作用。抗BAFF特异性可以衍生自抗BAFF抗体，例如贝利木单抗。
在另一个实例中，第二特异性可以对于IFNαRI(干扰素-α/β受体α链，或IFNAR1)。I型IFN，特别是IFN-α和IFN-β，因其在发病机制自身免疫和炎性综合征中的作用而受到关注。这些多效性细胞因子通过共同受体(IFNAR)发出信号，几乎影响先天和适应性免疫反应的各个方面，包括MHC和共刺激分子的上调以及抗原呈递细胞产生B细胞存活因子(BAFF，April)，最终导致自身反应性T细胞和B细胞的参与和扩增。
在一些实施方案中，免疫细胞选自由T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、吞噬细胞、天然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞组成的群组。免疫细胞上可被靶向的分子包括例如CD3、CD16、CD19、CD28和CD64。其他示例包括PD-1、CTLA-4、LAG-3(也称为CD223)、CD28、CD122、4-1BB(也称为CD137)，TIM3、OX-40或OX40L、CD40或CD40L、LIGHT、ICOS/ICOSL、GITR/GITRL、TIGIT、CD27、VISTA、B7H3、B7H4、HEVM或BTLA(也称为CD272)，杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)和CD47。
抗CXCL13的特异性也可以与对肿瘤抗原的特异性结合。“肿瘤抗原”是在肿瘤细胞中产生的抗原性物质，即，它触发宿主中的免疫应答。肿瘤抗原可用于鉴定肿瘤细胞，并且是用于癌症治疗的潜在候选物。体内的正常蛋白质不是抗原性的。但是，某些蛋白质是在肿瘤发生过程中产生或过度表达的，因此对人体来说是“外来的”。这可能包括与免疫系统完全隔离的正常蛋白质，通常以极少量产生的蛋白质，通常仅在某些发育阶段产生的蛋白质或结构因突变而被修饰的蛋白质。
大量的肿瘤抗原在本领域中是已知的，并且可以通过筛选容易地鉴定新的肿瘤抗原。肿瘤抗原的非限制性实例包括EGFR、Her2、EpCAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CD73、CEA、gpA33、粘蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF、VEGFR、整合蛋白、αVβ3、α5β1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP和腱生蛋白。
本发明还提供了不同形式的双特异性抗体。在一些实施方案中，抗CXCL13片段和第二片段各自独立地选自Fab片段、单链可变片段(scFv)或单结构域抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体进一步包括Fc片段。
编码抗体的多核苷酸及其制备方法
本发明还提供了编码本发明抗体、其变体或衍生物的分离的多核苷酸或核酸分子。本发明的多核苷酸可在相同多核苷酸分子上或在分开的多核苷酸分子上编码抗原结合多肽、其变体或衍生物的整个重链和轻链可变区。另外，本发明的多核苷酸可以在相同多核苷酸分子上或在分开的多核苷酸分子上编码抗原结合多肽、其变体或衍生物的重链和轻链可变区的部分。
制备抗体的方法是本领域众所周知的，并且在本申请中进行了描述。在某些实施方案中，本发明的抗原结合多肽的可变区和恒定区都是完全人源的。可以使用本领域描述的和本申请描述的技术制备完全人源抗体。例如，可以通过向转基因动物施用抗原来制备针对特定抗原的完全人源抗体，所述转基因动物已经被修饰以响应抗原攻击而产生这种抗体，但是其内源基因座已被禁用。可用于制备此类抗体的示例性技术已在如下在美国专利中描述：6,150,584；6,458,592；6,420,140，其通过引用整体并入。
治疗和诊断方法
如本文所述，本发明的抗体、变体或衍生物可以用于某些治疗和诊断方法。
本发明进一步针对基于抗体的疗法，其涉及向患者例如动物，哺乳动物和人施用本公开的抗体以治疗本文所述的一种或多种病症或病状。本公开内容的治疗化合物包括但不限于本公开内容的抗体(包括本文所述的变体和衍生物)和编码本公开内容的抗体的核酸或多核苷酸(包括本文所述的变体和衍生物)。
一个实施方案提供了一种在有需要的患者中抑制免疫应答的方法。所述方法需要向患者施用本发明的抗体、片段或双功能分子。在一些实施方案中，所述患者是组织或器官移植接受者。
在一些实施方案中，提供了一种治疗自身免疫疾病或病症的方法。自身免疫性疾病或失调的非限制性实例包括1型糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣/牛皮癣关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(lupus)、炎症性肠病、艾迪生氏病、格雷夫斯病、干燥综合征、桥本氏病甲状腺炎、重症肌无力、血管炎、恶性贫血和腹腔疾病。
本发明的抗体也可以用于治疗或抑制癌症。因此，在一些实施方案中，提供了用于在有需要患者中治疗癌症的方法。在一个实施方案中，所述方法需要向患者施用有效量的本发明的抗体。癌症的非限制性实例包括膀胱癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、尿道癌、头颈癌、胃肠道癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤、前列腺癌和甲状腺癌。
可以用本发明的抗体或变体或其衍生物治疗、预防、诊断和/或预后的与细胞存活增加有关的其他疾病或病状包括但不限于进展和/或恶性肿瘤和相关疾病的转移，例如白血病(包括急性白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病(包括粒细胞、早幼粒细胞性、骨髓单核细胞、单核细胞和红血球性白血病))和慢性白血病(例如，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病和非霍奇金氏病)、多发性骨髓瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症、重链疾病和实体瘤，包括但不限于肉瘤和癌瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管血管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、黑素瘤、前列腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、血管瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的特定抗体、其变体或其衍生物，患者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食以及给药时间，排泄率，药物组合以及所治疗特定疾病的严重程度。医护人员对这些因素的判断在本领域普通技术范围内。所述剂量还取决于要治疗的个体患者、给药途径、制剂类型、所用化合物的特性、疾病的严重程度以及所需的作用。可以通过本领域众所周知的药理和药代动力学原理来确定使用量。
抗体、其变体的施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。抗原结合多肽或组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或大剂量注射、通过上皮或粘膜皮肤内衬(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂。因此，含有本发明的抗原结合多肽的药物组合物可以口服、经直肠、肠胃外、经鞘内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂、滴剂或透皮贴剂)或颊侧给药，或作为经口或经鼻喷雾给药。
如本文所用，术语“肠胃外”是指给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
给药可以是系统的或局部的。另外，可以期望通过任何合适的途径将本发明的抗体引入中枢神经系统，包括心室内和鞘内注射；可以通过心室内导管例如附接到诸如Ommaya容器来促进心室内注射。也可以进行肺部给药，例如通过使用吸入器或喷雾器，并与雾化剂一起配制。
可能需要将本发明的抗原结合多肽或组合物局部施用于需要治疗的区域；这可以通过但不限于，例如手术过程中的局部输注、局部应用来实现，例如结合手术后的伤口敷料、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物，所述植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜，例如唾液弹性膜或纤维。优选地，当施用本发明的蛋白质，包括抗体时，必须注意使用不吸收蛋白质的材料。
在一些实施方案中，还提供了检测样品中人趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)蛋白表达的方法，包括使样品与抗体或其片段接触，并检测指示样品中CXCL13表达的结合。
组合物
本发明还提供了药物组合物。这样的组合物包含有效量的抗体和可接受的载体。在一些实施方案中，所述组合物还包含第二抗癌剂(例如，免疫检查点抑制剂)。
在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”是联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出，适用于动物尤其是人类。此外，“药学上可接受的载体”通常是任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或制剂助剂。
术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这样的药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物，植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内给药时，水是优选的载体。盐溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等。如果需要，所述组合物还可包含少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。预期还可使用抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；张力调节剂，例如氯化钠或葡萄糖。这些组合物可以采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂和缓释制剂等形式。所述组合物可以与传统的粘合剂和载体，例如甘油三酸酯一起配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例在E.W.Martin的《Remington's Pharmaceutical Sciences》中有描述，在此引入作为参考。这样的组合物将优选地以纯化形式，包含治疗有效量的抗原结合多肽，以及合适量的载体，以提供用于向患者适当施用的形式。该制剂应适应于给药方式。可以将原始制剂装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制为适于静脉内施用给人的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，该组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，将成分分别或以单位剂型混合在一起提供，例如，以干燥的冻干粉末或无水浓缩物形式存在于密闭容器中，例如安瓿瓶或小袋中，表明活性剂的量。当组合物要通过输注给药时，可以用装有无菌药物级水或盐水的输液瓶配制。当通过注射施用组合物时，可以提供安瓿瓶的无菌注射用水或盐水，以便可以在施用之前将成分混合。
本发明的化合物可以被配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与阴离子形成的盐，例如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的阴离子，以及与阳离子形成的盐，例如源自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁，异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等。
实施例
实施例1.产生抗人CXCL13的小鼠单克隆抗体
该实施例显示了使用杂交瘤技术产生抗人CXCL13小鼠单克隆抗体。
免疫接种
以重组人CXCL13蛋白为免疫原，制备抗人CXCL13抗体。首先皮下免疫C57BL/6、Balb/c、SJL小鼠或wistar大鼠。用50μg免疫原，然后腹腔内免疫(i.p.)。或s.c.每两周使用25μg免疫原。免疫反应用眶后出血监测。用ELISA结合试验筛选血浆。简而言之，将人CXCL13或小鼠CXCL13或猕猴CXCL13以0.5μg/ml的浓度包被过夜，然后用PBS中的5％BSA封闭。连续稀释的血清与包被抗原在室温下孵育1h。用PBS/T洗涤所得的板，室温下用山羊抗鼠IgG-HRP孵育1h。用TMB底物显影，1N盐酸终止，在OD 450-630nm处用分光光度计分析。选择高滴度抗CXCL13免疫球蛋白小鼠进行融合和进一步筛选。在处死和切除脾脏前4天，用25μg抗原增强小鼠的i.p。脾脏用于融合。
融合和杂交瘤筛查
将脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系SP2/0电融合，置于96孔培养板中。杂交瘤上清液用ELISA结合法检测抗人CXCL13结合物。用细胞受体阻断ELISA法筛选阳性结合克隆上清对人CXCL13与其配体CXCR5结合的阻断作用。简而言之，将5×104CHO-K1-CXCR5细胞接种在装有100μl培养基的96孔板中，并在37℃下孵育过夜。用PBS洗涤1次后，将细胞在室温下用100μl2％PFA固定1小时。在室温下用PBST中的1％BSA封闭1小时。将上清液用PBS稀释，并在室温下与等体积的0.3μg/ml人CXCL13预孵育30分钟。然后在室温下将100μl抗体-抗原复合物转移到每个细胞孔中30分钟。将样品用1×PBST洗涤3次，并向每个孔中加入100μl 3μg/ml的人Mab5261抗体以捕获人CXCL13，当与人CXCL13结合时使用抗人Fc-HRP间接检测人CXCL13CHO-K1-CXCR5细胞。用100μl TMB显示二抗，并用100μl 1N HCl终止。在450nM下完成读取。
选择本试验中具有较强阻断能力的克隆进行亚克隆。用一轮亚克隆上清液检测基于ELISA的人CXCL13或小鼠CXCL13或猕猴CXCL13结合和受体阻断能力，并进行测序和进一步分析。经过这些筛选，鉴定出20个克隆(329F2E1、348B10B1、360A3D4E3、414D10F5、339A9E7、339H3E2、367F1C2、21H12D9、408E3F3、415A3D1F4、348E12F112、368D6D10、1H3A11、355A1F6、353F9C4、19H7E10、411A11E9、64C10G1、397C3B3)与人CXCL13和猕猴CXCL13交叉结合，并鉴定14个克隆(402H2G12、409G9C2、410A4D10、414G3F4、416C9H8、418D3H6、423A6H6、424H7F2、427C4F11、430D9B3、432C12E1、442C9H4、445A6G7、537C8D7)与人CXCL13和小鼠CXCL13交叉结合，鉴定13个克隆(119H10D6、30D6G1、156H3H7、168A2D4、168D6F2、175E3B10、177D2G10、178B2E8、178E2B3、181B11G12、184H10B5、345G1B4、396A5A1)仅与人CXCL13结合。
通过与蛋白G柱结合从杂交瘤上清液中纯化那些抗体，并通过ELISA结合测定和基于细胞的封闭ELISA测定来表征。结合和阻断特性列于表1，所有克隆的序列列于表2。27个仅与huCXCL13结合或与huCXCL13和小鼠CXCL13结合的克隆均显示出完全或部分阻断活性。与人CXCL13和猕猴CXCL13结合的11/20克隆似乎完全阻断人CXCL13与人CXCR5的结合。产生与huCXCL13和cynoCXCL13都结合的11种阻断剂，作为嵌合人IgG1抗体进行进一步表征。
表1.结合和阻断特性
Figure BDA0002894584180000331
Figure BDA0002894584180000341
N.B.表示不结合；NA表示无效数据。
表2.从筛选中选择的抗体序列
Figure BDA0002894584180000342
Figure BDA0002894584180000351
Figure BDA0002894584180000361
Figure BDA0002894584180000371
Figure BDA0002894584180000381
Figure BDA0002894584180000391
Figure BDA0002894584180000401
Figure BDA0002894584180000411
实施例2.抗CXCL13嵌合抗体在细胞阻断试验中的阻断特性
该实施例测试了针对CHO-K1-CXCR5细胞的抗CXCL13嵌合抗体的阻断。简而言之，将5合抗体的4个CHO-K1-CXCR5细胞接种在具有100μl培养基的96孔板中，并在37℃下孵育过夜。用PBS洗涤1次后，将细胞在室温下用100μl 2％PFA固定1小时。将样品用PBST中的1％BSA在室温下封闭1小时。用1％BSA/PBST将抗体从50体从A/P连续稀释3倍，并与等体积的0.3μg/ml人CXCL13在室温下预孵育30分钟。将100将孵抗体-抗原复合物在室温下转移到每个细胞孔中30分钟。样品用1×PBST洗涤3次，向每个孔中加入100μl的3μg/ml人Mab5261抗体以捕获人CXCL13，并且当其与CHO-K1-CXCR5细胞结合时，使用抗人Fc HRP间接检测人CXCL13。
通过100μl TMB显示二抗，并用100μl 1N HCl终止。然后在450nM处读取。表3总结了IC50值，其显示了阻断性质的IC50。在所有克隆中，415A3D1、64C10G1、1H3A11、414D10F5、411A11E9、21H12D9、71F4A3、329F2E1显示出完全的阻断活性，而408E3F3、19H7E10、339A6E7似乎是部分阻断剂。
表3.嵌合抗体阻断特性
抗体 IC50(μg/ml)
415A3D1 0.985
64C10G1 1.099
1H3A11 1.19
414D10F5 1.262
411A11E9 1.713
21H12D9 1.892
71F4A3 3.017
408E3F3 7.636
19H7E10 15.1
329F2E1 3.546
339A6E7 ～1.425e+011
实施例3.抗CXCL13嵌合抗体的结合特性
基于ELISA的结合测定。功能性阻断人CXCL13的抗体更充分地表征与huCXCL13和cynoCXCL13的结合。简而言之，将100μl人CXCL13或猕猴CXCL13以0.5μg/ml包被过夜，然后用200μL 5％BSA的PBS溶液封闭。将连续稀释的抗体与包被的抗原在室温下孵育30分钟。用PBS/T洗涤所得平板并与山羊抗人IgG-Fc-HRP孵育30分钟。平板用1×PBST洗涤5次后用TMB底物显色，用1N HCl终止反应，用分光光度计分析OD 450-630nm。EC50值显示在表4中。
表4.嵌合抗体的结合特性
Figure BDA0002894584180000431
通过表面等离子体共振测定的HuCXCL13结合亲和力。选择411A11E9、415A3D1、64C10G1、21H12D9、329F2E1、71F4A3以产生Fab并测试结合亲和力。通过Biacore 8K检查了抗体与huCXCL13的结合。10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05％Tween-20(pH 7.4)用作运行缓冲液，而10mM甘氨酸-HCl(pH2.0)用作再生缓冲液。使用胺偶联法将CXCL13蛋白固定在Sensor Chip CM5上(固定水平～30RU)。连续浓度的Fab(0-16nM)以30ul/min的流速注入固定的CXCL13上。解离阶段为600s。结果示于下表5。
表5.Biacore测试亲和力
Figure BDA0002894584180000432
Figure BDA0002894584180000441
实施例4.在信号传导试验中抗CXCL13嵌合抗体的阻断特性
抗CXCL13嵌合抗体对CXCL13诱导的钙通量的抑制。然后用人CXCL13进行的处理模拟了CHO-K1-CXCR5细胞中的细胞内钙动员。将连续稀释的抗CXCL13抗体添加到试验中后，该抗体剂量依赖性地抑制CHO-K1-CXCR5细胞中钙通量的产生。根据结合亲和力和基于细胞的阻断作用的结果，选择64C10G1、1H3A11、411A11E9、21H12D9、71F4A3、329F2E1和415A3D1进行此钙通量测定。
将培养基中的CHO-K1-CXCR5细胞(1.5×104细胞/孔)包被到384孔测定板上。第二天，将它们与0.75μg/ml rhCXCL13(含或不含连续稀释的抗CXCL13抗体)在测定缓冲液(HEPES，20nM HBSS)中于37℃孵育30分钟。制备钙染料工作缓冲液并加入细胞中。然后，将混合物转移到细胞中，并通过FLIPRTERA获得荧光强度(FI)。统计分析通过Graphpad Prism(v5.0)软件进行。
如图1所示，与由CXCL13诱导的阳性钙通量FI(虚线)相比，所有抗CXCL13的嵌合抗体在阻断CHO-K1-CXCR5中的CXCL13诱导的钙通量方面具有相似的有效活性，除了415A3D1。
抗CXCL13嵌合抗体对CXCL13介导的IP1信号传导的阻断。CHO-K1-CXCR5细胞上与G蛋白偶联受体配体CXCR5结合的CXCL13可以诱导肌醇单磷酸酯(IP1)积累(IP1是由磷脂酶C(PLC)级联激活而诱导的IP3的稳定下游代谢产物)。使用IP1试剂盒(Cisbio)测试抗CXCL13抗体的阻断功效。该试剂盒是一种竞争性免疫测定，旨在通过HTRF技术测量细胞中IP1的积累。细胞产生的天然IP1与d2标记的IP1竞争与抗IP1的结合。与未经CXCL13处理相比当用CXCL13刺激CHO-K1-CXCR5细胞时，IP1将由细胞产生并与d2标记的IP1竞争，从而导致检测信号下调。
将0.25μg/ml的CXCL13和或不和连续稀释的抗CXCL13抗体在刺激培养基(含有5mMLiCl的F12培养基，其功能是积累IPl)中于384孔测定板中于室温孵育20分钟。将5×104个细胞转移到每个孔中。在细胞培养箱(37℃，加湿的5％CO2)中将平板孵育1小时。孵育后，将IP1-d2和抗IP1-Cryptate工作溶液混合物添加到每个孔中。将平板密封并在室温下孵育1小时。最后，去除密封，并在与HTRF兼容的阅读器上读取平板，以获得665nm/615nm处的值。
如图2所示，IgG曲线表示由CXCL13诱导的IP1的产生。虚线表示未经CXCL13处理的CHO-K1-CXCR5细胞IP1的基础水平。所有抗CXCL13抗体，64C10G1、21H12D9、329F2E1、411A11E9、71F4A3和1H3A11均可以有效地剂量依赖性地阻断IP1信号，且抑制效率相似。
实施例5.抗CXCL13嵌合抗体体外阻断CXCL13衍生细胞的迁移
阻断BaF3-CXCR5(人类)细胞向CXCL13迁移。众所周知，CXCL13与其受体CXCR5结合并可以引起细胞迁移。为了评估抗CXCL13抗体在迁移测定中的抑制能力，使用了人类CXCR5过表达细胞系BaF3-CXCR5细胞。
将50ng/ml CXCL13和或不和连续稀释的抗CXCL13抗体的混合物在稀释培养基(Gey的平衡盐溶液+0.1％BSA)中于96孔培养板上室温孵育30分钟。然后，将68.5μl/孔的混合物转移到5μm孔径的多孔板的底部(Corning，3387)。将100μl/孔(6.5×105个细胞)BaF3-CXCR5细胞添加到顶部室中。另外，仅将有趋化性培养基的孔添加至底板，将细胞添加至顶部室以去除背景信号。在培养箱中培养3小时后，将反应室拆开，并将所有体积从底板转移到96孔培养板中。将10μl/孔的刃天青(Resazurin，R&D)添加至测定板，并将该板在培养箱中再培养16-24小时。在波长544nm和590nm处测量荧光。
去除背景信号，并使用GraphPad(v5.0)软件获得滴定拟合曲线。在图3中，虚线表示CXCL13诱导了迁移FI。当将抗CXCL13抗体，64C10G1、21H12D9、329F2E1、411A11E9、71F4A3和1H3A11添加到测定中时，FI的剂量依赖性下调，这意味着BaF3-CXCR5细胞的迁移受抗CXCL13抗体药性的剂量依赖性抑制。测试的抗体在该BaF3-CXCR5细胞迁移中的抑制效力相当。
抑制人扁桃体原代细胞向CXCL13迁移。为了进一步研究抗CXCL13抗体的阻断功能，使用了人扁桃体原代细胞迁移分析。测试了上述抗CXCL13抗体对人扁桃体原代细胞迁移的影响。
人扁桃体组织用1mL注射器柱塞撞击，并通过70μm细胞过滤器。收集并用PBS洗涤细胞。然后，通过聚蔗糖(Ficoll)获得淋巴细胞。用趋化性培养基(含有0.5％BSA的RPMI1640)洗涤并重悬淋巴细胞。然后，将0.5μg/ml CXCL13与连续浓度的抗体或对照IgG在趋化性培养基中于室温孵育30分钟。将150μl/孔的混合物转移至孔径为5μm的96孔transwell板(Corning，3387)的底部，然后将50μl/孔的人类扁桃体细胞(5×105个细胞)添加至顶室。此外，仅向底板添加趋化性培养基，向顶室添加细胞以去除背景信号。在培养箱中培养3小时后，拆解培养箱并丢弃滤膜。在每个孔中加入1.67μg/ml钙黄绿素-AM(ThermoFisher)，并在培养箱中再培养20分钟。在波长485nm和520nm处测量荧光。
从原始数据中删除背景荧光强度(FI)，并通过GraphPad(v5.0)软件获得直方图。如图4所示，与IgG处理相比，所有抗CXCL13抗体均以可滴定的方式抑制人扁桃体细胞的趋化性。
实施例6.抗CXCL13抗体治疗在猕猴的体内功效
在正常的免疫应答中，CXCL13及其受体CXCR5参与B细胞的归巢和生发中心的形成。用匙孔血蓝蛋白(KLH)的T细胞依赖性抗体应答(TDAR)免疫的食蟹猴是一种全面的免疫应答模型。在此免疫反应模型中，我们可以通过抗原特异性抗体的产生(即IgM对IgG特异性抗体反应)评估B和T淋巴细胞相互作用，类别转换和生发中心的形成。
将猕猴随机分为2组(每组3只猴子)，并在第0天通过肌内注射用1ml 10mg/ml KLH免疫。在前1天和第4、9天通过静脉内注射将30mg/kg抗CXCL13嵌合抗体64C10G1施用于交替的外周血管。在同一时间给对照组猴子施用等体积的盐水。在前4、1天和第4、9、14天从头静脉或股静脉收集血清用于抗KLH特异性IgG/IgM检测。根据制造商的说明书(LifeDiagnostics，KLHM-3-INT和KLHG-3-INT)对猴子的抗KLH IgG和IgM的血清水平进行Elisa检测。在第14天，收集全血并通过Ficoll获得外周血单个核细胞(PBMC)。用流式细胞仪(Becton-Dickinson)分析B细胞表面的B细胞群(CD20+，Biolegend)和CXCR5(Thermofisher)表达。使用flowjo软件进行数据采集和分析。
如图5A所示，尽管盐水组存在个体差异，但是我们可以看到抗CXCL13抗体64C10G1处理可以抑制抗KLH特异性IgG的产生。在图5B中，KLH特异性的IgM水平也被轻微抑制。如图5C所示，我们推测抗体64C10G1中和了外周血中的抗原CXCL13，导致外周血B细胞减少。如图5D所示，外周血中CXCL13的减少导致其受体CXCR5的结合和内在化的降低，继而增加了CXCR5在B细胞表面的表达。该体内模型的结果表明，抗CXCL13抗体64C10G1在阻断GC B细胞产生、类别转换、抗原特异性高亲和力抗体产生方面具有强大的功效，这意味着抑制生发中心的形成。
实施例7.通过替代抗CXCL13小鼠单克隆抗体阻断CXCL13依赖性的小鼠脾细胞迁移
我们从实施例1中提到的杂交瘤筛选中获得了可以与小鼠CXCL13交叉结合的替代抗CXCL13抗体424H7F2。为了研究阻断活性，我们测试了424H7F2对rmCXCL13诱导的原代小鼠脾细胞迁移的影响。
在第10天处死C57BL/6小鼠，其用佐剂用MOG35-55肽免疫并获得其脾脏。1毫升注射器柱塞撞击脾脏，并通过40微米细胞过滤器。用裂解缓冲液裂解红细胞。并用趋化性培养基洗涤过滤细胞。将1μg/ml rmCXCL13(R&D)与不同浓度的抗CXCL13抗体424H7F2或对照IgG在室温下孵育30分钟。然后，将150μl/孔混合液转移到0.5μm多孔板的底部，将50μl/孔的脾细胞(1×107/ml)转移到顶室。将transwell板在细胞培养箱中孵育3小时。最后，弃掉过滤器，向每个孔中添加1.67μg/ml的钙-am，再孵育20分钟。在485nm和520nm的波长处测量荧光。
作为图6的结果，424H7F2小鼠单克隆抗体可以剂量依赖性地抑制原代小鼠脾细胞向小鼠CXCL13的迁移。
实施例8.抗CXCL13小鼠单克隆抗体疗法在小鼠NP-CGG模型中的体内功效
为了确定抗CXCL13抗体是否可以通过幼稚B细胞介导对在次级淋巴器官生发中心(GC)形成和同种型类别转换的CXCL13功能的抑制，在第0天通过腹膜内注射用NP-CGG(100μg/小鼠)免疫C57BL/6小鼠，并在前1天和在第2、5、8、11天通过腹膜内注射30mg/kg抗CXCL13抗体424H7F2或PBS。在第14天，处死小鼠并分析生发种群中心B细胞(B220+IgD-GL7+Fas+)、脾脏流式细胞术检测类开关(B220+IgD-GL7+IgM-IgG1+)、血清Elisa检测高亲和力NP特异性(NP5)IgG1水平和在脾脏中通过IHC染色(IgD-PNA+)分析GC形成。
与对照组相比，在小鼠脾脏中处理的抗CXCL13抗体424H7F2显著降低了GC B细胞群(图7A)。在图7B中，在424H7F2处理的小鼠中IgG1+B细胞群体减少，这表明类别转换被抗CXCL13抗体削弱。424H7F2处理的小鼠血清中NP5特异性IgG1抗体的减少表明，抗原特异性IgG1的亲和力成熟被抗CXCL13抗体阻断(图7C)。IHC结果直接表明，与对照组相比，抗CXCL13抗体424H7F2治疗的小鼠的GC形成受到严重损害(图7D)。结合所有结果表明，体内CXCL13功能被抗CXCL13抗体424H7F2有效地阻断。
实施例9.抗CXCL13抗体的表位图以找出关键结合残基
表位合并结果显示，与猕猴交叉结合的所有抗CXCL13抗体具有相同的表位，包括64C10G1、21H12D9、329F2E1、411A11E9、71F4A3和1H3A11。我们使用64C10G1进行表位作图，以鉴定抗原CXCL13的关键结合残基。此外，为了筛选，根据公开专利(WO2012/031099A2)中的序列合成了对照抗体。
用不同的WT构建体或64C10G1 Fab突变体构建体转染细胞，其中每个氨基酸均突变为丙氨酸，总共87个氨基酸。然后，通过高通量流式细胞术一式两份地确定测试Fab与丙氨酸扫描文库中每个突变体克隆的结合。对于每个点，从原始数据中减去背景荧光，然后将其标准化为与WT靶蛋白的Fab反应性。对于每个突变体克隆，将平均结合值绘制为表达的函数(由对照反应性表示)。为了鉴定初步的主要关键克隆(红色圆圈)，应用了>70％WT与对照Ab结合和<20％WT与测试Fab结合的阈值(虚线)。
如图8A所示，右下角的突变克隆(红色圆圈)满足设定的阈值，其突变对于结合64C10G1 Fab是阴性的，但是对于结合包括F20、P22、R24和F25的对照Fab是阳性的(表6)，表明这些残基对于64C10G1 Fab结合至关重要。我们在图8B中绘制了晶体结构图，并且64C10G1 Fab结合的关键残基可见并显示在此晶体结构上。
表6：鉴定64C10G1 Fab结合的关键残基
Figure BDA0002894584180000481
实施例10.小鼠单克隆抗体人源化和亲和力测定
A.21H12D9
小鼠抗体21H12D9可变区基因被用于产生人源化的MAb。在此过程的第一步中，将21H12D9的VH和VK氨基酸序列与可用的人Ig基因序列数据库进行比较，以鉴定总体上最匹配的人种系Ig基因序列。对于重链，最接近人类的匹配是IGHV1-2*02基因。对于轻链，最佳的人类匹配是IGKV1-12*01基因。
然后设计人源化可变结构域序列，其中将21H12D9 VH的CDR1-3序列移植到IGHV1-2*02基因的框架序列上，并将21H12D9轻链的CDR1-3移植到IGKV1-12*01基因的框架序列上。然后选择人受体pir||S49530抗Sm抗体VH链(VH1/DK1或DM1/JH4b)-人进行CDR移植，以获得人源化的VH1。选择AIT38653.1免疫球蛋白G重链可变区，部分[智人]进行CDR移植以获得人源化VL1。然后生成一个3D模型，以确定是否存在任何框架位置，其中将小鼠氨基酸替换为人氨基酸可能会影响结合和/或CDR构象。在重链的情况下，确定了人类框架中的K12、V20、M48、V68、M70、R72、S77和V112(Kabat编号)，并对其小鼠中的对应氨基酸进行了反向突变，即K12V、V20M、M48I、V68A、M70L、R72V、S77G和V112L。在轻链的情况下，鉴定了人框架中的A13、L78(Kabat编号)，并对其小鼠中的对应氨基酸进行了反向突变，即：A13T、L78V。
表7. 21H12D9小鼠抗体序列和CDR
Figure BDA0002894584180000491
表8列出了人源化序列：21H12D9-VH1和21H12D9-VL1是完全人源化的序列，而21H12D9-VH2、21H12D9-VH3、21H12D9-VH4、21H12D9-VL2、21H12D9-VL3是具有不同反向突变的序列。
表8.人源化序列
Figure BDA0002894584180000492
Figure BDA0002894584180000501
B.64C10G1
小鼠抗体64C10G1可变区基因被用于产生人源化的MAb。在此过程的第一步中，将64C10G1的VH和VK氨基酸序列与人Ig基因序列的可用数据库进行比较，以找到总体上最匹配的人种系Ig基因序列。对于重链，最接近人类的匹配是IGHV3-7*01基因。对于轻链，最接近人类的匹配是IGKV1-33*01基因。然后设计人源化的可变域序列，其中将64C10G1 VH的CDR1-3序列移植到IGHV3-7*01基因的框架序列上，而64C10G1轻链的CDR1-3移植到IGKV1-33*01基因的框架序列上。然后选择人受体AAV48954.1：抗肺炎球菌抗体8B3免疫球蛋白重链可变区，部分[智人]进行CDR移植，获得人源化的VH1。选择ACY78416.1：免疫球蛋白κ轻链可变区，部分[智人]进行CDR移植以获得人源化VL1。然后生成3D模型，以确定是否存在任何框架位置，其中将小鼠氨基酸替换为人氨基酸可能会影响结合和/或CDR构象。在轻链的情况下，鉴定人框架中的Y49、V58、F71、I83(Kabat编号)，并对其小鼠中的对应氨基酸进行了反向突变，即：Y49H、V58I、F71Y、I83F。
表9. 64C10G1小鼠抗体序列和CDR
Figure BDA0002894584180000502
人源化序列在表10中列出：64C10G1-VH1和64C10G1-VL1是完全人源化的序列，64C10G1-VL2、64C10G1-VL3是具有不同反向突变的序列。
表10.人源化序列
Figure BDA0002894584180000511
C.71F4A3
小鼠抗体71F4A3可变区基因被用于产生人源化的MAb。在此过程的第一步中，将71F4A3的VH和VK氨基酸序列与人Ig基因序列的可用数据库进行比较，以找到总体上最匹配的人种系Ig基因序列。对于重链，最接近人类的匹配是IGHV3-7*01基因。对于轻链，最接近人类的匹配是IGKV1-33*01基因。然后设计人源化的可变域序列，其中将71F4A3 VH的CDR1-3序列移植到IGHV3-7*01基因的框架序列上，并将71F4A3轻链的CDR1-3移植到IGKV1-33*01基因的框架序列上。然后选择人受体AAA18280.1：免疫球蛋白重链可变区，部分[智人]进行CDR移植以获得人源化的VH1。选择ACY78416.1：免疫球蛋白κ轻链可变区，部分[智人]进行CDR移植以获得人源化VL1。然后生成一个3D模型，以确定是否存在任何框架位置，其中将小鼠氨基酸替换为人氨基酸可能会影响结合和/或CDR构象。在重链的情况下，鉴定了人框架中的E5、V47、A48、L85(Kabat编号)，并对其小鼠中对应氨基酸进行了反向突变，即：E5Q、V47I、A48G、L85V。在轻链的情况下，鉴定了人框架中的L78(Kabat编号)，并对其小鼠中对应氨基酸进行了反向突变，即L78V。
表11. 71F4A3小鼠抗体序列和CDR
Figure BDA0002894584180000512
Figure BDA0002894584180000521
表12列出了人源化序列：71F4A3-VH1和71F4A3-VL1是完全人源化序列，71F4A3-VH2、71F4A3-VH3、71F4A3-VH4、71F4A3-VL2是具有不同反向突变的序列。
表12.人源化序列
Figure BDA0002894584180000522
D.411A11E9
小鼠抗体411A11E9可变区基因被用于产生人源化的MAb。在此过程的第一步中，将411A11E9的VH和VK氨基酸序列与人Ig基因序列的可用数据库进行比较，以鉴定总体上最匹配的人种系Ig基因序列。对于重链，最接近人类的匹配是IGHV3-7*01基因。对于轻链，最佳的人类匹配是IGKV1-17*01基因。
然后设计人源化可变域序列，其中将411A11E9 VH的CDR1-3序列移植到IGHV3-7*01基因的框架序列上，而411A11E9轻链的CDR1-3移植到IGKV1-17*01基因的框架序列上。然后选择人受体ACS96177.1免疫球蛋白重链可变区，部分[智人]进行CDR移植以获得人源化的VH1。选择AAZ09050.1免疫球蛋白κ轻链可变区，部分[智人]进行CDR移植以获得人源化VL1。然后生成3D模型，以确定是否存在任何框架位置，其中将小鼠氨基酸替换为人氨基酸可能会影响结合和/或CDR构象。在重链的情况下，鉴定了人框架中的A24、I70、R98、T105(Kabat编号)，并对其小鼠对应氨基酸进行了反向突变，即：A24V、I70V、R98T、T105A。在轻链的情况下，鉴定了人框架中的V58、F71、Y87(Kabat编号)，并对其小鼠对应氨基酸进行了反向突变，即：V58I、F71Y、Y87F。
表13. 411A11E9小鼠抗体序列和CDR
Figure BDA0002894584180000531
表14中列出了人源化序列：411A11E9-VH1和411A11E9-VL1是完全人源化的序列，而411A11E9-VH2、411A11E9-VH3、411A11E9-VH4、411A11E9-VL2、411A11E9-VL3、411A不同的反向突变。
表14.人源化序列
Figure BDA0002894584180000532
Figure BDA0002894584180000541
人源化的VH和VL基因是作为人源化的Fab合成产生的，然后分别克隆到含有人γ1和人κ恒定域的载体中。将人源化的VH和VK配对以产生Fab，然后将其纯化以进一步进行解离率排名(表15)和亲和力测试。
表15.通过Biacore解离率排名
Figure BDA0002894584180000542
Figure BDA0002894584180000551
在所有人源化Fab样品中，选择71F4A3-VH2VL1、71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)、71F4A3-VH1VL2、71F4A3-VH3VL1、411A11E9-VH1VL4、411A11E9-VH3VL4、411A11E9-VH2VL4、411A11E9-VH3VL2、411A11E9-VH1VL2、21H12D9-VH1VL1、21H12D9-VH2VL2、21H12D9-VH3VL3、21H12D9-VH1VL2、64C10G1-VH1VL3、64C10G1-VH1VL4、64C10G1-VH1VL1、64C10G1-VH1VL2以通过Biacore 8K测试亲和力。10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05％Tween-20(pH7.4)用作运行缓冲液，而10mM甘氨酸-HCl(pH2.0)用作再生缓冲液。使用胺偶联法将CXCL13蛋白固定在Sensor Chip CM5上(固定水平～250RU)。Fab的系列浓度(0-20nM)以30升/分钟的流速注入固定的CXCL13上。解离阶段为600s。结果显示在下表16中。
表16.亲和测定结果
Figure BDA0002894584180000561
实施例11.抗CXCL13人源化Fab的结合和阻断特性
该实施例在基于细胞的阻断试验中测试了人源化抗CXCL13抗体对CXCL13蛋白的结合和阻断特性。
为了评估人源化的Fabs的结合和阻断活性，对71F4A3H和64C10G1H进行了ELISA结合测试和基于细胞的阻断测定。表17中总结了EC50和IC50，表明对人源化的71F4A3、64C10G1的结合活性的效力优于嵌合抗体。与其嵌合对应物相比，人源化71F4A3封闭活性的效力降低了约2倍，人源化的64C10G1保持了封闭效力。
表17.人源化Fab的结合和阻断特性
Figure BDA0002894584180000562
Figure BDA0002894584180000571
实施例12.抗CXCL13人源化PTM去除Fab的功能特性
阻断CXCL13诱导IP1信号。为了避免涉及过多的突变位点并基于Elisa结合和基于细胞的阻断的结果，我们选择了64C10G1-VH1VL2、64C10G1-VH1VL3、71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)、71F4A3-VH1VL2序列以去除PTM(翻译后修饰)位点，64C10G1的突变位置在VH中为D53E和D107E，对于71F4A3，突变位置为VH中的D54E，并在前面提到的IP1分析中进一步验证。
如图9A所示，尽管人源化64C10G1变体的阻断活性低于嵌合抗体，但是64C10G1-VH1VL2(D53E，D107E)PTM去除抗体比其他人源化变体稍好。在图9B中，71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)(D54E)的抑制活性优于其他人源化变体，与嵌合抗体相当。
阻断人扁桃体原代细胞向人CXCL13的迁移。根据IP1分析的结果，我们评估了64C10G1-VH1VL2、64C10G1-VH1VL2(D53E，D107E)，71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)和71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)(D54E)在人扁桃体原代细胞迁移测定的作用。
我们可以在图10中看到，64C10G1-VH1VL2(D53E，D107E)和71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)(D54E)都可以剂量依赖性阻断人CXCL13诱导原代人扁桃体细胞迁移。且抑制能力是可比的。
实施例13.去除PTM的抗CXCL13全长人源化IgG的结合特性
该实施例测试了人源化的抗CXCL13抗体与huCXCL13和cynoCXCL13蛋白的结合特性。
为了评估人源化抗体的结合活性，系统地合成71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)、71F4A3-VH1VL2、64C10G1-VH1VL2、64C10G1-VH1VL3作为包含人γ1和人κ恒定域并去除VH中PTM以增加抗体的稳定性的人源化全长IgG1。对于71F4A3，突变体位置是D54E；对于64C10G1，突变体位置是D53E、D107E。通过ELISA结合测定法测试了与huCXCL13和cynoCXCL13的交叉结合。结果总结在图11中，该图表明人源化71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)(D54E)和71F4A3-VH1VL2(D54E)与huCXCL13和cynoCXCL13的结合能力与嵌合71F4A3相当，但对人源化64C10G1-VH1VL2(D53E，D107E)和64C10G1-VH1VL3(D53E，D107E)的结合能力同与其对应嵌合体相比显著下降。
实施例14.去除PTM的抗CXCL13全长人源化IgG的阻断效能
阻断CXCL13诱导IP1信号。为了评估这些人源化抗体的阻断潜能，系统地合成71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)、64C10G1-VH1VL2抗体，分别作为人源化全长IgG1，其突变体位置为D54E(表18)和D53E、D107E(表18a)。在由人CXCL13诱导的IP1测定中评估阻断活性。
结果总结在图12中，证明了人源化的71F4A3-VH1VL1(Hz71F4)和64C10G1-VH1VL2可以有效地阻止IP信号传输。两者的封闭能力均与嵌合71F4A3、64C10G1相当。
实施例15.人源化抗体的亲和力优化
考虑到可以改变CDR区或框架区中的某些氨基酸残基，以进一步改善或保留抗体的活性和/或稳定性。就其结构、构象和功能特性而言，利用计算工具(VectorNTI，可从www.ebi.ac.uk/tools/msa/clustalo/获得)，采用两种不同的方法设计了变异体。
在第一种方法中，选择突变以靶向LCDR1、HCDR2和HCDR3中的热点。鉴定出CDR中的热点，如表18所示。通常，CDR3对抗原结合的贡献最大，并且重链对于抗原结合比轻链更重要。此外，LCDR1对于抗原结合很重要。对于第一个试验，随机突变针对LCDR1、HCDR2和HCDR3中的热点。消除编码CDR中保守和隐蔽氨基酸的热点。带有热点的其余CDR随机突变：HCDR2(3个氨基酸：55S，56S，57T)、HCDR3(2个氨基酸：103E，104Y)、LCDR1(3个氨基酸：32G，34A，36Y)。在完成噬菌体文库的构建之后，进行抗原CXCL13筛选。表19列出了可以改善Kon的突变氨基酸。表20列出了对人CXCL13具有更大Kon的先导克隆的序列。产生了这些序列的抗体，并通过Biacore T200进行了亲和力测试。结果列于表21。
表18. 71F4A3(带有D54E)热点中的靶向突变
Figure BDA0002894584180000581
表18a.带有突变D53E和D107E的64C10G1-VH1VL2
Figure BDA0002894584180000591
表19. 71F4A3中的突变用于改善结合
残基 取代后的残基
VH-55S A、G、R或T
VH-56S K、T或N
VH-57T S、W、F、L、G、Y或I
VH-103E S、T、L、R、W或D
VH-104Y H、T、N、V或K
VL-32G A
VL-34A S、T、D
VL-36Y S、F
表20. 71F4A3的先导克隆
Figure BDA0002894584180000592
Figure BDA0002894584180000601
表21.先导克隆的Kon结果
样品 ka(1/Ms)
71F4-BC1 2.09E+06
71F4-BC4 3.62E+05
71F4-BE3 1.03E+06
71F4-BH2 1.44E+06
71F4-4H1 1.64E+07
71F4-5A4 6.58E+06
71F4-3F12 6.30E+06
71F4-4B12 5.36E+06
71F4-BD12 1.90E+06
hz71F4 3.77E+05
在第二种方法中，通过包括4个不同亚文库的多个文库进行突变，例如通过CDR步移对CDR L1、CDR L3、CDR H3或CDR L2、CDR H1、CDR H2进行突变的饱和突变库和对CDR H3或CDR L3中连续三个氨基酸进行突变的饱和突变文库。如表22所示，通过AbYsis 3(http://abysis.org/)根据AbM方法鉴定CDR。完成噬菌体亚文库的构建后，进行抗原CXCL13筛选。表23列出了可以改善Koff的突变氨基酸。表24中列出了对人CXCL13具有较低Koff的前导克隆的序列。产生这些序列的抗体，并通过Biacore T200进行亲和力测试，结果列于表25中。为了进一步优化抗体，然后将先导克隆一个氨基酸接一个氨基酸地反向突变为其人源化对应物。产生序列并合成抗体。亲和力由Biacore T200测试。结果显示，表26显示了005-3-18的一个反向突变序列，该序列是轻链中的92W反向突变为Y，命名为71F4-B，与Hz71F4和005-3-18相比，显著促进了Koff，KD(<1nM)和阻断活性，数据列于表27。
表22. 71F4A3的CDR
Figure BDA0002894584180000611
表23. 71F4A3中的突变用于改善Koff
残基 取代后的残基
VL-25A V
VL-34A Y
VL-91Y G
VL-92Y W
VH-100D E
VH-102Y T
VH-103E R
VH-106A T
VH-107M L
表24.先导克隆的序列
Figure BDA0002894584180000612
表25.先导克隆的Koff结果
样品 kd(1/s)
005-3-18 1.58E-04
005-3-23 4.03E-04
005-2-45 7.76E-04
hz71F4 1.26E-03
表26.先导克隆的序列
Figure BDA0002894584180000621
表27. 71F4-B的亲和力测定和阻断结果
Figure BDA0002894584180000622
为了进一步优化71F4-B，将71F4A3中用于改善结合(Kon)的每个突变添加到71F4-B中，序列列于表28中。产生了根据这些序列的抗体，并且通过Biacore T200进行亲和力测试。结果表明，与71F4-B相比，71F4-B-T、71F4-B-LT、71F4-B-H的亲和力提高了将近1个对数，表29中列出了先导克隆的亲和力。
表28.先导克隆的序列
Figure BDA0002894584180000623
Figure BDA0002894584180000631
表29.亲和测定结果
样品 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M)
71F4-B 1.83E+05 6.59E-05 3.60E-10
71F4-B-L 1.94E+05 8.58E-05 4.43E-10
71F4-B-T 2.56E+05 1.17E-05 4.56E-11
71F4-B-LT 2.35E+05 1.02E-05 4.35E-11
71F4-B-A 1.76E+05 6.82E-05 3.88E-10
71F4-B-S1 2.29E+05 9.26E-05 4.04E-10
71F4-B-S2 5.15E+05 2.68E-04 5.20E-10
71F4-B-H 1.97E+05 1.27E-05 6.47E-11
71F4-B-SH 1.92E+05 5.55E-05 2.90E-10
71F4-B-AS 2.26E+05 7.25E-05 3.21E-10
71F4-B-SSH 2.51E+05 9.46E-05 3.77E-10
71F4-B-ASH 1.76E+05 9.17E-05 5.21E-10
实施例16.抗CXCL13亲和力成熟的抗体在信号传导分析中的阻断效力
抑制CXCL13介导IP1信号。根据结合亲和力的结果，我们选择了71F4A3-B、71F4A3-B-T、71F4A3-B-H、71F4A3-B-LT进行功能性IP1信号传导测定。此外，我们将内部抗CXCL13的阻断能力与参考抗CXCL13抗体Mab5261进行了比较，其在实施例9中提及。
如图13所示，所有71F4A3亲和力成熟的变体和Hz71F4A3可以剂量依赖性地抑制由CXCL13诱导的IP1信号。不同亲和力成熟的71F4A3变体的阻断能力与Hz71F4A3相当，并且71F4A3亲和力成熟变体的效能显著优于参考抗体。
实施例17.抗CXCL13亲和力成熟的抗体在细胞迁移测定中的功能特性
阻断BaF3-CXCR5(人类)细胞向CXCL13迁移。此外，我们在实施例5中提到的BaF3-CXCR5细胞系迁移测定中验证了这些亲和力成熟抗体和参考抗体的活性。
如图14所示，虚线表示CXCL13诱导了迁移水平。当将抗CXCL13抗体Hz71F4A3、71F4A3-B、71F4A3-B-T、71F4A3-B-H和Mab6261添加到该测定系统中时，BaF3-CXCR5细胞的迁移受到剂量依赖性的抑制。在该细胞系迁移测定中，71F4A3亲和力成熟的变体的抑制活性与Hz71F4A3相似。并且所有亲和力成熟的71F4A3变体的抑制活性均明显优于参考抗体Mab5261。
抑制人扁桃体原代细胞向CXCL13迁移。此外，我们还研究了抗CXCL13亲和力成熟抗体在人扁桃体原代细胞迁移实验中的阻断功能。
如图15所示，与IgG处理的条件相比，所有71F4A3亲和力成熟的抗体，71F4A3-B、71F4A3-BT、71F4A3-BH都可以抑制有CXCL13剂量依赖性诱导的人扁桃体原代细胞的趋化性。并且71F4A3亲和力成熟抗体的抑制活性在该原代人测定中与Hz71F4A3相当。
本发明内容不受限于所描述的具体实施方式的范围，所述特定实施方式旨在作为本公开内容的各个方面的单独说明，并且在功能上等同的任何组合物或方法均在本发明内容的范围内。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和变化。因此，本发明旨在覆盖本公开的修改和变化，只要它们落入所附权利要求及其等同物的范围内。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均以与每个单独的出版物或专利申请被明确和单独指示通过引用并入相同的程度并入本文。
序列表
<110> 天境生物科技（上海）有限公司
<120> 用于治疗自发性疾病和癌症的抗CXCL13抗体
<130> P20113665CP
<150> PCT/CN2018/106158
<151> 2018-09-18
<160> 373
<170> PatentIn version 3.5
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser
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Arg Tyr Trp Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro
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Ser Leu Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
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Leu Tyr Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Gln Asp Asp Tyr Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
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Leu Trp Leu Ser Gly Val Asp Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His
20 25 30
Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys
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Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
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Val Thr Ile Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
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Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
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Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe
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Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser
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Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr
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Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Asn Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu
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Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro
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Ser Leu Arg Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
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Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
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1 5 10 15
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser
35 40 45
Arg Tyr Trp Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Leu Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
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Leu Tyr Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Gln Asp Asp Tyr Glu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
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<220>
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Leu Trp Leu Ser Gly Val Asp Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His
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100 105 110
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Leu Trp Leu Ser Gly Val Asp Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His
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Leu Ile Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Pro Leu Ile
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Tyr Tyr Ala Thr Asn Leu Ala Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Arg Arg Ser Glu Ser Asn Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
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<223> 合成的
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Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Leu
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35 40 45
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65 70 75 80
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<400> 129
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<400> 135
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Arg Tyr
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<400> 167
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<213> Artificial Sequence
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<400> 168
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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1 5
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<220>
<223> 合成的
<400> 200
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Gly
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<220>
<223> 合成的
<400> 201
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<212> PRT
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<223> 合成的
<400> 202
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1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 合成的
<400> 203
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1 5 10
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<211> 11
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<400> 204
Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
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<220>
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<400> 205
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1 5
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<220>
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<400> 206
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1 5
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<220>
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<400> 207
Asp Tyr Ala Trp Asn
1 5
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<220>
<223> 合成的
<400> 208
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<220>
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<400> 209
Gly His Phe Asp Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> 合成的
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1 5 10

Claims (16)

1.一种对人趋化因子配体13（CXCL13）蛋白具有特异性的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区和具有轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区，其中：
所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCD2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:127、129、367、360、132和133所示。
2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述重链可变区包含如SEQID NO: 181所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO: 181所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含如SEQ ID NO: 179所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179所示序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
3.如权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或抗原结合片段是人源化的，其中，所述重链可变区包含一个或多个反向突变，所述反向突变选自由5Q、47I、48G和85V及其组合组成的群组，或所述轻链可变区包含突变78V，所述突变的位点根据Kabat编号。
4.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述重链可变区包含如SEQID NO: 181所示的氨基酸序列；且所述轻链可变区包含如SEQ ID NO: 179所示的氨基酸序列。
5.一种双特异性抗体，其包括对人趋化因子配体13（CXCL13）蛋白具有特异性的第一抗原结合部分和对人B细胞活化因子（BAFF）蛋白具有特异性的第二抗原结合部分，其特征在于，所述第一抗原结合部分包含如权利要求1-4中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
6.如权利要求5所述的双特异性抗体，其特征在于，所述双特异性抗体具有包含与两个单链片段（scFv）或两个Fab片段融合的完整抗体的形式。
7.如权利要求5或6所述的双特异性抗体，其特征在于，所述第二抗原结合部分包含贝利木单抗的抗原结合片段。
8.一种包含如权利要求1-4任一项所述抗体或抗原结合片段、或如权利要求5-7任一项所述双特异性抗体，及药学上可接受载体的组合物。
9.一种包含编码如权利要求1-4任一项所述抗体或抗原结合片段、或如权利要求5或6所述双特异性抗体的多核苷酸的分离的细胞。
10.一种编码如权利要求1-4任一项所述抗体或抗原结合片段、或如权利要求5或6所述双特异性抗体的多核苷酸。
11.权利要求1-4任一项所述抗体或抗原结合片段、或权利要求5或6所述双特异性抗体在制备用于在有需要患者中抑制免疫应答或治疗自身免疫疾病或失调的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗自身免疫疾病或失调。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述自身免疫疾病或失调选自由1型糖尿病、类风湿性关节炎（RA）、牛皮癣/银屑病关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮（lupus）、炎症性肠病、艾迪生氏病、格雷夫斯氏病、干燥综合征、桥本甲状腺炎、重症肌无力、血管炎、恶性贫血和乳糜泻组成的群组。
14.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述自身免疫疾病或失调为干燥综合征。
15.权利要求1-4任一项所述抗体或抗原结合片段在制备用于在有需要患者中治疗癌症的药物中的用途。
16.一种非诊断目的的检测样品中人趋化因子配体13（CXCL13）蛋白表达的方法，其特征在于，所述方法包括使所述样品与权利要求1-4中任一项的抗体或抗原结合片段接触，并检测表明样品中CXCL13表达的结合。
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