CN111170996A - 具有alk抑制活性的嘧啶衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物及其合成方法和应用,首先4‑氨基哌啶类化合物和卤代芳烃反应以得到仲胺产物,在三氟乙酸的作用下得到脱BOC的哌啶类化合物,再与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺进行反应即可。本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物具有ALK抑制活性,可用于制备ALK抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,更加具体地说,涉及一种具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的结构及其制备方法。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率在所有的恶性肿瘤中排名第一。肺癌可以分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(smallcell lung cancer,SCLC),其中85%属于非小细胞肺癌。大部分非小细胞肺癌病人在其诊断发现时已经处于中晚期,5年生存率很低。随着科学研究的深入,科学家发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是驱动非小细胞肺癌的关键基因之一。
目前分子靶向治疗在众多治疗非小细胞肺癌的方法中,是效果最好应用最广的治疗方法,分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子层次上,对已经证实的致癌位点针对性地设计药物,药物进入人体后会与致癌位点发生特异性地结合作用,从而使肿瘤细胞在药物作用下发生死亡,周围的健康组织细胞不受伤害,这一治疗方法使药物的抗肿瘤活性能更好地发挥出来,而且能减少对正常细胞的影响。目前已上市的ALK靶向药物主要有4种,即Crizotinib、Ceritinib、Alectinib和Brigatinib。2011年8月,美国食品药品管理局(FDA)批准克唑替尼(Crizotinib/PF-02341066)上市,用来治疗ALK阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。克唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品。在其治疗过程中,克唑替尼能够有效抑制肿瘤的生长,,但克唑替尼用药一段时间后,患者总会出现获得性耐药。2014年4月,FDA批准色瑞替尼(Ceritinib,商品名:Zykadia)上市。色瑞替尼可以抑制间变性淋巴瘤激酶ALK的自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。2015年12月,FDA批准艾乐替尼(Alectinib(RO/CH5424802),)上市。一项研究表明,艾乐替尼在治疗没有接受过ALK抑制剂的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,总客观缓解率(ORR)为93.5%;另一项研究表明,艾乐替尼在治疗对克唑替尼产生耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,总客观缓解率(ORR)为49.2%。2017年4月,美国FDA批准布格替尼(Brigatinib,商品名:Alunbrig)上市。在体外和体内试验分析中,布格替尼能够抑制ALK自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白(STAT3、AKT、ERK1/2、S6)磷酸化。在体外,布格替尼可抑制ALK,ROS1原癌基因、胰岛素样生长因子-1受体,FMS样的酪氨酸激酶3等多种激酶的活性。
然而,耐药性问题是目前制约药物开发的突出问题。第一代ALK抑制剂克唑替尼能够有效抑制肿瘤的生长,已获得美国FDA批准上市,但不可避免的是,克唑替尼出现了耐药性的问题。一项对比第一代ALK抑制剂克唑替尼与化疗二线治疗ALK阳性肺癌病人的Ⅲ期随即实验表明,克唑替尼组中位PFS(7.7个月)较化疗组(3.0个月)显著延长。然而,对于克唑替尼用药治疗有效的患者往往在其用药1年内对药物产生耐药性。近些年,美国FDA批准了一系列ALK抑制剂药物来用于患者对于克唑替尼的耐药性,然而,用药一段时间后,患者还是出现了耐药性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物及其合成方法和应用,该类化合物具有ALK抑制活性,可用于制备ALK抑制剂。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现。
具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物,具有如下化学式所示的结构。
具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,按照下述步骤进行:
步骤1,将4-氨基哌啶类化合物和卤代芳烃进行反应,偶联得到仲胺产物
在步骤1中,4-氨基哌啶类化合物具有如下化学式所示结构
在步骤1中,卤代芳烃为2-氯-5-异丙基吡嗪。
在步骤1中,4-氨基哌啶类化合物和卤代芳烃的摩尔比为1:(1—2),优选等摩尔比。
在步骤1中,反应氛围为惰性保护气体,如氮气、氦气或者氩气,反应温度为100—150摄氏度,反应时间为1—20小时,优选10—20小时。
在步骤1中,反应停止后自然冷却至室温20—25℃,水洗后使用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯体积比为(8—20):1)纯化,得到浅黄色固体,即仲胺产物。
在步骤1中,选择二氧六环为反应提供溶剂氛围,在反应中添加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯和叔丁醇钠,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.1—0.3):1,醋酸钯和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.05—0.1):1,叔丁醇钠和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(1—3):1。
步骤2,将步骤1制备的仲胺产物在三氟乙酸的作用下进行反应,得到脱BOC的哌啶类化合物
在步骤2中,选择二氯甲烷为反应提供溶剂氛围,室温20—25摄氏度下进行反应,反应时间为1—10小时,优选6—10小时;搅拌速度为每分钟100—300转。
在步骤2中,采用向步骤1制备的仲胺产物中滴加三氟乙酸进行反应,步骤1制备的仲胺产物和三氟乙酸的摩尔比为1:(1—3),优选等摩尔比;步骤1制备的仲胺产物具有如下化学式所示结构。
在步骤2中,反应结束后旋干溶剂,将剩余物质用少量乙酸乙酯溶解,使用5wt%碳酸钠水溶液调节pH为7—8,搅拌5分钟;用乙酸乙酯萃取有机物合并,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸溶剂,用石油醚与二氯甲烷(1:1体积比)重结晶上述产物,放真空干燥箱干燥10—12h,得乳黄色固体,即脱BOC的哌啶类化合物。
步骤3,将步骤2得到的脱BOC的哌啶类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺进行反应,偶联得到嘧啶类化合物
在步骤3中,步骤2得到的脱BOC的哌啶类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的摩尔比为1:(1—3),优选等摩尔比;步骤2得到的脱BOC的哌啶类化合物具有如下化学式结构。
在步骤3中,选择二氧六环为反应提供溶剂氛围,反应氛围为惰性保护气体,如氮气、氦气或者氩气,反应温度为100—120摄氏度,反应时间为1—20小时,优选8—15小时。
在步骤3中,在反应中添加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯和叔丁醇钠,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.1—0.3):1,醋酸钯和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.05—0.1):1,叔丁醇钠和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(1—3):1。
本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物具有ALK抑制活性,可用于制备ALK抑制剂。
附图说明
图1是不同浓度不同时间的嘧啶衍生物C402给药情况下的NCI-H460细胞系的细胞活力测试曲线图。
图2是不同浓度不同时间的嘧啶衍生物C402给药情况下的NCI-H520细胞系的细胞活力测试曲线图。
图3是不同浓度不同时间的嘧啶衍生物C602给药情况下的NCI-H460细胞系的细胞活力测试曲线图。
图4是不同浓度不同时间的嘧啶衍生物C602给药情况下的NCI-H520细胞系的细胞活力测试曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1:5-氯-2-(4-(5-异丙氧基-4-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺
步骤1:叔丁基4-(5-异丙氧基-4-((5-异丙基吡嗪-2-基)胺)-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯的制备
在50mL反应瓶中依次加入叔丁基4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯(220mg,0.60mmol),2-氯-5-异丙基吡嗪(110μL,0.60mmol),10mL二氧六环,加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(34.7mg,0.06mmol),醋酸钯(6.8mg,0.03mmol),叔丁醇钠(172.8mg,1.80mmol),搅拌,充氩气排空,油浴加热至120℃。反应10h,水洗,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=20:1,8:1)纯化,得到浅黄色固体,收率68%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.00(d,J=2.7Hz,1H),7.91(d,J=2.7Hz,1H),7.31(s,1H),6.73(s,1H),4.59(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),4.26(s,2H),3.09(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),2.83(s,3H),2.33(s,3H),1.75(d,J=12.8Hz,2H),1.57(s,2H),1.49(s,9H),1.39(d,J=4.8Hz,6H),1.38(d,J=4.1Hz,6H).ESI-HRMS(m/z):[M+H]+calcd forC27H40N4O3,469.3173;found,469.3172.
步骤2:N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-5-异丙基吡嗪-2-胺的制备
用1ml二氯甲烷溶解化合物叔丁基4-(5-异丙氧基-4-((5-异丙基吡嗪-2-基)胺)-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯(230mg,0.5mmol),慢慢滴加0.5ml三氟乙酸,室温搅拌6h后,旋干溶剂,将剩余物质用少量乙酸乙酯溶解,使用5%碳酸钠溶液调PH约为8,搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取有机物合并,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸溶剂,用石油醚与二氯甲烷(1:1)重结晶上述产物,放真空干燥箱干燥约12h,得乳黄色固体约166mg。
1H-NMR(400MHz,DMSOδ8.59(s,1H),7.96(d,J=2.7Hz,1H),7.89(d,J=2.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),6.80(s,1H),4.56(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),3.39(s,2H),3.21(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),3.03(s,3H),2.26(s,3H),1.84(s,4H),1.28(d,J=6.7Hz,6H),1.25(d,J=6.0Hz,6H).ESI-HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C22H32N4O,369.2649;found,369.2651.
步骤3:5-氯-2-(4-(5-异丙氧基-4-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
在100mL反应瓶中依次加入化合物N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-5-异丙基吡嗪-2-胺(120mg,0.33mmol),2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(113mg,0.33mmol),10mL二氧六环,加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(19.1mg,0.033mmol),醋酸钯(3.7mg,0.017mmol),叔丁醇钠(95mg,0.99mmol),搅拌,充氩气排空,油浴加热至120℃。反应11h,水洗,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=50:1,20:1,10:1)纯化,得到白色固体,收率10%。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.61(d,J=8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J=2.1Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(t,J=7.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.83(d,J=12.8Hz,2H),4.56(dt,J=11.6,5.8Hz,1H),3.26(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),3.08(dt,J=13.2,6.7Hz,1H),2.98(d,J=11.1Hz,3H),2.38(s,3H),1.88(d,J=12.4Hz,2H),1.64(d,J=12.6Hz,2H),1.38(d,J=6.7Hz,6H),1.35(d,J=6.0Hz,6H),1.32(d,J=6.8Hz,6H).ESI-HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C35H44ClN7O3S,678.2988;found,678.2991.
实施例2:5-氯-2-(4-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺
步骤1:叔丁基4-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
在50mL反应瓶中依次加入叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(150mg,0.75mmol),2-氯-5-异丙基吡嗪(150μL,0.75mmol),10mL甲苯,加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(43.5mg,0.075mmol),醋酸钯(10mg,0.045mmol),叔丁醇钠(216mg,2.25mmol),搅拌,充氩气排空,油浴加热至120℃。反应4.5h,水洗,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=50:1,20:1,8:1,4:1)纯化,得到浅黄色固体,收率60%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=2.7Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),4.30(d,J=7.1Hz,1H),4.09(s,3H),2.95(s,2H),2.84(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),2.07(d,J=9.9Hz,2H),1.46(s,9H),1.42–1.34(m,2H),1.27(d,J=6.7Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.97(s),150.98(s),147.61(s),139.21(s),131.86(s),79.81(s),48.02(s),32.53(s),29.93(s),28.68(s),20.59(s).ESI-HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C17H28N4O2,321.2285;found,321.2279.
步骤2:5-异丙基-N-(哌啶-4-基)吡嗪-2-胺的制备:
用1ml二氯甲烷溶解化合物叔丁基4-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(110mg,0.5mmol),慢慢滴加0.5ml三氟乙酸,室温搅拌2h后,旋干溶剂,将剩余物质用少量乙酸乙酯溶解,使用5%碳酸钠溶液调PH约为7。用乙酸乙酯萃取有机物合并,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸溶剂,用石油醚与二氯甲烷(1:1)重结晶上述产物,放真空干燥箱干燥约12h,得乳黄色固体约90mg。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.66(d,J=2.5Hz,1H),6.44(d,J=7.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.32(d,J=12.7Hz,2H),3.31–3.17(m,2H),2.99(t,J=11.4Hz,2H),2.00(d,J=11.7Hz,2H),1.75(q,J=13.5Hz,2H),1.11(d,J=6.6Hz,6H).13CNMR(500MHz,DMSO)δ151.44(s),148.54(s),139.21(s),131.12(s),45.90(s),43.10(s),28.88(s),28.82(s),21.33(s).ESI-HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C12H20N4,221.1761;found,221.1761.
步骤3:5-氯-2-(4-((5-异丙基吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备:
在100mL反应瓶中依次加入化合物5-异丙基-N-(哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(130mg,0.60mmol),2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(204mg,0.60mmol),10mL二氧六环,加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(34.7mg,0.06mmol),醋酸钯(6.8mg,0.03mmol),叔丁醇钠(172.8mg,1.80mmol),搅拌,充氩气排空,油浴加热至120℃。反应11h,水洗,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯=20:1,10:1,5:1,2:1)纯化,得到浅黄色固体,收率10%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.85(dd,J=5.2,2.2Hz,2H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),7.57(t,J=7.9Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),4.55(d,J=13.5Hz,2H),4.37(d,J=7.3Hz,1H),4.21(s,1H),3.20(ddd,J=29.5,18.2,9.1Hz,3H),2.91–2.73(m,1H),2.15(d,J=12.3Hz,2H),1.46(dd,J=23.4,11.8Hz,2H),1.27(d,J=6.9Hz,6H),1.24(d,J=6.7Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.53(s),155.37(s),155.19(s),151.05(s),147.70(s),139.24(s),139.05(s),134.59(s),131.87(s),131.45(s),124.34(s),122.87(s),104.06(s),55.65(s),48.27(s),43.70(s),32.38(s),30.01(s),20.48(s),15.60(s).ESI-HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C25H32ClN7O2S,530.2099;found,530.2099.
选用人大细胞肺癌细胞株NCI-H460以及人肺鳞癌细胞株NCI-H520(购于中科院上海细胞库),NCI-H460细胞和NCI-H520细胞于37℃、5%CO2、饱和湿度的条件下,用含10%胎牛血清、青霉素(100μg/m L)及链霉素(100μg/m L)的IMDM培养液常规无菌培养。细胞帖壁生长,每2~3天传代一次,用0.25%胰蛋白酶消化传代。取对数生长期的细胞进行实验。用四甲基偶氮唑蓝比色法即MTT法检测细胞的增殖活性,取NCI-H460、NCI-H520对数生长期细胞,消化后用培养液制成细胞悬液,以一定的细胞浓度接种于96孔板中,分别加入含10%胎牛血清的IMEM培养液培养;分别培养36、48h后每孔各加入用胎牛血清配制的MTT溶液,继续无菌孵育,4h后终止培养,吸去上层培养液,留下蓝紫色结晶,每孔各加入一定量二甲基亚砜(DMSO),振荡器上振荡10min,待结晶溶解后立即于酶标仪进行检测,检测波长为620nm,实验重复3次。以细胞生长抑制率(细胞活力)、药物浓度以及时间作曲线图,如附图1—4所示,在0.05—0.25μM以及0.01—0.14μM药物浓度下,能够实现细胞活力的有效抑制,随浓度上升和时间延长,细胞活力逐渐下降,即本发明嘧啶衍生物能够实现细胞活力的有效抑制。由此可知,本发明的嘧啶衍生物在制备治疗人大细胞肺癌或者人肺鳞癌药物中的应用,在制备ALK抑制剂中的应用。
根据本发明内容进行工艺参数的调整,均可实现本发明嘧啶衍生物的制备,且表现出与实施例基本一致的性能。以上对本发明做了示例性的描述,应该说明的是,在不脱离本发明的核心的情况下,任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
2.具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,按照下述步骤进行:
步骤1,将4-氨基哌啶类化合物和卤代芳烃进行反应,偶联得到仲胺产物;卤代芳烃为2-氯-5-异丙基吡嗪,4-氨基哌啶类化合物具有如下化学式所示结构
步骤2,将步骤1制备的仲胺产物在三氟乙酸的作用下进行反应,得到脱BOC的哌啶类化合物,步骤1制备的仲胺产物具有如下化学式所示结构
步骤3,将步骤2得到的脱BOC的哌啶类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺进行反应,偶联得到嘧啶衍生物;步骤2得到的脱BOC的哌啶类化合物具有如下化学式结构。
3.根据权利要求2所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤1中,4-氨基哌啶类化合物和卤代芳烃的摩尔比为1:(1—2),优选等摩尔比;在反应中添加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯和叔丁醇钠,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.1—0.3):1,醋酸钯和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.05—0.1):1,叔丁醇钠和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(1—3):1。
4.根据权利要求2所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤1中,选择二氧六环为反应提供溶剂氛围,反应氛围为惰性保护气体,如氮气、氦气或者氩气,反应温度为100—150摄氏度,反应时间为1—20小时,优选10—20小时。
5.根据权利要求2所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤2中,选择二氯甲烷为反应提供溶剂氛围,室温20—25摄氏度下进行反应,反应时间为1—10小时,优选6—10小时;搅拌速度为每分钟100—300转。
6.根据权利要求2所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤2中,采用向步骤1制备的仲胺产物中滴加三氟乙酸进行反应,步骤1制备的仲胺产物和三氟乙酸的摩尔比为1:(1—3),优选等摩尔比。
7.根据权利要求2所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤3中,步骤2得到的脱BOC的哌啶类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的摩尔比为1:(1—3),优选等摩尔比;在反应中添加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯和叔丁醇钠,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.1—0.3):1,醋酸钯和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(0.05—0.1):1,叔丁醇钠和4-氨基哌啶类化合物的摩尔比为(1—3):1。
8.根据权利要求2所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤3中,选择二氧六环为反应提供溶剂氛围,反应氛围为惰性保护气体,如氮气、氦气或者氩气,反应温度为100—120摄氏度,反应时间为1—20小时,优选8—15小时。
9.如权利要求1所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物在制备治疗非小细胞肺癌或者乳腺癌药物中的应用。
10.如权利要求1所述的具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物在制备ALK抑制剂中的应用。
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