MXPA99007937A - Quinoxalinadionas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a:Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto tiene una pureza de por lo menos 90%p/p.
Description
QUINOXALINADIONAS
Esta invención se refiere a derivados 2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona que son antagonistas selectivos de receptores de N-metil-D-aspartato. De modo más particular, esta invención se refiere a derivados 5-triazolil-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona y a la preparación de, composiciones que contienen, y uso de, tales derivados.
El ácido L-glutámico es un neurotransmisor aminoácido excitador cuya función fisiológica en el cerebro implica la interacción con cuatro receptores, tres de los cuales se han denominado después los agonistas selectivos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y cainato. El cuarto receptor se denomina receptor metabotrópico. Además de un sito de unión para el ácido glutámico, el receptor NMDA posee sitios de unión de elevada afinidad para anestésicos disociativos (por ejemplo, ketamina), poliaminas (por ejemplo, espermina), glicina y ciertos iones metálicos (por ejemplo Mg2+, Zn2+). Dado que el receptor NMDA tiene como requisito imprescindible unirse a glicina para que se produzca la activación, los antagonistas de glicina pueden actuar como antagonistas funcionales de NMDA.
En la región de un infarto cerebral, la anoxia, por ejemplo, causa la liberación e concentraciones anómalas elevadas de ácido glutámico. Esto conduce a una sobreestimulación de los receptores NMDa que origina la degeneración y muerte de las neuronas. Así, los antagonistas del receptor NMDA, que ha demostrado bloquear los efectos neurotóxicos del ácido glutámico in vitro e in vivo, pueden ser de utilidad en el tratamiento y/o prevención de cualquier trastorno patológico en el que se crea la activación del receptor NMDA es de importancia. Ejemplos de tales trastornos incluyen trastornos neurodegenerativos agudos derivados de sucesos como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia peri-operativa, isquemia general (después de una parada cardíaca) y traumatismo craneal con lesión en el cerebro o médula espinal. Además, los antagonistas de NMDA pueden usarse en el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos crónicos como demencia senil, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Esos pueden tener también utilidad de trastornos en los que esté limitada la función nerviosa periférica como degeneración retinal y macular.
Por otro lado, los antagonistas de NMDA han demostrado que poseen actividad anticonvulsiva y ansiolítica y, por tanto, pueden usarse para tratar epilepsia y ansiedad. Los antagonistas de NMDA pueden atenuar también los efectos del abandono del alcohol en animáis físicamente dependientes (K.A. Grant y otros, J. Pharm. Exp. Ther. 260, 1017 (1992) y así, los antagonistas de NMDA pueden usarse en el tratamiento de adicción al alcohol y dolor. Los antagonistas de NMDA también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de la audición (por ejemplo, tinnitus), migraña y trastornos psiquiátricos.
El documento EP-A-0572852 describe derivados 2,3(1 H, 4H)- quinoxalinadiona substituidos con pirrol-1-ilo útiles para el tratamiento de
- i enfermedades neurodegenerativas y trastornos neurotóxicos del sistema nervioso central.
El documento EP-A-0556393 describe, ínter alia, derivados 2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona substituidos con imidazolilo y triazolilo con actividad antagonizante del receptor de glutamato, en particular, actividades antagonizantes del receptor de NMDA-glicina y del receptor de AMPA. Sin embargo, en el mismo no se describen de modo específico compuestos
substituidos con 5-triazolilo.
La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 97/32873 describe derivados 5-heteroaril-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona con actividad antagonista del receptor NMDA. El ejemplo 114 de dicha solicitud describe supuestamente la preparación de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5- 15 (1-oxidopiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona. Sin embargo, un análisis posterior del producto del ejemplo 114 demuestra que el
compuesto del título enunciado está unido a una cantidad estequiométrica de sílice (véase el ejemplo 1 de referencia en la presente). Se ha demostrado que este complejo de sílice tiene propiedades diferentes cuando se compara
con, y es distinto, desde el punto de vista analítico, del compuesto del título enunciado. El ejemplo 1 14 de dicha solicitud describe por tanto la preparación de un compuesto diferente del supuesto compuesto del título aunque el experto en la técnica, al darse cuenta de que se ha obtenido un complejo de sílice, pudiera fácilmente aplicar conocimientos comunes para preparar el compuesto del título enunciado a partir del mismo.
Los presentes compuestos son antagonistas potentes del receptor NMDA (sitio de la glicina). Además, éstos son antagonistas altamente selectivos del receptor NMDA (sitio de la glicina) en comparación con el receptor AMPA por el que tiene poca, o ninguna afinidad.
La presente ¡nvención proporciona un compuesto nuevo y substancialmente puro de fórmula
(i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "substancialmente puro" significa que el compuesto tiene una pureza preferiblemente de la menos el 90% p/p, más preferiblemente de la menos 95% p/p de pureza y, lo más preferible, al menos del 98% p/p de pureza. A efectos de aplicaciones farmacéuticas, el compuesto se podría fabricar con al menos una pureza del 99% p/p.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forma a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, hidrógenosulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
En Berge y otros, J. Phar. Sci, 66, 1-19 (1977) puede encontrarse una revisión de sales adecuadas.
Los solvatos adecuados incluyen hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) son estereoisómeros separados conocidos como atropoisómeros. Los atropoisómeros son isómeros que se pueden separar únicamente porque la rotación alrededor de enlaces sencillos está impedida o restringida enormemente (véase "Advanced Organic Chemistry", tercera edición, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Estos se pueden preparar de modo conveniente a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o mediante resolución de una mezcla racémica que contiene el estereoisómero opuesto. Esto se pude conseguir por H. P. L. C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómericas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por hidrólisis ácido o básica de un compuesto de fórmula:
en el que r es un grupo de fórmula:
(lll) (IV)
y R1 y R2, tomados por separado o conjuntamente, representan un grupo o grupos que se pueden desdoblar por hidrólisis en condiciones acidas o básicas proporcionando una quinoxalinadiona de fórmula (I). Dicho grupo o grupos son convencionales y los ejemplos adecuados son bien conocidos por los expertos. Cuando R es un grupo de fórmula (lll), la reacción viene seguida por la separación del atropoisómero de fórmula (I) usando condiciones convencionales.
Preferiblemente R1 y R2 se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre alquilo CfC (preferiblemente metilo o etilo) y bencilo, opcionalmente substituido en el anillo por 1 a 3 substituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre alquilo C1-C4, aicoxi C-1-C4, halógeno, nitro y trifluorometilo, o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno CrC6, CH (fenilo), CH (4-metoxifenilo) o CH (3,4-dimetoxifenilo).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo por hidrólisis ácido de un compuesto de fórmula (ll).
En un procedimiento típico, se trata de un compuesto de fórmula (II) con una solución acuosa de un ácido adecuado, por ejemplo, un ácido mineral como ácido clorhídrico, de modo opcional, en presencia de un disolvente común orgánico adecuado, por ejemplo, 1 ,4-dioxano. La reacción se lleva a cabo normalmente calentando la mezcla hasta la temperatura de reflujo del disolvente(s).
Los intermedios de fórmula (II) se pueden preparar por procedimientos convencionales, por ejemplo,
a) por la ruta mostrada en el esquema I:
ESQUEMA 1
(V) (VI)
(Vil) (")
en el que R, R1 y R2 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (II).
En un procedimiento típico, se hace reaccionar una 5-aminoquinoxalina de fórmula (V) con un compuesto de fórmula:
CH3OCH2COX1
en la que X1 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro o bromo, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno o diclorometano y, de modo opcional, en presencia de un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, piridina, proporcionando una amida de fórmula (VI).
Se puede convertir una amida de fórmula (VI) en una tioamida de fórmula (Vil) mediante tratamiento con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)- 1 ,3-ditia-2,4-difosfetano (reactivo de Lawesson) en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano.
Se puede convertir una tioamida de fórmula (Vil) en un compuesto de fórmula (II) por tratamiento con un compuesto de fórmula:
en presencia de óxido de mercurio(ll), de modo opcional un desecante, por ejemplo tamices moleculares de 4Á y un disolvente adecuado, por ejemplo, n-butanol. Se puede resolver un compuesto de fórmula (II) en la que R es un grupo de fórmula (lll) proporcionando un compuesto de fórmula (II) en la que R es un grupo de fórmula (IV) usando técnicas convencionales, por ejemplo, H. P. L. C. quiral, o
b) usando un procedimiento similar al mostrado en el esquema I para preparar el compuesto piridina correspondiente de fórmula:
(VIII) en la que R3 es un grupo de fórmula.- (IX) (X)
y R1 y R2 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (II), seguido por la oxidación del mismo.
La N-oxidación se puede realizar usando ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol acuoso o acetona. Otras condiciones adecuadas de N-oxidación incluyen peróxido de hidrógeno en ácido acético, dimetildioxirano en acetona, ácido monoperftálico en ácido acético/metanol, OXONE™ (peroximonosulfato potásico) en un disolvente adecuado como agua, acetona o diclorometano, y perborato sódico en ácido acético.
De nuevo, puede resolverse un compuesto de fórmula (II), en la que R es un grupo de fórmula (lll) proporcionando un compuesto de fórmula (II) en la que R es un grupo de fórmula (IV) como se describe en el procedimiento (a) anterior.
Los compuestos de fórmula (I) se puede preparar también por N- oxidación de un compuesto de fórmula:
en la que R es un grupo de fórmula:
(IX) (X)
La N-oxidación se puede llevar a cabo usando un agente oxidante adecuado, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, y un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol o acetona. Otras condiciones adecuadas de N-oxidación incluyen el uso de peróxido de hidrógeno en ácido acético, dimetildioxirano en acetona, ácido monoperftálico en ácido acético/metanol, OXONE™ (peroximonosulfato potásico) en un disolvente adecuado como agua, acetona o diclorometano y perborato sódico en ácido acético.
Cuando R3 es un grupo de fórmula (IX), la reacción va seguida por la separación del atropoisómero de fórmula (I) usando condiciones convencionales.
Los compuestos de fórmula (XI) se puede preparar por hidrólisis ácido o básica de los compuestos de fórmula (VIII) usando las condiciones descritas en el procedimiento (1 ).
3) Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de su complejo de sílice correspondiente tratando una solución del complejo en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, con un ácido adecuado, por ejemplo, un ácido mineral (por ejemplo ácido clorhídrico) o ácido acético. Este tratamiento ácido degrada el complejo de sílice y libera un compuesto de fórmula (I).
Durante la preparación de un compuesto de fórmula (I), el compuesto no se deberá tratar con sílice (por ejemplo, durante la cromatografía), de otro modo, se uniría a una cantidad estequiométrica de la misma para formar un compuesto diferente, es decir, un complejo de sílice del compuesto requerido.
Por consiguiente, un compuesto de fórmula (I) se purifica preferiblemente por cromatografía en gel de fase inversa.
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación, así como los procedimientos para el aislamiento de los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los antecedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones aquí descritos.
Se puede preparar fácilmente una sal de adición de ácidos o de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (i) mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según sea lo apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.
La afinidad de unión de un compuesto de fórmula (I) por el sitio de la glicina del receptor NMDA puede medirse ensayando su capacidad para desplazar un radioligando del sitio de la glicina selectivo en membranas de cerebro de rata como se describe en Brit. J. Pharm, 104, 74 (1991 ). En una modificación de este procedimiento, se incuba proteína de membrana lavada meticulosamente con [3H]-L-689.560 (Mol. Pharmackol, 41, 923 (1992)) durante 90 minutos usando tampón tris-acetato (pH 7.4). Para determinar los valores de IC50 (concentración inhibidora al 50%) se usa el desplazamiento del radioligando, usando un intervalo de concentraciones del compuesto.
El antagonismo de la glicina funcional (in vitro) se demuestra por la capacidad de los compuestos para inhibir las despolarizaciones en secciones corticales de rata inducidas por NMDA por un procedimiento similar al que se describe en J. med. Chem, 33, 789 (1990) y Brit. J. Pharm, 84, 381 (1985). En una variante de este procedimiento, se mide la respuesta a una concentración patrón de NMDA en presencia de un intervalo de concentraciones de compuesto y los resultados obtenidos se usan para determinar los valores de EC30 (concentración eficaz al 50%).
La afinidad de unión de los compuestos de la ¡nvención por el receptor de AMPA se pude medir ensayando su capacidad para desplazar el redioligando [3H]-AMPA de membranas de cerebro de rata. Se incuba homogeneizado de membrana con radioligando (10 nM) en presencia o ausencia de compuestos de ensayo a diversas concentraciones a 4°C durante 45 minutos. Se separan el radioligando libre y ligando por filtración rápida y se mide la radiactividad por recuento de centelleo líquido.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar a un sujeto que se va a tratar solos, aunque en general se administrarán mezclados con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado considerando la vía deseada de administración y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, éstos se pueden administrar por vía oral, incluyendo sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes como almidón o lactosa, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estos se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para administración parenteral, se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras substancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre.
Los compuestos pueden absorberse por el tracto gastrointestinal y así también es posible la administración mediante formulaciones de liberación lenta. En general, una dosis oral diaria terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) posiblemente variará en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso del sujeto a tratar, preferiblemente de 1 a 20 mg/kg, y una dosis diaria intravenosa o subcutánea posiblemente variará preferiblemente de 0.1 a 20 mg/kg. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también por infusión intravenosa a una dosis que posiblemente variará de 0.01 a 10 mg/kg/h. Los comprimidos o cápsulas de los compuestos se pueden administrar de uno en uno o dos o más al mismo tiempo, según sea lo más apropiado. El médico determinará la dosis real que será la más adecuada para un paciente predeterminado y ésta variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden existir casos individuales en los que sean necesarias dosis mayores o menores y éstos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por inhalación o en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de loción, solución, crema, pomada o polvos para espolvorear. Un medio alternativo de administración transdérmico es el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema formada por una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida.
Estos se pueden incorporar también, a una concentración de 1 a 10% en peso, o en una pomada compuesta por una base de cera blanca o parafina blanda junto con los estabilizantes y conservantes que pueden ser requeridos. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos de la enfermedad. Así, la invención proporciona además: i) una composición farmacéutica formada por un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvente farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; ii) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvente o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de un medicamento; iii) el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad produciendo un efecto antagonista de un receptor NMDA; iv) uno como en (iii), en el cual la enfermedad es un trastorno neurodegenerativo agudo o un trastorno neurológico crónico; v) un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una enfermedad produciendo un efecto antagonista de un receptor NMDA, que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; vi) un procedimiento con en (v), en el cual la enfermedad es un trastorno neurodegenerativo agudo o trastorno neurológico crónico; vii) un compuesto de fórmula (II), en el que R es un grupo de fórmula (lll) o (IV); y (viii) un compuesto de fórmula (VIII) en el que R3 es un grupo de fórmula (X). Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y una composición del mismo. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de
Buchi en tubos capilares de vidrio y están sin corregir. Los datos de los
Espectros de Masas de Baja Resolución (LRMS) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons Trio 1000 (termonebulización usando acetato amónico en metanol acuoso como vehículo o ionización química a presión atmosférica (APCI) usando 97.5:2.5 en volumen de metanokácido acético y nitrógeno gaseoso como vehículo). Los datos de RMN se registraron en un aparato de RMN Varian Unity 300 o un Varian Inova 400 (300 y 400 MHz, respectivamente) y fueron coherentes con las estructuras asignadas. Los desplazamientos de ia RMN de protón se presentan en partes por millón de campo bajo el de tetrametilsilano. La pureza de los compuestos se determinó cuidadosamente usando TLC analítica (cromatografía en capa fina) y RMN de protón y la última técnica se usó para calcular la cantidad de disolvente presente en las muestras solvatadas. El término "residuo" usado en los datos de microanálisis indica el material residual que queda después de la combustión, es decir, el material no inflamable.
EJEMPL0 1 (-)^ licloro-5-r3-metoximetil-5-í1- xídopirid¡n-3-il)-4H-1.2,4-triazol-4-ip- 2,3(1 H,4H)-quinoxalínadiona hidratada
0) (O
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a una solución agitada de complejo de sílice de (-), 6,7-dicloro.5-[3-metoximetil-5-(1- oxidopiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazoi-4il]2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona (véase el ejemplo de referencia 1 ) (2.3 g , 4.64 mmoles) en metanol (40 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El precipitado sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.4 g, 65%). p.f. 264-265°C. Encontrado: C, 44.34; H, 3.21 ; N, 18.14; residuo, 0.00. Ci7H?2Cl2N6O-v1.5 H2O requiere C, 44.17; H, 3.21 ; N, 18.18; residuo 0.00%.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) d = 3.12 (3H, s), 4.36 (2H, m),
7.18 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.36 (1 H, dd, J1=J2=9.5 Hz), 7.42 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.30 (1 H, s), 12.22 (1 H, s), 12.24 (1 H, s). m/z (termonebulización): 435 (MH+). [a]25D-235° (c=0.1 , agua).
EJEMPLO 2 f-)-6.7-dicloro-5-r3-metoximetil-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1,2.4-triazol-4-in- 2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona hidratada
(O Se añadió una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (50-55% p/p en agua que contenía impureza de ácido 3-clorobenzoico, 16.1 g, 47 mmoles) en metanol (200 ml) a una solución de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4il]-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona
(véase la preparación 1) (13.8 g, 31 mmoles) en metano! (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 días. La mezcla de reacción se absorbió previamente en gel de fase inversa (MCI Gel CHP20P™, 75-100 µ) y se purificó por cromatografía sobre gei de fase inversa (MCI Gel CHP20P™, 75-100 µ) por elución con gradiente usando agua:metanol (3:1 ) cambiando a 2:1 , en volumen) como eluyente, proporcionando, después de la combinación y concentración de las fracciones apropiadas, un sólido amarillo claro que se recristalizó en metanol proporcionando el compuesto del título (7.6 g, 54%) como un sólido incoloro, p.f. 265-267°C . Encontrado: C, 45.01 ; H, 3.08; N, 18.65. C?7H12CI2N6?4-H2O requiere C, 45.05; H, 3.1 1 ; N, 18.54% RMN de H (300 MHz, d6-DMSO): Espectro idéntico al obtenido para el compuesto del Ejemplo 1. m/z (termonebulización): 435 (MH+) [a]25D -224° (c=0.1 , agua).
EJEMPLO 3 (-)-ß,7-dicloro-5-r3-metoximet8l-5-(1 -oxidopiridin-3-in-4H-1 ,2,4-triazol-4-in- 2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona
Se suspendieron en agua (4.13 I) (-)-6,7dicloro-5-[3-metoximetil- 5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona (véase la preparación 1) (412.2 g, 0.98 mol) y OXONE™ (1.44 kg, 2.3 moles) y se agitó la mezcla a una temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (2.2 I) y la suspensión se agitó durante 1 hora antes de filtrar a presión reducida. La torta del filtro se suspendió a temperatura ambiente durante 4 horas en 1 :1 , en volumen, de alcohol isopropílico:diclorometano (1 1 1 I) y se recogió el sólido de filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título como sólido incoloro (366 g).
EJEMPLO 4 s r Sal sódica hidratada de (-)-6,7-dicíoro-5-r3-metoximeti--5-(1 -oxidopiridin- 3-¡h-4H-1 ,2,4-triazol-4-in-2,3,(1 H,4H)-quinoxalinadiona
Se añadió hidróxido sódico (9.72 ml de una solución acuosa 1 molar, 9.72 mmoles) a una suspensión agitada de (-)-6,7-dicloro-5-[3- metoximetil-5-(1 -oxidopiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H, 4H)- quinoxalinadiona hidratada (véase ejemplo 2) (4.406 g, 9.72 mmoles) en agua (60 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La solución resultante se filtró 15 y el filtrado se liofilizó proporcionando el compuesto del título (4.5 g, 98%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 303°C (descomposición). Encontrado: C, 41.40; H, 3.05; N, 16.99. C17H??Ci2N6NaO4-2H2O requiere C, 41.40; H, 3.07; N, 17.04%. RMN de ? (400 MHz, d6-DMSO): d = 3.08 (3H, s), 4.24 (2H, m), 20 7.22 (2H, m), 7.38 (1 H, dd, J1 =J2=9.5 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.20 (1 H, m), 11.66 (1 H, s). [a]25D 277° (c = 0.1 , agua).
EJEMPLO 5 Formulación intravenosa de sai sódica hidratada de (-)-6,7-dicloro-5-r3- metoximetil-5-(1 -oxidopiridin-3-in-4H-1 ,2,4-triazol--4-ip-2,3(1 H,4H)- quinoxalinadiona
Se preparó una formulación adecuada para administrar una dosis de 20 mg/ml de componente activo por inyección intravenosa usando sal sódica dihidratada de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1-oxidopiir¡din-3-iI)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona (véase el ejemplo 4) (22.7 mg por unidad de dosis), cloruro sódico (9.0 mg por unidad de dosis) y agua para inyección (c.s.p. 1.0 ml). Para preparar la formulación, se disuelve cloruro sódico en el 75% del volumen total de agua mezclando en un recipiente adecuado. Se añade entonces la sal sódica dihidratada de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(1 -oxidopiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-4il]-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona y se disuelve mezclando. Se completa el volumen de la solución entonces con agua y se filtra a través de un filtro clarificador de 0.2 micrómetros. El filtrado se rellena en ampollas de vidrio estériles de 10 ml en condiciones asépticas usando un filtro clarificador final y se sellan las ampollas herméticamente. La parte (i) del siguiente ejemplo de referencia 1 es una preparación repetida del compuesto del ejemplo 1 14 de la solicitud de patente internacional con número de publicación WO 97/32873. En la parte (ii), el producto obtenido se recristaliza en acetona acuosa.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Complejo de sílice de (-)-6,7-dicloro5-r3-metoximetil-5-(1oxidopirid¡n-3-il)- 4H-1 ,2,4-triazol-4-ip-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona
(
(i) Se añadió una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.85 g, 4 93 mmoles) en acetona (20 ml) en una porción a una suspensión de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4l]-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona (véase la preparación 1) (1.0 g, 2.24 mmoles) en acetona (40 ml), que hizo que todo el sólido se disolviera. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después de lo cual comenzó a formarse un sólido. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido blanco se recogió por filtración (este sólido contenía menos del 90% peso/peso del producto N-óxido)1 y se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol: ácido acético glacial (90:10:1 , en volumen) como eluyente, proporcionando, tras la combinación y concentración de las fracciones apropiadas, el compuesto del título como un sólido blanco, (0.16 g), p.f. > 310°C.
RMN de 1H (300 MHz, ds-DMSO): d = 1.90 (s, ácido acético 0.3 eq.), 3.10 (3H, s), 4.32 (2H, m), 7.22 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 8.10 (1 H, m), 8.22
(1 H, m). m/z (termonebulización): 435. [a D-2350 (c=0.1 etanol)* (*se apreciará que se produjo un error de copia cuando se indicó el valor de [a D en el ejemplo 1 14 de la solicitud de patente internacional con número de publicación WO 97/32873. El valor de "c=1.0" indicado es correcto y debería leerse "c=0.1"). (ii) La recristalización del sólido en acetona acuosa proporciona el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. > 310°C. Encontrado: C, 41.2; H, 3.1 ; N, 17.0; residuo, 8.25. C?7H?2Cl2N6?4 ?.5H2Si?3.1.2H2? requiere: C, 41.18; H, 3.13; N,
16.95; residuo 7.87%. RMN de 1H (300 MHz, d6DMSO): d = 3.05 (3H, s), 4.37 (2H, m),
7.16 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.32 (1 H, m), 7.98 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J
= 9.5 Hz). [ j^D -199° (c=0-1 , metanol).
Nota al pie 1. El procedimiento del ejemplo de referencia 1 (i) se repitió exactamente y el sólido blanco precipitado se recogió por filtración (0.507 g).
Cuando se analizó por cromatografía líquida de alta presión
(HPLC) usando una columna C18 Magellen™ de 15 cm x 0.46 cm de d.i. y un gradiente de elución que empleaba las siguientes combinaciones de disolvente A (acetonitrilo) y disolvente B (tampón fosfato 8.3 mM ajustado a pH 3.7 usando ácido fosfórico):
a un caudal de 1 ml/min y a temperatura ambiente, se encontró que contenía 57.7% p/p de (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximet¡i-5-(1-oxidopiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona. Los componentes de la mezcla eluida se detectaron a una longitud de onda de 220 nm y las muestras de los compuestos de los ejemplos 4 y la preparación 1 de ácido 3-cloroperoxibenzoico se usaron como patrones de referencia. Las siguientes preparaciones describen la fabricación de ciertos intermedios usados en los ejemplos y en el ejemplo de referencia anteriores.
PREPARACIÓN 1 (+)-, (-)- V (+)-ß,7-dicloro-5-r3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-in- 2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona
(a) Se añadió cloruro d metoxiacetilo (27.3 ml, 32.4 g, 0.30 moles) a una mezcla agitada de 5-amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina (preparación 2) (73.8 g, 0.27 moles) y piridina (26.4 ml, 25.8 g, 0.33 moles) en diclorometano (1.2 litros) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después des 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M, seguido por salmuera, luego se secó (MgSO4) y concentró a presión reducida. El residuo se trituró con metanol y se filtró proporcionando 6,7-dicloro-2,3-dimetox¡-5-metoxiacetamidoquinoxaiina (82.0 g, 88%) como un sólido blanquecino, p.f. 171-173°C. Encontrado: C, 44.97; H, 3.75; N, 12.03. C13H13CI2N3?4 requiere
C, 45.1 1 ; H, 3.79; N, 12.14%. (b) Se añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano (reactivo de Lawesson) (19.5 g, 48.2 mmoles) a una solución de
6.7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-metoxiacetamidoquinoxalina (27 g, 78 mmoles) en tetrahidrofurano (480 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice mediante elución con gradiente usando hexano:dic!orometano (1 :1 cambiando a 1 :4, en volumen) como eluyente, proporcionando 6,7-dicloro-2,3-dimetox¡-5-metoxitioacetamidoquinoxalina (29.1 g, > 100%) como un sólido blanco, p.f. 198-200°C, conteniendo una impureza minoritaria. Encontrado: C, 43.06; H, 3.65; N, 1 1.59. C13H13CI2N3O3S requiere C, 43.1 1 ; H, 3.62; N, 1 1.60%. (c) Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 6, 7- dicloro-2-,3-dimetoxi— 5-metoxitioacetamidoquinoxalina (25.3 g, 69.9 mmoles), hidrazida del ácido nicotínico (19.3 g, 140.8 mmoles), óxido de mercurio (II) (15.1 g, 69.7 mmoles) y 1.4-dioxano (600 ml). Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de un filtro ARBOCEL TM y se lavó el residuo con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando un sólido marrón claro que se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de ácido clorhídrico 2M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x500 ml, 4x100 ml). Los extractos de diclorometano se secaron (MgSO4) y concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/metanol, proporcionando (±)-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]quinoxalina (1 1 .6 g, 37%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 189-191 °C Encontrado: C, 50.10; H, 3.57; N, 18.53. C19Hi6CI2N6?3 O, 5H2O requiere: C, 50.01 ; H, 3.76; N, 18.42%. (d) Se calentó a reflujo durante 9 horas, se enfrió y concentró a presión reducida una mezcla de (±)-6,7-dicloro-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil- 5-(3-pir¡dil)-4H-1 ,2,4-triazoi-4-il]qu¡noxalina (3.0 g, 6.7 mmol), solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (10 ml) y 1 ,4-dioxano (50 ml). El residuo se disolvió en solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y se acidificó a pH 4.5 con ácido clorhídrico concentrado, proporcionando un precipitado blanco denso. Este se recogió por filtración y se lavó con agua proporcionando (±)-6,7-dicIoro-5-[3- metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona (2.0 g, 68%) como un sólido blanquecino. P.f. 230-232°C. Encontrado: C, 46.23; H, 2.93; N, 19.00. C17Hi2Cl2N6O3 1 ,25 H2O requiere: C, 46.22; H, 3.31 ; N, 19.02%. (e) (i) Se añadieron (-)-N-metilefedrina (0.88 g, 4.9 mmol) y a continuación metanol (66 ml) a una suspensión agitada de (±)-6,7-dicloro-5-[3- metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H, 4H)-quinoxalinadiona (1.9 g, 4.3 mmol) en acetato de etilo (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta su temperatura de ebullición La mezcla se filtró, se concentró el filtrado hasta las tres cuartas partes de su volumen y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo. El sólido cristalizó en acetato de etilo/metanol proporcionando un único diastereoisómero del material de partida quinoxalinadiona en forma de sal (-)-N-metilefedrina (1.28 g, 43%). P.f. 162- 164°C. Encontrado. C, 55.74; H, 5.38; N, 14.38. C28H29CI2N7O4 CH3CO2C2H5 requiere: C, 55.98; H, 5.43; N, 14.28%. [a]25D-135°C (c=0.1 , etanol). (ii) Se acidificó una suspensión de la sal (-)-N-metilef red riña (1.2 g, 1.7 mmol) de la parte (e) (i) en agua (13 ml) a temperatura ambiente hasta pH 5 con ácido clorhídrico concentrado y la suspensión se agitó durante 1 hora. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y cristalizó en agua/etanol, proporcionando (-)-6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H- 1 ,2,4-triazol-4-iI]-2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona (0.48 g, 62%) como un sólido blanco, p.f. 220-222°C. Encontrado: C, 45.49; H, 3.21 ; N, 18.72. C17H12CI2N6?3 1 -5H2O requiere C, 45.76; H, 3.39; N, 18.83%. [a]25D -214° (c=0.1 , etanol). (iii) Los filtrados combinados de la parte (e) (i) se concentraron a sequedad, se disolvió el residuo en agua (20 ml), acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se recogió por filtración el sólido obtenido, se lavó con agua y se secó. Se añadieron (+)- N-metilefedrina (0.37 g, 2.06 mmol) y seguidamente metanol (28 ml) a una suspensión agitada de este sólido (0.80 g, 1 .87 mmol) en acetato de etilo (170 ml) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla hasta su temperatura de ebullición. La mezcla se filtró, concentró hasta las tres cuartas partes de su volumen y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recogió por filtración y lavó con acetato de etilo. El sólido cristalizó en acetato de etilo/metanol, proporcionando un único diastereoisómero de la quinoxalinadiona de partida como la sal (+)-N-metilefedrina (0.93 g, 32%) como un sólido blanco, p.f. 165- 167°C. Encontrado: C, 55.88; H, 5.40; N, 14.31. C28H29CI2N7?4 0.8CH3CO2C2H5 requiere: C, 56.01 ; H, 5.33; N,
14.66%. [arbD +127° (c=0.1 , etanol). (iv) Se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico concentrado una suspensión de la sal (+)-N-metilefedrina )0.90 g, 1.35 mmol) de la parte (e) (iii) en agua (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó la suspensión durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua proporcionando (+)- 6,7-dicloro-5-[3-metoximetil-5-(3-p¡ridil)-4H-1 ,2,4-triazol-4-íI]-2,3(1 H,4H)- quinoxalinadiona (0.41 g, 69%) como un sólido blanco, p.f. 222-224°C Encontrado: C, 46.44; H, 3.18; H, 19.01. C17Hi2CL2N6?3 1.25H2O requiere: C, 46.22; H, 3.31 ; N, 19.02%.
[a] .2¿50D +212° (c=0.1 , etanol).
PREPARACIÓN 2 5-Amino-6,7-dicloro-2,3-dimetoxiquinoxalina
(a) Se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y concentró a presión reducida una mezcla de 6,7-dicloro-5-nitro-2,3(1 H,4H)-quinoxalinadiona (ejemplo 1 del documento WO-A-94/00124, 84 g, 0.34 mmol), cloruro de tionilo (840 ml) y dimetilformamida (0.5 ml). Se añadió acetato de etilo (300 ml) y se eliminó por evaporación a presión reducida, repitiéndose este procedimiento con éter de petróleo (p.eb. 100-120°C). El residuo sólido se recristalizó en éter de petróleo (p.eb. 100-120°C) proporcionando 2,3,6,7-tetracloro-5-nitroquinoxalina (78 g, 73%) como un sólido amarillo claro.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d=8.6 (1 H, s). (b) Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (346.3 g, 1.54 mol) a una solución de 2,3,6,7-tetracioro-5-nitroquinoxalina (96.2 g, 0.31 mol) en acetato de etilo (1.8 litros). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y vertió con cuidado en un exceso de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se filtró a través de un filtro de CELITE™ lavando bien con acetato de etilo. La torta filtrante se maceró con acetato de etilo adicional y se eliminó el material sólido por filtrado. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO ) y concentraron a presión reducida proporcionando 5-amino-2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (73.4 g, 84%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz CDCI3): d=5.45 (2H, ancho s), 7.47 (1 H, s). m/z (termonebulización): 385 (MH+). (En una preparación alternativa, esta etapa de reducción se realizó usando limaduras de hierro en ácido acético acuoso). (c) Se añadió una solución de metóxido sódico (solución al 25% p/p en metanol, 274 ml, 1.28 mol) a una suspensión de 5-amino-2,3,6,7- tetracloroquinoxalina (72.4 g, 0.256 mol) en metanol seco (1 litro) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió, concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo (8 litros en total). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y concentraron a presión reducida. El producto bruto se trituró con metanol y luego se disolvió en diclorometano (2 litros) y filtró. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (55.0 g, 79%). RMN de ? (300 MHz, CDCI3): d=4.13 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.07
(2H, ancho s), 7.26 (1 H, s). m/z (termonebulización): 274 (MH+). (En una preparación alternativa, se usó tolueno como disolvente junto con metanol).
DATOS DE SOLUBILIDAD
Se ensayó la solubilidad en agua y metanol a temperatura ambiente de los compuestos de los ejemplos 1 y 2 y del ejemplo de referencia 1. Los resultados se muestran en el siguiente cuadro
DATOS SOBRE EL CARÁCTER LIPOFILO
Se ensayó el carácter lipófilo de los compuestos del ejemplo 2 y del ejemplo de referencia 1 mediante el procedimiento de reparto en octanol/agua.
DATOS FARMACOLÓGICOS
Se midieron por los procedimientos descritos en la página 14 las afinidades de unión por el sitio de la glicina del receptor NMDA y el antagonismo de la glicina in vitro funcional de los compuestos del ejemplo 2 y del ejemplo de referencia 1. Los resultados fueron los siguientes:
Afinidad de unión Ejemplo 2 IC50= 2.4 nm I Ejemplo de referencia 1 IC50= 3.8 nm I
Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1.- Compuesto substancialmente puro de fórmula:
(I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Compuesto según la reivindicación 1 , que tiene una pureza de al menos el 90% p/p.
3.- Compuesto según la reivindicación 2, que tiene una pureza de al menos el 95% p/p.
4.- Compuesto según la reivindicación 3, que tiene una pureza de ai menos el 98% p/p.
5.- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sódica.
6.- Composición farmacéutica formada por un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7.- Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 6, respectivamente, para uso como medicamento.
8.- Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 6, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad produciendo en efecto antagonista de un receptor NMDA.
9.- Uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad de un trastorno neuorodegenerativo agudo o un trastorno neurológico crónico.
10.- Compuesto de la fórmula en la que R es un grupo de fórmula: (HD (IV) y R1 y R2, tomadas por separado o conjuntamente, representan un grupo o grupos que pueden escindirse por hidrólisis en condiciones acidas o básicas proporcionando la quinoxalinadiona correspondiente.
11.- Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 10, en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno, de modo independientemente, entre alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo o etilo) y bencilo, opcionalmente substituido en el anillo por 1 a 3 substituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, nitro y trifluorometilo o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno C1-C6, CH(fenilo), CH(4-metoxifenilo) o CH(3,4-dimetoxifeniio).
12.- Compuesto de fórmula: (VIII) en al que R es un grupo de fórmula (X) y R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 10 u 11
13.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 , que comprende la hidrólisis acida o básica de un compuesto de fórmula: en la que R es un grupo de fórmula: («O (IV) y R1 y R2, tomados por separado o conjuntamente, representan un grupo o grupos que pueden escindirse por hidrólisis en condiciones acidas o básicas proporcionando la quinoxalinadiona correspondiente, estando seguido dicho procedimiento por: (i) la separación del atropoisómero de fórmula (I) cuando se usa un compuesto de fórmula (II) en el que R es un grupo de fórmula (lll); y/o (ii) de modo opcional, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 , que comprende la N-oxidación de un compuesto de fórmula: en la que R3 es un grupo de fórmula: (IX) (X) seguida por el tratamiento de la mezcla de la reacción en condiciones exentas de sílice, estando seguido dicho procedimiento por: (i) la separación del atropoisómero de fórmula (I) cuando se usan un compuesto de fórmula (XI) en el que R es un grupo de fórmula (IX); y/o (¡i) de modo opcional, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15.- Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la N-oxidación se lleva a cabo usando OXONE™ en un disolvente inerte de reacción.
16.- Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente inerte de reacción es agua.
17.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 , que comprende el tratamiento ácido de un complejo de sílice de un compuesto de fórmula (I), estando seguido dicho procedimiento, de modo opcional, por la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCPCT/EP1997/000995 | 1997-02-27 | ||
| GB9715783.8 | 1997-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99007937A true MXPA99007937A (es) | 2000-07-01 |
Family
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