TW454004B

TW454004B - Quinoxalinediones

Info

Publication number: TW454004B
Application number: TW086101412A
Authority: TW
Inventors: David John Bull; Christopher Lee Carr; Michael Jonathan Fray; Elisabeth Colette Loui Gautier; Charles Eric Mowbray
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1996-03-09
Filing date: 1997-02-05
Publication date: 2001-09-11
Also published as: US6376490B1; DE69708269T2; HN1998000034A; IL125491A; ZA971987B; EP0885212B1; SI0885212T1; AU717972B2; PL329032A1; CZ292792B6; AP767A; KR19990087614A; EA199800702A1; TNSN97044A1; CZ286498A3; WO1997032873A1; KR100288099B1; HUP9900975A2; IS4811A; DE69708269D1

Description

454 00 4 A7 __________B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於2 ’ 3 (1H，4H)—喹違啉二酮衍生物’其爲N —甲基—D —天冬胺酸鹽（NMDA)受體之選擇化拮抗劑》更特別地’本發明係有關於5 _雜芳基一 2 ’ 3 (1H，4H)-瞳諾啉二酮衍生物，以及彼等之製法，含彼之組合物’彼之用途與彼合成時之中間物〇 L —穀胺酸爲刺激性（excitatory)胺基酸神經遞質，其在腦中的生理角色涉及4種受體之交互作用，其中三種爲選擇性促進劑NMDA (N —甲基—D -天冬胺酸鹽 )’ AMPA (2 —胺基—3—經基—5 -甲基一4 —異噁唑丙酸）及卡因鹽（kainate)。第4種稱爲代謝導向性（metabotropic)受體。NMDA受體除了有一個穀胺酸的結合位置外，還具有分解性麻醉劑（如，卡特胺， ketamine)，多元胺（如，精胺），甘胺酸與某些金屬離子（如，Mg2+，Zn2+)之高親和性鍵結位置。因爲 NMDA受體得在結合甘胺酸後方能活化之必要條件，甘胺酸拮抗劑可以作爲官能性N M D1拮抗劑》經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在腦栓塞的區域，缺氧會引起，例如，不正常髙濃度的殼胺酸釋出，此將過度刺激NMDA受體，使得神經元退化與死亡。所以NMDA受體拮抗劑，其在體外或體內均顯示可以阻斷穀胺酸的神經毒性效應，可以用於治療及 /或預防任何NMD A受體之活化將會很重要之病況。此類病況的例子包括急性神經退化疾病，其係由如下列之情形所引起：中風，短暫絕血發作，周圍運作（peri- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -4 - 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明（2 ) operative)絕血，全身絕血（因心跳停止而發生），頭部外傷而傷到腦或脊髓。此外，NMD A拮抗劑還可用於治療某些慢性神經疾病，如，老年癡呆症，帕金森氏（

Parkins'on’s)症與阿滋海默氏（Alzheimer’s)症。其對周圍神經功能受損之病況（如，視網膜與斑退化）亦有用〇訂再者，NMDA拮抗劑顯示具有抗痙攀與抗焦慮活性 ’所以可以用於治療癲癎與焦慮。NMDA拮抗劑亦可減緩身理上依賴酒精之動物之戒除效應（K.A. Grant等人， J. Pharm· Exp. Ther.，260. 1017 (1992))，所以 NMD A 拮抗劑亦可用於治療酒瘾與痛苦。NMD A拮抗劑亦可用於治療聽覺疾病（如·，耳鳴），偏頭痛與精神疾病。 Ε Ρ-Α — 0 5 7 2 8 5 2揭示吡咯-1 —基取代2 ，3 —（1H，4H) —晻4啉二酮衍生物，其有用於治療中樞神經系統之神經退化性疾病與神經毒性疾病。 ... 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 EP - A — 0556393揭示，特別是，咪唑基一或三唑基一取代2，3 (1H，4‘Ή)-喹諾啉二酮衍生物，其具有穀胺酸鹽受體拮抗活性，特別是NMDA —甘胺酸受體與AMP A受體拮抗活性。然而其中沒有特別說明5—三唑基取代化合物。本案化合物爲NMDA (甘胺酸位置）受體之有效拮抗劑。此外，其爲NMDA (甘胺酸位置）受體之髙度選擇性拮抗劑，此乃相較於AMP A受體（本案化合物對其有些微親和性）而言。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠) -5 - 4 54 0 0 4 A7 B7 五、發明説明（3 ) 本案係有關如下式之化合物··

R

Η 及其藥學可接受鹽，其中經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R爲含3或4個氮雜原子之5員雜環基，且經由環上碳或氮原子與瞎諾啉二酮環鍵結，或是含1至3個氮雜原子之 6員雜環基，且經由環上碳原子與睦諾啉二酮環鍵結，前述二基團任意經苯稠合且任意經1或2個各選自下列之取代基所取代（包括苯稠合部分）：0!_(： 4烷基，c2 — c4嫌基，.C3_ C7環院基，齒素，羥基’ Ci — c4焼氧基，c3— c7環烷氧基，一COOH，Cl— C4烷氧羰基，-CONR3R4，- NR3R4，- S ( 〇 ) P ( C j -C 4烷基），_ S 0 2N R 3R 4，芳基，芳氧基，芳基（ Ci_C4)院氧基與he t，該Ci—C4院基任意經c3 -C 7環烷基，鹵素，羥基，C i — "C 4烷氧基，鹵素（C i | 一 C4)焼氧基，C3_Ct·環燒氧基，C.3_C7環焼基（ C 1 一 C 4 )院氧基，—COOH，Ci 一 C4焼氧幾基，— CONR3R4，— NR3R4，— S (〇) “ C 1 - C 4院基），—S02(芳基），一 S02NR3R4，嗎啉基，芳基，芳氧基，芳基（Ci 一 C4)烷氧基或he t所取代，該C 2- C 4烯基任意經芳基取代； R1與R2各選自Η，氟，氯，溴，Ci— C4烷基與鹵素（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明（4 ) C C 4)烷基； R3與R4各選自Η與Cl — C4烷基，或是合併形成05 — C 7伸烷基； P爲0，1或2; R與「h e t」定義中所用「芳基」指苯基或菓基，各任意經1或2個各選自下列之取代基所取代：Ca - C 4烷基 ’ C4烷氧基，羥基，鹵素，鹵素（Cx—Cd烷基與-N R 3 R 4 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) R定義中所用「h e t」指呋喃基，_吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁哩基，異噁唑基，_ 唑基，異_唑基，噁二唑基，_二唑基，吡啶基，嗒阱基，嘧啶基或吡肼基，各可任意經苯稠合且任意經1或2個各選自下列之取代基所取代（包括苯稠合部分）zCi-C 4烷基，C 3 — C 7環烷基，CC 4烷氧基，鹵素，羥基，—COOH，Ci— 04烷氧羰基，烯丙氧羰基， -CONR3R4，- NR3R4，- S ( 0 ) P ( C , - C 4 烷基），—S02NR3R4，鹵素CCi—C4)烷基，羥基（C；!— C4)院基，Cl— C 4院氧基（Cl — C4)院基，R3R4NCO (Cl— C4)烷基，芳基，芳烷基， he t1 與 he t^CCi— C4)烷基，及 / 或當「he t j包括吡啶基，嗒阱基，嘧啶基或吡阱基時，其環上氮雜原子被氧取代基取代；「he t」定義中所用「he t1」指呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（5 ) 噁唑基唑基，異睡唑基，噁二唑基，睡二唑基，吡啶基，嗒阱基，嘧啶基或吡阱基，且各可任意經1或2個 c i 一 C 4烷基取代。上述定義中，「鹵素」指氟、氯、溴或碘，具有3個以上碳原子之烷基、烷氧基與伸烷基以及具有4個以上碳原子之烯基可爲直鏈或分支。「C C4烷基J定義包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基與第三丁基。「c1—c4烷氧基」則涵括對應烷氧基。當R爲5員環雜芳基，其定義包括1，2，3 —三唑基，1，2，4 一三唑基與四唑基。當R爲6員環雜芳基，其定義包括，特別是，2 —， 3 —與4 一卩比陡基，3 -或4_塔哄基，2 —，_4 —或 5 —嘧啶基以及2 —吡阱基。當「h e t」爲苯稠合雜芳基，其可經由「h e t」上之雜芳基或苯稠合部分接至分子的其他部分。較好，R爲三唑基或四唑基，咯經1或2個各選自下列之取代基取代：Ci-C 4烷基，C 2_ C 4烯基，C 3 — 〇7環烷基，鹵素，羥基，〇1—（：4烷氧羰基，芳基與 het，該〇：1-04烷基任意經鹵素、羥基、Ci 一（：4烷氧基、鹵素（Ci— C4)烷氧基，C3-C7環烷基（Ci _C4)烷氧基，—COOH，Ci_C4烷氧羰基，一 NR3R4，一 S02芳基，嗎啉基、芳基、芳氧基、芳基（Cl 一 c4)烷氧基或h et所取代；或是爲吡啶基或本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210x297公釐） -)¾-- C (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 、11 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 454 00 4 A7 B7 五、發明説明（6 ) 嘧啶基。更好R爲1 ，2，3 —三唑一 4-基’ 1 ’ 2 ’ 4 一三哩—3 —基，1，2，4 —三唑—4 —基或四唑—5 — 基，各被1或2個各選自下列之取代基所取代：C i — C 4 焼基，C 2 — C4儲基，C3 — .C 7·環院基’鹵素’經基’ c 1 一 C 4焼氧幾基，芳基與h e t ’該.Ci - 04焼基任意經鹵素，羥基，Ci— C4烷氧基，鹵素（Ci-Cd)烷氧基’ C 3 — C 7環烷基（C i — C 4 )烷氧基，—C Ο Ο Η， Ci— C4烷氧羰基，—NR3R4，— S02(芳基），嗎啉基，芳基，芳氧基，芳基（CC 4)烷氧基或h e t 所取代；或者是爲卩比啶- 2 -基，吡啶-3 -基’舭啶-4 —基，嘧啶-2 —基或嘧啶-5 —基。 ... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 更隹之R爲1，2，3 -三唑—4 —基，1，2，4 —三哩-3-基，1，2，4-三唑-4-基或四唑-5 -基，各被1或2個各選自下列之取代基所取代：甲基，乙基，丙基，烯丙基，環丙基，環己基，溴，羥基，乙氧羰基，2-氯苯基，3—氯苯基，4 —氯苯基，4-二甲胺基苯基，2 —羥苯基，2 —甲氧苯塞，3 —甲氧苯基， 4 一甲氧苯基，2 —甲基苯基，苯基，4 一三氟甲基苯基，2 —胺基一1，3，4 —噁二哇—5—基，2 —羧基吡啶一5 —基，1 ，5 —二甲基-1H —吡唑一3—基， 1H —咪唑一1—基，1-甲基咪哩-2 -基，1 —甲基咪唑一4 —基，1—甲基咪唑一 5 —基，3-甲基異睡唑 —4 —基’ 4 —甲基一1H -味嗤一5_基，3 —甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 Q — 一 y 一 4 54 0 04 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7_五、發明説明（7 ) 1，2，4 —二噁哇—5 —基，1—甲基—1H —吡唑一 4 -基，5-甲基一1H-吡嗖一3-基，1-甲基― 1H — D比哩_5 -基，1_氧基Ditn定—3 -基，2 -甲基吡陡-3 —基，2 —甲基吡啶一 5 —基，1 —苯基咪唑― 4 —基，5 _苯基卩比陡—3 —基，2 _苯基社D定—5 —基，1 —甲基D比略一2 —基，4 —甲碁一 1 ，2，3 —睡二哇—5—基》.j2 —甲基一瞎二哇一4 一基，1—甲基一 1H— 1，2，4 —三唑—5 —基，3 —(丙-1-基）一 1 Η —吡唑—5 -基，吡阱—2 —基，1 Η —吡哇—4 基，嗒阱—4 —基，吡啶—2 —基，肶啶—3 —基’吡陡一 4 —基，嘧陡一2_基，瞎吩—2 —基，1_Η— 1 ’ 2，4_ 三唑 _5_ 基，1Η—1 ，2，3 —三唑一 5 — 基，喹啉-3 _基與喹啉—5 -基，該甲基，乙基或丙基任意經氟、羥基、甲氧基、乙氧基、2，2，2 —三氟乙氧基、_己甲氧基、環戊甲氧基、一COOH、甲氧羰基、二甲胺基、4 —氯苯磺醯基，嗎啉基，苯基，苯氧基， .苯甲氧基，D比陡一2 基，D比Β定一 3 —基，或D比n定_ 4 _ 基所取代；或是爲吡啶一2 了基，吡啶—3 _基，吡啶— 4 —基，喃B定_2 —基或喃π定一 5 —基。 R的例子包括= 1— ( 2 —羥乙基）一5 —苯基一1 ，2，3 —三唑—4 -基， 1— (2 -羥乙基）一4 -苯基一1 ，2，3-三唑一 5 —基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 454004 A7 __B7_ 五、發明説明（8 ) 2- (2-羥乙基）一5—苯基-1，2，3-三唑—4 —基， 1_甲基一 5 —苯基，2，3 —三哩一 4_基， 1—甲基一4 —苯基一1 ，2，3 —三唑一5 —基， 2 —甲基一5·~苯基一1 ，2，3 —二哩—4 —基， 5 —苯基—1Η— 1，2，3—二哩一 4 —基， 1—甲基一1Η— 1，2，4 —二嗤一基， 2 —甲基一2Η-1 ，2，4 —三唑一 3 -基， 4一（2 —經乙基）一4Η— 1 ，2，4 —二哩—3 —基 > 4 —甲基一 4Η—1 ，2，4 —三唑一 3 —基， 3— (2 —胺基—1，3，4— _二哇一 5 —基）—5 — 甲基一4Η— 1 ’ 2，4 —三嗤一 4 一基， 3 — 苯甲基一5 — (D 比陡一3 —基）一4Η— 1 ，2，4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 4 ) } 一基， ( 3 基唑 | 基 I ， I | 三 5 | 5 基陡 1114 ， -吡 - 4 啶 I 基基 4彳丙，吡唑 I 甲 I - ，羧 2 羧三 4 氧嗤 5 基 | ， | | I .甲三 1.1 3 12 4 唑苯-溴 4 C -,(, 三 I 4 i - - Η - 2 _ 3 3 哩 343 » ix- Η 4- NIX 基- 3 I 啶妣基 Η 4 2 基- 3 I 啶妣 /V I 5 Η 4- 基甲氧甲 ) I 基 5 2 三 I-------裝-----—訂-----QA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 基苯氯 1 2 /(\ 2 IX I Η 4 I 基甲氧甲 I 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 454 004 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 一三唑—4 _基， 3 — (2 —氯苯基）一5 —甲基一4H— 1 ，2，4 一三 _哩._ 4 —基， 3 — (3 —氯苯基）一5 —甲基一4H— 1 ，2，4_ 三唑一 4 —基， 3 — (4— 氯苯基）一5-甲基一 4H— 1 ，2，4 -三唑_ 4 —基， 3 — (4—氯苯磺醯甲基）一5 —甲基一4H— 1 ，2， 4 —三哩_4 —基， 3 —環己甲氧甲基一5 — (DI£b定一3 —基）一4H — 1 2，4 —三唑—4 —基， 3 —環己甲氧甲基一.5 — (11比1定_.3._基）._411— 1 ’ 2，4 —三唑一4_基， 3-環丙基—5-甲基一4H-1 ，2，4 一三唑—4 — 基’ 3 ，5 —二（甲氧甲基）一4H— 1 ，2，4 —三唑一4 -基， 3— (N，N — 二甲胺甲基）一5 —乙基一4H-1 ，2 ，4_三唑—4 —基， 3 - (N，N —二甲胺甲基）一 5—(吡啶_3_基）一 4H— 1，2，4 —二哩—4 一基， 3 - (4-二甲胺苯基）一5 —甲基一4H— 1 ，2，4 —三哩一4 —基， 3 — (1 ，5 —二甲基 _1ίϊ—ΙΙ 比哩一.3 —基）—5 —甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 I I I I I 种本 . — —1 . 訂 . . ,森---------------- 12 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明（10 ) 氧甲基一4H— 1 ，2，4 一三唑一4 —基，. 3 — (1 ，5-二甲基一1H-吡唑一3 —基）一5 —甲基—4H— 1，2，4 一二哩一 4—基， 3，5 —二甲基一4H— 1 ，2，4 —二哩一 4 —基， 3，5 —二甲基一4H— 1 ，2，4 —二哩一4 —基， 3 — (2 —乙氧乙基）一 5 — (Dttu定一 3 —基）一 4H — 1，2，4 一二嗤一4—基， 3 —乙氧甲基一5 — (D比陡一3 —基）一 4H — 1 ，2， 4 —三唑一 4—基， 3 —乙氧羰基一 4 Η — 1 ，2，4 —三唑—4 —基， t 3 —乙基一5 — ( 2 —氯苯基）—4 Η — 1，2，4 —三唑—4 —基， 3 —乙基—5 — (2-甲氧苯基）一4Η— 1，2，4 — 三唑—4 _基， 3 —乙基一5 — (.1—甲基D比哩一5 —基）一4Η — 1 ， 2，4 —三唑一4_基， 3 —乙基 _5 — 甲基.一4H— 1 ，2，4 —二哇一4 一基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —乙基一5—嗎琳甲基一 4H — 1 ，2，4_二哩一4 -基， 3-乙基一 5 —(吡啶一3—基）—4H— 1 ，2，4- 三唑一 4 —基， 3 —乙基一4H— 1 ，2，4 —二嗤一4—基， 3 - (2-羥乙基）—5 —申基一4H— 1 ，2，4 —三本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -13 - 454 004 A7 B7 五、發明説明（11 ) 唑一4 —基， 3 —經甲基一5—甲基一4H— 1 ，2，4 —二嗤一4 — 基， 3—羥甲基一5 —苯基一 4H—1 ，2，4_三唑一4 — 基， 3 —經甲基一 5— (D 比陡一3 —基）一4 Η — 1 ’ 2 ’ 4 —三唑—4 —基， 3 —經甲基一4Η— 1 ’ 2 ’ 4—二嗤一4 一基’ 3 —經基一5 —甲基一4Η — 1 ，2，4 —二哇一4 —基 3 _( 2 —羥苯基）一 5 —甲基一4 Η — 1，2，4 —三唑一 4 _基， 3—（1Η —味哩一1 —基）一5 —甲基一4Η — 1 * 2 ，4 —三唑—4_基， 3— (2 —甲氧乙基）一5— (D比陡一3 —基）一4Η — 1，2，4 —三唑—4 一基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —甲氧甲基一5 _.( 1 —甲基一1 H — D比哩一5 —基） —4H—1，2，4 一二哩—4—基， 3 —甲氧甲基一5— (2 —甲基吡啶一 5 —基）一4H — 1，2，4_ 三唑—4一基， 3_甲氧甲基一5—（2_甲基噻唑一5-基）一4H — 1 ，2，4 —三唑—4 一基， 3 —甲氧甲基—5 — (1—氧基Bttii定_3_基）一4H — 1 ，2，4 —三唑—4 一基，— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 454 00 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（12 ) 3 —甲氧甲基一5 — (1—苯基咪唑一4 —基）一4H — 1 ，2，4 —三唑一 4 一基， 3 —甲氧甲基一5 — (5 —苯基11比_B定一3 —基）一4H — 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3_甲氧甲基一5 — (2 —苯基D比陡一 5 —基）一4H — 1，2，4 —三唑一4 —基， 3 —甲氧甲基一5 — (D比陡一3—基）一4H— 1 ，2， 4 —三唑一 4 —基， 3 —甲氧甲基一5 —（D比陡一3_基甲基）一4H— 1 ， 2，4 —三唑—4 —基， 3 —甲氧甲基一5 —(瞳琳一.3 —基）.一4H— 1 ’ 2 ’ 4_三唑_4 —基， 3 —甲氧甲基一5—(喹啉一6—基）一4H— 1 ，2， 4 —三唑一4 —基， 3— (2 —甲氧苯基）一5-甲基一4H— 1 ，2，4- 三唑—4 —基， 3— (3 —甲氧苯基）一5 -甲基一4H— 1 ，2 ，4_ 三唑—4 —基， 3— (4 —甲氧苯基）一5 —甲基一4H— 1 ，2，4- 三唑_ 4 一基， 3 —甲基一5— (1—甲基味哩一2 —基）一4H — 1 ’ 2，4_三唑—4 —基， 3 —甲基一5_ (1—甲基味嗤一 4 —基）一4H— 1 ’ 2，4 —三唑一 4 —基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭·

、tT ▲ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -15 - 454 00 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13) 3 —甲基"""5 — (1_甲基味哇一5 —基）_4H— 1 ， 2，4 —三唑一 4 —基， 3 — (3_甲基異瞎哩一4 —基）一5 —甲基一4H— 1 ，2，4一三唑—基， 3 —甲基一5— (4 —甲基一1H-咪唑一5 —基）_ 4H— 1，2，4 —三唑—4 一基， 3 —甲基一 5— (3-甲基一1 ，2，4 —噁二唑一5 — 基）—4H— 1，2，4 一三唑—4 —基， 3 —甲基一5— (2 —甲基一D比陡一3 —.基）一4H — 1 ，2，4_三唑—4 一基， 3 —甲基一 5 — (2 - 甲.基 Dttn定一5 —基）—4H—1 ’ 2，4_三唑—4 —基， 3 —甲基一5—（1—甲基0比陡一5 —基）一4H— 1 ， 2，4_三唑—4 —基， 3-甲基一5- (5 —甲基一1H —吡唑一3 —基）一 4H— 1，2，4一三唑—4 一基， 3 —甲基一5 — (2 —甲基苯基）一4H— 1 ，2，4 — 三哇—4 —基， 3 —甲基一5— (1-甲基吡咯一2-基）一4H — 1 ， 2，4_三哩—4 —基， 3 —甲基一5- (4-甲基一1 ，2，4 —噻二唑一5 — 基）—4H— 1 ，2，4—二嗤—4 —基， 3 —甲基一5 - (2-甲基睡唑-4 —基）—4H— 1 ， 2，4_三唑—4 —基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —---------------

IiT--- Γ 旅---------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） k / - 16 - 4 54 00 4 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 3 —甲基一5 - (1—甲基一1H-1 ，2，4 —三唑一 5 —基）—4H— 1 ，2，4 —三唑—4 —基， .3 —甲基一5 — ( 1 —甲基一1 H — D比哩_4_基）一 4H— 1，2，4 —三哩—4 —基， 3— (3 —甲基一1 ，2，4 — π惡二嗤一5 —基）一5 — (吡啶—3 —基）—4 Η — 1，2 ’ 4 一三唑—4 —基， 3 —甲基一5 —苯基一4Η—1 ’ 2，4 —三唑一4_基 j 3 —甲基一 5 — (3 —〔.丙—1—基〕_1H — U 比哩—5 —基）—4H— 1，2，4 —三唑—4 —基， 3 —甲基—5 —(吡阱 _ 2 —基）一4 Η - 1 ，2，4 _ 三唑—4 _基， 3 —甲基一5— (1Η —吡唑一4-基）一4Η— 1 ’ 2 ，4 —三唑一4 —基， 3 —甲基一5-(吡啶一2 —基）一4Η— 1 ，2，4-三唑—4 —基， 3 —甲基一5 — (D 比旋一3 —基）_4Η— 1，2，4 — 經濟.砰中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三唑—4 —基， 3 —甲基一5 — (Β 比 II定一4 —基）一4Η— 1 ’ 2 ’ 4 — 三唑—4 —基， 3—甲基一5—（吡啶一 2 —基甲基）一4Η— 1 ，2， 4 —三唑一4 —基， 3-甲基一 5 -(吡啶—3 -碁甲基）一4Η-1 ，2 ’ 4 —三唑—4 —基，本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' - 17 - 4 54 004 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 3 —甲基一5 — (B比B定一4—基甲基）一4H— 1 ，2， 4 —三哩一 4 —基， 3—甲基一5 —(塔拼一4 —基）一4H— 1 ’ 2，4 — 三唑_ 4 —基， 3 —甲基一5—(喃 B定一 2 —基）一4H— 1 ，2 ’ 4 — 三唑—4 一基， 3 —甲基—5 —(瞎吩—2 - 基）—4H— 1 ’ 2 ’ 三唑—4 —基， 3 —甲基一4H— 1 ，2 ’ 4—二哩一4 —基， 3 —甲基一5 — (1H— 1 ，2，3 —三唑一5 —基）一 4H — 1，2’4 —二哩一 4 —基’ - ' 3 —甲基一5—'(l.H — 1 ，2，4—二哩一5 —基.）一. 4 Η — 1，2，4—二唾—4 —基， 3_嗎琳甲基一 5 — (D比Β定一3 —基）一4Η— 1_，2， 4 —三唑—4 —基， 3 —苯氧甲基一5—(吡啶一3 —基）一4Η—1 ，2， 4 一三唑—4 —基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3—（2 —苯乙基）一5 —(吡啶一3 -基）一4Η— 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3 —(吡啶—3 —基）一5_ (2，2，2 —三氟乙氧基 )甲基一4Η— 1 ，2 ，4 —二哩一4 —基， 3 — (D 比 Β定—3 —基）—4Η— 1 ’ 2，4_ 三哩—4 — 基， 3 —甲基—5—（4 —三氟申苯基）一4Η— 1 ，2，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）一 18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 454 00 4 A7 .B7 .經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（16 ) —三唑_ 4 一基， 1 一儲丙基一四哩一5 —基， 1一苯甲基一四唑一5 —基， 1—.竣甲基一四嗤一5 —基， 1—環己基一四唑一5 —基， 1—乙基一四哩一5 —基’ 1— (2 —羥乙基）四唑—5 —基， 1— (3 —羥丙基）四唑—5 —基， 1—甲氧羰甲基四唑一5 —基， 1— (2 —甲氧乙基）四哇一5 —基， 1—甲基四唑_5_基， Γ— (2 —苯乙基）四唑一5 —基， 1—苯基四唑一5 —基， 1—(丙一2 —基）四哩一5—基， 1一（ 2，2，2 —三氟乙基）四唑一5 —基，吡啶—2 _基’ D比B定—3 —基，砒啶—4 —基，嘧B定一2 _基，以及喃B定一5 —基。最好R爲 1_ (3 —羥丙基）四唑一5 —基， 4 —甲基一4H— 1 ，2，4 —二嗤一3 —基， 1— (2 —羥乙基）一5 —苯基一1 ，2，3 —三唑—4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------------袭 I 訂--- i---1—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 454 004 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) —基， 3 —甲基一5— (D比陡一3 —基）一4H — 1 ’ 2 ’ 4 — 三唑—4 —基， 3 —甲基一 5—(社陡一3 —基甲基）一4H— 1 ，2， 4_三唑—4_基， 3 —甲氧甲基一5 — (0比B定一3 —基）_4H— 1 ，2 ’ 4 —三唑一 4 —基， 3_甲氧甲基一5-(喹啉一3 —基）一4H— 1 ，2， 4 —三哩—4 —基， 3 —甲氧甲基一5—(睦琳一6 —基）一4H— 1 ，2， 4_三哩_4—基，或 3- (1 ，5 —二甲基-1H —吡唑一 3 —基）一5 — 甲基一4H— 1 ’ 2，4 —二哗一4 —基。較好R1與R 2各選自氯與Ci— C 4烷基，特別是甲基或乙基。最好R 1與R 2各爲氯。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較好R 3與R 4各選自Η與C 1 一 C 4烷基。最好R 3與 R 4各爲甲基。較好，「芳基」指經1或2個各選自甲基，甲氧基，羥基，氯，三氟甲基與二甲胺基之取代基取代的苯基。「芳基」的例子包括2 —氯苯基，3 -氯苯基，4 一氯苯基，4 一二甲'胺基苯基，2_羥苯基，2_甲氧苯基，3 —甲氧苯基，4_甲氧苯基，2 —甲基苯基，苯基與 4 —三氟甲基苯基。 _ 本紙張尺度適用.中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -20 - 4S4 0〇4 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（18) 較好「h e ，三唑基，_唑啶基，嗒阱基，任意經1或2個基，-C Ο Ο Η 、嗒哄基、嘧啶〇「h e t」 -2 -基，1 Η —4 _ 基，5 — 1 Η — D比唑一 5 —基，3 —(丙 —味哩—1 .—基 —4 —基，1 — 唑—5 -基，1 —三唑一5.—基 —甲基一1 Η — 唑一4 -基，3 3，4 —噁二唑唑—5 —基，4 Bit Β定—2 —基， D比陡一 3 —基， 3 _基，2 —羧，2 -苯基吡啶 t j 指 m 吩基 » 吡咯基 > 異唑基噁二嘧啶基或吡阱基 9 各各選白下列之取代基 — N R 3 R 4 與苯基基或吡阱基之環上氮的例子包括確吩 — 2 — 吡唑 — 4 — 基 f 1 甲基 — 1 Η — 肶唑 — — 基 > 1 9 5 — 二甲 — 1 — 基 > — 1 Η — 1 — 甲基咪唑 — 2 甲基咪唑 — 5 一基 9 一苯基咪唑 — 4 — 基 » 1 Η — 1 9 2 4 1 2 4 — 三唑 — — 甲基異 m 唑 — 4 一 — 5^ — 基 j 3 — 甲基 — 甲基 - 1 2 9 3 吡啶 — 3 — 基，吡 n定 2 — 甲基吡陡 — 5 — 基吡啶 — 5 — 基 9 5 一 5 — 基 > 嗒阱 — 4 基，吡唑基，咪唑基唑基，瞎二唑基，吡可任意與苯稠合，且所取代：C 1— C 4烷及/或位於該吡啶基雜原子上之氧取代基 -基，1 -甲基吡咯 —甲基一1 Η —吡唑 3 —基，1 —甲基一基一 1 Η -肶唑-3 吡唑-5 -基，1 Η —基，1 —甲基咪唑 4 一甲基一1Η —咪，1 Η - 1，2，3 —三唑—5 —基，1 5 -基，2 —甲基睡基，2 -胺基-1， —1，2，4 -噁二 —瞎二唑—5 —基， —4. _基，2™甲基基，1 —氧基吡啶— —苯基Hit淀一 3 —基 —基，嘧啶一 2 —基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -21 - 454 0〇4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（19 ) ，吡阱一 2 -基，喹啉—3 —基與睦啉—6-基。式（I )化合物之藥學可接受鹽包括其酸加成鹽與鹼鹽》適宜之酸加成鹽係由可形成無毒鹽之酸製成，例子有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，疏酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，丁二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽與對甲苯磺酸鹽。適宜鹼鹽則是由可以形成無毒鹽之鹼形成，例子有鈣鹽，鋰鹽，鎂鹽，鉀鹽，鈉鹽，鋅鹽，乙醇胺鹽，二乙醇胺鹽與三乙醇胺鹽。 - - ........ ..... ... .- 適宜鹽類之總論可以參考Berge等人，j. Pharm. Sci .，Μ., 1 -1 9 ( 1 977) · 式（I )化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子，所以可以存在有兩個或多個立體異構物，或可呈互變異構體（tautomers )。本發明包括式（I )化合物之個別立體異構物及互變異構體，及其混合物。非鏡像異構物的分離可用習知技術達成，例如，將式 (I )化合物之立體異構混合物或其'適當鹽或衍生物予以分段結晶，層析或HP L C。式（I )化合物之個別鏡像異構物亦可由對應光學純質中間物製得，.或是將對應消旋物經由適當對掌性載體解析（如Η P L C )，或是將對應消旋物與適宜光學活性酸或鹼反應形成非鏡像異構物鹽後，以分段結晶而獲得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I In ϋ— n n - - m - I— - - - -JI - - - 1— ^^1 ill 5.....、Tri^i I - - - _Λ·ι·'^^ - - - I . HI I - m - - - I HI - n n -22 - 4 54 004 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___^-----^ 五、發明説明（20 ) an，單鍵某些式（I)化合物可以特定立體異構物，# 異構物（atropisomers)形式存在。單鍵異構物屬旋轉被阻止了或是顯著減慢了之異構物，故可分解之（參考 'Advanced Organic Chemistry"，第 3版，Jerry" March，John ffi ley and Sons ( 1 985 ))。其可用習知方法 .來分離，例如，前段所述者。本發明包括式（I )化合物之個別單鍵異構物及其混合物。較佳式（I )化合物的例子，爲其中 (i ) R爲1_ (3 —羥丙基）四唑一 5 —基，R1爲氯，.R 2 爲.氯.，. (il ) R 爲 4 —甲基-4 Η - 1 ’ 2，4 一三嗤一3 -基，:R1爲氯，R 2爲氯； (m ) R 爲 1 — ( 2 -羥乙基）-5 -苯基-1 ，2，3 —三哩—.4.—基，R 1爲氯，R 2爲.氯； (iv. 爲.3.—甲基一 5 — ( D比.D定—3,—基）—4 H. — 1 ’ 2，4 一三唑一 4 —基，R 1爲氯，R 2爲氯； (v) R爲3 —甲基.一5 — (D比u定一3 —基甲基）一4H —1 ，2，4 —三唑一 4 一基，R1爲氯，R 2爲氯； (vi) R爲3 -甲氧甲基一5 -(吡啶一 3 —基）一4H —1 ，2，4 —三唑—4 —基，R1爲氯，R2爲氯； (vii) R 爲 3 — (1 ，5 - 二甲基—1H-吡唑-3 —基 )—5—甲基一 4H- 1 ’ 2 ’ 4 —三哩一4 —基，R1 爲氯’ R 2爲氯， (viii ) R爲3 —甲氧甲基一5 —(吡啶一3 —基）一411 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ---—訂 I-- -23 - 4§4〇04 发、發明説明（21 〜1，2，4 (ix ) R 爲 3 〜1，2，4 (X ) R 爲 3 、1，2，4 (xi ) R 爲 3 〜1，2，4 $是其個別之特佳之式（ Α7 Β7 —二唑—4_基，R1爲氯，.尺2爲甲基；一甲氧甲基—5 —(吡啶一 3 —基）一4H —三唑—4 —基，R1爲甲基，R 2爲氯； —甲氧甲基—5 -(喹啉—3_基）_4Η —二哩—4 —基，R1爲氯，R2爲氯； —甲氧甲基—5 -(喹啉—6 —基）_4Η 一三唑一4 一基，R α爲氯，R 2爲氯；立體異構物或藥學可接受鹽。 )化合物爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装.

Vi ) R -( 5 一（3 -基〕一2，3 ―)—6 ’ 7 —二氯妣陡基）-4 Η - 1 (1 Η，4 Η y 5 — 〔 3 -甲氧甲基 1 ’ 2 ’ 4 一三哩—4 — 睦諸啉二酮或其藥學可接受鹽，以及 (u ) R - ( - ) 一 6 ，7 —二氯一 5 —〔 3 一甲氧甲基〜5 - ( 3 -吡啶基）一4 Η - 1，2，4 -兰唑-4 — 輕濟部中央棣準局員工消費合作社印製棊〕-2，3 所有之式水解而製得： (1 Η，4 Η )—喹諾啉二酮鈉鹽。 (I )化合物均可由如下式化合物之酸或鹼

R

R 5與R β，單獨或合併地，表示可於酸性或鹼性條件下水解斷裂而得出式（I )喹諾啉二酮之基團。此等基團爲習訂------:0.}------------------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -24 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（22 ) 知，其適宜例子爲熟此技藝人士所公知。較好R5與Re各選自C^— C4烷基（較好爲甲基或乙基）’與苯甲基，且環上任意經1至3個各選自Ci—Cd 燒基、C i — C 4院氧基、鹵素、硝基與三氟甲基之取代基所取代，或者是合併爲Ci — C6伸烷基，CH (苯基）， CH (4 —甲氧苯基）或CH (3，4 一二甲氧苯基）。較好此反應係經由式（Π )化合物之酸性水解。在典型的步驟中，令式（Π )化合物與適當酸（如，無機酸，例如，鹽酸）之水溶液反應，且可任意地有適宜、之有機共溶劑（如，1，4 -二噁烷）存在。反應通常藉由將混合物加熱至溶劑的回流溫度而進行。式（Π )中間物可用許多習知方法來製成，例如，下述者。 (a )式（H)化合物中，R爲經取代四唑一 5 —基，可由反應圖I所示途徑製成： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂一經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----r/i------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 454 004 Α7 Β7 五、發明説明（23 )

反應圖T r\

(ill)

COOH n…〇R

广 0Rs (iv) CONHRc

N 、〇R6 N = NΝ·γ%。 OR6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 w (IIA) 其中R 1 ’ R 2，R 5與R e如式（^ )化合物中定義，R c爲式（I )化合物中R定義裏的適宜取代基在典型的步驟中，式（m )化合物先於適宜溶劑（ ϊ 如，四氫呋喃）中用適±鹼（如，二異丙醯胺鋰）去質子化，然後再令所得碳陰離子經二氧化碳處理。所得式（IV )羧酸再於適宜溶劑（如，二氯甲烷 )中用草醯氯與催化量之N，N —二甲基甲醯胺轉化成對應醯鹵，其於同位置地，經下式胺處理成式 (V )二級醯胺： R CN Η 2 式（V)醯胺先於適宜溶劑（如，甲苯）中用五氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---—tr------------------- -26 - 454 Ο 〇4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 化磷處理，所得中間體原位置地與三甲矽烷基疊氮化物反應，得出式（ΠΑ)化合物。 κ (b )式（Π )化合物，其R爲任意經苯稠合/取代5或 6員雜芳基，且係經由環上碳原子與喹諾啉環鍵結，可由反應圖Π所示途徑製成.：反應圖Π m— 一.訂 ^ 廉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

454 0〇4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 在典型步驟中，式（H)化合物先如上述方法（a )中般去質子化，然後原位置.地用之甲基硼酸酯處理，接著用酸水解單離純化，得出式（VI)硼酸，然後再與如下式化合物反應：

R DX 其中X爲溴，碘或三氟甲磺醯氧基，R D如上定義且此反應係於適宜觸媒存在時，如，四（三苯膦）鈀（〇 )，適宜條件下進行以得到式（Π B )化合物。 (C )式（Π )化合物，其中R爲任意經4 一取代一 4 Η —1，2，4 —三唑—3 —基，可如下製成：先令式（V )化合物於適宜溶劑（如，甲苯）中與五氯化磷反應，接著令所得反應中間體於適宜鹼（如，三乙胺）存在時，原位置地與甲醯肼反應。 (d)式（H)化合物，其中R爲1—或2—(任意經取 RCi— C4烷基）_取代一1，2，4 一三唑—3 一基，可如下製成：令式（V )化合物（其中Rc 爲H)與N，N —二烷基）甲醯胺二（本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ -28 - ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 訂. 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（26 )

Ct-Ci烷基）縮醛反應，較好爲N，N —二甲基甲醯胺二甲基縮醛，令所得中間物甲脒於適宜酸（如，乙酸）存在時與胼反應，然後令所成5 -( 1H與2H— 1，2，4 —三唑—3 —基）—取代喹諾啉之互變異搆混合物於適宜溶劑（如，N，N -二甲基甲醯胺）中經適宜鹼（如，氫化鈉）處理，接著再用適宜之任意經取代Ci — C4烷鹵（如，碘甲烷）處理而製成N-甲基-取代產物。所得1—與2 —（任意經取代Ci 一 C 4烷基）-取代-1，2，4 -三唑-3 -基產物之混合物可用習知方法（如，層析）分離。 (e )式（E )化合物，其中R爲任意經取代1 ，2，4 -三唑-4-基，可由反應圖皿所示途徑製成： I mw— I In I m· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X 297公釐） -29 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明（27 應圖皿 NH， r1、 (VII) nhcsraR1、人，、7〇Rs nhcora 夕丫0rsr2^^nAor6 (VIII) N-N RA又义rbr1、^^nvor5

<S 'OR6 OR6 (IX) (HC) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R 1，R 2，R 5與R e如式（n )化合物中所定義， R A與R B各爲H或式（i )化合物中R所定養之適宜取代基。在典型的步驟中’式（W ) 5 —胺基喹諾啉係與如下式之化合物反應： R Α€ 0 X 1 其中X1爲適宜之離去基，如，氯或溴，且反應係於適宜溶劑（如，甲苯或二氯甲院）中，任意有適宜酸接受劑存在時進行，製成式（Yi)醯 icrm---,IIIT----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 4§4 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（28 ) 胺。. 式（VDI )醯胺於適宜溶劑（如，甲苯或四氫呋喃）中經2，4 —二（4 —甲氧苯基）一 1 ，3 —二硫雜—2，4 一二磷烷-2，4 —二硫化物（ Lawesson試劑）轉化爲式（IX )硫代醯胺。式（K)硫代醯胺可於氧化汞（Π )與任意之脫水劑（如，4 A分子篩）存在時，在適宜溶劑（如，正丁醇）中經如下式‘之化合物處理而轉化爲式（Π C)化合物： R 8 C 0 Ν Η Ν Η 2 (f )式（Π )化合物，其中R爲任意經苯稠合/.取代5 .或6員環雜芳基，且係經由環上碳原子與喹諾啉環鍵結，可以如下製成：令如下式化合物：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

r1v^%/orS

I

R2 〇RS (X) 其中R1，R2，R5與Re如式（π)化合物中定義於適宜催化劑（如，Η (三苯膦）鈀（〇)存在時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -31 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明（29 ) ，在適當條件與如式R E X 2所示化合物偶合，其中 X2 爲 Sn (Ci— C4 烷基）3，ZnC^ ， ZnBr ，Zn I 或 _B (0H).2’ RE 則如此方法中之R定義。 (g.)式（II)化合物，其中R爲任意經取代1 ’ 2，3 一三唑_ 4 —基，可由反應圖IV所示途徑製成：反應圖

•N^/0R C=CFr1- J^n^〇rs (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 0 R6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (X) Ν-ΝΗ

r2/A^X\n^LV〇r6 (XI)

其中R 1，R 2，R 5與R 6如式（II )化合物中定義 RF.H或是尺1"與1^<3各爲式（I )化合物中之r 所定義之適宜取代基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2!〇><297公釐）_ 32 —--------------~ H.裝 I -----^—-訂-----_':-.「旅 4 54 0 〇 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（30 在典型步驟中，令式（X) 5 —碘晻諾啉於適宜條件（例如，使用氯化二（三苯膦）鈀（Π ) , 亞銅與三乙胺）下與如下式之乙炔偶合： R F - C ξ c Η 然後令製得之式（X I )化合物與三甲矽烷基疊氮化物反應成式（π D )化合物，其再用習知方法轉化爲式（Π Ε )化合物，例如，當R 〇爲c、_ ◦ 4 烷基，則先用適當的鹼（如，氫化鈉）將式（Π D )化合物去質子化，再與C 1一 C 4烷齒（如，碘甲烷）反應。當得到式（H Έ )化合物之1 -，2 _ 與_3 —經取代—1，2 ’ 3 —三哩—4 —基異構物時，其可用習知方法（如，層析）分離。應瞭解到某些式（I )或’（π )化合物可用習知方法轉化爲其他式（I )或（π )化合物，例如，利用官能基互換技術。上述所有反應與其中所用製備新穎起始物之方法均屬習知，其進行所需適當試劑與反應條件以及單離預期產物之步驟爲熟習此技藝人士參考前案文獻與其中實例與製備可以知道的。式（I )化合物之藥學可接受酸加成鹽或鹼鹽可以由式（I )化合物之溶液與適宜酸或鹼混合物而製成。此鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 4 S4 0 0 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 會從溶液中析出，然後可用過濾收集或是蒸去溶劑而回收〇式（I )化合物及其鹽對NMDA受體之甘胺酸位置的結合親和力可以藉由測量其在大鼠腦膜中置換選擇性甘胺酸位置放射性配子之能力而定出，如Brit. J. Pharm., 1 04. 74 ( 1 99 1 )所述者。在此方法的變化中，可令充分清洗之膜蛋白與〔3H〕一 L — 689 ，560 (Mol. Pharmacol. , 41_, 9 2 3 ( 1 9 9 2 ))以三乙酸鹽緩衝液（ρ Η _ 7 · 4) —同培養9 0分鐘。使用一範圍之測試化合物濃度，依置換放射性配子的能力可以導出I C 5。（ 5 〇 %抑制濃度）值。體外官能性甘胺酸拮抗性係由化合物抑制N M D Α誘導之皮質切片去極化之能力而定出，此測試方法類似於 J. Med. Chem. , 3 3. 789 (1990)與 Brit. J. Pharm., 8_4 ，38 1 ( 1 985 )所述者。此步驟之變化中，係於一範圍之測試化合物濃度存在時，測定對NMD A標準濃度之回應，所得結果用來導出EC 5。（ 5 0%有效濃度）值。本發明化合物對AMP A受體之結合親和力可以藉由測量其在大鼠腦膜中置換放置性配子〔3H〕— AMP A 之能力而定出。膜之勻漿與放射性配子（1 〇 nM)在各種濃度測試化合物存在或不存在時，於4°C培養4 5分鐘。以快速過濾分離自由與結合之放射性標示，以液體閃爍計數器測量放射活性》式（I)化合物及其鹽可單獨地投予欲治療之主體中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 一 34 — (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ，裝------tr—----ΡΪΙ!---- ^54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（32 ) ’但通常會與藥學可接受稀釋劑或載體（視欲投予的路徑與標準製藥實務而選定）混合而投予。例如，其可被口服 (包括舌下）’而呈含澱粉或乳糖之賦形劑的錠片形式，或是呈膠囊或丸劑形式，其可爲單獨成分或是與賦形劑混合’或是呈含有香料及色素之酊（elixirs)，溶液或懸浮液形式。本案化合物亦可非經腸地注射，例如，靜脈內 ’肌內或皮下。非經腸投予時，最好以滅菌水溶液形式應用’其中可以含有其他物質，‘例如，足量的鹽與葡萄糖以使該溶液與血液等張。本案化合物可能可以經由胃腸道吸收，所以亦可用緩 _釋組成物來投予_。通常，式（I )化合物及其鹽每天口服之治療有效劑量爲Ο ·1至1 0 Omg/kg欲治療主體之體重，較好爲1 至2 Omg/kg，靜脈內之每日劑量爲〇 . 〇 1至2〇mg/ kg欲治療主體之體重，較好爲0 . 1至2 Omg/kg。式（ I )化合物及其鹽亦可用靜脈點滴來投予，劑量爲 0·01 至 l〇mg/.kg/hr。經濟部中央標準局員工，消費合作社印装 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案化合物之錠片或膠囊可以每顆投服，或是若適當的話，一次兩顆以上。醫師會決定對每個患者最適當之實際劑量，這會隨著特定患者之年齡、體重與回應而定。上示劑量爲一般例子之說明，當然可以有較高或較低劑量範圍之例子，且其亦在本發明範圍內。另外，式（I )化合物亦可經吸入而投予，或是呈栓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） v- -35 - ^54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（33 ) 劑或子宫帽，或是局部使用，而呈乳液、溶液、霜、膏或粉塵形式。另一種經皮投予的方式是使用皮膚貼布β例如 ’可將本案化合物併入含有聚乙二醇或液態石躐之含水乳液。其亦可以1至10 w t %之濃度併入膏中，該膏係由白蠘或白色軟石蠟基質所組成，其中亦可含有安定劑與防腐劑》亦可將其用來治療’包括預防及減緩疾病已確認之症狀。所以本發明另提出： i )令式（I )化合物或其藥學可接受鹽，及藥學可接受稀釋劑或載體之醫藥組合物； ϋ )用作爲藥物之式（I )化合物或其藥學可接受鹽；迅）式（I )化合物或其藥學可接受鹽或組合物，係用於製造治療疾病之藥物，其係藉由於NMD A受體上產生拮抗效應而治療； iv )如（iii )所述之用途，其中之疾病爲急性神經退化性疾病或慢性神經疾病；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) v)—種藉由於NMDA受體上產生拮抗效應而治療哺乳類疾病之方法，其包括以治療有效量之式（I )化合物或其藥學可接受鹽或組合物治療該哺乳類； vi )如（v )所述之方法，其中之疾病爲急性神經退化性疾病或慢性神經疾病。 vii )如式（Π )之化合物。下述實例與製備說明式（I )化合物與其合成中所用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -36 - 4 54 〇〇 4 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 立、發明説明（34 ) 中間物之製備。以玻璃毛細管用Buchi裝置測定熔點，其未經校正* 低解析質譜（L R M S )數據以Fisons Trio 1 0 0 0質譜記錄（以溶於甲醇水溶液之乙酸銨作爲載劑進行熱噴灑（ thermospray)或是以體積比9 7 . 5 : 2 · 5之甲醇：乙酸與氮氣作爲載劑進行常壓化學游離（A P C I )。 NMR 數據以Bruker AC300 或 Varian Unity 300 NMR 儀器 (均爲 3 Ό OMH z ).或是 Unity I no v a'-4 0 0 . ( 4 0 0 Μ Η z )儀器記錄，其與指定結構一致。快速層析用 Kies.e.l.gel 60〈 2 3 0 — 4 0 0 網目·，購自 E. Merck, .....Darmstadt).進行。.Kie.se l:gel _6 0 F 25,4板購.自 E. Merck)用來進行薄層層析（T L C )，以U V光或氯 . ... . ....... . . . . 鉑酸/碘化鉀溶液使化合物顯色而辨視。若化合物被分析爲水合物，以質子N M R光譜中因水而增強的峰線來辨識該水分之存在與否。化合物的純度用分析級T L C與質子 NMR(3 0 0MHz)來計算，且後者用來計算溶劑化物中之溶劑量。在多步驟程序中，中間物的純度與結構用質子NMR確認。質子NMR之偏移用離四甲矽院峰線低磁場之P pm表之。一些熟習此技藝人士熟悉之縮寫在這些實例與製備中使用。實例1 fi，7 —二氯-5 — ( 4 -眦啶基）—2，3 ( 1 Η - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） ---------裝-----.—訂丨~^---ic^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 - 4 S4 0 0 4 A7 B7 五、發明説明（35 ) 4 Η )—腠諾啉二酮 Ν. -N^/〇CH3

Cl .0 OCH,

I c丨人^N^O H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製令6，7 —二氯一 2，3 —二甲氧基一5 — (4 — D比啶基）睦諾啉（製備2，1 10mg，0 · 327mmoj? )，2M鹽酸水溶液（lmL)與1，4_二噁烷（7 m L )之混合物加熱回流2小時，冷卻後減壓濃縮。固體殘留物以水碾製，過濾收集，水'與乙醚清洗後得出標題化合物（17mg，17%)，其爲白色固體，mp>300 °C。 4 m/z(熱噴灑）308(MH+)。元素分析（％ ):實測值：C，4 9 · 5 8 ; Η，2 · 3 6； Ν，12 · 93。Ci3H7C^2N302· 0.5112〇理論值：（：，49.24;11，2.54; N ， 1 3 · 2 5 。眚例2 10 7

下表列出如通式所示之實例： R

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） y 38 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 454 0〇4 A7 __^__B7__ 五、發明説明（36 ) 其係如實例1般製成，使用所示對應之2，3 -二甲氧基喹諾啉衍生物，且反應進行至以TL C觀測起始物完全耗盡之期間。在實例8、82與84中發生酯水解，而在實例104至106中，三苯甲基被切斷了。 --------「^'1-裝-----丨訂-----04 '/,' .... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 454 004 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制〇1 CO ro m m m n N = N / \ N^/N-CH3 i <1 o丨 >300 >300 >300 >300 3 •d /-N o° 1 Ci〇BeCl2Ne〇2. 0·25 1，4-二噁烷 Cl2HeCl2N4〇2 C12H0CI2N4O2. 0.25Hz〇 C13H7CI2N3O2. 0.3H2〇分子式 C,39.42;H,2.40;N,25.08 (C,39.05;D,2.17;N,24.78) δ =3.80(3H,s),7.50(1H,s), 11.64(1H,br,s), 12.26(1H,br,s). 一 —CD 〇5 趟 to . 承· iso H β ^ ~ ^ 趟^一私 W® ¢33 〇、*/ Cd - /-s w 03 ·—· os co ^ td CO ** 03 *-* W t—* * -' s CO oo 2： CO W ^ -J “ ·- to + ca /-V 、_✓ - to • οι ca CO \—/ C,45.84;H,1.86;N,17.85 (C,46.03;H,2.09;N,17.89) δ =7.40(1H,s), 7.57(1B,t,J=5Hz) 8.92(2H,d,J=5Bz), 11.25(1H,s),12.1(1B,s). C,49.74;H,2.01;N,12.93 (C,49.80;H,2.44;N,13.40) (熱噴涵）308 (MH+). a g μ mi φ ' ^ ^ ^ 3S E I i φ ® 二 5» 之翅2 G ·· 巴；s ° « W s 签 ca *=* -N » S瞄 g m i ^ 0J 00 , C〇- 起始物製備編號 Pi w m t—i a然後b /—N /^S /—S cr w *-h cp p- 0 cr p Sw/ V.> V«> V-/ v-/ 31丨丨丨丨M r喵（N头顏崮数‘脚癱？聩阈娌 -fii at M li 磙筘顔鼷蟊 a 筘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 Λ14 0 0 4 Α7 Β7 五、發明説明（38 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1—> CO 00 —3 .σ> —<u: .1 工 CJ — 。人; ω u ^ I . i \ ! 〇丨 o : to 工： jZ、Z ^~C II Vz h <—〈/ II Vz A V CO 〇 a V CO 〇 o to oo Od 1 to oo -J V CO o o V CO o o 11 ° ? ® ts5 M eta tri 筘4 ^ — •N (0 1 z Φ o to r o o • M to to Cl Ed M ca o M o 〇 — K 2： 9 〇 to ii »M P ^ .° « a ° ^ N ·-* Z ^ o 各 o 1 厶 o M -I « M N 〇 1-^ .to 'SO, σ> 〇 N o M O' w M j* — N SS σ 〇 ti /-N /~s 〇 m p ^ 9 t r 链* — m to co V-/ 〇〇 -· •φ · CeI co td - N5 - tO —3 CO . • 05 /-N O to S 03 -· tt … 2 + z ^ w ·* to ♦ to 03 * 03 CO —J ·—· ·-*►-· Λ, /-V O to —* · 〇 - • · <〇 11 - 办 tc 1—· ^. 1—· iCfc OO /^N * ·—· * /—s /—s ·—· rfSk . 03 ·-··-* ca 〇〇 os 〇〇 ta cd ** /-N <〇 ·<·· ·* - B C3 «· M "σ* σ- w » td -H ^ tO x - —3 〇* CO . 05 05 * ^ · «Λ v-/ <~4 CO tO • » 00 II 各-·. /-N OO «· .·— ea « -ta n - to - 、•/ to CO W * 03 · V·^ * 〇3 ^ 00 oo Nw/ /<"N .〇 o ** 09 co 〇i CJ1 . • OS 03 私 -♦ M m -^ to to ♦ • o 09 tO <* · ‘· as as - «· M t〇 *~* 1—> · • -J 00 ^ e〇 ^ — -j 幾 to . 3s* « * i-^ tl a ^ S ^ gtt ^-v r-N CJI esa »—* i—· pa 〇 v-/ ta ea ^ /-> - - s tc σ* cr· V-/ » Ο Η M "* - OO S co co /~n 、*✓ 、✓私** S cs 私 m /-N . + w w to • - /-N CO to w tcs s V-/ ^ ^ ^ ^ ^ 〇3 艰 M — ♦ . 炉. * Ο —J 11 » Ξ： 5 ^ ~ r ga /~n i—·办 to 班一* — e ea tp·» v-x saa taa * * ./·~ν ·* ·· s s 09 co σ* o- w \»/ csa 00 H ^ v ^ -·-· —3 tO Θ 0Ϊ M * * w Cil O ·· SS - ο o ·-* ca ^ /-N · + «—* ts〇〇5 ta m o • * *· /^N CO B *-* w w ea S w >—· ¢3 τα P 03 P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41 454004 A7 B7 五、發明説明（39 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Π V2 〇 X ro <-</ Π Vs CJ n c·» <-</ Π z-z l^V 1 <~(( II V: s: o o 工 w —</ Π b V CO ο ο cc CO -J V CO o o to CO 1 t«0 CO CJl W ca o o α Μ Ν td c〇 a ·—> Μ 2S α> ο Μ n M M tn 01 o to **3 (0 ss 9 o to n M Cl .» 00 o ·—< to z 0 o to li ? Γ 豳· Km »-· 〇 I-* to sa . 私 o 1 〇 M 03 ta M o o to 2： O o to /"S. 1—* —J CJ1 〇« 斑 tv〇 · . 货.. οι ro li l—· Ο O 趙 x-N to 00 *—* Cd EC 〇〇、✓ W ^ - /-N - Oi B t>o c〇 cr V-/ v-/ ta 03 *1 - -. -<〇 ►—»〇!〇· CO ·-* · _ /<-> N—/ * OO f—t as ο» 〇〇 it w 03 /-N 00 + /-> — td N-/ H-· Μ N » - ^ ^ s _ σ* w H ， CO V-/ m ♦ <>#**· cn ii g 5 O Ol ^ /-N · 链一 ·* ω 脚·一* cs oo v-/ ea ^ - 〇5 ►-* os σ* cd oo ·-« * -CO * ·—» S C〇 I-* /-v v-/ * w 3S * c〇 cn u 〇 . + /-N 03 V-/ ·—· to • β /-N ^ 1—1 σ* td H -. B CO v^/ - ^ ^ ^ o, p r° r M a 〇 S 链，/"N “ 脚—一 CO cs +ca /—n ^ - 1—* co σ* C7* bd CJl M M 03 ^ ^ as · *· w · + CJl w o • /—s OI ta s 一 CD o -- ^ Q O · • 05 —3 IN3 «· td td - - 03 tsO * • o CD *— —5 -· «. 2； ss - - to tO ts〇 CO . • -J <〇 o 03 ^-*^-^>07 缴 to —. 淡·. ♦ to II ^ C3D O CJl 缚 03 03 /-N . 路/"N /"N 03 私 ·—· ·—* Cd os 、-/ ca e ^ - - B to 〇3 c?* cr* v-/ ta 00 *1 ^ -CD -3 Θ M 0) V-^ /*~S 、✓ v·/ 45fc v as * - to -a ta ^ . w w <=> • < /-S w to ^ &a s v-/ Ξ 5； w 05 D3 ¢0 P3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 454 0〇4 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) to 19 18 17 16

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Ci lHscl2Ne? C 1 2? • mmo >cl2Ne-? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C, 39. 7,6;H, 2. 62;Ν, 21. 27 (c, 40. 02 ;Β, 2_ 75;-21. 21 ) 5=3.67(3-3)，7.46(1^8-8. 13(1-s)，11. 48(1H, br, s)， 12. 16(l-br, s· C, 41. 0G;-2. 78;N, 21. 56 (c,41,14;H,2·51;N,21.81) ¢=3. 42(3H, s)，7. 46(1-s)， 8. 67(1-s)，11. 33(l-br, s)， 12. 15(1-br, s· C,39.77;H,3.06;N,19.08 (c,40.03;H,3·08;N,19.45) (缕 a 鏟)342 (MH + ). 5=3,70(2-10-4.14(1-10- 4. 34(1-m)，4. 76(1-曰)， 7. -48(111, s)，11. 38(lm, br. s)， 12,16(1H,br.s). (缫 s 豳)343 (MH + ). C, 38. 73;-3. 43;N, 22. s (c, 38, 41 ;H, 3. 22;N, 22. 40 ) Μω

VL 21

Mo f ,w ---、1T-----Γ';ϊ ------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 4i4 0 04 A7 B7 五、發明説明（41 ) to οι 2ω ΚΪ1 〇

CH N—R Λ IN Cl 2 一―N『\ CH, Μω6—Μ37 >315 μ68-270 272 — 2*Μ >300 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C19-5C12N50S .wcl, 0· 55ωΒ0

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Ci iHtCI2Ν5Ο2 .Ρ75Η20 裝一訂經濟部中央標準局員工+消費合作社印製 C, 47. 71 ;Η, 3.. 46;Ν, 14. 48 (C, 47. 68 ;-3. 60;-14, 63) ω0 b, c, e ^(CDaoD)"：！. 37(3-t,J = 7Hz: ,2.50(3-s)， 1. 43(2-q, V7HZ 6.35(1H,S)_ (缵 a 薩)342 (MH+). C, 42. G6;H,3. 16;N, 17. 10 (c, 42. 09 ;-3. 12;N, 17. 32) C, 40. 68 ;'3. 17;N, 13. 96 (c, 40. 5°;H, 3. 20;N,13_ 89) C, 40_ 55;H,2. 32;N, 21. 57 (c,40.57;H,2.63;N,21.51) ¢=3. 97(3-s)，7. 4G(1H,S)， 8. 71(l-s)，11. 14(1-br, s)， 12.Q8(1H,br,s). 29 28 27 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 44 4 64 Ο Ο 4 五、發明説明（42 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO Cs9 eo to c〇 K) to OS g ο»-- L ! Γ Q 0 X ^ c* u +-2： l! rz z 1 〇 w-" L Z 1 λ r ύ 〇 X a L —2 1 〇 X CJ L I 1 to -3 CO 1 CO -q 05 画雜路 V 09 o o V CO 1—i «1 华ro 瑜s v«/ ♦ o IsD m n -1 o m 一 M 03 to o • *—i CJ1 M m ss to Φ o o u Ο 4 ο • 6β ** to ο cn ο 一 Β3 η · w Μ cn 9 ο sa ο _ Μ — Μ Ο Μ • 2S Φ Ο Μ <n 0) n 09 o ss o M • o sa _ o to 一 M 9 o o — CO to CJ1 z m v t3 O 〇 (0 o · o • w « to 〇 06 cn — W tl ο Ξ 1® „ 2 m 〇a a m as is p ^ N /-N O 0 ·* 00 CO *~4 -a . 01 cn oo «· · ^ tsa M - - 办 tsD 01 -· Z ss - ·* t—t i—t CJ1 cn , • oo ·—· -0 /"S /-Ν Ο m ρ « a ^ ^ 结 ^ 曲 os m 〇i ·* · -· ca ^ ea v O - CjS cn CO . ♦ 私 tn tss 〇 /~N «* · Z as as -n - — + — ςπ W cn · • · cn «〇 cn VI /-N -<1 Ol ts3 Q, ^ 〇〇 II jg oa cji ·-· 脚一 /—s r~\ 雄 W β M 00 W - · - /—N (a cn B co w >-✓ ·* u <J1 1— _〇 flWr H- N) · 兹- cn co ™ «—i t— ^ II /-N (pb - 00 ac z«s ·-* 私 ca exa to cd * κ + W * ·-· v-^ v-/ CO 00 "* 〇* \-/ ►i - 03 Bd w - w W • >>_✓ /-s O ^ Γ « β ^ Γ1 路 CO M CO CO 〇3 ·* · ·« · )3C) c〇 sa - tv〇 CO 09 CO — /-N 1—· —a 9S 03 - · W **· 35 + as -/ » 1—> 一 00 OO . •Fk. eo •u /-> 〇 o -* ^ a> 03 • o ►-* CO CO -* M w - 03 CO · • Ol iCk 〇 —4 «· -· as z -·* i—> c〇 CO · • -~J <〇 CO V-X 09 、 tn CO CO C*9 09 to CO σ* σ* σ* cr o o «-h <装訂 'C ,1、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 45 454004 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明（44 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO eo 03 00 CO CO '09 1 〇 1 Λ C/)-2 〇 l2 —z 1： z^z N-M —^ cH3^N^h；〇 —z l; /； 0 X w 286 263-265 (分解） 284-292 (分解） 252-256 (分解） 279-282 C17HιζΟΙβΝβΟζ Cl5H1〇Cl2Ne〇2S ClsfloCl2N7O2 .0.3 1,4-二噁烷.4. 5H2〇 CieHl2Cl2Ne〇2 Ci5H1〇ClzNeOzS .0. IHeOH. 0. 04 1，4-二傾垸.丑C1.H 2〇 /-y 00 —3 UM, · · 进 i 00 03 II M 路—CO — 明 Bd tfl Bd —3 / <*<♦«* /-s CO H· S 〇3 *>. v-/ w tafl 〇 - <—c ^ w 03 ·—* II —5 W • t〇 ^ v-/ ^ ta ^ -to Μ Φ /-> to S-/ /-V * HC ^ * ·—* tO ta ^ no + td 、✓ ·* M t〇 co oa V-/ -• M ^ 〇j 将 tO * 須.II «J9 ·—» 〇 tO ® t〇 - ftS/Z-N·—*'-* 限！_· ea Vi m * ^ - CO 03 私 c〇、·/ ea 0 w - * e〇 * 00 〇3 ' 一 w /~s tO Ol -BE «Ο tO‘ m to ^ . + CO — 〇3 v_·/ /—S Cd oi • I—· * pa m eo - 、✓ td ¢0--、/ M • W π ! C, 39. 16;H, 3. 90;N,>19. 61 (C,39.10;B,4.12;N,19.70) /-N H-* 09 cn 薄to . 讲· 00 03 II 通=OO A to ^ 〇 /-N /-s · » ·-- ca μ 0 w Bfl - ·* r\ - θ B CO CO CO ^ 、·/ M ① «·«*»· *— * VI U /-S to 00 - as 〇9 c〇 ta *—1 * + tn N- »-* 〇〇 w /-\ e ea oe • N- *· ^ /-S tQ CO B 09 - Bfl CO • 一 C, 39. 18;H,2.98;N,17.75 (C,38.96;H,2.94;N,17.86) CJ1 CO to σ* 〇 CO ca 〇 σ* Ο Ο- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -47 - 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) cn

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ClτΒΐ2CI2n®02 .MMCi,3.75«20 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 7. 38(1-s)，7.40(lB,d, JH^WZ)，7.^0(1^, d, J =私wz)， 12-0(2-br s). (澇 a8) 421, 6 (MH + ) C, 35. 90 ;H,2. 64;N,20. 59 (c,35.91;H,2.67;N,20.94) (澇 s 趙)409 (M+). ¢=2. 17(3-s)，2. 18(3-s)， 6. 41(1-s)，7. 470-s)， 12. 21(2H,br s).〜 (赛 ass) 292. 0 (MH + ). C, 38. 60 ;H, 3. 79;-I5. 51 (•38. 51;-M8°;N, 15. 85) C, 37. 85;H,3. 81 ;-15. 20 (c, 37. 55 ;-3. 99;-15. 46) s s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 4€4 Ο Ο 4

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7B 64 -/V明説明發經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ1 eo •pk. 00 03 〇 ! X Z 1 ! 〇 X <·» 〇 %z: 1 ； .ri 〇 <—2： 1 | x% 1 Ο * 〇 CO —1 CO 1 to -a CO 画雜菡笄 η eo •u i to -q -a to «ο ο ί to CD CO 画键 0f * ♦ o se w O -1 一 CO to to « o M — 〇 N ae Φ 〇 N ο w οι m w o to SB — o to o CO u u o n ss Cl o • Ο bd 一〇一 ·—« Μ Μ CO Μ • Ο CJ1 ►— u to to ss Ο 9 Ο to ο « u CO o N 2S cn 〇 N /-v O o - * 办私 to to • —3 CO OQ ts3 -. «. gq tn - - 办 CO · o en ro 0 -. -· % z ·* - H-t !-> 00 —1 · — 01 CO -4 s_/ ^ Oj 隳p私,, S兰® p 路 /-s t~- I—* bo ca -4 w ea - ^ - co c〇 co σ* ea «O'-ι - -«—* -J 03 • 〇i * <£> ^ -i ^ ^ tvD /-s . ae ·-* n mo + * ^ W 03 CO • w b3 CO 一 —03 〇» 进 tv〇 · 承· CO 11 JS t-· -J tsD 踝 e〇 /-V · «ί r-v t>a to 限—> EC s-/ β - ^ - S CO i&h w w bd s»/ «· * 0〇 - —3 w • 一 * \w/ ND l>0 tCfc "* • — CO r-v tO * s 〇 CO *u taa z^-N Btt to + 1-^ w «K~N U B CO . w w te w - * w w • N-/ /-ν Ο Ο "* - 09 CO 00 —ί . • to 00 ο —3 -· 〇a η * • 09 · -4 CO CO CO «·· -· z sc ·* « I—· i—t CJ1 til · 醫〇 C71 CO CD V-/ ^-s ·—· B 〇5 〇« 嫌 to ν·> · 承· - C〇 II t-» -q 〇〇 tO 蹄私· /—N · 路/-V CO ·—1 ·—* ββ μ-· c〇 txl <〇 w Cd ^ • co co n M u 〇 w - <—< * lv〇 - (Λ II W ^ - w ·* BS · -4 N to ed CO * ^ · + o o * 私 Vw/ /-N —q -j >—* ·—* /—N . BB — t〇 CO - cd to β CO ^ "* w S to CO • >_✓ B3 s—^ « « M ςη CJ1 cn •u cn CO cn to CJ1 a* cr σ* a* cr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -49

A B i S4 Ο Ο 4 五、發明说明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cr> CJ1 U1 CO CJ1 to 〇1 ·»· 〇 %, Z 1 z ro Ο Z 1 / o X CJ o ◄—Z 1 〇〇 %z Z 1 xf ? \ w工〇 X c*> o 1, <—Z 1 o o X c* V 09 Ο ο to 1 to —a 00 V 03 o o ® « to ob cn 1 to 00 01 • ο to « η ο ο W ·—i Μ • 9 Ο Ο -~3 Μ cji as Μ 9 Μ Ο • Ο Μ o M •4 ea M VI 2S -1 o N o N o o o • M i^. 〇 oe a ^ u Μ Μ ι-Ο · 〇 u z O oi —〇 • M n M Φ u M o — to 2 o to • o ta « O Q〇 μ- ea INO CO m o M ·— 〇 M z 01 o 一 /-Ν Ο .Β Ρ ^ Μ t r 路· ^ to <〇 -· ea •Ε». ea M CO M c〇 <〇 ro os * 〇〇 -♦ M <*· ss + SB ·* » — —cn CJ1 . • o f- 00 0〇 S-/ /-N *-* CD CO ·—* 〇-效 CO * · · β « «u CJ1 〇l il CJ1 O <J1 o ™ 〇 /—N ^-N r-S · 路 /-N *-· to to 00 限—tsa td bd co v_/ c〇 - - 八 - Μ rf B CO 〇) Nw/ * U 〇 * -J ^ to H- 一 ' 當 * " ts3 iCk ** ·-* <—t * 〇〇 CJ> II /-N l>0 * r-s 00 K 〇 M 09 B3 03 ^ t3A tt N + — «· > v~/ 、·/ ea ca w ， • - w M "* ^ /-v /-v O m ^ Si s v-/ CJl ·· «. n tn w to 03 to · -4 /-> CO 00 BC OO -· ca -· as + as - 、^*v ， — CtO 00 o o w ^ 嫌 · * ^ O II a 二 ° γ sa s S s w ^ ^ r-\ 03 CO CO w w ed 〇 - - t oa ·-* cn w • to * ^ 办· 03 -I-* 03 b〇 /-s CJl /-> · as /-v ·-* >--td to Ed to + ca ^ V-/ - CO CO cr w ea • M M ^ N-/ - o * * 私 • t>0 o oo 〇3 »· «· tad W -- CO 09 -4 ^ O -· -· z as - <« |_>t 一&3 ·&» 00 to -«ί -3 W 03 Ul CO .CJl 00 〇1 〇1 a> σ* cr σ* Hi σ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50 - 4 54 Ο 〇4 A7 B7 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 03 Ol CO cn 00 CJI cn '03 〇 Z 1 〇 X Λ 1 τ ο O Ί： z-d ! O <—Z Μ /1 i O <—Z l· \ o X c* O X <-z 1 o %2 —z 1 i \ o X Gl 伞Μ * 3 V OP o o V CO o o V CO o o tc -3 CO 1 to —J w V 09 〇 o [ΐ „ r m 2 1, U • · ο Μ 1 — Ν CO '(ΰ Ο 35 一〇< - Ο、 1 CO ll „ Γ 晶2 t m 〇 : • · o tt 03 ►— N ΟΟ N o as N- -1 - o 办 M 1 . o to M U tt Γ3 C33 ·—' QB • 〇 to — n w M z 〇 OB o M • o to « a ci Ο M 1—« M • M ro o ea *— N N o ss 一 o N • o tO m m 9 o w — M • M to o »—· -J M cn ss m -j N O O (0 • o ed “ o 切 —M • w 0 - • o CvD — 01 N cd z to -J 〇 o N Ο ο - - 03 CO βο CD Ο tO — ςπ -· -· Μ w - - to to CO οο ·-* CJI «· -· as z - X 1—· i—· CC to · tsD 09 〇〇3. /-N /-N O m p a S ~ » 〇 s to -· m · tajj co n M CO 螬 09 to CO to CJI tO as 〇 -· &d …SB + 35 · W · to to o 一 · 03 O CJI to s-y /-% O ^ -° *〇= S « 路 * 03 〇3 -·· «· ¢33 c〇 ca *· -q - to CO Cv3 · 00 CO 09 SC 03 m «· as + as - w - to to N) to ♦ eo •pfc *-· CJI s-/ /·"> Z—N O >· o - Ή〇 - 09 〇 CO 03 M CJI · Vw/ · O <〇 oo 03 ¢71 -· CD -♦ tO to M _ - CO /"s CO · BS 09 CO + to -· v-/ - · Z • 2 · 〜， _· —CD <〇 • CJI cn co Oi w 〇 o - 嗜 CO 09 oi 〇1 1—· o to <« · QQ M - 礞 CO CO . OS 03 05 Cs9 一， -· 2S 2 -- »—t «-* 00 CD CO o oo «1 V-/ /-S O m t ^ a s s w · be co m M CD - tO tsD tO 4 OO CD —q BS ·— -· Ed % + 3S " Sw/ w tO t\3 tO t〇 . * to a> 〇i CO s-/ 03 93 03 CJI Oi a> eo Oi to OS 〇- cr CT* cr σ4 σ* · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（ 210X297公釐） 51 4 β 4 Ο Ο 4 Α7 Β7 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 05 03 υι Od 03 CO 03 •tN5 Ο 1 Ο 1, —ζ 1 X 1 I i o y z X M 〇 <—Z 1 / z a %, ◄—Z 1 V CO 〇〇 V CO ο ο V CO o o V CO o o V CO o o • 〇 Β3 *- Ο W ·— tsa 〇 ο ·—· Ν 2S (Π Ο Ν 05 筘Ρ Μ Γ CJ1 〇 A —Μ · (〇 w Ο ο · 一丨 cn Μ [1 β ζ 1 ' Μ -J ^ Ρ ° ♦ O 09 一 m u ti tiA 〇 CD o to sc OB o u o Ed ** o 叔一 « • Μ η ο to ο ο ·— κ SS « ο κ * o m w 〇 cn ·—* ta M k—> M • Γ3 cn ·—· » N N 2S o 一 o to 1—* /~Ν <—< /«ν, Ο to Η- II 07 Ο - • U h II Μ ^ 09 蟾 β tO tO CJ1 〇) Ν * · /<—Ν >w/ ·—* · CO Η-ί ·* - CO 00 tv〇 Bfl 05 CO -· <· · · ζ^) ·« ζβ 〇d «Ο Μ U Μ ν_χ ΙΟ CJ1 * - ΙΌ ·· 八 C〇 to · Ν» ·—i 1—> 〇Ί Es9 Ε3β m * CO ιΝ • - ^ 03 4^ Μ, C〇 Ρ* Β * -· as -g - w «ο as ** /-Ν - Ο ·* ·—· II /-V ·— 05 tsd 私 * ·-* 03 - n cji &α * ο 〇} Ν Ο ^ to <jl 〇< 03 • « » \^/ ^ ο • -α II - 4^ t〇〇〇 ίν〇私— to /-Ν * «—* * /-V to ·—» * *—· —ω to ο 〇〇 6ΰ ·* /*~ν CO ·* · - Μ CO -· W σ* ν-/ ca μ w Ι-Ι - - CO - 1—* 01 CO * Μ tO 、✓ · Ο S-/ · - to CO « ι-^ c〇 «· ts〇 · -. as cji as * ro ca to ·-· » W 〇 σ* taa co 叫《 «0-4 - (Λ OS W v-/ s-/ v_^ - /—s 05 —3 Λ, O ·"-.、✓ · O'* ca * co ii - c〇 - m t〇 to CO 办〇*»—·/> * 私. t-< · 一 t_> · 〇3 • ¢0 ffl 05 —J 05 (fi -«3 w /-N 09 <* · vw*· <»-n σ* co *· Bd • *-*MCdW- ta - - - t%〇 - CO CO CO * · CO *>i » ·* — 〇) - ——9 私 <«· (η o «· as · 私 as * - 03 4k - ts3 *—» 05 s tsD 私 ts〇 /—s ►—» |Cfc · • 1—· Ed * 09 *—» tag "* CD co 00 - CO σ* v_x v-/ 气 - /-S Ο m Ρ -ω as? 路 ♦ -3 w ςπ os 〇i - · μ co m -CD * to co to . • -j /-> co o BC CO -· ea -· aa + z -v-x w to • to CJ1 VI . ·—· o -g CO r-\ /-s O m p -ω 路 · 两 ςη tn S.^ - · -· cd CO S3 ·* CO - CO tO 03 • 一 /"N 03 CO as to -· Cd «·. as + 52 - 、✓- to to >—· 1—> • CO cn o to V-/ -4 —J 03 CD 09 & σ* cr σ* σ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 52 4 54 0 〇 4 Α7Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（50 ) —3 —3 03 CO 03 00 〇3 〇 1 \^2： o lz 1 r 〇 X u o Z 1 o o X a o Z 1 o 〇 1, V CO 〇 V CO — o to r-S 〇〇 Φ ? V 09 〇 o to /-N —3 瑭s CJl 〇 · 〇 • β 一私〇一 W — β M -J Ο Ο to ζ cn ο Μ o M N m 0 o N SS cn o • 〇 Ed -O OD 一 Bd • M o co • o *—· m m N Z o cn 〇 (0 • o tn m O -4 ·— n • M O 0 • o CJ1 ·--M CO M SB O (fl o M ♦ n &d m Ο Ί txj Ο M • o CO — CJ1 to M SS to σι o o u /~s /-S Ο Ρ Γ ·ω β罟，趙 CO ® —3 Ο Ν-/ 03 _· Cfl W β " »— *· to to ΙΌ • —3 CJl tpfc SS 0〇 -· u w. ss + as ·* 、_✓ >· t—· • I—> CO to o 私 to CO N-/ 缓P „ β S ·Μ 故 /-s to v-/ ed - 09 09 CO ea to W -03 CO H·* /-N to ·* BBS -J bd 03 · + co cn \^/ r-\ 1—» /-V &d >-* ， a 0) w N-/ M • v_x ^ 〇 o - - 私 03 • 1—t OO *— «· ««· Cc3 M - - to 09 * 00 CO CJ1 CO *. -· z as - 螬 1—t >—· CJi . • -4 - OO 05 s—/ /-V O 绺Γ二 s亡， sa 〇, s； S-/ to ·· • · ES 私 U v to * fO CC tN5 • CO /»-n cn 办〆 as 〇〇 ·· ea -· as + z ^ v*_/ ·* »—· *-* «^1 办 * • eo CD 00 Oi s_/ /-^ a o ， - 私 ·&> cn CJ1 * -J oo <〇 —J <*· -. Cd cd ·* - to N5 · • —1 OO oo CO -· «· 3g as w - 1—< 一 m tn . 03 —a os CO s—/ -a $ o σ* 〇〇 sr P3 sr P3 sr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -53 - 4 §4 0 04 A7 B7 五、發明説明（51 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐）、tr -54 - 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工謂費合作社印製〇〇 oo ru n N-N 1 s CH3〇V^nK^〇CH3 I g cT*~ 〇 L 4-2 1 U /-s 、z w o u» o L ◄—Z ! i 〇 cF .N N-N h 'Ί CH^0^ N i 210-212 (分解） 302-304 1 1 i- 200 (分解） 234 241 (分解） ο Μ a cq o M .私 n C i β H ] i C 1 8 H 1 .2HC] 0. 4 ] .0. 2 C 1 8 fi 1 .2HC1 to 〇 u o C0 o w to o A tsD O 1— 1—< t—1 N ® 1 M — ,| | Μ M CX3 ·— Μ M as SB "o as O 'SC 9 01 〇豳· % 9 〇 CO CO ee 箝 w u δ = 4. 3 (IB 12. (热 ^ — -a Oj >-to · · 办 II ^ N- -4 ^ 嫌 to to . 炉.· CO II /-v /-V Γ5 >-o ^ *〇 ^ o o * ·* Cij as； ^ 〇 — to CO N-/ k~* *—· iS 09 t-· 00 O CO W <=» /-N · 路 1—* /-N 1—· to »—· O ·— NM · W . to CO c〇 eo 00 败·一* * ea t>3 ta I-* ·* ·-· e 〇〇9 a ^ 两《 ·"· β W 0〇 v^y *· B3 » ^ /^~N uy ^ ·—· OO CD —3 .. - ts3 5 CO 〇- * ^ M 00 - w 09 os o* w Bd σ* - « B os iPh M 〇* N-/ w B3 03 «· cd CO M - ta - c〇〇〇 —J W r-N ·—* M to C0 -sj cn CO /-s 办 CO (Λ ^ ^ /-S N-* ^ as m — 一 td ^ ♦ * s-/ W · /-N · VI to BE CO W CO »-· eo ae n 〇〇 c〇 ca * /·> · + 00 私 BC * o era iP*. SB v /-s * + o »· w <·. as tvS -· «. as + σ- *-* ·— ►I Cd tCk • /-v CO t—· 〇 ¢33 !_»·—»»—* » tfl es 〇» as <· ·* !->· <* ：3H,s), ,s),7.90 s), • *&» σ* td H - a 01 "w1 s-/ - v-/ co m c〇 ♦ V·/ 一 M CO * CD tO OO V-/ CJl ♦ 〇a Cn t〇 O '—^ 00 00 OO 00 03 00 ςπ 00 如 Q. σ* n OQ cr cr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） -55 - 4 54 00 4 A7 B7 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製〇〇 03 00 CJl 00 私 oo eo oo CO Z 1 <-z 1 o O K> o -r Κ» o I o! 〇 i —Z 1 6: 〇 Z w o L ◄—Z J 6: o 工 u> o L <-Z 1 〇 o M X V CO ο ςπ V CO o o V 09 o CJ1 〇 03 to CJI CO 1 oo CJI 办 MO Μ Μ Ο Ν w ·—< Μ - Μ Ο 1 *—· 11 % 痛S 筘!° te n K M O tt m e 0 K as 01 〇 u « o o « « M ft o — to +SS 0 o . o to M m c〇 Ο M M ά WO Κ ΙΟ to as 0 o tfi • o ffi m 0 OD 一 ta M to N Ed o to — Ο N as C3 o Cff /—ν /—V 〇 Ρ 'c as® sa s <· · CO rfk. m -〇1 ·· 各 o 办 o /-V 1—· —J BC 〇5 w. ca *, as + SS 、《✓ ^ —"· 一 to tO . 1—* cn os eo S-/ a 嫌 o - iff >* “ lS ·^ 〇师〇 · 路一用 CO oo CO -· 麯. tQ c〇 ca M -J - tsD 〇 to . 00 /~s 00 〇9 K ea -· EZ3 -* =s + z s__z ^ ·—» • ·—· 00 〇〇 o o ·-- s-/ O m p as；·01 CJt 限 oo cn >·· v · (¾ 私 ea * 〇i 09 t—· CO · — /-s Ο O SC «· EQ as + z * "* N>· — 〇3 OS ♦ • ϋΐ 00 o eo >_/ /-s ^ r> >► o - O lU «-· m »—» · · o to tc 私办 ·* · CO -. Bd 09 BS 一 * CO ✓-N CO . BS CJI ca 私 N- + 05 <»· ^ v-/ «»♦ as z -« 一 «-* CJl as O ^ CO V-/ /-V O o - - 办私 o 0 * • to CO ·—* 〇3 «· «· gfl BB - - 〇9 CO * 03 to cn -· 2S as -M 1—* >-* CJI CJI · • CJI 01 00 CD >·_✓ CO <〇 to eo CO OP eo . ·.- so I» to » P σ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） -56 - 4 64 00 4 A7 B7 五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO eo 00 o oo oo oo 〇 X %, M—Z 1 r (1 Π丨 "I Z i i —z 1 \^z Λ 〇 X %z <-Z 1 X (·» g CJ °1； Z I 6: 號丄 V-/ CO CO V 09 CO o 00 -a -4 1 to -J CO tN9 to CJ1 1 to to Q〇 to oa 00 1 to --¾ Q 〇 Μ « 9 〇 to SS 〇 N • ·〇 ec - • 〇> Ol EC η y to ϋ〇 Ο H 〇 to z 0 o (4 Ed o o -·— 01 w to 00 WO M *— O K as 9 o N • n a m o 备一 n • 9 WO K ·-* Ο N SS 一 o tt ♦ n &d 一〇 00 — w Ό • a cn ·—· m to M SS 〇 OD 〇 tt ^ 〇, · *-* to · Εβ 03 11 >· Μ 〇9 tv9 cr 〇〇 * M to ·-* — ba to 〇5 ea ^ ^ V-/ * Co CO • σ* v-/ as •1 ·* * <〇 CO 0) · W .、__/〇 - - to -4 i—· r-\ ♦ 办 ·>· 办 • U e〇 to /-N CJ1 w —- ^ w 03 r-\ C"i m p ·„ 遜芸， m ° S-/ O «· «. u 办 Ed M C71 *· to CO to . • CJ1 /^S CO as to -· u <*· z + ¾-、> **' t—* l—· 〇3 05 . oe cn CO s—/ /-N 〇 o - - 办办 o o · σ» to υι 私 -· » -* eo to · 〇〇 c〇一 ΙΟ -. 3K 罅 » ►— oo 00 00 -J -J o V-/ a o - «* CO CO 09 —Ϊ · • 05 00 <*. <· ·· tlj M -，· ΙΌ to • -J —9 03 , O >·« ^ «. 2； as ·* - N> to ·"* o • <J1 oe to d s-/ /-s a o 一 - iCw 私 ·— t—Λ · • CJl cn eo to <»· -· w w - - to to • -a —9 办 «*· « SS - - tv〇 to >— t—> . t—Λ cn CJ1 tv9 V-/ — 、〇 o CD CD <〇 00 CO CO 03 m m m cr to σ* σ* ¢0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明（55 )

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Cl eHl 〇Cl 2==β03 .Bel. 3. S20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C, 49. 51 ;-3. 00;N,16. 8° (c, 49. 41 ;-2. 93;-16. 95) C, 41. 70;H, 4. 01 ;·16. 69 (c, 41. 32;-3. 97;N, 16. 81 C, 40.11 ;H,3. 88;N, 18. 43 (c, 39.94-,3. 91 ;N-8. 11) 06(3B,S)，4.32(2H,曰)， 5. 05(lH,br s)，7. 43(l-s)，二.93(l-br s)二 2. 11(1-br s ) _ (缠 a 睹)342 (MH+). C, 3s.84;-3. 62;N, 16. 27 (-38, 77 ;-3_ 59;N, 16. 65) 105 104 i 101 a, b a,13· a, b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 58 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 59 454 004 A7 B7 明發、五經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 105 104 103 102 ' .1 OH O 〇 S ㈣，π 1 >300 >300 i >300 >300 CisHisClzNsOs. HC1.0.33H2〇. 0. 1乙醚 C18B13CI2N5O3 .0.75丑2〇 C17H11CI2N5O2 .0.5H2〇 C17H11CI2N5O2 .1.75Ha0 C,47. i3;H,3. 13;N, 14.78 (C,47.21;H,3.37;N,14.96) δ =3.65(2B,b),4.01(IB,n), 4.16(1H,m),7.27(3H,n), 7.41(2H,m),7.51(1H,s), 11.26(1H,br,s), 1 2. 14(1H, br, s). C,50.07;H,3.46;N,15.79 (C,50.08;H,3.39;N,16.22) δ =3.98(2H,a),4.53(2H,n), 4.80(1H,br,s),7.37(6H,m), 10.93(1H,br,s), 12.04(1B,br,s). C, 51.55;H,3.33;N,16.02 (C,51.62;H,3.46;N,16.43) δ =4.00C3H,s),7.39(6H,m), 11.00(11,br,s), 12.01(1H,b,s). _:_^_：_ C, 48. 70;H,3.04;N,16.51 (C,48.65;H,3.48;N,16.68) δ =3. 79(3H,s),7.31(3B,m), 7. 42(2H,m),7.55(1H,s), 11. 54(1H,br,s), 12.15(1H,br,s). 112 異構物2 112 異構物1 111 異構物3 Ill 異構物2 P3 P (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 -60 - 4 54 0 〇 4 A7 B7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 β, 1 )萏对漥一雔ίϊ渖親· <1孩5 00°蹄邙9/>雄。餌wtla^l漭斟®筇溶冷{进贫||»茌9 5:5:::雔¥缩：¥踽«||· «耷睡璀茌80 : 20 : 一:一雔啪筘：¥«:2.强菩||)。 2) 忝深«画雖璲坩澇关(43L)-fi·-还毪BHori寐穷菡豁痒擗。 3) ¾雄瞄庇涟茺瓶#磙拼溉11头(4mL)脔-亦»琊箔N·· 仁)拽弦逑衮普娌齑2 7渚娌a>HH孩15»( hydrazide )-0-¾¾¾¾賭鏵一一 7海雔热。 107 1 hm-Λ '〇 03 Ο <—2 1 U严丨 j g ,Z'2 3s 291-293 (分解） ! 1 1 I >300 1 C 1 3 Η 8 N 8 0 2 C 1 2 . HC1.HzO ；C18H13C12NS〇3 i C,36.05;fl,2.55;N,25.73 丨 (C, 36% 01 ;H, 2. 56;N, 25. 84). 1 /-N /"S ►— -5 Oj 效 —〇 · ^ Sd · 〇9 H vS * 〇〇 oa 〇s 蹄 σ4 |n〇 /-V . ett M cn oo 败 h- Ed ^ v-/ CO « " ^ w - E9 CO 私. cr ^ taa t-j >· * oo 〇〇 S Co · ^ /—N S-/ - as - —·為 ca · + t~-> i-^ CO m co • t〇 * /-> 0〇 0) CsD ^ as 3 V--· m 112 異構物3 1 1 σ* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）一 61 一 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 實例1 Ο 8 6 ，7 —二氯一5 —（1 一甲氣羰甲基四唑一5 —基）一 2，3 (1H，4H)-晻諾啉二酮

CO，H N = N N Vi CO.CH,

Cl

H 0 N = N / \ N^N'

Cl

H 0 令6，7 —二氯一 5 —（1 一羧甲基四唑一5 —基） —2，3 (1H，4H)—喹諾啉二酮（實例 8，42mg ，0 · 12mmoj?)之飽和氯化氫甲醇溶液（5mL) 於氮氣下加熱回流2天。此反應混合物於減壓下濃縮，殘留物則分布於水（10mL)與二氯甲烷（10mL)中。分離水層，用二氯甲烷萃取（2x25mL)。合併有機萃取液，Mg S 04乾燥後減壓濃縮。殘留物用乙醚碾製後，過濾得出標題化合物（24mg，55%)，其爲淺 3 8 2 1 1± 8 2 Pm 體固色灰 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RΜ Ν I Η 3 ο 2 3 4 4 7 1 1- ο SΜ D Ζ ΗΜ ο ο

XU Η Η Η

S \1/m

S S Γ b Η + 〇 Η)Μ S ( Γ b 7 ， 3 Η ) 1 灑 C 噴 2 熱 /IV Z \m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 - Α7 Β7 4 54 Ο ο 4 五、發明説明（6〇 ) 實例1 Ο 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —氯一7 —甲基一5 —〔5 —甲氣甲基一3 - (3 —吡啶某）一 4 Η— 1，2，4 一三唑一4 —基]—2，3 ( 1 Η，4 Η )—晻諾啉二酮 Ν-Ν

Ν — Ν &| °^nHj

OCH, CH. 類似實例1之方法，將6，7 —二氯一 2，3_二甲氧基_5-（4 —吡啶基）晻諾啉換成6 —氯_ 2，3 — 二甲氧基一7 —甲基一5 — 〔5 —甲氧甲基一3 — （3 — 吡啶基）—4Η— 1，2，4_三唑一 4 —基〕瞎諾啉（製備1 1 4 )而製成標題化合物。反應混合物濃縮後所得殘留物溶在1Μ氫氧化鈉水溶液中，用2Μ鹽酸水溶液將 pH調爲6，冷卻至0°C。過濾收集形成之固體，水洗後經濟部中央標準局員工消費合作社印製值 P 測 m實體、固；色' 白析灰分出素得元 3 2 1 9 2

C Η Ν 4 Ν 9 9

C 5 1 Η 8 1 C

3ο 6 N c 值論理ο 2 Η Η 4 9 5 ο IX IX 例實本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 63 4^4 〇〇4 Α7 Β7 吡I- 3- 3- 基甲氧甲 I 5 rL I 5 31 9, ^ 2 I U 基 I 4- 唑三嗣

Η 如實例1之方法，將6，7 —二氯一 2，3_二甲氧基一 5 — (4_吡啶基）喹諾啉換成7 —氯一 2，3_二甲氧基一6 —甲基一5 — 〔5_甲氧甲基一3 — (3—D比啶基）—4Η— 1，2，4 一三唑一 4 一基〕喹諾啉（製備1 1 5 )而製成標題化合物，反應混合物濃縮後所得殘留物溶在1Μ氫氧化鈉水溶液中，用2Μ鹽酸水溶液將 pH調爲6，冷卻至0°C。過濾收集形成之固體，水洗後得出淺黃色固體〆m p > 3 0 0 °C。 m / z (熱噴灑）扣芴1 i Μ Η + 7。 I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製值 ο 測 2 實， ns]8 理 3 ο 1 9 Η ο 析：5 2 分 3 7 素，..Ν 12ΠΗ ο 值論 rml 理 ο 2

ο 6 2 5 C 4 3

C 5 1 Η 8 1 C

3 ο 6 N 3 ο 4 Η 3 4 2 5 c 1 1 1 例實士與 5 一 I 氯二 I 7 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -64 - 4 5 4 0 〇 4 A7 B7 五、發明説明（62 ) 3 —甲氬甲某一5 — (3-肶啶基）一4H—1 ，2 ，4 —三晔—4 —基]—2，3 (1H，4H) —晻諾啉二酮

N och3 Cl Ν’ OCH3 (b) OCH, OCH,

N. .OCH, OCH, Cl (d) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OCH,

OCH, H 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 a)室溫及氮氣下，將甲氧基乙醯氯（27 · 3mL ’ 32 · 4g ，0 · 30moj?)加至攪拌中之5 — 胺基_6，7 -二氯一 23 —甲氧基喹諾啉（製備 26，73 · 8g，0 · 27ιτι〇β)與吡啶（ 26 · 4mL ，25 . 8g ，0 · 33moj?)在二氯甲烷（1 · 2L)中所成之混合物。於室溫下 _ ·.· 攪拌1 8小時後，以2M鹽酸水溶液清洗，再以鹽水清洗，M g S 04乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以甲醇碾製，過濾得出6，7 —二氯一2，3 -二甲氧基一5 —甲氧基乙醯胺基晻諾啉（82 . Og 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製〇〇4 A7 B7 五、發明説明（63 ) > 8 8 % ) » 其爲灰白色固體 9 m P 1 7 1 — 1 7 3 °c 〇元素分析 ( % ) ; 實測值 ; C f 4 4 • 9 7 ； Η ， 3 7 5 N » 1 2 • 0 3 0 C 13 Η 1 3 C 1 2] N 3 0 4理論{ 直：：C ，4 5 .1 : L t Η 9 3 • 7 9 1 N » 1 2 • 1 4 0 將 2 9 4 一二 ( 4 一甲氧苯基 ) — 1 3 -二硫雜一 2 > 4 一二磷院一 2 > 4 — 二硫化物 ( Lawe sson 試劑 ) ( 1 9 • 5 g 9 4 8 • 2 m m 0 )加至 6 » 7 一二氯一 2 > 3 — 二甲氧基 — 5 — 甲氧基乙醯胺喹諾啉 ( 2 7 S > 7 8 m m 0 il ) 之四氫呋喃 ( 4 8 0 m L ) 溶液中 t 令此混合物於室溫下攪拌 1 8 小時 9 然後減壓蒸乾 0 殘留物以矽膠快速層析純化 ( 以己燒 ; 二氯甲院作爲沖提液進行梯度沖提 > 體積比由 1 : 1 變至 1 : 4 ) 9 得出 6 ，7 * 一氯一 2 9 3 一二甲氧基 — 5 ___ 甲氧基硫代乙醯胺基晻諾啉 ( 2 9 • 1 g t > 1 0 0 % ) » 其爲白色固體 t m P 1 9 8 — 2 0 0 °c 9 含有少量雜質〇元素分析 ( % ) ·· 實測值 ; C 9 4 3 • 0 6 ； Η » 3 • 6 5 N 9 1 1 • 5 9 0 C 13 Η 13 C 1 2N 3 0 3 S理論值： :C， 4 3·] •] t Η f 3 • 6 2 ； N t 1 1 - 6 0 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（64 ) (c)令6 ，7 -二氯一2，3 —二甲氧基一5—甲氧基硫代乙醯胺基喹諾啉（25 · 3g，69 · 9 m m ο β )，薛驗酸醯胼（19 -3g， 140 · 8mmoj?)，氧化隶（Π) (15 · 1 g ，69 . 7mmoj?)與 1 ，4 —二嚼焼（ 6 0 0 m L )所成混合物加熱回流1 8小時。冷卻後，以ARBOCEL (商標）助濾劑過濾，殘留物用二氯甲烷清洗。濾液經減壓濃縮得出淺棕色固體，令其分布於乙酸乙酯與鹽酸水溶液間，分離各層，水層用二氯甲烷萃取（2 X 5 0 OmL， 4xl00mL)。合併二氯甲烷萃取液，

Mg S 04乾燥後，減壓下濃縮。殘留物自乙酸乙酯/甲醇再結晶，得出（±) _6 ，7_二氯一2 ，3 —二甲氧基一5 — 〔3 —甲氧甲基一5 — （3 _吡啶基）—4H— 1 ，2，4 —三唑—4 —基〕喹諾啉（11· 6g，3 7%)，其爲淺黃色固體 > m p 1 8 9 — 1 9 1 〇C·、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析（％ ):實測值：C，5 0 . 1 0 ; Η，3.57;Ν，18·53。 C 1ΘΗ αβ C 1 2Ν β〇 3 * Ο · 5Η20 理論值： C，50.01;H，3.76;N，18.42 (d)令（±) — 6 ，7 —二氯一2 ’.3 —二甲氧基一5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（65 ) —〔3 —甲氧甲基一5 — (3 — U比淀基）—411 — 1，2，4 一三唑—4 —基〕喹諾啉（3 · Og， 6-7mmoj?) ，2M 鹽酸水溶液（10mL) 與1 ，4 —二噁烷（5 0mL )所成混合物加熱回流9小時，冷卻後減壓濃縮。將殘留物溶在1 Μ氫氧化鈉水溶液中，以濃鹽酸酸化成ΡΗ4·5，得出濃稠白色析出物，過濾收集，水洗後得出（±_) —6 ，7 —二氯一5 —〔3—甲氧甲基一5 —（3 —吡啶基）一 4Η— 1，2，4-三唑—4—基〕 —2，3 (1Η，4Η) —喹諾啉二酮（2-0g ，68%)，其爲灰白色固體，mp 230， 2 3 2 0C。元素分析（％ ):實測值：C，46-23; Η，2 . 9 3 ; N，1 9 . 0 0。 C 17H X2 C 1 2 N θ 〇 a * 1 . 2 5H20 理論值： C，46.22;H，3，31;N，19.02 O (e ) (i)室溫下，將（一）一 N —甲基麻黃素（ 0 · 88g ，4 · 9mmoj?)加至攪拌中之（±) - 6 ，7 — 二氯一5 —〔3-甲氧甲基一5 - (3 —吡啶基）—4H—1 ，2 ，4 —三哩—4_ 基〕—2，3 (1H， 4H)—喹諾啉二酮（1 · 9g，4 · 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -68 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（66 ) mmo又）的乙酸乙酯（400mL)懸浮液，然後添加甲醇（66mL)。將此混合物加熱至其沸點，過濾後，濾液濃縮成3/ 4體積後冷卻至室溫。過濾收集所得固體，用乙酸乙酯清洗。令此固體自乙酸乙酯/甲醇結晶，得出睦諾啉二酮起始物之單一非鏡像立體異構物，即，（―）一N-甲基麻黃素鹽（l-28g，43%)， m ρ 162 — 164 °C。元素分析（％ ):實測值：C，5 5 . 7 4 ;Η，5.38;Ν，14·38。 C 2 8 Η 2 Θ C 1 2 N 7· Ο 4 * C H3C O2C2H5 理論值：C，55 . 98 ;H’ 5.. 43 ; N，1 4 · 2 8。〔a〕f— 135° (c = 〇-l，乙醇） ο (ii)將e ( i )所得—N —甲基麻黃素鹽 (1 · 2g ，1 . 7mmo 又）於水（13 mL)中所成懸浮液在室溫時用濃鹽酸酸化成PH5，然後攪拌1小時。過濾收集形成之固體，水洗後，自水/乙醇結晶得出（一 )一6 ，7 —二氯_5 — 〔3 —甲氧甲基一 5 — (3—B 比 B定基）—4H— 1 ，2，4 — 三唑—4 —基〕—2，3 (1H，4H) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -69 - A7 B7 454〇〇4 五、發明説明（67 ) 喹諾啉二酮（〇，48g，62%)，其爲白色固體，mp 220 — 222 °C。元素分析（％ ):實測值：C，45.49 ;H，3.21;N，18.72。 C 17H 12 C 1 2N βΟ a · 1 . 5H20 理論值 :C，45.76;H，3.39; N，1 8 . 8 3。〔a〕g — 2 14° (c = 〇.l，乙醇） e (iii )將（e ) ( i )所得滤液合併並濃縮至乾，殘留物溶在水（2 OmL)中後，以濃鹽酸酸化至PH3，過濾收集所得固體，水洗後乾燥。室溫下，將（+ ) — N —甲基麻黃素 (0 · 37g ’ 2 · 06mm〇i?)加至攪拌中之前述固體（0 · 80g，1 · 87 mmo芡）的乙酸乙酯（1 7 OmL )懸浮液中，然後添加甲醇〜（281111^)，再將此混合物加熱至其沸點，過濾後，濃縮成3/ 4體積，然後冷卻至室溫。過濾收集形成之固饋，乙酸乙酯清洗後，自乙酸乙酯/甲醇結晶，得出喹諾啉二酮起始物之單一非鏡像立體異構物’即，（ + )— N —甲基麻黃素鹽（0.93g，32%)，其爲白色固體，m p 1 6 5 - 1 6 7 0C。本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、tT -欠._ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -70 - 4 54 〇〇4 a7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（68 ) 1 I 元素分析 ( % ) 實測值 c 5 5 • 8 8 1 1 I ;Η 5 4 0 ，· Ν ，1 4 3 1 〇 1 1 C 2 S Η 2 θ C 1 2N 7 0 4 * /-N 1 I 請 1 1 0 · 8 C Η 3 c 0 2 C 2Η 5 理論值先閱 1 I 1 I C， 5 6 • 0 1 Η ，5 3 3 背去 1 之 1 Ν， 1 4 • 6 6 o 注意 1 事 1 C a ] 25 + 1 2 7 ο (C = 0 1 乙醇）項再， 1 1 ο 寫本 % 頁 1 (iv )將（ e ) ( iii ) 所得 (+ ) 一 Ν 一甲基麻黃 1 素鹽 ( 0 • 9 0 g 1 · 3 5 m m 0 义）於 1 1 水（ 1 0 m L ) 中所成懸浮液在室溫時用濃 1 1 鹽酸酸化成 P H 5 然後攪拌 1 小時。過濾訂 | 收集形成之固體水洗後得出 ( + ) —6， 1 I 7 - 二氯一 5 1： 3 一甲氧甲基一 5 -(3 1 1 I —吡啶基）一 4 Η — 1， 2 > 4 — 唑-4 1 C % —基 ) — 2 3 ( 1 Η， 4 Η ) 一瞎諾啉二 1 酮（ 0 • 4 1 g 6 "9 % ) > 其爲白色固體 1 1 » m P 2 2 2 — 2 2 4 °C ο 1 元素分析 ( % ) 實測值 • C 4 6 .44 1 I • ； Η 3 • 1 8 Ν ，1 9 • 0 1 0 1 1 I C 1 Τ Η 12 C 1 2N 6 0 3 · 1 •· 2 5 Η 2 0理論 1 1 I 值： C 4 6 2 2 ；Η 9 3 3 1 » 1 1 Ν， 1 9 • 0 2 ο 1 1 C a 3 25 + 2 1 2 0 (C = 0 1 乙醇） 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - ί454 0〇4 Α7 Β7 五、發明説明（69 ) 實例1 1 2 6 —氯一7_乙某一5-〔3 —甲氧甲某一5 — (3 —吡 2 ，4 —三哩 ~~4 —基〕~ 2 ， 3 CH,OCH ch3ch2

CH,OCH

CHjCH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尊 .1Τ 12 與（似於沫。元素經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 Η > H C ;、N m / 自上示起始物（自6 -氯—7 —乙基—5_硝基一 2 (1H，4H)—喹諾啉二酮（見WO — A — 95/ 41 7)以類似於製備113,步驟（c) ，( d ) e )，製備1 1 4與製備1 1 5所述方法製成）以類實例1 0 9之方法製成標題化合物，單離後爲黃色泡分析（％ ):實測值：C，4〜8 . 6 8 ; 4 . 18 ;N，17 · 60»(：”^6〇3(：1 · 1 · H20 理論值：C，48 · 8 3 ; Η，4 · 3 1 ，1 7 · 9 8 ° ζ (熱噴灑）413 · 0 (ΜΗ+)。實例1 1 3 7 —氯一6-乙某一5 —〔3 —甲氣甲基一5 — (3 —吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） -72 - . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 4 54 Ο 〇 4 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 ) 啶基）一4H— 1 ，2，4 —三唑一4 一某]—2 ’ 1 Η，4H) _諾啉二酮 Ν-Ν CH3〇CH2

ij ci^^^n^Och, 〇CH3

CHjOCHj CH,CH

自上示起始物（自7 -氯一 6_乙基_5 —硝基_2 Η 4Η) -睦諾啉二酮（見W0 - Α-9 5/ 417)以類似於製備113，步驟（c) ，( d ) e)，製備114與製備115所述方法製成）以類 12 與（似於實例1 0 9之方法製成標題化合物，單離後爲黃色泡沫。元素分析（％ Η， 2 Η Η， m / 4 .:實測值：C，4 6 . 2 8 ; 7;N，16-70°Ci9Hi7NeO3Cl C1.1/3H20 理論值：C，46.41; 4 · 0 3 ; N，1 7 · 0 9 ° v z (熱噴灑）413·0 (MH+)。實例1 1 4 —)—6 * 7 —二氯一5 — 〔3~~ 甲氧甲基一5— ( 氣吡啶一 3 —某）—4 Η _ 2，4 —三唑—4 —基 ]—2，3(1Η，4Η —晻諾啉二酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ^7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ，1Τ -73 - 4 54 Ο 〇 4 附件Ε :第86101412號專利申請策中文說明書修正頁 1國即年ό月呈^ 五、發明説明（71)

〇

將3 —氯過氧苯甲酸（0，85g m m' 〇又）之丙 6，7 —二氯一 )-4 Η — 1，，4 Η )—喹諾 2 · 2 4 m m 〇可使所有固體溶會有白色固體開。過濾收集白色烷：甲醇：冰乙液），將適當流色固體之標題化酮（2 0 m L )溶液一次加至（一）一 5 5 —〔 3 —甲氧甲基一 5 —（ 3 —吡啶基 2，4 —三唑一 4 一基〕一 2，3 (1H啉二酮（見實例111) (l ，〇g，又）之丙酮（4 OmL)懸浮液中，如此解。令反應於室溫下攪拌4 0分鐘，然後始生成。令此反應混合物在室溫攪拌3天固體，其以矽膠快速層析純化（以二氯甲酸（9 0 : 1 0 : 1 ，體積比）作爲沖提分（f r a c t i 〇 n s )合併並濃縮後，得出白合物（〇*16g，17%)， (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 oc3 ο 2 1 I 3 Λ ] Ρ 邙 m c 例實

C ο 至例實列表之式通下如有具醇乙 9 2 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 0〇4 Α7 Β7 五、發明説明（ή-}

R C 丨

I C 丨人 Η 係如實例1般製得，且使用對應2 ，3 —二甲氧基喹諾啉衍生物，反應時間係以T L C監看起始物完全消耗而估算之0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 74-1 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（72 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 116 115 ^ m m m Q Q ! N-N 乂人。/N〇一—Z I r 〇 Ό 220-223 226-229 1 1 彐 /—N d C23丑ieCl2Ne〇3 .HC1.H2〇 C22丑14〇ΐ2Νβ〇3 .2HC1.0.5Ha〇 ! 分子式 1 C，50.62;Η，3·40 ;N，15.32 (C,50.25;H,3.48;N,15.29) C,46.94;H,3.26;N,14.42 (C,46.92;H,3.04;N,14.92) _____i gt g M SI Φ c— 级 ea «v -T\ w 1 1 φ 燁 ac vin z ^ w c/a 咖 as 党雄匕s S « fy ^ as 鐘 F ft /-s σ 細 gg ftt〇 g w i ft 136 135 . 起始物製備編號 σ* σ* /-N /—S /—S /-V /—N /-N /-V sr « »-h λ a. 0 σ*» S-/ V-/ s-/ W w v»/ s»/ a丨丨u in r m 关醸圖！fit脚强發娌 •Η 31 Μ 11 璲辄顔臌顆痤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)S_a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75 — A7 B7 五、發明説明（Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 121 120 119 118 117 Λ «c——之 1 —z 1 -—1 r 〇 / 〇 X C4 k严 ♦—2 1 o < r 〇 b 291-293 257 (分解） 248 (分解） _ ——.. 243 (分解） 254 (分解） CisHeNsOsClz· HC1.B2〇 CisHilClaFsNe 〇3.HC1.1.2H2〇 C22H20CI2Νβ〇3 .HC1.1.2HzO C23H22CI2Νβ〇3 .HC1.1.5H2〇 CseHieClzNeOs .2HC1. fl2〇 C,36.05;H,2.55;N,25.73 (C,36.01;H,2.56;N,25.86) C,39.92;H,2.65;N,15.27 (C,39.91;H,2.61;N,15.51) C,48.42;Bf 4.25;N, 15.37 (C,48.45;H,4.32;N,15.41) C,48.96;H,4.48;N,14.88 (C,48.91;B,4.64;N,14.88) C,47.09;H,3.58;N,14.07 (C, 47. 12;B, 3. 44;N, 14. 30) 141 140 ! 139 138 137 cr cr σ* a* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明（74 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

126 125 124 123 122 Q N —— N J o q o r N——N ΛΧ —b Γ /^och2ch3 ί Ί Ό 〇 < o c? o C) >300 固髖狀泡沫1 固體狀泡沫 i >300 290-292 Ci〇BieNeOsCl2. 2BC1.1.4B2〇〇2}Ηι·ιΝθ〇3〇12. 2HC1.2H2〇 C 1 8 H 1 4 C 1 2 N β 0 3 .HC1.0.33 二噁烷 1.1 h2〇 Cz2Hl4Ne〇2Cl2. 1.75H2〇 C23HieNe〇2Cl2. Hz〇 C,42.05;B,3.52;N,15.28 (Cf 41,84;H,3.84;N,15.41) C,43.93;H,3.48;N,14.23 (C,43.62;H,3.49;N,14.53) C,45.08;H,3.81;N,15.74 (C,44.75;H,3.86;N,16.20) C,53. 11;H,3. 12;N, 16. 84 (C,53.19;H,3.55;N,16.92) C,55.65;B,3.43;N,16.76 (C,55.55;H,3.65;N,16.90) 146 145 i 144 143 142 σ* σ* cr cr cr ^ —^1 - - n 1 HI HI

n ^^1 HI I n^i i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 *54 0 04 A? B7 五、發明説明（75 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 — A7 B7 五、發明説明（76 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例1 3 0 ( — ) — 6 9 7 一二氣 — 5 3 — 甲氧甲棊 — 5 — ( 3 __ 吡啶基 ) 4 Η 1 » 2 > 4 —T 唑 4 棊 2 > 3 ( 1 Η 9 4 Η ) 晻諾啉二：ηη -1 酮鈉颦將氫氧化鈉 ( 0 • 9 5 9 m L 之 1 Μ 水溶液 0 • 9 5 9 m m 0 ) 加至攪拌中之 ( — ) — 6 7 — 二氯 — 5 — ( 3 一甲氧甲基 — 5 一 ( 3 — 吡啶基 ) — 4 Η — 1 > 2 9 4 — nr 唑 — 4 — 基 ] 一 2 9 3 ( 1 Η 9 4 Η ) — 喹諾啉二嗣 ( 見實例 1 1 1 ) ( 0 • 4 2 8 g 0 • 9 5 9 m m 0 ) 的水 ( 1 0 m L ) 懸浮液 9 令此混合物攪拌 0 • 5 小時 0 所成溶液過濾後 > 將濾液冷凍乾燥得出白色固體 llsz. 之標題化合物 ( 0 • 4 3 S 9 9 4 % ) m Ρ 2 6 0 X ( 分解 ) 0 元素分析 ( % ) ; 實測值 •： C 9 4 2 • 9 0 ? Η 2 • 8 9 ; Ν 9 1 7 • 7 6 〇 C 1 7 Η 11 C 1 2 N 6 Ν a 0 3 . '] L · 5 Η 2 〇理論值 C ， 4 2 • 7 8 » Η 9 3 • 1 7 .< f VN < 1 7 • 6 1 0 C a 3 25 二 — 2 2 8 〇 ( C = 0 • 1 Η 2〇 ) 0 實例 1 3 1 ( _ ) _ 6 9 7 一二氣一 5 一 C 3 一甲氧甲碁一 5 一 ( 3 吡咳棊 ) 4 Η 1 2 9 4 三唑 4 碁 ) 2 .， 3 ( 1 Η ， 4 Η ) 暸諾啉二酮鈉鹽之靜脈內用耝 A 物適於靜脈注射而投予劑量爲 2 0 mg / m L 活性成分之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（77 ) 組合物係如下製成：使用（一）一 6，7 —二氯一5 -〔 3 —甲氧甲基一5 —（3—吡啶基）一4H— 1 ，2 ，4 —三唑—4 —基〕一2，3 (1H，4H)—喳諾啉二酮鈉鹽，1 · 5H20 (見實例 130) (22 · 4 mg /單位劑量），氯化鈉（9 · 0 mg /單位劑量）與注射用水（加至 1 · 0 m L )。爲了製備此組合物，於適當容器中，攪拌下將氯化_鈉溶在總水體積之7 5 %中。然後添加（一）氯一5 —〔3_甲氧甲基一5 — (3 —吡啶基）一4H — 1 ，2，4 —三唑一4 —基〕_2，3 (1Ή，4H) — 喹諾啉二酮鈉鹽，1 . 5H20，攪拌溶解之。加水將溶液體積加足，以澄清用之0·2,濾膜過濾。無菌條件下，使用終端澄清濾膜將濾液裝入滅菌之1OmL玻璃瓿瓶中，然後密封。下述製備例說明前述實例中所用某些中間物的合成。 (請先閲讀背面之注$項再填窝本頁) 7 - 6 經濟部中央標準局負工消资合作社印製製備1 " 6，7 —二氯_2，3 —二甲氧基晻諾啉 c丨·^^入丨 OCH,

Cl OCH, 室溫及氮氣下，將甲醇鈉溶液（25% wt/v甲醇溶液，19〇mL，880mm〇i)逐滴加至攪拌中之2 ，3 ，6 ，7 —四氯晻諾啉（106g ，400 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 - 454 00 4 __B7 五、發明説明（78 ) mmo又）的甲醇（140〇mL)懸浮液。3天後再添加甲醇鈉溶液（25% wt/v甲醇溶液，4〇mL， 190mmoj?)，接著添加四氫呋喃（3〇〇mL)。令此反應混合物加熱回流5分鐘，冷卻後減壓濃縮至少量 ’然後倒入水中（500mL)。過濾收集析出物，以水清洗後得出標題化合物（9 7 g，9 5%)，其爲粉紅色固體，mp 144— 146 °〇。 1Η - N M R (300MHz » CDC 13) ： δ ~ 4 · 1 4 ( 6 H，s )， 7.88(2H，s)。 m/z(熱噴灑）259(MH+)» 製備 ~-~~T~ -—氣-2_：_3. 甲羞基—5 — (4 —听晚某）瞎諾瞅 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Clv^>/N^0CH 3 (a)

B(〇H)2 ^Ν^〇〇Η3 (b) 汐、c'vA^n .OCH, OCH, C1"V^N^〇ch, (a ) — 7 8°C及氮氣下，將二異丙醯胺鋰單（四氫呋喃 )(1.5M環己烷溶液，6.18mL， 9 . 26mmoj?)加至攪拌中之6，7 —二氣— 2，3-二甲氧基晻諾啉（製備1，2 . 〇g，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 81 " 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79 ) 7· 72mmo)2)之無水四氫呋喃（150mL )的懸浮液。於_78°C歷1小時後，加入三甲基硼酸酯（1.47mL，2-0g，19-3 mm 〇 j?)。令此溶液再攪拌1小時，然後令其達到室溫歷1 8小時。加水（5 OmL)後，以2M 鹽酸水溶液將溶液酸化至Ρ Η 1 ，然後用二氯甲烷萃取（3xi5〇mL)。合併有機萃取液，乾燥 (M g S Ο 4 )後減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析（以二氯甲烷：甲醇，體積比由1〇〇 : 〇變化至99 : 1，作爲沖提液進行梯度沖提）得出6 ，7 —二氯一2，3 —二甲氧基喹諾啉一 5 —硼酸 (0-610g*26%)，其爲淺棕色固體。 1 Η - N M R (300MHz *DMSO-d6)： 5 = 3. 97(3 H，s)， 4 · 0 2 ( 3 Η » s )， 7 * 8 8 ( 1 Η，s )， 8 . 5 0 ( 2 Η，s ) ° v m/z (熱噴灑）303 (MH+)。 (b)令6，7 —二氯一2，3 -二甲氧基晻諾啉—5 — 硼酸（0.27g’0.89mmo^) ，4_ 溴妣啶（0 . 14g ，0 . 89mmoj?)與四（三苯膦）鈀（0) (0*031g，0.026 mmoj?)於2M碳酸鈉水溶液（ImL)、乙醇 (0 . 5mL)與甲苯（10mL)混合物中所成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^^1 «^1« I-1 - -- Hi 1 a· _ 82 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8〇 ) 之混合物在氮氣下加熱回流2 4小時。冷卻後令此混合物分布在水（2 OmL)與二氯甲院（2 0 niL)中。分離各層’水層用二氯甲烷萃取（3 X 5 OmL )。合併有機萃取液，乾燥（Mg S 04 )後減壓濃縮，得出棕色固體，其經矽膠快速層析純化（己烷：乙酸乙酯3 : 1體積比沖提）得出灰棕色固體狀之標題化合物（0 . 113g，38% )。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 3 · 8 Ο ( 3 Η，s )， 4 · 1 7 ( 3 Η » s )-7.30(2H，d，J = 5Hz)， 7 . 9 7 ( 1 Η，s )， 8.73(2H，d，J = 5Hz)。 m/z (熱噴灑）336 (MH+)。製備3 - 5〜表列化合物係如製備2，部分b，之方法類似製得，即使用6，7 —二氯一2，3 -二甲氧棊喹諾啉一 5 —硼 '酸，且將4 —溴吡啶換成適宜之雜環溴化物（R-Br)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -83 - 4 54 Ο 〇4 Α7 Β7 五、發明説明（81 )

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I C 丨人製備編號 R 4 NMR( 3 0 0 MHz, CDCU)與 m/z 3 1 产Ν f <5 =3. 77(3H, s), 4. 14(3H, s), 7.35(2H,m),7.80(lH,m), 7.97(1H,s),8.77(1H,d,J=5Hz) 。（熱噴灑）336 (MH+) 4 ίΛι Ν丫 Ν Τ δ =3.77(3H,s),4.15(3H,s), 7.38(1H,t,J=3Hz),8.00(1H,s) ,8. 5(2H,d，J = 3Hz) ° (熱噴灑）3ί7(ΜΗ+) 5 1 r δ =3.89(3H,s),4.19(3H,s), 8.02(1H,s),8.83(2H,s), 9. 26( 1H,s) (熱噴灑）337 (MH + ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明（82) 製備6 6，7 —二氯一2 ’ 3-二甲氧基啳

Cl

OCH, 一 7 8°C氮氣下，將二異丙醯胺鋰單（邙氫呋喃）（ 1 · 5M 環己熔溶液 ’ 15 . 5mL，23 . 3mmoj? )加至攪拌中之6 ’ 7 —二氯一 2，3 —二甲氧基喹諾啉經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (製備1，1 · 5 呋喃（1 5 0 m L 攪拌1小時，然後溶液中1小時。添所成混合物達到室再用乙酸乙酯萃取以1 Μ氫氧化鈉水液酸化至ρ Η 1 ，併二氯甲烷萃取液題化合物（4 . 0 〇g，19.3mmo)2)之無水四氫 )懸浮液。令此反應混合物於該溫度下於—7 8 °C時將無水二氧化碳氣體通入加飽和氯化銨水溶液（8〇mL)，令溫，以2 Μ鹽酸水溶液酸化至pH 1， (3 X 5 0 m L )。合併有機萃取液，溶液萃取，此水溶液再以2 Μ鹽酸水溶以二氯甲烷萃取"（3x5〇mL)。合，Mg SO 4乾燥後減壓濃縮，得出標 g · 6 8 % )，其爲淺棕色固體， m、p 2 3 0 - 2 3 2。。。 1 Η - N M R ( 3 0 0 MHz 3 · 9 8 ( 3 Η，s )， 4 · 0 4 ( 3 Η，s )， 8 . 0 2 ( 1 Η，s )， D M S 0 - d β ) : δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{.a------訂 /IV'' (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -85 - 454004 A7

製備7 7—:复二_2_：__3 :二甲氢農^ 5 - 醯基）晻諾嫩石一(N —甲某胺田

〇.v .0H Η N、 ^〇CH, OCH,

CH3 N OCH3 、OCH, 室溫及氮氣下，將無水N，N —二甲基甲醯胺（5 〇 β * 47 · 2mg* 〇 - 64mm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製氯一 2 , 3 —二甲氧基喹諾啉— 0.890g，2.93mmo mL)溶液中，然後添加草:酸氯 3.8mmo^)»〇.5小時濃縮。室溫及氮氣下，將二氯甲物中，接著加入甲胺（33% mL，80 . 3moj?) 。1〇物蒸乾，令殘留物分布在二氯甲酸、水溶液間。有機萃取液經Mg 。殘留物經矽膠快速層析純化（提液進行梯度沖提，體積比由1 得出固體，其自甲苯再結晶得出 (0 · 570g »61%)。芡）加至6 ，7 -二 5 -羧酸（製備6，发）之二氯甲烷（25 (〇 · 3 3 8 m L，後’令此混合物於減壓下烷（1 OmL )加至殘留 w"/ w乙醇溶液，1 〇分鐘後，減壓下將此混合烷（20mL)與1M鹽 S 04乾燥後，減壓蒸乾以二氯甲焼：甲醇作爲沖 0 0 : 0 變至 9 9 : 1 ) 白色固體狀之標題化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇父2.97公釐） ----------'「''^------訂----------------------- -86 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製〇〇4 A7 _____B7___ 五、發明説明（84 ) 1 Η -_N_ M ,R_ (3〇〇MHz，CDC13) · δ = 3· 11 (3H.d, j = 3Hz)， 4 · 1 0 ( 3 H , s ), 4 · 0 5 ( 3 H，s )， 5-87 ( 1 H . b r d，J=3Hz)， 7.87(1H，S)。 m/z (熱噴灑）3i6 (MH+)。製備8 -β—'~~Ί-~ιζ__2 * 3 —二甲氣基—5 — (.1—甲基一 1 Η —四哩二.5二某）腌諾瞅

將五氯化磷（〇 · 1 36g，，0 . 65mmo芡）加至6 ’ 7 -二氯一2，3 —二甲氧基一 5 — (N —甲基胺甲醯基）喹諾啉（製備7，0 . 197g，0 . 62 m、mo )?)之甲苯（7mL)溶液，令此混合物於氮氣下 .·.· 加熱回流1小時，冷卻至室溫後，添加三甲基矽烷基昼氮 K*(123)aL，0.107g，0.93m.m〇^) 。於室溫下攪拌1 8小時後，添加稀氣水（2 0 m L )，用二氯甲烷萃取（3 X 5 OmL )此混合物。合併有機萃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) n -- I .....Is— 1-n I If ^ - - - I - - I.....1— 1^1 - I HI I ^^1 'c: -87 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（85 ) 取液，Mg S 04乾燥後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠快速層析純化（二氯甲烷沖提）得出標題化合物（〇 · 〇 8 0 g * 3 8 % )，其爲白色固體。 Η N M R ( 3 Ο Ο Μ Η C D C 1 <5 3 · 8 4 ( 3 Η - s ) * 3 · 9 Ο ( 3 Η - s ) » 4 . 1 4 ( 3 Η，s )， 8 · 1 5 ( 1 Η，s )。 m/z (熱噴灑）341 (ΜΗ+) 製備9 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 表列化合物係以製備7與8之方法類似製得，即使用 7 —二氯—2，3-二甲氧基喹諾啉—5-竣酸，並將甲胺換成適宜之一級胺（r — nh2 v 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -88 - 4 54 00 4 A7 B7 CC /( 明説明發、 £ 56)

*—Λ I» 繼瓣 m 0 —CH2CH3 0X0 CH, 人 o o

I 黎=,, β: 一蘸二 • CO CO CO O、 CJ1 ^ rr· CO «· /^N tX： <—· as ^ ii txs b — ♦ w 〇 - acj 〇0 M • s»^ l-~* » 0¾ CO /—N . m M 雜 y*—» · —〇1 ac oo ~ y—s m σ> •w ac oo s • S»pX ►—» w as co JXJ 一 . ♦ >—· oo 黎· · ^ >—* CO M M ^ ^ y*"N /«—S . 链 H ~ 0¾ 脚cc an么 c/> o. N—^ - tn ts) w oo o (Λ

Z txj w N (Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Oj, ►—· * ac ·〇- II w ο CO (/} /—N · to — • M oo /-"s 一 /*™s 黎已S a -、 Oi 3 链，w 脚1 ς〇、 to OO y—·* · US*. CO co cd 0¾ I—· 、 /<—N & CO ^-N £T3 as - 、 sd -a w i · -w t—^ 、〇 JS». y*·"-» · CO I—· td⑦ - \ S CO W^ S3 OO (/) >—< - m s M : 雜 & 一 · w to 一 - M oo OO 、 /*~N . a c〇 CO W cc CO » - a C〇目 cc 〇5、 ac - oo ·—· SC £/) /·~ν . ♦ ^ co tn (N掛越漭 (N鋪翻¢1 m聋α 廟 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μκϋ (300ϊ41ΙΖ,ί:αί:13)^θ/ζ 潞雔瓣 8 .^13^® A Cl /\ 2 OCH3 ο-/λ/\ζ<οοχ. ΝΠΝ / 〆 Nz .N, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 §4 〇〇4 7 B7五、發明説明（87 ) 1U1 14 -CH0F3 ▲- -OCH, λ/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OJ=3.8fo(coH,s)，.4· 16(MH,s)，.4.0000(MH,f J = 8wz)，oe.18(I«,s). (维録路)409 (. MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΙ=ω·80(3Μ,η)，Λ· 1M«H,S)，7.M8(5H,S)， 8 _ 0 6 ( 1 Η , s ). (缴β»)· 403 (ΗΗ+) 0)=3. I>C>.(3H,S)，M. 66(N>H,B)，CO.80(3H,S)，私·1.4(ωΜ,8)，.4.2ι(>·(1Η,Β)，.4·.40(1Β,Β)··8.1Μ (1 H, s ). (绺β»)385(ΜΗ + ) 〜 o,=3.M(coB,s)，<4· M(3H,s)，5.26(lM,d, J = 5· ·4 私(1M, d, J = 18MZ)， 6. 8^(2«, B) 7.12(MB,s)，oo.0c»(l«,s)· (pan) 417 (HH + ) *n 却¾¾ 钿薄：52C1JSF "η- β ^ 0 0 ^ ^ 一二雎泠 W 3 : 7 藤¾¾ »菩》 ffl-璀益娌盡睹HPLC, spherisorb(® 碰)s5 0DS2effl:alis« it 70:30头：¥晡瞒邙¥ 猫，锢鸛圧搿本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 - 4 §4 Ο Ο 4 五、發明説明（88 ) 6，7 -二氯-2 甲醯某）瞎諾啉 Α7 Β7 製備1 8 3 —二甲氧某_5—（Ν —烯丙某腌 ΌΗ

Cl 儿 /0CH3 Η Cl

N 0CH3

Cl I ^^^n^〇ch3

Cl OCH, 以類似製備7之方法，將甲胺換成烯丙基胺，製成標題化合物。 1 Η - N M R (300MHz ，CDC13) : 5 =

4 . 1 0 ( 3 Η ,S )， 4 . 1 4 ( 3 Η 5 S )， 4 . 1 9 ( 2 Η ,m )， 5 · 2 0 ( 1 Η ，d ，j =1 0 H z )， 5 . 3 8 ( 1 Η ，d d ， J = 2 ， 1 OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 6 7 m

Η HH灑 1± IX (((0 5 ο 8 ( 8 ο 8 Z 2 I氯二 I 7 6 s Γ \)/b m ο 2 ) 4 s 3 + ΗΜ 91 1 備製基丙烯- 1± /IV- 5-基氧甲

啉諾睦 xiy基 - 5 I唑四- Η II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -91 - ^ 54 〇〇 4 Α7 Β7 五、發明説明（89 ) Η Ν = Ν ch2 .OCH, N. ，VN'v-/^ch2 OCH3 OCH, N^^OCH, 以類似製備8之方法，將6，7 —二氯一2，3—二甲氧基_5 —（N -甲基胺甲醯基）喹諾啉換成6 ，7_ — 二氯一2，3 —二甲氧基_5 —（N —烯丙基胺甲醯基）喹諾啉（製備18)，製成標題化合物。 Η Ν Μ R (30 0 MHz ，CDC1 ：δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 5 5 5 8 m 0 4 0 2 6 0 8 18 0 18 tha TJ1 J1 TJA TJA p p ΤΓ t T_x ΤΓ \J/ X)/ Nl/ \Iy \ly \ly s s m mmm 7 6 3， ) H 灑 1 噴{熱 0 ( 1 ζ s

+HM ο 2備製 Μ 二-Η 5 I基氧甲羥基丙

唑四-Η II 啉諾晻基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -92 - 454 004 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽發明説明（9〇 ) N = N n=n / \ OH n/ N /OCH3 Cl Jv. 〇CH —> 1 c1A^n^〇ch3 室溫及氮氣下’將9 —棚一環〔3 · 3 · 1〕壬院（ 0 . 5M 四氫呋喃溶液，9 . ImL，4· 55mm〇)2 ) 逐滴加至攪拌中之 6 7 — 二氯一 2 3 一二甲氧基一 5 — ( 1 — 烯丙基 — 1 Η — 四唑 — 5 — 基 ) m 諾啉 ( 製備 1 9 > 0 • 6 7 g 1 8 2 ΙΪ1 ΙΪ1 0 9. ) 之無水四氫呋喃 ( 1 5 τη L ) 懸浮液中 ο 令此反應混合物加熱回流 1 8 小時 > 冷卻後 9 分次將二甲胺一 Ν — 氧化物 ( 1 · 0 3 g ί 1 3 • 7 m m 0 9. ) 再加熱回流 2 小時然後於減壓下濃縮 » 殘留物經矽膠快速層析純化 ( 以二氣甲燒甲醇 > 體積 Ε比由 1 0 0 0 ia& 變至 9 9 • 5 0 5 > 進行梯度沖提 ) 得出標題化合物 ( 0 5 1 0 S 9 7 3 % ) 其爲白色固體 > m P 1 8 8 一 1 8 9 °c ^ 〇 1 Η -N M R (3 0 0 Μ H j ζ ，C D C 3) * δ = 2 0 4 ( 2 Η t m ) » 3 6 0 ( 2 Η > m ) 9 3 8 2 ( 3 Η 9 s ) i 4 1 6 ( 3 Η 9 s ) 9 4 3 0 ( 2 Η 9 m ) 9 8 1 2 ( 1 Η > s ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公羞） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -93 - Α7 Β7 4 54 0〇4 五、發明説明（01 ) m/z (熱噴灑）769 (ΜΗ + 製備2 1 6 ，7 —二氯一2，3 —二甲氧某一乙基）一1H —四唑一5 —某Ί晻諾t

-及氮氣下，將氫化r異丁 0(1M四氮映喃溶液，0 . 7mL，0 . 7mmoi2)$滴加至攪拌中之6 ，7 —二氯一2 ，3 —二甲氧基一甲基一 1 H —四唑一5 —基）喹諾啉（ 0 . 126g ，0 · 32mmo.又）之 mL)溶液。1小時後，令此反應混合次添加氫化二異丁基鋁（1 Μ四氫夫喃 • 〇 · 7 m m 〇 ) ，3 0分鐘後再次鋁（1Μ四氫呋喃溶液，〇 . 7mL，。、0· 2 5小時後，將飽和氯化銨（2 物中，水層用二氯甲烷萃取（2X25 萃取液，鹽水（50mL)清洗後，Μ 壓濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化（ 9 9 : 1體積比沖提）得出標題化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ! n n n n Λ . I -^ I----- 丁 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) —(1 -甲氧羰製備1 1 ’ 二氯甲烷（1 5 物溫熱至室溫，再溶液，0 · 7 m L 添加氫化二異丁基〇 · 7 m m 〇 j?) 〇 m L )加至混合 m L )。合併有機 g S Ο 4乾燥後減以二氯甲烷：甲醇 C 9 3 mg > 7 9 % 經濟部中央標準局 Μ 合作社印製 -94 - 4δ4〇〇4 A7 B7五、發明説明（92 ) )，其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz，CD Cl3) ： δ = 3 · 8 4 ( 3 Η，s )， 4 · 0 8 ( 2 Η，m )， 4 · 1 8 ( 3 Η > s )， 4 . 2 8 ( 2 Η，m )， 8 · 1 4 ( 1 Η > s ) » m/z (熱噴灑）371 (MH+)。 2 2 備製 61 2 I 氯二 5 I 基氧甲 4 羥基乙 Η 4 啉諾 0 基 I 3 1 唑三 - 4 2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 tt/

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N)/ a /V . 氯基 3 二醯 , I 甲 g7 胺 7 , 基 6 6 丙 . 之烯 ο 中 I C 拌 N 磷攪 C 化至 I 氯加 5 五 > I 將 V 基下 ο 氧溫m甲室 m 二 2 ---------\^------1τ-------"---------------- -,/(\. .'/丨''. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 - 454 0〇4 A7 B7 五、發明説明（93 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備 1 8 > 1 • 0 g t 2 • 9 3 m m 0 9. ) 之甲苯 ( 4 0 m L ) 懸浮液中 9 然後加熱回流 1 小時〇冷卻後添加甲醯肼 ( 0 • 5 8 5 g 8 • 7 9 m m 0 ) 與二乙胺 ( ό 5 9 2 g » 8 7 9 τη m 0 Si ) » 令此混合物加熱回流 1 小時冷卻後令其分布於乙酸乙酯 ( 6 0 m L ) 與 1 0 % W / W 碳酸鉀水溶液 ( 6 0 m L ) 中〇分離各層 > 水層用乙酸乙酯萃取 ( 2 X 4 0 m L ) 0 合併有機萃取液 Μ g S 0 4乾燥後減壓下濃縮 >殘留物以矽膠快速層析純化 ( 以甲苯 : 乙酸乙酯進行梯度沖提體積比由 1 0 變至 1 : 1 ) 得出 6 7 — 二氯 — 2 3 一二甲氧基 — 5 — ( 4 — 烯丙基 — 4 Η — 1 » 2 4 — 三唑一 3 — 基 ) 喹諾啉 ( 0 • 1 1 2 g 1 0 % ) 其爲白色固體 m Ρ 2 0 6 — 2 0 8 °C 0 1 Η - -N M R (3 ( )0 Μ Η z ，C D C ] 3) ; δ = 3 8 8 ( 3 Η s ) 4 1 4 ( 3 Η 9 s ) 4 3 7 ( 2 Η 9 d > J = 3 Η Z ) 5 1 6 ( 2 Η t m ) 9 5 7 9 ( 1 Η 9 m ) 8 0 6 ( 1 Η > s ) 8 3 4 ( 1 Η » s ) 〇 m/ζ (熱噴灑）366 (MH+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96 - A7 B7 4 54 00 4 五、發明説明（94 ) (b )將經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將 6 ) 7 —— 二氯一 2 » 3 — 二甲氧基 — 5 一 ( 4 — 烯丙基 — 4 Η — 1 2 4 — 二唑 — 3 — 基 ) 喳諾啉 ( 0 • 1 g > 0 • 2 7 3 m m 0 ) 之二氯甲院 ( 3 m L ) 溶液冷卻至 — 7 0 °c 通入臭氧 / 氧氣流 Fpy 歷 0 • 5 小時 > 然後是氮氣流 0 2 5 小時接著添加甲醇 ( 3 m L ) 與硼氫化鈉 ( 0 0 2 6 g 0 6 8 3 m m 0 义 ) 0 溫熱至室溫後令混合物分布在二氯甲院 ( 1 0 m L ) 與鹽水 ( 1 0 m L ) 中〇分離各層水層用乙酸乙酯萃取 ( 2 X 1 0 m L ) 〇合併有機萃取液 Μ g S 0 4乾燥後減壓下濃縮〇殘留物經矽膠快速層析 ( 以乙酸乙酯 ; 甲醇進行梯度沖提體積比由 1 0 0 ; 0 變至 9 5 5 ) 得出標題化合物 ( 0 0 4 2 g 4 0 % ) 9 其爲灰白色固體 m P 2 1 2 — 2 1 4 V 〇 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Z C D C 1 3) δ = 3 7 8 ( 2 Η m ) 1 3 8 7 ( 3 Η S ) » j 3 9 2 ( 2 Η m ) * 4 1 8 ( 3 Η s ) > 8 0 7 ( 1 Η s ) 8 6 3 ( 1 Η s ) 〇 m / Z ( 熱噴灑 ) 3 7 0 ( Μ Η + ) C 製備2 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -97 - 4 54 Ο ο 4 Α7 Β7 五、發明説明（95 4 Η 7 — •氯~ 2 ’ 3 ~~二甲氣某—5 ~ (4 —申某 -1，2，4 一三唑—3 —基）晻諾峨：

nV0CH3 OCH,

OCH, N 〇CH3 h,c，n\ Ν 類似製備22，步驟（a)方法，將6，7 —二氯一 2，3 —二甲氧基—5- (N-烯丙基胺甲醯基）睦諾啉換成 7 —二氯一2，3 —二甲氧基一 5 —（N —甲基胺甲醯基）-晻諾啉（製備7 )，製成標題化合物。經矽膠快速層析純化（以甲苯··乙酸乙酯進行梯度沖提，體積比由1 : 1變至0 : 1)得出灰白色固體。 !—Η N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 3 · 5 2 ( 3 Η » s ) * 8 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 8 8 m 6

7 IX IX ___' 7 ο 7 3 Η ' Η Η Η

S

s S + Η Μ /IV ο 4 3 \ϊ/ 灑噴熱 /V ζ 4 2 備製 #3 7 氯啉諾 0 基氧甲胺醯甲 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -98 - 4 54 Ο 〇4 Α7 Β7 五、發明説明（96 )

OCH,

CI OCH,

Cl 'OCH, 類似. 製備 7 之方法 > 將甲胺換成氨水 1 製成標題化物，其爲淺黃色固體 ttS?. ( Λττ·. m 需以層析進行單離純化 )。 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ D Μ S 0 — d β) <5 = 4 · 0 0 ( 3 Η > S ) > 4 · 0 6 ( 3 Η » S ) 9 7 . 8 0 ( 1 Η 9 b r • s ) 9 7 . 9 2 ( 1 Η > b r • s ) > 8 · 0 0 ( 1 Η s ) Ο m / Z ( 熱噴灑 ) 3 0 2 ( Μ Η + ) 0 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備2 5 6 ，7 -二氯一2，3 —二甲氣基一5— (2 —甲基一 2H-1，2，4 一三唑—3 -基〜）晻諾啉（異構物1) 與6 ，7—二氯一 2，3 —二甲氣某一5- (1_甲某一 1H-1，2，4-三唑-3-基）睦諾啉（異構物2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 99 - 五、發明説明（97) Α7 Β7 〇、.ΝΗ

n^^och3 ch3 V V、CH， C，V^/N^〇CH3 (b)

OCH,

Cl 人n"^ OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 構物異構物2 (a)令6，7 -二氯一 2，3-二甲氧基喹諾啉一5 — 甲醯胺（製備24，l-96g，6-49 mmo j?)在N，N —二甲基甲醯胺二甲基縮醛（ 2 5mL )中加熱回流2小時，冷卻後減壓濃縮。經濟部中央標準局負工消費合作社印製

It g N 3 4 出. ， 1 得 2 · 後一 2 製氯c 碾二胖醚 I 甲乙 7 -—\ 〇用，基體 Μ 物 6 羰固Ν 留纟基色殘 I I 黃 Η

R Η Η Η Η 3 3 3 3 /V /IV /' /(\ 8 4 9 5 IX οώ OW 1 3 3 4 4 2 5 淺 NI 爲一啉其基諾’ 甲睦二基%I 氧 2 1 甲 9 N, · XU Ί/ 3 Ι οD C ΖΗ Μ ο

S

s s S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） -100 - 454 〇〇4 A7 ____B7_' _._ 五、發明説明（98 ) 7 · 8 8 ( 1 Η * s )， 8 . 6 2 ( 1 Η，s ) 〇 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) m/z (熱噴灑）357 (ΜΗ+)。 (b)令 N1，N1-二甲基一N2—〔6 ，7 —二氯 _2 ’ 3 —二甲氧基喹諾啉—5 —基羰基〕甲脒（ 2 · 14g，5 · 99mm〇5)與讲水合物（〇 · 599g，11 . 98mmoi2)在冰乙酸（ 8 0 m L )中所成混合物加熱回流2小時。冷卻後 ’過濾收集固體，並以乙醚清洗。將一部分之固體

(1 · 108g)在室溫及氮氣下，懸浮於無水N ，N —二甲基甲醯胺（80mL)中，以氫化鈉（ 8 0 % w/w油懸浮液，〇.122g， 4.08111111〇^)處理，攪拌0.2 5小時後，加入碘甲烷（0. 579g ，4 . 08mm〇i?) ，令此混合物於5 0°C加熱6小時。冷卻後過濾，濾液於減壓下濃縮。將殘留物分布於二氯甲烷（ 80mL)與鹽水（80πΓ1)中。分離各層，水經濟部中央標準局員工消費合作社印製層用二氯甲烷萃取（2 X 8 0 m L )。合併有機萃取液，M g S 04乾燥後，減壓濃縮。殘留物經矽、膠快速層析純化（以甲苯：乙酸乙酯進行梯度沖提，體積比由4:1變至1:1)得出第一沖提出之產物，異構物1 ，暫時定爲6，7 -二氯一2，3 —二甲氧基-5— (2 —甲基一2H-1 ，2，4 —三唑—3 —基）喹諾啉（0 · 18g，10%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） : -101 - 〇〇4 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（99 ) 1 I 1 其爲白色固體，m P 2 0 8 -2 1 0 0C。 1 1 1 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ 9 C DC 1 a ) : δ = = 1 1 1 3 • 7 3 ( 3 Η，s ) 1 I 請 1 I 3 * 8 9 ( 3 Η，s ) 9 先閱 it 1 1 4 1 8 ( 3 Η，s ) ) •Ά 背 ft 1 I 之 1 8 1 0 ( 1 Η，s ) » 注意 1 I 事 1 8 1 3 ( 1 Η，s ) 0 項再 1 m / Z (熱噴灑）3 4 0 ( Μ Η + )。寫本 X 頁 1 1 第二沖提出之產物，異構 2 暫時定爲 6*7- —* 1 1 氯 — 2 3 — 二甲氧基 — 5 — ( 1 - 甲基-1 Η — 1 1 1 2 4 — 三哇— 3 — 基 ) 喹諾啉 ( 0 · 1 1 S 訂 j » 6 % ) 其爲白色固體 9 m P 1 8 4-18 6 1 I °c 6 1 1 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Ζ C DC 1 3 ):占= 1 1 厂... 3 9 0 ( 3 Η，s ) 9 4 0 9 ( 3 Η，s ) 9 1 1 4 1 6 ( 3 Η，s ) 9 1 8 0 2 ( 1 Η，s ) $ 1 | 、8 • 2 8 ( 1 Η，s ) 0 1 I m / Z (熱噴灑）3 4 0 ( Μ Η + ) 0 1 1 1 製備2 6 1 1 1 5 —胺基一 6 9 7 一二氯_ 2 9 3 一二甲氧某腌諾啉 1 | 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -102 一 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（100)

0 (a)

(b) α'Α；ϊ：^/Λν'Ν/^〇 Η

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 d^^N^CI Cl v、N，、〇CH3 ..------- ~ (a)令 6 ’ 7 —二氯—5 —硝基-2，3 (1H，4H )喹諾咐二酮（WO- A - 9 4/0 〇 1 24之實例 1 ，84g，〇 . 34m〇i )，硫醯氯（ 840mL)與二甲基甲醯胺（〇 . 5mL)所成混合物加熱回流3小時，冷卻後減壓濃縮。加入乙酸乙酯（300mL)，於減壓下蒸餘，並以石油醚（bp 1 00 — 120 °C)重覆此步驟》固體殘留物自石油醚（bp 100 - 12 0 °C)再結晶，得出2，3，6，7—四氯-5 —硝基晻諾啉 (7 8 g，7 3 % )，其爲殘黃色固體。 1 Η N M R ( 3 0 0 ΜΗ ζ * C D C 1 3) δ = 8 . 6 ( 1 Η，s )。 (、b )將氯化亞錫（Π )二水合物（3 4 6 3 g， 1 -.· 1 · 5 4 m 〇芡）加至 2 ，3 ，6 ，7 —四氯一5 一硝基喹諾琳（96 . 2g，0 · 31mo^)之乙酸乙酯（1 · 8L)溶液中。令此混合物加熱回流4小時，冷卻後小心地倒入過量之飽和碳酸氫鈉 ^^1 i^i i in HI ^ In «i^i /.iv (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） -103 - 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（101) 水溶液中。以CELITE (商標）過滹’用乙酸乙酯充分清洗。濾餅再以乙酸乙酯泡軟’減胃固體物》合併乙酸乙酯層，MgS ◦ 4乾燥後減壓濃縮，得出5-胺基一 2，3，6，7 -四氯11奎諾啉（ 7 3 · 4 g - 8 4 % )，其爲黃色固體° 1 Η N M R (300MHz，CDC13) ： 5 = 5-45(2H，br，s)， - 7 · 4 7 ( 1 H · s )。 m/z (熱噴灑）3 85 (MH+)。 (在另一製備法中，還原步驟以乙酸水溶液中之鐵屑來進行）。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (c)將甲醇鈉溶液（25% w/w甲醇溶液*274 mL，1 . 28mo^)加至 5— 胺基一 2 ’ 3 ’ 6，7 -四氯晻諾琳（72 . 4g，0 · 256 ίπ〇$)之無水甲醇（1 L)懸浮液，令所成混合物加熱回流3 0分鐘，冷卻後減壓濃縮，將殘留物分布在水與乙酸乙酯（共81 )中。有機萃取液以 Mg S 04乾燥，減壓濃縮。粗製產物用甲醇碾製後，溶入二氯甲烷（2L)中，過濾。濾液在減壓、下濃縮得出黃色固體之標題化合物（5 5 . 0 g， 7 9%)。 1 Η N M R (300MHz，CDC13) : δ = 4 . 1 3 ( 3 Η，s )， 4 · 1 4 ( 3 Η，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29*7公釐） -104 - 4f4〇〇4 A7 I-----_B7 五、發明説明（102) 5.07(2H，br s ) 7 · 2 6 ( 1 η，s ) »

(a)將乙醯氯（57 . lmL，"6 . 3〇g，80 . 3 mmoj?)加至激烈攪拌之5 —胺基-6，7 -二氯一 2，3 —二甲氧基喹諾啉（製備2 6 , . 20 · 49g ，64 · 8mmo)2)之甲苯（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 0 OmL)懸浮液，令所成混合物加熱回流2小時。冷卻後過濾收集產物’甲苯清洗後以抽濾乾燥 1 5小時，得出5 —乙醯胺基一6 , 7 —二氯一 2 ，3 -二甲氧基喹諾啉（20 . 49g，89%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） -105 - 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（1〇3) ，其爲灰棕色固體。 1 Η N M R (300MHz，DMSO-de) : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 = 2.11(3H，s)， 4-04(3H，s)， 4 · 0 5 ( 3 H · s ) > 7.91(lH，s)， 9.80(lH，s)。 m/z (熱噴灑）316 (MH+)。 (b)室溫及氮氣下，將5 —乙醯胺基—6，7 —二氯一 2，3 -二甲氧基喹諾啉（20 . 49g，經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 64 . 8mmoj?)加至攪拌中之2 ，3 —二（4 一甲氧苯基）一1，3 —二硫雜一2，4 一二磷烷一 2，4 一二硫化物（Lawesson試劑）（1 5 . 7 g，38 · 9mm〇5)之甲苯（432mL)懸浮液。令此混合物溫熱至回流溫度2 5分鐘，並於該溫度再保持9 0分鐘。冷卻後減壓濃縮，殘留物經矽膠快速層析純化（以二"氯甲烷沖提），得出黃色泡沬狀之6，二氯—2，3 —二甲氧基一5 —硫代乙醯胺睦諾啉（17 . 54g，81%)。 1 Η N M R (300MHz ’DMS0-de): 5 = 2- 70(3H，s)， 3 · 9 9 ( 3 H，s )， 4 · 0 5 ( 3 H，s )， 8 · 0 5 ( 1 H，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -106 - A7 B7 五、發明説明（1〇4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 * 7 4 ( 1 Η， s ) 0 m / Ζ ( 熱噴灑 3 3 2 ( Μ Η +〕 < 令 6 » 7 — 二氯- -2 > 3 — 二甲氧基 — 5 - 硫代乙醯胺睦諾啉 ( 2 5 0 mg 0 • 7 5 3 m m 〇 5 ) 9 3 一氯苯醯肼 ( L 6 7 mg ♦ 0 • 9 7 8 mm 0 5 ) 氧化汞 ( Π ) (1 6 3 mg > 0 7 5 3 m m 〇 9. ) 粉碎之 4 Α分子篩 ( 1 7 5 mg ) fffi 與正丁醇（ 7 m L ) 所成混合物加熱回流 1 8 小時〇冷卻後以 A R Β 0 C E L (商標 ) 助濾劑過濾殘留物以二氯甲烷清洗 e 濾液於減壓下濃縮得出綠色固 Htte 體，將之溶在二氯甲烷中，用 2 Μ 鹽酸水溶液清洗 2次後再用趨水清洗，M g S 0 4乾燥後減壓濃縮 "殘留物經矽膠快速層析純化 ( 以二氯甲烷；甲醇 9 8 ： 2 脑體積比沖提）得出淺黃色固體之標題化合物 ( 1 2 0 mg 3 5 % ) 0 1 Η N Μ R ( 3 ( )0 Μ Η Ζ t C D C 1 3) δ = 2 2 1 ( 3 Η s ) ) 3 8 4 ( 3 Η s ) 9 4 1 4 ( 3 Η s ) 9 7 1 3 ( 2 Η s ) 9 7 2 5 ( 1 Η 模糊 ) 7 4 9 ( 1 Η s ) 9 8 0 8 ( 1 Η s ) 0 ΙΪ1 / Z ( 熱噴灑） 4 5 0 ( Μ Η + ) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -107 - 4^4 Ο〇4 Α7 _Β7_^_ 五、發明説明（105) 製備2 8 - 9 5 下文中表列化合物係如製備2 7般製成，且係使用5 —胺基—6，7 —二氯—2，3-二甲氧基喹諾啉與適宜醯氯（RACOCj?)與醯胼（RBCONHNH2)。 --- n I I 1 n m I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -108 - λ7 Β7 〇〇4 説 \)/ 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 to CO to oo 製備編號〇 X U 〇 X Μ 1 0 ¢0 〇 X N 1 0 X u 〇 to 1 由醯氯而來之 R Α 〇个 ^ 1 〇 σ 1 o u 6 由醯肼而來之 R Β 1 1 1 3 *〇 /-Ν d δ =1.20(3H,t,J=8Hz),2.47(1H,dq, J=15,8Hz),2.68(1H,dq,J=15,8Hz), 3.38(3H,s),3.89(3H, s),4.10C3B,s) ,6.63(lH,d, J = 9Hz),6.86(lH,J = 9Hz) ，7.23(18，《1，模糊），7.48(1丑，^ = 9^ ),7.94(1H,s). m/z (熱嗔灌）460 (0 + ). B ^ M 〇, 、CO . N U CO 11 ，〇s ·-* r-s M 丨· 播 >-/ tO 一 5?** ·* · QQ ja oo οι /--N ® · 〇 03 路〇 M 拓 eo to w /™\ Bd r+· l~4 <* - £〇 bd B tx 〇S * s-/ II 00 w 00 w CO M r-v · · N BC 00 、✓ M "* 4 N> 一 03 · ea *-* - to M 〜 v_/ CO * M > - • W 1-· 〇〇， B ^ S €0«-«〇. 、 f- 一 . 11 N W ^ 00 ·-* II - -J OO cn K-* /~s 〇* - · 玻 1 00 03 00 CC ^ os ce ea 办 JS CO N /-N w ·-· m w ω 路- w N-/ - m « 〇〇 - - to ， · Θ 私 · rf cn · tn "* 私 CO 03 1 〇0 OS /"n II »-*00· ^-N N- 00 * 〇 CO W M /-s oi <〇 taa * N as cji /"n * cl 、《^ t33 /~s ·-· 〇5 * + ·-· sa ^ * to 、> ta · -· t—t ·* 05 -q II 私 s v»/ · »-» CJl v_-/ · to CJ1 /-N 00 私- 一 «•-N 〇〇 ca 办 l_> txj w c〇 « n a* «* β Μ m 幽 2 SC PO /-N CO a s Ml £ 躲.N Φ S /^\ u vp v-/ ^ M v__/ 狗 S N 1 沒有酸洗 _1 沒有酸洗 m & &哚浒額 Nte 嬅o Ϊ ^ W· ttfc 1 那撷 ^ m 1 \ 1 鐮阱之參考文獻

N — NR>>-r' (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） 109 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（107) CO cn c〇 CO 09 CO to

CO 0 K »0 0 K «0 K »1 0 a «0 ffi »1 C H 3C Η 2 — .2, NC5H3}, 01- Iz.—Λ -z a

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o)=1.20(3H,t,J = 8HZ)，2.21(2H,br )，2.49(2H,m)，3.21(2H,br d)， 3.51(2H,m)，3·83(3H,s)， 4.18(3H,s)，8·19(1H,s)· e/N(绺 a») 45. 9 (MH+)_ OJ=l. 19(3H, t, J = 8HZ)，1. 99(6H, s)， 2.44(2B,m)，3_38(2H,q,J = 12HZ)， 3.86(3B,s)，4.18(3H,s)， 8.15(1H,S)_ Θ/Ζ (缓 a») 41P6 (MH+). 0)=1. 24(3H, t, J = 8HZ)，2. 50(2H,n)， 3·81(3H,s)，4.17(3H,s)，4.21(3H,s) ,5· 29(1H, s)，5· 44(1H,s)，7.19(1H,s )，8·08(1H,s)· m/z (_eif) 433. 6 (MH+)· 07=1. S(3H, t, J = 8HZ)，2_ 55(2H, B)， 3.89(3H,s)，4.19(3H,s)，8·09(1H,s: ,8.11(1H, s).. π/z (缓fiii) 354 (HH + ). ¢=1.24(3H,t,J=8BZ)，2·48-2·58(2Η ,B)，3.98(3H,s)，4·13(3H,s)，7.05 (1"|11)，7.26(3»1|1,葙逋)，7.98 (1H,s). s/z (缓8路)460 (MH + ). 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製浠埘港sf wur. J,i!ed. Chem. · 199- 0300·0, 娌_ 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110 一 4 54 004 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO «0 CO 00 CO CO Oi 〇 X U 1 Ο X u 1 〇 tt 1 Ο u 1 〇 ffi u 1 6 A Λ 6 '0. 1— 〇〇 ca 1 v—i Οθ CJ1 1 /*> to Φ s 通 1 *W to s>/ O t\3 1 J S 一- 〇, 、•一· w n cxa η - - N5 /-N CO * a» v-/ · to ^ - Cs3 CO lS 00 tn 蹄· rs 03 磁办 PS 明 CO M * W /^S ·· 0i ·—> B s-/ 办 β 一 -ι—* - ·· 09 -4 S -Ί · W 00 /-s - 00 C71 ac 〇〇〇〇 /*~N C〇 r-\ CO + cji »—· ca w tO M -• . /—V - CO h-> S ea ^ " - - rfs» S 00 ♦ ♦ μ··* • O -J 00 /-N 03 u s 〇〇 - 〇、》 · CO N CJ1 w II o - to —4 . 嫩 to . to ilP" Cd 〇 —4 «a » eo /-s 瓣〇- /~s CO m w — w cn m II "* W 〇l Η- V-/ t&fc Bd · *· ^ tq 00 II · CJ1 -J /-N ed -j SS N ^ m w c〇 + - m V-/ 00 - • · w 〇s-/ CJ1 -办 l-rf H *-* - 备 CO /-N \-y CO - ed B ^ - 〇, S ·»- CO n ea v^/ ii * ·* CO ^-s B -Ϊ * V» * tC 還 w CD -J β f° ^ S 篇 vi ·-· Ed 期 to w - r-\ ， os B w ^ Bfl >-/ -i—* * - CO 00 S 〇〇 ' v-/ · —3 /-v ' O CJ1 Ββ -J /-> W ^ CO + 一 w v-/ W -• - w w ^ w -- 00 ·—> 09 C71 CO /-N CO m B ^ · 〇i \ · co M bd «ο ^ κ ^ oo - to /—N Qi —J · 嫌·· — · *-* ^*· ta 〇 co a ά '〇. - « 路 bd v «-· ed « N W - N-/ V-/ II · CO • cji 5 'w/ ea w ·* ·_> N * CO —3 w -0 - · —3 /-v 00 03 K -J Cd 〇 /-N 〇a + cn ·—· m W /-N β ^ * *-· - « m r+ V-^ II , - 00 — 00 Bfl ·-· • N r-N to w CO oo - td B 〇〇 - 〇, 、· w N υι w ii O'* to Γ~\ <~·\ —J 效 to · o 炉 td to “ tJ3 - CO ^ 〇. /-> CO 雄 w co m 明匕i ea * 、•/ II w w 03 CL w ^ - -1^· N 03 -q II · ♦ 03 OO r-N β O as n /-> ta3 w CO + - ca N-/ OO w ·- w co -Λ ea »— ·* 公 M 八 V-/ CO 蟮 w % 谢猓 1 M笫，撖埘 M雜瞰》 M雖浴鄹琎埘 IN茌雜鼯s漭 -B — 聩 Μ繭浴藤薄埘 MSS 瞰S辂 -Ά ^ " na 眼 1 -« ->齑 i Ρ1 CJ1 *-* Γ w 〇卜 to* 0Θ κο ¢0 \r+ S5 Γ /-N c〇 in p»· <-* 〇〇 p* e «Ο /-v ΚΪ X 0P B r+ «1 Ο Γ 知 CD 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -111 - 454 004 A7 B7 五、發明説明（109) 09

C Η 3 — Λ/13 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) o?=2」6(3h,s)，3.75(3h,s)，4.12(1h ,s)，4.17(1H,s)，6.91(1H,t,J=4HZ)， T. 26(1H,疵盏)，7. 42(1H, t, J=4BZ)， 8.00(1H,s). m/z (澇βΗ) 430_ 8 (MH+)_ 01=2. 27(3H, s)，2. 71(3H, s)，3. 89 .(3H, s)，4. 15X,3B, s)，8. 00(1H, s)， 8.08(1H,s). Θ/Ζ (绺a») 437 (MH+)· OI=2.16(3H,S)，3.74(3H,S)，4.08 (3h,s)，7.24(1h,b)，8.30(1h,s)， 9. 08(1B, s)，9.24(1H,s). B/z (p® 结)418 (HH + ). δ =2.20(3H,s)，3.86(3B,s)，3.99 (3H,s)，4.12(3H,s)，5.4(1B,m)， 5· 85(1H,π)，6·65(1H,B)， 8.10(1H,s). m/z (黎 esl) 419 (MH + ). δ=2·21 (3Β, s)，2. 32( 3Β, s)，3 · 78 (3H, s)，4. 13(3H, S)，7.69(1H, s)， 8. 08(1H,s). s/z (维 a 睹)437 (MH + ). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製洚埘睡漭 C1J筘：(N!lcsIg (繭® It 1 :1) J.Am.chem. SQr - ϋ 1933(1953). J.Chem· soc.· 1963, S3~ J> Am.CJem. soc. . 7^. 4=86(1953). chem..38 ( 8 )， 1257(1985) A1】SIH·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112 - “4 00 4 Α7 Β7 五、發明説明（110) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ1 «〇 00 03 〇 ffi 0) 1 〇 tfi \ 0 X u 1 〇 tc eo 1 〇 ffi (A 1 〇 \ J 斤 A S 1 u ▲"〇 1 \ 1 1 \ B 00 B ^ •Vs. · - 03 Ν Ξ疵产ά ^广''雄Μ · 进—· CO 承 Ccj 、/ ^ e〇 ls - - —a ® w —3 · 09 CjU o tSj SB CO CD ^ 、✓私 /-N CO /-s *—· V-/ CJ1 W -h-> - r+ Cu 〇 to - t—< O C-« II /-N H 00 CO bc 〇〇 ed ca ea cd n - + N w CO S-/ s-/ - V-/ • » -J - bo · ςη *—· /—s cn CO u B ^ O, 、oa n m ii - to /-N €0 嫌 No/ iO ^ - 00 e ^ s fiM *- M 两 oo - W CO CO V-/ tad 4 co - os -a co · • o 05 - CO OO /-V r-s * CO SC —· w ea 〇〇 -+ w \w/ t—» V-/ M 一 - 〇3 W · S_X 00 • B CO ^> 〇. 、'--/ CO n n ii 〇〇 - to /-N * 05 a* o w ϊό ^ oo * o /-N Wi (_i · 篇 « — tt 限· 〇5 - 、✓ co w W 03 V-/ * &a ^ to _ to O 03 • to 〇 - ts〇 03 /-N /-% * CO S5 — W w <〇 - + /-N W Nw/ ·—* v-/ • Ed - «· 〇0 cr •-t 00 o 〇 P CL. Θ ^ ^ 〇j 、 M- · N-t N Μ *— β II - -J - to /-N CO /-N Cu 雄 W CO ·* ·"* 螬 ca <—« —j JS 00 * II /-> 雕.w H CO 路 t>9 V»/ cn Ed to - m * v_^ /-N 03 N M to W N-/ ^ β -J - -CO ·» CD iCk. CO t-- /^S * . • · fO O —J o <-i &d > oo II r-\ /-> — Pi t—· w sc tn - m ta W S3 <-i - ·* + n ti a, co 、>·、✓〇! - 、*✓ • td -N 11 09 - cn oo 00 Μ O N O s_/ VI - 曰〇〇 t-1 /^s ^ 、· II 1—· N *-·«〇*-· Cd II 办 M -J 、 to /*~n r-\ N CX Μ» N- \«/ co ^ ^ 6d - tsd t-ι oi \S * -J ” it 珊 CL . CO n-· CO 路《〇〇、> cji ea » 〇3 - m - \-/ tl /~s OS N CO m »—* \»> v—✓ ^ ea n co ^ - CO N * 00 CO O W 09 r-s · * , · >—· 〇 —J 〇〇 ^ fcd Ol CD OO - /-s /-> /-N · S ·-* CO K o w u m ca 〇5 *· ·* ·* + /-s 〇- M %._✓ t—* · - • cd co <-m w - O II CO CO ^ ·-· · 一 ·一· 〇l —3 * n m 〇〇 - N 〇. **_✓ 1 1 i 浴 3¾ % % 谢雜漭 1 1 1 ·"· |CO 卜 CO 〇 CO f> >· c〇 \ a ►— 〇 CO 3* tn n &a a —Μ to ° m - Jli mu --- ^^^1 (m 1^1 1^1 ^^1· In .-..... /IV (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇Χ 297公釐） "113 - 454 004 A7 B7 五、發明説明（111) 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 cn CJl 私 ϋΐ CO ςπ to CJl Ο X u 1 a a: u 1 Ο ffi u 1 a u 1 〇 ffi (ΰ 1 ό V ο X u n w: 0 1 ,〇 X w I 1 1 1 1 Β ^ 、一 Η W Ν η 00 tsd H - m - to W Ν W * a» w ν-** Μ « W « ^ a ?° r5 s gu m 〇〇 i-· txa w c〇〇» - Vw/ /"n /—ν c〇 i»> i—· CO ^ 私 bd » u * to —CO 〇< CO · • S-J * v*> 私 I-* - 00 ti -a /-N 00 CO bs m ^ ta W Ν η- -* + V-/ /-N M - 、《✓ * oe m - • ^ 09 o 03 - 00 CO Θ 00 ^ O, 、* CO N 〇 tZ3 II CO ^ to /-ν /-s CO . m ^ ^ JS ^ /-v 蹄 CO · CO M ^ « -M ν-/ ^ (Λ CO W ta ^ to ， to O 03 · * V·«✓私 o _ <〇 -q /-v . CO ss *— w ea ® * + « • to - - 09 CO · V-/ 00 - ND ® V « °> M e〇雄〇〇 W II -j *® m - n> /—v ν-/ Λ M · 雄 m « w w b〇清 w —3 ， * 00 lS · · 03 tU 〇3 ςτι · · Co 5« V_x 1—1 oo ·—* w 两-· /-ν cn I-* * V-/ ^-· 03 BS — 〇9 Ο， H Ed M •Ch ^ - CO 〇3 t-ι <-f CO ' * II v-> OS t—· 〇〇«—(-〇〇 Ed II 03 /-V /-s n cn · co BB w Qd 03 &S « - N CO ·* + /-s CO \w/ w ^ • -3 w v • ^ CO to o* · tn - CO >-· — &d β o N 各 09 U II K) CJl - to /—s r~v /—n m ♦ 雄— kj W tO ^ eo w - to s k k « 路 <# - i— M ®* t—i i_( cn ^ v-> |( II /-N M 0〇 &9 ^ .u » bd ca * CO N N "* to — 、✓、✓ CO . • · - 03 ·-- oe w <〇 ♦ 03 /-v 〇 * CO BS »-· eo Ed ed /*~s os w + ►-· /-V « ta i_i v,./ • * μ * M - CO Nw/ S "» v-«- «〇 - o B -J ^ 、· CO N — U II 〇〇 - to r-s /-> M · 进 CO ^ CO ^ ea - c〇蹄 w ♦ CO fi« w ·—* M 限《 _^3 - —4 /—ν ζ/3 • CO / 4a» «Ο td ^ to CO 嶠 to ς〇 /-ν W . • — 办 to ta - os » 05 \ CO ♦ 〇〇 s ^ 〇〇 u ta · «〇 ·* + /"V CO \»/ to S-/ • n - - CO M · v—/ CO - 頦. 漭掛頦漭 1 % m 猓漭 1 |〇 K-r CO 3* CO Λ ^ tN〇 S 1 - PS μ- L ?r CO CO 二燁 m 1 二燁 00 m 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114 - 4 54 004 A7 B7 五、發明説明（II2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 05 to U1 OQ CJI CJI CT5 〇 X t a ee 1 〇 X (d 1 Ο ffi u 1 0 Cd 1 4-<^>-n(ch3)2 o X u f 9 o J1 ZU0 / 〇 o 5 c? ά。 o X u . i s t>0 OO to 1 to 09 菡画雜骧 % 菡画笫繭 a ^ c〇、 H tso · N ΟΘ M OO II m ^ to /-N N Cu * »» w a. c〇 *-· ^ - - ta 〇〇 ySl OO <—1 /-N 蹄· t| CO CO 路〇 00 w M 限办 M ·* - N*-/ /-> N 私 CO »_i ν_> · W 私 Cd * I-—-CJl » 09 to CD Oi 广-N · . tv〇 CO 0Θ CJ1 ΕΌ S3 —J r~\ - r-\ to Μ Ο K w &d n + a. os co v-/ a. * w • - 私 - —3 Θ ^ B 〇, 、 CO II ^ N W 03 ** II - Cd to 〇广、W N · · Sttfr S-/ to «Ο 濟- - 〇〇 β ® ς ς CM 03 00 td Ed ® o o -- /-N CO H- 1-- Ca3 W w m oa * 私- - to II 00 CO CO * 〇〇 • ^ ¢71 U VI ·* ON 00 ^ /<~N · · to * *〇·—«·-· « 03 CO - · + /-N rf cn V^/ M ，〇0 • ea ^ - to co &d w · 之：：严〇> N td ·-* II 螬私 to /^N w /-N · m W CO ts〇进· u os lH * r\ ® w c〇 6» w Cd —a os • ^ 办 C71 · 〇〇 O CO /-N · 00 cji taa co 讀 r~s /-> e c〇 K 一 w M -+ OO 03 V»/ * w • O ·* OO </ B ^ M Oi 、CO . M Ed 00 II - 私 to M /-\ · 进 v-/ CO O 货- U co js cn ^ rs 娜.co CO 路 to w td 期 CJI · ·* 、> r~\ w 1—> · N—X 私 w ·»-- co - cn co 私 M 广N , Sw^ 03 to /-s'* ta 〇 as 〇〇 - Bd 0) 09 + ·—· w Dd s-/ O >· ^ /"S 办 CO I_i · \^/ ea ·-·- - --j CO B /-n/^nCOq. 、k—· tN〇 · N U « 00 II -- to /*~N w Θ ^ · 嫌 w w CO to 贷 - Cd to e ”； Q 路 t.y -M 、•✓广N 私 W to . s-/ w ·-* ** 私 - Ι-» co 03 S ^ N^/ CO 03 广s ·* td cji as oe w 一 ta a co co + ο V»/ ta ςη - - • 〇> w • s_/ OO -tv9 ，》11 埘 s « » ® Z ^ ^ ^ m ^ m - eQ i*w 31 w茌鴉 m- m 2 ^ ；^ cu * S 3f Bl· ^ M ^ ® ，•批雜 co 湖[\| VAt L l o 1-^ r * 5Ξ ^ 5¾ [11 rr Ϊ n S * in S & ES ：：扭·瞄 CN 强 M 廠 M 賻 [N 撖 1 二堪 03 m 1 1C ICO ICO ^ a n s ςπ —· m /-> < — * CO ^ > T3 <〇 h-· w =r 〇 co co pa r-s — *i to = S v-^ r+ 1 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -115 - 4 54 Ο Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明（113) 03 tn 05

03 CO 03 ο ο Ο tc ο

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2-0 ^ 工〜ζ ω 固謅萍00 aas00 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) δ =2.23(3B,s)，3.85(3H,s)， 4.15(3H,s)，4.23(3H,s)，5.48 (1H,s)，7.2(1H,s)，8.10(1H,s). b/z (绺 sag) 420.5 (MH+). ο>=2· 26(3H, s)，3. 79(3H, s)， 4· 17(3H, s)，8.12(1H,s)，8· 15 (1H,br s). b/z (缡鑼睹).407 (MH + ). OJ=2_ 20(3H, s)，3. 60(3H, s)， 3_ 80(3H, s)，4· 16(3H, s)，7. s (1H, s)，7_ 50(1H, s>, 8. 0.5(1H, s). m/z (_es 420. 1 (HB+). ¢=2. 22(3-s)，3. 83(3-s)， 4. 02(3H,S)，4. 17(3H,S)，6. 21 (1H, s)，7. 48(1H,S)，8_ 10(l's: 曰/z (PS 结)419. 8 (MH+). ¢=2. 20(3-S)，M80(3-S)， 3. 83(3-s-4.15(3H,s)，6. S (l-s)，7. 51(1-S)，8.05(1H,S). m/z (黎e銷)420.8 (HH+)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [N婼IN瞰浴埘强漭； ίΞΙΝ甥2.覼：-5|磺蹄邙雜珅菩滿(fgseJtffl· 100:0嫌w98:2) 浴埘餓漭； ^z.婼 Z,瞰：-0¾ 雔 ίϊ 雜»菩》(雖«玮肝 100:0 嫌蝴98:2) 2,頰2,撖：Ψ硪(骧龙 it 2:98) m 娌i$ 1203 .31 1928, J.Chem. 194- J·Am.Chem. 娌赛 1 = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格'(210Χ297公釐） —116 - 五、發明説明（II4) —a 03 ¢0 Α7 Β7 03 00 σ> 03 C H 3- C H 3 — C Η 31

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2 仁00—^^50 涟 lcool—lcooo 2ΜΜ — 2105 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5=2· 27(3H,S)，3. 78(3-s)， 4. 14(3H,S)，4. 38(3-s)，7. 53 (1-s)，8.08(1H,S). s/z (澇sffi) 421 (HH+). ¢=2. 23(3's)，3. 81(3-s)， 4. 12(3-s)，4. 16(3-s)，7, 03 (1H, s)，7. 50(l-s-8. 05 m/z (黎aa) 420 (MH+). 07=1. 1T(3H, t, J = 5HZ)，2· Ξ (3H,s)，3.53(1H,d,J=14HZ)， 3. 66(1H, d, V14HZ)，3· 91 (3H, s)，3. 93(2B, q,葙.兹)， 4·18(3H,s)，8.08(1H,s). 曰/z (澳β») 426 (MH + )· 01=1. 24(3H, t, J = 7HZ)，2.S (3H, s)，3. 82(303, s)，4. 16 (3H,s)，4·24(2H,q,J=7HZ)， 8·0T(1H,s). m/z (f^sag) 412 (HH + ). 01=2. 25(3B, s)，3. 90(3H, S)， 4.20(3Η,s)，4.38(2Η,s)，7.48 (2Η, d, V10HZ)，7. 66(2Β, d, V10BZ)，8. 13(1H, s). m/z (黎eii) 528 (MB+). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製洚埘强漭；兗邙痱：Z：賻Z,齦勝f? *»茗銪(繭«it® 1:1 嫌wl:3 嫌妝0:1) 雔盡m 浴埘賻漭娌齑m J.prak. chem. . 121°1 218(1930). J.prak. Che? , 91, 431(1915). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐〉 -117 一 ^z.睡(Nlg:CIl箝雔¾ 雜»菩滿(釀« itEB· 454 004 A7 B7 五、發明説明（115 ) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 -j 〇 a CO 1 η X U 1 O u 1 ο ffi (β 1 〇 tc U 1 φ ο Λ^§ 1 CO b h X Μ ! 1 1 1—> —ϊ »—t 1 »—* —3 CO 1 =，V 严 Ν — Ο * II 〇ύ Μ to /-Ν /~Ν Ν /"Ν · 猫— W CO 贷 w ^ ca ο lh - —a ^ /-s co w co 09 W Ed 限 Q >* * s_·/ ，·Ν —J W tsS . 私 M tvD - CJ\ * to 03 O CL· y~\ ' - to 00 r-N t-ι ea to S II - η ο» p« os + e * as w n - • 、^ CO 讀、•/ B r-s -a ^ Of fc—· . · M ta 〇 ·-- a - CO 03 (s? y^\ 曰 r~\ /~n * Μ» f- CO CO ^ - Cd tad co \S 〇〇 - - ^-N _ · CL· W CO 路. td 限〇〇 «_(- -v-/ /-N H , 03 CO h>· cn . v_^ W U ** 03 - N CO to CO w /·"> · 、> * to —3 · —3 td —3 BS - r~-\ td — S co + -4 cd V-/ * * ♦ (Λ V-/ N <_(«〇·—· || if ro -j ro ςη /-^n . 猫 M CO CO 货 Ν Μ β ·-· S 〆-p· : S 路〇e _ w m Wl « ·· V-^ *-· II 05 CO to ifik. ^/-vcdoo"· to — N 〇3 CO to Cd N-/ /-s · - «· 1—» 00 /-Ν CO -J t=3 to bs ^ ^ n * Cs9 Θ CO + ； ·—· w td \__y r-s "* * • >-» w trj B ^ ^ 〇9 、一. ^ Ν Μ — II - CJI fND /-n CO * 缠 w co to jg ® X ® C〇〇0 ^ ta MS - « V-/ -J W • s-/ it^ ^ O CO 03 05 /-N * to 00 /-Ν β to as - /-> Bd CO CO + m w - ♦ oo co • — -fat ®, ^ Ο» Ν 〇 — 11 CD —J ts〇 /—Ν · 嫌一 CO to ^ ed ed 〇〇 dS v r~\ ® CO CO CO 驗 w w es s-/ CJI W • ^ to - ts9 Ο» CO CO /-> . to 00 /-ν M〇 s - ^ m σ- co + h ca s-/ -• w w 5雜兗漭 ^ Λ C1J # Z ^ ^ ^ 匕睡强 38 (N 祐硪 m m 、卬 s雜妇笫：：» OJ 埘 g W ??繭强 C * ^ 祐硪 be- m a ^ m ;;Λ ni 埘 3菩筘婼 s is is SI M 3 s瞰 »勝 r雜妇浴 S » (Ν ^ ϋ苳婼强 3 二瞰 *· 〇1跟 ^ «丑 & m M漭婼埘 in m 鼯漭 1 1 1 ^ 5S —鏵 ;:燁 ~鏵 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 118 _ 454004 A7 B7 五、發明説明（116 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -J 〇 X (ΰ 1 O ffi tt 1 〇 X u [ 〇〇} ί λ 1 o EC u 9 ο ο I Cl t 1 1 1 Β ^ Ο, 、 ω ν η ιι - /-Ν W * β ， S Η 3 ; W /~Ν CO 09 &d to 00 · · Ο Μ ►-· /-Ν » BC 〇〇 C0 ta · . η + 〇 - * /-Ν ν-/ k—» ^ m c〇 co 〇〇 ν-/ 〇i B 广s ^ 〇, 、 . N W ·"* II _ VI tc /-N CO 嫂 w 〇〇 to 货· td m J5 - /-N 郷· w CO SAi w td 蹈 00 〇) • CO o --^09 O /-\ · — 00 /-N w os as ^ ca co co + w m \^y - <· · ♦ 〇〇 CO • >»-✓ — -tc s N — II 00 tc N · 秘 09 — ^ β lU· dS ^ r~\ 蹄 C〇 03 故一 &d ^ 00 w • w CO *-· * ςτι 〇〇 co /-v * — 00 β OO K ^ &q 〇) co •t· N-/ bd w * * 03 W 5. V Q ^ ^ Ν οι &d oc ιι • 03 C/T CO /—Ν Ν Ο- /"Ν , 进 Ν·/ ·* CO ts〇 ^ 匕| Μ 03 dS 00 ιι - /-ν W · CJ1 CO CO Ο Εϋ w u ** -J Ν * ^ 、✓ /-Ν V·/ 私 W — «· 、 ' ^ m -j - 私《 . cn ca 09 «0 tO · W CO CO —9 /-v ca co 9S to -m m co co + * v_/ ca v-/ * • » 03 co ♦ %·_/ —3 - ：：雜穷洚 $ 姆以埘 =菩强躇 S as in s CJ1 /~Ν Μ _. • · Hfc SCf ςπ 躍.· w 琎阵聩 s- m 、卬 rr 雜妇浴 S » IN 4 ^菩强强 S a in * 亡 2 鼸..… 〇3 ^ · · w 5¾ -ffl 祐《 a- m :r 氟兗洚 s » in ^ 2菩頻賻 =猫n辂 5嫌^ W 聰 Xr 狼 CT «Λ ΓΠ /SP G » CU 埘 3菩Si難〇 ® ^ ^ 二雖强苗(N 茌瞰 a- m j 1 t 1 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119 - 454 0〇4 A7 B7 五、發明説明（117 ) 00

00 CO 〇〇 to 00 〇〇 CH3OCH2 丨 CH30C» cmsoorn10丨 C Η 3丨 CHS —

I 0 ffi ό

212 — 2H μ0^—μ07 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 01=3. 15(3B, s)，3. 70(3H, s)，3. 79 (1H, d, V15HZ)，4. 08(IH, d, V15HZ)， 4. 15(3H, s)，4. 28(1H, d, V12BZ)， 4.40(lH,d, J = 12HZ)，6,90(lH,m)， 7.85(1H, d, V3HZ)，8. 03(1H, s)，8. 21 (1H, d, V5HZ). s/z (绺»») 461.4 (MH+). OJ=3. 20(3B, s)，3. 95(3B, s)，4. 14 (3H, s)，4. 45(1B, d, V14HZ)，4. 56 (IB, d, V14BZ)，7. 10(1H, m)，7. 20-7. 35(3H, m,5!ts9 )，7. 95(1B, s). 日/z (绺as) 480· 3 (MH+)· ¢=2. 05( 3-S-3. 20 (3's)，3,82 (3-s)，4. 15U-S)，4. 37(1·-J = 13HZ)，4. 47(1--J = 1 3HZ-5. 28 (一-s,滿筮)，8.°8(1H,S). m/z (绺爾趙)464. 4 (MH+). ^=1.98(3--,4.00(3--,4. 15 (3-S-8. 05(1-s)，'74(l-s )， a/z (缓es) 356 (MH + ). 5=2. 20(3-s-3. 82(3-s)，4. 10 (3-S-7. 22( 3-m)，7. 35(2-s)， 8. 06(l-s). m/z (澇 3¾) 416 (MH + ). 經濟部4-央標準局員工消費合作社印製漭埘锇漭； IN强IN瞰：-ffl«(lis»Jt 95:5) 穷5,筘：2.强2.瞰雜f? 3 : i w 1 : 3雎妝0 :1 ) 52邙筘娥Z.撖雔fi *»菩滿(雖璉涔& 3-雉眯1:3雎妝0:1) 浴埘媒漭；穷邙筘：z.58^瞰 (鱅»茌& 1二) 漭跗躍漭；雜»菩雜(酿弥托肝 , 1 :0 嫌w97:3)

Un i ν·, 12X2)，145 (1990).

Bu 二. Phara. sci: Ass i u^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120 - 454 0〇4 五、發明説明（118) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00 CO 00 00 00 00 03 00 Cl CHaOCHz- ο m u ο <n u M \ o ffi a o 0 n to 1 Ο Ed CD Ο ο η Ν \ O tq ta 〇 o m to 1 /—N <^JJ>-co2ch3 /χ ο X 1 o PUB « rtr tc o to o ta u A J\ .〇 Cr Φ 〇工 u 197-198 1 1 1 \ Μ Ο Μ M| * 的 -CO _ CO ^ CJ1 ·- 05 >i>| <〇 « CD ^ ·*· o as as - M - /-s 1—t SZS M ^ 09 9 09 ^ 4 〇 * σ» M CJ1 ·· 09 ^ w 遒 Ο Ο C〇 C〇 CD —5 CO 00 B CO 〇, [Ν〇 · n η η «1 ·* ·* 00 ts〇 W S ^ · CO CO 费 · - W 私 M ”； S 篇 w M 限〇 « · v-/ /-s ^ CO 1—1 * V»/ w ·-- * 〇9 蝙私 CO -J M /^ · CO to r-\ -wo BE 00-/^ M · « 03 + o w m V-/ rfi.- -• ^ CO 私 -00 B 〇〇〇, N 〇 ·-* II 00 03 CO S /-N /^N · 嫂！_·« ¢0 M ^ ca w 〇5 ® CO w 〇s 趙 w 乂 ta Bn ·* 、•/ 私 CO • v> 私私 * O CO 私 ^ · 私〇c ^ w to K, ' * /-*v tad s co + V-/ tB w -• W V-/ 自 ^ ^ “ Cn 、！"* to · N &d CS3 O II _ ·· OS OP B B * 雄 W W 03 O 贷 _ «· Ed 03 JS 00 CJi * /-V · 〇J CO 路 to 03 W M 明 to o . ·- V-/ /-S /-N rfSk. CO |_l — S«/ 1(^. S Ed o w CJ1 - - 00 CO O W B * V-/ V-/ CO -*4 · - m 〇〇 BC -3 * /-s » * M CO + to v«/ ea \-/ 00--♦ 办 CO * V-/ o S ^*N /-V CO ^ — tc . N n » M 0〇 II « - ， ’ to /-v θ B S r-\ 进 v>_·/ w W CO Ol ^P" · - ·* cd 〇 JS 00 -J * ® · ♦ w co 〇 ·-* V-/ S3 M3 私 ¢5 ·· ->«/ /-v /-N CO «—»·—·* 、_/* m m ^ ^ 09 - · 〇〇 ·—· CO B ^ * 一 v-/ CO — /^s * - S3 00 K t3d · * M CO + co 00 ^ (33 一 t〇 O _ 一 • 私 CO • w - 00 S n ::教埘 ^ -ffl JS 筘漭 -¾ 聩 /-N twM 、m 琎 r: * 5ϊ 浴 g » 11 埘 3菩独硪 » as -a ss !° S 筘·· _4 M .. ^ si -ffl »勝：：雜穸浴 ° » u ^ f滿"ffl辂 ?° 2 ^ t«〇 0· ^ 31 -a 扭蹄 η m ^ ^ ° M [1 # =菩»藤 :滿啯漭 ts〇 g| .· ro· _ 5¾ 斯鄹漭製備 116 ·— ΙΟ J>-to sr = CJl Φ M -ί B r+ /-N ' ·_·* L C-4 <〇 ICO oo bo CJ1 r-N w 〇〇 j ^ m —l〇卜 03 D* ' co ft -α a 1 » u ^- 一 rf CO 09 to (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 121 - 454004 Α7 Β7 五、發明説明（119 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CD CO eo to CO 1—* eo -C〇2CH2CH3 •CO2CH2CH3 C&S〇2C(CHs)3 CH3〇(CHa)2- ό K (S 6 1 1 1 1 Β —3 ^ 〇5 、 · CO CO, Ν c〇 td u ιι - « * ι—· W /—v «Q CO 进 N-_·/ — - tv3 · gd ^ ^ 適 - J| ^ /-s W S CJ1 * 00 路 w β «-* β w · N -v—/ Γ+ • - 09 -私办-α H <·>< o · - !! •fa», /-N to w cn to > td /-N Efl /'-s * N K. ·* to 私 v«/ Bd B W * -+ W "* ts9 CO w - B • 〇〇 >w/ oo • ^ o o «1 5 0° ^ ^ Oi 、· N> CO m co u u 11 〇 >* >* 1—· 广、广、公 <Λ . 嫂—* 讀、/ to ta <—· ** oa _ W ςχι · eo 路 w Bd — ea β* N 〇ι ， s.-/ Γ+ - CO *· 09 00 Cd <-< eo · · II 00 0 03 cn td /-s ^ N Bg 一私 w β M * - + - to CO N-/ W -0 * ♦ Sw/ 00 δ =1. 98(2H, m), 2.38(2H,m), 2. 46(1H, m), 2.62(1H,m),3.56 (3H, s), 3. 84(3H,s),4. 16 (3H,s),7.20(1H,m),7.82 (1H, m), 8.06(1H,s),8.44 (1H,s),8.50(1H,b). π/z (APCI) 503 (MH+). B ^ /-s CO * 1— CO · n η n ta <^3 n - - - tO to 广s B B CO /~v * 嫌 v·/ w \»/ ts〇 —3 VP- · - «· &» β .0° .=° ^ gu cji 0 to ^ u 限 to 00 0 * * v-/ /-N CO Θ «—< ·_· * \^y •t». s n &a 〇〇 M OS - * * tffc 03 ·-* Β Μ B * CO t〇 /-v · - a 0 BC 00-4-^ M * * CO CO + iU 〇〇 ^ u 私 CO * V»> — ， σ» 75 *穷 ^ Μ P m ά m HH f „ CO M s S 5S a m 芘® & m \ 邙 »雠穷 rr 邙11 s * ^ S ^ ^ ^ m 〇〇 ttfc ·· .•袖 _ra to 池 w睡骑 v：r雜穷洚 g » 11 # s ^ ^ ^ =钿ή済 ® --V 3f · 二鑲i & J XT：狼 CT SAJf m擗 rr雜穷浴 s » li 4 =宅：餌强 =碰喵漭 ??二筘· w Sg -ffl 茌聩 ffl- m a 1 1 1 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -122 - 454 0〇4

A

7 B 明1 )^slM-fflistNiffif-ITfll「蹯眾」ffis:逑。g洚(^雒卽邻麴该：^-«梂丑苕缓到勝邙説 l 2)茬I»迓 MqMsg雜 1 1 81S1WN·沛醯aas。、五 \—/ 0 2 1 0 0°1 94 oi tn OJ=3. 84(3H, s)，4. 12(3H, s)， 7·28(6H,m)，7.38(4H,B)，8.00 (1H,s). π/z (缵β») 478 (MH + ). .C02CH2CU3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OJ=l_ 23(3H, t, J = 5HZ)，3. 80 (3H,s)，4.10(3H,s)，4·25 (2H,q,J=5HZ)，τ·20(1H,s,滋盏)， 7. 83(1H, m)，8.03(1H, s)，~51 (1H,m)，8.60(1H,m). n/z (缠a®) 475 (HH + ). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7:1. CIJ筘：1N蹯Z.瞰(繭« Jt 洚琳强漭； 11髀喵钸：书聩(膝强茌 99:1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 3 2 4 54 0〇4

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（m) 製備9 6 6 ，7 —二氯一2，3 —二甲氬某一5 —〔3 - (3 一甲基一1 ，2 ，4 —囉二哗-5 —基）—5 — (_3 — ΠΗ：瞭其 )~ 4 Η — 1 ，2，4 —三哩一4 —基〕11奎辦附 Ν-Ν

室溫及氮氣下，將乙醯胺肟（120rng，1 . 62 mmoj?)加至攪拌中之6，7 —二氯一2，3 —二甲氧基—5 —〔3 —乙氧羰基—5 — (3 -吡啶基）—4H — 1，2，4 —三唑—4 —基〕喹諾啉（製備94，250 mg，0 . 53mmo$)之無水甲苯（l5mL)懸浮液中，然後加入氫化鈉（80% w/w油分散液，8mg，〇 . 27mm〇i)。令此混合物加熱回流3 . 5小時，冷卻後令其分布在乙酸乙酯與鹽水中。水層用乙酸乙酯萃取（2x20mL)，合併有機萃*取液，M g S ◦ 4乾燥後，減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化（以己烷：乙酸乙酯進行梯度沖提，體積比由7 : 3變至1 : 1)，得.出白色固體之標題化合物（210mg，82%)。 1 Η N M R (300MHz · CDC13) · δ = 2 . 2 5 ( 3 Η，s ) * 3 . 7 7 ( 3 Η，s )， 4 . 1 4 ( 3 Η · s ) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）策-------訂------------------------ .'c、 L . (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -124 - 4 54 0 ο 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（122) 7.28(lH，m，模糊）， 7 . 9 3 ( 1 Η » m )， 8 . 1 Ο ( 1 Η > s )， 8 . 5 8 ( 2 Η · m )。 m/z(熱噴灑）485(MH+)。製備9 7 _ 6 ，7 —二氯 _2 ，3_ 二甲氣基一 5 — 〔 5_ 甲基 _3 —(3_甲基一 1，2，4_嚼二哩一5_基）—4 Η — 1，2，4 —三唑—4 一基〕_諾啉 Ν-Νc»v^N 乂'C〇2CH2CH3I _Cl N 八〇CH3 類似製備96之方法，將6，7 —二氯—2，3 -二甲氧基一5 —〔3 —乙氧羰基一 5 —（3 —吡啶基）一 4H— 1，2，4 —三唑—4 —基"〕喹諾啉換成6，7 — 二氯一2，3—二甲氧基一5 — (3 —乙氧鑛基一5 —甲基- 4H— 1，2，4 -三唑-4 -基）喹諾啉（製備 6,7 )，而製成標題化合物。經矽膠快速層析純化（以二氯甲烷：甲醇進行梯度沖提，體積比由Γ:0變至95: 5 )得出白色固體。 1 Η N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 2 · 2 6 ( 3 Η，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

N_N o-N 1 N N

CH3 och3 OCH, -125 - 454 0〇4

co2ch2ch3 N^0CH3 C 丨入

N-N

N、 N* 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（123) 2 . 3 3 ( 3 Η， s )， 3 . 7 9 ( 3 Η， s )， 4 . 2 0 ( 3 Η， s )， 8 . 1 5 ( 1 Η， s )° m / Z (熱噴灑） 4 2 2 製備9 8 ~~!~1————氯— 2，3 —二甲氧基一5 —〔 3 — ( 3—Π比啶基）- 4H-1，2，4-四唑-4-某]晻带咐 ,〇CH, 、OCH, 1 〇°C時，將1M氫氧化鈉水溶液（1 7_. 2 5mL ，17 · 25mm〇e)逐滴加至攪拌中之6，7 —二氯 —2，3 —二甲氧基一5_〔3 —〜乙氧羰基一5 — (3-吡啶基）一 4H— 1，2，4 —三唑-4 —基〕睦諾啉（製備 94 ，8 . 2g ，17 . 25mmoj?)的 1 ，4 — 二.嗯烷（68mL)與水（5 OmL)之溶液中。令此溶液溫熱至室溫並攪拌2 0小時，以水稀釋（5 OmL )後用冰乙酸酸化，再用乙酸乙酯萃取（lxlOOmL， 2x50mL)。合併有機萃取液，以鹽水清洗， M g S 04乾燥後減壓濃縮。殘留物經矽膠快速層桁純化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

126 454004 A7 _B7_^_ 五、發明説明（124) (以二氯甲烷··甲醇進行梯度沖提，體積比由1 : 0變至 9 : 1)得出白色固體之標題化合物（5 · 82g，84 % ) ，mp 206 — 207。(：。元素分析（％ ):實測值： H，3.06; N，20. 理論值：C，5 0 . 6 3 ; N ， 2 0 . 8 4 。 C，5 0 · 4 9 ; 4 4。C17H12C 1 2 N 6 〇 2 Η ， 3.00; 製備9 9 6 ，7 -二氯一2，3 —二甲氧基一5_ Γ5 —溴一3_ (3 —吡啶某）—4Η— 1 ，2，4 —三唑-4 —基]瞎諾啾 Ν-Ν

N 〇CH3 Ν’ OCH, Ν-Ν

OCH, OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製室溫及氮氣下，將N -溴琥珀v醯亞胺（5 8 mg， 0 . 33mmoj?)加至攪拌中之6 ，7 —二氯一2 ，3 —二甲氧基一5 -〔3 —（3 —吡啶基）-4H— 1，2 ，.4 —三唑—4 —基〕喳諾啉（製備9 8，1 0 2 mg， 0 . 25mmoj?)之 1 ，1 ，1_ 三氯乙烷（6mL) 懸浮液中，然後令此混合物加熱回流1 8小時，減壓下濃縮，殘留物經矽膠快速層析純化（以己烷：乙酸乙酯進行梯度沖提，體積比由7:3變至1:1)得出白色固體之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -127 - 五、發明説明（〗25) Α7 Β7 標題化合物 ( 8 7 mg -71%)。 1 Η -] Μ Μ ：R (3 0 0 Μ Η ζ ，C Ε 3 . 8 6 ( 3 Η， S )， 4 . 1 6 ( 3 Η， S )， 7 . 2 8 ( 1 Η， m ，模糊）， 7 . 8 8 ( 1 Η， m )， 8 . 1 2 ( 1 Η， s )， 8.4 9 ( 1 Η， m )， 8 . 5 8 ( 1 Η， τη )° m / ζ (熱噴灑） 4 8 1 ( Μ Η +) :δ 製備1 Ο Ο 6 ，7 —二氯一 2，3-二甲氣基一5 —〔3- (1—咪唑某）一5 —甲某一4Η—1 ，2，4 —三唑一4 —基〕晻諾啾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν-Ν Ν-Ν CH3^N^Br

OCH,

OCH, OCH, a)類似製備99之方法，將 7 —二氯一2 ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父29<7公釐） -128 - 4540〇4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（126) 二甲氧基一5 —〔3 — (3 — D比陡基）一4H—1 ，2，4 —三唑—4 —基〕睦諾啉換成6，7 —二氯一2 ，3 —二甲氧基_5 — (3 —甲基一4H — 1 ，2，4 —三唑—4 —基）喹諾啉（製備78， 5〇mg，0 · 147mmoj?)·，製成 6 ，7 — 二氯一2 ，3 —二甲氧基一5 — (3 —溴一 5—.甲基 —4H— 1，2，4 —三唑—4 —基）喹諾啉，其爲淺棕色固體（53mg，86%)。 1 Η - N M R (300MHz，DMSO-de): <5 = 2.27(3H，s)， 3 · 9 1 ( 3 H - s ) > 4 . 1 9 ( 3 H > s )， 8 · 1 6 ( 1 H，s )。 m / z (熱噴灑）4 1 9 ( Μ H + )。 (b)令咪唑（78mg，1 · 15mmoj?)與 6 ，7 — 二氯一 2 ，3 —二甲氧基_5—（3 —溴一 5 —甲基- 4H-1，2，4 —三噼-4 -基）晻諾啉（ 48mg，0 . 1 15mmoj?)所成混合物於10 0 °C加熱1小時，然後於1 2 0 °C加熱3小時。冷卻後令其分布於水（15mL)與二氯甲烷（2X 1 5mL)中。合併有機萃取液，MgS04乾燥後過濾，減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化 (以二氯甲烷：甲醇進行梯度沖提，體積比由9 8 :2變至9 5 : 5 )得出棕色固體之標題化合物（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -129 - 4 54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（127)

15 mg > 3 2 % ) 0 1 Η - -N Μ ] R (3 i 0 0 Μ H z * : δ = 2 • 2 7 (3 Η 5 S ) 9 4 . 1 1 ( 6 Η， S )， 7 . 1 6 ( 2 Η， b r s )， 7 . 7 9 ( 1 Η， b r s )， 7 . 9 5 ( 1 Η « s )0 m / z ( 熱噴灑） 4 0 6 ( Μ H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 6 7 —二氯一2 製備1 0 1 一二甲氧基一 5 —〔3 —羥甲基 5 — ( 3 —吡啶某）一 4 Η Ί H套諾啉 2，4 —三唑—4 —基

*1T

N-N

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於密閉容器中，令6，7 —二氯_2 ，3 —二甲氧基 _5_〔3 — (3-吡啶基）—4H-1 ，2 ’ 4 一三唑 -4 —基〕喹諾啉（製備98，1 · 008g，2 .5 mm〇5)與多聚甲醛（0 · 75g ，25mmo芡）之乙酸（1 4mL )懸浮液在1 2 5°C加熱3小時。冷卻後減壓濃縮，殘留物經矽膠快速層析純化（以二氯甲烷：甲醇進行梯度沖提，體積比由1 : 0變至9 5 : 5)得出白本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（ 210X297公釐）_ 13〇 _ ^54 0 04 A7 B7 五、發明説明（128) 色固體之標題化合物（0 . 6〇g，56%)。元素分析（％ ):實測值·· C，4 9 . 8 6 ; 9 τ—ΗΝ 1- 3 3Η ο 9 9 ο 4 9 ， 3 C · : 9 值 1 論，理Ν 3 〇 6N 2 IX C 4 1 ·Η 6 8 1 2 C ο 3 81 Η 2ο 1 備製 61 7 氯 21 31 5-基氧甲 31 基甲羥啉諾喹 /—V基- 41唑I三 I 4 2 1±IΗ 4-基甲- 5

01ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - ， I I 爲 3 2 3 嗤其， > ，三， 2 1 2 | 物 I I I 4 合氯Η氯，化二 4 二 2 題 I I I ,標 T Nly 7 1 成，基，>_製 6 陡 6H而將吡成 4 , ，一換 I > 法 3 啉基 8 方 C 諾甲 7 之一睦 I 備 1 3 J 3 00 基 c C 1 I - -啉備 5 4 5 諾製- I 1 喹。似基唑基}體類氧三氧基固甲 I 甲-色二 4 二 4 白 XU \J β d I οsΜ D zHMo 0 3 /«V IRl M IN1 H: sH 3 rvo 2 2 sH 3 9 8 3

sH 3 /iv 8 IX sH 2 /{V 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -131 - 4 54 0〇4 A7 B7 五、發明説明（129) 8 . 1 1 ( 1 Η，s )。 . m/z (熱噴灑）370 (ΜΗ+)。製備1 0 3 ，7 —二氯一2 ，3 —二甲氣基一5 — 〔3 —二甲胺甲某—F5 — (3 —吡啶基）—4H— 1 ，2，4 —三唑—4

—某]_諾咻 _ N-N N-N

經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇令 6 ，7 —二氯一2 ，3 —二甲氧基一5 —〔3_ ( 3 - D比啶基）- 4H-1，2，4-三唑-4 —基〕瞎諾啉（製備 98 ，lOlmg’O · 25mmoJ2)，多聚甲醛（15mg，0 · 5mmoj?)與二甲胺鹽酸鹽（22mg ，0 . 27mmoj?)在乙酸（5mL)中所成混合物加熱回流5小時，冷卻後減壓濃縮。珈水（2 0 m L )後，以碳酸鉀水溶液將其鹼化，用乙酸乙酯萃取（3 X 2 0 m L )。合併有機萃取液，MgS04乾燥後減壓濃縮。殘、留物經矽膠快速層析純化（以二氯甲烷：甲醇進行梯度沖提，體積比由1:0變至95:5)得出白色固體之標題化合物，mp 192 — 194 °C。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 2 . 0 ( 6 H ， s )， ---------,s.私— Γν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 本紙張尺度適用肀國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -132 - 4 54 004 Α7 Β7 五、發明説明（130) 3 · 4 8 ( 2 Η，m )， 3 . 8 2 ( 3 Η，s )， 4 . 1 5 ( 3 Η，s )， 7 . 2 ( 1 Η * m )， 7 . 8 5 ( 1 Η > m )， 8 . Ο 5 ( 1 Η，s )， 8.5(2H，m)。 m/z (熱噴灑）460 (MH+) 製備1 Ο 4 fi . 7 —二氯一2，3-二甲氧某一5 —〔3 —嗎啉甲某 —5— (3 — D 比陡基）~ 4 Η — 1，2，4 一二哩—4 — 某〕_諾啉

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似製備1 0 3之方法，將二甲胺鹽酸鹽換成嗎啉鹽酸、鹽，製成標題化合物，其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 2 . 1 0 ( 4 Η * m ) · 3 . 1 0 ( 4 Η，m )， 3 . 5 6 ( 2 Η ，m )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -133 - 454〇〇4 五、發明説明（131) A7 ____B7 3 . 8 0 ( 3 Η， S ) f 4 . 1 8 ( 3 Η * S ) t 7 . 2 1 ( 1 Η， m ) 9 7 . 8 0 ( 1 Η， m ) t 8 . 0 5 ( 1 Η， s ) ， 8 . 5 5 ( 2 Η， m ) 0 m / Z (熱噴灑） 5 0 2 ( Μ H + ) 製備1 0 5 6 ，7 -二氯一2 ，3 —二甲氧基一5 - Γ3 —羥甲某一 5 -苯某—4H— 1，2，4 一三唑—4 —某）晻諾瞅

N-N

N-N Q^n>-co2ch2ch3 丫。CH:

c丨人^人OCH 室溫及氮氣下，將氫化二異丁基鋁（1 Μ四氫呋喃溶液，2 . 5mL ，2 · 5mmojT)加至 6 ，7 -二氯一經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，3 —二甲氧基一 5 —（3_乙氧羰基一5 —苯基一 4H—1，2，4 一三唑一 4 —基）喹諾啉（製備9 3， 2、37呢，0 .5mmo芡）之二氯甲烷（l〇mL)溶液中。1小時後再添加氫化二異丁基鋁（1M四氫呋喃溶液，lmL，lmmoj?)，令此混合物再攪拌1小時，然後添加飽和氯化銨水溶液（1 OmL )添加二氯甲烷（ 50mL)與水（5〇mL)後，以 ARBOCEL (商 ^紙乐尺度適用中國國家標準（〇奶）厶4規格（210父297公釐） — -134 - B7 五、發明説明（132) 標 ) 過濾此混合物 > 殘留物以溫熱之二氯甲烷 :甲醇 (體積比 9 ; 1*10 0 m L )清洗。分離有機層 9 Μ g S 0 4乾燥後減壓下蒸乾。殘留物經矽膠快速層析純化 ( 以己烷：乙酸乙酯：甲醇進行梯度沖提，體積比由 1 ； 1 0變至0 - 1 ： 0，再變至0 : 9 5 :5 ) 得出灰白色固體之標題化合物 (7 '0 mg - 7 9%) 0 1 Η - -N M R ( 3 f )1 D Μ Η z ，C D C 1 3)： δ = 2 • 7 8 (1 Η， S )， 3 • 8 5 (3 Η， S )， 4 • 1 4 (3 Η， S )， 4 • 6 ( 2 Η > m ) y 7 • 2 5 (2 Η， m )， 7 • 3 2 (2 Η， m )， 7 • 3 8 (1 Η， m )， 8 • 0 8 (1 Η， s )° m / z ( 熱噴灑） 4 3 2 (Μ [Η + )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 ο 1 備製 5 - 基氧甲 1 3 2 I 氛二- 7 6 Η 4 啉諾睦 \ly 基- 4 I 唑三 I 4 2

A Ns c /V 準標家國國中用 I適一！ -紐本

釐公 i 7 29 X 31 基甲羥

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OCH ，0〇4 A7 B7 五、發明説明（133) 類似製備105之方法，將6，7 —二氯—2，3 — λ 二甲氧基一5 —（3 —乙氧羰基一5 —苯基一 4Η— 1 ，成基 2 換羰 9 琳氧備諾乙製睦 I ( } 3 啉基C諾 --0 4 5) I - 基唑基一三氧 4 1 甲 | 4 二哩， -三 2 3 一 2 I 氯二- 7 IX I Η 4 4 物合化題標成製 R Μ Ν I Η XU 3 11 C D C Ζ Η Μ ο ο xly. \J/ \JX s s 0 Η Η H 3 3 2 /V /V ΓΝ 9 4 4 8 16 3 4 4 + H M /IV ， o c*° \i/ \l/ 5 s s 3 ， , NJy Η· H 灑 1 1 噴 c c 熱 8 6( o 1 z .,\ 8 8m 7 o IX 備製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 氯 5- 基氧甲羥 \3/ I 2 ___' 基乙基I- 4- 唑I 三 I 41 % 2 II I Η 4- 基甲經濟部中央標準局員工消費合作社印製啉諾 pi

ο ο ο 3 1 , -2 Η I 4 氯| 二基 - 苯 7 1 ， 5 6 | 將基 , 羰法氧方乙之-5 3 ο ( 1 I 備 5 製 I 似基類氧甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136 - 454〇〇4 A7 _______B7 五、發明説明（134) 2，4 —三唑一 4 —基）喹諾啉換成6，7 —二氯一 2， 3 —二甲氧基一5 —〔 3 —乙氧羰甲基一5 —甲基一 4H —1，2 , 4 —三唑—4 一基〕喹諾啉（製備68)，製成標題化合物。此反應係於甲苯中進行而非二氯甲焼，且矽膠快速層析純化係以二氯甲烷：甲醇進行梯度沖提（體積比由1 : 0變至9 5 : 5)。自二異丙基醚結晶得出灰白色固體。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) : 5 = 2 . 1 ( 3 Η，s )， 2 . 5 ( 2 Η，m )， 3 . 5 ( 2 Η » m )- 3 . 9 ( 3 Η，s )， 4 . 1 8 ( 3 Η，s )， 8 . 1 ( 1 Η，s )。 m/z (熱噴灑）384 (MH+)。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 令5 —胺基—6，7 -二氯—2，3 -二甲氧基睦諾啉（製備 26 ，38 · 12g，0 . 14moj?)之丙酮溶液於0_°C時以機械攪拌之，然後添加2M鹽酸水溶液（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -137 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（135) 3 9 6mL.〇.79moj2)，接著逐滴添加1M亞硝酸鈉水溶液（208mL，〇 . 28moJ?) 。〇°C 歷 0 . 25小時後，添加5M碘化鉀水溶液（278mL， 1 · 3 9 m 0 5 )，且將反應溫度保持在5 °C以下。然後令混合物在0 . 5小時期間溫熱至1 〇°C，減壓下移去丙酮’令殘留物分布在水與乙酸乙酯間。有機萃取液用1 〇 %亞硫酸氫鉀水溶液清洗，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，Mg S 04乾燥後於減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化（以甲苯沖提）得出標題化合物（1 6 . 9 g， 3 2 % )。 1 Η — N M R (300MHz，CDC13): <5 = 4 . 1 7 ( 3 Η，s )， 4 . 2 4 ( 3 Η * s ) > 7 . 9 1 ( 1 Η ，s )。製備1 0 9 6，7 —二氯一2，3 —二甲氩基〜一 5 — ( 3 -吡啶基）晻諾瞅 ,OCH, OCH, 令6，7 —二氯—2，3-二甲氧基一 5 —喹諾啉（製備108，0.2£，0.519111111〇)2)，3-吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) m_ 訂 N、/OCH3

d ^ N 〇CH3 -138 - 54 ο 〇4 Α7 ____Β7___ 五、發明説明（136) 陡.基棚酸（Rec. Trav. Ch i m. Pavs-Bas. . 84. 439 ( 1965)) (0.077g，0.623mmo 芡），四（三苯膦）鈀（0) (0.03g，0.026mm〇i)與碳酸紳（0 . 143g，1 . 038mm〇5)於 1 ，4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注？項再填寫本頁) — 二噁焼 (1 2 m L ) fh~t 與水 ( 4 m L )中所成混合物加熱回流 1 6 小時〇冷卻後減壓下濃縮，令殘留物分布於乙酸乙酯 ( 2 0 m L ) 與水 ( 2 0 m L ) 中。分離各層，水· 層用乙酸乙酯萃取 ( 2 X 4 0 m L )，合併有機萃取液 Μ g S 0 4乾燥後減壓下濃縮殘留物經矽膠快速層析純化 ( 以二氯甲院 - 甲醇進行梯度沖提，體積比由 1 ： 0 變至 9 9 ; 1 ) 得出黃色固體之標題化合物（0 0 5 1 S 2 9 % )° 1 Η - -N M R (3 0 0 Μ Η 2 : C D C 1 3)： δ = 3 8 4 (3 Η 9 s ) 4 1 8 (3 Η 9 s ) 7 4 2 (1 Η 1 m ) 7 7 5 (1 Η 9 m ) 7 9 9 (1 Η 9 s ) 8 6 3 (2 Η 9 m ) 〇 m. / Ζ ( 熱噴灑 ) 3 3 6 ( Μ Η + ) > 製備 1 10 6 7 一二氯一 2 » 3 — 二甲氣基一 5 - f 5 __ 苹基 — 1 Η - 1 ，2 3 —τ 唑 _ 4 -基] _諾瞅本紙張尺度適用中國囤家楯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -139 - ^§4〇〇4 A7 B7 五、發明説明（l37)

(a)令6，7 —二氯—2，3 —二甲氧基—5 -碘喹諾啉（製備 1 0 8，5 . 0 g，1 3 m m 〇 J2 )，苯基乙炔（.3 · 9 8g「3 9m.mo.芡），氯化二（三苯膦）鈀（Π ) ( 〇 . 9 1 3 g，1 . 3 m m 〇芡）與碘化亞銅（I ) ( 〇 . 2 4 8 g， 1 . 3 m m 〇又）於三乙胺（1 〇〇 m L )中所成混合物加熱回流4小時。冷卻後減壓濃縮，令殘留 . ........ ... ...... .物分布於二氯甲焼（2 0 0 m L )與鹽水(2 0 0 .... m L )中。分離各層’水層用二氯甲烷萃取(2 X 1 0 0 m L )，合併有機萃取液，M g S 0 4乾燥後減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化（以己烷：二氯甲烷進行梯度沖提，體積比由1 : 0變至 1 :1)得出6，7-二氯-2，3 —二甲氧基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製啉 p 諾m 喹 ’ Λν 體基固炔色乙黃基爲苯其 1 » 2 ) (% | 7 ο 5 7Ρ R Μ Ν I Η Η Μ ο ο 7 2 ， 7

\]/ 3 IX C D C 4 4 7 6 9 Η Η Η

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S XI/ m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 140 4 54 0 〇 4 Α7 Β7 五、發明説明（138) 7 . 6 7 ( 2 Η - m ) >

I 7 . 8 7 ( 1 Η，s )。 m/z (熱噴灑）3 5 9 (MH+)。 (b )令 6，7 —二氯一2，3 —二甲氧基一5 — ( 2 — 苯基乙·炔基）瞎諾啉（2 . 0 g，5 . 5 7 m m 〇义）與三甲基矽烷疊氣化物（2 0 m L )之混合物在密閉容器中於1 7 0 °C加熱1 8小時。_冷卻後加水（2 0 m L )，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0 m L )，令此.混合物以乙酸乙酯萃取（ 3 X 5 0 m L )，合併有機萃取液，M g S 0 4乾 - . .. ... 燥後於減壓下濃縮。殘留物經矽膠快速層析純化（ ......... ........ . . . . ... ...... . .. 以二氯甲垸：甲醇進行梯度沖提，體積比由1 : 0 • 變至9 8 : 2 )得出棕色泡沫狀之標題化合物（ 1 . 3 g >58%)» 1 Η - N M R ( 3 〇 Ο Μ Η ζ，C D C 1 3 ) ： δ = 3 . 6 7 ( 3 Η，s )， ^^1 HI a^n Hal In eL-.. .Tn c:" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I張 -紙本 4 7 7 8 m s -9 Η 3 /V 3 Η Η H 灑 3 2 1 噴 (((0 3 0 2 ( 2 4 ο ζ ) Nl/ m m s HM /V 2 o 4 1 X 1- 備製 5 I基甲- 2 Γι' 1 5-基氧甲二- 3 2-氯二- 7 6 A \/ S N C /V 準標家國國中用適

釐 29 X -141 - 五、發明説明（139) A7 B7 !_基一 2 I— 1，2 j_.3 —三唑—4 —某〕睦諮啉f里氯一2 ，3 甲氣某 _甲基一5 —苯.基一1H — 1 ，2 ，3 —三哗一4 —基〕墜諾啉（異構物2 )與6，7 -二氣-2，3 田鋥甚 —·5 — 〔 1—.甲基一4 —苯某.一1H—1 ，2，·？一二 tS 二5 —基]_諾瞅（基構物3 )

N-NH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 0°C及氮氣下，將氫化鈉（8 0% w/w油分散液，0 . 041g，1 . 37mmoj2)加至攪拌中之 6， 7 —二氯一2，3 —二甲氧基—5 —〔5_ 苯基一1H — 1，2，3 —三唑一 4 —基〕喹諾啉（製備1 10， 0 · 5g·，1 . 24mmoj?)的無水 N’N — 二甲基甲醯胺（2〇mL)溶液中。〇°C歷0 . 5小時後’加入碘甲烷（0 . 194g，1 . 37mm〇5)，令此混合物在0 °C攪拌0 . 5小時，然後於室溫攪拌〇 · 5小時。加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -142 - 4 54 004 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（140) 入鹽水 ( 5 0 m L ) 後，以二氯甲烷萃取 ( 3 X 5 0 m L ) 此混合物 9 合併有機萃取液，M g S 〇 4乾燥後於減壓^ 下濃縮〇殘留物經矽膠快速層析純化 ( 以甲苯 : 乙酸乙酯進行梯度沖提，體積比由1 0變至 9 ; 1 ) 得出第一- 沖提出之產物異構物 1 ，暫時定爲6 7 — 二氯 — 2 3 — 二甲氧基 — 5 - 〔 2 -甲基 -5 - 苯基 — 2 Η — 1 2 9 3 — 三唑 — 4 - 基〕喹諾啉 (0 · 1 9 g ， 3 7 % 9 其爲淺黃色固體， m P 2 3 3-2 3 5 V 〇 1 Η - -N M R (3 C )0 Μ Η ζ C D C 1 3 ) 6 = 3 6 7 ( 3 Η， s ) 9 4 1 4 ( 3 Η， s ) 9 4 3 8 ( 3 Η， s ) 9 7 2 3 ( 3 Η， m ) » 7 3 8 ( 2 Η， m ) 9 8 0 5 ( 1 Η， s ) 〇 m / Ζ ( 熱噴灑） 4 1 6 ( Μ Η +)。第二沖提出之產物 9 異構物 2 ，暫時定爲 6 7 — 二氯 — 2 3 — 二甲氧基 — 5 一〔 1 —甲基 — 5 苯基 — 1 Η "- 1 2 9 3 — 三唑 — 4 -基 ) 喹諾啉 ( 0 1 3 5 g 2 6 % ) 其爲淺黃色固體 m ρ 1 8 9 — 1 9 0 °C 〇 1 Η - -N M R ( 3 0 0 MHz C D C 1 3 ) δ = 3 7 5 ( 3 Η， s ) 3 8 4 ( 3 Η， s ) 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -143 - 4 54 004 Α7 Β7 五、發明説明（141) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 1 7 ( 3 Η，s 7 · 2 6 ( 3 Η，m 7 . 4 8 ( 2 Η，m 8 . 1 3 ( 1 Η，s m / z (熱噴灑）4 第二沖提出之產物， 2， 3 — 二甲氧基一 1， 2 > 3 — 三哩一 % ) 其爲橙色油。 1 Η - -N M R (30 3 . 8 4 ( 3 Η，s 4 . 1 1 ( 3 Η，s 4 . 1 6 ( 3 Η，s 7 . 2 0 ( 3 Η，m 7 . 3 3 ( 2 Η，m 7 . 9 6 ( 1 Η * s m / ζ (熱噴灑）4 6 ( Μ Η + ) 7 —二氯一 :<5 製備1 1 2 ，7 —二氯—2，3 —二甲氧基—5 —〔 5 —苯基—2 (2—（三苯基甲氧基）乙基）_2Η— 1 ，2，3_ 三唑-基]晻諾啉（異構物 6 7 —二氯 _ 2 二甲氧基一5 —〔5 —苯基一1— (2 —(三苯基甲氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -144 - 4 54 Ο Ο 4 A7B7 五、發明説明（M2) 二-三哩—-4二^基]瞎諾啉 LM 構物 2 )與 L-7 ——f .氯-__2，3 _ 二吏〜氧某—5 — 苹基一1二一（2 — 三苹—电氧基）乙笔j ] η 一 2 ，3 l·- 5 —基〕_諮啉（異構

〇ΙγΛγ-Ν^)ΟΗ3 CI^SsJ^S'N^X0CH,

PhjCO, N-N

異構物1 OCPh, Cl

Cl 人'^'N 八〇CH, 異構物2 N=N 3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似製備1 1 1之方法，將碘甲烷換成2 -（三苯基甲氧基）乙基溴（Liebigs Ann·，6 35. 3 (I960))，而製成、標題化合物，且經矽膠快速層析純化（以甲苯：乙醚進行梯度沖提，體積比由1 : 0變至9 : 1 )得出第一沖提出之產物，異構物1 ，暫時定爲6，7 —二氯—2，3~ 二甲氧基一5 —〔5_苯基一 2_ (2 —(三苯基甲氧基 )乙基）—2H-1 ，2，3 —三唑一4-基〕喹諾咻（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-145 - ’454 004 A7 ( __._B7_:_ 五、發明説明（143) 0.336g，45%)，其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 3 2 ( 3 Η，s )， 3 . 7 3 ( 2 Η > m ) * 4 · 1 1 ( 3 Η，s )， 4 . 7 3 ( 2 Η « m ) * 7 . 2 2 ( 1 2 Η，m )， 7.40(6H，m)， 7.47(2H，m)， 8.02(lH，s)。 m / z (熱噴灑）6 8 8 ( Μ H + )。第二沖提出之產物，異構物2，暫時定爲6，7 —二氯一 2，3_二甲氧基一5 —〔：5 —苯基一1_ (2_二苯基甲氧基）乙基）一1H— 1 ，2，3 —三哇一4 —基）喹諾啉（0 . 104g，14%)，其爲白色固體。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) :5 = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 xly XJ. \)/m\)y N—/m s s m > ms t f t t ， ,Η Η Η H 8 Η H 2 3 3 2 1 2 1 Γν κιιν rv /t\ /fv /«V /IV 0 4 7 5 2 9 2 4 4 1 2 2 3 0 3 3 4 4 7 7 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -146 - Α7 ____ Β7 __ 五、發明説明（144) m/z (熱噴灑）68 8 (MH+)。第三沖提出之產物，異構物3，暫時定爲6，7 —二氯一 2，3 —二甲氧基一5-〔4 一苯基—1- (2 —(三苯基甲氧基）乙基）一1H-1 ，2，3—三唑一5—基〕睦諾啉（0 . 2 3 7 g，5 % )，其爲灰白色固體。 1 Η - N M R (300MHz >CDC13) δ = 3 . 4 7 ( 3 Η，s )， 3 . 7 3 ( 2 Η > m )， 4 . 1 0 ( 3 Η - s ) » 4 . 5 8 ( 2 Η，m )， 7 . 2 4 ( 2 0 Η * m ) ν 7 . 9 4 ( 1 Η · s )。 m / z (熱噴灑）6 8 8 ( Μ Η + )。製備1 1 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺某-6-氛-2，3 -二甲氧某-7 —甲某晻諾啉與5—胺基—7 -氛一 2，3 -二甲氣基_ 6. — 甲基睦諾

iL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -147 - 454 004 A7 B7 五、發明説明（145)

ch3^^ I (b) ⑹ (d)

yOCH, N OCH, ch3^^n^

ch3/V^n^〇 Η

CH3^^^n 、CI

N OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί— ·-I — — —IT----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a)令1 ，2_二胺基-4-氯-5 —甲基苯鹽酸鹽（ 1 . 90g ，9 . 84mm〇i2)，草酸（ 1 · 24g，13 .8mmoj?)與 4M鹽酸水溶液（4 9 m L )所成混合物加熱回流4 · 5小時。、冷卻後，過濾收集固體析出物，以水充分清洗，減壓與80°C下乾燥，得出6 —氯—7_甲基一2， 3 ( 1 Η，4 Η )-喹諾啉二酮（1 · 6 8 g， 8 1%)，其爲深灰色固體，mp>330 °C。元素分析（％ ):實測值：C，5 1 . 5 8 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 148 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 Ο Ο 4 Α7 ______ Β7_.___ 五、發明説明（146) Η，2.98;Ν，13.27β C9H7ClN2〇2理論值：C，51 . 32 ; H，3.35;N，13.30。 (b )室溫下，於3分鐘內將6 —氯-7 -甲基—2，3 (1 Η，4 Η )-睦諾啉二酮（1 . 2 6 g， 5 . 9 8 mm 〇又）分次加入激烈攪拌中之濃硝酸 (1 0 m L，d = 1 · 4 2 )。所成不均勻相摄合物溫熱至4 0 °C後攪拌1 2小時，冷卻後，將此黃色混合物倒入冰-水（l OOmL)中攪拌30分鐘。過濾收集所成黃色析出物，水洗後抽乾，得出 6 -氯—7 -甲基一 5 —硝基一 2，3 ( 1 Η、 4 Η ) -晻諾啉二酮與7 -氯-6 —甲基-5 -硝基一 2，3 ( 1 Η，4 Η )—瞎諾啉二酮（1 : 2 莫耳比，1 . 3 5 g，8 8 %)，其爲黃色固體。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ * C D C 1 3 ) δ = 2 . 2 3 ( 2 Η，s )， 2 . 3 5 ( 1 Η，s )， 7 . 1 9 ( 0 . 3 Η，s )， 7.30(0.7H，s)， 1 1 . 9 — 1 2 . 2 5 ( 2 Η，b r m )。 (c)將上述6 —氯一 7 —甲基一5 —硝基—2，3 ( 1H，4H)—喹諾啉二酮與7 —氯一6-甲基一 5—硝基-2，3 (1H，4H)-睦諾啉二酮（ 1 . 35g，5 . 73mmo芡）之混合物，硫醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ~ -149 - X請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂- Α7 Β7 五、發明説明（147) 氯（12.5mL，20.4g，0.172 m 〇又）與二甲基甲醯胺（44#L，42mg， 0 . 5 7 3 m m ο ) —同加熱回流4小時。冷卻後將此混合物小心地加入激烈攪拌中之冰—水（ 3 0 0 m L )中。過濾收集所成析出物，水洗後抽乾，得出2，3，7 -三氯—6 -甲基一 5 -硝基喹諾琳與2，3，6 —三氯-7 —甲基—5—硝基晻諾啉混合物（2 : 1 ,莫耳比，1 . 4 5 g，8 7 % )，其爲麥草色粉末。爲了鑑定特徵，此混合物可以如下分離之，但並不容易：矽膠快速層析，以 . ..... . . -己烷：二氣甲院進行梯虔沖提（體積比由9 : 1變至3 : 1)得出第一沖提出之異搆物，.2，3，7 -三氯-6 -甲基-5 -硝基喹諾啉，其爲白色固體，m P · 1 6 4 …1 6 5 0C。元素分析（％ V :實測值：C，3 6 . 7 6 ; Η ’ 1 . 3 7 ; N，1 4 · 4 3。 C9H4C13N30 2理論值：C，36 . 96 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Η，1 . 3 8 ; N，1 4 . 3 7。 (d)氮氣下》令上述2，3，7 —三氛一 .6—甲基一5 、一硝基喹諾啉與2，3，6 —三氯—7-甲基_5 —硝基喹諾啉的混合物（250呢，0 . 855 mm〇$)與氯化亞錫二水合物（1 . 35g， 5 . 98mmo又）在乙酸乙酯（8 . 5mL)中加熱回流3小時。冷卻後以乙酸乙酯稀釋（5 0 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）、、 -150 - A7 B7 五、發明説明（148) m L )，用10%碳酸鈉水溶液（2x25mL) 與鹽水（2 5 m L )清洗，M g S 04乾燥後’過濾，減壓下濃縮得出5 -胺基一 2 ’ 3 ’ 7 —三氯 —6_甲基D奎諾啉與5 —胺基— 2 ’ 3 ’ 6 —三氯 —7 —甲基晻諾啉之混合物（2 : 1莫耳比， 2 1 7 mg，9 7 % )，其爲橙色固體。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 2 · 4 1 (.. 2. Η，s )， 2 _ 5 5 ( 1 Η，s )， 5 . 0 3 ( 1 · 3 Η ’ b r s ) ’ 5 . 0 8 ( 0 . 7 H » b r s ) » 7 · 2 3 ( 0 . 3 H ， s ) ， · .... . 7 . 4 4 ( 0 · 7 H，s )。 m/z (熱噴灑）26 2 (MH+) » 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (e ) 〇 °及氮氣下將2 5 % w/w甲醇鈉甲醇溶液（ 4 3 3仁L，1 . 8 9 m m 〇发）逐滴加至上述5 -胺—2，3，7 -三氯—6—甲基喹諾啉與5-胺基-2，3，6 —三氯—7-甲基睦諾啉之混合物（200mg，0 . 7 88m〇J2)在無水四氫呋、喃（7 . 9mL)中所成溶液。令此混合物攪拌3 小時後，以乙酸乙酯稀釋（3 0 m L )，水（2 X 10mL)與鹽水（10mL)洗後，MgS04 乾燥，過濾，減壓下濃縮。固體殘縮物經矽膠快速層析純化（以己烷：乙酸乙酯進行梯度沖提，體積本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） -151 - 454004 A7 __^___B7_^_ 五、發明説明（149) 比由9 5 : 5變至1 : 1)得出第一沖提出之異構物，5 —胺基一6 —氯一 2，3 -二甲氧基一7 — 甲基喹諾啉（48mg，25%)，其爲灰白色固體，mp 169 — 170。0。 . 元素分析（％ ):實測值：C，53.80;H， 5 . 1 6 ； Ν » 16 . 1 8 ° CX1H12C 1 N3〇2 • 0.15己烷理論值：C，53. 61; H，5.33;N，15.76。第二沖提出之異構物，5—胺基一7 —氯_2，3 —二甲氧基—6 _甲基喹諾啉（8 5 mg，4 4 % )，其爲橙色固體，m p 1 8 1 — 1 8 2 °C » 元素分析（％ ):實測值：C ，5 2 . 5 5 ; H，4 . 72 ;N，16 . 61 °CiiHi2C1N302· 0 · 0 5 己烷理論值：C，5 2 . 6 1 ; Η，4 . 9 6 ; N，1 6 . 2 9。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備1 1 4 6 —氛—2 ’ 3 —二甲氧基—7 -甲基—5 —〔 5 —甲氧 ’ 基甲基—3 — ( 3 —吡啶基）-4 Η — 1，2，4 —三哩 —4 _某·]膝諾啉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -152 - 4 54 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（150)

N^0CH3 N^^OCH A^〇CH3 ch3ox n-n (b) OCH,

S

N、 OCH N^^OCH,

ch7〇^n Y 3(c) _ c,v^n/n ,〇CH, '〇CH3 a ) 0 °C時將甲氧基乙醯氯（2 , i 6 m L，2 . 5 7 g 2 3.66 m m o 加至5 —胺基—6 -氯 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C D C 1 -2 ’ 3 —二甲氧基一 7〜甲基睦諾啉（製備 .1.1 3.’ .5 g 1 9'. 7.2. mm. 〇.. .£.)與J比...陡 . . .. .. .. . . 1 . 9 1 m L ’ 1 . 8 9 g ，2 3 . 6 6 m m 〇又 )在二氯甲院（80m L)中之溶液。在此溫度下再經過1小時後’以2 Μ鹽锻水溶液與鹽水清洗此混合物’ Mg S 04乾燥後，減壓下濃縮。殘留物經二異丙醚碾製後，過爐得出6 -氯_ 2，3 ―二甲氧基一5 —甲氧基乙醯胺基一 7 -甲基瞎諾琳（ 6 . 0 6 g > 9 8 % )，其爲灰白色固體， m p 170 — 171 〇C。 1 Η - N M R ( 3 0 0 MHz 2 . 5 5 ( 3 H，s ) ’ 3 . 6 ( 3 H，s ) ’ 4 . 1 ( 3 H ，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -153 - 4 54 0 0 4 A7 B7 .Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（U1) 4 . 1 3 ( 3 Η s ) 9 4 . 1 8 ( 2 Η s ) 9 7 . 6 1 ( 1 Η s ) f 8 . 4 7 ( 1 Η b r s ) 〇 m / Ζ (熱噴灑）. 3 2 6( Μ Η + )。 (b )將 2 4 — 二 ( 4 — 甲氧苯基）一1，3 —二硫雜 -2 4 — 二磷烷 — 2 ，4 — 二硫化物（Lawesson 試劑） ( 4 4 7 g 1 1 06mmoj?)加至 6 — 氯 — 2 3 i— — 甲氧基 — 5 -甲氧基乙醯胺基 -7 — 甲基喹諾啉 ( 6 g , 1 8 . 4 3 m m 〇芡）之四氫呋喃 ( 1 2 0 m L ) 溶液中，令此混合物攪拌1 8小時後減壓下蒸乾 0 殘留物於砂膠上進行快速層析純化 (以己烷 :二氯甲焼進行梯度沖提，體積比由 1 1 變至. 1 :4 變至0 : 1 )得出6 — 氯一 2 » 3 — 二甲氧基 —"5 — 甲氧基硫代乙醯胺基 -7 — 甲基睦諾啉 ( 5 .4 8 g，8 7 % )，其爲黃色泡沬狀 m P 1 7 4 — 1 7 6 0C。 1 Η - -N M R (3 C 1 0 Μ H z -C D C 1 3) ： δ = 2 · 5 5 ( 3 Η 9 s ) » :、3 . 6 5 ( 3 Η 9 s ) 9 4 . 0 5 ( 3 Η ， s ) 4 . 1 5 ( 3 Η s ) > 4 . 5 5 ( 2 Η s ) > 7 . 7 ( 1 Η 9 s ) .—--------〈：.^袭------ir! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ；297公釐） ί -154 - 454 〇〇4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（152) 9 · 6 5 ( 1 Η · b r s )。 m/z (熱噴灑）342 (MH+)。 (c)令6 —氯一2，3 —二甲氧基一 5 —甲氧基硫代乙醯胺基—7 —甲基喹諾啉（1 · 4 5 g ’ 4 . 2 5 mmo 芡），蔽鹼酸醯肼（1. _ 1_ 6 g，8 . 5 _ m m 〇义）’.氧化录（.1 . ..8.4 g，8 . 5 … mmo芡），_粉碎之4A分子筛（1 · 〇68)_與正丁醇（60mL)之混合物加熱回流8小時。冷卻後以A R B 0 C E L (商標）助濾劑過濾，殘留物以二氯甲烷清洗。濾液於減壓下濃縮，得出淺棕色固體，令其分布於乙酸乙酯與2 Μ鹽酸水溶液中 ' 、 ' . 。水層用二氣甲烷萃取（4 X 5 0 m L )，合併二 . . .... ... .::…：.. .... . . ' .. 氯甲烷萃取液，M g S 0 4乾燥後減Μ下濃縮。殘留物自二異丙醚/甲醇結晶得出固體（3 9 4 mg ) 。將結晶之母液減壓蒸乾·，殘留物經矽膠快速層析純化（乙酸乙酯沖提）.，二異丙醚碾製後，可再得到一些固體（3 6 4 mg )。合併兩份固體，得出標題化合物（740mg，41%)，其爲淺黃色固體，m p 1 8 3 - 1 8 4 〇C » 、 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 2.5(3H，s)， 3 . 1 8 ( 3 H，s )， 3 · 8 ( 3 H，s )， 4 . 1 6 ( 3 H * s ) » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐.） 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ、 -155 - 4 54 〇〇 4 五發明説Β A7 B7 明（153) 4 7 7 8 8 8 m 2 1 1 4 5 5 8 8 6 3 5 ( 1 4 5(1 6 5 ( 1 z (辫噴 Η Η Η Η Η m ) m ) s ) m ) m ) £ 製備1

5 2 〔5 —甲氧 4 _三唑

Ν， OCH, ,och3 ch (a)

N、/〇CHa N 八 OCH, (b) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 Ν

OCH，類似製備 4 3 —二甲氧基一 7 一 2，3 —二甲氧基一成標題化合物，其爲本紙張U適用中國國家標準（CNS ) Λ4& -H, ch3o 严％) ch3

之方法，將5 —胺基〜6 _氯_ 2，甲基晻諾啉換成5〜胺基一 7 _氯一 6 一甲基喹諾啉（製備i i 3 )，製灰白色固體，mp 166—168 格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

-156 〜 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（154) 1 Η - N M R (300MHz > CDC1 :δ 2 5 ( 3 Η - s )， 2 ( 3 Η，s )， 7 8 ( 3 Η - s )， 1 5 ( 3 Η，s )， 3 5 ( 2 Η，m )，2 ( 1 Η，m )， 8 2 ( 1 Η > m )，0 ( 1 Η，s )， 4 5 ( 1 Η，m )， 5 5 ( 1 Η，m )。 z (熱噴灑）42 7 (MH+) 製備1 1 6 2 —甲氧羰某吡啶—5 —羧酸醯肼 2 4 4 7 7 8 8 8 m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH,0

ο CH,0

ο Μ ΝΗΝΗ, 、令2 —甲氧羰基吡啶—5 -羧酸（Chem. Abstr. , 68. ，68840h (1968))( 0 . 4 0 g ， 2 . 2mmoj?)與 Ν —乙氧羰基一2 —乙氧基一1 ，2 —二氫喹啉（0 . 60 g ，2 . 4mmo又）於二氯甲院（l〇mL)中所成混合物在室溫及氮氣下攪拌0.75小時。然後加入肼水合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -157 - 或 §4 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（155) 物（0.110mL’2.2mmoJ?)，濾收集所成析出物，二氯甲院清洗後乾燥，之標題化合物（0 . 349g，81%)，一 1 8 0 °C。 1 Η - N Μ R (300MHz «DMSO-ι 4 . 9 0 ( 3 Η，s )， 5.00(2H，br s)， .8 * 10 (lH，.d·，J = l〇H.z)， 8 _ 2 7 (1H，dd，J = 2 及 10Hz 9 · 0 5 ( 1 H » d » J = 2 H z )， 10.05 (lH，br s ) 〇 m / z (熱噴灑）i 9 6 ( Μ H + )。 5分鐘後，過得出白色固體 m p 1 7 7 1 β ) ： δ = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備1 1 7 嚼啶—2 —申醮种經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r=.H 〈\ /)—co2ch2ch3

N Ο ΝΗΝΗ, 令喃陡一2 —羧酸乙酯（Ann. Chim·，L, 351 (1960 ))、（〇 . 866g，5 . 7mm〇j?)與阱水合物（ 0 . 332mL ，6 . 8mmo 又）在乙醇（20mL) Φ所成混合物加熱回流3小時，然後減壓下濃縮。殘留物以乙醚®製後，過濾收集，乙酸乙酯清洗後得出標題化合物（〇.542g，69%)，其爲黃色固體，冬紙張;^通用中國國家標準（CNS )八视^( 21〇><297公楚） 158 - 4 0〇4 A7 B7五、發明説明（156) m p 173 — 175 °C。 1 Η - N M R (300MHz >DMS〇-d6) ： δ = 4.2O(2H，br s )， 7.50(lH，t，J = 4Hz)， 8.83(2H，d，J=4Hz)， 9.93(lH，br s)° m/z (熱噴灑）139 (ΜΉ+)。製備 118 — 132 類似製備1 1 7之方法，使用肼水合物與適當乙酯（ R B C 0 2 C 2 Η 5 )製得下表列化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 訂 ί.;ί: . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -159 - 錢4 Q〇4 A7 B7 五、發明説明（157) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 »—* to 〇 1—· 1—> CO i—i l»4 00 m m 薄m /J ： Z2 I 1 1 ! ^ ! / 〇 Q i/ < 1 x r w ； » i x ： CO to O CD 3 1 CO 1 OO 1 Ό to .〇 o /-N o° N-/ /-S 00 — J 〇, ^ o, 一 OO - 〇, M SCfi. ♦ · 澇二c 3 N 黎. H m * ^ 私 · It bd 1 ® .二二·ω . s t Γ3 M 03 ^ M . /-N tO · 2S s 键=； -» CO a co 鏟 —03 m co 醯—夂 A « N- CJ1 >a 曰 B r〇 CO CO a ** c〇斜Ξ tn - ^ - CJl v_/ Mi 5 trO c〇 - •3 CO <=5 CO 05 —-蒎 td Nw/ • · V-X • · -ί 热N 〇 ►-* C D 03 CJ1 - -j ^ 蓮 00 ^ 03 私 03 φ 〇 s .S . 一 ·- S 一 to ω » o s — ^ ea ta « s + * - rs + r~\ + - m · 1 w 〇* c • *-t - L CO u W CO CO • w m V-/ CO ^ ^ * Vw/ 〇* 03 CL O c. CO 1 v-/ 〇 -1 〇* 0 M cr 卜《 . ·* r-s 4 to u ta • b a CO CO 〇〇 -MO* S v_/ v-/ N 叫 \ - w ' M !9 N- \ j 1 ψ )4 燁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1R0 心 4 〇、〇 4 A7 B7 五、發明説明（I58) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·—1 CO CJ1 1—i to 1—1 CO CO 1—· to to 1-^ to ο : KnJ ψ X r u i o ! Z、〆：!：丨 au ： / 〇 X u yk X Κ» 2 k2: O i ：广2 1 <- ?S! w I 1 — — 1 1—· ·—· CO 00 oo 1 — CO ·—· 1—t to 1 A ^ to CO K5 03 CJI 1 to 03 03 1—> cn 办 1 — cn Ol ^ 00 03 〇9 缓· · 。3 «Ο II g| ° ^ M = = Ξ P3 CQ 03 V_/ ** - /-N σ4 w to *—··-< v_/ μ ^ w -a cr /-N · O S —1 » B3 /-N V-X + *-» V-/ te ^ W 〇 CO ·* /-N 03 m CO s-/ ^ -J 〇, 黎* * to II a ° *» ω /"N /—s . 驢―—〇〇 S &d CO V-/ ^ ^ σ* co co ·—» *-i bd ipk. ^ ·--«〇〇« • v-/ * N-/ —* 〇 -cn 1^. \ /-V · as ·—* tc m Cd -q + - /·~ν W CO to 4 ^ m σ* CO Vw/ ^ ^ - o, 黎- to 03 II ft · ° 辱 CO 為 · 链 Οβ /-S CD ^ /-N tO O w *—* iaa CQ 03 *— - «Q tt 03 M - -OO >w/ r+ * - II ， c〇 -4 t—i * m h /-s t—· N -〇 S 〇 ^ C33 «/-ν'* N + 1—· s-/ w td · -·* CO ·—1 co —a · V-X /-N CJI CO CO sa /—s - to cr w M -S CO 、> ^ ^ 〇5 1。丨丨 e 3 ，鐘c e — 00 V-/ tfl - to ·-- σ- M 05 *-l -ο σ* w ·-< /-N V_/ .s w SS w M -备 -J + · v-/ ςη 1—> /-N to &a CO V-/ ^ CD 03 Qj 雄 · * ^ 03 -J II m ^ ^ f~\ · 鐘——0 tt n to \w/ w *· r^\ σ* B CO ·— *1 V-/ β ·-* 03 CO V-/ . V·/· /-N 4^- s 〇备 M ^ · + —to . w m to ♦ * /-V CO CO w m σ* •-1 (Λ \^y /-N pi k—i 一 |t〇 <〇〇〇〇气 -j C〇 iq * CO o os re a p 一 - sa OO CD 05 H-cn n /-N rr 一 fC co a CO c〇 · — |Cd p CJ1 C D* 〇5 一 Φ 00 — 3 /•"N t—> ·* c〇 |c〇 =r oo po P V-N '-I w ^ 3 • 、_✓ ^ w CO 一· CO o to · CO ·-- o CO 〜 05 03 - up /-s cn V-X -JCO K-I |co ** σ ^ 1 _ •U IQ CJI — 〇 /-N »* ·—· fD c〇 3 05 oo 螬 Nw/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 161 454 〇〇4 A7 B7 五、發明説明（159) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—| 03 〇 1—· Cs〇 CO ·_·> ts〇 00 CO —a to 05 2：丨： η P; 2 1 r、 Ϋ_ Λ2丨 y- tsO CD Ο l to <〇 to 1 -a o 1 t—> —3 to -a 〇〇 1 00 o σ> OS 1 to 09 OO ^ o, 攀· 一 05 II m ^ 00 M 仁 -* s w 3 ·—· Μ CJ1 « _ • /-N s co td + -N-/ OO 03 eo /—N 1—> n » ^ ^ ^ o, 〇►—·〇〇 • · tt cd ii o w * 私 ·—1 05 Θ · /-N V_/ Sw/ CJ1 ^ OO td oo -q /-N ^ * I>0 σ- «〇 ts H ts〇 «〇 « • /-s r-v 〇* W ·—· CO ·-< v-x β W * • ^ CO M O- v-/ v-/ - - <—< —3 OO II · • 00 tCk co a 〇 CO N 1 /—N v«/ —3 t—t ·* bd oo cji - · C〇 CO 私 WO ^ 黎. «Ο II μ Ξ ： - /—S W CO 一 ^ w μ - CO 03 • ν-/ CO ·* s to ^ td · + ►— CJ1 V-/ ad Ο • - /-Ν σ* to Η » (Λ σ* ν-/ ·1 W ^ — -a Oj m °° * 09 II s Ξ X，鐘^ - CO *-· td ea ·* /-N - w to ·—· o* ^ td to 1 · - -J CO cr* CO *-i /^s W tO SS CJl CO -a /-\ \»/ td — - 办 td os + - · V««/ 〇* 03 • M OO /"N CO ·—· ca CO '—/ ^ 00 〇, 缵. O II Μ ^ τ ea 仁 V_/ *» /-N σ* to 一i h ea tvD -〇〇 Co σ" /-N · S CO ta3 w + v 〇0 o -0 r~\ l»t m CQ 1 • t*3 - C |tO I |cc · - <—1 CO · 00 s CO o /-N Cl, M . «〇 o 〇〇 cr —a n 'w/ s *—· ΙΟ D* Ο (D • 3 h->< · ΟΝ 一 Ci /-Ν 1—« *-*!+ CD 00 . 03 1 卜卜 - 〇ϊ 05 叫 Γ5 μ ?»r d* ->J C6 ^n d 3 — 气 <D PS CO OO 3 O tO CO f5 Nw/ · (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 162 4^4 0〇4 A7 B7 五、發明説明（160)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

P： Ml t—» 〇〇〇〇〇〇 <〇 1—> CO 03 1 <〇 ° 0 W 01 ° m 00 W - . M R 00 ο -4 Ζ · · Λ ο td； ο - » · CJ1 cn οο • ο · ο · οο Ji. ·—* 03 -· CC «· 'Ζ Μ td • ο _ 〜細 > . 鄴 CO 00 03 β -.. -to o <〇 -· ra 城 -z » m ① w ft M -4 z ·· V-* U O «O'* 1¾ 3 驟： e ， • · Cfl o - - 〇l 03 · —1 一 oo CJ1 -· CO Z V · ·* ta 一 - CO cji · • σ> to to o . iUA m 鸯 t—< CO M 龜 CO CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 163 - A7 B7 五、發明説明（iei) 製備1 3 3 2 —苯基吡啶一 5 —羧酸乙酯 (i) ί^Υ c〇2c2hs (Η)

c〇2c2h5 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印製 (i ) 室 Chem., m m o 喹啉（ 3 0m m L ) 留物分鉀水溶 ).，.合快速層酸、乙酯元素分 2 —溴吡啶—5 —羧酸Z.網溫及氮氣下，令2 —溴吡啶-5 -羧酸（J. 〇rg. 12., 45 6 (1947) (2. 32g ,11.49 t 3 . 1 L )中，令此布於二液（4 併有機析純化 (2 . 析（％

與 ΝΓ —乙氧:羰基’―，:2 — 乙..氧.基—2V 氣 1^1.¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I n n n n Η，3 理論值 .45 ：C ， 2 g ’ 1 2 · 6 4 m m 0芡）在二氯电燒（所成混合物攪拌1小時。添加絕對酒精（5 混合物攪拌3 0分鐘後於減壓下濃縮。令殘氯甲院（40mL)與1〇% w/w碳酸 0 m L )。水層以二氯甲烷萃取（2 5 m l 層，Mg S 04乾燥後減壓下濃縮，經矽膠 (二氯甲烷沖提）得出2 —溴吡啶—5 —羧 1 8 g « 8 3%)，其爲無色油。 J_:實測值：C，4 1 . 5 7 ; ;N’5.98°C8H8N02Br 41.77;H，3.50;N，6.09 ; -m n^i 1^1 In 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -164 - 454〇〇4 A7 _;_ B7_ 五、發明説明（162) (ii ) 2 —苯某吡啶一 5 —羧酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮氣下，令2 —溴吡啶一 5 —羧酸乙酯（見（i )) (1 . 855g，8 . O65mm〇i2)，苯基三甲基錫 (3.89g，16.13mm〇i?)，氯化二（三苯膦 )鈀（Π)(371呢）與氯化鋰（1.038， 24 . 1 9 5 m. mo芡）於無水_二甲基甲.醯胺（40m_L )中於100 °C加熱1 . 5小時。冷卻後減壓濃縮，令殘留物經矽膠快速層析純化（己烷：乙酸乙酯，體積比1 0 :1)得出標題化合物（0 . 843g，46%)，其爲白色固體。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ * C D C 1 a ) δ = 1 . 4 3 ( 3 Η，t，J = 8 Η z )， 4.42(2H>q*J = 8 Hz) 7 4 9 ( 3 H，m )， 7 8 ο 8 Η Η 2 /ι\ 7 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 9 2 Η Η m m m 灑噴熱 κ{ν ζ \ m +Η Μ /«V 0 8 xly 2 m 2 4 3 r-H 備製酯乙酸羧 - 4 - I 唑咪基苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —165 - 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明（163)

HN^N Μ (丨）丨/ 八 (ϋ) co2c2h5 < C〇2C2H5 P)

K co2c2H5 < C〇2C2H5 )1 — ( 4 —硝苯基）咪唑羧酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令1 Η —咪唑— 253 (1982)) ( 5 8 硝基苯（5 8 8 mg， 4 8 7 mg * 4 · 5 9 1OmL)在氮氣及後，將此混合物倒入所成固體，水洗後， 4 —羧酸乙酯（J. Het. Chem.，19., 4mg，4. 17mmoj?) ，4 -氟 4 . 17mm 〇 P)與無水碳酸鈉（ mm o j?)在無水二甲基甲醯胺（ 5 0 °C下加熱2 4小時。冷卻至室溫冰冷的水中（60m L)，過濾收集於60°C減壓下乾燥，得出1一（4 -硝苯基）咪唑一4 —羧酸乙酯（980mg，90%)， ---------广.V1袭------訂----- vm... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其爲灰白色固體，m 元棄分析（％ ):實 H、，4 . 2 1 ; N， :C ，5 5 . 1 7 ; P 1 9 8 - 2 0 0。!：。測值：C，5 5 . 0 6 ; 1 5 . 9 9。C ι2Η hN 3〇 4理論值 Η，4·24;Ν，16.08。 ϋ ) 1— (4_胺苯基）咪唑_4 一羧酸乙酯令1— (4 —硝苯基）咪唑_4 —羧酸乙酯（見（i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -166 - 4 54 〇〇4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（164) ))(95 0呢，3.64111111〇又）與氯化亞錫（11) (4. llg，18 . 2mmo)2)在絕對酒精（30 mL)中所成混合物在氮氣下加熱回流3 0分鐘。冷卻至室溫後，令此混合物於減壓下濃縮，然後分布於乙酸乙酯 (30mL)與飽和碳酸氫鈉溶液（20mL)中。水層用乙酸乙酯（3 0 m L )萃取，合併有機層，M g S. ◦ 4 乾燥後，減壓下濃縮，得出1 一（ 4 一胺苯基）咪唑一_ 4 -羧酸乙酯（810 mg，9 6%)，其爲黃色油。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ，C D C 1 3 ) : 5 = 1 . 4 〇 ( 3 Η，t，J = 7 Η z )， . - ... ........: .. 2 .攻 6 ( 2 Η ’ 寬 s )， .. - . . . . . 4 · 3 9 ( 2 Η，q，J = 7 Η z )， 6 · 7 6 ( 2 H » d > J = 9 H z ) » 7 · 1 8 ( 2 H，d，J = 9 H z )， 7 . 7 2 ( 1 H，s )， 7 . 8 3 ( 1 H，s )。 m/z (熱噴灑）23 2 (M H + )。 (iii ) 1 一苯某咪哗一4 一羧酸乙酯、氮氣下令硝酸第三丁酯（535mg，5.19 mmoj?)在無水二甲基甲醯胺（1 5 m L )中加熱至 65°C，然後於10分鐘期間將1— (4~胺苯基）咪唑 -4-羧酸乙酯（見（i)) (800rag’3.463 mmo$)之二甲基甲醢胺（5mL)溶液加入。令此混本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）、、 -167 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明（165) 合物於65 °C加熱2 0分鐘，然後冷卻至室溫，倒入飽和鹽水（50mL)中，用二氯甲烷萃取（3x2〇mL) β合併有機層，Mg S 0 4乾燥後減壓濃縮。矽膠快速層析純化（二氯甲烷沖提）得出標題化合物（5 2 〇呢， 7 〇 % )’其爲灰白色固體。 1H - N M R (3〇〇MHz，CDC13) ： δ = 1.43(3H，t，J=7Hz)， 4 · 42 (2Η» q > J=7Hz)， 7·4 5 (3H>m)， 7 · 54 (2H>m) » 7 8 8 ( 1 H » s ) > 7 . 9 8 ( 1 H > s ) « m / z (熱噴灑）2 1 7 ( Μ H + )。製備135至149 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下表列化合物係如製備2 7般製成，且係使用5 —胺基，6，7 —二氯-2，3 -二甲氧基喹諾啉與適當醯氯 (RACOCj?)與醯肼（RBCONHNH2)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 168 - 454〇〇4 A7 B7 五、發明説明（l66) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-* CO 05 H-* oo οι m a 9 〇 S : 8 ’ 1 宮：工 ΙΟ . 由醯鹵而來之RA 0: ό丨由醯肼而來之R.B 1 1 m p (°C ) δ =3. 7'4(3H, s),4. 08(3H,.s), 4. 32(2H,m),4r60(2H,m), 6.82(2H,m),,7. 18(3H,m), 7. 20(lH,ni), 7. 86(lH,m), 8. OOCiH, s),8. 50(2H>m)> m/z (熱噴灑）523 (MH+) δ=3.50(3Η, s),4. 10(3Η, s), 5. 18(lH, d, J=14Hz),5.28 (lH.d, J=14Hz),6. 50(2H, d, 10Hz), 6.82(1H,t, J=8Hz), 7.04(2H, t, J=8Hz),7.2〇ClH,m )，7.84(lH，n),8.04(lH，s)， 8.52(2H，br's). m/z (熱噴灑）509 (MH+) M t3S M g Ml ^ 灤芑母 td /-v - ^ s ^ O 0 n N 沒有酸洗沒有酸洗 1 _麴〇 15 糊I jpn 故*pa 潑趣 κι ^ m t 冷 rv 1 1 醯肼之參考文獻 Ν — ΝR>^-r' 0^<^{z O0X, I ο-ν/\/ΖΑλ.οοχ« 請先閱讀背之注意事項再」

訂板本紙張从適财關家鮮（CNS ) Μ驗（W姆）_ 169 4〇〇4 A7 B7 五、發明説明（167) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 〇〇〇 b: 1 o ca N 〇 o m u p 1 \ 3' * 〇1 · II to. CO · to · N i=d 〇〇 pd co . ω it ·» ca - ςτι - σ> 〇 /-s 03 N A CO 丨 S /-N 幾 V-/ » V»/ CO .N-/ 03 lS 00 OO 1! O ·-· 1 雕 · · i—· 〇〇 S O fetf CJ1 C3 CJI *-· ^ v_/ · 顧 oicjiwcntcco'* oa v_/ /-s /-s N /"n.M 1 ·—» CJI !_» 一、_/ CO «· t—> /-N CJI Μ M m B * ; — to to'*.'* —a - v^-jooca CO P* W · « 03 1 «· s_/〇〇v>C〇/->t«* 曰 /-N ( - C〇 - V-/ s II 〇〇 /-S ^ 00 Cd CO 〇3 —'· C〇 - i—i 〇 + ea -όι w cn 曰 · v»/ N o »—· v-/ «〇 w - — • - \ 曰 /·»\ t_( 〇〇 . <-H 為 ... 、•一* Η · It N td CO 〇 I-* >—· II ^ ca 〇〇 cd c〇 /-s M bq /-v td ^ · 邀.· N·»/ w *- N CO tc lS OO - ^ ^ /-N 蹄 * M -q 03 OO 路 CO W V-/ Cd 級l —4 - CO ” "* /-N 00 00 tfi. 05 — · | V—/ cn Cd — —3 办 w to - -0 · 00 03 CO Co /^\rfik/-N· V-/ »—· CD M 00 /-N - S3 八 W to S 00 - CJI ^ /-N U · f+ β Λ CO + -o'*'·'· Cd 一 -3 S w w CO ·* ___- 1 t l \N» M 翰 tsD eo I n I I I n I I I I ί-'v,.--(..-¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 170 4 54 〇 0 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 五、發明説明（168) 1-> 私 o μ-· CO CO 〇 « U 1 o » N o o « 〇 **3 U I g ro § 6 1 | < 1 ： \^2 /^\ ' \ I o \ to CO 私 1 to to 1 1 rs 瞄 cv: to 嬙蟑 π™ M OS S郾二〇建 N ft » « CO . · 5¾ · · -· β . 〇 ta o _ - M 私 CO o CO • 1-^ · *-» . 私 CJI ~J '2S . · n - CJI -CO U CO OS M · .· 〇 CO co cn CO _· • 25 曰 <_«w -J C-I /-N «-Ι ¢. '•«s. II V-/ * II CO II N tf». - 00 tX3 00 II W . 00 -q ca - Ed. 一 /-N N * /-N N CO N .· .. .撤 v*/ > t~· - . VI .货. 〇〇 w - 〇〇 OS /-Ν'* tO Jifc. CO 跚 ea · · to 链 td w n 〇i 〇〇 m • - <-· \»/ 〇5 tO ^ W 〇5 II ^ « OO -J CO CP ^ cn - taa * β β *· I-* OO N to - - CO ςπ · V-/ 03 >> 03 * ςη ·* /-v ed v_y ―3 /-N 〇3 oo ·-· v® ^ ω as /-> · ca 唯私^ w, *«·〇-.触· to μ M Cn 〇 W ·» W ^ ^ σ* β 05 " • Ο- »-* Μ ^ ·Ω w - ta - - >« w B oo oo 0 ® “ 00 ^— Λ, 、·.·. QiW. · to ss N cji o u oo. ca eo ii .ss.. -a oo v-/ <-j oo co - o q pa /-N /-N VS . - . || | /-N S 1 ·. V 維...·一·.. i-· -q I-* ^ c〇 v-/ *-· -a ^ ed w · co · « - ·. ιΡ»> o JS - - CO td 09 ^ CO 1 o ..m CO CO O N to 03 · -0 〇 BS 路 /"S - /-\ v-/ 〇 x-v · td 限· - ·-•tO.tO'* oo CO M w 〇〇bao〇td*c»*icd*— • «· ta * co w /·~ν . ♦ cji otCLN 遞—· S to —•O'* v-/ ** os to Ed οι /-N - ωι o -' ** 一 || -q w1 ω /«s »-* Θ /^s tn 〇〇 ♦ 思 ca to · 一 s - fcdto 评- ea ο -ta 01 N 03 »L co - 〇 + w r-N s-/ . B | Vw/ * ^ H-* Wft w N-/ ·-* tcj f*W - · ·· ω -4 W oo 5 IN ^ ^ » if 〇 IN ^ ，鼯-·. to ·. Ξ ® 、 fp 1 A它 β Ii a n 阵a S箝；«ί .•输 iUdQi m 識 ·—> CO o 1 I . —. 訂 ]'、» /!\ 〜丨..--:, (請先閲讀背面之注意事項再Ik本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（710X297公釐〉一 171 - 4 54〇04 A7 B7 五、·發明説明（169 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—> 私 CJ1 t—1 1—t 03 ·—· to 〇〇 I Ο <1 i . i k Q Η Q p: p A / 1 / to I—> Ο 1 to to 1 1 1 s 〇〇〇〇 -〇 ta *t>. 、· · ♦ N · n co o cn t-* ii to ◦ 03 - . to c*i /—S 'N . /""N rfifc · ^ W td trj ϋΐ W ¢0 - -. - 〇3 - /~s W. g 曰 g /-N m . 〇〇 v-/ v-/ v-/ i—· v-/ td W 00 CO y Ipw CO· (JSfc -0 O -4 - -CO 〇0 —9 一 <—l CO —J /-S \ II /—s * t—· l—* to ·>-* OO /-s m « ta td cn ss - ·* *· tn - rs » s CO S M d. 03 + V-/ v-/ N»-/ W ^ Cd 、__/ *«·-»·* «· II 〇} 1—· H - S /-N OO /-N M /-> Q. \ t—t · l—* V-/ to n β 〇 β r u ii - 00 » ** o 日 /-N . 〇< · S * .幾.· N__X »«* >· «&. 00 货- ta <_J ^ - co e :丄二 p ς 路 Od s_·/ CO M 0〇 M \-/ /-\ 〇〇 n a. /-> r+ · W - CO ^ w ·-· - *-i m «-· 03 - OO -3 U w II »—* 曰 /'S · *-* CO 〇〇 v-x ►-» CJ1 ts〇 v-/ td /-N ' C3d 00 U M N S' " /-S N tP^ Ed Θ — — + · v-/ cd - ·-· co 、-/ - co * OO s * /-V CO ^ CJ1 CO o CJl » -4 td 03 ·* S 00 /-V -~5 <—» Q. 、· 1-· * to ·-· H ^ __J X 〇〇 - - «Jl CO /-N i s i 曰 . Cd.. · a* oo —a s-/'· n ov 351 · « · <· <—j 〇5 蔬 Ol-^tsDOD"'* /-N W · 私· ·—· tfa* 03 链 /-N <〇 /-\ oo oi · ca 、•/ m W 1 NOW « —* - OS V_/ /—V 私曰 td θ , ·* co -CO s-/ W CD 03 Cd CO CO * 0) ·* co · ·· · v-^ -«3 CD CO -4 /~s ** 09 办、> --4 BS OO « 1 ^ m co ^ os t^· »— + i 曰· · ca ««_✓ -q 〇5 CO * • . - 00 00 〇-oo - • CO Θ OO V-/ ^ —J Cfl CsD /-v 、+.. · - —a · N-/ ISD · Z N . OO * «-· - M 00 II S *^ * —3 N- 03 - fC fO W | 〇〇 CD /-N * s 1 · · 凝..00<0 | 03 CD W tc U1 该· i Bd co - . co o 備.私 OO.· * f 09 CO 1 O W oo ♦ oo B 09 * i—1 to S .路 /-v 如' co >«✓ · —j /^n · ea 酿 «Ο to ·-- CD N w ca I-* -g 〇〇 /-> ca -j w «· td * /-N co ^ <·**> · cnBCd- *—· ind ea b *—* o v-/ * s ed v w taa —a ♦ B ^ i ^ co ^ v-/ - -J B W 03 S /-N - OO * W - * v_/ s. · to - ^ o ^ M 0 0—5. O + CO /-v * ·-· 1 ·—· td to /-V · ta * i os 〇 -曰 W 03 M 、✓ - 兗 IN ® CN m 菩 m CN 娥 CN 藤 m 二交雕M vr ® °? H tvD ·♦ 5丑 Ξ ϊί fp 01 IN 91 U S M CO .. S-ffl Ξ® 挪 CO · 仏〇 • co cr - o ^ S 1—> CO CO o o « (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐）〇〇4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（170) 私 CO μ_> •U OO -3 Ν-1 09 〇 Μ CO Ο ο η Μ 1 o tt io o o » 10 1 〇 » ce o o n to « Ο tc s σι ο ο Ed Ν Ο » Μ 1 / p P 8 CO CJ1 1 ι—ι CO -4 to ι—ι eo 1 to to o to 1 Cs9 一 1 3 〇〇 -«α —i m ^ 、· · · N * N 〇 CO tfi* W ·—· It 00 to "* 私 CO \ S Z-N 私 /—N . 趣 ts〇 03 , CO *—* ^ Cd fid ts cji td co lS - - * CO ^ ^ CO B B /-N 05 CO eg v-/ ·<-/ w ·—· v-/ td ·Λ ·Λ ·* ·* X W 00 〇0 -SI - > w CJI *p*. 〇 ^ -tN〇 —1 — O (-4 私 CO CO /-N /-N /"N II * >·_>·_! μ-Ι !_» t_l OO /-N td ea ta ·-* w σ> 塞《 - » Cd w » 日 S 日 N CO + V-/ W Nw/ - Cd \___z . ·Λ ·Λ ·Φ i_, 'w • II CO — N·/ t—i » f5瞄p产减 =謬t Ξ簦 ο β Ξ '〇= S5 oj ♦ · C〇 · · O -J 〇 - o - C71 U CJ1 03 O CO • — · to CJ1 CJl · —5 … 〇 -V m tn «* ts〇. - CO CJ1 OO • bd · OO to —3 〇〇〇 as ο ο 〇 z: wt <« · · ^ <j —如 t〇 M 站 os oa o ea 〇i ® .M » M * ή O O « 00 o ^ CO ·· 〇 Z CJI ·· • 〇〇 0 o - MO -CJ1 ο Cfl tn 私 to o 办 • 故— · ~4 01 to 03 cji ςπ m ca CO 03 ¢0 OO tfs- ·—* 曰〇C »0 私 CO to . Ν *Ρ>* «Ο ·-· -J -J II •U tO -4 CO OO — /"Ν /~N /·~Ν · 进一 ·_» co to to 〇 ^camcdtacdtn 温 * * "*. * ~ /""N θ B W B Θ 〇〇路 w 一 v-x w Sd w 〇0 OO 09 CO r+ 私 cn ·—· co oo 私 -4 O OO -J ►-· II CJ1 /-N /-N /-S /-N /-V eo i-^ i—> 03 cc Cd taa m w w td N s - w - - - ^ n 5 CO 5 0) B M + Ν*-/ Nw/ V-/ w w v-/ · «*>*>·>· M 賻 M 9 菩 » M 頻 M 龉錨 IN 镊 ΕΝ 鼯滿菩^扫滿® (Ν «頦 S Μ m ^ ¢0 .. eo -ffi ^ m m 薄 t—i CO m 商 I—· CO to CD . 私〇 CO ET - (Ϊ 09 5 >->· · G0 〇 η 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119, 一五、發明説明（171) Α7 Β7 製備1 0 0 i =胺基_ 6，_ 7二‘氯一 9 » 3 —二甲氩其眩 ci ci

(a) >

Cl

(b) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( a )將2 5% w/w甲醇鈉之甲醇溶液（7 0 OmL ’ 5 . 1 5 m 〇又）加至回流中之2，3 ，6 ，7 —四氯喹諾琳（1 75 g，〇 · 6 5 3 m〇芡）之甲醇（1 · 4 L )懸浮液中’並令此混合物保持在該回流溫度歷4小時，冷卻後加水（2 . 1 L )。該淤漿過濾後，固體.用水（0 · 3 5L)與異丙醇 (0 . 17 5 L )清洗後，得出6，7 -二氯-2 ，3 —二甲氧基喹諾啉（15 9g，94%)，其爲灰棕色固體，mp 1 4 6-148 °C。 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 4 · 1 3 ( 6 H - s ) · 、 7.83(2H，s)。 (b)分次將6，7 —二氯一 2，3_二甲氧基喹諾啉（ 2 5 g ，0 . 0 .9 6 m m 〇芡）加至冷卻到一5 °C 的發煙硝酸（0 · 113L)中，令此溶液溫熱至 1 0 °C繼續攪拌2小時，然後倒入冰/水混合物（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 餐来.· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -174 - · ________ 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（m) 0.5L)中。此淤漿過濾後，固體經水與異西醇 (0 . 05L)清洗後得出6，7—二氯-2，3 -二甲氧基-5 -硝基喹諾啉（2 7 g，9 2 % ) ，其爲灰棕色固體，m p 1 8 4 — 1 8 6 °C。 - N M R ( 3 0 0 MHz，C D C 1 3 ) ： § = 4 . 1 2 ( 3 H，s )， 4 . 1 7 ( 3 H，s )， 7 . 9 8 ( 1 H，s )。 (c )令6，7 —二氯-2，3 -二甲氧基—5 —硝基瞎諾啉（2 0 g，0 . 0 6 6 m m 〇 £ )與 5 % w /w P d / C ( 5 0 %溼）（1 . 2 g )懸浮 . . . . .. . 在四氫呋喃（0 . 1 2 L )與乙酸乙酯（0' . 1 2 L )之混合物中，令其於β 〇 °C及4 1 4 k P.a (6 0 p s i )氫化.2 2小時，冷卻後用二氯甲烷 (0 . 4 8 L )稀釋，以C E L I T E (商標）助濾劑過濾而移除觸媒。溶液於減壓下濃縮（同時並 . . 逐步添加甲苯），然後過爐此混合物，以甲苯（ 2 OmL )清洗後得出標題化合物，其爲棕色固體 (14.2g，78%)°mp 182 — 184 1 Η - N M R (300MHz，CDC13) ： δ = 4 · 1 3 ( 3 Η，s )， 4 . 1 4 ( 3 Η，s )， 5 . Ο 7 ( 2 Η · b r s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

17R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----—訂------本冰·-- 4 54 〇〇4 Α7 _^_Β7 _ 五、發明説明（173) 7 . 2 6 ( 1 Η » s )。藥理數據以說明書所載〔3H〕_ L — 6 8 9，5 6 0之方法測定某些實例化合物對NMD Α受體之甘胺酸位置的結合親和力。所得結果列表如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

«^1 -—- I I —II I 訂_---- -- . 經濟部中央標準局員工消費合作來印製實例編號 I C 5〇( η Μ ) 5 3 2 0 1 9 7 3 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17R -

Claims

454 0〇4 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍附件A : 第8 6 1 Q 1 4 1 2號專利申請案中文申請專利範圍修正本國年8 9年 s\. 一種如下式之化合物

(I) 劍 (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) e '""^更廣實質内賣 o'5» \ 及其藥學可接受鹽，其中 R爲三唑基或四唑基，各經1或2個各選自下列之取代基取代：Ci—C*烷基，C2— C 4烯基，C 3- C 7環烷基，鹵素，羥基，Ci—C*烷氧羰基，芳基與he t ，該（：1 —C4烷基任意經鹵素、羥基、Ci— C4烷氧基、鹵素（ Ci— C4)烷氧基，C C 7環烷基（C C 4)烷氧基 .士來—I 1— 11— 訂-- ，一COOH，Ci— C4烷氧羰基，一NR3R4，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — SO 2芳基，嗎啉基、芳基、芳氧基、芳基（Ci— C4 )烷氧基或h e t所取代；或是爲吡啶基或嘧啶基； R 1與R 2各選自氟，氯，溴，C 1 — C 4烷基； R 3與R 4各選自η與C 1 — C 4烷基； R定義中所用「芳基」指任意經1或2個各選自甲基，甲氧基，羥基，氯，三氟甲基與二甲胺基之取代基所取代之苯基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 4 54 0 〇 4 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 r定義中所用「h e t」指卩塞吩基，吡咯基，吡唑基’咪唑基，三唑基，卩塞唑基，異卩塞唑基，噁二唑基，埵二唑基，吡啶基，嗒阱基，嘧啶基或吡阱基，各可任意與苯稠合，且任意經1或2個各選自下列之取代基所取代：Ci-C4烷基，一 COOH，— NR3R4與苯基及/或位於該吡啶基、嗒阱基、嘧啶基或吡阱基之環上氮雜原子上之氧取代基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R爲1 ， 2，3 -三唑—4 —基，1 ，2，4 一三唑—3 —基，1 ，2 ’ 4 一三哩一4 —基或四哩一5 —基，各被1或2個各選自下列之取代基所取代：C i — C 4烷基，C 2 _ c 4嫌基，C3— C7環烷基，鹵素，羥基，烷氧羰基，芳基與he t ，該Ci_C4烷基任意經鹵素，羥基，Cl —C4烷氧基，鹵素（Ci— C4)烷氧基，c3-c 7環院基（Ca— C4)烷氧基，一COOH ’ 烷氧幾基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，—NR3R4，— S02(芳基），嗎啉基，芳基，芳氧基’芳基（Ci — C4)院氧基或h e t所取代；或者是爲 Π比淀一2 _基，卩比B定一3 _基，卩比陡_ _4 —基，喷陡—.2 —基或喃陡—5-基。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其 1，2，3 —三唑—4 —基，1，2，4~三唑—3 —基，1 ’ 2 ’ 4 -三哩一 4 一基或四哇-5 ~基，各被丄或 2個各選自下列之取代基所取代：甲基，乙基，胃s，# 丙基，環丙基，環己基，溴，羥基，乙氧羰基，2_氛苯本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' --------- -2 - AB!CD

454 〇〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1 I 基， 3 -氯苯基 1 4 — 氯苯基 9 4 一二甲胺基苯基 > 2 — 1 1 I 羥苯基，2 — 甲氧苯基 3 — 甲氧苯基 > 4 — 甲氧苯基 > 1 1 1 2 - 甲基苯基 > 苯基 4 一三氟甲基苯基 » 2 — 胺基 — 1 1 I 請 1 ! ，3 > 4 — 噁二唑 — 5 一基 > 2 -羧基吡陡 — 5 — 基， 1 先閱 1 I 1 1 ，5 — 二甲基 — 1 Η — 吡唑 — 3 -基， 1 Η — 咪唑 — 1 — 背 1 | 之 1 基， 1 一甲基咪唑 — 2 — 基 > 1 一甲基咪唑 — 4 — 基 j 1 注意 1 事 1 一甲基咪唑 — 5 — 基 > 3 — 甲基異噻唑一 4 — 基 j 4 — 甲項 ! 基— 1 Η - 咪唑 — 5 — 基 3 — 甲基一 1 2 > 4 — 二噁 % 寫' 本裝頁 1 唑— 5 -基 > 1 一甲基 — 1 Η 吡唑- 4 一基 j 5 — 甲基 1 —1 Η -吡唑 — 3 — 基 1 — 甲基-1 Η — 吡唑 — 5 — 基 1 1 ，1 — 氧基Q比淀 — 3 — 基 2 — 甲基吡啶 — 3 — 基 2 — 1 1 甲基吡啶- 5 — 基 1 — 苯基咪唑- 4 一基 5 一苯基吡訂 I n定一 3 —基 2 — 苯基吡啶 — 5 —基， 1 一甲基吡咯 — 2 1 I 一基 4 - 甲基 — 1 2 9 3 — 口塞二唑 — 5 — 基 2 — 甲 1 1 I 基一瞎二唑 — 4 — 基 1 — 甲基 -1 Η — 1 2 4 — 二 / 1 1 唑一 5 -基 3 — ( 丙 — 1 — 基 )-1 Η — 吡唑 — 5 — 基 1 威 1 ，吡阱 -2 — 基 1 1 Η — 吡唑 — 4 一基 > 嗒阱 — 4 — 基 1 1 口比n定 — 2 - 基 9 吡啶 — 3 — 基 > 吡啶— 4 — 基嘧 u定 — 2 1 1 —基 9 瞎吩 — 2 — 基 > 1 Η — 1 ，2， 4 — 三唑 — 5 — 基 I ，1 Η -1 » 2 > 3 — 三唑 — 5 -基，喹啉 — 3 — 基與喹 1 1 I 啉- 5 -基 > 該甲基 > 乙基或丙基任意經氟、羥基、甲氧 1 1 基、乙氧基 2 9 2 > 2 — 三氟乙氧基 > 環己甲氧基、環 1 1 戊甲氧基、 — C 〇〇 Η 、甲氧羰基、二甲胺基、 4 — 氯苯 1 1 磺醯基，嗎啉基 1 苯基 » 苯氧基，苯甲氧基 > 吡啶 — 2 — 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父29?公釐） -3 — 4 54 Ο ο 4 β8 Μ' C8 D8 六、申請專利範圍基，吡啶_ 3 —基，或吡啶一 4 —基所取代；或是爲吡ti定一 2 —基，社u定—3 —基，社u定—4 —基，喃n定_ 2 —基或喃II定—5 —基。 4 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R爲 1— (2 —經乙基）—5 —苯基一1 ’ 2 ，3 —二哩一 4 -基， 1— (2 —羥乙基）一4 —苯基—1 ，2，3 —三唑—5 —基， 2— (2 —羥乙基）-5 —苯基—1 ，2，3 —三唑—4 -基， 1—甲基一5 —苯基一1 ，2，3 —三唑一 4 一基， 1—甲基一4 —苯基一1 ，2，3 —二哩一5 —基， 2_甲基—5 —苯基—1 ，2，3 —三唑一4 —基， 5 —苯基—1H— 1 ，2，3 —二哩—4 —基， 1—甲基一1H— 1 ，2，4 一三哩—3 —基， (請先閱讀背面之注意事項再填一馬本頁) ，哩基三 -I 3 4 1 > 哗 2 三， | 1 4 1 ， Η 2 4 > I 一—- _ 基 Η乙 2 羥 - -基 2 甲 C - I 2 4 3 基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η 基 1 5 基基 4 胺- - I 甲 | I Η I基.4 氧基 2 4 甲 I 甲甲{ I 苯唑苯 I | 基 I 三一 4 3 甲 3 _ 3 1 1 2 2 3 4 啶 ’ 妣 4 4---3 - 5 ' Η 3 - 基 4 -哩 - -哩二.4 ) 三噁 I 基基基 2 基 I 3- 啶妣 /{V- 5 Η 4 IX 5 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1 I ， 4 — 三唑 —4 -基 1 1 I 3 — 溴 — 5 一（社U定 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 > 4 — 二 1 1 | 唑 — 4 _ 基， 1 I 請 1 I 3 — ( 3 — 羧丙一 1 — 基 ) — 5 — (H比u定 — 3 — 基 ) — 先閱 1 I 1 | 4 Η — 1 j 2，4 - 三唑 — 4 — 基背 1 I 之 1 3 — ( 2 — 羧吡啶- 5 — 基 ) — 5 — 甲氧甲基 — 4 Η — 1 注意 1 事 1 > 2 4 — 三唑—4 —— 基項 S, 1 I 3 — ( 2 — 氯苯基） — 5 — 甲氧甲基 — 4 Η — 1 j 2 » 4 裝頁 1 — 二唑 — 4 —基， ^ 1 3 — ( 2 — 氯苯基） — 5 — 甲基 — 4 Η — 1 2 4 — — 1 1 唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — ( 3 — 氯苯基） — 5 — 甲基 — 4 Η — 1 2 4 — 二訂 1 唑一 4 — 基 > 1 I 3 — ( 4 — 氯苯基） — 5 — 甲基 — 4 Η — 1 2 4 — 二 1 1 I 唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — ( 4 — 氯苯磺醯甲基） — 5 — 甲基 — 4 Η — 1 2 ， ( ;皋 1 4 — 二唑一 4 -基， 1 1 3 — 環己甲氧甲基一 5 — (吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 » 1 1 2 ， 4 — 三哩一4 — 基 > I 3 — 環己甲氧甲基一 5 — (ϋ比n定 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 1 1 I 2 » 4 — 三哩一4 - 基 1 1 3 — 環丙基 —5 -甲基 — 4 Η — 1 > 2 4 — 二唑 — 4 — 1 1 基， 1 1 3 » 5 — 二 (甲氧甲基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 三唑 — 4 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）一 5 - 4οο 4 5 ABCD 六、申請專利範圍 -基，請先閲讀背意事項再壤ί 3 — （N ，N-二甲胺甲基）一5-乙基一4H— 1 ，2 ，4_三哩一4 —基， 3 — (N，N —二甲胺甲基）一5—(吡啶一3 —基）一 4H— 1 ，2 ，4 —三唑一4一基， 3— (4 —二甲胺苯基）一5 —甲基一4H— 1 ，2 ，4 _三唑一 4 —基， 3— (1 ，5 —二甲基一1H —吡唑一3 —基）一5 —甲氧甲基-4 Η - 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3 —（1 ，5 —二甲基一1Η — D 比哩一3 —基）一5_ 甲基一 4Η—1 ，2，4_ 三唑—4 —基， 3 ，5— 二甲基一4Η— 1 ，2 ，4 —三唑一 4 —基， 3 ，5-二甲基一4Η— 1 ，2，4 —三唑—4 一基， 3 — (2 —乙氧乙基）—5 — (Β比n定—3 —基）一.4Η — 1 ，2，4一三唑—4 —基， 3 —乙氧甲基一5—(吡啶一3 —基）一4Η— 1 ，2 ， 4 —三唑—4 —基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —乙氧羰基一4Η— 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3 —乙基—5— (2-氯苯基）一4Η— 1 ，2，4 -三唑—4 一基， 3 —乙基一5— (2 —甲氧苯基）一4Η-1 ’ 2 ，4 — 三唑_ 4 —基， 3 —乙基一5— (1—甲基吡唑一 5 —基）—4Η— 1 ， 2，4 —三唑—4 —基，本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) -6 - 4 54 Ο 〇 4 a8 ' Η〇 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —乙基一5 —甲基一4H— 1 ，2 ，4 —三唑一4 —基 > 3 -乙基一5 —嗎啉甲基一4H— 1 ，2 ，4 —三唑一4 -基， 3 —乙基一5 —（U 比 u定一 3 —基）一4H— 1 ，2，4 — 三嗤—4 —基， 3 —乙基一4H— 1 ，2，4 —二嗤一4 —基， 3 — (2 —經乙基）一5~~ 甲基一4H— 1 ，2，4 —二唑_ 4 -基， 3 —經甲基一5 —甲基一4H— 1 ，2 ，4—二哩一4 — 基， 3 —經甲基 ~*5 —苯基一4H — 1 ’ 2 ’ 4 —二嗤—4 — 基， 3 —經甲基—5 — (D比陡一3 —基）—4H— 1 ，2，4 —三嗤一4 —基，基唑 I 三 4 I - 4 唑，三 2 _ > 4* ix ， I 2 Η ， 4 1 i - 基 Η 甲 4 - - 5 基 I 甲基羥羥 I I 3 3 4 基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 IX I Η 4- 基甲- 5- NJ/ 基苯羥 1 2 /«V I 3 4 三一—- NIy 4 I 基基一唑 I 乙唑咪 4 氧三， I I 甲 I 基 Η 唑 I 4 I 1 三2， 4(-(2 -14 1, 哩 3 ， 3 1 基 Η 4 I 基甲 I 5 基 I 3 I 啶 ft /IV I ) 5 基 IX 2 Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 〇〇 4 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —甲氧甲基一5— (1—甲基一1H —吡唑一5 —基） —4H— 1 ，2，4 —三唑一 4 —基， 3 —甲氧甲基一5— （2 —甲基吡啶一5 —基）一4H — 1 ，2 ，4_ 三唑—4 —基， 3 —甲氧甲基一5 — (2 —甲基P塞唑一5 —基）一4H — 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3 —甲氧甲基一5— (1—氧基吡啶一3 —基）一4H — 1 ，2 ，4一三唑一4 —基， 3 —甲氧甲基一 5— (1_苯基咪唑一4 —基）一4H — 1 ，2，4 —三唑—4—基， 3 —甲氧甲基一5 — (5 —苯基U比H定一3 —基）一411一 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3 —甲氧甲基一5—（2 —苯基吡啶一5 —基）一4H-1，2，4 —三唑一4 一基， 3 —甲氧甲基一5— （0比ΰ定一3 —基) — 4H— 1 ’ 2 ’ 4 —三嗤一4 一基， 3 —甲氧甲基一5—(吡啶一3 —基甲基）一4Η— 1 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，4 一三唑—4 —基， 3 —甲氧甲基—5 —（喹啉—3 —基）一4Η— 1 ，2 ， 4 —三唑一4 —基， 3 —甲氧甲基一 5 —(睦琳一6 —基）一4Η— 1 ’ 2 ’ 4_三唑一4 —基， 3— (2 —甲氧苯基）一5 —甲基一4Η-1 ’ 2 ，4 — 三唑_ 4 _基，本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4 54 Ο ο 4 Β8 ^ C8 D8 六、申請專利範圍 3— (3 —甲氧苯基）一5 —甲基一4Η— 1 ，2 ，4 — 三唑一 4 —基， 3— (4 — 甲氧苯基）一5 —甲基一4H— 1 ，2 ，4 — 三唑一 4 一基， 3 —甲基一5 — (1—甲基咪唑一2 —基）一4H— 1 ， 2，4 —三唑一4 —基， 3 —甲基一5 — (1—甲基咪唑一4 —基）一4H-1 ， 2，4一三唑一4 —基， 3 —甲基一5 — (1-甲基咪唑一5 —基）一4H— 1 ， 2，4 —三唑—4 —基， 3— (3 —甲基異睡唾一4 —基）一5 —甲基一 4H — 1 ，2，4 —三唑—4 —基， 3 —甲基一 5— (4 —甲基一1H —咪唑一5 —基）一 4H— 1，2，4 —三唑-4 —基， 3 —甲基一5— (3 — 甲基一1 ，2 ，4 —噁二唑一5 — 基）-4H— 1，2，4 —三唑—4 —基， 3 —甲基—5 — (2 —甲基一Dttn定一3 —基）—4H— 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 3 2 唑三 1 4 2 基 5 唑 I 三基-甲 4 5 唑 - 三基 I 甲 4 5 2 I ’ 基 1 甲一 I Η 3 4 基- 5- 啶 Dth 基甲- 2 /V Η 4 T—I - Η 基啶 1 -吡 -4 基基一，甲，甲唑基一基 I 三 -1-5-4(4(4 5 基 Η 4 τ-Η 唑 nth 3 基本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 〇〇4 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 —— 、申請專利範圍 1 | 3 — 甲基 — 5 — ( 2 — 甲基苯基 ) — 4 Η — 1 > 2 1 4 — 1 I 二唑 — 4 — 基 » 1 1 | 3 _ 甲基 — 5 一 ( 1 一甲基吡咯 — 2 一基 ) 一 4 Η — 1 ) 1 1 請 ! I 2 > 4 — 二唑 — 4 — 基 > 先閎 1 I 1 I 3 — 甲基 — 5 — ( 4 — 甲基 — 1 2 > 4 — m 二唑 — 5 — 背 ιέ 1 I 之 1 基 ) — 4 Η — 1 > 2 » 4 — 三唑 — 4 — 基 » 注意 1 I 1 3 — 甲基 — 5 — ( 2 — 甲基噻唑 — 4 — 基 ) — 4 Η — 1 » 項再 1 | 2 4 — 唑 — 4 — 基 > % 本頁 1 3 — 甲基 — 5 — ( 1 — 甲基 — 1 Η — 1 2 4 — 三唑 — '—^ 1 5 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 二唑 — 4 — 基 1 1 3 — 甲基 — 5 — ( 1 — 甲基 — 1 Η — 吡唑 — 4 — 基 ) — 1 1 4 Η — 1 2 4 — 三唑 — 4 — 基訂 1 3 — ( 3 — 甲基 — 1 ** 2 4 — 噁二唑 — 5 — 基 ) — 5 — 1 1 (0比啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 二唑 — 4 — 基 7 1 1 3 — 甲基 — 5 — 苯基 — 4 Η — 1 2 » 4 — 三嗤 — 4 — 基 1 1 » Λ 1 3 — 甲基 — 5 — ( 3 — C 丙 — 1 — 基 ) — 1 Η — 吡唑 — 5 1 1 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 — 三唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — 甲基 — 5 — (吡阱 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2 > 4 — | 二唑 — 4 — 基 j 1 I 3 — 甲基 — 5 — ( 1 Η — 吡唑 — 4 — 基 ) — 4 Η — 1 ， 2 1 I » 4 — 三唑 — 4 — 基 » 1 1 3 — 甲基 — 5 — (吡啶 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 » 4 — 1 1 二唑 — 4 — 基 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -10 - A8 B8 C8 D8 4^4 〇〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > —™ 、申請專利範圍 1 | 3 — 甲基 — 5 — (吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 1 4 - 1 I 二唑 — 4 — 基 » 1 1 I 3 _ 甲基 _ 5 一 ([I比u定一 4 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2 » 4 - 1 1 請 1 I rr 唑 — 4 — 基 » 先閱 1 I 讀 1 | 3 — 甲基 — 5 — (0比陡 — 2 — 基甲基 ) 一 4 Η — 1 j 2，背 1¾ 1 I 之 1 4 — — 唑 — 4 — 基，注意 1 1 事 1 3 — 甲基 — 5 — (ϋ比啶 — 3 — 基甲基 ) — 4 Η — 1 5 2，項真· 1 1 4 — 唑 — 4 — 基，寫本裝頁 3 甲基 — 5 — (吡啶 — 4 — 基甲基 ) 一 4 Η — 1 ) 2， 1 j 4 — 二唑 — 4 — 基， 1 1 3 — 甲基 — 5 — (嗒阱 — 4 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2 4 - 1 I 二唑 — 4 — 基訂 1 3 — 甲基 — 5 — (嘧啶 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 - 1 I 二唑 — 4 — 基 1 I 3 一甲基一 5 —* (噻吩 — 2 — 基 ) — 4 Η — 1 2 4 - 1 ，泉二唑 __ 4 — 基 1 3 — 甲基 — 4 Η —1， 2 4 — 三唑 — 4 — 基 1 1 3 — 甲基 — 5 — (1 Η — 1 j 2 » 3 — 三哩 — 5 — 基 )一 1 1 4 Η — 1 j 2 > 4 -三唑 — 4 — 基 > I 3 — 甲基 — 5 — (1 Η — 1 ♦ 2 > 4 — 三唑 — 5 一基 )- 1 I 4 Η — 1 > 2 > 4 —三唑 - 4 — 基 > 1 1 | 3 — 嗎啉甲基 — 5 —(吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 > 2， 1 1 4 — 二唑 — 4 — 基， 1 1 3 — 苯氧甲基 — 5 —(吡啶 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2， 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 4 54 〇〇4 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 4 — 二嗤一 4 - 基 » 3 — (2 - 苯乙基） — 5 — ([I比Β定一 3 — 基 )— 4 Η - 1 > 2 ，4 — 三唑 — 4 — 基 > 3 — (Π比u定 -3 —, 基 ) — 5 — ( 2， 2 2 —二氟乙氧基 ) 甲基-4 Η - 1 > 2 » 4 — 二唑一 4 — 基 > 3 — (吡啶 —3 — 基 ) — 4 Η — 1， 2 4 —二唑 —4 — 基 > 3 — 甲基一 5 - ( 4 — 三氟甲苯基） — 4 Η -1 2，4 — 二唑一4 -基 1 — 烯丙基 -四唑 — 5 — 基 1 1 — 苯甲基 —四唑 — 5 — 基 9 1 — 羧甲基 —四唑 — 5 — 基 9 1 — 環己基 —四唑 — 5 — 基 } 1 — 乙基— 四唑 — 5 — 基 1 — (2 - 羥乙基）四唑 — 5 — 基， 1 — (3 — 羥丙基）四唑 — 5 — 基， 1 — 甲氧羰甲基四唑 — 5 — 基， 1 — (2 - 甲氧乙基 ) 四唑 — 5 -基 » 1 — 甲基四唑一 5 — 基 > 1 — (2 - 苯乙基 ) 四唑 — 5 — 基， 1 — 苯基四唑— 5 — 基 » 1 — (丙_ 2 — 基 ) 四唑 — 5 — 基， 1 — (2， 2， 2 — 三氟乙基）四唑 — 5 — 基，吡啶 —2 ~ 基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54004 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製六、申請專利範圍吡 n定 — 3 -基 > 吡 B定 — 4 -基 > 嘧 D定 — 2 一基 > 或嘧 n定 — 5 -基 0 5 • 如申請專利範圍第 1 項之化合物 > 其中 R 爲 1 — ( 3 -羥丙基 ) 四唑 — 5 — 基 » 4 — 甲基 -4 Η — 1 » 2 4 — 三唑 — 3 — 基 j 1 — ( 2 -羥乙基 ) — 5 — 苯基 — 1 » 2 3 — 三唑 —4 — 基 3 — 甲基 -5 — ( 吡陡 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 2 ) 4 — 二唑 — 4 -基 3 — 甲基 -5 — ( 吡 Β定 — 3 — 基甲基 ) — 4 Η — 1 > 2， 4 — 三唑 —4 — 基 > 3 — 甲氧甲基 — 5 — ( 吡陡 — 3 — 基 ) — 4 Η 一 1 2， 4 — 二唑 -4 — 基 3 — 甲氧甲基 — 5 — ( 喹啉 — 3 — 基 ) — 4 Η — 1 » 2， 4 — 二唑 -4 — 基 3 — 甲氧甲基 — 5 — ( 喹啉 — 6 — 基 ) — 4 Η — 1 2， 4 — 二唑 -4 — 基或 3 — ( 1， 5 — 二甲基 — 1 Η — 吡唑 — 3 — 基 ) — 5 - 甲基 — 4 Η - 1 ， 2 » 4 一三唑 — 4 — 基〇 6 • 如申請專利範圍第 1 或 2 項之化合物 » 其中 R 1與 R 2 各選白氯與 C 1 " -C 4 L院基〇 7 • 如申請專利範圍第 1 或 2 項之化合物 > 其中 R 1 寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背面之注意事項再/ 454 〇〇4 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍與 R 2各爲氣 ^ 0 8 * 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 ( i ) R 爲 1 - ( 3 — 羥丙基）四唑一5 _基 > R 1爲氯 > R 2爲氯》 ( η ) R 爲 4 - 甲基 — 4 Η - 1 ，2，4 —三唑一 3 — 基 > R 1爲氯， R 2 爲氯 1 ( iii ) R 爲 1 - ( 2 — 羥乙基） —5 —苯基_ 1 > 2 3 — 二唑 — 4 -基 j R 1爲氯，R 2 爲氯， ( iv ) R 爲 3 - 甲基 — 5 —(吡啶—3 —基） — 4 Η — 1 > 2 4 — 三唾 — 4 — 基，R \爲氯，R 2爲氯 t ( V ) R 爲 3 - 甲基 — 5 —(吡啶一3 —基甲基 ) — 4 Η — 1 > 2 4 - 三唑 — 4 -基， R 1爲氯，R 2 爲氯 1 ( vi ) R 爲 3 — 甲氧甲基—5 — (D比 D定—3 基 ) — 4 Η 一 1 j 2 4 - 二唑 — 4 —基， R 1爲氯，R 2 爲氯 1 ( vii ) R 爲 3 - ( 1 5 -二甲基一 1 Η —吡唑 — 3 — 基 ) — 5 — 甲基— 4 Η — 1，2， 4 —三唑—4 — 基 R 1 爲氯 > R 2爲氯 1 ( viii ) R 爲 3 - 甲氧甲基-5 - (妣n定—3 - 基 ) — 4 Η — 1 » 2 > 4 - 三唑 — 4 -基， R 1爲氯，R Σ :爲甲基 > ( ix ) R 爲 3 - 甲氧甲基-5 - (吡啶—3 - 基 ) — 4 Η — 1 > 2 > 4 — 三唑 — 4 -基， R 1爲甲基， R 2 爲氯 I ( X ) R 爲 3 - 甲氧甲基—5 — (喹啉—3 - 基 ) — 4 Η — 1 > 2 4 - 二唑 — 4 -基， R 1爲氯，R 5 2爲氯或是 ( X ) R 爲 3 - 甲氧甲基—5 ~~ (喹啉—6 — 基 ) — 4 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 004 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -1，2，4 —三唑-4-基，Ri爲氯，R2爲氯；或是其個別之立體異構物或藥學可接受鹽。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 R— (-) — 6 ，7-二氯一 5 — 〔3 —甲氧甲基—5-(3 —吡啶基）—4H — 1，2，4 一三唑—4 —基〕— 2 ’ 3 (1H，4H) —喹諾啉二酮或其藥學可接受鹽。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 R — (―) — 6 ，7 —二氯一5. — .〔.3 —甲氧甲基—5 — (3 —吡啶基）一 4H — .1，2，4 一三唑—4 一基〕— 2，3 (1H，4H)_喳諾啉二酮鈉鹽。 11·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學可接受鹽，係用來製造對NMD A受體產生拮抗效應而治療疾病之藥物。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該疾病爲急性神經退化性疾病或慢性神經疾病。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，係用來製造治療中風，短暫絕血發作，周圍運作（peri-operative )絕血，或頭部外傷的藥物。 14·一種對NMDA受體產生拮抗效應之醫藥組合物，其包括有效量之如申請專利範圍第1項之式（I ) 化合物或其藥學可接受鹽。 1 5 ..如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物’係用來治療急性神經退化性疾病或慢性神經疾病。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物’係用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再"(寫本頁) 、-· I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 4^4〇〇4 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍來治療中風、短暫絕血發作、周圍運作絕血、或頭部外傷〇 1 7 .—種如下式之化合物，

N OR5 OR6 (Η) > 其中R，Ri與R2如申請專利範圍第1項中之式（ϊ )化合物所定義， R 5與R β，單獨或合併地，表示可於酸性或鹼性條件下水解斷裂而得出如申請專利範圍第1項之式（I )化合物之基團。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中R 3 與R6各選自Ci-Ca烷基，與苯甲基，且環上任意經1 至3個各選SCx-Cd烷基、Ci-Cd烷氧基、鹵素、硝基與三氟甲基之取代基所取代，或者是合併爲C 1— C 6伸烷基，CH (苯基），CH(4-甲氧.苯基）或C Η ( 3 ，4 —二甲氧苯基）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 · 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物（其中R，R1與R 2如申請專利範圍第1項定義）的方法，其包括令下式化合物進行酸性或鹼性水解：

(II) 〇Ό) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ 16 _ 54 〇〇4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中R，Ri與R2如本項中之式（I )化合物所定義， R 5與R β ’單獨或合併地，表示可於酸性或鹼性條件下水解斷裂而得出式（I)化合物之基團，此方法後任意地再將式（I )化合物轉化成其藥學可接受 ο 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項的方法，其中R5與 R 6各選自Ca— C4烷基與苯甲基，且環上任意經1至3 個各選自C：i — C4院基、Ci — c4院氧基、鹵素、硝基與三氣甲基之取代基所取代，或者是合併爲C i - c e伸烷基，CH (苯基）’ CH (4-甲氧苯基）或CH (3，4 —二甲氧苯基）。 21·如申請專利範圍第19或20項的方法，其中反應係經由式（Π )化合物之酸性水解而進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A \—/ NS C 準標家一國 -國一^ 用適尺一¾ J紙本 If I公 7 29 X (請先閱讀背面之注意事項#.喊寫本頁)

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