JP4672820B2 - ＧＡＢＡα５リガンドとしての置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ある種の置換トリアゾロピリダジン誘導体ならびにそれらの治療における使用に関する。詳細には、本発明は、α５サブユニットを有するＧＡＢＡ_A受容体に対するリガンドである置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリダジン誘導体に関する。同誘導体は従って認識強化が必要な治療法において有用である。
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、主に２種類に分類される。すなわち、（１）リガンド関門（ligand-gated）イオンチャンネル上科類であるＧＡＢＡ_A受容体と（２）Ｇ蛋白連結受容体上科類と考えられるＧＡＢＡ_B受容体である。個々のＧＡＢＡ_A受容体サブユニットをコードする第１のｃＤＮＡがクローニングされたことから、哺乳類については１４種類がこれまでに知られている（αサブユニット６種類、βサブユニット３種類、γサブユニット３種類およびδサブユニット１種類）。まだ未発見のサブユニットがさらに存在する可能性がある。しかしながら、１９９３年以降は１種類も報告されていない。
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子類の多様性についての知識は、このリガンド関門イオンチャンネルについての理解においてはかなり進んでいるものであるが、サブタイプの多様性の程度についての知識はまだ初期の段階である。αサブユニット１個、βサブユニット１個およびγサブユニット１個が、ｃＤＮＡを一時的に細胞にトランスフェクションすることで発現される全機能保有ＧＡＢＡ_A受容体を形成する上での最小要件を構成することが示されている。上記のように、δサブユニットも存在するが、天然の受容体では希であるように思われる。
受容体の大きさに関する研究および電子顕微鏡による視覚化により、リガンド関門イオンチャンネル類の他の膜同様、天然のＧＡＢＡ_A受容体は５量体の形で存在するという結論が得られている。１３種類の中から少なくとも１個のαサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択することで、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さらに、その計算は、イオンチャンネル周囲でのサブユニットの配置に制限がなかったとした場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類のサブユニットから構成される受容体について１２０種類が可能であると考えられる）。
存在する受容体サブユニット構築物には、α１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδおよびα４βδなどがある。α１サブユニットを有するサブユニット構築物は、脳のほとんどの領域に存在し、ラットにおいてはＧＡＢＡ_A受容体の４０％を超えている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ構築物はそれぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_A受容体の約２５％および１７％を占めている。α５サブユニットを含むサブタイプ構築物は、主として海馬にあり、ラットにおける受容体の約４％である。
一部のＧＡＢＡ_A受容体の特徴的な性質は、多くの調節部位の存在であり、その中で最も研究が進んでいるのが、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位であり、そこを介して、ジアゼパムおよびテマゼパムなどの不安緩解薬が効果を発揮する。ＧＡＢＡ_A受容体遺伝子類のクローニング以前には、ベンゾジアゼピン結合部位は、放射性リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類のサブタイプに細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、β２およびγ２と組み合わせてα１サブユニットを有するＧＡＢＡ_A受容体と薬理的に等価であることが明らかになっている。これは最も豊富なＧＡＢＡ_A受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢＡ_A受容体のほぼ半分を占める。
アルツハイマー病などの多くの痴呆性疾患は、患者の認識における進行性退化を特徴とする。例えば痴呆性の病気を患う患者などで、そのような治療を必要とする患者において認識を高めることが望ましいことは明らかであると考えられる。
マクナマラら（McNamara and Skelton, Psychobiology, 21:101-108）は、ベンゾジアゼピン受容体逆作働薬β−ＣＣＭが、モーリス水迷路（Morris watermaze）での空間学習を促進したと報告している。しかしながら、β−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆作働薬（inverse agonist）は前痙攣薬（proconvulsant）または痙攣薬であることから、ヒトにおいて認識力強化薬として使用することはできないことは明らかである。
しかしながら、ベンゾジアゼピン受容体の部分的または完全な逆作働薬について前述したような前痙攣薬効果の危険性が低く、使用可能な認識力強化効果を有する医薬品を得ることが可能であることを、本発明者らは見出した。α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位で相対的に活性を持たないα５受容体の部分的または完全な逆作働薬を使用することで、認識力を高める上で有用であるが、前痙攣薬活性が低いかもしくは消失している医薬品を提供できることが明らかになっている。α１および／またはα２および／またはα３で活性を持たないが、α５については機能的に選択的であるα５での逆作働薬も使用することができる。α５について選択的であり、しかもα１、α２およびα３受容体結合部位で相対的に活性のない逆作働薬が好ましい。
欧州特許出願００８５８４０号および０１３４９４６号には、関連のある一連の１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体について記載されており、それらが抗不安活性を有すると記述されている。しかしながら、それら刊行物のいずれにおいても、本発明の化合物に関して、さらには前記出願に開示の化合物が認識力強化性を有することについて、開示も示唆もされていない。
本発明は、下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を提供するものである。

式中、
Ｒ¹は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣＦ₃基、ＯＣＦ₃基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子またはピリジル環もしくはフェニル環で置換されており；それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立に１個もしくは２個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチル基もしくはＣＦ₃基で置換されていても良く；
Ｒ²は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニルオキシもしくはＣ_2-4アルキニルオキシであり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されており；
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＲⁿであり；ＲⁿはＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルであり；
Ｘは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する（ただし、それらヘテロ原子のうち酸素または硫黄であるのは１個以下である）５員のヘテロ芳香環あるいは１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香環であり；該５員もしくは６員のヘテロ芳香環はベンゼン環に融合していても良く、該ヘテロ芳香環は、Ｒ^xおよび／またはＲ^yおよび／またはＲ^zによって置換されていても良く；Ｒ^xは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、トリ（Ｃ_1-6アルキル）シリルＣ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキル、ＣＮまたはＲ⁹であり；Ｒ^yは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵またはＣＮであり；Ｒ^zは、Ｒ³、ＯＲ³またはＯＣＯＲ³であり；Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³はモノ、ジもしくはトリフルオロ化されていても良く；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣＦ₃であるか、あるいはＲ⁴とＲ⁵が、それらの結合している窒素原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてその窒素原子を有する４〜７員のヘテロ脂肪環を形成しており；Ｒ⁹は、ベンジルまたは６個の原子（そのうちの１個、２個もしくは３個が窒素であっても良い）もしくは５個の原子（そのうちの１個、２個もしくは３個が独立に、酸素、窒素および硫黄から選択され、そのうちで酸素もしくは硫黄である原子は１個以下である）を有する芳香環であり、Ｒ⁹はハロゲン原子ならびにＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基およびＣ_2-4アルキニルオキシ基から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの各基は、未置換であるか、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されており；Ｘがピリジン誘導体の場合、該ピリジン誘導体はＮ−オキサイドの形を取っていても良く；Ｘがテトラゾール誘導体の場合、それはＣ_1-4アルキル基によって保護されており；あるいはＸは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルおよびＣ_3-6シクロアルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換されていても良いフェニルであり；
Ｙは、オキソ基によって置換されていても良い分岐していても良いＣ_1-4アルキリデンであるか、あるいはＹは（ＣＨ₂）_jＯであって、該酸素原子はＸ基に隣接しており、ｊは２、３または４であり；
Ｚは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環（ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄であるものは１個以下であり、それら原子のうちの１個が酸素もしくは硫黄の場合には、１個以上の窒素原子が存在する）または２個もしくは３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香環であり；Ｚは、Ｒ^vおよび／またはＲ^wによって置換されていても良く；Ｒ^vは、ハロゲン、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは１個以上の窒素原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個の他のヘテロ原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環（ただし、他のヘテロ原子で酸素もしくは硫黄であるものは１個以下である）であり；Ｒ^wはＲ⁶またはＣＮであり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ、Ｃ_2-6アルキニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃であり；
Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣＦ₃であるか、あるいはＲ⁷とＲ⁸が、それらの結合している窒素原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてその窒素原子を有する４〜７員のヘテロ脂肪環を形成している。
本明細書で使用する場合、「Ｃ_1-6アルキル」という表現は、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖および分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基を含むものである。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_2-4アルケニル」、「Ｃ_2-6アルケニル」、「ヒドロキシＣ_1-6アルキル」、「Ｃ_2-4アルキル」および「Ｃ_2-6アルキニル」などの派生表現は、同様に解釈すべきものである。
本明細書で使用される「Ｃ_3-6シクロアルキル」という表現は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの環状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基を含む。
好適な５員および６員のヘテロ芳香環には、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基およびチアジアゾリル基などがある。４個の窒素原子を有する好適な５員のヘテロ芳香環はテトラゾリルである。３個の窒素原子を有する好適な６員のヘテロ芳香環には、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンなどがある。
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものであり、そのうちフッ素および塩素が好ましい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ_1-6アルコキシ」という用語は、メトキシ基およびエトキシ基、ならびにシクロプロピルメトキシなどの環状のプロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基およびヘキソキシ基を含むものである。「Ｃ_2-6アルケニルオキシ」、「Ｃ_2-6アルキニルオキシ」、「Ｃ_1-4アルコキシ」、「Ｃ_2-4アルケニルオキシ」および「Ｃ_2-4アルキルオキシ」などの派生表現は、同様に解釈すべきものである。
Ｒ¹は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子またはピリジル環もしくはフェニル環で置換されており；それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立に１個もしくは２個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチル基もしくはＣＦ₃基で置換されていても良い。Ｒ¹は代表的には、水素、フッ素、塩素、臭素、またはＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子またはピリジル環もしくはフェニル環で置換されており；それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立に１個もしくは２個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチル基もしくはＣＦ₃基で置換されていても良い。Ｒ¹は通常は、水素、フッ素またはピリジルメトキシであり、代表的には水素である。
Ｒ²は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニルオキシもしくはＣ_2-4アルキニルオキシであり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されている。Ｒ²は代表的には、水素、フッ素、塩素もしくは臭素であり、通常は水素またはフッ素、代表的には水素である。
好ましくはＬは酸素原子である。ＬはＮＲⁿであることもでき、Ｒⁿは好ましくは水素またはメチルである。Ｒⁿは水素であることができる。
Ｘは通常、ハロゲン原子もしくはＲ³基、ＯＲ³基、ＮＲ⁴Ｒ⁵基または１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員のヘテロ芳香環で置換されていても良いピリジル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはピリミジニル（Ｘはベンゼン環に融合していても良い）；酸素、硫黄および窒素から選択される２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環（そのヘテロ原子で酸素または硫黄であるのは１個以下であり、該環は未置換であるか、ハロゲンおよびＲ³から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換されており、あるいは該環は、環が１個、２個もしくは３個のハロゲン原子またはＣ_1-6アルキル基もしくはＣＦ₃基によって独立に置換されていても良いピリジル環、フェニル環もしくはベンジル環によって置換されている）；あるいは１個、２個もしくは３個の独立に選択されるハロゲン原子によって置換されていても良いフェニルである。Ｘは特には、未置換であるか、メチル、ＣＦ₃、メトキシ、臭素、塩素、イソプロポキシ、ジメチルアミノもしくは１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員のヘテロ芳香環によって置換されたピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル（Ｘはベンゼン環に融合していても良い）である。あるいはＸは、未置換であるかメチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換された、またはフェニル環、ベンジル環もしくはピリジル環（これらの環は、未置換であるか、塩素もしくはＣＦ₃によって置換されている）によって置換されたピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリルもしくはイミダゾリルである。あるいはＸは、未置換であるか塩素によって置換されたフェニルである。Ｘは、トリメチルシリルエトキシメチルなどのトリ（Ｃ_1-6アルキル）シリルＣ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキルによってモノ置換されていても良い。Ｘの好ましいものはピリダジンである。Ｘの具体的なものとしては、２−ピリジル、６−メチルピリジン−２−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、６−クロロピリジン−２−イル、６−ブロモピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−イソプロポキシピリジン−２−イル、６−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−イル、６−（イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、３−ピリダジノ、４−ピリミジニル、ピラジン−２−イル、２−キノリニル、２−キノキザリル、２−（４−トリフルオロメチル）ピリジルオキシ、４−メチルイソチアゾリル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルチアゾール−５−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−［１−（３−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］イミダゾリル、１−ベンジルイミダゾール−２−イル、１−（４−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イルおよび１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。さらに別のＸの具体例としては、（５−トリフルオロメチル）ピリジル−２−イル、（３−トリフルオロメチル）ピリド−２−イル、（４−トリフルオロメチル）ピリド−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−メチルイミダゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、イソチアゾール−３−イル、１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３−イルおよび１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イルがある。さらに別の特定のＸの例としては、２−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、２−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチルイミダゾール−５−イル、１−エチルイミダゾール−４−イル、１−ｎ−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−イルがある。
Ｘが置換６員ヘテロ芳香環である場合、Ｒ^xは好ましくは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ、ＮＲ⁴Ｒ⁵または１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、より好ましくはメチル、ＣＦ₃、メトキシ、臭素、塩素、イソプロポキシ、ジメチルアミノまたは１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり；Ｒ^yおよびＲ^zは好ましくは存在しない。
Ｘが置換５員ヘテロ芳香環である場合、Ｒ^xは好ましくはハロゲン、Ｒ³またはピリジル環、フェニル環もしくはベンジル環であり、該環は２個もしくは３個のハロゲン原子またはＣ_1-6アルキル基もしくはＣＦ₃基によって独立に置換されていても良く、より好ましくはＲ^xは、メチル、ＣＦ₃、塩素またはフェニル環、ピリジル環もしくはベンジル環であり、該環は未置換であるか、塩素もしくはＣＦ₃基によって置換されており；Ｒ^yおよびＲ^zは好ましくはハロゲンもしくはＲ³であり、より好ましくはメチル、ＣＦ₃もしくは塩素である。
特に適切には、Ｘは１個もしくは２個の窒素原子を有する未置換の６員ヘテロ芳香族基である。
Ｙの適切なものとしては、オキソ基によって置換されていても良いＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＨ₂ＣＨ₂およびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ならびにＣＨ₂ＣＨ₂ＯおよびＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏなどがある。好ましくはＹはＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、最も好ましくはＣＨ₂である。
前述の内容から、特に好適なＬ−Ｙ−Ｘ基はＯＣＨ₂Ｘであり、Ｘがピリジルもしくはピリダジニル、特に２−ピリジルのものであることが理解できよう。
Ｒ^vは好適には、塩素、Ｒ⁶、チエニル、フリル、ピリジルもしくはＮＲ⁷Ｒ⁸であり、さらに詳細にはＲ⁶、チエニル、フリル、ピリジルもしくはＮＲ⁷Ｒ⁸であり、例えばＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ピリジル、チエニルもしくはアミノであり、より詳細にはメチル、エチル、エトキシ、イソプロピル、シクロプロピル、チエニルもしくはピリジルであり、さらに詳細には、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、チエニルもしくはピリジルである。Ｒ^vのさらに別の例としては、塩素がある。
Ｒ^wは好適にはＲ⁶であり、例えば、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＦまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、より詳細にはメチル、ＣＨ₂Ｆまたはヒドロキシメチルである。概してＲ^wは不在である。
Ｒ^xは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、ＣＮまたはＲ⁹であることができる。
Ｚは好ましくは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環（ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄であるものは１個以下であり、該ヘテロ原子のうちの２個が窒素である場合、酸素もしくは硫黄も存在し、それら原子のうちの１個が酸素もしくは硫黄の場合には、１個以上の窒素原子が存在する）または２個もしくは３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香環であり；Ｚは、Ｒ^vおよび／またはＲ^wによって置換されていても良く；Ｒ^vは、ハロゲン、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは１個以上の窒素原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個の他のヘテロ原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環（ただし、他のヘテロ原子が酸素もしくは硫黄であるものは１個以下である）であり；Ｒ^wはＲ⁶またはＣＮである。
Ｚの好適なものには、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基およびチアジアゾリル基などがあり、これらの基はＲ⁶基、チエニル基、フリル基、ピリジル基またはＮＲ⁷Ｒ⁸基によって置換されていても良い。
非常に適切には、Ｚは、１個の酸素環原子および１個もしくは２個の窒素環原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、Ｒ⁶基によって置換されていても良い。そのような化合物においてＲ⁶は、好ましくはメチル基である。
Ｚの好ましいものとしては、置換されていても良いイソオキサゾール類およびオキサジアゾール類などがある。
Ｚは未置換であっても良い。
Ｚは非常に適切には、メチルで置換されていても良い。
Ｚの特定のものとしては、３−メチルオキサジアゾール−５−イル、３−シクロプロピルオキサジアゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−（３−ピリジル）−イソオキサゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル、５−エチルイソオキサゾール−３−イル、５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル、５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−３−イルおよび５−チエニルイソオキサゾール−３−イルがある。Ｚのさらに特定のものとしては、５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル、４−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−エトキシイソオキサゾール−３−イル、４−メチル−５−クロロイソオキサゾール−３−イル、５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル、５−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−３−イル、５−ベンジルイソオキサゾール−３−イル、５−クロロイソオキサゾール−３−イルおよび３−シクロプロピルオキサジアゾール−５−イルなどがある。Ｚのさらに特定のものとしては、５−メトキシイソオキサゾール−３−イル、５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルオキサジアゾール−３−イル、ピラジン−２−イルおよび３−メチルイソオキサゾール−５−イルなどがある。
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルまたはＣＦ₃であることができる。
通常Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣＦ₃である。特には、Ｒ³はメチル、メトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメチルである。
通常Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立に水素またはＣ_1-6アルキルであり、特には水素またはメチルであり、例えば両方がメチルであっても良い。
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ、Ｃ_2-6アルキニルオキシ、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃であることができる。通常Ｒ⁶は、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルコキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、例えばＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはヒドロキシメチルであり、特にはメチルまたはシクロプロピルである。別形態として、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはヒドロキシメチルである。
通常Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立に水素またはＣ_1-6アルキル、特には水素またはメチルである。
通常Ｒ⁹は、ハロゲン（好ましくは塩素）もしくはＣＦ₃で置換されていても良いピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジルもしくはピリジルだる。詳細には、Ｒ⁹は、イミダゾール−１−イル、３−トリフルオロメチルピリド−５−イル、ベンジルおよび４−クロロフェニルであることができる。
通常Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣＦ₃であり、特にはメチルもしくはＣＦ₃、例えばＣＦ₃である。
好ましい小群の化合物は、下記式Ｉ’によって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩である。

式中、
Ｒ^1’は水素またはフッ素であり；
Ｘ’は、未置換であるか、メチル、ＣＦ₃、メトキシ、臭素、塩素、イソプロポキシ、ジメチルアミノまたは１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員複素環によって置換されているピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、Ｘ’はベンゼン環に融合していても良く；あるいはＸ’は、未置換であるか、メチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換されている、またはフェニル環、ベンジル環もしくはピリジル環（これらの環は、未置換であるか、塩素もしくはＣＦ₃によって置換されている）によって置換されたピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたはイミダゾリルであり；あるいはＸ’は、未置換であるか、塩素で置換されたフェニルであり；
Ｙ’は、ＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり；
Ｚ’は、ＣＨ₂Ｆ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ピリジル、チエニルまたはアミノによって置換されていても良いイソオキサゾールまたはオキサジアゾールである。
Ｒ^1’は好ましくは水素である。
Ｘ’は好ましくは、メチルによって置換されていても良いピリダジルまたはピリジルであり、特には２−ピリジルである。
Ｙ’は好ましくはＣＨ₂である。
Ｚ’は好ましくは、未置換であるか、メチル、ＣＨ₂ＯＨもしくはＣＨ₂Ｆによって、特にはメチルによって置換されている。Ｚは特には、５−メチルイソオキサゾール−３−イルである。
さらに好ましい小群の式ＩまたはＩ’の化合物において、場合により、ＸまたはＸ’は、未置換であるか、またはメチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換された１，２，４−トリアゾリルである。場合により、ＬまたはＬ’がＯであることが好ましい。場合により、ＹまたはＹ’がＣＨ₂であることが好ましい。場合により、Ｒ¹およびＲ²またはＲ^1’およびＲ^2’は両方が水素であることが好ましい。場合により、ＺまたはＺ’が５−メチルイソオキサゾール−３−イルまたは３−メチルイソオキサゾール−５−イル、特には５−メチルイソオキサゾール−３−イルであることが好ましい。より詳細には、１，２，４−トリアゾリルは、未置換または置換１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは１，２，４−トリアゾリルは、メチルで置換されている。ＸまたはＸ’の特に好ましいものとしては、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。
別の好ましい小群の式ＩまたはＩ’の化合物において、場合により、ＸまたはＸ’は、未置換であるか、またはメチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換されたイミダゾリルである。場合により、ＬまたはＬ’がＯであることが好ましい。場合により、ＹまたはＹ’がＣＨ₂であることが好ましい。場合により、Ｒ¹およびＲ²またはＲ^1’およびＲ^2’は両方が水素であることが好ましい。場合により、ＺまたはＺ’が５−メチルイソオキサゾール−３−イルであることが好ましい。より詳細には、イミダゾリルは、未置換または置換イミダゾール−４−イルである。好ましくはイミダゾリルは、メチルで置換されており、例えばそれは１−メチルイミダゾール−４−イルである。
さらに別の好ましい小群の式ＩまたはＩ’の化合物において、場合により、ＸまたはＸ’は、未置換であるか、またはメチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換された１，２，３−トリアゾリルである。場合により、ＬまたはＬ’がＯであることが好ましい。場合により、ＹまたはＹ’がＣＨ₂であることが好ましい。場合により、Ｒ¹およびＲ²またはＲ^1’およびＲ^2’は両方が水素であることが好ましい。場合により、ＺまたはＺ’が５−メチルイソオキサゾール−３−イルであることが好ましい。より詳細には、１，２，３−トリアゾリルは、未置換または置換１，２，３−トリアゾール−４−イルである。好ましくは１，２，３−トリアゾリルは、メチルで置換されている。ＸまたはＸ’の特に好ましいものとしては、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。
医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、医薬的に許容される塩である。従って、好ましい態様において、本発明は、式Ｉの化合物および該化合物の医薬的に許容される塩を提供するものである。しかしながら、他の塩も、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造において有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には酸付加塩などがあり、該塩は、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸またはリン酸などの医薬的に許容される酸の溶液とを混合することで形成することができる。さらに、本発明の化合物に酸性部分がある場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などが可能である。
本発明の化合物が１以上の不斉中心を有する場合、それに応じて該化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。そのような全ての異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることは、理解しておくべきである。
５員の複素環が環に４個のヘテロ原子を有すると言う場合、それらのいずれのヘテロ原子も窒素であるということは、当業者には明らかであろう。さらに、置換５員複素環が２個の窒素原子および１個の酸素もしくは硫黄原子を環に有するという場合、芳香族性を維持するには、置換基は１個のみ存在できるということは明らかであろう。そこで、例えばそのような場合、ＸはＲ^xのみで置換可能であり、ＺはＲ^vのみで置換可能である。
本発明の範囲内の具体的な化合物には、
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラゾール−１−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（６−クロロピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（６−プロモピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−［６−（イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−ピリダジノ）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−ピリミジニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−キノリニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−キノキザリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−（４−トリフルオロメチル）ピリジルオキシ）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリド−２−イル）プロピルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（５−（４−メチルイソチアゾリル）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロフタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−［１−（３−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］イミダゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（１−ベンジル）イミダゾール−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−［５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（２−ピリジル）メチルオキシ−３−［５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
７，１０−ジフルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６，１０−ビス［（２−ピリジル）メチルオキシ］−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
７−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；および
１０−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩などがある。
本発明の範囲内のさらに別の具体的化合物には、
６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾリル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（チアゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（イソチアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジン−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジン−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（イミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−｛（Ｎ−メチル），Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（２−ピリジルメチルオキシ）−３−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−フェニルメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−［５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−メチルオキサジアゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；および
３−（３−シクロプロピルオキサジアゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンなどがある。
本発明の範囲内のさらに別の具体的な化合物としては、
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび６−（２−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（イミダゾール−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−エチルイミダゾール−４−イル）−４−（３−イソオキサゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−イソオキサゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（ピラジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（３−エトキシイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；
３−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；および
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンがある。
特に好ましい化合物は、
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−ピリダジニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである。
特に好ましい化合物は、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである。
別の特に好ましい化合物は、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである。
別の特に好ましい化合物は、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである。
別の特に好ましい化合物は、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである。
別の特に好ましい化合物は、３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである。
医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩および安息香酸塩がある。
本発明の化合物は、α５サブユニットに対する良好な結合親和力（Ｋ_i）を有する。好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、α１、α２およびα３のサブユニットと比較して、α５サブユニットに対して結合選択的である。別の好ましい実施態様では、該化合物は、部分的または完全な逆作働薬としてα５サブユニットに対して機能的に選択的であり、しかもα１、α２およびα３サブユニットでは実質的に拮抗薬である。
認識力強化は、マクナマラらの報告に記載の方法に従って（McNamara and Skelton, Psychobiology, 21: 101-108）、モーリス水迷路で化合物を調べることで明らかにすることができる。各種受容体サブタイプでの機能的効力は、ＷＯ−Ａ−９６２５９４８に開示の方法を用いて計算することができる。
本発明はさらに、１以上の本発明の化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくはその組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは直腸投与用に、あるいは吸入もしくは通気による投与用に、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、経皮膏薬、自動注射装置もしくは坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体組成物を調製するには、主要有効成分を、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム類などの従来の打錠成分またはモノオレイン酸ソルビタン、ポリエチレングリセル（glycel）などの界面活性剤等の医薬用担体ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、それは、有効成分が組成物全体に均等に分散していることで、該組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製剤に容易に小分けできることを意味している。次に、この固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤は、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ含有する。当該新規組成物の錠剤または丸薬について、被覆その他の配合を行うことで、長期作用性の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤または丸薬には、内側製剤成分および外側製剤成分を持たせ、外側成分が内側成分に対する外皮の形態とする。これら２種類の成分を腸溶層で分離することで、該層が胃での崩壊に対して耐性とするよう作用させ、内側成分をそのままの状態で十二指腸内へ移動させるか、あるいは遅れて放出させることができる。そのような腸溶性の層または被覆には各種材料を使用することができ、そのような材料には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物などがある。
本発明はさらに、人体の治療方法で使用される本発明の化合物を提供するものである。好ましくはその治療は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_A受容体に関連する状態および／または認識力強化に関するものである。好ましくはその状態は、アルツハイマー病などの痴呆病等の認識障害を伴う神経機能低下である。治療対象となる他の状態には、外傷、卒中、パーキンソン病、ダウン症候群、加齢性記憶力低下、注意力低下障害などによる認識力低下などがある。
従って、本発明の化合物は例えば、中枢神経系の各種障害において使用することができる。そのような障害には、せん妄、痴呆および健忘症ならびに他の認識障害などがある。せん妄の例としては、薬物中毒または薬物摂取停止によるせん妄、複数の病因によるせん妄およびＮＯＳ（原因不明の）せん妄がある。痴呆の例としては、非合併性またはせん妄、錯覚または抑鬱的気分を伴う場合のある早期発症のアルツハイマー型痴呆；非合併性またはせん妄、錯覚または抑鬱的気分を伴う場合のある遅発性のアルツハイマー型痴呆；非合併性またはせん妄、錯覚または抑鬱的気分を伴う場合のある血管性痴呆；ＨＩＶ疾患による痴呆；頭部外傷による痴呆；パーキンソン病による痴呆；ハンチングトン病による痴呆；ピック病による痴呆；クロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆；薬物誘発の持続的痴呆または複数病因による痴呆；原因不明の痴呆などがある。健忘障害の例としては、特定の医学的状態による健忘障害または薬物誘発の持続的健忘障害もしくは原因不明の健忘障害などがある。
α５サブタイプでは逆作働薬ではないこれら化合物は、アルコール拮抗薬として、または肥満治療に使用することができる。
本発明はさらに、好ましくは、アルツハイマー病などの痴呆病を患うヒトにおける、認識力強化のための医薬品の製造での本発明の化合物の使用を提供するものである。
さらに、アルツハイマー病などの痴呆病が原因のもの等の認識力低下を患う患者の治療方法であって、その患者に対して、有効量の本発明による化合物を投与する段階を有する方法も開示される。
本発明の新規組成物を組み入れることができる経口投与用または注射用の液体製剤には、水溶液、好適に香味を施したシロップ、水系もしくは油系懸濁液および綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油等の食用油との香味を施した乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の医薬用媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。
認識力強化の場合、好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。それら化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。しかしながら、場合によっては、その範囲外の用量を使用することは可能である。
本発明の化合物を、例えば乳棒・乳鉢または工業的な相当品を用いて粉砕して、粒径を１〜１０μＭ、好ましくは５μＭ未満としてから製剤に供することが好ましい。該化合物は、当業界で公知の方法によって微粉化もしくは超音波処理することができるか、あるいは例えばＵＳ−Ａ−５１４５６８４に開示の方法によってナノ単位の微粉とすることができる。
本発明による化合物は、下記式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶの化合物と反応させることで製造することができる。

式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＹは上記で定義の通りであり；Ｇは塩素、ＯＣＨ₂ＣＦ₃またはパラスルホニルトルエンなどの脱離基であり；ＢはＬＨであり；Ｌは上記で定義した通りであり；Ｚ¹は上記で定義のＺ基であるか、またはさらに別の反応によってＺ基に変換することができる部分である。
式ＩＩＩの化合物は、本発明のさらなる特徴となるものである。式Ｉの化合物に関して好ましいＺ基は、やはり上記化合物についても好ましい。
ＬがＯの場合の化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応は、通常は加熱せずに、窒素などの不活性雰囲気下、水素化ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基の存在下、代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で反応物を攪拌することで簡便に行われる。ＬがＮＲⁿの場合、反応は、Ｅｔ₃ＮもしくはＮａＨなどの強塩基またはＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの溶媒の存在下に、５０〜１２０℃で通常は１５〜６０時間加熱することによって簡便に行われる。
上記式ＩＩＩの中間体は、下記式Ｖの化合物（本発明のさらに別の特徴を構成する）と下記式ＶＩの化合物とを反応させることで製造することができる。

式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＧおよびＺ¹は上記で定義の通りであり；ＷはＣ_1-6アルコキシ、塩素もしくは水酸基などの好適な脱離基である。
この反応は有利には、通常は有機窒素塩基の存在下、好ましくは窒素などの不活性雰囲気下、不活性有機溶媒中で行う。好適な溶媒には、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランならびに低級脂肪族ハロゲン化および芳香族炭化水素などがある。使用可能な好適な有機窒素塩基には、トリアルキルアミン類およびピリジンなどがある。反応は通常、−２０℃から反応混合物の還流温度までの温度範囲で、使用する反応物および反応を実施する温度によって決まる期間にわたって行う。式ＶＩの化合物は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライドまたは１，１’−ジカルボニルジイミダゾールなどの化合物と反応させることで活性化してから、ヒドラジンとの反応に供することができる。
Ｚ¹がＺ基ではない場合、それは例えばアリルホルミルオキシム基であり、該基は、エタノールなどの溶媒中、ギ酸トリエチルアンモニウムの存在下、窒素などの不活性雰囲気下で約１８時間、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、カルボキシアルデヒドオキシムに変換することができる。カルボキシアルデヒドオキシムは、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤と反応させることで、カルボキシアルデヒドクロロオキシムに変換することができる。カルボキシアルデヒドクロロオキシムは、トリエチルアミンなどの塩基および塩化メチレンなどの溶媒の存在下で、塩化ビニリデン、メチルプロパルギルエーテル、３−フェニル−１−プロピン、２−ピリジルアセチレン、トリフルオロメチルアセチレンまたはエトキシアセチレンなどの不飽和化合物と反応させることで、所望のＺ基に変換することができる。別法として、カルボキシアルデヒドクロロオキシムは、エタノールなどの溶媒中、約３０分間水酸化アンモニウムと反応させ、次に加熱還流しながら約１６時間無水酢酸と反応させることで、Ｚ基に変換することができる。
その反応は有利には、有機窒素塩基の存在下、好ましくは窒素などの不活性雰囲気下で、不活性有機溶媒中で行う。好適な溶媒には、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランならびに低級脂肪族ハロゲン化および芳香族炭化水素などがある。使用可能な好適な有機窒素塩基には、トリアルキルアミン類およびピリジンなどがある。反応は通常、−２０℃から反応混合物の還流温度までの温度範囲で、使用する反応物および反応を実施する温度によって決まる期間にわたって行う。式ＶＩの化合物は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライドまたは１，１’−ジカルボニルジイミダゾールなどの化合物と反応させることで活性化してから、ヒドラジンとの反応に供することができる。
ＧがＯＣＨ₂ＣＦ₃である式ＩＩＩの化合物は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、好ましくは約−２０℃〜０℃に冷却しながら、約３０分間にわたり、Ｇが塩素である式ＩＩＩの化合物と２，２，２−トリフルオロエタノールとを反応させることで製造することができる。
式Ｖの化合物は、下記式ＶＩＩの化合物

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＧは上記で定義の通りであり；Ｇ’は、Ｇと同一でも異なっていても良い別の好適な脱離基である］と、通常は１水和物の形であるヒドラジンとを、エタノールなどの溶媒中、例えば１５分〜２時間という好適な期間にわたって還流することで反応させることによって製造される。
式ＶＩＩの化合物が、Ｒ¹およびＲ²が異なっていて不斉である場合、あるいはそれらが同一であっても融合ベンゼン環周囲の置換パターンが対称でない場合、この化合物とヒドラジンとの間の反応によって、Ｇ基またはＧ’基のどちらが先に脱離するかによって、異性体生成物の混合物を生じるのが普通である。従って、式Ｖの必要な生成物以外に、Ｒ¹部分およびＲ²部分が逆になっている異性体化合物がある程度得られるのが普通である。そのため、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって、得られる異性体混合物を分離する必要がある。
式ＶＩＩの化合物を用いて、適切なアジ化水素酸と反応させることで、１段階で式ＩＩＩの化合物を製造することができる。これは通常、トリエチルアミンなどの塩基存在下、キシレンなどの溶媒中で、窒素などの不活性雰囲気下で還流させることで行う。
式ＶＩＩの化合物は、下記式Ｘの化合物

［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記で定義の通りである］と、脱離基ＧおよびＧ¹を導入するのに好適な試薬とを反応させることで製造することができる。例えば、ＧおよびＧ¹がいずれも塩素の場合、ＰＯＣｌ₃を用いて、約１６時間加熱還流することができる。
式Ｘの化合物は、下記式ＸＩの化合物をヒドラジン水和物（Ｈ₂ＮＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ）とを反応させることで製造することができる。

式中、Ｒ¹およびＲ²は上記で定義の通りである。この反応は、４０％酢酸水溶液などのプロトン性溶媒中、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤の存在下、約１６時間加熱還流することで行う。
式ＸＩの化合物は、下記式ＸＩＩの化合物

を、必要に応じて置換基Ｒ¹およびＲ²を導入するのに好適な試薬と反応させることで製造することができる。例えば、Ｒ¹がフェニルオキシもしくはピリジルオキシまたはそれらの誘導体である場合、試薬として相当するヒドロキシ化合物を用いることができる。式ＸＩＩの化合物は市販されている。
別法として、Ｒ¹が式Ｉの化合物中のＬ−Ｙ−Ｘと同一である場合、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との間の反応で、フッ素などの脱離基として働き得る別のＲ¹基と置き換えることで導入することができる。
別の手順では、ＬがＯである本発明による化合物は、下記式ＶＩＩＩの化合物と下記式ＩＸの化合物とを反応させる段階を有する方法によって製造することができる。

式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり、Ｊはハロゲン原子、代表的には塩素などの好適な脱離基を表す。化合物ＶＩＩＩと化合物ＩＸとの間の反応は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、反応物を攪拌することで簡便に行われる。
上記式ＶＩＩＩの中間体は、上記で定義の式ＩＩＩの化合物と、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリとを反応させることで簡便に製造することができる。その反応は、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、理想的には溶媒の還流温度で簡便に行われる。Ｇがパラスルホニルトルエンである式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と４−トルエンスルホニルクロライドとを反応させることで製造することができる。
それらが市販されていない場合、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの出発原料を、添付の実施例に記載の方法と類似の方法によって、あるいは当業界で公知の標準的方法によって製造することができる。
適宜に、上記の方法から最初に得られる式Ｉの化合物を、当業界で公知の方法によって、引き続いて別の式Ｉの化合物に変換できることは明らかであろう。
複数の異性体が反応から得られる場合、得られた異性体混合物を従来の手段によって分離できることは明らかであろう。
本発明による化合物の上記製造方法によって立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することができる。該新規化合物はラセミ体の形で製造される場合があり、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割によって製造することができる。該新規化合物は例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的方法により、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の生成とそれに続く分別結晶および遊離塩基の再生によって、それらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。該新規化合物は、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの生成と、それに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助部分の脱離によって分割することもできる。
上記合成手順のいずれかの段階で、関係する分子の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、マコーミーの編著（Protective Groups in Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973）およびグリーンらの著書（T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のような従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。
本発明による化合物は、Ｌｔｋ^-細胞で安定に発現されるα５サブユニットを有するヒトＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［³Ｈ］−フルマゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭ ＫＣｌ（室温でのｐＨ７．４）
・アッセイ緩衝液中の［³Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ；α５β３γ２細胞については１０ｎＭ）
・アッセイ緩衝液中のフルニトラゼパム１００μＭ
・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１０ｍＬにトレイ１個）
細胞の回収
上清を細胞から除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、５０ｍＬ遠心管に移し入れる。その手順をさらに別のＰＢＳ １０ｍＬを用いて、ほとんどの細胞を取り出すようにする。実験台上での遠心機にて、３０００ｒｐｍで２０分間遠心することで、細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞のトレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり緩衝液１０ｍＬに再懸濁させる。
アッセイ
深い９６ウェル平板または試験管で行うことができる。各試験管には、
・アッセイ緩衝液３００μＬ
・［³Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（最終濃度は、α１β３γ２で１．８ｎＭ；α２β３γ２で１．８ｎＭ；α３β３γ２で１．０ｎＭ；α５β３γ２で１．０ｎＭ）
・化合物を１０％ＤＭＳＯ（総量）に溶解させる場合は、緩衝液または溶媒担体（例：１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ；最終濃度１０μＭの被験化合物もしくはフルニトラゼパム（非特異的結合を測定するため）
・細胞１００μＬ
アッセイ物を４０℃で１時間インキュベートし、細胞ハーベスタ（TomtecまたはBrandel）を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に濾過し、次に氷冷アッセイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーションカウンティングによってカウンティングする。総結合についての予想値は、液体シンチレーションを用いる場合、総カウントについて３０００〜４０００ｄｐｍおよび非特異的結合について２００ｄｐｍ未満であるか、あるいはメルティレックス（meltilex）固体シンチラントでカウンティングする場合、総カウントについて１５００〜２０００ｄｐｍおよび非特異的結合について２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータを、非線形最小二乗回帰分析によって求め、その値から、阻害定数Ｋ_iを各被験化合物について計算することができる。
添付の実施例の化合物について上記のアッセイで調べたところ、いずれも、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα５サブユニットからの［³Ｈ］Ｒｏ１５−１７８８の置換についてのＫ_i値が１０ｎＭ以下であることが認められ、ほとんどで５０ｎＭ以下であり、多くのもので１０ｎＭ以下であり、一部のものについては１ｎＭ以下であった。
本発明の化合物は、ラット水迷路試験で認識を高めることが明らかになった（Morris, Learning and Motivation, 1981, 12, 239ff）。本発明の化合物が認識を高めることを示す方法についての詳細は、ＷＯ−Ａ−９６２５９４８に記載されている。
以下、実施例によって本発明を説明する。
中間体１
６−クロロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン
ヒドラジン・１水和物（３７．３ｍＬ、０．７６５ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を沸騰させながら、それに１，４−ジクロロフタラジン（２０．０ｇ、０．１００ｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾取し、エーテルで洗浄した。取得物をｎ−ブタノールとアンモニア溶液（比重０．９１）で取り、固体が溶解するまで加熱した。有機層を分液し、減圧下に溶媒留去し、残留物をキシレンと共沸蒸留し（２回）、減圧乾燥して、標題のヒドラジン化合物（１１．５ｇ、５９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ７．８４〜８．０４（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１９４［ＭＨ］⁺
ｂ）５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
アセトニルアセトン（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）および硝酸（比重１．４２）／水（２：３）（５０ｍＬ）の混合物を窒素気流下に注意深く還流させて、１時間沸騰させた。溶液を冷却して室温とし、終夜熟成させた。得られた固体を濾取し、冷水（７ｍＬで２回）およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、標題の酸（４．４ｇ、４０％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｍｅ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）６−クロロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（５．２４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（１０．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）をその順序で、窒素下、０℃で、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン（８．００ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１リットル）懸濁液を攪拌したものに加えた。混合物を０℃で２時間、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で磨砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、ケトヒドラジン化合物（１１ｇ）を得た（ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３０４［ＭＨ］⁺）。該ケトヒドラジン化合物（１１ｇ）とトリエチルアミン塩酸塩（２．２ｇ、２０重量％）のキシレン（５００ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、固体を再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）して、標題化合物を得た（６．８ｇ、５８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ２．５９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、６．９０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．７８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２８６［ＭＨ］⁺
実施例１
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
２−ピリジルカルビノール（４７０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温にて、水素化ナトリウム（６０％オイル分散品２４４ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．２５時間攪拌した。その後、中間体１（１１６０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。溶離液を３％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーとそれに続いて再結晶（塩化メチレン／ヘキサン）を行うことで、標題生成物を得た（６４０ｍｇ、４４％）。
融点：２３４〜２３６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｍｅ）、５．７７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４〜７．８５（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４〜８．７２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂・０．０５（ＣＨ₂Ｃｌ₂）
実測値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、３．５６；Ｎ、２２．９４
計算値：Ｃ、６３．１０；Ｈ、３．９２；Ｎ、２３．１７％
実施例２
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１と６−メチル−２−ピリジルカルビノールから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｍｅ）、２．６１（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₂・１．１５（Ｈ₂Ｏ）
実測値：Ｃ、６０．７２；Ｈ、４．１５；Ｎ、２１．２０
計算値：Ｃ、６１．１１；Ｈ、４．６９；Ｎ、２１．３８％
実施例３
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１とピリジン−３−メタノールから標題化合物を製造した。
融点：２２６〜２２８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、Ｍｅ）、５．６９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．９３（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６３．５４；Ｈ、３．７０；Ｎ、２３．１０
計算値：Ｃ、６３．６８；Ｈ、３．９４；Ｎ、２３．４５％
実施例４
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１とピリジン−４−メタノールから標題化合物を製造した。
融点：２４４〜２４６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．６８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５７（２Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂・０．３（Ｈ₂Ｏ）
実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、３．９３；Ｎ、２２．７８
計算値：Ｃ、６２．７４；Ｈ、４．０４；Ｎ、２３．１０％
実施例５
６−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１と３，５−ジメチルピラゾール−１−メタノールから標題化合物を製造した。
融点：２２９〜２３１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．２７（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、２．４１（８Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、２．６１（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．９８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．４９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７６［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₇Ｏ₂・０．１（ＣＨ₂Ｃｌ₂）
実測値：Ｃ、５９．６５；Ｈ、４．１３；Ｎ、２５．２６
計算値：Ｃ、５９．７６；Ｈ、４．５１；Ｎ、２５．５４％
実施例６
６−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−メトキシ（２−ヒドロキシメチル）ピリジン
粉砕水酸化カリウム（１０．２ｇ、０．１８６ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中混合物に、窒素下で３−ヒドロキシ（２−ヒドロキシメチル）ピリジン塩酸塩（５．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中混合物を０．２５時間かけて加えた。反応液を室温で１時間攪拌してから、ヨウ化メチル（１．９２ｍＬ、０．０３０９ｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１の酸性とし、塩化メチレンで洗浄し（３回）、ｐＨ１２となるまで、固体炭酸カリウムで塩基性とした。水層を塩化メチレンで抽出し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：５：０．５）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（３００ｍｇ、７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．８５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１と前記アルコールから標題化合物を製造した。
融点：２４３〜２４５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、Ｍｅ）、３．９０（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、５．７９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２、Ａｒ−Ｈ）、７．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₃
実測値：Ｃ、６２．０３；Ｈ、３．６８；Ｎ、２１．５２
計算値：Ｃ、６１．８５；Ｈ、４．１５；Ｎ、２１．１８％
実施例７
６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１と５−メチルイソオキサゾール−３−メタノールから標題化合物を製造した。
融点：２４３〜２４５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、２．６０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．４３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、５９．４５；Ｈ、３．６２；Ｎ、２２．８０
計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．８９；Ｎ、２３．１９％
実施例８
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラゾール−１−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）ピラゾール−１−メタノール
ピラゾール（１．０ｇｍ０．０１５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、室温でホルムアルデヒド（３７％水溶液）（１．１９ｇ、０．０１４７ｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題のアルコールを得た（１．３６ｇ、９４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．５３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５８〜７．６０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラゾール−１−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１とピラゾール−１−メタノールから標題化合物を製造した。
融点：２３５〜２３７℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、６．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４８［ＭＨ］⁺
実施例９
６−（６−クロロピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）２−クロロピリジン−６−メタノール
２−クロロ−６−メチルピリジン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ安息香酸（５０％）（１６．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を０．７５時間かけて加え、混合物を室温で終夜攪拌した。追加のｍＣＰＢＡ（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を加え、２時間攪拌した。
水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−オキサイド（５．１３ｇ）を得た。そのＮ−オキサイド（７．７４ｇ）を、１１０℃で攪拌した無水酢酸（１５ｍＬ）にゆっくり加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、減圧蒸留して、酢酸エステル（４．８ｇ）を得た。沸点９８〜１０４℃／１．８ｍｂａｒ。該酢酸エステル（４．８ｇ）をメタノール／ＨＣｌ溶液（１：１）に溶かした溶液を室温で５時間攪拌した。混合物に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）を加えて塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題のアルコールを得た（２．０２ｇ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．７５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２４（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１４４［ＭＨ］⁺
ｂ）６−（６−クロロピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順に従って、前記アルコールと中間体１から標題化合物を製造した。
融点：２４０〜２４２℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７２〜７．７４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ［ＥＳ⁺］ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₆Ｏ₂Ｃｌ
実測値：Ｃ、５８．５８；Ｈ、３．１１；Ｎ、２１．３２
計算値：Ｃ、５８．１０；Ｈ、３．３４；Ｎ、２１．３９％
実施例１０
６−（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順に従って、中間体１と２−ブロモピリジン−６−メタノール（Tetrahedron Lett., 1996, 50, 2537）から標題化合物を製造した。反応混合物に水を加えて生成物を単離し、得られた沈殿を濾過した。溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーと再結晶（酢酸エチル−メタノール）によって、標題のフタラジンを得た。
融点：２４７．５〜２４９℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４３７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₆Ｏ₂Ｂｒ・０．１（Ｈ₂Ｏ）
実測値：Ｃ、５２．２７；Ｈ、２．８５；Ｎ、１９．１４
計算値：Ｃ、５１．９８；Ｈ、３．０３；Ｎ、１８．６０％
実施例１１
６−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジン
ジヒドロピラン（２．６５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、室温で窒素下にて、２−ブロモピリジン−６−メタノール（Tetrahedron Lett., 1996, 50, 2537に記載の方法に従って製造）（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、混合物を炭酸ナトリウム溶液（１回）および水（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（６．０４ｇ、８４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５〜１．９（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．５６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、３．８８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、ＣＨＯ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ［ＥＳ⁺］ｍ／ｅ：２７２［ＭＨ］⁺
ｂ）６−メトキシ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジン
水素化ナトリウム（６０％オイル分散品５９５ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに室温で窒素下にて、メタノール（４６７ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．７５時間攪拌した。前段階の臭化物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、反応混合物を２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（６６６ｍｇ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５〜１．９（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．５７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、３．９５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＯおよびＯＭｅ）、４．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．７８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ、ＣＨ ₂Ｏ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２２４［ＭＨ］⁺
ｃ）２−メチルオキシピリジン−６−メタノール
前段階の生成物（６６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、室温で窒素下にて、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（２０４ｍｇ、５０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、８３．９６（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．６８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１４０［ＭＨ］⁺
ｄ）６−（６−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順を用いて、中間体１と前段階のアルコールから標題化合物を製造した。
融点：２１１〜２１３℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、３．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、５．６５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．６２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ［ＥＳ⁺］ｍ／ｅ：３８９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₃
実測値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、３．８８；Ｎ、２１．８３
計算値：Ｃ、６１．８５；Ｈ、４．１５；Ｎ、２１．６４％
実施例１２
６−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−イソプロポキシ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジン
実施例１１段階ｂに記載の手順に従って、実施例１１段階ａに記載の手順に従って製造した６−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジンとイソプロピルアルコールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２個のＣＨ₃）、１．６〜１．９（６Ｈ、Ｍｅ、３個のＣＨ₂）、３．５６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、３．９１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．７９（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯ）、５．２９（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２５２［ＭＨ］⁺
ｂ）２−イソプロポキシピリジン−６−メタノール
実施例１１段階ｃに記載の手順を用いて、前段階のイソプロポキシピリジンから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２個のＣＨ₃）、３．５１（１Ｈ、７重線、ＯＨ）、４．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．３１（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および０．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３および０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１６８［ＭＨ］⁺
ｃ）６−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順を用いて、中間体１と前段階のアルコールから標題化合物を製造した。
融点：１８８〜１９０℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２個のＣＨ₃）、２．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、５．３０（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ）、５．６３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．８０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４１７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、４．５７；Ｎ、１９．９６％
計算値：Ｃ、６３．４５；Ｈ、４．８４；Ｎ、２０．１８％
実施例１３
６−（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）（６−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジン
実施例１１段階ａに記載の手順に従って製造した６−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジンとジメチルアミン（３３％エタノール溶液１０ｍＬ）の混合物を４８時間加熱還流し、次に封入管中、１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を１５％ジエチルエーテル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（２９８ｍｇ、８６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５〜１．８（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．０７（６Ｈ、ｓ、２個のＣＨ₃）、３．５５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、３．９５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．８０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３および７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２３７［ＭＨ］⁺
ｂ）６−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−メタノール
実施例１１段階ｃに記載の手順を用いて、前段階のピリジンから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９１（６Ｈ、ｓ、２個のＣＨ₃）、４．２１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、４．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１５３［ＭＨ］⁺
ｃ）６−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順を用いて、中間体１と前段階のアルコールから標題化合物を製造した。
融点：１８８〜１９０℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．０９（６Ｈ、ｓ、２個のＣＨ₃）、５．５９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、６．７９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４０２［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６３．０９；Ｈ、４．４９；Ｎ、２４．１８％
計算値：Ｃ、６２．８３；Ｈ、４．７７；Ｎ、２４．４２％
実施例１４
６−［６−（イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−（イミダゾール−１−イル）−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジン
水素化ナトリウム（６０％オイル分散品３００ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を攪拌しながら、室温で窒素下にて、イミダゾール（５００ｍｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。０．７５時間後、実施例１１段階ａに記載の手順に従って製造した６−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシメチル］ピリジン（４００ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱し、次に封入管中、１２０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を分液し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、７３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５〜１．８（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．５８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、３．９３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ）、４．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、ＣＨ₂Ｏ）、４．８２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、ＣＨ₂Ｏ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚおよび７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２６０［ＭＨ］⁺
ｂ）２−（イミダゾール−１−イル）ピリジン−６−メタノール
実施例１１段階ｃに記載の手順を用いて、前段階のピリジンから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２４〜７．２９（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１７６［ＭＨ］⁺
ｃ）６−［６−（イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順を用いて、中間体１と前段階のアルコールから標題化合物を製造した。
融点：１２６〜１２７℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６６（２Ｈ、ｓ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．８０〜７．９０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．４０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２５［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₂・０．０５Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、６２．４８；Ｈ、３．４９；Ｎ、２５．９７
計算値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、３．８２；Ｎ、２６．３５％
中間体２
６−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３７．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水酸化ナトリウム（０．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の水溶液（水７．５ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水とジエチルエーテルの間で分配した。水層を分液し、エーテルで洗浄し（１回）、２Ｎ塩酸によってｐＨ２の酸性とした。溶液から沈殿した固体を濾過し、水系濾液を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、上記沈殿と合わせて、標題生成物を得た（０．４５ｇ、４８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、１３．３２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２６８［ＭＨ］⁺
実施例１５
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−ピリダジノ）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−クロロメチルピリダジン
３−メチルピリダジン（１．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を窒素下に沸騰させながら、それにトリクロロイソシアヌル酸（１．０４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬで２回）およびブライン（２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、３−クロロメチルピリダジンを得た。
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピリダジノ）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体２（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で窒素下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で０．３時間加熱し、冷却して室温とし、３−クロロメチルピリダジン（１４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で０．５時間、８０℃で４時間攪拌した。冷却して室温とした後、水（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過し、塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を３％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、次に再結晶（塩化メチレン／酢酸エチル）を行うことで、標題生成物を得た（７８ｍｇ、４１％）。
融点：２２２〜２２４℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、６．００（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および５．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、９．２０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６０［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６０．３１；Ｈ、３．２７；Ｎ、２７．１５
計算値：Ｃ、６０．１６；Ｈ、３．６４；Ｎ、２７．２８％
実施例１６
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−ピリミジニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２および実施例１５段階ａに記載の手順に従って製造した４−クロロメチルピリミジンから、標題化合物を製造した。
融点：２２２〜２２４℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、Ｍｅ）、５．７５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、９．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６０［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６０．４１；Ｈ、３．４１；Ｎ、２７．０５
計算値：Ｃ、６０．１６；Ｈ、３．６４；Ｎ、２７．２８％
実施例１７
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２および実施例１５段階ａに記載の手順に従って製造した２−クロロメチルピラジンから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、ＣＨ₃）、５．８２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（２Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、９．１５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６０［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、３．３１；Ｎ、２７．０９
計算値：Ｃ、６０．１６；Ｈ、３．６４；Ｎ、２７．２８％
実施例１８
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−キノリニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２および実施例１５段階ａに記載の手順に従って製造した２−クロロメチルキノリンから、標題化合物を製造した。
融点：２２３〜２２５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、Ｍｅ）、５．９４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０〜７．８６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４０９［ＭＨ⁺］
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６７．７０；Ｈ、３．５４；Ｎ、２０．３５
計算値：Ｃ、６７．６４；Ｈ、３．９４；Ｎ、２０．５７％
実施例１９
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−キノキザリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２および実施例１５段階ａに記載の手順に従って製造した２−クロロメチルキノキザリンから、標題化合物を製造した。
融点：２４３〜２４５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、６．００（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０〜７．８５（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１〜８．１４（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、９．３９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４１０［ＭＨ⁺］
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₂・０．１（ＣＨ₂Ｃｌ₂）
実測値：Ｃ、６３．７５；Ｈ、３．３１；Ｎ、２３．３２
計算値：Ｃ、６３．５２；Ｈ、３．６６；Ｎ、２３．４６％
説明１
６−（アリール）アルキルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン類の迅速な類縁体合成
乾燥窒素下、攪拌子の入った各試験管中の適切なアルコール０．１ｇに、中間体１のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．３５ｍＬを加えた。反応液を１６時間攪拌し、メタノール／水（１：４）（１５ｍＬ）で希釈し、それぞれ別個のＣ１８メガ・ボンド・エルート^▲Ｒ▼（C18 Mega Bond Elut）カートリッジ（２０ｍＬ、５ｇ）に注いだ。カートリッジを５０％から１００％メタノール／水の勾配溶離にて溶離し、生成物を含む分画の溶媒留去を行って、標題化合物を得た。
以下の実施例化合物を、説明１の方法によって製造した。
実施例２０
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−（４−トリフルオロメチル）ピリジルオキシ）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ）、４．８８〜５．０３（４Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４５７［ＭＨ］⁺
実施例２１
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリド−２−イル）プロピルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．３７〜２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４０１［ＭＨ］⁺
実施例２２
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（５−（４−メチルイソチアゾリル）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
実施例２３
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロフタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ）、５．９１（２Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２６［ＭＨ］⁺
実施例２４
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
実施例２５
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
実施例２６
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−［１−（３−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］イミダゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４９３［ＭＨ］⁺
実施例２７
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（１−ベンジル）イミダゾール−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５７（３Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、５．７６（２Ｈ、ｓ）、６．８７〜７．１９（８Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４３８［ＭＨ］⁺
実施例２８
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６４（３Ｈ、ｓ）、５．８３（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７９〜７．８５（３Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、７Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、９．７２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４５９［ＭＨ］⁺
実施例２９
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（３−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．５８（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４６４［ＭＨ］⁺
実施例３０
３−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）２，４−ジオキソ−５−メチルヘキサン酸エチル
窒素下、エタノール（６５ｍＬ）にナトリウム（２．６３ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を還流するまで加熱して、溶解を促進した。溶液を冷却して０℃とし、シュウ酸ジエチル（１６．９８ｇ、０．１１６ｍｏｌ）および３−メチル−２−ブタノン（１０．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を加えた。得られた固体を室温で１時間放置し、８０℃で０．７５時間加熱した。塊状固体を冷却して室温とし、希硫酸を用いてｐＨ２の酸性とし、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し（２回）、合わせたエーテル抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物を減圧下に蒸留して、標題のエステルを得た（１４．４ｇ、６７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．１９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２個のＭｅ）、１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｍｅ）、２．６７（１Ｈ、７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨＭｅ₂）、４．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．４１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、１４．５３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）（エノール型）
ｂ）５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
前段階のエステル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６ｇ、８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を、窒素下に１時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分液し、さらに酢酸エチルで抽出した（１回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を４０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物（３．６０ｇ、７３％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２個のＭｅ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｍｅ）、３．１３（１Ｈ、７重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨＭｅ₂）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸
前段階の生成物（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水酸化ナトリウム（１．７６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）水溶液（水５ｍＬ）を加えた。室温で３時間後、メタノールを減圧下に留去し、水溶液を冷却し、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ２の酸性とした。溶液を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題の酸（１．３９ｇ、８２％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２個のＭｅ）、３．１６（１Ｈ、７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨＭｅ₂）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｄ）３−（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１段階ｃおよび実施例１に記載の手順を用いて、前段階の酸、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンおよび２−ピリジルカルビノールから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２個のＭｅ）、３．２３（１Ｈ、７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨＭｅ₂）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４〜７．８５（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６５〜８．７４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６５．０８；Ｈ、４．４６；Ｎ、２１．９１
計算値：Ｃ、６５．２７；Ｈ、４．６９；Ｎ、２１．７５％
実施例３１
３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
段階ａ）で３−メチル−２−ブタノンに代えてシクロプロピルメチルケトンを用いて、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０９〜１．２０（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）、２．１９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、５．７７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．７５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４〜７．８４（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８〜８．７２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８５［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６５．４３；Ｈ、３．８９；Ｎ、２１．７５
計算値：Ｃ、６５．６２；Ｈ、４．１９；Ｎ、２１．８６％
実施例３２
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−クロロ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび６−クロロ−３−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
段階ａ）で３−メチル−２−ブタノンに代えて２−ブタノンを用いて、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物の分離は、溶離液を塩化メチレン／ヘキサン（９：１）とするアルミナでのクロマトグラフィーによって行った。
６−クロロ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｍｅ）、２．９８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および０．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３００［ＭＨ］⁺
６−クロロ−３−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、Ｍｅ）、２．４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、Ｍｅ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３００［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、６−クロロ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｍｅ）、２．９３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．８３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５〜７．８５（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４〜８．７２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７３［ＭＨ］⁺
実施例３３
３−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、実施例３２段階ａで製造した６−クロロ−３−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンと２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．３０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、２．４９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７０〜７．８３（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４〜８．７０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６４．３８；Ｈ、４．０５；Ｎ、２２．６０
計算値：Ｃ、６４．５０；Ｈ、４．３３；Ｎ、２２．５７％
実施例３４
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
カルボエトキシクロロアルドキシム（５．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）（J.Org.Chem., 1983, 48, 366に記載の方法に従って製造）および酢酸ビニル（３０．５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）のエーテル（６５ｍＬ）溶液を窒素下に還流させ、高攪拌下にトリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３５ｍＬ）溶液を加えた。混合物をさらに１時間加熱還流し、放冷して室温とした。水（５０ｍＬ）を加え、エーテル層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、（５−アセトキシ−Δ²−イソオキサゾリン−３−イル）カルボン酸エチル（６．２８ｇ、９５％）を得た。その取得物を窒素下に１８０℃で１時間加熱し、減圧蒸留して、標題のエステル（３．２３ｇ、７３％）を得た。
沸点：６２℃／１ｍｍＨｇ
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）６−クロロ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のエステル（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１）（６ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに水酸化リチウム・１水和物（０．３２７ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を水に溶かし、２Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性とした。エタノールを加え、溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールと共沸させ、減圧乾燥して、塩化リチウムを含むイソオキサゾール−３−カルボン酸を得た。
中間体１段階ｃについて記載の手順を用いて、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと反応させることで、上記取得物から標題化合物を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２７２［ＭＨ］⁺
ｃ）３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、前段階の生成物と２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７２〜７．８８（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０〜８．７２（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４５［ＭＨ］⁺
実施例３５
３−［５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］−６−（２−ピリジニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
カルボエトキシクロロアルドキシム（４．０１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルエチニルスズ（１０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６４ｍＬ）溶液を室温で窒素下に高攪拌しながら、それにトリエチルアミン（２．６８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を５時間かけて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を８％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題エステルを得た（６．７５ｇ、５９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３個のＣＨ₃）、１．０６〜１．７２（２１Ｈ、ｍ、ＣＨ₃および９個のＣＨ₂）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂Ｏ）、６．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２８［ＭＨ］⁺
ｂ）５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
前段階のエステル（３．５０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．５３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（０．１０５ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を窒素下に４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配した。水層を分液し、さらに塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を５０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た（１．０７ｇ、６０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．４９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、７．０５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４８（１Ｈ、ｍ、Ａｒｍ）、８．１４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．７２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２１９［ＭＨ］⁺
ｃ）５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−アジ化水素酸
前段階のエステル（０．８５２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにヒドラジン・１水和物（０．５６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールと共沸させ、標題のアジ化水素酸を得た（０．８０４ｇ、１００％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．６６（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ₂）、７．５１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．６０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．７２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、９．１５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、１０．１０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２０５［ＭＨ］⁺
ｄ）６−クロロ−３−［５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のアジ化水素酸（７９８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロフタラジン（７７８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のキシレン（２８ｍＬ）中混合物を、窒素下に２０．５時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配した。水層を分液し、塩化メチレンで再度抽出した（２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を酢酸エチルから５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題のフタラジンを得た（７７ｍｇ、６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ７．５１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．８３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、９．１８（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４９［ＭＨ］⁺
ｅ）３−［５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］−６−（２−ピリジニル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、前段階の生成物と２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０および４．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４〜７．７７（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２〜８．７６（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、９．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ４２２［ＭＨ］⁺
実施例３６
６−（２−ピリジル）メチルオキシ−３−［５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル］−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（J.Org.Chem., 1961, 26, 1514）から、標題化合物を製造した。
融点：２１３〜２１５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．２０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．２８〜７．２９（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．５２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５〜７．７７（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６５〜８．７２（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ
実測値：Ｃ、６２．３０；Ｈ、３．０７；Ｎ、１９．３４
計算値：Ｃ、６１．９６；Ｈ、３．３１；Ｎ、１９．７１％
実施例３７
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順に従って、中間体１と１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２４９〜２５１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ｍｅ）、３．９７（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
実施例３８
７，１０−ジフルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５，８−ジフルオロフタラジン−１，４−ジオン
酢酸ナトリウム・３水和物（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の４０％酢酸水溶液中混合物に、無水３，６−ジフルオロフタル酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流条件下に１６時間加熱し、反応液を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（１０．５ｇ、９８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ８．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１１．５０〜１１．８０（２Ｈ、ｂｒｓ）
ｂ）１，４−ジクロロ−５，８−ジフルオロフタラジン
前段階のジオン（１０．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、１６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を氷で処理し、固体の炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。反応液を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た（１０．１ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ｃ）６−クロロ−７，１０−ジフルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１について記載の手順に従って、前段階のジクロロフタラジンから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９および４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３２２［ＭＨ］⁺
ｄ）７，１０−ジフルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１について記載の手順に従って、前段階のクロロフタラジンと２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ１：１）δ２．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、５．７８（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９および４Ｈｚ）、７．８４〜７．９２（３Ｈ、ｍ）８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：３９５［ＭＨ］⁺
中間体３
６−クロロ−７−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび６−クロロ−１０−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例３８段階ｃに記載の手順に従って、無水３−フルオロフタル酸から標題化合物を製造した。中間体３は、溶離液を塩化メチレン／トルエン／酢酸エチル（２：２：１）とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、それの構成異性体に分離して、中間体３（ａ）（極性が低い方の異性体）：６−クロロ−７−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８９〜７．９８（１Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３０４［ＭＨ］⁺と、中間体３（ｂ）（極性の高い方の異性体）：６−クロロ−１０−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３，８および１Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８および５Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）を得た。
実施例３９
６，１０−ビス［（２−ピリジル）メチルオキシ］−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
２−ピリジルメタノール（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびリチウムヘキサメチルジシラザン（１ＭのＴＨＦ溶液１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、中間体３（ｂ）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して油状物を得て、それについて３％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を淡黄色粉末として得た（４７ｍｇ、３０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、５．７８（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．１８〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９〜７．６８（４Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５８〜８．６４（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４６６［ＭＨ］⁺
実施例４０
７−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび１０−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順に従って、中間体３と２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。得られた混合物を、シリカでのクロマトグラフィーによってそれの構成成分異性体に分離して、極性の低い方の異性体：７−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６１（３Ｈ、ｓ）、５．７８（２Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４９〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．７９〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．９１〜７．９９（１Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６〜７．８８（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）３７７［ＭＨ］⁺と、極性の高い方の異性体：１０−フルオロ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ）、５．７７（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．６３〜７．８５（４Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６４〜８．６６（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）３７７［ＭＨ］⁺を得た。
実施例４１
６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１と１−メチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール（J.Org.Chem., 1968, 33, 3758）から、標題化合物を得た。
融点：２０７．５〜２０９℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．６９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．６０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７および１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５および１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６２［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、３．８５；Ｎ、２７．４８
計算値：Ｃ、５９．８３；Ｈ、４．１８：Ｎ．２７．１３％
実施例４２
６−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−メチルイミダゾール
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール（Amino, Y.；Eto, H.；Eguchi, C., Chem.Pharm.Bull, 1989, 37, 1481-1487）（３．１５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を窒素下で冷却して−７８℃とし、それにブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１０．２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（０．９７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。生成物異性体を、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするアルミナでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題のイミダゾールを得た（１．４６３ｇ、４３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０５（６Ｈ、ｓ）、０．８８（９Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｍ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）
ｂ）５−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−メチルイミダゾール（段階ａから）（０．１００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）溶液に、４ＭのＮａＯＨ水溶液（０．１６５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を塩化メチレン／メタノール／アンモニア水（８０：２０：２）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題のアルコールを得た（３１．３ｍｇ、６３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．７１（３Ｈ、ｓ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）
ｃ）６−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、前段階のアルコールと中間体１から、標題化合物を製造した。
融点：２３６．５〜２３７．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．６９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ３６２［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、３．８４；Ｎ、２６．９７
計算値：Ｃ、５９．８３；Ｈ、４．１８；Ｎ、２７．１３％
実施例４３
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順に従って、中間体１と１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２５６〜２５８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５６．３０；Ｈ、３．４９；Ｎ、３０．５３
計算値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、３．８９；Ｎ、３０．９２％
実施例４４
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順に従って、中間体１と４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２６１〜２６３℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．９０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．９０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５０．２２；Ｈ、４．２３；Ｎ、２７．４５
計算値：５０．６８；Ｈ、４．６２；Ｎ、２７．８１％
実施例４５
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾリル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，４−トリアゾール
水素化ナトリウム（４．６３ｇ、０．１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液に、室温で窒素下、１，２，４−トリアゾール（８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロフイド（２０．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物を蒸留して、標題化合物（１４．６ｇ、６３％）を得た。
沸点：１１０℃／５ｍｍＨｇ
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０１〜０．０３（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．９３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、５．５２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．９９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド
前段階のトリアゾール（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液３６．１ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０．２５時間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８８ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけて昇温させて０℃とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を３５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題生成物（７．７０ｇ、６８％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０２〜０．０３（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．９５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．６８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、５．８９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、８．１２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、１０．０７（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）
ｃ）３−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール
前段階のアルデヒド（７．７０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下で室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、７０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た（４．０ｇ、５２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０６〜０．１０（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．９３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、４．８７（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）、５．５８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．８５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｄ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾリル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体１と前段階のアルコールから、標題化合物を製造した。
融点：１５３〜１５５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０４（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、２．６１（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．９０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４７９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₃Ｓｉ
実測値：Ｃ、５５．３８；Ｈ、５．１６；Ｎ、２３．２６
計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、５．４８；Ｎ、２３．４１％
実施例４６
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾリル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（１．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、飽和炭酸カリウム溶液を加え、溶媒を減圧下に留去した。固体をエタノールで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下に留去した。残留物について、溶離液を４％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た（１４０ｍｇ、１６％）。
融点：２６０〜２６２℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．５６（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４９［ＭＨ］⁺
実施例４７
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、窒素下で室温にて、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、０．２５時間後に２−ヨードプロパン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水を加え、沈殿を濾過した。粗生成物について、溶離液を酢酸エチルから４％メタノール／酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た（２５ｍｇ、２２％）。
融点：１７９〜１８１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２個のＣＨ₃）、２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．５８（１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨ）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９１［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₂・０．７Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、５６．８１；Ｈ、４．６８；Ｎ、２７．８９
計算値：Ｃ、５６．６２；Ｈ、４．８５；Ｎ、２７．８０％
実施例４８
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４７に記載の手順に従って、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンとヨードエタンから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｍｅ）、２．５９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．２６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．００（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
実施例４９
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５−ホルミル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，３−トリアゾール
１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，３−トリアゾール（J.Heterocycl.Chem., 1992, 29, 1203）（２．０７７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、窒素下で−７８℃にて攪拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液６．８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を０．０８時間かけて滴下した。溶液を０．６７時間かけて昇温させて−６０℃とし、再度冷却して−７８℃とし、ＤＭＦ（０．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６．５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせたエーテル抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題トリアゾール（１．７１３ｇ、７２％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０１（９Ｈ、ｓ、Ｍｅ₃Ｓｉ）、０．９２〜０．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．６４〜３．６９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、６．０５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、８．３１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、１０．１２（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）
ｂ）５−ヒドロキシメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，３−トリアゾール
前段階のトリアゾール（１．７０４ｇ、７．４９５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を、窒素下で０℃にて攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（０．２８４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間攪拌した。水を加え、混合物を塩化メチレンと飽和ブラインとの間で分配した。水層を分液し、さらに塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、７０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た（１．３４ｇ、７８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．００（９Ｈ、ｓ、Ｍｅ₃Ｓｉ）、０．９０〜０．９５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．５８〜３．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．８０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．６８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順に従って、中間体１と前段階のアルコールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．００（９Ｈ、ｓ、Ｍｅ₃Ｓｉ）、０．８８〜０．９３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、２．６３（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．６１〜３．６６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、５．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．９７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４７９［ＭＨ］⁺
ｄ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階の生成物、エタノール（１０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を、５０℃で１５．２５時間加熱した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１２の塩基性とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物をエタノールと共沸させ（２回）、溶離液を０から４％メタノール／塩化メチレン（勾配溶離）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６５（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４９［ＭＨ］⁺
実施例５０
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン；および３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（２４１ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、窒素下に−３１℃にて攪拌しながら、それにリチウムヘキサメチルジシラジド（１ＭのＴＨＦ溶液１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１．５時間かけて−２３℃まで昇温し、ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。水を加え、溶媒を減圧下に留去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配し、水相を分液し、塩化メチレンで再度抽出した（１回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を０から５％メタノール／塩化メチレン（勾配溶離）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、次に、溶離液を５％メタノール／１−クロロブタンとする分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｉｌカラム、２５０×２０ｍｍ）を行って、トリアゾール異性体を分離した。最も極性の低い異性体（ＨＰＬＣ溶媒系で）：３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．２１（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
中間の極性の異性体：３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．０９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
最も極性の高い異性体（ＨＰＬＣ溶媒系で）：３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５６（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．１９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
実施例５１
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２と２−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジン（実施例１５段階ａに記載の手順に従って、２−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジン（Chem.Pharm.Bull., 1990, 38(9)2446-58）から製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２３６〜２３８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、Ｍｅ）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．００〜８．０３（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２７［ＭＨ］⁺
実施例５２
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２と２−クロロメチル−３−トリフルオロメチルピリジン（実施例１５段階ａに記載の手順に従って、２−メチル−３−トリフルオロメチルピリジン（Chem.Pharm.Bull., 1990, 38(9)2446-58）から製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２４４〜２４６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ｍｅ）、５．９４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚおよび１１．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｅ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₃Ｎ₆Ｏ₂Ｆ₃
実測値：Ｃ、５６．０６；Ｈ、２．８０；Ｎ、１９．５３
計算値：Ｃ、５６．３４；Ｈ、３．０７；Ｎ、１９．７１％
実施例５３
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２と２−クロロメチル−４−トリフルオロメチルピリジン（実施例１５段階ａに記載の手順に従って、２−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン（Chem.Pharm.Bull., 1990, 38(9)2446-58）から製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２２４〜２２６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、ＣＨ₃）、５．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５１（１Ｈ．ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₃Ｎ₆Ｏ₂Ｆ₃
実測値：Ｃ、５６．４２；Ｈ、２．８６；Ｎ、１９．４７
計算値：Ｃ、５６．３４；Ｈ、３．０７；Ｎ、１９．７１％
実施例５４
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（チアゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）４−ヒドロキシメチルチアゾール
４−メチルチアゾール（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸（５７〜５８％、６１．１ｇ、０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、混合物を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して容量を半量とし、ｍ−安息香酸を濾去した。その操作を５回繰り返して、粗Ｎ−オキサイド（３１ｇ）を得た。そのＮ−オキサイド（３３ｇ）を、無水酢酸（６０ｍＬ）に１１０℃で攪拌しながらゆっくり加えた。混合物をその温度で１８時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を減圧蒸留して、粗酢酸エステル（９．５８ｇ）を得た。沸点：１０６〜１１０℃／４Ｔｏｒｒ。該酢酸エステル（９．５８ｇ）のメタノール／ＨＣｌ溶液（１：１）を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ）と塩化メチレンの間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し（６回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。溶離液を３％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題アルコールを得た（１．２２ｇ、２３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．８１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１１５［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（チアゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１０に記載の手順を用いて、前段階のアルコールと中間体１から、標題化合物を製造した。
融点：２２７〜２２９℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６５［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、５５．６７；Ｈ、３．０８；Ｎ、２２．４７
計算値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、３．４２；Ｎ、２２．７８％
実施例５５
３−（イソチアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−ヒドロキシメチルイソチアゾール
イソチアゾール−３−カルボン酸エチル（J.Org.Chem., 1975, 40, 3381）（１９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をＮ₂下−４０℃とし、それに水素化リチウムアルミニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．９３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。温度を−３０℃以下に維持しながら、飽和硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題のアルコールを得た（４７ｍｇ、３３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１１５［ＭＨ］⁺
ｂ）６−（イソチアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用い、前段階のアルコールと中間体１から、標題化合物を製造した。
融点：２３０〜２３１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）．７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６５［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、３．２０；Ｎ、２２．５９
計算値：Ｃ、５５．７６；Ｈ、３．３６；Ｎ、２２．９５％
実施例５６
３−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジン−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２と３−クロロメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン（実施例１５段階ａに記載の手順に従って、３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン（Acta Chemica, 1967, 21, 2104-2210）から製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２３０〜２３２℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５１（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、２．５７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、６．１８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、９．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４１６［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂・０．４Ｈ₂Ｏ・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、６０．７５；Ｈ、４．９１；Ｎ、２２．１９
計算値：Ｃ、６０．６５；Ｈ、５．０９；Ｎ、２２．３０％
実施例５７
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル）ピリダジン−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体２と３−クロロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（実施例１５段階ａに記載の手順に従って、３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン（Acta Chemica, 1967, 21, 2104-2210）から製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２１９〜２２１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３３（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．９７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、９．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４１６［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６３、７５；Ｈ、５．０４；Ｎ、２３．５３
計算値：Ｃ、６３．６０；Ｈ、５．１０；Ｎ、２３．６０％
実施例５８
６−（イミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）４−および５−ヒドロキシメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール
水素化ナトリウム（６０％オイル分散品）（４４１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を窒素下に０℃で攪拌し、それに４−ヒドロキシメチルイミダゾール（飽和炭酸カリウム溶液で処理し、ブタノールで抽出することで、市販の塩酸塩から生成）（１．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌してから、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間攪拌し、昇温させて室温とし、２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を８％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題アルコールの１：１混合物を得た（１．５ｇ、６０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．００（９Ｈ、ｓ）、０．８８（２Ｈ、ｍ）、３．４９（２Ｈ、ｍ）、４．３７および４．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５および５．３Ｈｚ）、４．９２および５．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５および５．３Ｈｚ）、５．３２および５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．８７および７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．７３および７．７７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２２９［ＭＨ］⁺
ｂ）３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−（トリメチルシリル）エチルオキシ］メチルイミダゾール−４−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−（トリメチルシリル）エチルオキシ］メチルイミダゾール−５−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用い、塩基としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を用いて、前段階のアルコール混合物と中間体１から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．００（９Ｈ、ｓ）、０．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、５．３２および５．５１（２Ｈ、ｓ）、５．６９および５．８１（２Ｈ、ｓ）、６．９３および６．９６（１Ｈ、ｓ）、７．５０および７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．７１および７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｍ）、８．２２および８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０および７．４Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４７８［ＭＨ］⁺
ｃ）６−（イミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階の化合物混合物（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）で処理し、混合物を５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和炭酸カリウム溶液を用いてｐＨ９の塩基性とし、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を４％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行い、次に、塩化メチレンからの再結晶を行って、標題化合物（６９ｍｇ、５３％）を得た。
融点：１７９〜１８１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．５４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４８［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂・０．３５ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５５．１０；Ｈ、３．９０；Ｎ、２６．２３
計算値：Ｃ、５５．２７；Ｈ、３．６６；Ｎ、２６．００％
実施例５９
３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メチルアミン塩酸塩
氷冷塩化チオニル（５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）に、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．７５時間加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、水層を分液し、さらに塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物を３３重量％アンモニア水（５ｍＬ）で処理し、混合物を密封管中、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下に溶媒留去し、エタノールと共沸させて、標題アミンを得た（６００ｍｇ、９２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．８８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．０４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、８．３６（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ₂）、８．５８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、前段階のアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中混合物を、窒素下に１００℃で４８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、溶媒を減圧下に留去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配し、有機層を分液し、水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を１から１０％メタノール／塩化メチレン（勾配溶離）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、次に再結晶を行って（酢酸エチル）、標題生成物を得た（５ｍｇ、２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．９３（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．９３（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、７．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０７〜８．１０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６２［ＭＨ］⁺
実施例６０
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−｛（Ｎ−メチル），Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）（Ｎ−メチル），［Ｎ−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミン
氷冷塩化チオニル（５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）に、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温としてから、０．７５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を４０重量％メチルアミン（５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）に取り、密封管中、８０℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下に溶媒留去し、エタノールと共沸させ、残留物について、溶離液を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（６０：８０：１から４０：８１の勾配溶離）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題アミンを得た（４４０ｍｇ、８０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．２８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．６２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、３．８１（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、８．３５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（Ｎ−メチル），Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のアミン（１１７ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、窒素下で室温にて攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（６０％オイル分散品５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。その後、中間体１（２０４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加え、溶媒を減圧下に留去した。残留物を塩化メチレンと水との間で分配し、水相を分液し、塩化メチレンで再度抽出した（１回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液をメタノール／塩化メチレン（１％から１０％の勾配溶離）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、次に再結晶（酢酸エチル）を行って、標題生成物（２０ｍｇ、７．１）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．５８（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．１６（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、３．９７（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．６３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２および７．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７６［ＭＨ］⁺
実施例６１
３−（５−イソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１の方法を用いて、実施例３４段階ｃの生成物（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾールから製造して、淡黄色固体（７３ｍｇ、３８％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．７３（２Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４９［ＭＨ］⁺
中間体４
３−（カルボキシアルデヒドクロロオキシム）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−アリルオキシホルミルオキシム−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７０段階ａの生成物（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−２０℃とした。２，２，２−トリフルオロエタノールの脱水ＤＭＦ溶液を冷却して０℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴下した。そうして得られたアニオンを、内部温度を−２０℃に維持しながら、前記の溶液に加えた。反応液を昇温させて０℃とした。０．５時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に投入し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、淡緑色固体を得た（２２ｇ、８９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８２〜４．８６（２Ｈ、ｍ）、４．９３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．２８〜５．４５（２Ｈ、ｍ）、６．０３〜６．１９（１Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１および８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１および８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１および８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１および８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５２［ＭＨ］⁺
ｂ）３−カルボキシアルデヒドオキシム−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のアリルエーテルを、ギ酸トリエチルアンモニウムのエタノール溶液（１Ｍ）に懸濁させ、懸濁液を窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）を加え、反応液を１６時間加熱還流した。溶媒のほとんどを留去し、残留物を水に投入した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノール中で沸騰させ、冷却して１６時間熟成させてから濾過し、乾燥して、褐色固体を得た（１８ｇ、８３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．３０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９５〜８．２０（３Ｈ、ｍ）、８．５２〜８．５８（２Ｈ、ｍ）、１２．２５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３１２［ＭＨ］⁺
ｃ）３−カルボキシアルデヒドクロロオキシム−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のオキシム（１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶かし、Ｎ−クロロコハク酸イミド（８．０１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃とし、含水塩化水素を混合物に吹き込んだ。反応液を冷却し、冷飽和ブラインに投入した。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、淡黄色固体を得た（１８ｇ、８７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０１〜８．２１（３Ｈ、ｍ）、８．５８〜８．６１（１Ｈ、ｍ）、１３．２７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４６［ＭＨ］⁺
中間体５
３−（イソオキサゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
酢酸ビニル（２．０ｍＬ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに中間体４（１．７３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を懸濁させた。反応混合物に、トリエチルアミン溶液を０．５時間かけて滴下した。混合物を１時間攪拌してから、溶媒を留去し、キシレン（２００ｍＬ）で置換し、１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を得た（１．０１ｇ、６０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．３１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０２〜８．２３（３Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｍ）、９．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３３６［ＭＨ］⁺
実施例６２
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順に従い、中間体５と２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標準化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．０１（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４９［ＭＨ］⁺
実施例６３
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、中間体５（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール（５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した（１８ｍｇ、１２％）。
融点：１９１〜１９２℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．６８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．６２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３４８［ＭＨ］⁺
実施例６４
３−（５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
カルボエトキシクロロアルドキシム（８ｇ、５３ｍｍｏｌ）（J.Org.Chem., 1983, 48, 366に記載の方法に従って製造）およびプロパルギルアルコール（３．６９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液を窒素下に室温で高攪拌しながら、それにトリエチルアミン（７．３６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４８時間攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に投入した。有機層を分液し、水で洗浄し（１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を１：１酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（６．９ｇ、７４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、δ２．３４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、δ４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、δ４．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、δ６．６９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１７２［ＭＨ］⁺
ｂ）５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
前段階のエステル（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３３３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１８時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１回）および水（１回）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に留去した。残留物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（３．２４ｇ、７２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、１．６０〜１．７０（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．５８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、３．８４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、ＣＨ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．６９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２５６［ＭＨ］⁺
ｃ）５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸
前段階のエステル（３．２４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）水溶液（水２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．６７時間攪拌し、メタノールを減圧下に留去し、水系残留物を氷／水浴を用いて冷却した。温度を５℃以下に維持しながら、２Ｍ塩酸（１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。エタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に溶媒留去した。生成した固体を水に溶かし、酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（６回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去して、標題化合物を得た（１．９３ｇ、６７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．４０〜１．６０（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、３．７５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．７３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．８２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｄ）６−クロロ−３−｛［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例段階ｃに記載の手順を用いて、前段階の酸から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６０〜１．８０（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．６１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、３．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、４．７５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨおよびＣＨ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、ＣＨ₂）、７．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８６［ＭＨ］⁺
ｅ）３−｛［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−６−（２−ピリジルメチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５に記載の手順に従って、６−ヒドロキシ−３−｛［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよびピコリルクロライドから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６０〜１．８０（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．６０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、３．９１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、ＣＨ₂のＣＨ）、４．８４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、ＣＨ₂のＣＨ）、５．７７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．１３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．８６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４５９［ＭＨ］⁺
ｆ）３−（５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のフタラジン（２９５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に５５℃で２４時間加熱した。その間に、追加のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧下に溶媒留去し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水およびヘキサンの順で洗浄した。残留物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／塩化メチレンからの再結晶を行うことで、標題化合物をクリーム状固体として得た（８９ｍｇ、３０％）。
融点：１２９〜１３１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．８４（１Ｈ、ｔ．Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＨ）、７．１４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７５［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₃・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５９．８７；Ｈ、３．７２；Ｎ、２１．９２
計算値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、３．７４；Ｎ、２１．９５％
実施例６５
３−（５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−｛５−［（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、６−クロロ−３−｛［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（実施例６４段階ｄに記載の方法に従って製造）および１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６０〜１．８０（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）、３．５９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、３．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂のＣＨ）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．８４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４６３［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例６４段階ｆに記載の手順を用いて、前段階のフタラジンから、標題化合物を製造した。
融点：２７５〜２７６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．９１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．６２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＨ）、７．３９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₃・０．３ＣＨ₃ＯＨ
実測値：Ｃ、５３．７２；Ｈ、３．７４；Ｎ、２８．５７
計算値：Ｃ、５３．５６；Ｈ、３．９５；Ｎ、２８．８８％
実施例６６
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２．０００ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、窒素下−７８℃にて攪拌しながら、それにＤＡＳＴ（２．２６０ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で０．８３時間攪拌し、室温で２．５時間攪拌した。水（６ｍＬ）および２．５％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）をその順に加え、有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を９：１塩化メチレン／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題のエステル（１．３９７ｇ、６９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｍｅ）、４．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｆ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
前段階のエステル（１．８８４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。終夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残留物を水に溶かし、３５％塩酸を用いてｐＨ１の酸性とした。エタノールを加え、溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールと共沸させた。エタノールを加え、混合物を濾過して、無機固体を除去した。濾液を減圧下に溶媒留去して、標題の酸を得た（０．９２１ｇ、５８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｆ）、６．７７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）６−クロロ−３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１段階ｃに記載の手順を用いて、前段階の酸から標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、ＣＨ₂Ｆ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３０４［ＭＨ］⁺
ｄ）３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、前段階の生成物と２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、ＣＨ₂Ｆ）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．２６〜７．３２（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．７４〜７．８７（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６〜８．７２（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
実施例６７
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１の方法を用いて、実施例６６段階ｃの生成物（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾールから製造して、淡黄色固体を得た（５６ｍｇ、５２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９６（３Ｈ、ｓ）、５．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８１［ＭＨ］⁺
実施例６８
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
塩基としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．５９ｍＬ）を用い、実施例１に記載の手順に従って、実施例６６段階ｃの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した（８０ｍｇ、４３％）。
融点：２５０〜２５２℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．０１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８１［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₈Ｏ₂Ｆ・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５２．３１；Ｈ、３．３６；Ｎ、２８．６４
計算値：Ｃ、５２．４０；Ｈ、３．４１；Ｎ、２８．５１％
実施例６９
３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
塩基としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６３ｍＬ）を用い、実施例１０に記載の手順に従って、６−クロロ−３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチル−２−｛［（２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール（１３３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した（１０１ｍｇ、４１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．００（９Ｈ、ｓ、ＳｉＭｅ₃）、０．８９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．６７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、５．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．０４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４９７［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−フルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例５８段階ｃに記載の手順を用いて、前段階のフタラジン（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した（６０ｍｇ、８０％）。
融点：２６６〜２６８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．７０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．４４（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｎ₈Ｏ₂Ｆ・０．１Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、５１．９０；Ｈ、３．０６；Ｎ、３０．０９
計算値：Ｃ、５２．２１；Ｈ、３．０７：Ｎ、３０．４４
実施例７０
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（Ｏ−アリルオキシホルミルオキシム）−６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
トリエチルアミン（７．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を含む、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＯ−アルキルグリオキサールオキシム（ＪＰ−Ａ−６３１２６７３）（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水で磨砕し、キシレン（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．５ｇ）を加え、反応液を１５０℃で２時間加熱した。得られたキシレン溶液を水で洗浄し、溶媒留去して黄色固体を得て、それについて、溶離液を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）とするカラムクロマトグラフィー精製を行い、次に塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶を行って、淡黄色固体を得た（２．３ｇ、３１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８７〜４．９０（９Ｈ、ｍ）、５．３０〜５．４７（２Ｈ、ｍ）、６．０３〜６．１８（１Ｈ、ｍ）、７．９０〜７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．０３〜８．０６（１Ｈ、ｍ）、８．２９〜８．３２（１Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．７６〜８．８５（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２８８［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（Ｏ−アリルオキシホルミルオキシム）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
２−ピリジンメタノール（０．８２４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）および前段階のフタラジン（２．１７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、冷却して−２０℃としてから、反応液温度を−１０℃以下に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．Ｍ ＴＨＦ溶液７．６ｍＬ）を滴下した。０．５時間後、反応混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して油状物を得て、それについて、溶離液をメタノール／塩化メチレン（１：９９）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、白色固体を得た（１．３ｇ、４８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８４〜４．８６（２Ｈ、ｍ）、５．２８〜５．４５（２Ｈ、ｍ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．４８〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６１［ＭＨ］⁺
ｃ）３−（カルボキシアルデヒドオキシム）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のアリルエーテル（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ギ酸トリエチルアンモニウムの１Ｍエタノール溶液に懸濁させた。水２ｍＬを加え、懸濁液を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、反応液を４時間加熱還流した。反応液を冷却して４℃とし、１６時間熟成させた。生成物を濾過し、乾燥して、標題生成物０．８６ｇ（８８％）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．７３（２Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｍ）、７．９２〜８．０３（２Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｍ）、８．６８（１Ｈ、ｍ）、１２．２９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３２１［ＭＨ］⁺
ｄ）３−（カルボキシアルデヒドクロロオキシム）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のオキシム（２．５３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１．１２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦに懸濁させ、反応物が溶解するまで加熱した。反応液を１６時間攪拌し、濾過し、得られた白色生成物を水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥して、白色固体５．８ｇ（７４％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．６９（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．０５（２Ｈ、ｍ）、８．１６〜８．２２（１Ｈ、ｍ）、８．６３（１Ｈ、ｍ）、１３．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５５［ＭＨ］⁺
ｅ）３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のクロロオキシム（５０ｍｇ）を、エトキシアセチレンの塩化メチレン溶液（２０％、２０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４３ｍｇ）を加えた。反応液を１６時間攪拌し、希水酸化アンモニウムで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留物について、シリカクロマトグラフィー精製を行って、淡黄色粉末を得た（４０．５ｍｇ、７４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．０７（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．０６〜８．２７（４Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｍ）、８．９３〜９．０２（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８９［ＭＨ］⁺
中間体６
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体４（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とエトキシアセチレン（４０重量％ヘキサン溶液５ｍＬ）を塩化メチレンに懸濁させ、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をその混合物に１時間かけて滴下した。反応液を水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）とするシリカでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、白色固体を得た（０．８５ｇ、５１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１および７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１および１７Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１および７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１および７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８０［ＭＨ］⁺
実施例７１
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を窒素下に−１０℃で攪拌しながら、それにリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍヘキサン溶液）（０．２２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．２５時間攪拌した。その後、中間体６（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃で０．５時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた沈殿を濾過し、塩化メチレン／酢酸エチルで再結晶して、標題のフタラジンを得た（５５ｍｇ、２７％）。
融点：２２１〜２２３℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₃
実測値：Ｃ、５４．８７；Ｈ、３．９１；Ｎ、２８．２７
計算値：Ｃ、５５．０９：Ｈ、４．１１：Ｎ、２８．５５％
実施例７２
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体６および２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２２３〜２２５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．１１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．１２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₃
実測値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、３．６７；Ｎ、２７．８０
計算値：Ｃ、５４．２２：Ｈ、４．０７：Ｎ、２７．９５％
実施例７３
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−｛［１−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体６（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，４−トリアゾール（１９９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した（２５０ｍｇ、６２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．１２（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．８５〜０．９１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、１．５８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．６３〜３．６９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．４４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．９１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．１６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．０２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：５０９［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例５８段階ｃに記載の手順を用いて、前段階のフタラジン（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した（６６ｍｇ、３５％）。
融点：２４０〜２４３℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．５１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．５１（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₃
実測値：Ｃ、５３．６７；Ｈ、３．３３；Ｎ、２９．５２
計算値：Ｃ、５３．９７；Ｈ、３．７３；Ｎ、２９．６２％
実施例７４
３−（５−エトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体６（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した（４５ｍｇ、１８％）。
融点：１８９〜１９０℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．６８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．６０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．１５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９２［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₇Ｏ₃・０．１５Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、５７．８５；Ｈ、４．０７；Ｎ、２４．４８
計算値：Ｃ、５７．９１；Ｈ、４．４２；Ｎ、２４．８８％
実施例７５
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７０段階ｄ）からの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む塩化ビニリデン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応液を１６時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、５％アンモニア溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して固体を得て、それについて、展開液をメタノール／塩化メチレン（３：９７）とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、純粋な生成物１２．５ｍｇを得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．６６〜８．７２（２Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８０〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、５．７６（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３７９［ＭＨ］⁺
中間体７
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体４（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化ビニリデン（２００ｍＬ）溶液を攪拌したものに２時間かけて滴下した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を酢酸エチル／塩化メチレン（１：１０）とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、生成物を白色固体として得た（１．９ｇ、５０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．３３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、８．０２〜８．２０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３７９［ＭＨ］⁺
実施例７６
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］フタラジン
中間体７（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（７３ｍｇ）を用いて、実施例７１と同様の方法で製造を行って、白色固体を得た（１１０ｍｇ、５３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９８（３Ｈ、ｓ）、５．７２（２Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３８３ｍ［ＭＨ］⁺
実施例７７
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］フタラジン
中間体７（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，４−トリアゾール（７３ｍｇ）を用いて、実施例７１と同様の方法で製造を行って、白色固体を得た（１２５ｍｇ、６１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．１１（３Ｈ、ｓ）、５．８３（２Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３８３［ＭＨ］⁺
実施例７８
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順を用いて、中間体７と１−メチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール（J.Org.Chem., 1968, 33, 3758）から、標題化合物を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．６９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．１３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８２［ＭＨ］⁺
実施例７９
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体７（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した（１０５ｍｇ、３９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．１３（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．８９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、３．６７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．９０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．１４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４９９［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例５８段階ｃに記載の手順を用いて、前段階のフタラジン（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した（２９ｍｇ、３７％）。
融点：２３５〜２３６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．７２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₉Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、４７．９３；Ｈ、２．３４；Ｎ、２９．１４
計算値：Ｃ、４７．７０；Ｈ、２．４６；Ｎ、２９．３７％
実施例８０
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順を用いて、中間体７と５−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．７９（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．６８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８２［ＭＨ］⁺
実施例８１
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体７（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した（４１ｍｇ、２１％）。
融点：２３９〜２４１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．８０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．８０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６９１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｎ₈Ｏ₂Ｃｌ・０．２１ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、４８．９５；Ｈ、２．９８；Ｎ、２７．６１
計算値：Ｃ；４８．６０；Ｈ、２．８７；Ｎ、２７．９７％
実施例８２
６−（２−ピリジルメチルオキシ）−３−（５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
トリフルオロメチルアセチレンの塩化メチレン溶液を用いて、実施例７０段階ｅと同様にして製造を行って、淡黄色固体を得た（２８ｍｇ、４８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．７７（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．６８〜８．００（４Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｍ）、８．６４〜８．７５（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺４１３：［ＭＨ］⁺
実施例８３
３−（５−フェニルメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−フェニル−１−プロピンを用いて、実施例７０段階ｅと同様にして製造を行って、固体を得た（３５ｍｇ、５７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．２３（２Ｈ、ｓ）、５．７３（２Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．３７（６Ｈ、ｍ）、７．７２〜７．９７（４Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．６４（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺４３５［ＭＨ］⁺
実施例８４
３−［５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
２−ピリジルアセチレンを用いて、実施例７０段階ｅと同様にして製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８２（２Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．２０（８Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．６８〜８．７０（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺４２２［ＭＨ］⁺
実施例８５
３−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）酢酸１−プロペニル
プロピオンアルデヒド（３０ｇ、０．５２ｍｏｌ）、無水酢酸（２６３．６ｇ、２．５８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４．５ｇ、１．０３ｍｏｌ）の混合物を、窒素下で室温にて攪拌しながら、それにジメチルアミノピリジン（６．３１ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３６時間攪拌し、氷に投入し、−２０℃で０．５時間攪拌してから昇温して室温とし、水相を分液した。それをジエチルエーテルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和するまで洗浄し、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に留去した。大気圧で蒸留することで、標題化合物を得た（３０ｇ、５８％）。
沸点：１０８〜１１８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ₃Ｅ／Ｚ）、２．１６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃Ｅ）、２．１８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃Ｚ）、４．９３（１Ｈ、５重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＺ）、５．４３（１Ｈ、ｍ、ＣＨＥ）、７．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨＥ／Ｚ）
ｂ）４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
酢酸１−プロペニル（２９．９８ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１２ｇ、０．２９ｍｏｌ）のジエチルエーテル（４５ｍＬ）中混合物を還流させながら、それにカルボエトキシクロロアルドキシム（４．６８ｇ、３１ｍｍｏｌ）（J.Org.Chem., 1983, 48, 366に記載の方法に従って製造）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。混合物を４．５時間加熱還流してから、冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）に投入した。エーテル層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物を１８０℃で５時間加熱してから、冷却し、生成した酢酸を留去した（１１０〜１１５℃）。残留物を、溶離液を１０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．４４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、ＣＨ）
ｃ）４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
実施例３０段階ｃに記載の手順を用いて、上記のエステルから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、ＣＨ₃）、６．８５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、８．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｄ）６−クロロ−３−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階の酸を用いて、実施例１段階ｃに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、ＣＨ）、８．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ｅ）３−（４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１段階ｄに記載の手順を用いて、上記クロライドから標題化合物を製造した。
融点：１６３．５〜１６４．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、ＣＨ₃）、５．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５〜７．７７（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６〜８．７０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺ｍ／ｅ：３５９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂
実測値：Ｃ、６３．４６；Ｈ、３．６０：Ｎ、２２．７４
計算値：Ｃ、６３．６８；Ｈ、３．９４；Ｎ、２３．４５％
実施例８６
３−（５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例３４に記載の手順を用いて、５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（Chem.Abs., 1965, 63, 13234b）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．３７（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５〜７．８６（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６〜８．７０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
実施例８７
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アジ化水素酸を用いて、実施例３５段階ｄと同様にして、標題化合物を製造した。
融点：２０１〜２０３℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．５６（３Ｈ、ｓ）、５．６５（２Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．６０（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺ｍ／ｅ：３６０［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂・０．１ＥｔＯＡｃ
実測値：Ｃ、６０．３２；Ｈ、３．３９；Ｎ、２６．５５
計算値：Ｃ、６０．０３；Ｈ、３．７８；Ｎ、２６．６３％
実施例８８
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アジ化水素酸を用いて、実施例３５段階ｄと同様にして、標題化合物を製造した。
融点：２２９〜２３１℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．１１（４Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、５．７３（２Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、８．１１（２Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６２（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺ｍ／ｅ：３８６［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₂・０．０５Ｃ₆Ｈ₁₄
実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、３．７１：Ｎ、２５．３５
計算値：Ｃ、６２．５７：Ｈ、４．０６；Ｎ、２５．１６％
実施例８９
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例３５段階ｄと同様にして、１，４−ジクロロフタラジンおよび３−メチル−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アジ化水素酸（Gregory, Warburton and Seark, CAN 78:72156の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、８．０３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．１５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２８７［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８と同様にして、前段階のフタラジンおよび１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２８３〜２８５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．９９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．８６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．１０（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６４［ＭＨ］⁺
実施例９０
６−（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび６−（２−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４７に記載の手順に従って、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび臭化ベンジルから、標題化合物を製造した。２種類の位置異性体を、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンとするＭＰＬＣ［Lobar Lichroprep Si60（４０〜６３μｍ）（Art.10402）］によって分離して、標題生成物を得た（５１ｍｇ、２１％）。
６−（２−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（極性が低い方の異性体）
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．６７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．７９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．０７〜７．０９（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．１５〜７．１７（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１〜７．９３（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４３９［ＭＨ］⁺
６−（１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（極性が高い方の異性体）
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．３０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．７４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．９５〜６．９８（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．２６〜７．３０（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４３９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₂・０．２５（ＣＨ₃ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅）
実測値：Ｃ、６２．９１；Ｈ、４．２０；Ｎ、２３．９７
計算値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、４．４８；Ｎ、２４．３１％
実施例９１
６−（１−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４７に記載の手順に従って、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび１−ヨードブタンから、標題化合物を製造した。２種類の位置異性体を、溶離液を２．５％メタノール／塩化メチレンとするＭＰＬＣ［Lobar Lichroprep Si60（４０〜６３μｍ）（Art.10402）］によって分離して、標題生成物を極性が高い方の異性体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、１．４１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、１．３２〜１．４１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、２．５７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４０５［ＭＨ］⁺
実施例９２
６−（２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４７に記載の手順に従って、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよびヨードエタンから、標題化合物を製造した。２種類の位置異性体を、溶離液を２．５％メタノール／塩化メチレンとするＭＰＬＣ［Lobar Lichroprep Si60（４０〜６３μｍ）（Art.10402）］によって分離して、標題生成物を極性が低い方の異性体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．５８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９〜７．８４（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
実施例９３
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４７に記載の手順に従って、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび１−ヨードプロパンから、標題化合物を製造した。２種類の位置異性体を、溶離液を２．５％メタノール／塩化メチレンとするＭＰＬＣ［Lobar Lichroprep Si60（４０〜６３μｍ）（Art.10402）］によって分離して、標題生成物を極性が高い方の異性体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、１．８８〜１．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．００（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９１［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₂・０．８（ＣＨ₃ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅）・０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、４．５２；Ｎ、２７．１１
計算値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、４．９０；Ｎ、２７．１５％
実施例９４
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４７に記載の手順に従って、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび２，２，２−トリフルオロエチルスルホネートから、標題化合物を製造した。２種類の位置異性体を、溶離液を２．５％メタノール／塩化メチレンとするＭＰＬＣ［Lobar Lichroprep Si60（４０〜６３μｍ）（Art.10402）］によって分離して、標題生成物を極性が高い方の異性体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．８１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝、８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６〜８．２８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４３１［ＭＨ］⁺
実施例９５
６−（１−エチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）１−エチルイミダゾール−５−カルボン酸メチルおよび１−エチルイミダゾール−４−カルボン酸メチル
４−イミダゾールカルボン酸メチル（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）懸濁液を窒素下で０℃にて攪拌しながら、それに炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．６７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配した。水層を分液し、塩化メチレンで再度抽出し（１回）、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン（勾配溶離）とするアルミナでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題エステルを得た。
１−エチルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（極性が低い方の異性体）（０．２３５ｇ、１９％）
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．８６（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、７．６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）⁺ｍ／ｅ：１５５［ＭＨ］⁺
１−エチルイミダゾール−４−カルボン酸メチル（極性が高い方の異性体）（０．３５８ｇ、２９％）
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．８９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．０３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、７．５０（１Ｈ、ｍｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）１５５［ＭＨ］⁺
ｂ）５−ヒドロキシメチル−１−エチルイミダゾール
１−エチルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下に０℃にて攪拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、室温で１．８時間攪拌してから、冷却して０℃とし、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で攪拌し、ハイフロ（Hyflo）層で濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をエタノールと共沸させ（１回）、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題アルコールを得た（１７５ｍｇ、９３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．０７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．６３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．９０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）１２７［ＭＨ］⁺
ｃ）６−（１−エチルイミダゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、前段階のアルコールと中間体１から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．６８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２および８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１および８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７６［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６０．５１；Ｈ、４．３９；Ｎ、２５．８８
計算値：Ｃ、６０．７９：Ｈ、４．５６；Ｎ、２６．１２％
実施例９６
６−（１−エチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９５段階ｂおよびｃに記載の手順を用いて、１−エチルイミダゾール−４−カルボン酸メチルから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．９８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．９０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７６［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₇Ｏ₂・０．０５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、４．４０；Ｎ、２５．６５
計算値：Ｃ、６０．７２；Ｈ、４．６２；Ｎ、２５．８２％
実施例９７
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルおよび１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（J.Het.Chem., 1976, 13, 589）（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を窒素下に０℃にて攪拌しながら、それに炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（６．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、塩化メチレンと水との間で分配した。水層を分液し、塩化メチレンで抽出し（１回）、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を３０から６０％酢酸エチル／ヘキサン（勾配溶離）とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題エステルを得た。
１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（最も極性の高い異性体）（１．２２ｇ、２０％）
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、８．０５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１５６［ＭＨ］⁺
２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（最も極性が低い異性体）（２．５９ｇ、４２％）
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、８．１１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１５６［ＭＨ］⁺
１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（８８０ｇ、１４％）
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．７８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂）、８．１３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１５６［ＭＨ］⁺
ｂ）５−ヒドロキシメチル−１−エチル−１，２，３−トリアゾール
実施例９５段階ｂに記載の手順を用いて、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチルから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．７４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、４．７６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．０９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．８７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１２８［ＭＨ］⁺
ｃ）６−（１−エチルイミダゾール−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、前段階のアルコールと中間体１から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．５７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５７．３７：Ｈ、４．１１；Ｎ、２９．７３
計算値：Ｃ、５７．４４；Ｈ、４．２８；Ｎ、２９．７７％
実施例９８
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）４−ヒドロキシメチル−１−エチル−１，２，３−トリアゾール
実施例９５段階ｂに記載の手順を用いて、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（実施例９７段階ａ）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＨ）、４．４１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＣＨ₂）、７．５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１２８［ＭＨ］⁺
ｂ）６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のアルコール（９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を窒素下に−１０℃にて攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．８４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で０．５時間攪拌し、次に中間体１（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１回で加え、−１０℃で２時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水に取り、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、次に酢酸エチルからの再結晶を行って、標題化合物を白色固体として得た（１１１ｍｇ、４２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．６１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５７．０２；Ｈ、４．１１；Ｎ、２９．６１
計算値：Ｃ、５７．４４；Ｈ、４．２８；Ｎ、２９．７７％
実施例９９
６−（２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）２−エチル−４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール
実施例９５段階ｂに記載の手順を用いて、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（実施例９７段階ａに記載の方法に従って製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＯＨ）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨ₂）、７．５６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：１２７［ＭＨ］⁺
ｂ）６−（２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の手順に従って、前段階のアルコールと中間体１から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δＨ．１．５８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４８（２Ｈ、ｑ、７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、４．１５；Ｎ、１２９．６３
計算値：Ｃ、５７．４４；Ｈ、４．２８；Ｎ、２９．７７％
実施例１００
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順に従って、中間体２および５−クロロメチル−１−メチルテトラゾール（Chem.Pharm.Bull., 1989, 37, 322）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．３３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、６．０３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：３６４［ＭＨ］⁺
実施例１０１
６−（イミダゾール−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−｛［１−（２−トリメチルシリル）エチルオキシメチル］イミダゾール−２−イル｝メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８の手順に従って、中間体１および１−［（２−トリメチルシリル）エチルオキシメチル］イミダゾール−２−メタノール（ＣＡＮ１２１：８２８７２）から製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．０１（９Ｈ、ｓ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）、０．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＳｉＣＨ₂）、２．６５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＣＨ₂Ｏ）、５．５７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、５．８６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７４（１Ｈ、ｄ．Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）４７８［ＭＨ］⁺
ｂ）６−（イミダゾール−２−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階の保護イミダゾール（０．４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）に懸濁させ、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を得た（０．０８ｇ、２７％）。
融点：１８８〜１８９℃
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）、５．６２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．１３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＡｒＨ）、７．１９（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、１２．４６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３４８［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂・０．２５（Ｈ₂Ｏ）
実測値：Ｃ、５８．１３；Ｈ、３．５８；Ｎ、２７．４２
計算値：Ｃ、５８．０３；Ｈ、３．８７；Ｎ、２７．８７％
実施例１０２
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体１と１−メチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール（Bioorg.Med.Chem.Lett., 1997, 7, 1409）から、標題化合物を製造した。
融点：２７０〜２７０．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．０３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８６（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６２［ＭＨ］⁺
実施例１０３
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体２（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に、０℃で４−トルエンスルホニルクロライド（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を酢酸エチル／塩化メチレン（１：１）とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、生成物を白色固体として得た（３８０ｍｇ、９０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、２．６２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、６．８１（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２個のＡｒＨ）、７．９３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２６〜８．３２（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒＨ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２２［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８と同様にして、前段階のフタラジンおよび１−メチル−３−ヒドロキシメチルピラゾール（Zh.Obshch.Khim., 1982,52,2598）から、標題化合物を製造した。
融点：２４３〜２４４．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．６６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９５（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６２［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、５６．３３；Ｈ、４．５６；Ｎ、２５．３６
計算値：Ｃ、５６．３２；Ｈ、４．５９；Ｎ、２５．５４％
実施例１０４
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、中間体１と１−メチル−４−ヒドロキシメチルピラゾールから、標題化合物を製造した。
融点：２１２〜２１３℃
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．６０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．８９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ₃）、５．５６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．８８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３６２［ＭＨ］⁺
実施例１０５
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）５−［２−（フェノキシチオカルボニルオキシ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４．７５ｇ、２６ｍｍｏｌ）（実施例６４段階ａと同様にして製造）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を、窒素下に室温で攪拌しながら、それにピリジン（２．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、クロロチオノギ酸フェニル（５．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌してから、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（６．７ｇ、８１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．０８〜７．１１（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．３８〜７．４６（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３２２［ＭＨ］⁺、ｍ／ｅ：１６８［ＭＨ−１５４］⁺
ｂ）５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸
前段階のエステル（７．６６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにトリス（トリメチルシリル）シラン（８．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（１５３ｍｇ、２重量％）をその順に加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物について、溶離液を０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン（勾配溶離）とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、粗５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。その粗取得物をメタノール（３０ｍＬ）に取り、水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ、約１．２Ｍ）を攪拌しながら滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を水に取り、塩化メチレンで洗浄し（３回）、２Ｍ塩酸を用いて水相を酸性とし、塩化メチレンで抽出した（４回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た（１．１５ｇ、３４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、６．４８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）６−クロロ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１段階ｃに記載の手順に従って、前段階の酸から標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ．Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．９４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．８１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３０２［ＭＨ］⁺
ｄ）３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の手順に従って、前段階のクロライドおよび２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２４０〜２４２℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．９２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．１１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₂・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５６．６７；Ｈ、４．１５；Ｎ、２８．８９
計算値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、４．２４；Ｎ、２９．１１％
実施例１０６
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の条件に従って、６−クロロ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］フタラジン（実施例１０５段階ｃに記載の方法に従って製造）および３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２３６〜２３８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．９４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₂・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５５．５５；Ｈ、４．１６；Ｎ、２８．３８
計算値：Ｃ、５５．５７；Ｈ、４．２０；Ｎ、２８．４９％
実施例１０７
３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（ピラジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、６−ヒドロキシ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（中間体２の製造について記載の条件を用いて、実施例１０５段階ｃの６−クロロ−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンから製造）および２−クロロメチルピラジン（実施例１５段階ａに記載の方法に従って製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．９４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．８４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０〜８．６４（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、９．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７４［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６１．１６；Ｈ、３．７９；Ｎ、２６．１９
計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、４．０５；Ｎ、２６．２６％
実施例１０８
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
反応を−４５℃で行った以外、実施例９８に記載の手順に従って、６−クロロ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｂに記載の方法に従って製造）および４−ヒドロキシメチル−１−エチル−１，２，３−トリアゾール（実施例９８段階ａに記載の方法に従って製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４〜８．６６（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．６９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５６．２４；Ｈ、３．７０；Ｎ、３０．６５
計算値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、３．８９；Ｎ、３０．９２％
実施例１０９
６−（１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（３−イソオキサゾリル）−６−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４５段階ｄに記載の手順に従って、６−クロロ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｂに記載）および３−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，２，４−トリアゾール（実施例４５段階ｃに記載）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．００（９Ｈ、ｓ、３個のＣＨ₃）、０．８８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）３−（３−イソオキサゾリル）−６−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例４６の手順を用いて、前段階のフタラジンから標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₄−ＤＭＳＯ）δ５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．４８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０５〜８．０７（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．３８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．９９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）６−（１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
−４０℃で実施例４７に記載の手順を用いて、前段階のフタラジンおよびヨードエタンから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ．Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
実施例１１０
６−（１−エチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
反応を−４５℃で行った以外、実施例７１に記載の手順に従って、６−クロロ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｂに記載の方法に従って製造）および５−ヒドロキシメチル−１−エチル−１，２，３−トリアゾール（実施例９７段階ｂに記載の方法に従って製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．５８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５６．４７；Ｈ、３．６８；Ｎ、３０．８２
計算値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、３．８９；Ｎ、３０．９２％
実施例１１１
６−（１−エチルイミダゾール−４−イル）−４−（３−イソオキサゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の条件を用いて、６−クロロ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｃに記載）および１−エチルイミダゾール−４−メタノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．９６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．６２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０〜８．７３（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６２［ＭＨ］⁺
実施例１１２
６−（２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−イソオキサゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール
窒素下に室温で、１，２，４−トリアゾール（１０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル分散品６．４ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、冷却して０℃とした。ヨードエタン（１４ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（１５０ｍＬで３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、粗生成物を減圧蒸留で精製して（沸点１２０℃／２０ｍｍＨｇ）、エチル化トリアゾール（７．４９ｇ、４１％）を得た。その取得物（２．４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を窒素下に−４０℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１６．２４ｍＬ、０．０２６ｍＬ）を０．２５時間かけて加えた。０．２５時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗取得物を水（５０ｍＬ）と混合し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、残留物について、溶離液を０から５％メタノール／塩化メチレン（勾配溶離）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（０．５ｇ、１６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、４．７５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．１４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、７．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）６−（２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−イソオキサゾリル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
−４０℃で、実施例７１に記載の条件を用いて、６−クロロ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｃに記載）および２−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５〜８．０１（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
実施例１１３
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（２−ブロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順を用いて、６−クロロ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｂに記載）とＷＯ−Ａ−９８０４５５９に記載の方法に従って製造した２−プロピル−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、１．９１〜２．０１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．３４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６〜８．０１（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈Ｏ₂・０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５７．１２；Ｈ、３．８７；Ｎ、２９．４９
計算値：Ｃ、５６．９６；Ｈ、４．２６；Ｎ、２９．４４％
実施例１１４
３−（３−イソオキサゾリル）−６−（１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順を用いて、６−クロロ−３−（イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例３４段階ｂに記載）とＷＯ−Ａ−９８０４５５９に記載の方法に従って製造した１−プロピル−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ．ＣＨ₃）、１．８９〜１．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：３７７［ＭＨ］⁺
実施例１１５
６−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチルオキシ−３−（３−イソオキサゾリル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８と同様にして、中間体５と１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールから、標題化合物を製造した。
融点：１９７．５〜１９８．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．３９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．９２〜７．１９（７Ｈ、ｍ、７個のＡｒＨ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．９１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：４２４［ＭＨ］⁺
実施例１１６
３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体４（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびメチルプロパルギルエーテル（０．８１２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。１時間後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。粗生成物について、溶離液を１０％から４０％酢酸エチル／塩化メチレン（勾配溶離）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行い、次に、酢酸エチルからの再結晶を行って、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、２１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．７０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、５．０３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＦ₃）、７．１１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３８０［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８と同様にして、前段階のフタラジンおよび１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２３５．５〜２３６．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２９（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．８０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₈０₃
実測値：Ｃ、５５．４７；Ｈ、４．０１；Ｎ、２８．３０
計算値：Ｃ、５５．１０；Ｈ、４．１１；Ｎ、２８．５６％
実施例１１７
３−（５−メトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８と同様にして、実施例１１６段階ａの生成物および１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２０６〜２０７．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、５．８７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．２０（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．４２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．９３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
実施例１１８
３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
３−（５−クロロイソオキサゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（４００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、中間体７から製造）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を窒素下に０℃で攪拌しながら、それにナトリウムメトキシド（１６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残留物を水に取り、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ２の酸性とした。得られた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、エタノールと共沸させて、粗６−ヒドロキシ−３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）２８４［ＭＨ］⁺。実施例１０３段階ａに記載の手順を用いて、その取得物から標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、６．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６〜８．３２（３Ｈ、ｍ、３個のＡｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）４３８［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の条件を用いて、前段階の化合物と４−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．６８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．４１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３７８［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₃・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、３．８１；Ｎ、２４．９３
計算値：Ｃ、５５．８８；Ｈ、３；９５；Ｎ、２５．１３％
実施例１１９
３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の条件を用いて、３−（５−メトキシイソオキサゾール−３−イル）−６−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例１１８段階ａに記載の方法に従って製造）および３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、６．３０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０７（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₃
実測値：Ｃ、５３．９７；Ｈ、３．７３；Ｎ、２９．６２
計算値：Ｃ、５４．０４；Ｈ、３．４８；Ｎ、２９．３２％
実施例１２０
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−クロロ−３−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１段階ｃに記載の手順を用いて、３−メチル−５−イソオキサゾールカルボン酸（Eur.J.Med.Chem., 1992, 27, 581）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、７．２２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：２８６［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、前段階の生成物と２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．４８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．３４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７９〜７．９０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６８〜８．７２（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５９［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ
実測値：Ｃ、６３．０４；Ｈ、３．６３；Ｎ、２２．８９
計算値：Ｃ、６２．８９；Ｈ、４．０３：Ｎ、２３．１６％
実施例１２１
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１に記載の手順を用いて、実施例１２０段階ａの生成物と６−メチル−２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、２．６４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．８５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３７３［ＭＨ］⁺
実施例１２２
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（ピラジン−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１５段階ｂに記載の手順を用いて、６−ヒドロキシ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（中間体２の製造について記載の条件を用いて、実施例１２０段階ａの生成物から製造）および２−クロロメチルピラジン（実施例１５段階ａに記載の方法に従って製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２〜８．６８（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．９９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６０［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₇Ｏ₂
実測値：Ｃ、６０．２４；Ｈ、３．４４：Ｎ、２７．０３
計算値：Ｃ、６０．１６；Ｈ、３．６３：Ｎ、２７．２８％
実施例１２３
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の手順に従って、実施例１２０段階ａの生成物および２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．１６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．８２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．０７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５〜８．０４（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₂
実測値：Ｃ、５６．１２；Ｈ、３．９０；Ｎ、３０．７４
計算値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、３．８９；Ｎ、３０．９２％
実施例１２４
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１について記載の条件に従って、実施例１２０段階ａの生成物および３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
融点：２７０〜２７１．５℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．３１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６３［ＭＨ］⁺
元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₈Ｏ₂・０．０６ＣＨ₂Ｃｌ₂
実測値：Ｃ、５５．９２；Ｈ、３．６３；Ｎ、３０．１６
計算値：Ｃ、５５．７７；Ｈ、３．８７、Ｎ、３０．４９％
実施例１２５
３−（３−エトキシイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）（３−ヒドロキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
Ｎ−ヒドロキシ尿素（３．８０ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（８．３７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を窒素下に０℃とし、それにジメチルアセチレンジカルボキシレート（７．１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍＬ）に取り、濃塩酸を用いてｐＨ１の酸性とした。混合物をジエチルエーテルで抽出し（２５ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。得られた固体をクロロホルムから再結晶して、標題のエステルを得た（２．２０ｇ、３１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、６．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）（３−エトキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
前段階のエステル（２．２０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を窒素下に０℃で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム（６０％オイル分散品０．７４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、ヨードエタン（２．４ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（７５ｍＬで３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し、粗生成物について、溶離液を酢酸エチル／ヘキサン（２：３）とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（２．２０ｇ、８４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．９４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．３３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｃ）３−エトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸
前段階のエステル（２．２０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（２．０６ｇ、０．０５１ｍｏｌ）水溶液（水１５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に冷却して０℃とし、濃塩酸を用いてｐＨ１の酸性とした。得られた白色固体を濾過して、標題の酸を得た（１．５ｇ、７５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．６３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、６．７４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）
ｄ）６−クロロ−３−（３−エトキシイソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１段階ｃに記載の方法と同様にして、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンおよび前段階の酸から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、４．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、６．９７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｅ）３−（３−エトキシイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例７１に記載の手順に従って、前段階のフタラジンおよび１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、４．４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂）、５．７０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３９３［ＭＨ］⁺
実施例１２６
６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−クロロ−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体１段階ｃに記載の方法に従って、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンおよびピラジン−２−カルボン酸から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．８０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．８２〜８．８８（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、９．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ｂ）６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の手順に従って、前段階のフタラジンおよび２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．０６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．９７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７７〜８．８１（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．８２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、９．６５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６０［ＭＨ］⁺
実施例１２７
３−（ピラジン−２−イル）−６−（ピリド−２−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８に記載の手順を用いて、６−クロロ−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび２−ピリジルカルビノールから、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．７７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．９５〜８．００（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７０（２Ｈ、ｍ、２個のＡｒ−Ｈ）、８．７８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．８８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、９．５８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３５６［ＭＨ］⁺
実施例１２８
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−カルボキシアミドオキシム−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
中間体４（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、エタノールで希釈し、溶媒留去した。生成物を水、エタノールおよびエーテルの順で洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た（０．６ｇ、９２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．１０（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１０．２５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３２７［ＭＨ］⁺
ｂ）３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
前段階のアミドオキシム（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をキシレンと共沸させた。残留物を塩化メチレンに取り、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去した。残留物について、溶離液を酢酸エチル／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を得た（０．３１ｇ、４９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．７９（３Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）３５１［ＭＨ］⁺
ｃ）３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例９８と同様にして、前段階のフタラジンおよび１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（Itoh and Okongi, EP-A-421210の条件を用いて製造）から、標題化合物を製造した。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．７８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．９９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、５．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）、７．８１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｅ：３６４［ＭＨ］⁺

Claims (22)

1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣＦ₃基、ＯＣＦ₃基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子またはピリジル環もしくはフェニル環で置換されており；それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立に１個もしくは２個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチル基もしくはＣＦ₃基で置換されていても良く；
   Ｒ²は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニルオキシもしくはＣ_2-4アルキニルオキシであり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されており；
   Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＲⁿであり；ＲⁿはＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルであり；
   Ｘは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する（ただし、それらヘテロ原子のうち酸素または硫黄であるのは１個以下である）５員のヘテロ芳香環あるいは１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香環であり；該５員もしくは６員のヘテロ芳香環はベンゼン環に融合していても良く、該ヘテロ芳香環は、Ｒ^xおよび／またはＲ^yおよび／またはＲ^zによって置換されていても良く；Ｒ^xは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、トリ（Ｃ_1-6アルキル）シリルＣ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキル、ＣＮまたはＲ⁹であり；Ｒ^yは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵またはＣＮであり；Ｒ^zは、Ｒ³、ＯＲ³またはＯＣＯＲ³であり；Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³はモノ、ジもしくはトリフルオロ化されていても良く；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣＦ₃であるか、あるいはＲ⁴とＲ⁵が、それらの結合している窒素原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてその窒素原子を有する４〜７員のヘテロ脂肪環を形成しており；Ｒ⁹は、ベンジルまたは６個の原子（そのうちの１個、２個もしくは３個が窒素であっても良い）もしくは５個の原子（そのうちの１個、２個もしくは３個が独立に、酸素、窒素および硫黄から選択され、そのうちで酸素もしくは硫黄である原子は１個以下である）を有する芳香環であり、Ｒ⁹はハロゲン原子ならびにＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基およびＣ_2-4アルキニルオキシ基から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの各基は、未置換であるか、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されており；Ｘが未置換または置換ピリジンの場合、該ピリジンはＮ−オキサイドの形を取っていても良く；Ｘがテトラゾールである場合、それはＣ_1-4アルキル基によって置換されており；あるいはＸは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルおよびＣ_3-6シクロアルキルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換されていても良いフェニルであり；
   Ｙは、オキソ基によって置換されていても良い分岐していても良いＣ_1-4アルキリデンであるか、あるいはＹは（ＣＨ₂）_jＯであって、該酸素原子はＸ基に隣接しており、ｊは２、３または４であり；
   Ｚは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環（ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄であるものは１個以下であり、それら原子のうちの１個が酸素もしくは硫黄の場合には、１個以上の窒素原子が存在する）または２個もしくは３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香環であり；Ｚは、Ｒ^vおよび／またはＲ^wによって置換されていても良く；Ｒ^vは、ハロゲン、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは１個以上の窒素原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個の他のヘテロ原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環（ただし、他のヘテロ原子で酸素もしくは硫黄であるものは１個以下である）であり；Ｒ^wはＲ⁶またはＣＮであり；
   Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ、Ｃ_2-6アルキニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃であり；
   Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣＦ₃であるか、あるいはＲ⁷とＲ⁸が、それらの結合している窒素原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてその窒素原子を有する４〜７員のヘテロ脂肪環を形成している。］
2. Ｒ¹およびＲ²が水素である請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、ハロゲン原子もしくはＲ³基、ＯＲ³基、ＮＲ⁴Ｒ⁵基または１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員のヘテロ芳香環で置換されていても良いピリジル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはピリミジニル（Ｘはベンゼン環に融合していても良い）；酸素、硫黄および窒素から選択される２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環（そのヘテロ原子で酸素または硫黄であるのは１個以下であり、該環は未置換であるか、ハロゲンおよびＲ³から独立に選択される１個、２個もしくは３個の基によって置換されており、あるいは該環は、環が１個、２個もしくは３個のハロゲン原子またはＣ_1-6アルキル基もしくはＣＦ₃基によって独立に置換されていても良いピリジル環、フェニル環もしくはベンジル環によって置換されている）；あるいは１個、２個もしくは３個の独立に選択されるハロゲン原子によって置換されていても良いフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. ＹがＣＨ₂である請求項１、２または３に記載の化合物。
5. Ｌが、Ｏ、ＮＨまたはＮＨＭｅである請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｚが、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基およびチアジアゾリル基であり、これらの基がＲ⁶基、チエニル基、フリル基、ピリジル基またはＮＲ⁷Ｒ⁸基によって置換されていても良い請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
7. Ｚが、メチル、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂Ｆで置換されていても良いイソオキサゾールまたはオキサジアゾールである請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｚが５−メチルイソオキサゾール−３−イルまたは３−メチルイソオキサゾール−５−イルである請求項７に記載の化合物。
9. Ｘが、メチルで置換されていても良いピリダジルまたはピリジルである請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
10. ３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
11. Ｘが、未置換であるか、メチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個または３個の基によって置換された１，２，４−トリアゾリルである請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
12. ３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
13. ３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
14. Ｘが、未置換であるか、メチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個または３個の基によって置換されたイミダゾリルである請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
15. ３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
16. Ｘが、未置換であるか、メチル、ＣＦ₃および塩素から独立に選択される１個、２個または３個の基によって置換された１，２，３−トリアゾリルである請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
17. ３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
18. 下記式ＩＩＩの化合物を下記式ＩＶの化合物と反応させる段階を有する、請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物の製造方法。
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＹは請求項１で定義の通りであり；Ｇは脱離基であり；ＢはＬＨであり；Ｌは請求項１で定義した通りであり；Ｚ¹は請求項１で定義のＺ基であるか、またはさらに別の反応によってＺ基に変換することができる部分である。］
19. 下記式ＶＩＩＩの化合物を下記式ＩＸの化合物と反応させる段階を有する、ＬがＯである請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物の製造方法。
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義の通りであり、Ｊはハロゲン原子から選択される脱離基を表す。］
20. 下記式ＩＩＩの化合物。
    

    

    ［式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１で定義の通りであり；Ｚ¹は請求項１で定義のＺ基であり；Ｇは塩素、ＯＣＨ ₂ ＣＦ ₃ およびパラスルホニルトルエンから成る群から選択される脱離基である。］
21. 下記式ＶＩＩＩの化合物。
    

    

    ［式中、
    Ｒ¹は、水素、ハロゲンもしくはＣＮまたはＣＦ₃基、ＯＣＦ₃基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子またはピリジル環もしくはフェニル環で置換されており；それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立に１個もしくは２個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチル基もしくはＣＦ₃基で置換されていても良く；
    Ｒ²は、水素、ハロゲンもしくはＣＮまたはＣＦ₃基、ＯＣＦ₃基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されており；
    Ｚは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香環（ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄であるものは１個以下であり、該ヘテロ原子のうちの２個が窒素である場合、酸素もしくは硫黄も存在し、それら原子のうちの１個が酸素もしくは硫黄の場合には、１個以上の窒素原子が存在する）または２個もしくは３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香環であり；Ｚは、Ｒ^vおよび／またはＲ^wによって置換されていても良く；Ｒ^vは、ハロゲン、Ｒ⁶、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは１個以上の窒素原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個もしくは３個の他のヘテロ原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環（ただし、他のヘテロ原子で酸素もしくは硫黄であるものは１個以下である）であり；Ｒ^wはＲ⁶またはＣＮであり；
    Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシ、Ｃ_2-6アルキニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃であり；
    Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣＦ₃であるか、あるいはＲ⁷とＲ⁸が、それらの結合している窒素原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてその窒素原子を有する４〜７員のヘテロ脂肪環を形成している。］
22. Ｒ¹が、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニルオキシ基もしくはＣ_2-4アルキニルオキシ基であり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子またはピリジル環もしくはフェニル環で置換されており；それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立に１個もしくは２個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチル基もしくはＣＦ₃基で置換されていても良く；
    Ｒ²は、水素、ハロゲンもしくはＣＮ、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-4アルケニルオキシもしくはＣ_2-4アルキニルオキシであり；それらの基はそれぞれ、未置換であるか、１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されており；
    Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
    Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルまたはＣＦ₃であり；
    Ｒ^xは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、ＣＮまたはＲ⁹であり；
    Ｚにおけるヘテロ原子のうちの２個が窒素の場合、酸素原子または硫黄原子も存在し；
    Ｒ^xは、ハロゲン、Ｒ³、ＯＲ³、ＯＣＯＲ³、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、ＣＮまたはＲ⁹である、請求項１に記載の化合物。