KR20160003242A - 신경발생-자극성 이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

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KR20160003242A
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시모나 엠 체카렐리
라비 야가시아
롤랜드 야콥-뢰트네
라이너 이 마르틴
위르겐 비흐만
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00072

상기 식에서,
R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은, 임의적으로 저급 알콕시 또는 S(O)2-저급 알킬로 치환된 -(CHR)n-페닐이거나, 임의적으로 =O 및 저급 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의적으로 저급 알킬로 치환된 -(CH2)n-5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬이거나; 또는
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

신경발생-자극성 이소퀴놀린 유도체{NEUROGENESIS-STIMULATING ISOQUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체의 용도의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은, 임의적으로 저급 알콕시 또는 S(O)2-저급 알킬로 치환된 -(CHR)n-페닐이거나, 임의적으로 =O 및 저급 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의적으로 저급 알킬로 치환된 -(CH2)n-5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬이거나; 또는
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이소퀴놀린 코어 구조를 갖는 유사한 화합물은 뼈 형성 촉진 효과를 갖는 것으로 국제 특허 출원 공개 제 WO2010/116915 호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물이 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경발생을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
신경발생은 성장중인 뇌 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념상으로, 신경발생의 과정은 다음 4단계로 나뉠 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런 운명 결정; (iii) 새로운 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 새로운 뉴런의 뉴런 네트워크로 기능적 통합.
성인 신경발생은 새로운 기능적 뉴런이 성인 신경 줄기 세포로부터 발생되는 성인 뇌에서 전 생애에 걸쳐 발생하는 발달 중인 과정이다. 생리학적 조건하에서의 구조적 성인 신경발생은 주로 하기 2개의 "신경성(neurogenic)" 뇌 영역에서 발생한다: 1) 새로운 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회의 과립하 지역(SGZ), 2) 새로운 뉴런이 생성된 후에 부리쪽 이동 줄기(rostral migratory stream, RMS)를 통해 후신경구로 이동하여 개재 뉴런이 되는 측뇌실의 부뇌실 지역(SVZ).
광범위한 증거는, 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만 성인 해마의 신경발생이 인지 및 정서 상태에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다. 비교적 작은 수의 신생의 미립 뉴런이 치상회 내의 많은 개재 뉴런을 자극하고, 이들 각각은 신경발생-의존적 피드백 억제를 야기하는 수백의 성숙 미립 세포를 억제하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 주장되었다. 점화를 위한 저역치와 조합되여, 신생 뉴런은 전후사정에서 매우 미세한 변화에 대한 반응을 촉발한다. 이러한 과정에서의 장애는 정신 질환과 관련된 패턴 구분에서의 결함이 있는 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 성인 해마 신경발생은 인지 및 정서 능력, 예를 들어 육체적 운동, 풍족한 환경에 대한 노출과 관련되고, 전형적 항우울제는 성인 해마 신경발생 및 인지 및/또는 정서 상태를 부수적으로 촉진시키고, 만성 스트레스, 우울증, 수면 박탈 및 노화는 성인 신경발생을 감소시키며, 부정적 인지 및/또는 정서 상태와 관련된다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588 and pp 687 - 702]; WO 2008/046072). 흥미롭게도, 항우울제는 성인 해마 신경발생을 촉진시키고, 특정 행동에 대한 이의 효과는 신경발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서 신경발생은 일반적으로 정상적 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지나, 손상, 예컨대 뇌졸중 및 뇌의 중심부 및 주변부의 손상 후에 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경발생의 자극은 정상적 노화, 및 특히 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276]), 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 장애(US 2012/0022096)를 비롯한 다양한 신경퇴화성 및 신경정신병성 질환에 대한 신경-재생 치료적 표적을 제공하는 것으로 여겨진다.
성인 신경발생의 자극은 또한, 시각 신경병증(문헌[S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483]) 및 황반 변성(문헌[G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011])에 대한 치료 표적을 제공한다.
따라서, 성인 신경발생의 화학적 자극은, 새로운 재생 방안 및 신경 질환 및 신경정신 장애의 치료용 신규 약물을 개발할 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경발생을 조절하는 화합물을 규명하는 것이다. 화학식 I의 화합물이 이러한 영역에서 활성이고, 따라서 이는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 증상은 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 전술된 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 이러한 화합물은 하기 표 1 및 2에 열거된다. 이러한 화합물은
N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
N-벤질-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
[4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-카복실산 (2,2-다이메틸-프로필)-아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-페닐이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-이소프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온,
4-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
N-3급-부틸-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)메탄설포노하이드라자이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마,이드,
N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)-N-메틸메탄설포노하이드라자이드,
4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(2,4-다이클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드(CAS1248555-68-1), 및
4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드(CAS1248554-05-3)
이다.
본 발명은 또한, 화학식 I-1 및 I-2의 신규 화합물 및 특정한 화학식 I의 신규 화합물, 이들의 제조 방법뿐만 아니라, 신경발생, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용과 관련된 장애의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 화학식 I의 신규 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식 I의 신규 화합물인,
N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
N-벤질-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
[4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-카복실산 (2,2-다이메틸-프로필)-아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-페닐이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-이소프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온,
4-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
N-3급-부틸-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)메탄설포노하이드라자이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)-N-메틸메탄설포노하이드라자이드,
4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(2,4-다이클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드, 또는
4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
이다.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체이며:
Figure pct00002
[상기 식에서,
R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은, 임의적으로 저급 알콕시 또는 S(O)2-저급 알킬로 치환된 -(CHR)n-페닐이거나, 임의적으로 =O 및 저급 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의적으로 저급 알킬로 치환된 -(CH2)n-5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬이거나;
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록실로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드, 또는
4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체이며:
Figure pct00003
[상기 식에서,
R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록실로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다],
예를 들어 하기 화합물이다:
[4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온,
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온, 또는
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온.
본 발명의 다른 실시양태는, 화학식 I의 범주 내에 드는 신규 화합물(이러한 화합물은 하기 표 1에 열거됨)을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물(이러한 화합물은 하기 표 1 및 2에 열거된다)의 용도이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 효과량의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 하기 표 1 및 2에 개시된 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료 방법이다.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 조합으로 나타나든 상관없이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기(탄소 직쇄 또는 분지쇄 포함)를 의미한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는, -O-R' 기(이때, R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다.
용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 저급 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 바람직한 기는 CF3이다.
용어 "하이드록시-치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 원자로 대체된 저급 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로 알킬"은, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리를 포함한다. 이러한 기는 테트라하이드로푸란일, 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 1,1-다이-옥소-티오모폴린일이다.
용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 포함한다. 이러한 기는 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라진일, 피리미딘일 또는 티아졸릴이다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산 또는 유기산(예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 후술되는 방법으로 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
[상기 식들에서, 치환기들은 전술된 바와 같다],
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계, 또는
b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
[상기 식들에서, 치환기들은 전술된 바와 같다],
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 도시한다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 제시되는 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기에 제시되는 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00010
다이메틸폼아마이드 중의 화학식 5의 4-브로모-이소퀴놀린-6-카복실산, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 화학식 2의 대응 아민을 가하고, 2일 동안 계속 교반하여, 화학식 3의 화합물을 수득한다.
또한, 다이옥산 및 물 중의 화학식 3의 4-브로모-이소퀴놀린-6-카복실산 아마이드, 화학식 4의 보론산 및 세슘 카보네이트의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
아마이드 결합 형성 반응은, 배취를 사용하거나 연속식 (유동) 반응 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다. 연속식 합성은 주문-제작된 통합식 유동 합성법 및 분취용 HPLC 정제 시스템을 사용하여 수행된다. 베이퍼텍(Vapourtec)으로부터의 상업용 R4 유동 반응기 모듈을, 길슨(Gilson) LH 215 오토-샘플러, 2개의 길슨 819 주입 모듈, 2개의 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 펌프, 1개의 애질런트 1200 시리즈 DADA 검출기, 2개의 버라이언(Varian) 프렙(prep) 스타 펌프, 1개의 디오넥스(Dionex) UV 검출기, 1개의 폴리머 래보러토리(중합체 Laboratory) 광-산란 검출기 및 1개의 디오넥스 P-680 펌프로 조립된 분취용 HPLC 정제 시스템에 연결한다. 시약 및 출발 물질은 LH 215 오토-샘플러를 통해 유동 반응기 시약 루프(길슨 819 주입 모듈) 상으로 및 여기로부터 100 psi 배압 조절기(BPR)가 장착된 PFA(퍼플루오로알콕시 중합체) 관형 반응기 코일 상으로 주입된다. 이는 유동 반응기를 통해 진행되기 때문에, 분산 효과를 제한하고 반응 대역 내에서 일정한 농도를 유지하기 위해, 반응 구역 이전 및 이후에 작은 공기 방울을 주입한다. 유동 반응이 완료된 후, 조질 반응 혼합물을 분취용 HPLC 주입 루프 상으로 직접 부하하여, HPLC 정제를 수행한다. 정제된 화합물은 LH 215 오토-샘플러를 통해 수집한다. 전체 공정은 디오넥스로부터의 크로마토그래피 관리 시스템 소프트웨어 크로멜레온(Chromeleon) 버전 6.80을 사용하여 제어한다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 대응 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매를 갖는 용액으로부터 석출될 수 있다.
염기성의 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 특히, 본 발명의 화합물은 신경성 제제로서 활성을 가는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
신경 발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소분자의 신경성 특성을, 과거에 개시된 바와 같이 이중 스마드(smad) 억제를 통해 유도된 신경 줄기 세포(NSC)로부터 유도된 인간 배아 줄기 세포의 증식을 기반으로 측정하였다(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]). 화합물 반응은, 4일 동안 배양한 후에, ATP 수준에 기반한 세포 증가에 의해 측정하였다(프로메가:셀티터글로(Promega:CellTiterGlo, 등록상표)). NSC를 해동하고, 3회 계대배양을 통해 확장시켰다. 제14일에, NSC를 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 38 μL의 배지 부피 중의 21,000개의 세포/cm2의 세포 밀도로 시딩하였다. 세포 시딩 후 4시간 후에, 화합물 용액을 2 μl의 부피로 첨가하였다. 화합물의 모액(물, 5 % DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 투여량 반응을 수득한다. 대조구를 일관되게 처리하여, 세포의 신경성 특성을 측정하였다:
음성(중성) 대조구는 세포 배양 배지(최종 DMSO 농도: 0.25 %)였다.
양성 대조구는 하기와 같았다:
1. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1 %).
2. 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1 %).
3. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a(최종 DMSO 농도: 0.1 %).
37℃, 5 % CO2에서 항온처리 4일 후에, 웰 당 ATP의 양을 정량화한다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀티터글로(등록상표) 키트를 사용함으로써 정량화한다. 셀티터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충제, 열안정성 루시페라제(울트라글로(UltraGlo, 상표명) 재조합형 루시페라제), 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린은, 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성하는 ATP와 반응한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다. 음성(중성) 대조구의 값은 16개의 대조구 웰을 평균내어 각각의 분석 플레이트에 대해 측정한다. 신경성 화합물 응답은 (화합물/음성 대조구)*100으로 각각의 화합물에 대해 계산한다. 투여량 반응 곡선의 EC150 값은 각각의 시험 화합물에 대해 측정한다. EC150은 대조구(100 %)의 활성이 150 %에 도달될 때의 화합물 농도이다. 하기 표 1에 도시되는 바와 같이, 바람직한 화합물은 2.5 μM 미만 범위의 EC150(μM)을 나타낸다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 약 10 내지 1000 mg/성인의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절할 수 있지만, 필요한 경우, 이러한 상한을 초과할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 비제한적으로 하기와 같다:
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
Figure pct00011
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 기구에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조하였다.
Figure pct00012
제조 절차
1. 적합한 혼합기에서 성분 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 내에서 및 이어서 세분화(comminuting) 기계 내에서 혼합한다. 이 혼합물을 다시 혼합기로 돌려보내고, 활석(및 마그네슘 스테아레이트)을 가하고, 완전히 혼합한다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 충전한다.
하기 조성의 주사액을 제조하였다.
Figure pct00013
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충전하고, 살균처리한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 1
N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00020
a) 4- 브로모이소퀴놀린 -6- 카복실산
Figure pct00021
이소퀴놀린-6-카복실산(CAS106778-43-2, 100 mg, 577 μmol)을 아세트산(3 ml)과 합쳐, 연갈색 현탁액을 수득하였다. 여기에 N-브로모석신이미드(123 mg, 693 μmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 고체를 소결된 유리를 통해 여과하고, 물(2x3 ml) 및 메탄올(2x3 ml)로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(49 mg, 34 %). MS: m/e = 252.3, 254.3 [M+H]+.
b) N-벤질-4- 브로모이소퀴놀린 -6- 카복스아마이드
Figure pct00022
다이메틸폼아마이드(12.5 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복실산(250 mg, 992 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(156 mg, 211 μL, 1.21 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 460 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 페닐메탄아민(106 mg, 108 μL, 992 μmol)을 가하고, 72시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 30:70 내지 100:0), 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(306 mg, 90 %). MS: m/e = 341.2, 343.3 [M+H]+.
c) N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6- 카복스아마이드
Figure pct00023
다이옥산(20 ml) 및 물(2 ml) 중의 N-벤질-4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(150 mg, 440 μmol) 및 피리딘-4-일보론산 (54.0 mg, 440 μmol) 및 세슘 카보네이트(158 mg, 484 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(16.1 mg, 22.0 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하고(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(117 mg, 78 %). MS: m/e = 340.4 [M+H]+.
실시예 2
N-벤질-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00024
다이옥산(20 ml) 및 물(2 ml) 중의 N-벤질-4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(150 mg, 440 μmol) 및 4-클로로페닐보론산(68.7 mg, 440 μmol) 및 세슘 카보네이트(158 mg, 484 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(16.1 mg, 22.0 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하고(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(117 mg, 71 %). MS: m/e = 373.3 [M+H]+.
실시예 3
[4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00025
a) 4-(4- 클로로페닐 )이소퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00026
다이옥산(35 ml) 및 물(3.5 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복실산(1.25 g, 4.96 mmol) 및 4-클로로페닐보론산(775 mg, 4.96 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.78 g, 5.45 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(181 mg, 248 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/물(pH = 3-4)로 추출하고, 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(1.23 g, 87 %).
MS: m/e = 282.3 [M-H]-.
b) [4-(4- 클로로 - 페닐 )-이소퀴놀린-6-일]-(1,1- 다이옥소 - 티오모폴린 -4-일)-메탄온
Figure pct00027
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(36.7 mg, 271 μmol)를 가하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0) 및 이어서 HPLC(C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2)로 처리하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(35 mg, 35 %). MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
실시예 4
4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-카복실산 (2,2-다이메틸-프로필)-아마이드
Figure pct00028
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2,2-다이메틸프로판-1-아민(21.5 mg, 28.5 μL, 247 μmol)을 가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0) 및 이어서 HPLC(C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2)로 처리하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(57 mg, 66 %). MS: m/e = 353.4 [M+H]+.
실시예 5
4-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00029
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 사이클로프로판아민(14.1 mg, 17.3 μL, 247 μmol)을 가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0) 및 이어서 HPLC(C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2)로 처리하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 57 %). MS: m/e = 323.3 [M+H]+.
실시예 6
4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00030
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 사이클로프로필메탄아민(17.5 mg, 21.1 μL, 247 μmol)을 가하고, 주말 동안 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(HPLC, C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2), 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(41 mg, 49 %). MS: m/e = 337.4 [M+H]+.
실시예 7
4-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00031
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(메틸설폰일)-에탄아민(30.4 mg, 247 μmol)을 가하고, 주말 동안 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(HPLC, C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2), 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(42 mg, 44 %). MS: m/e = 389.3 [M+H]+.
실시예 8
4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00032
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘-3-일메탄아민(26.7 mg, 25.0 μL, 247 μmol)을 가하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(HPLC, C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2), 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(52 mg, 56 %). MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 9
4-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00033
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 247 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(38.9 mg, 52.6 μL, 301 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 114 mg, 301 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (4-(메틸설폰일)-페닐)메탄아민(45.7 mg, 247 μmol)을 가하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(HPLC, C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2), 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(43 mg, 39 %). MS: m/e = 451.4 [M+H]+.
실시예 10
4-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00034
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(10 mg, 35.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 13.6 mg, 42.3 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(13.7 mg, 18.5 μL, 106 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 (2-메톡시페닐)메탄아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 폼산) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(7.6 mg, 54 %). MS: m/e = 403.5 [M+H]+.
실시예 11
4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00035
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(10 mg, 35.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 13.6 mg, 42.3 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(13.7 mg, 18.5 μL, 106 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 피리딘-2-일메탄아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7.9 mg, 56 %). MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 12
4-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00036
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(10 mg, 35.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 13.6 mg, 42.3 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(13.7 mg, 18.5 μL, 106 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 (3-(메틸설폰일)페닐)메탄아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.3 mg, 44 %). MS: m/e = 451.4 [M+H]+.
실시예 13
4-(4-클로로페닐)-N-페닐이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00037
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 아닐린(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.1 mg, 36 %). MS: m/e = 359.4 [M+H]+.
실시예 14
4-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00038
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.9 mg, 42 %). MS: m/e = 365.4 [M+H]+.
실시예 15
4-(4-클로로페닐)-N-이소프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00039
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 이소프로필아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 포함하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(3.4 mg, 24 %). MS: m/e = 325.4 [M+H]+.
실시예 16
4-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00040
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 테트라하이드로푸란-3-일아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.2 mg, 16 %). MS: m/e = 353.4 [M+H]+.
실시예 17
4-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00041
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.2 mg, 44 %). MS: m/e = 355.4 [M+H]+.
실시예 18
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온
Figure pct00042
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol) 을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 모폴린(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(6.4 mg, 45 %). MS: m/e = 353.4 [M+H]+.
실시예 19
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00043
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 1-메틸-피페라진(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.0 mg, 42 %). MS: m/e = 366.5 [M+H]+.
실시예 20
4-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00044
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 5-아미노메틸-5-메틸-피롤리딘-2-온(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.0 mg, 28 %). MS: m/e = 394.0 [M+H]+.
실시예 21
4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00045
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol) 을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 사이클로프로필메틸-메틸-아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.5 mg, 18 %). MS: m/e = 351.0 [M+H]+.
실시예 22
(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00046
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol) 을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 피롤리딘-3-올(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(6.9 mg, 49 %). MS: m/e = 352.9 [M+H]+.
실시예 23
N-3급-부틸-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00047
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 3급-부틸아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(5.3 mg, 37 %). MS: m/e = 339.0 [M+H]+.
실시예 24
4-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00048
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol) 을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(5.9 mg, 42 %). MS: m/e = 379.4 [M+H]+.
실시예 25
N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)메탄설포노하이드라자이드
Figure pct00049
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 메탄설폰산 하이드라자이드(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)를 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.7 mg, 12 %). MS: m/e = 376.4 [M+H]+.
실시예 26
4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00050
본 합성은 유동 중에 수행하였다. 시약 용액 A는 다이메틸폼아마이드(230 μL) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(8 mg, 28.2 μmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 10.9 mg, 33.8 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(10.9 mg, 14.8 μL, 84.6 μmol)을 함유하고, 시약 용액 B는 다이메틸폼아마이드(144 μL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민(다이메틸폼아마이드 중의 0.4 M 모액, 106 μL, 42.3 μmol)을 함유하였다. 이 두 가지 시약 용액(각각, 0.250 mL)을 길슨 LH 215 오토-샘플러를 사용하여 반응기 시료 루프(길슨 819) 내로 주입하였다. 이어서, 이 두가지 시약의 스트림을 T형관 커넥터에서 합치고, 시약 혼합물을 10 ml의 PFA 관형 반응기 코일 내에서 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물 스트림을 분취용 HPLC(C18 역상, 아세토나이트릴/물(0.05 % 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)로 인-라인 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.5 mg, 4 %). MS: m/e = 363.5 [M+H]+.
실시예 27
4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00051
다이메틸폼아마이드(3 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(100 mg, 352 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(101 mg, 137 μL, 782 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 164 mg, 430 μmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 1-(3-(메틸설폰일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(83.1 mg, 352 μmol)를 가하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(HPLC, C18 역상, 메탄올/물(0.1 % 폼산) = 30:70 내지 98:2), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(78 mg, 48 %). MS: m/e = 465.3 [M+H]+.
실시예 28
N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)-N-메틸메탄설포노하이드라자이드
Figure pct00052
a) N' -(4- 브로모이소퀴놀린 -6- 카보닐 )-N- 메틸메탄설포노하이드라자이드
Figure pct00053
다이메틸폼아마이드(4 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복실산(300 mg, 1.19 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(341 mg, 461 μL, 2.64 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 552 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄설폰산-1-메틸하이드라자이드(148 mg, 1.19 mmol)을 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 113 mg, 21 %). MS: m/e = 358.1, 360.3 [M+H]+.
b) N' -(4-(4- 클로로페닐 )이소퀴놀린-6- 카보닐 )-N- 메틸메탄설포노하이드라자이드
Figure pct00054
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중의 N'-(4-브로모이소퀴놀린-6-카보닐)-N-메틸메탄설포노하이드라자이드(100 mg, 223 μmol) 및 4-클로로페닐보론산(34.9 mg, 223 μmol) 및 세슘 카보네이트(80.0 mg, 246 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(8.17 mg, 11.2 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하고(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(47 mg, 54 %). MS: m/e = 390.3 [M+H]+.
실시예 29
4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00055
a) 4- 브로모이소퀴놀린 -6- 카복스아마이드
Figure pct00056
다이클로로메탄(20 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복실산(500 mg, 1.98 mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸(354 mg, 2.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 다이옥산(20 ml)에 용해시켰다. 여기에 암모늄 클로라이드(531 mg, 9.92 mmol) 및 트라이에틸 아민(1.00 g, 1.37 ml, 9.92 mmol)을 가하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 다이에틸 에터/에틸 아세테이트로 마쇄하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(304 mg, 61 %). MS: m/e = 251,2, 253.2 [M+H]+.
b) 4-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6- 카복스아마이드
Figure pct00057
다이옥산(3 ml) 및 물(0.75 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(100 mg, 398 μmol) 및 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(83.7 mg, 398 μmol) 및 세슘 카보네이트(143 mg, 438 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.6 mg, 19.9 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(75 mg, 74 %). MS: m/e = 255.4 [M+H]+.
실시예 30
4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00058
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(50.0 mg, 199 μmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(45.6 mg, 199 μmol) 및 세슘 카보네이트(71.4 mg, 219 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.29 mg, 9.96 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(52 mg, 96 %). MS: m/e = 274.4 [M+H]+.
실시예 31
4-(2,4-다이클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00059
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(50.0 mg, 199 μmol) 및 2,4-다이클로로페닐보론산(38.0 mg, 199 μmol) 및 세슘 카보네이트(71.4 mg, 219 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.29 mg, 9.96 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(62 mg, 98 %). MS: m/e = 317.3, 319.3 [M+H]+.
실시예 32
4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
Figure pct00060
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(50.0 mg, 199 μmol), 6-클로로피리딘-3-일보론산(31.3 mg, 199 μmol) 및 세슘 카보네이트(71.4 mg, 219 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.29 mg, 9.96 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(44 mg, 67 %). MS: m/e = 284.3 [M+H]+.
실시예 33
4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드(CAS1248555-68-1)
Figure pct00061
다이클로로메탄(5 ml) 중의 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복실산(100 mg, 352 μmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(62.9 mg, 388 μmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 메탄올 중의 암모니아 용액(55.4 μL, 388 μmol)을 가하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 물(pH 14)/에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피로 처리하고(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 45 %). MS: m/e = 283.3 [M+H]+.
실시예 34
4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드(CAS1248554-05-3)
Figure pct00062
다이옥산(9 ml) 및 물(0.9 ml) 중의 4-브로모이소퀴놀린-6-카복스아마이드(60 mg, 239 μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(45.4 mg, 239 μmol) 및 세슘 카보네이트(85.6 mg, 263 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(8.74 mg, 11.9 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로 처리하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(62 mg, 82 %). MS: m/e = 317.4 [M+H]+.

Claims (14)

  1. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체의 용도:
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은, 임의적으로 저급 알콕시 또는 S(O)2-저급 알킬로 치환된 -(CHR)n-페닐이거나, 임의적으로 =O 및 저급 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의적으로 저급 알킬로 치환된 -(CH2)n-5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    N-벤질-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    [4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온,
    4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-카복실산 (2,2-다이메틸-프로필)-아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-페닐이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-이소프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온,
    4-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    N-3급-부틸-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)메탄설포노하이드라자이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)-N-메틸메탄설포노하이드라자이드,
    4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(2,4-다이클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드(CAS1248555-68-1), 또는
    4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드(CAS1248554-05-3)
    인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항에 기재된 화학식 I의 화합물로서,
    상기 화합물이
    N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    N-벤질-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    [4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온,
    4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-카복실산 (2,2-다이메틸-프로필)-아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-페닐이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-이소프로필이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온,
    4-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    N-3급-부틸-4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)메탄설포노하이드라자이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    N'-(4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카보닐)-N-메틸메탄설포노하이드라자이드,
    4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(2,4-다이클로로페닐)이소퀴놀린-6-카복스아마이드, 또는
    4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
    인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 기재된 화학식 I에 따르는 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은, 임의적으로 저급 알콕시 또는 S(O)2-저급 알킬로 치환된 -(CHR)n-페닐이거나, 임의적으로 =O 및 저급 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의적으로 저급 알킬로 치환된 -(CH2)n-5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-저급 알킬이거나;
    R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록실로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-벤질-4-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드,
    4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드, 또는
    4-(6-클로로피리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카복스아마이드
    인, 화학식 I-1의 화합물.
  6. 제 1 항에 기재된 화학식 I에 따르는 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R1은, 임의적으로 할로겐, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬로 치환된, 페닐 또는 피리딘일이거나, 다이하이드로-피란-4-일이고;
    R2 및 R3은, 이들이 부착되는 N-원자와 함께, 임의적으로 하이드록실로 치환된, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 모폴린일, 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    [4-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-6-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(모폴리노)메탄온,
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온, 또는
    (4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    인, 화학식 I-2의 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 효과량의 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중; 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성에 기인한 장애; 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인의 남용의 치료 방법.
  13. a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    [상기 식들에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다],
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계, 또는
    b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고:
    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    [상기 식들에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다],
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  14. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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