ES2197123T3

ES2197123T3 - Derivados de benzopirano.

Info

Publication number: ES2197123T3
Application number: ES00975868T
Authority: ES
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Carlo Riva; Giorgio Sironi
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2020-10-16
Also published as: EP1222183B1; ITMI992174A1; DK1222183T3; WO2001029022A1; ITMI992174A0; AU1384701A; DE60002357D1; ATE238291T1; IT1314192B1; PT1222183E; JP2003512366A; EP1222183A1; DE60002357T2

Abstract

Un compuesto de la fórmula general I:**fórmula** en donde R representa un grupo fenilo, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C1-C4, dialquilcarbamoilo de C1-C4, ciano o alcoxicarbonilamino de C1-C4. R2 representa un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1- C4, polifluoroalcoxi de C1-C4, hidroxi o trifluorometanosulfoniloxi; cada uno de los R4 y R5 representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalquilo de C1-C4, polifluoroalcoxi de C1- C4, ciano o carbamoilo; y n es 0, 1 o 2; con la condición de que, si R representa un grupo fenilo y ambos R4 y R5 representan átomos de hidrógeno y/o halógeno, entonces R2 representa un grupo polifluoroalcoxi de C1-C4 o trifluorometanosulfoniloxi. o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

Derivados de benzopirano.

Alcance de la invención

Esta invención hace referencia a derivados de benzopirano, a composiciones farmacéuticas que los contengan y a los usos de dichos derivados y composiciones.

Antecedentes de la invención

El flavoxato, 3-metil-4-oxo-2-fenil-8-(2,N-piperidiniletoxicarbonil)-4H-1- benzopirano, tiene la fórmula:

1

y es utilizado como un agente farmacéutico para los trastornos del aparato urinario ya que posee una actividad relajante del músculo liso atribuible a su actividad antagonista del calcio. Esta actividad es ejercida en los músculos lisos del cuello de la vejiga o puede estar relacionada con un efecto sobre el centro de micción en el sistema nervioso central (L. Guarneri y col., Drugs of Today, 30, 91-98 (1994)).

La patente US 5403842 y su continuación en parte US 5474994 y la US 5605896 reivindican funciones amino más complejas en lugar del grupo piperidinilo del flavoxato. Otros cambios reivindicados incluyen alternativas al grupo etoxicarbonilo que enlazan la mitad amino a la posición 8 del anillo de benzopirano, sustituciones alternativas a las posiciones 2, 3, 6 y 7 del anillo de benzopirano, sustitución del heteroátomo del anillo por un átomo de azufre o por un grupo sulfinilo o sulfonilo, o por un átomo de nitrógeno o un grupo amino, y/o hidrogenación en la posición 2-3 del anillo de benzopirano. También se han descrito otras variaciones del anillo heterocíclico. Estas variaciones estructurales proporcionan a los nuevos compuestos la capacidad de interaccionar con diferentes sistemas biológicos, lo cual viene apoyado por la afinidad de los nuevos compuestos para los receptores \alpha_{1}-adrenérgicos y 5HT_{1A}- serotoninérgicos. El flavoxato está prácticamente desproveído de la afinidad por estos receptores. Uno de los productos más interesantes de la patente US 5403842 fue el Compuesto A (Ejemplo 11; Rec 15/2739)

2

Los compuestos de la invención mantienen la estructura 3-metil-4-oxo-8- [\omega-(4-fenil-1- piperacinil)alquilcarbamoil]-4H-1-benzopirano del Compuesto A, pero introducen sustituyentes alternativos en lugar del grupo fenilo en la posición 2 del anillo de benzopirano y nuevos modelos de sustitución para el grupo fenilo unido al anillo de piperacina. Estos nuevos compuestos están dotados con una actividad antagonista selectiva para el subtipo de receptor \alpha_{1a} (en particular si se compara con la afinidad por el receptor 5-HT_{1A}) y son capaces de reducir la contráctilidad de la uretra prostática en mamíferos con un pequeño, o ningún, efecto sobre la presión sanguínea. Este perfil de actividad sugiere el uso seguro de los compuestos de la invención en la terapia de los síndromes obstructivos del aparato urinario inferior, incluyendo la hiperplasia prostática benigna (BPH); de los síntomas de aparato urinario inferior (LUTS); y de la disfunción neurogénica del aparato urinario inferior (NLUTD); sin efectos secundarios asociados con la actividad hipotensiva. Algunos de los nuevos compuestos también tienen una mayor duración de acción en la uretra que el Compuesto A.

Resumen de la invención

La invención describe compuestos de la fórmula general I:

3

en donde

R representa un grupo fenilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo de C_{1}- C_{4}, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C_{1}-C_{4}, dialquilcarbamoilo de C_{1}-C_{4}, ciano o alcoxicarbonilamino de C_{1}-C_{4}.

R_{2} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}- C_{4}, polifluoroalcoxi de C_{1}-C_{4}, hidroxi o trifluorometanosulfoniloxi;

cada uno de los R_{4} y R_{5} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalquilo de C_{1}-C_{4}, polifluoroalcoxi de C_{1}- C_{4}, ciano o carbamoilo; y

n es 0, 1 o 2;

con la condición de que, si R representa un grupo fenilo y ambos R_{4} y R_{5} representan átomos de hidrógeno y/o halógeno, entonces R_{2} representa un grupo polifluoroalcoxi de C_{1}- C_{4} o trifluorometanosulfoniloxi.

La invención también incluye los N-óxidos y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Cuando R no representa un grupo fenilo, cada uno de los R_{4} y R_{5} representa preferiblemente de forma independiente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalcoxi.

Los grupos alquilo y alcoxi tienen preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono; grupos complejos tales como alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, polifluoroalquilo, polifluoroalcoxi y alcoxicarbonilamino, son construidos de forma preferible de acuerdo con ello. Los grupos polifluoroalcoxi preferidos son el trifluorometoxi y el 2,2,2- trifluoroetoxi. El valor preferido para n es 1.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto mezclado con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Todas las patentes, solicitudes de patentes, y referencias de la literatura citadas en esta solicitud son incorporadas por referencia en su totalidad.

La actividad antagonista adrenérgica de los compuestos de la invención los hace útiles como agentes que actúan en los tejidos del cuerpo particularmente ricos en receptores adrenérgicos \alpha_{1}(tales como la próstata y la uretra). De acuerdo con ello, los compuestos anti-adrenérgicos de la invención, establecidos como tales sobre la base de su perfil de unión al receptor, pueden ser agentes terapéuticamente útiles para el tratamiento, por ejemplo, de problemas de micción asociados con trastornos obstructivos del aparato urinario inferior, incluyendo, pero no estando limitado a, la hiperplasia prostática benigna (BPH).

La BPH es una condición progresiva, que está caracterizada por un alargamiento nodular del tejido prostático dando lugar a la obstrucción de la uretra. Esto da lugar a una frecuencia incrementada de la acción de orinar, nocturia, un flujo urinario pobre y vacilación o retraso en el comienzo del flujo urinario. Las consecuencias crónicas de la BPH pueden incluir hipertrofia del músculo liso de la vejiga, una vejiga descompensada y una incidencia incrementada de la infección en el aparato urinario. Las propiedades específicas bioquímicas, histológicas y farmacológicas del adenoma de la próstata que conducen a la obstrucción de la salida de la vejiga aún no son conocidas. Sin embargo, el desarrollo de la BPH es considerado como un fenómeno ineludible para la población masculina de edad. Se observa la BPH en aproximadamente el 70% de los hombres de edades superiores a los 70. Actualmente, el método específico de selección para el tratamiento de la BPH es la cirugía. Las limitaciones de la cirugía para el tratamiento de la BPH incluyen el porcentaje de morbosidad de un procedimiento operativo en hombres de edad, la persistencia o la recurrencia de los síntomas obstructivos e irritativos, así como el coste significativo de la cirugía.

Los receptores \alpha-adrenérgicos (J. C. Mc.Grath, y col., Med Res. Rev., 9, 407- 533, 1989) son proteínas del neuroreceptor específicas localizadas en los sistemas nerviosos periférico y central en los tejidos y órganos del cuerpo. Estos receptores son objetivos importantes para el control de muchas funciones fisiológicas y, de este modo, representan objetivos importantes para el desarrollo del fármaco. De hecho durante los últimos 40 años se han desarrollado muchos fármacos \alpha adrenérgicos. Ejemplos de los mismos incluyen clonidina, fenoxibenzamina y prazosin, terazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin (tratamiento de la hipertensión), nafazolina (descongestivo nasal), y apraclonidina (tratamiento del glaucoma). Los fármacos \alpha adrenérgicos pueden ser divididos en dos clases distintas: agonistas (clonidina y nafazolina son agonistas), que mimetizan las propiedades de activación del receptor de la noradrenalina del neurotransmisor endógeno, y antagonistas (fenoxibenzamina y prazosin, terazosin, alfuzosin, doxazosin y tamsulosisn son antagonistas), que actúan para bloquear los efectos de la noradrenalina. Muchos de estos fármacos son efectivos, pero también producen efectos secundarios indeseados (por ejemplo, la clonidina produce sequedad de boca y sedación además de su efecto antihipertensivo. Los agonistas descritos anteriormente son selectivos para el receptor \alpha_{2} adrenérgico mientras que la mayoría de los antagonistas son selectivos para el adrenoreceptor \alpha_{1}, con la excepción del tamsulosin que muestra una afinidad relevante también para el receptor 5- HT_{1A}. Muchos de los antagonistas \alpha_{1} citados son actualmente utilizados para la terapia de la BPH pero, debido a su pobre uroselectividad, pueden causar efectos secundarios de origen cardiovascular.

Recientes estudios farmacológicos, bioquímicos y de unión al radioligando evidencia tres subtipos diferentes de receptores \alpha_{1} con una elevada afinidad por el prazosin, principalmente \alpha_{1A}-(\alpha_{1a}-), \alpha_{1B}-(\alpha_{1b}-) y \alpha_{1D}- (\alpha_{1d}-), con subíndices de caso menor son utilizados para los receptores recombinantes y los subíndices de caso superior para los receptores en los tejidos naturales (P. Hieble y col., Pharmacol. Rev., 47, 267-270, 1995). En estudios funcionales los receptores \alpha_{1} con un baja afinidad por el prazosin también han sido identificados y nombrados como receptores \alpha_{1L} (Flavahan y col., Trends Pharmacol. Sci., 7, 347-349 (1986); Muramatsu y col., Pharmacol. Comm., 6, 23-28, (1995)).

Varios estudios han demostrado la presencia de estos subtipos de receptores \alpha_{1}- adrenérgicos en los tejidos del aparato urinario inferior, tal como ha sido revisado por K. E. Andersson, ``4^{th} International Consultation in Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)'', Paris, Julio 2-5, 1997, páginas 601-609.

Varios estudios han mostrado que la próstata humana recibe inervación tanto de los sistemas nerviosos simpatéticos como los parasimpatéticos.

Sin embargo, los nervios adrenérgicos son considerados responsables del tono del músculo liso prostático por liberación de noradrenalina, estimulando los adrenoreceptores \alpha_{1} que median en la contracción. Aproximadamente el 50% de la presión uretral total en pacientes con BPH puede ser debida al tono del músculo mediado por el adrenoreceptor. Los estudios funcionales han indicado la ocurrencia de importantes funciones adrenoreceptoras en el tejido adenomatoso prostático y capsular. Estudios clínicos adicionales con el antagonista selectivo del adrenoceptor \alpha_{1} prototípico, prazosin, han reforzado en papel clave de los adrenoreceptores \alpha_{1} en el control del tono del músculo liso prostático. Esto también fue confirmado en el laboratorio por los estudios que mostraron que, aunque en la próstata humana pueden identificarse tanto los adrenoreceptores \alpha_{1} como los \alpha_{2}, las propiedades contráctiles están principalmente mediadas por los adrenoreceptores \alpha_{1}. Muchas investigaciones clínicas han confirmado que el bloqueo del adrenoreceptor \alpha_{1} mejora los síntomas del aparato urinario inferior (LUTS), tanto de tipo irritativo como obstructivo, en pacientes con BPH.

Los síntomas de la disfunción del aparato urinario inferior (LUTS) también se desarrollan en mujeres de edad avanzada. Al igual que en los hombres, los LUTS en mujeres incluyen tanto síntomas de llenado como los de urgencia, incontinencia y nocturia, y síntomas de vaciado tales como flujo débil, vacilación, intermitencia, vaciado incompleto de la vejiga y filtración abdominal. El hecho de que tanto los hombres como las mujeres experimenten una elevada prevalencia similar de los LUTS de llenado y vaciado sugiere que al menos una parte de la etiología subyacente puede ser idéntica. En un estudio reciente, se ha descrito que un antagonista \alpha_{1} reduce los LUTS en mujeres hasta una extensión mayor que un anticolinérgico (S. Serels y M. Stein, Neurology and Urodynamics 17:31-36 (1998)). Los autores concluyeron que parece que los antagonistas \alpha_{1} desempeñan un papel en el tratamiento de los LUTS en mujeres. Los posibles mecanismos implicados para explicar estos resultados son: a) disfunción del cuello de la vejiga y la uretra causando obstrucción de la salida funcional, análoga a la obstrucción de la salida inducida por la BPH, con sobreactividad detrusoria secundaria; y b) actividad incrementada del adrenoreceptor \alpha_{1} en el detrusor, causando frecuencia y urgencia. Sobre estas bases, los antagonistas \alpha_{1} son utilizados en la práctica clínica para tratar los LUTS en mujeres (Fitzpatrick, International Britisch J. Urol. 85, Supp. 2: 1-5 (2000); M. Kakizaki y col., Brit. J. Urol. Internacional 85, Supp. 2: 25-30 (2000)). Los resultados de Serels también indican que la administración combinada de antagonistas \alpha_{1} y anticolinérgicos puede tener una eficacia mejorada en el tratamiento de los LUTS, tal como ha sugerido Fitzpatrick, International British J. Urol. 85, Supp. 2:1-5 (2000).

Otro posible uso de los antagonistas \alpha_{1} es el tratamiento de la disfunción neurogénica del aparato urinario inferior (NLUTD), la cual puede ser causada por una enfermedad neurológica o trauma. La NLUTD puede conducir a síntomas de debilitamiento y serias complicaciones, incluyendo frecuencia urinaria incrementada, incontinencia, dificultad de vaciado, infecciones recurrentes del aparato urinario superior y deterioro del aparato urinario superior. El tratamiento de la NLUTD está indicado para preservar la función renal y evitar las complicaciones urológicas. La administración de los antagonistas \alpha_{1}puede beneficiar a pacientes con la NLUTD facilitando el almacenaje de orina por el alivio de la alta presión del detrusor durante el llenado de la vejiga, lo cual es evidenciado por el pobre cumplimiento de la vejiga y la hiperreflexia del detrusor. En ambos modelos animales y con pacientes con resistencia al daño en la médula espinal a los anticolinérgicos, los antagonistas \alpha_{1} mejoraron el cumplimiento de la vejiga. (M. Kakizaki y col., Brit. J. Urol. International 85, Supp. 2:25-30 (2000); T. Sundin y col., Invest Urol. 14: 322-328 (1977); Mc Guire et al., Neurology and Urodynamics 4: 139-142 (1985); S. J. Swerzewski y col., J. Urol. 151: 951-954 (1994)).

Se ha sugerido que en la próstata humana se encuentran presentes dos subtipos diferentes de adrenorecptores \alpha_{1}, uno con una elevada afinidad (\alpha_{1H}) y otro con una baja afinidad (\alpha_{1L}) por el prazosin. Los tres subtipos de alta afinidad por el adrenoreceptor \alpha_{1} encontrados en los estudios de clonación molecular han sido identificados en el tejido del estroma prostático. Se encontró que el subtipo \alpha_{1a} era el dominante, representando aproximadamente entre el 60 y el 85% de la población del adrenoreceptor \alpha_{1}. Recientes descubrimientos sugieren que pueden haber diferencias en el subtipo de poblaciones entre las próstatas normales e hiperplásticas, siendo las relaciones entre los subtipos \alpha_{1a}: \alpha_{1b}: \alpha_{1d} de 85:1:14 en el tejido de la BPH y de 63:6:31 en el tejido no BPH.

Se ha descrito que el adrenoreceptor \alpha_{1A} media la respuesta contráctil de la próstata humana in vitro. A. P. D. W. Ford y col., Br. J. Pharmacol. 114, 24 P (1995), encontraron que el adrenoreceptor \alpha_{1A} puede no mediar las respuestas contráctiles a la noradrenalina, y sugirieron como un candidato el adrenoreceptor \alpha_{1L}. Los descubrimientos de B. A. Kenny y col., Br. J. Pharmacol. 118, 871-878 (1996) apoyan el punto de vista de que el adrenoreceptor \alpha_{1L}, que parece compartir muchas de las características de un adrenoreceptor \alpha_{1A}, media la respuesta contráctil de la próstata humana.

En la uretra femenina, el mRNA para el subtipo \alpha_{1} fue predominante y la autoradiografía confirmó la predominancia del adrenorecptor \alpha_{1A} (K. E. Andersson, Brit. J. Urol. Intl., 85, Supp. 2: 12-18 (2000)). Se ha descrito que los subtipos \alpha_{1A} y \alpha_{1D} están presentes en el detrusor humano, con la predominancia del último subtipo (B. Malloy y col., J. Urol., 160:937-943 (1998)). De acuerdo con ello, puede utilizarse la evidencia de que los antagonistas del adrenoreceptor \alpha_{1} son útiles en el tratamiento de los síntomas del aparato urinario inferior tanto de origen prostático como no prostático tanto en hombres como en mujeres, para soportar la utilidad de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de dichos síntomas independientemente de que tengan un origen obstructivo o no e independientemente del sexo del paciente.

Por otra parte, también se ha sugerido que los adrenoreceptores \alpha_{1A} y \alpha_{1L} pueden representar distintos sitios farmacológicos del mismo receptor.

La afinidad de los compuestos de la invención para cada receptor puede ser valorada por ensayos de unión al receptor, por ejemplo como los siguientes:

1.: subtipos de receptor adrenérgico \alpha_{1}: utilizando el ligando específico H^{3}- prazosin, de acuerdo con R. Testa y col., Pharmacol. Comm., 6, 79-86 (1995);

2.: receptores serotonérgicos 5HT_{1A}: utilizando el ligando específico H^{3}-8-OH-DPAT de acuerdo con A. Fargin y col., Nature, 335, 358-360, 1988.

El receptor adrenérgico \alpha_{1L} no ha sido clonado todavía y, por consiguiente, puede valorarse la afinidad funcional de los compuestos de la invención para este subtipo utilizando una preparación de órgano aislado tal como ha sido descrito por R. Testa y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281, 1284-1293 (1997).

El ensayo in vitro de los compuestos de esta invención de los receptores anteriores está descrito en los Ejemplos 26 y 27.

Los fármacos que tienen una actividad antagonista adrenérgica \alpha_{1} actualmente utilizados para la terapia sintomática de la BPH son débilmente selectivos del subtipo y causan efectos secundarios relevantes debido a su actividad hipotensiva.

Así pues, todavía hay una necesidad de antagonistas selectivos \alpha_{1} que no sometan al sujeto con BPH a los efectos secundarios de dichos tratamientos, principalmente del tipo cardiovascular.

La uroselectividad muy elevada de los compuestos de esta invención ha sido valorada en el modelo del perro descrito en el Ejemplo 28, en el que se ha demostrado su eficacia en antagonizar las contracciones de la uretra prostática en presencia de efectos muy limitados en la presión sanguínea, en comparación con el Compuesto A y con otros antagonistas \alpha_{1} conocidos, prazosin y terazosin. Además, la larga duración de acción de los compuestos de la invención ha sido valorada en el modelo de perro en el Ejemplo 29.

Constituye un objeto de la invención el proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de benzopiran-8-carboxamida sustituidos en la posición 2 que son potentes antagonistas del adrenoreceptor \alpha_{1a(L)}, cuyas composiciones son efectivas para el tratamiento de la BPH.

Otras características y ventajas de la invención se harán aparentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas.

Síntesis de los compuestos de la invención

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados de forma general del modo siguiente:

Esquema 1

4

La condensación de los ácidos (1) con los derivados \omega-aminoalquilamino (2) (Esquema 1) puede ser llevada a cabo en presencia o ausencia de un agente de acoplamiento (por ej.diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo) opcionalmente en presencia de un agente de activación (por ej., N-hidroxisuccinimida, 4-dimetilaminopiridina o N, N'- carbonildiimidazol) en un disolvente aprótico dipolar o clorado (por ej., dimetilformamida o cloroformo) a una temperatura comprendida entre -10 y 140ºC (N. F. Albertson, Org. React., 12, 205- 218 (1962); A. M. Doherty y col., J. Med. Chem., 35, 2-14 (1992); Y. Ishihara y col., Chem. Pharm. Bull., 39, 3236-3243 (1991)).

En algunos casos pueden aislarse los intermedios ésteres o amidas (tal como los ésteres de N- hidroxisuccinimidilo o las imidazolidas de acilo) y hacerse reaccionar a continuación con (2) para ser transformados en las correspondientes amidas (I) en un disolvente aprótico polar o clorado a una temperatura comprendida entre 10-100ºC. Otro intermedio que puede ser utilizado es el anhídrido mixto obtenido por reacción de (1) con un cloroformiato de alquilo en presencia de una amina terciaria (por ej., trietilamina o N-metilmorfolina) seguido por adición de (2) a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC. De forma opcional puede añadirse un agente activados (por ej., 1-hidroxipiperidina) antes de la adición de la amina (N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)).

De forma alternativa la condensación puede ser llevada a cabo sin disolvente a una temperatura comprendida entre 150 y 220ºC (J. A. Mitchell y col., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879 (1931)) o en disolventes etéreos de alto punto de ebullición (por ej. diglima). La condensación también puede ser llevada a cabo por el aislamiento de los derivados reactivos de (1) tal como los haluros de acilo. La preparación y uso de estos últimos derivados está bien documentada en la literatura y es claramente conocida por los expertos en la materia.

También pueden utilizarse derivados menos reactivos de (1), tales como ésteres de alquilo, los cuales, a su vez, pueden ser convertidos en (I) en presencia de un agente de condensación (por ej., trimetilaluminio) en un disolvente aprótico y/o clorado (por ej., hexano, diclorometano) a una temperatura comprendida entre -10 y 80ºC, o sin disolventes a una temperatura comprendida entre 80 y 180ºC (S. M. Weinreb y col., Tetrahedron Lett., 4171 (1977); M. F. Lipton y col., Org. Synth. 59, 49 (1979)).

Por los mismos métodos de condensación descritos anteriormente y utilizando como reactivo H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X (con X = halógeno o OH), los derivados (1) pueden ser convertidos en los correspondientes derivados (3). Los compuestos (3) pueden hacerse reaccionar a continuación con la fenilpiperacina (7) apropiada, directamente o por dos reacciones secuenciales en el caso de derivados OH, que incluyen la conversión del grupo alcohólico en un grupo saliente adecuado por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. La sustitución nucleofílica sobre (3) para dar (I) se lleva a cabo de forma preferible, pero no necesariamente, a una temperatura comprendida en el intervalo entre 20 y 160ºC en un disolvente polar tal como dimetilformamida, acetonitrilo, metanol u otro, o sin disolvente, en presencia de una base tal como carbonato potásico. Ver también el capítulo de Gibson en Patai, The Chemistry of the Amino Group, p. 45, Wiley Int. Sci., N.Y. (1968).

La preparación de los compuestos (2) está descrita en la literatura y es bien conocida por los expertos en la materia, e incluye la sustitución nucleofílica de una fenilpiperacina (7) sobre una N- \omega-haloalquil)-ftalimida o un \omega-haloalquilnitrilo o amida adecuado por el método ilustrado anteriormente. La desprotección del grupo ftalimido estándar y la reducción del grupo amido o ciano proporciona los compuestos (2).

De forma alternativa, puede utilizarse la adición de (7) sobre alquilamidas o nitrilos \alpha,\beta-insaturados (reacción de Michael), seguido por reducción de los grupos amido o ciano. La adición de alquilamidas o nitrilos \alpha,\beta-insaturados puede llevarse a cabo en disolventes tales como etanol, acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida o un disolvente clorado a una temperatura entre 20-25ºC y la temperatura de reflujo en presencia o ausencia de un catalizador tal como trietilamina, 4- dimetilaminopiridina, etc.

Esquema 2

5

Los compuestos (1) de la invención en los que R representa un grupo alquilcarbonilo (Esquema 2) pueden ser sintetizados a partir de la 2-hidroxi-3-(1-propenil)-propiofenona que se condensa con oxalato de dietilo en exceso en presencia de una base (por ej., etóxido sódico, hidruro de sodio, sodio metal, litio o amida sódica, t-butóxido potásico, hexametildisilil azida) en un disolvente adecuado tal como etanol, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-diclorobenceno (u otrodisolvente aprótico) o sin ningún disolvente a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley, Part 2, Capítulo 10, 0-108, 491-493 (1992); (J. Schmutz, Helvetica Chimica Acta, 767-779 (1951)). El intermedio en forma de crudo del \alpha,\gamma-dicetoéster es ciclado de forma directa a (4) (Alk = alquilo de C_{1-4}), sin ninguna purificación, por catálisis ácida (HCl al 37%, H_{2}SO_{4} al 98%, ácido acético glacial o ácido trifluoroacético, ácido perclórico y similares) en un disolvente apropiado tal como etanol, tolueno, un disolvente de cloración, o sin ningún disolvente a una temperatura comprendida en el intervalo entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (J. D. Bryan, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1279-1281 (1960)). La hidrólisis de la función éster de (4) por catálisis ácida o básica conocida por los expertos en el estado de la técnica proporciona los Compuestos (5). Los procedimientos bien conocidos incluyen el uso de hidróxido sódico en etanol acuoso a una temperatura comprendida entre 40 y 75ºC o hidróxido de litio en dimetilformamida acuosa o dioxano o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre 40 y 100ºC.

Los Compuestos (5) pueden ser convertidos en los ceto derivados (6) por reacción directa del carboxilato de litio con derivados de alquil litio (G. M. Rubottom, J. Org. Chem., 48, 1550-1552 (1983)). De forma alternativa, por conversión del grupo carboxi en un grupo C(O)X más reactivo en donde X es 1-imidazolilo, cloro o bromo, OC(O)R u otro grupo reactivo y continuando la reacción, por ejemplo, con ácido de Meldrum para proporcionar un derivado enolacilo que puede ser hidrolizado con ácido acético para dar (6) o, de forma alternativa, con la sal de magnesio de un \beta-diéster adecuado (tal como el malonato de di-t-butilo o malonato de etilo o malonato de dietilo) para proporcionar el correspondiente \beta-cetoéster para ser hidrolizado a (6).

La siguiente rotura oxidativa del doble enlace exocíclico por oxidación con permanganato (u otro método oxidativo bien conocido por los expertos en la materia; ver por ejemplo A. H. Haines, Methods for the oxidation of organic compounds, Academic press (1985), Capítulo 3, parte 5, 146-151) proporciona los ácidos carboxílicos deseados (1) que tienen R = COAlk.

Los ácidos (1) en los que R es un grupo COOAlk pueden ser claramente preparados a partir de los intermedios (4) llevando a cabo la etapa de oxidación del doble enlace tal como se ha descrito anteriormente para (6).

Los ácidos (1) en los que R es un grupo CONR_{1}R_{2} pueden ser preparados a partir de los intermedios (5) a través de una reacción de amidificación, bien conocida por los expertos en la materia, tal como la descrita para (1), con amoníaco o una amina apropiada, y a continuación llevando a cabo la etapa de oxidación del doble enlace tal como se ha descrito anteriormente. Uno de los métodos preferidos de amidificación incluye la conversión de (5) al cloruro de acilo respectivo por el uso de cloruro de oxalilo, debido a las condiciones suaves (EP 0625522).

Los Compuestos (I) en los que R es un grupo ciano pueden ser obtenidos a partir de compuestos (I) con R = CONH_{2} por una reacción de deshidratación mediante el uso de trifenilfosfina en tetracloruro de carbono o tolueno u otro disolvente adecuado a una temperatura comprendida entre la ambiente y la de reflujo o mejor por el uso de oxicloruro de fósforo/dimetilformamida o por otros métodos de deshidratación conocidos por los expertos en la materia (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley, Parte 2, Capítulo 7, parte 39, 1041-1042 (1992)).

Los compuestos (I) en los que R es un grupo NHCOOAlk pueden ser preparados a partir del intermedio (5) por un reordenamiento de Curtius llevado a cabo con difenilfosforil azida y trietilamina en un alcanol apropiado a reflujo en una mezcla de acetonitrilo (u otro disolvente) y el alcanol apropiado. La oxidación de estos intermedios tal como se ha descrito anteriormente proporciona los ácidos (1) con R = NHCOOAlk.

Los compuestos (I) en los que R_{1} es un grupo trifluorometnosulfoniloxi pueden ser sintetizados a partir de los compuestos (I) en los que R_{2} es un grupo hidroxi por los procedimientos conocidos que incluyen el uso de anhídrido trifluorometanosulfónico o N- feniltrifluorometanosulfonimida en disolventes apróticos tales como 1,2-dicloroetano u otros disolventes clorados o tolueno a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente (J. B. Hendrickson, Tetrahedron Letters, 4607-4610 (1973)).

Los N-óxidos de los compuestos (I) pueden ser sintetizados por procedimientos de simple oxidación conocidos por los expertos en la materia. El procedimiento de oxidación descrito por P. Brougham y col., Synthesis, 1015-1017 (1987), permite la diferenciación entre los dos nitrógenos del anillo de piperacina, posibilitando el que puedan obtenerse los N-óxidos y el N,N'- dióxido.

La preparación de fenilpiperacinas (7) aún no descrita en la literatura está bien documentada en la parte experimental y utiliza procedimientos sintéticos bien conocidos por los expertos en la materia, que comprende la síntesis de la anilina adecuada mediante reacciones triviales y la subsecuente ciclación con bis-(2-cloroetil)amina para proporcionar la piperacina siguiendo el método de V. Prelog, Collect. Czech. Chem. Comm. 5, 497-502 (1933) o sus variaciones: T. R. Elworthy, J. Med. Chem., 40, 2674-2687 (1997).

Síntesis detallada

Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, la invención tal como se describe en este texto.

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Ejemplo 1

2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano a) 2-etoxicarbonil-3-metil-4-oxo-8-(1-propenil)-4H-1-benzopirano . 0,125 H_{2}O (Compuesto 1A)

Se añadió una solución de etóxido sódico preparada a partir de 4,6 g de sodio metal y de 100 ml de etanol anhidro sobre una solución de 10,0 g de 2-hidroxi-3-(1-propenil)- propiofenona (preparada tal como se ha descrito en T. Takahaschi y col., J. Pharmacol. Soc. Jpn., 74, 48 (1954); C.A. 49:1623 (1954)) y 71,2 ml de oxalato de dietilo en 160 ml de tolueno anhidro. Se agitó la solución a 50ºC durante 3,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron 16 ml de ácido sulfúrico del 98% gota a gota y se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 0,5 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con 150 ml de acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se lavó el crudo con 150 ml de éter de dietilo y el sólido precipitado se separó por filtración proporcionando 8,82 g (62%) del Compuesto 1A. Punto de fusión 131-135ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.01, dd, 1H, H5 (H7); 7.69,dd 1H H7 (H5); 7.36, dd, 1H, H6; 6.50-6.91, m, 2H CH=CH; 4.49, q, 2H, CH_{2}; 2.39, s, 3H, CH_{3}C, 2.00, dd, 3H, CH_{3}CH; 1.48, t, 3H, CH_{3}CH_{2}.

b) 2-carboxi-3-metil-4-oxo-8-(1-propenil)-4H-1-benzopirano (Compuesto 1B)

Se agitó una solución de 9,03 g del Compuesto 1ª en 110 ml de metanol y 90 ml de hidróxido sódico 1N a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 100 ml de agua a la solución y se evaporó el metanol a vacío. Se acidificó la solución acuosa con HCl 1N y se filtró después de 24 horas a 5ºC, dando 7,79 g (96%) del Compuesto 1B. Punto de fusión 224-228ºC (etanol).

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 13.50-15.00, br, 1H, COOH; 7.80- 8.03, m, 2H, H5 y H7; 7,42, dd, 1H, H6; 6.55-6.90, m 2H, CH=CH; 2.24,s, 3H, CH_{3}C; 1.92, d, 3H, CH_{3}CH=.

c) trans-2-carbamoil-3-metil-4-oxo-8-(1-propenil)-4H-1-benzopirano (Compuesto 1C)

Se añadieron 0,66 ml de cloruro de tionilo sobre una solución de 2,0 g del Compuesto 1B en 30 ml de diclorometano y 1 ml de dimetilformamida. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de permanecer en reposo toda la noche, se añadieron 0,15 ml adicionales de cloruro de tionilo y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se lavó el residuo con diclorometano (2 x 30 ml) y se evaporó a sequedad. Se trató el residuo con 30 ml de tetrahidrofurano anhidro; a continuación se añadieron 5 ml de amoníaco acuoso del 32%, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se introdujo en 200 ml de agua. Después de estar en reposo toda la noche a 5ºC, se separó por filtración el sólido precipitado para proporcionar 1,11 g (57%) del Compuesto 1C. Punto de fusión 243-245ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 8.02-8.20 y 8.20-8.40, 2 br, 2H, NH_{2}; 7.80-8.00, m, 2H, H5 y H7; 7.42, dd, 1H, CH_{3}CH=; 5.93, d, 1H, CH_{3}CH=CH; 2.11, s, 3H, CH_{3}C; 1.94, d, 3H, CH_{3}CH=.

d) 2-carbamoil-8-carboxi-3-metil-4-oxi-4H-1-benzopirano (Compuesto 1D)

Se añadieron 1,5 ml de una solución acuosa de dicromato sódico al 70% y 1,8 ml de ácido sulfúrico al 70% sobre una solución de 0,6 g del Compuesto 1C en 30 ml de acetona y 10 ml de dimetilformamida. Se agitó la solución durante 4 horas a 50ºC. Se añadieron 3 ml adicionales de dicromato sódico del 70% y 3,6 ml de ácido sulfúrico del 70% en total, en dos veces después de 6 horas a 50ºC y después de 6 horas a 70ºC respectivamente. Se agitó la solución a 70ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se introdujo en una solución de 1 g de ditionito sódico en 100 ml de agua, se agitó durante 0,5 horas y se filtró después de 12 horas a 5ºC para dar 0,47 g (83%) del Compuesto 1D, Punto de fusión >250ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 13.0-14.0, br, 1H, COOH; 8.15- 8.42, m, 3H, H5, H7 y CONHH; 7.80, bs, 1H, CONHH; 7.55, dd, 1H, H6; 2.24, s 3H, CH_{3}.

e) 1-(5-cloro-2-metoxifenilo)-4-[3-(N-ftalimido)-propil]piperacina (Compuesto 1E)

Se agitó a reflujo durante 8 horas una mezcla de 28,64 g de 1-(5-cloro-2- metoxifenil)-piperacina, 44,6 g de carbonato potásico anhidro y 33,65 g de N-(3-bromopropil)-ftalimida en 250 ml de acetonitrilo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 800 ml de agua bajo agitación y se filtró la suspensión resultante por succión para dar lugar a un sólido amarillo. Este se lavó con 300 ml de agua y se cristalizó de metanol para proporcionar 46,5 g (91%) del compuesto del título, con un punto de fusión de 131-133ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.78-7.82, m, 2H, ftalimida H3 y H6; 7.64-7.78, m, 2H ftalimida H4 y H5; 6.92, dd, 1H, metoxifenil H4; 6.65-6.78, m, 2H, metoxifenil H3 y H6; 3.81, s, 3H, CH_{3}Om 3.71-3.89, m, 2H, CH_{2}N(CO)_{2}; 2.78-3.00, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.40-2.65, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CO)_{2}; 1.80-2.03, m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}.

f) 1-(3-aminopropil)-4-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperacina triclorhidrato . 2,15 H_{2}O (Compuesto 1F)

Se agitó a reflujo, durante 3,5 horas, una solución de 20,7 g del Compuesto E y 8,6 ml de hidrato de hidracina del 85% en 300 ml de etanol. Después de este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con 400 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico al 37% (pH = 1) y se agitó durante 0,5 horas. Se recogió el sólido precipitado por filtración y se lavó con ácido clorhídrico 1N seguido por agua. Se concentró el filtrado por evaporación a vacío, se filtró, se llevó a pH básico por adición de hidróxido sódico del 35% a 0-5ºC y se extrajo con éter de dietilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a vacío para proporcionar 13,6 g (96%) del compuesto del título en forma de base. La acidificación de una solución de la base en cloroformo con más de tres equivalentes de cloruro de hidrógeno etanólico 3N, seguido por evaporación a sequedad a vacío y cristalización del residuo de etanol/éter de dietilo 10:3, para obtener el compuesto del título, con un punto de fusión de 200-202ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 11.20-11.50, bs, 1H, NH^{+}; 8.10-8.40, bs, 3H, NH_{3}^{+}; 6.85- 7.10, m, 3H, H3, H4 y H6 de anillo de fenil; 5.10, bs, 5.3H, NH^{+}, 2.15 H_{2}Om 3.79, s, 3H,CH_{3}O, m 3.35-3.65, m; 4H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}; 2.80-3.03, m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2} ; 1.95-2.22, m, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}.

g) 2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano

Se añadieron 0,35 ml de cianofosfonato de dietilo del 93% y 0,30 ml de trietilamina sobre una solución de 0,45 g del Compuesto 1D y 0,60 g del Compuesto 1F en 30 ml de dimetilformamida anhidra a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 4 horas entre 0ºC y 25ºC, y a continuación se introdujo en 200 ml de agua y se filtró después de permanecer toda la noche en reposo a 5ºC. Se purificó el sólido filtrado por cristalización de acetonitrilo para proporcionar 0,69 g (69%) del compuesto del título. Punto de fusión 184-192ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.58, bt, 1H, CONH; 8.31, dd, 1H, H5 (H7); 7.92, dd, 1H, H7 (H5); 7.65, bs, 1H, CONHH; 7.40, dd, 1H, H6; 6.94, dd, 1H fenilo H4; 6.68- 6.80, m, 2H, fenilo H3 y H6; 5.75, bs, 1H, CONHH; 3.82,s, 3H, CH_{3}O; 2.63, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.83-3.00, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.58-2.80, m 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}; 2.50, s, 3H,CH_{3}C; 1.86, tt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 2

2-acetil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano a) 2-clorocarbonil-3-metil-4-oxo-8-(1-propenil)-4H-1-benzopirano (Compuesto 2A)

Se añadieron 0,31 ml de cloruro de tionilo sobre una solución de 0,42 g del Compuesto 1B en 20 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y 3 ml de dimetilformamida anhidra. Se agitó la solución a 60ºC durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes por evaporación a vacío y se trató el residuo con tolueno (2 x 30 ml). La evaporación a sequedad dio lugar al Compuesto 2A en forma de crudo, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

b) 2-acetil-3-metil-4-oxo-8-(1-propenil)-4H-1-benzopirano (Compuesto 2B)

Se suspendieron 0,051 g de virutas de magnesio en 10 ml de etanol anhidro. Se añadieron 0,3 ml de tetracloruro de carbono y 0,32 ml de malonato de dietilo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente (con calefacción espontánea) durante 1 hora, a continuación a 60ºC durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de 0,42 g del Compuesto 2A en 15 ml de tolueno y cloroformo (5 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de permanecer en reposo toda la noche, se añadieron 0,12 ml de ácido sulfúrico del 98% y 3 ml de agua; se eliminaron por filtración las sales inorgánicas precipitadas y el filtrado se evaporó a sequedad a vacío.

El residuo se lavó con 10 ml de ácido acético glacial, 0,5 ml de ácido sulfúrico del 98% y 3 ml de agua y se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se introdujo la solución en agua (200 ml), se alcalinizó con hidróxido sódico del 35% y se extrajo con cloroformo (3 x 80 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el crudo por cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 1:9) para obtener 0,21 g (48%) del Compuesto 2B.

RMN-H^{1} H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.05, dd, 1H, H5 (H7); 7.79, dd, 1H, H7 (H5); 7.38, dd, 1H, H6; 6.85, bd, 1H, CH_{3}CH=CH; 6.45, dq, 1H, CH3CH=CH; 2.70, s, 3H, CH_{3}CO; 2.37, s, 3H, CH_{3}C; 2.00, dd, 3H, CH_{3}CH=CH.

c) 2-acetil-8-carboxi-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 2C)

Se añadieron 1,2 ml de ácido sulfúrico del 70% y 1 ml de dicromato sódico acuoso del 70% sobre una solución de 0,21 g del Compuesto 2B en 10 ml de acetona. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 10 ml de ditionito sódico al 10% y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se evaporó el disolvente orgánico a vacío, se añadieron 50 ml de agua y se filtró el precipitado sólido para dar 0,15 g (75%) del Compuesto 2C.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.41-8.60, m, 1H, H5 y H7; 7.53, dd, 1H, H6; 2.76, s, 3H,CH_{3}CO; 2.40, s, 3H, CH_{3}C.

Nota: La señal del COOH no puede ser diferenciada de forma clara.

d) 2-acetil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}- 3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1g) pero utilizando el Compuesto 2C en lugar del Compuesto 1D. Se introdujo la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron a vacío hasta sequedad. Se purificó el crudo por cromatografía flash (cloroformo : metanol 97:3) seguido por cristalización de tolueno para proporcionar el compuesto del título (52%).

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.31, dd, 1H, H5 (H7); 8.18, bt, 1H, H7 (H5); 8.10, dd, 1H, NH; 7.46, dd, 1H, H6; 6.95, dd, 1H, fenilo H4; 6.73, d, 1H, fenilo H3; 6.67, d, 1H, fenilo H6; 3.83, s, 3H, CH_{3}O; 3.68, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.75-3.03, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.70, s, 3H, CH_{3}CO; 2.60-2.70, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.49, s, 3H, CH_{3}C; 1.88, tt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 3

2-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1- piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano monohidrato a) 2-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)-3-metil-4-oxo-8-(1-propenil)-4H-1- benzopirano (Compuesto 3A)

Se agitó una solución de 1,5 g del Compuesto 1B, 1,57 ml de difenilfosforil azida y 1,02 ml de trietilamina en 30 ml de t-butanol a reflujo durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se introdujo en 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se lavaron las capas orgánicas recogidas con agua e hidróxido sódico 1N, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a vacío. Se purificó el crudo por cromatografía flash (acetato de etilo / éter de petróleo 3:7) para proporcionar 1,6 g (60%) del Compuesto 3A. Punto de fusión 200-203ºC (tolueno).

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.05, d, 1H, H5 (H7); 7.72, d, 1H, H7 (H5); 7.30, dd, 1H, H6; 6.75-7.02, m, 1H, CH3CH=CH; 6.60, bs, 1H, NH; 6.42, dq, 1H, CH_{3}CH=CH; 2.04, s, 3H, benzopirano CH_{3}; 1.95, dd, 3H, CH_{3}CH=CH; 1.56, s, 9H, (CH)_{3}C.

b) 8-carboxi-2-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)-3-metil-4H-1-benzopirano (Compuesto 3B)

Se sintetizó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 2C, excepto que se utilizó el Compuesto 3A en lugar del Compuesto 2B. Se llevó a cabo la reacción a 40ºC. El tratamiento de la mezcla de reacción con ditionito sódico y la extracción con cloroformo proporcionaron un crudo que se lavó con 50 ml de acetato de etilo, se hirvió durante 2 horas y se filtró para dar una primera separación del Compuesto 3B. Se evaporaron las aguas madres y el residuo se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo / éter de petróleo / ácido acético glacial 50:50:1) para dar una segunda separación del Compuesto 3B. Rendimiento total: 34%.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 13.40, bs, 1H, COOH; 10.10, bs, 1H, NH; 8.23, dd, 1H, H5 (H7); 8.15, dd, 1H, H7 (H5); 7.50, dd, 1H, H6; 1.89, s, 3H, CH_{3}; 1.46, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.

c) 2-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1- piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano monohidrato

Se preparó el Compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1g), pero utilizando el Compuesto 3B en lugar del Compuesto 1D. Se purificó el sólido precipitado por cromatografía flash (acetato de etilo / solución de amoníaco 2N en metanol 97:3) seguido por cristalización de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (38%). Punto de fusión 177-179º.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 10.40, bs, 1H, OCONH; 8.65, bt, 1H, CONH; 8.108.25, m, 2H, H7 y H5; 7.50, dd, 1H, H6; 6.90-6.98, m, 2H, fenilo H3 y H6; 6.736.80, m, 1H, fenilo H4; 3.75, s, 3H, CH_{3}O; 3.25-3.50, m, 4H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N y H_{2}O; 2.85- 3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.30-2.68, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 1.90, s, 3H, CH_{3}C; 1.75, tt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 1.51, s, 9H,(CH3)_{3}C.

Ejemplo 4

2-etoxicarbonil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano a) 8-carboxi-2-etoxicarbonil-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 4A)

Se sintetizó el compuesto del título por el procedimiento descrito para el Compuesto 2C, excepto que se utilizó el Compuesto 1A en lugar del Compuesto 2B. La reacción se llevó a cabo a 60ºC durante 6 horas. Después del procedimiento de aislamiento usual con ditionito de sodio, extracción con acetato de etilo se obtuvo un crudo que se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo / éter de petróleo / ácido acético glacial, gradiente entre 20:80:1 y 50:50:1) para proporcionar el Compuesto 4A (73%) utilizado en la próxima etapa sin purificación adicional. Punto de fusión 176-179ºC (acetato de etilo / éter de petróleo).

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 9.5-11.5, br, 1H, COOH; 8.4-.8.53, m, 2H, H5 y H7; 7.53, dd, 1H, H6; 4.48, q, 2H, CH_{2}; 2.44, s, 3H, CH_{3}C; 1.48, t, 3H, CH_{3}CH_{2}.

b) 2-etoxicarbonil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1g), pero utilizando el Compuesto 4A en lugar del Compuesto 1D. La extracción con acetato de etilo proporcionó un crudo que se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo / metanol 98:2) seguido por cristalización de acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (46%). Punto de fusión: 107-115ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.63, dd, 1H, H5 (H7); 8.34, dd, 1H, H7 (H5); 7.52, dd, 1H, H6; 6.91, dd, 1H, fenilo H4; 6.82, d, 1H, fenilo H6; 6.76, d, 1H, fenilo H3; 4.53, q, 2H, CH_{3}CH_{2}; 3.83, s, 3H, CH_{3}O; 3.64, t, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.95-3.14, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.60-2.78, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.55, t, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.45, s, 3H, CH_{3}C; 1.95, tt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 1.49, t, 3H, CH_{3}CH_{2}.

Ejemplo 5

8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-2- metilcarbamoil-4-oxo- 4H-1-benzopirano a) 3-metil-2-metilcarbamoil-8-(1-propenil)-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 5A)

Se añadieron 0,29 ml de cloruro de oxalilo sobre una mezcla de 0,5 g del Compuesto 1B en 10 ml de tolueno anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 40ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se enfrió a 0ºC y se añadieron 2,0 ml de una solución de metilamina 3M en tolueno. Se agitó la solución a 0ºC-25ºC durante 8 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad. Se lavó el residuo con 50 ml de acetato de etilo y 5 ml de metanol y se lavó con agua, y el disolvente se evaporó a vacío. Se trató el crudo con 10 ml de acetato de etilo, se hirvió durante 1 hora, y se filtró después de permanecer una noche en reposo a 5ºC para dar 0,35 g (66%) del Compuesto 5A.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.10, d, 1H, H5 (H7); 7.75, d, 1H, H7 (H5); 7.35, dd, 1H, H6; 6.71-6.89, m, 2H, CH_{3}CH=CH y NH; 6.40, dq, 1H, CH_{3}CH=CH; 3.12, d, 3H, CH_{3}N; 2.42, s, 3H, CH_{3}C; 2.00, d, 3H, CH_{3}CH=CH.

b) 8-carboxi-3-metil-2-metilaminocarbonil-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 5B)

Se preparó el compuesto del título siguiendo el método descrito para el Compuesto 2C pero utilizando el Compuesto 5A en lugar del Compuesto 2B. Se introdujo la mezcla de reacción en una solución acuosa al 1% de ditionito sódico y se filtró después de permanecer toda la noche en reposo para dar el Compuesto 5B (60%).

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 13.60, bs, 1H, COOH; 8.50, bd, 1H, NH; 8.20-8.35, m, 2H, H5 and H7; 7.55, dd, 1H, H6; 2.85, d, 3H, CH_{3}N; 2.15, s, 3H, CH_{3}C.

c) 8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-2- metilcarbamoil-4- oxo-4H-1-benzopirano

Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 g) pero utilizando el Compuesto 5B en lugar del Compuesto 1D. Se introdujo la mezcla de reacción en agua y se filtró después de permanecer toda la noche a 5ºC. Se purificó el crudo por cristalización de acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (70%). Punto de fusión 212-215ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.60-8.75, m, 1H, CONH; 8.35, dd, 1H, H5 (H7); 7.98, dd, 1H, H7 (H5); 7.70-7.75, m, 1H, CONH; 7.40, dd, m, H6; 6.95, dd, 1H, fenilo H4; 6.80- 6.94, 1H, 2H, fenilo H3 y H6; 3.90, s, 3H, CH_{3}O; 3.65, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 3.09, d, 3H, CH_{3}NH; 2.85-3.02, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.60-2.82, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s and NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.40, s, 3H, CH_{3}C; 1.75-1.98, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 6

8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-2- dimetilcarbamoil-4- oxo-4H-1-benzopirano a) 2-dimetilcarbamoil-3-metil-8-(1-propenil)-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 6A)

Se añadieron 0,20 ml de cloruro de oxalilo sobre una mezcla de 0,35 g del Compuesto 1B en 7 ml de tolueno anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 horas y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadieron 1,43 ml de una solución de dimetilamina 2M en tolueno y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes por evaporación, el residuo se lavó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a vacío. El crudo se trató con 30 ml de ciclohexano y se filtró para obtener 0,36 g (92%) del Compuesto 6A.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.09, d, 1H, H5 (H7); 7.75, d, 1H, H7 (H5); 7.35, dd, 1H, H6; 6.70-6.90, m, 1H, CH_{3}CH=CH; 6.38, dq, 1H, CH_{3}CH=CH;3.05 y 3.20, 2s, 6H, (CH_{3})_{2}N; 2.10, s, 3H, CH_{3}C; 1.98, dd, 3H, CH_{3}H=CH

b) 8-carboxi-2-dimetilcarbamoil-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 6B)

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2c pero utilizando el Compuesto 6A en lugar del Compuesto 2B. La extracción con diclorometano, el secado sobre sulfato sódico y la evaporación a sequedad a vacío proporcionaron el Compuesto 6B (50%).

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 13.40, bs, 1H, COOH; 8.20-8.35, m, 2H, H5 y H7; 7.55, dd, 1H, H6; 3.02 y 3.10, 2s, 6H, (CH_{3})_{2}N; 1.90, s, 3H, CH_{3}C.

c) 8-{3-[-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-2- dimetilcarbamoil-4- oxo-4H-1-benzopirano

Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo con 1 g pero utilizando el Compuesto 6B en lugar del Compuesto 1D. La extracción con acetato de etilo proporcionó un crudo que se purificó por cristalización de acetato de etilo (rendimiento 51%). Punto de fusión 151-153ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.35, dd, 1H, H5 (H7); 8.16, dd, 1H, H7 (H5); 7.78, bt, 1H, NH; 7.48, dd, 1H, H6; 6.95, dd, 1H, fenilo H4; 6.80-6.84, m, 2H, fenilo H3 y H6; 3.90, s, 3H, CH_{3}O; 3.60, dt, 3H, NH CH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 3.06 y 3.18, 25, 6H, (CH_{3})_{2}N; 2.85-3.02, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.50-2.72, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.10, s, 3H, CH_{3}C; 1.82-1.92, m, 3H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 7

2-carbamoil-8-<3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano a) 2-carbamoil-8-(3-cloropropilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-4H-1-benzopirano (Compuesto 7A)

Se añadieron 0,66 g del clorhidrato de la 3-cloropropilamina, 0,86 ml de cianofosfonato de dietilo del 92% y 1,42 ml de trietilamina sobre una solución de 1,14 g del Compuesto 1D en 90 ml de dimetilformamida anhidra a 0ºC. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, y, después de dejarlo en reposo toda la noche, se introdujo en agua. Se recogió el sólido precipitado por filtración después de dejarlo en reposo 16 horas a 5ºC para proporcionar 1,25 g (85%) del Compuesto 7A.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 8.55, t, 1H, CONH; 8.13, dd, 1H, H5 (H7); 8.02, bs, 1H, CONHH; 7.98, dd, 1H, H7 (H5); 7.85, bs, 1H, CONHH; 7.47, dd, 1H, H6; 3.67, t, 2H, CH_{2}Cl; 3.44, dt, 2H, NHCH_{2}; 2.18, s, 3H, CH_{3}C; 2.01, dt, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}.

b) 2-carbamoil-8-<3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1- piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano

Se calentó una mezcla finamente triturada de 0,34 g de 1-[4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina (preparada tal como se ha descrito en la EP 748800), 0,39 del Compuesto 7A y 0,17 g de carbonato potásico anhidro a 205ºC durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se extrajo con 100 ml de cloroformo y se lavó con agua (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente por evaporación a vacío. Se purificó el crudo por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo (solución de amoníaco 2N en metanol 95:5, seguido por cristalización de acetato de etilo para proporcionar 0,21 g (31%) del compuesto del título. Punto de fusión 195-196ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.60, bt, 1H, CONH; 8.30, dd, 1H, H5 (H7); 8.02- 8.15, m, 1H, H7 (H5); 7.75, bs, 1H, CONHH; 7.40, dd, 1H, H6; 6.70-6.83, 1H, 2H, fenilo H3 and H6 (H5); 6.59, dd, 1H, fenilo H5 (H6); 5.80, bs, 1H, CONHH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.58-3.75, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.70-3.30, m, 10H, piperacina CH_{2}s and NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.45, s, 3H, CH_{3}C; 1.90-2.10, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 8

2-carbamoil-8-<3-{4-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano a) 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nitrobenceno (Compuesto 8A)

Se calentó una mezcla agitada de 3,14 g de 4-fluoro-2-nitrofenol, 13 g de carbonato de cesio y 20 ml de dimetilformamida anhidra a 100ºC durante 4 horas. A continuación se añadieron 6,65 g de p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se añadieron 50 ml de agua al residuo. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico al 37% y se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía flash (éter de petróleo / acetato de etilo 100:7) para proporcionar 1,53 g (32%) del Compuesto 8A en forma de aceite.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.65, dd, 1H, H6; 7.32, ddd, 1H, H4; 7.16, dd, 1H, H3; 4.42, q, 2H, CH_{2}.

b) 5-fluroro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina (Compuesto 8B)

Se agitó una mezcla de 0,66 g de Compuesto 8A y 0,07 g de Níquel-Raney en 20 ml de acetato de etilo y se agitó 14 horas a 20-25ºC. Se eliminó el catalizador por filtración. Se diluyó la mezcla con agua. Se separó la capa orgánica y se extrajo la mezcla con 2 x 40 ml de acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 20 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a vacío} para proporcionar 0,52 g (90,6%) del Compuesto 8B en forma de aceite.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.70, dd, 1H, H6; 6.28-6.50, 1H, 2H, H3 y H4; 4.32, q, 2H, CH_{2}, 3.92, bs, 2H, NH2.

c) 1-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperacina (Compuesto 8C)

Se sometió a reflujo una mezcla de 0,52 g del Compuesto 8B, 0,45 g del clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina del 98%, 0,5 g de yoduro potásico, 0,34 g de carbonato potásico anhidro y 20 ml de n-butanol durante 32 horas bajo nitrógeno. Se eliminó el disolvente a presión reducida; se trató el residuo con 10 ml de agua y 10 ml de carbonato sódico acuoso del 20% y se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía flash (cloroformo / solución de amoníaco 2N en metanol, gradiente entre 100:3 y 100:5) para proporcionar 0,1 g (14%) del Compuesto 8C en forma de aceite.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.80-6.93, m, 1H, H3; 6.55-6.71, m, 2H, H6, 4; 4.36, q, 2H, CH_{2}CF_{3}; 3.05, br, 8H, piperacina CH_{2}s; 2.38, s, 1H, NH.

d) 2-carbamoil-8-<3-{4-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1- piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano

Se preparó este compuesto tal como se ha descrito en el Ejemplo 7b, con la excepción de que se sustituyó el Compuesto 8C por la 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. Se purificó el crudo por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo / solución de amoníaco 2N en metanol 95:5, seguido por cristalización de acetato de etilo para dar el compuesto del título (16%), Punto de fusión 191-194ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.53, bt, 1H, CONH; 8.22-8.40, m, 2H, H7 y H5; 8.05, bs, 1H, CONHH; 7.45, dd, 1H, H6; 6.62-6.85, m, 3H, fenilo CHs; 5.95, bs, 1H, CONHH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.42-3.80, m, 8H, 6 piperacina CHs y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 3.12-3.40, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.90-3.12, m, 2H, 2 piperacina CHs; 2.42, s, 3H, CH_{3}C; 2.20-2.38, m 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 9

2-carbamoil-8-<3-{4-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano a) 1-t-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-2-metoxifenil)-piperacina (Compuesto 9A)

Se evaporó a sequedad a vacío una solución de 8 g del dihidrobromuro 1-(5- hidroxi-2- metoxifenil)-piperacina (preparado tal como se ha descrito en la patente US 5605896) y 3,17 g de carbonato potásico anhidro en 30 ml de agua. Se añadieron al residuo 100 ml de tetrahidrofurano anhidro y 5,18 g de dicarbonato de di-t-butilo (BOC_{2}O) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por la adición de 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se filtró la suspensión y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en 200 ml de cloroformo y se lavó la solución con 3 x 50 ml de bicarbonato sódico al 5% y 2 x 50 ml de agua, y se secó sobre sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (éter de petróleo / acetato de etilo 75:25) para dar 1,91 g (28,7%) del Compuesto 9A y 1,58 g (35,7%) de 1-t-butoxicarbonil-4-(5-t- butoxicarboniloxi-2- metoxifenil)-piperacina. Se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente una solución de este sub- producto,40 ml de metanol y 6 ml de hidróxido sódico 1N. Se neutralizó la mezcla con ácido acético; se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en 40 ml de cloroformo. Después del lavado con 3 x 10 ml de agua, se secó la capa orgánica con sulfato sódico y se evaporó el disolvente a vacío para recuperar 1,15 g adicionales (17,2%) del Compuesto 9A (rendimiento total 45,9%).

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.70, d, 1H, fenilo H3; 6.45-6.53, m, 2H, fenilo H4 y H6; 5.77, bs, 1H, OH; 3.78, s, 3H, CH_{3}O; 3.48-3.68, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.82-3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 1.48, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.

b) 1-t-butoxicarbonil-4-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperacina (Compuesto 9B)

Se sometió a reflujo una mezcla agitada de 2,83 g del Compuesto 9A, 6,05 g de carbonato de cesio y 2,95 g de p-toluensulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en 60 ml de acetonitrilo durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida; se añadieron a la mezcla 90 ml de una solución saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 3 x 20 ml de agua y 20 ml de solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (éter de petróleo / acetato de etilo con un gradiente 95:5 a 80:20). Se eliminaron los disolventes a vacío para obtener 1,86 g (52%) del Compuesto 9B en forma de un sólido blanco. Punto de fusión (98) 102-105ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.77, d, 1H, fenilo H3; 6.45-6.63, m, 2H, fenilo H4 y H6; 4.28, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.84, s, 3H, CH_{3}O; 3.53-3.68, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s 2.90-3.06, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 1.48, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.

c) 1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperacina . 1,9 HCl (Compuesto 9C)

Se añadió gota a gota una solución de 2,42 ml de ácido trifluoroacético en 30 ml de diclorometano anhidro a 3-5ºC sobre una solución agitada de 1,17 g del Compuesto 9B en 40 ml de diclorometano anhidro. Se mantuvo la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente, se lavó con 2 x 30 ml de hidróxido sódico 2N y se extrajo con 3 x 15 ml de ácido clorhídrico 2N. Se lavó la capa de ácido acuoso con 2 x 20 ml de éter dietílico, se alcalinizó con hidróxido sódico del 35% a 5-10ºC y se extrajo con 3 x 30 ml de éter dietílico. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente a vacío} para dar 0,78 g (89%) del compuesto- 9C base en forma de un aceite espeso. Se trató una solución de esta base en éter dietílico con carbón, se filtró y se acidificó con ácido clorhídrico anhidro 3,6N en éter dietílico para dar la sal clorhidrato, se recuperó por filtración y se recristalizó de acetonitrilo y etanol (15:2). Punto de fusión (188) 202-208ºC (descomposición).

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 9.18, bs, 2.9H, NH^{+}, 6.90, d, 1H, fenilo H3; 6.67, dd, 1H, fenilo H4; 6.59, d, 1H, fenilo, H6; 4.66, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.74, s, 3H, CH_{3}O; 3.18, br, 8H, piperacina CH_{2}s.

d) 2-carbamoil-8-<3-{4-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1- piperacinil}propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano

Se preparó este compuesto tal como se ha descrito en el Ejemplo 7b), pero sustituyendo el Compuesto 9C por el 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperacina. Se purificó el crudo por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo / solución de amoníaco 2N en metanol 92:8, seguido por cristalización a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (37%). Punto de fusión 181-183ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.65, bt, 1H, CONH; 8.28, dd, 1H, H5 (H7); 7.92, dd, 1H, H7 (H5); 7.68, bs, 1H, CONHH; 7.39, dd, 1H, H6; 6.73, d, 1H, fenilo H3 (H4); 6.38- 6.52, m, 2H, fenilo H4 (H3) y H6; 5.80, bs, 1, CONHH; 4.30, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.80, s, 3H, CH_{3}O; 3.62, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.85-3.12, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.55- 2.80, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.50, s, 3H, CH_{3}C; 1.80-1.98, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N .

Ejemplo 10

2-carbamoil-8-<3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano

Se preparó este compuesto tal como se ha descrito en el Ejemplo 7b), pero sustituyendo la 1-[2- (2,2,2-trifluoroetoxi)- fenil]piperacina (preparada tal como se ha descrito en la patente EP 0748800) por la 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperacina. Se lavó el crudo obtenido de la cromatografía flash con acetato de etilo hirviendo, en lugar de ser cristalizado, para proporcionar el compuesto del título (39%). Punto de fusión 201-203ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.75, bt, 1H, CONH; 8.30, dd, 1H, H5 (H7); 7.95, dd, 1H, H7 (H5); 7.75, bs, 1H, CONHH; 7.40, dd, 1H, H6; 6.80-7.12, m, 4H, anillo aromático de fenilo; 5.80, bs, 1H, CONHH; 4.35, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.62, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.85-3.10, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.55-2.80, m, 6H,2 piperacina. CH_{2}s y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.50, s, 3H, CH_{3}; 1.80-2.03, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

\newpage

Ejemplo 11

8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-2-ciano-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano

Método A:

Se añadieron 2,62 g de trifenilfosfina y 10 ml de tetracloruro de carbono sobre una suspensión de 0,52 g del Compuesto del Ejemplo 1 en 30 ml de 1,2-dicloroetano. Se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 8 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el crudo por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo / solución de amoníaco en metanol 2N con un gradiente variando entre 98:2 y 94:6, seguido por cristalización de acetato de etilo para dar 0,070 g (14%) del compuesto del título.

Método B:

Se agitó una mezcla de 1,11 ml de oxicloruro de fósforo y 50 ml de dimetilformamida a 0ºC durante 15 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadieron 1,23 g del Compuesto del Ejemplo 1 y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se introdujo en agua, se neutralizó con una solución acuosa de carbonato potásico y se filtró para proporcionar el compuesto del título, el cual se cristalizó de acetato de etilo para dar 0,86 g (60%). Punto de fusión 183-185ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.18-8.38, m, 2H, H5 y H7; 7.70- 7.86, br, 1H, NH; 7.53, dd, 1H, H6; 6.91, dd, 1H, fenilo H4; 6.73, d, 1H, fenilo H3; 6.67, d, 1H, fenilo H6; 3.82, s, 3B, CH_{3}O; 3.68, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.85-3.04, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.55- 2.78, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.32, s, 3H, CH_{3}C 1.89, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 12 2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}- 3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano a) dihidrobromuro de 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piperacina (Compuesto 12A)

Se agitó a reflujo una suspensión de 5,5 g de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)- piperacina en 40 ml de ácido bromhídrico al 62% durante 30 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la mezcla por succión y el sólido se lavó en el embudo de filtración con acetona para proporcionar 6,02 g del compuesto del título. Punto de fusión >270ºC (etanol).

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO_{6}, \delta): 9.35-9.80, br, 2H, NH_{2}^{+}; 8.60-9.05, br, 2H, NH^{+}, OH; 6.70-6.97, m, 3H, fenilo CHs; 3.00-3.38, m, 8H, piperacina CH_{2}s.

b) 2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano

Se preparó este compuesto tal como se ha descrito en el Ejemplo 7b), pero sustituyendo el Compuesto 12A por la 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperacina. La extracción con cloroformo seguida por la purificación por cromatografía flash (cloroformo / solución de amoníaco en metanol 2N 95:5) y cristalización de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (9%). Punto de fusión 116-158ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.30-8.45, m, 2H, H5 (H7) y CONH; 7.95, d, 1H, H7 (H5); 7.66, bs, 1H, CONHH; 7.51, dd, 1H, H6; 7.05, dd, 1H, fenol H4; 6.80- 6.95, m, 2H, fenol H3 y H6; 5.83, bs, 1H, CONHH; 3.50-3.80, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.54-2.98, m, 11H, piperacina CH25, OH y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.49, m, 3H, CH_{3}C; 1.75- 1.98, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 13

2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1- piperacinil]-propilcarbamoil}- 3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano

Se añadieron 0,49 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida y 0,21 ml de trietilamina sobre una solución de 0,3 g del compuesto del Ejemplo 12 en 10 ml de 1,2-dicloroetano. Se agitó la solución resultante a 60ºC durante 6 horas. Se añadieron 0,33 g de N- feniltrifluorometanosulfonimida y 0,21 ml de trietilamina adicionales, la solución se agitó a 60ºC durante 6 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se eliminó por evaporación. Se purificó el crudo por cromatografía flash (acetato de etilo / solución de amoníaco en metanol 95:5), y por cristalización de acetato de etilo para dar 0,09 g (24%) del compuesto del título. Punto de fusión 150-156ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.28-8.40, m, 2H, H5 (H7) y CONH; 8.04, d, 1H, H7 (H5); 7.66, bs, 1H, CONHH; 7.48, dd, 1H, H6; 7.05, dd, 2H, fenilo Hs; 7.00, d, 1H, fenilo H; 5.80, bs, 1H, CONHH; 3.65, dt, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.82-3.20, m, 10H, piperacina CH_{2}s y NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N; 2.49, s, 3H, CH_{3}C; 1.92-2.15, m, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}N.

Ejemplo 14

Clorhidrato de 8-{3-[4-(2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil- 4H-1-benzopirano . 0,5 H_{2}O

Se añadieron 1,41 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida a temperatura ambiente sobre una solución agitada de 1,22 g de 8-{3-[4-(2-hidroxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano (preparado tal como se ha descrito en la patente US 5474994) y 0,84 ml de trietilamina en 60 ml de diclorometano anhidro. Se guardó la mezcla durante 24 horas a 22- 25ºC. Se añadieron 1,68 ml de trietilamina y 2,73 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida durante los siguientes 5 días. Se lavó la mezcla de reacción turbia resultante con 3 x 50 ml de carbonato sódico al 20% y con 6 x 50 ml de agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía flash (cloroformo / amoníaco metanólico 100:1). Se eliminaron los disolventes a vacío}, el residuo se disolvió en diclorometano y la solución se acidificó con ácido clorhídrico anhidro 3N en éter de dietilo. Se eliminó el disolvente por evaporación a vacío} y el residuo se cristalizó de acetonitrilo para proporcionar 0,66 g (40%) del compuesto del título. Punto de fusión 203- 204ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO_{6}, \delta): 10.72-11.07, br, 1H, NH+; 8.62-8.82, m, 1H, CONH; 8.20, dd, 1H, H5 (H7); 7.95, dd, 1H, H7 (H5); 7.72-7.90, m, 2H, anillo de 2-fenilo H2 y H6; 7.15-7.72, m, 8H, H6, 2-fenilo H3, H4 y H5 y CHs de anillo de CF_{3}SO_{3}Ph; 3.05-3.58, m, 11H, piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}, H_{2}O; 2.75-3.05, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.09, s, 3H, CH_{3}; 1.80-2.05, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 15

8-<3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}-propilcarbamoil>-3- metil-4-oxo-2-fenil- 4H-1-benzopirano

Se calentó una mezcla de 0,89 g de 8-(3-cloropropilcarbamoil)-3-metil-4-oxo-2- fenil-4H-1- benzopirano (preparado tal como se ha descrito en la patente US 5474994), 0,65 g de 1-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)- fenil]piperacina (preparada tal como se ha descrito en la EP 748800) y 0,35 g de carbonato potásico anhidro a 185- 195ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a 25ºC, se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. Se lavó la suspensión con 3 x 30 ml de agua, 3 x 30 ml de carbonato sódico al 10% y 3 x 30 ml de agua y la solución resultante se secó sobre sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (cloroformo / amoníaco metanólico 3 N 100:1). Se cristalizó el residuo de acetonitrilo para proporcionar 0,56 g (39%) del compuesto del título. Punto de fusión 146-148ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 8.45-8.60, m, 1H, CONH; 8.12, dd, 1H, H5 (H7); 7.90, dd, 1H, H7 (H5); 7.71-7.85, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.43-7.65, m, 4H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenil y H6; 6.85-7.08, m, 4H, CHs anillo de trifluoroetoxifenilo; 4.69, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.20-3.40, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.80-3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.22-2.48, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.08, s, 3H, CH_{3}; 1.55- 1.80, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 16

8-{3-[4-(2-trifluorometoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero utilizando 1-(2-trifluorometoxifenil)-piperacina (preparada tal como se ha descrito en la patente EP 748800) en lugar de 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperacina. La cromatografía flash se llevó a cabo con acetato de etilo / metanol (gradiente comprendido entre 100:0 y 100:5). Rendimiento 34%. Punto de fusión 103-112ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.30-8.45, m, 2H, H5, H7; 7.63-7.80, m, 3H, CONH, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.53-7.63, m, 3H, H3, H4, H5 de anillo de 2-fenilo; 7.48, t, 1H, H6; 7.10- 7.30, m, 2H, trifluorometoxifenilo H4 y H5; 6.80-7.05, m, 2H, trifluorometoxifenilo H3 y H6; 3.48-3.65, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.82-2.97, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.30-2.50, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.20, s, 3H, CH_{3}; 1.60- 1.82, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 17

8-{3-[4-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil-4H- 1-benzopirano a) 1-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-piperacina (Compuesto 17A)

Se sometió a reflujo una mezcla de 6,65 g de 2-metoxi-5-trifluorometilanilina, 6,21 g del clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina, 4,71 g de carbonato potásico anhidro y 0,34 g de yoduro potásico anhidro en 70 ml de n-butanol durante 50 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se extrajo con 400 ml de éter dietílico. Se acidificó la suspensión con ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se recogió el sólido por filtración y se disolvió en 50 ml de agua. Se acidificó la solución con ácido clorhídrico del 36%, se lavó con 3 x 50 ml de éter dietílico, se alcalinizó con un exceso de hidróxido sódico del 36% y se extrajo con 2 x 70 ml de éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar un residuo que se purificó dos veces por cromatografía flash, primero utilizando cloroformo / amoníaco metanólico 3 N 100:3 y a continuación utilizando la capa superior de una mezcla 4:5:1 de agua, n- butanol y ácido acético glacial. Los disolventes se eliminaron por evaporación a vacío} para dar un residuo que se disolvió en agua. La mezcla se alcalinizó con hidróxido sódico 2N y se extrajo con cloroformo; se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 1,42 g (16%) del Compuesto 17A en forma de aceite.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.20-7.35, m, 1H, metoxifenilo H4; 7.11, d, 1H, metoxifenilo H6; 6.89, d, 1H, metoxifenilo H3; 3.91, s, 3H, CH_{3}O; 3.00-3.10, m, 8H, piperacina CH_{2}s; 1.81, bs, 1H, NH.

b) 8-{3-[4-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}- 3-metil-4-oxo-2- fenil-4H-1-benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero sustituyendo el Compuesto 17A por 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperacina. La cristalización se llevó a cabo en etanol del 95% en lugar de acetonitrilo. Rendimiento del 45%. Punto de fusión 173-176ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 8.45-8.60, m, 1H, CONH; 8.18, dd, 1H, H5 (H7); 7.90, dd, 1H, H7 (H5); 7.70-7.85, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.45-7.65, m, 4H, H6 y H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo; 7.31, dd, 1H, metoxifenilo H4; 6.98-7.16, m, 2H, metoxifenilo H6 y H3; 3.86, s, 3H, OCH_{3}; 3.18-3.40, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2} 2.32- 3.07, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.20-2.45, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.08, s, 3H, CH_{3}; 1.51-1.79, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 18

8-{3-[4-(5-ciano-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 2-fenil-4H-1- benzopirano a) 5-ciano-2-metoxinitrobenceno (Compuesto 18A)

Se agitó a reflujo una suspensión de 8,37 g de 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo, 27,64 g de carbonato potásico anhidro y 6 ml de sulfato de dimetilo en 60 ml de acetonitrilo durante 2 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación a vacío. El residuo se trató con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 80 ml de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar 8,8 g (98,8%) del Compuesto 18A como un sólido de color marfil.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 8.46, d, 1H, H6; 8.13, dd, 1H, H4; 7.54, d, 1H, H3; 4.00, s, 3H, CH_{3}O.

b) 5-ciano-2-metoxianilina (Compuesto 18B)

Se sometió a reflujo una mezcla de 8,8 g del Compuesto 18A y 46,8 g de cloruro de estaño dihidrato en 250 ml de etanol del 95% durante 1 hora. Se eliminó el disolvente por evaporación y el residuo se trató con 200 ml de agua. Se acidificó la mezcla con HCl del 37%, a continuación se alcalinizó con hidróxido sódico del 35% y se extrajo con 3 x 200 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad a vacío para proporcionar 6,90 g (94,2%) del Compuesto 18B como un sólido de color marfil.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 6.82-7.05, m, 3H, H3, H4 y H6; 5.20, bs, 2H, NH_{2} 3.82, s, 3H, CH_{3}O.

c) 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-piperacina . 0,25 H_{2}O (Compuesto 18C)

Se sometió a reflujo una mezcla de 6,38 g del Compuesto 18B, 7,1 g de yoduro potásico, 5,95 g de carbonato potásico anhidro y 7,68 g del clorhidrato de la bis-(2- cloroetil)amina del 98% en 150 ml de n-butanol durante 43 horas bajo nitrógeno. Después de este tiempo, se añadieron 3,4 g adicionales del clorhidrato de la bis-(2-cloroetil)amina y 3 g (21 mmol) de carbonato potásico anhidro y el reflujo se continuó durante 14 horas adicionales. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trató con 100 ml de agua, se acidificó con ácido clorhídrico del 37%, a continuación se alcalinizó con hidróxido sódico del 35% y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía flash (cloroformo / amoníaco metanólico 2,7N con un gradiente comprendido entre 100:1 y 100:5; a continuación cloroformo : amoníaco metanólico 2,7N comprendido entre 100:5 y 80:20) para proporcionar 2,76 g (29%) del compuesto del título como un sólido de color marfil . Punto de fusión (78) 100-106ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.33, dd, 1H, H4; 7.13, d, 1H, H6; 6.87, d, 1H, H3; 3.92, s, 3H, CH_{3}O; 2.95-3.15, m, 8H, piperacina CH_{2}s; 1.97, bs, 1.5H, NH, 0.25 H_{2}O.

d) 8-{3-[4-(5-ciano-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero utilizando el Compuesto 18C en lugar de la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. Se llevó a cabo la cromatografía flash con cloroformo / amoníaco metanólico 2,7 N con un gradiente comprendido entre 100:1 y 100:2. Rendimiento 53%. Punto de fusión 188-193ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.40, dd, 2H, H5 y H7; 7.63-7.80, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.53-7.62, m, 4H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo y CONH; 7.50, t, 1H, H6; 7.32, dd, 1H, metoxifenilo H4; 7.05, d, 1H, metoxifenilo H6; 6.86, d, 1H, metoxifenilo H3; 3.90, s, 3H, CH_{3}O; 3.50-3.65, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2} 2.85-3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.30-2.58, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.21, s, 3H, CH_{3}; 1.60-1.83, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 19

8-<3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo- 2-fenil-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero utilizando 1-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperacina (preparada tal como se ha descrito en la patente EP 7488000) en lugar de la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. La cromatografía flash se llevó a cabo con acetato de etilo / metanol 100:3. Rendimiento 73,4%, en forma de sólido color marfil.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.30-8.45, m, 2H, HS y H7;.7.61- 7.90, m, 3H, CONH, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.50-7.61, m, 3H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo; 7.45, dd, 1H, H6; 6.82, dd, 2H, fluorofenilo H5 y H6; 6.60, dd, 1H, fluorofenilo H3; 4.35, q, 2H, CH2CF3; 3.46-3.65, M, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.73-2.94, m, 4H, 2piperacina CH2s; 2.30-2.55, m, 6H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2} y 2 piperacina CH_{2}s; 2.20, s, 3H, CH_{3}; 1.60- 1.80, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 20

8-<3-{4-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo- 2-fenil-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero utilizando el Compuesto 8C en lugar de la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. La cromatografía flash se llevó a cabo con cloroformo / amoníaco metanólico 2N, con un gradiente comprendido entre 100:1 y 100:3. Rendimiento 66,5%, en forma de sólido color marfil. Punto de fusión 162-166ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.38, d, 2H, H5 y H7; 7.75-7.80, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.55-7.75, m, 4H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo y CONH; 7.50, dd, 1H, H6; 6.86, dd, 1H, trifluoroetoxifenilo H3; 6.50-6.70, m, 2H, trifluoroetoxifenilo H4 y H6; 4.31, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.50-3.65, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.85-3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.30-2.55, -m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.20, s, 3H, CH_{3}; 1.60- 1.85, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 21

8-<3-{4-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo- 2-fenil-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero sustituyendo el Compuesto 9C por la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. La cristalización fue de etanol en lugar de acetonitrilo. Rendimiento 27,7%, en forma de sólido blanco. Punto de fusión 138-143ºC

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 8.80-8.95, m, 2H, H5 y H7; 7.65- 7.70, m, 3H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo y CONH; 7.52-7.65, m, 3H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo; 7.45, dd, 1H, H6; 6.74, dd, 1H, metoxifenilo H3; 6.42-6.56, m, 2H, metoxifenilo H4 y H6; 4.30, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.80, s, 3H, CH_{3}O; 3.48-3.65, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2} 2.80- 3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.30-2.65, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s y CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.21, s, 3H, CH_{3}; 1.60-1.85, m, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 22

8-<3-{4-[5-cloro-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo-2- fenil-4H-1-benzopirano a) 1-t-butoxicarbonil-4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piperacina Compuesto 22A)

Se sintetizó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9a, pero utilizando el Compuesto 12A en lugar de la 1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)- piperacina. El aislamiento se realizó por cromatografía flash (éter de petróleo / acetato de etilo 90:10) proporcionando el Compuesto 22A (92,3%) en forma de sólido blanco, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN-H^{1} H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.00-7.12, m, 2H, H4 y H6 de anillo de fenilo; 6.90, dd, 1H, H3 de anillo de fenilo; 6.73, bs, 1H, OH; 3.51-3.65, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.71-2.87, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 1.49, s,9H, (CH_{3})_{3}C.

b) 1-t-butoxicarbonil-4-[5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperacina Compuesto 22B)

Se preparó el compuesto del título siguiendo el método descrito en el Ejemplo 9b, pero sustituyendo el Compuesto 22A por el Compuesto 9A. Se purificó el residuo en forma de crudo en aceite por cromatografía flash eluyendo de forma secuencial con diclorometano, éter de petróleo y éter de petróleo / acetato de etilo 90:10. Los disolventes de las fracciones recogidas puras se eliminaron a presión reducida para dar el Compuesto 22B (68,5%) en forma de un aceite espeso, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 6.75-7.00, m, 3H, fenilo CHs; 4.36, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.49-3.65, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.92-3.08, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}; 1.48, s, 9H, (CH_{3})_{3}C.

c) clorhidrato de la 1-[5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]piperacina (Compuesto 22C)

Se sintetizó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9c, pero utilizando el Compuesto 22B en lugar del Compuesto 9B. Después del procedimiento de aislamiento se eliminaron los disolventes por evaporación a vacío para proporcionar 85,1% del Compuesto 22C en forma de sólido de color marfil, utilizado en la siguiente etapa sin purificación.Se trató una solución de la base en éter dietílico con carbón, se filtró y se acidificó con cloruro de hidrógeno anhidro en éter dietílico 3,6N para proporcionar el clorhidrato. Punto de fusión 213- 216ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 10.05, bs, 2H, NH_{2} 7.13, dd, 1H, H4 de anillo de fenilo; 6.96, dd, 1H, H6 de anillo de fenilo; 6.79, d, 1H, H3 de anillo de fenilo; 4.34, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.41, br, 8H, piperacina CH_{2}s.

d) 8-<3-{4-[5-cloro-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo- 2-fenil-4H-1- benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, sustituyendo el Compuesto 22C por la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. Se llevó a cabo la cromatografía flash utilizando acetato de etilo / metanol, con un gradiente comprendido entre 100:0 y 100:2, y la cristalización se hizo de etanol. Rendimiento 48,8%, en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 179-182ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.39, d, 2H, H5 y H7; 7.65-7.80, m, 2H, H6 y H2 de anillo de 2-fenilo; 7.55-7.65, m, 4H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo, CONH; 7.49, dd, 1H, H6; 6.92, dd, 1H, clorofenilo H4; 6.72-6.85, m, 2H, clorofenilo H3 y H6; 4.33, q, 2H, CF_{3}CH_{2}O; 3.47- 3.55, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.80-3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.30-2.55, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.21, s, 3H, CH_{3}; 1.59 1. 75, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 23

8-{3-[4-(5-carbamoil-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano a) 1-(5-carbamoil-2-metoxifenil)-piperacina . 0,35 H_{2}O (Compuesto 23A)

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 0,482 g del Compuesto 18C y 8 ml de ácido sulfúrico del 95-98%. Después de dejar en reposo toda la noche, se introdujo la solución en agua fría, se alcalinizó con hidróxido sódico del 35% y se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se eliminó por evaporación a vacío. El crudo se purificó por cromatografía flash (cloroformo / amoníaco metanólico 2N, con un gradiente comprendido entre 100:10 y 100:20 para proporcionar 0,23 g (44%) del Compuesto 23A en forma de sólido de color marfil. Punto de fusión 167-176ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 7.42-7.50, m, 2H, H6 y H4; 6.85, d, 1H, H3; 5.88, bs, 2H, CONH_{2}; 3.91, s, 3H, CH_{3}O; 3.00-3.10, m, 8H, piperacina CH_{2}s; 2.03, bs, 1.7H, NH, 0.35 H_{2}O.

b) 8-{3-[4-(5-carbamoil-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil- 4H-1-benzopirano

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero sustituyendo el Compuesto 23A por la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- piperacina. Se purificó el residuo por cromatografía flash (cloroformo / amoníaco metanólico 2N, con un gradiente comprendido entre 100:5 y 100:8) para proporcionar el compuesto del título (40%) en forma de un sólido. Punto de fusión 78-86ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.38-8.42, m, 2H, H5 y H7; 7.90- 8.01, m, 1H, CONH; 7.66-7.78, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.50-7.64, m, 3H, H3, H4 y H5 de anillo de 2- fenilo; 7.47, t, 1H, H6; 7.43, dd, 1H, metoxifenilo H4; 7.25, d, 1H, metoxifenilo H6; 6.83, d, 1H, metoxifenilo H3; 5.40-6.40, br, 2H, CONH_{2}, 3.88, s, 3H, CH_{3}O; 3.48-3.65, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2} 2.25-2.45, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.31- 2.52, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.21, s, 3H, CH_{3}; 1.58-1.80, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 24

Clorhidrato de 8-{3-[4-(5-cloro-2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1- piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 2-fenil-4H-1-benzopirano a) 8-{3-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3-metil- 4-oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano (Compuesto 24A)

Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, pero utilizando el Compuesto 12A en lugar de la 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)- fenil]piperacina. Se purificó el residuo por cromatografía flash (cloroformo / amoníaco metanólico 3N 100:1). Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se cristalizó de acetonitrilo para proporcionar el Compuesto 24A (38,8%). Punto de fusión 139-141ºC (150ºC).

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 9.34, s, 1H, OH; 8.42-8.62, m, 1H, CONH; 8.18, dd, 1H, H5 (7); 7.90, dd, 1H, H7 (5); 7.70-7.85, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.527.60, m, 4H,H6; H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo; 6.55-6.90, m, 3H, H3, H4 y H6 de anillo de hidroxifenilo; 3.20- 3.40, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2};2.80-3.05, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.20- 2.48, m, 6H, 2 piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.08, s, 3H, CH_{3}; 1.50- 1.75, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

b) Clorhidrato de 8-{3-[4-(5-cloro-2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1- piperacinil]- propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopirano

Se sintetizó el compuesto del título siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, pero sustituyendo el Compuesto 24A por el 8-{3-[4-(2-hidroxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil-4H-1-benzopirano. Se llevó a cabo la cromatografía flash en cloroformo /metanol 100:2. El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo que se disolvió en éter dietílico. La solución se trató con carbón y se filtró para proporcionar una solución clara que se llevó a pH ácido con ácido clorhídrico anhidro 3N en éter dietílico. La suspensión resultante se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche, a continuación el sólido se recogió por filtración y se cristalizó de acetonitrilo para proporcionar el Compuesto del título (52,3%). Punto de fusión 203-210ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, DMSO-d_{6}, \delta): 10.88-11.20, br, 1H, NH+; 8.63- 8.80, m, 1H, CONH; 8.20, dd, 1H, H5 (7); 7.96, dd, 1H, H7 (5); 7.70-7.89, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2- fenilo; 7.15-7.70, m, 7H, H6; 2-fenilo H3, H4 y H5, clorofenilo H3, H4 y H6; 3.05-3.60, m, 10H, piperacina CH_{2}s, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2} 2.75-3.05, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 2.09, S, 3H, CH_{3}; 1.80-2.05, m, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Ejemplo 25

2-fenil-8-<2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- etilcarbamoil>-3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano

Se calentó a 160-180ºC una mezcla de 0,3 g de 8-(2-cloroetilcarbamoil)-2-fenil- 3-metil-4-oxo-4H- 1-benzopirano (preparado tal como se ha descrito en la patente US 5403082), 0,35 g de 1-[2- (2,2,2- trifluoroetoxi)-fenil]piperacina (preparada tal como se ha descrito en la EP 748800) y 0,3 ml de trietilamina. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía flash eluyendo con tolueno / acetona 85:15 para proporcionar 0,42 g (85%) del compuesto del título. Punto de fusión 188,5- 189,5ºC.

RMN-H^{1} (200MHz, CDCl_{3}, \delta): 8.43, d, 2H, H5 y H7; 7.66-7.78, m, 2H, H2 y H6 de anillo de 2-fenilo; 7.50-7.61, m, 4H, H3, H4 y H5 de anillo de 2-fenilo, H6; 7.41, bs, 1H, CONH; 6.81-7.11, m, 4H, H3, H4, H5 y H6 anillo de trifluoroetoxifenilo; 4.37, q, 2H, OCH_{2}CF_{3}; 3.61, q, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}N; 2.75-2.90, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.50, t, 2H, CONHCH_{2}CH_{2}N; 2.27-2.39, m, 4H, 2 piperacina CH_{2}s; 2.19, s, 3H, CH_{3}.

Datos farmacológicos

Ejemplo 26

Determinación de la afinidad para los subtipos de \alpha_{1}-adrenoceptores (\alpha_{1a}, \alpha_{1b}, \alpha_{1c}) y los receptores 5-HT_{1A} serotoninérgicos por el ensayo de unión a radioligando

Se llevó a cabo la determinación de la afinidad para los subtipos de \alpha_{1}-adrenoceptores en membranas de células transfectadas por electroporación con DNA que expresa los genes que codifican cada subtipo de \alpha_{1}-adrenoceptor. La clonación y la expresión estable del gen del \alpha_{1}-adrenoceptor se llevó a cabo tal como ha sido descrito previamente (R. Testa y col., Pharmacol. Comm. 6, 79-86 (1995) y referencias citadas). Las membranas de las células se incubaron en 50 nM de Tris, pH 7,4, con 0,2 nM de [^{3}H]prazosin, en un volumen final de 1,02 ml durante 30 minutos a 25ºC, en la ausencia o presencia de fármacos competidores (1 pM-10 \muM). Se determinó la unión no específica en la presencia de 10 \muM de fentolamina. La incubación se paró por adición de tampón de Tris enfriado con hielo y una filtración rápida a través de filtros de polietilenimina pretratada Schleicher & Schuell GF52. El clon genómico G-21 que codifica para el receptor 5-HT_{1A} serotoninérgico fue transfectado de forma estable en una línea de células humanas (HeLa) (A. Fargin y col., J. Biol. Chem. 284, 14848-14852, 1989) y las células HeLa se hicieron crecer como monocapas en un medio Dulbecco's Modified Eagle (DMEM) suplementado con un 10% de suero de ternero fetal y gentamicina (100 \mu/ml), 5% de CO_{2}, a 37ºC. Las células fueron separadas del frasco de crecimiento a una confluencia del 95% por un raspador de células y fueron lisadas (rotas) en Tris 5-mM enfriado en hielo y tampón de EDTA-5-mM (pH 7,4). Los homogeneizados fueron centrifugados a 40000 x g x 20 minutos y las membranas se resuspendieron en un pequeño volumen de tampón enfriado con hielo conteniendo 5 mM de Tris y 5 mM de EDTA (pH 7,4), e inmediatamente se congeló y almacenó a -70ºC hasta su uso. En el día del experimento, las membranas de las células se resuspendieron en un tampón conteniendo 50 mM de Tris (pH 7,4), 2,5 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de pargilina (Fargin y col., Nature 335, 358-360 (1988)). Las membranas se incubaron en un volumen final de 1 ml durante 30 minutos a 30ºC con 1,2 nM de [^{3}H]8-OH-DPAT, en ausencia o presencia de las moléculas de ensayo; se determinó la unión no específica en la presencia de 10 \muM de 5- HT. La incubación se paró por adición de tampón de Tris enfriado con hielo y la filtración rápida a través de filtros del 0,2% de polietilenimina pretratada Schleicher & Schuell. Se analizó la inhibición de la unión específica de radioligandos por los fármacos activos para estimar el valor de la IC_{50} mediante la utilización del programa Allfit de ajuste de curva no lineal (A. De Lean y col., Am. J. Physiol. 235, E97-E102 (1978)). El valor de la IC_{50} (concentración inhibitoria 50) fue convertido a una constante de afinidad (Ki) por la ecuación de Y. C. Cheng y col., Biochem. Pharmacol. 22, 3099- 3108 (1973). Los datos se expresaron como promedio de Ki.

Los compuestos de la invención mostraron la potencia y selectividad deseada para los \alpha_{1a}-adrenoceptores, tal como se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 Afinidad (Ki, nM) de los diferentes compuestos ensayados para los subtipos del \alpha_{1}- adrenoceptor y el receptor 5-HT_{1A}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
 Ejemplo  \+\multicolumn{4}{|c|}{Receptores clonados} \\\hline   \+
 \alpha_{1a}   \+  \alpha_{1b}   \+  \alpha_{1d}   \+
5  -  HT _{1A}  \\\hline  1  \+ 2.40  \+ 2.62  \+ 57.44 
\+ 17.20 \\\hline  2  \+ 0.32  \+ 2.34  \+ 2.68  \+ 12.30 \\\hline 
3  \+ 0.20  \+ 0.32  \+ 0.45  \+ 81.87 \\\hline  4  \+ 0.21  \+ 0.08
 \+ 2.75  \+ 15.23 \\\hline  5  \+ 0.57  \+ 2.39  \+ 2.05  \+ 23.10
\\\hline  6  \+ 0.23  \+ 3.56  \+ 3.83  \+ 68.38 \\\hline  7  \+
1.01  \+  \+ 6.43  \+ 12.79 \\\hline  8  \+ 0.144  \+ 9.91  \+ 3.02 
\+ 39.54 \\\hline  9  \+ 28.64  \+ 94.75  \+ 467.23  \+  >1000
\\\hline  10  \+ 0.173  \+ 14.32  \+ 6.53  \+ 5.54 \\\hline  11  \+
0.38  \+ 0.78  \+ 2.72  \+ 24.38 \\\hline  12  \+ 1.15  \+ 2.02  \+
9.96  \+ 4.16 \\\hline  13  \+ 1.61  \+ 1.00  \+ 11.04  \+ 31.39
\\\hline  15  \+ 0.07  \+ 6.00  \+ 3.38  \+ 0.71 \\\hline  17  \+
1.60  \+ 9.42  \+ 13.11 \+ \\\hline  18  \+ 4.18  \+ 100.40  \+
45.38  \+ 677.06 \\\hline  19  \+ 0.136  \+ 2.61  \+ 4.79  \+ 22.45
\\\hline  20  \+ 0.07  \+ 3.54  \+ 0.32  \+ 4.46 \\\hline  21  \+
2.54  \+ 31.63  \+ 34.70  \+ 257.20 \\\hline  22  \+ 0.25  \+ 1.90 
\+ 3.07 \+ \\\hline  24  \+ 4.21  \+ 7.80  \+ 33.74  \+ 139.89
\\\hline  compuesto A  \+ 0.65  \+ 3.87  \+ 1.51  \+ 4.53 \\\hline 
Prazosin  \+ 0.54  \+ 0.42  \+ 0.23  \+ 10000 \\\hline  Terazosin 
\+ 6.90  \+ 2.20  \+ 2.40 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 27

Determinación in vitro del antagonismo funcional por los \alpha_{1L}- adrenoceptores

Se evaluó la actividad \alpha_{1}-antagonística de los compuestos del ensayo frente a las contracciones inducidas por noradrenalina (NA) de aorta de conejo pretratada con cloroetilclonidina (receptor \alpha_{1L}) de acuerdo con el método de R. Testa y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281, 1284-1293 (1997).

Se sacrificaron conejos New Zealand adultos machos por dislocación cervical. Se extrajo la aorta, se introdujeron en tampón Krebs-Henseleit y se diseccionaron libres de tejido de adherencia.

Se prepararon los anillos para cada arteria (8 anillos por aorta, de aproximadamente 4-5 mm de ancho) y se suspendieron en un baño de órganos de 20 ml conteniendo tampón de bicarbonato Krebs de la siguiente composición (mM): NaCl 112,0, KCl 5,0, CaCl_{2} 2,5, KH_{2}PO_{4} 1,0, MgSO_{4} 1,2, NaHCO_{3} 12,0 y glucosa 11,1, equilibrado a 37ºC con un 95% de O_{2}: 5% de CO_{2}. Al tampón se añadieron desmetilimipramina (0,1 \mum) y corticosterona (1 \mum) para bloquear la captación neuronal y extraneuronal de NA, (\pm)-propanolol (1 \mum) para bloquear los adrenoreceptores \beta y la yohimbina (0,1 \mum) para bloquear los \alpha_{2} adrenoreceptores \alpha_{2}.

Los tejidos se sometieron a una carga pasiva de 2 g y se midió la tensión desarrollada utilizando transductores isométricos (Basile 7003). Se dejó que las preparaciones se equilibraran durante 60 minutos y a continuación se cebaron cada treinta minutos con 10 \mum de NA, tres veces. A continuación se incubaron los anillos aórticos con el agente alquilante cloroetilclonidina (5 x 10^{-5} M) durante 30 minutos y a continuación se lavaron de forma extensiva tres veces (en 0,5 horas) antes de construir la curva de concentración de NA/respuesta. Después del lavado de NA y de la re-equilibración del tejido (45 minutos), se añadió el fármaco a ensayar y, después de 30 minutos, se construyó una segunda curva concentración acumulativa de NA/respuesta.

Se ensayo cada concentración del antagonista utilizando 2-3 anillos aórticos de diferentes conejos.

Se calcularon las relaciones de dosis (es decir, la relación entre las concentraciones de NA requeridas para producir la respuesta mitad de la máxima en presencia y en ausencia del antagonista del ensayo) para cada concentración de los compuestos. Se representó el logaritmo de estas relaciones de dosis -1 frente al logaritmo de las concentraciones del compuesto (representación de Schild) para evaluar la constante de afinidad Kb.

Cuando se utilizó sólo una o dos concentraciones de los compuestos del ensayo, se calculó el valor aparente de Kb utilizando la fórmula: Kb = [B]/(RELACIÓN DE DOSIS-1), en donde B es la concentración del antagonista.

Los compuestos ensayados mostraron una buena afinidad para el subtipo de adrenoreceptor \alpha_{1L}. Los datos se expresaron como pKb en la Tabla 2.

TABLA 2 Afinidad funcional de los compuestos ensayados para el subtipo de adrenoreceptor \alpha_{1L}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
 Ejemplo  \+ pKb \\\hline  1  \+  8.27 \\\hline  3  \+ 8.43 \\\hline
 4  \+ 8.47 \\\hline  6  \+ 8.55 \\\hline  8  \+ 9 \\\hline  11  \+
8.45 \\\hline  15  \+ 8.19 \\\hline  17  \+ 8.03 \\\hline  19  \+
8.72 \\\hline  Compuesto  \+ 8.91 \\\hline  Prazosin  \+ 7.68
\\\hline  Terazosin  \+ 7.25
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 28

Efectos en las contracciones uretrales inducidas por la inyección de noradrenalina y en la presión sanguínea en perros después de la administración i.v.

Los experimentos se realizaron de acuerdo con el método de J. Imagawa y col., J. Pharmacol. Methods 22, 103-111, 1989, con modificaciones sustanciales, del modo siguiente: se anestesiaron perros beagle machos adultos, con un peso de entre 8-10 kg, con pentobarbital sódico (30 mg/kg i.v. y 2 mg/kg/h i.v.), se intubaron y se ventilaron de forma espontánea con aire ambiente. Con el fin de monitorizar la presión sanguínea sistémica (BP), se introdujo un catéter de polietileno (PE) en el arco de la aorta a través de la arteria femoral izquierda. Se canuló un colateral de la vena femoral izquierda por infusión del anestésico, y se canuló la vena femoral derecha por administración de los compuestos. Para la inyección intra-arterial (i.a.) de noradrenalina (NA), reintrodujo un catéter de PE en la parte inferior de la aorta abdominal a través de la arteria ilíaca externa derecha. A través de dicho procedimiento, la NA fue distribuida de forma selectiva al aparato urinario inferior. Se realizó una incisión suprapúbica vertical paramediana extendiéndose desde la base de la pelvis hasta la región media abdominal y se expusieron la vejiga y la próstata. La vejiga fue vaciada de forma manual con una jeringa. Se registró la presión uretral prostática con un catéter Mikro-tip (5F) introducido en la vejiga a través del meato externo, hasta que el transductor de presión fue posicionado en la región prostática de la uretra. Se aseguró una ligadura entre el cuello da la vejiga y la uretra para aislar la respuesta de la uretra y evitar cualquier interacción con la vejiga. Se puso otra ligadura alrededor del catéter Micro-tip en el meato externo, para asegurar el propio catéter. Después de un periodo de estabilización que siguió al procedimiento quirúrgico (30 minutos), en el que se monitorizó de forma continua la presión arterial y uretral prostática, se llevó a cabo la administración de la NA a intervalos de 20 minutos. Las dosis de NA seleccionadas fueron de modo que produjeron un incremento de al menos el 100% de la presión uretral. Los compuestos del ensayo fueron administrados de forma i.v. de un modo acumulativo con intervalos de 15-20 minutos entre administraciones. Se repitieron las inyecciones i.a. de la NA 5 minutos después de cada dosificación del compuesto del ensayo con intervalos de aproximadamente 10 minutos entre estimulaciones. Con el fin de comparar los efectos del compuesto administrado, se construyeron las curvas dosis/respuesta (transformación del log de la dosis) por informática, al efecto pico, el porcentaje de disminución en la presión sanguínea diastólica y el porcentaje de inhibición del incremento de la presión uretral inducida por la NA. A continuación se utilizaron las ecuaciones de regresión lineal con el fin de evaluar la efectividad teórica como ED_{25} (la dosis efectiva que induce una disminución del 25% en la presión sanguínea diastólica) y la ID_{50} (la dosis que inhibe el 50% del incremento de la presión uretral).

Los efectos obtenidos después de la administración i.v. de los compuestos de los ejemplos se muestran en la Tabla 3. Los resultados referentes a los efectos obtenidos después de la inyección de prazosin, terazosin y el Compuesto A también se muestran en la Tabla.

TABLA 3 Los datos representan las dosis activas (expresadas en \mug/kg) que inhiben el 50% de las contracciones uretrales (UC) inducidas por noradrenalina (NA), las dosis activas (expresadas en \mug/kg) que disminuyen la presión sanguínea diastólica (DBP) en un 25% y la relación (DBP/UC) entre las dosis activas.

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\hline
 Ejemplo  \+ UC ID _{50}   \+ DBP ED _{25}   \+ DBP/UC \\\hline  1 
\+ 11.8  \+ 2769  \+ 234.7 \\\hline  4  \+  2.3  \+ 163.3  \+ 71.0
\\\hline  15  \+ 4.9  \+ 3001  \+ 612 \\\hline  18  \+ 34.1  \+
1297.6  \+ 38.05 \\\hline  22  \+ 19.5  \+ 1266  \+ 64.92 \\\hline 
Pazosin*  \+ 3.6  \+ 6.6  \+ 1.83 \\\hline  Terazosin*  \+ 20.6  \+
61.4  \+ 2.98 \\\hline  Compuesto A  \+ 2.4  \+ 243  \+ 101.2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

* Datos de A. Leonardi y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1272- 1283 (1997)

Ejemplo 29

Evaluación de la duración de acción de las contracciones uretrales inducidas por la inyección de noradrenalina i.v. en perros

Se utilizó el modelo de perro descrito en el Ejemplo 28. Con el fin de evaluar la duración de la inhibición del incremento de la presión uretral, las estimulaciones de NA se repitieron a los siguientes tiempos después de la administración de los compuestos: 5, 30, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos. La Figura 1 muestra los datos experimentales del compuesto del Ejemplo 15 (30 \mug/kg) en comparación con el Compuesto A (10 \mug/kg).

Los resultados farmacológicos obtenidos en los Ejemplos 26 a 29 muestran que los compuestos de la invención son antagonistas del adrenoceptor \alpha_{1} con buena selectividad por el subtipo \alpha_{1a}, en particular frente al receptor 5HT_{1A}, y con buena afinidad también por el subtipo \alpha_{1L}, en lo que a los datos in vitro se refiere. Los resultados farmacológicos in vivo confirman la uroselectividad extremadamente elevada de los compuestos de la invención así como la larga duración del efecto, y justifican su posible uso en el tratamiento de las enfermedades obstructivas del aparato urinario inferior, incluyendo la BPH, con un efecto limitado en el sistema cardiovascular.

Cantidades Efectivas

Lo siguiente representa las guías para los intervalos de dosis efectivas oral, parenteral o intravenosa, expresadas en mg/kg de peso del cuerpo por día, para el uso en los trastornos obstructivos del aparato urinario inferior:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 General \+ 0,001  -  20\cr  Preferida \+
0,05  -  3\cr  Más preferida \+
0,5  -  2\cr}

Los valores más preferidos hacen referencia a la dosis oral. Las dosis intravenosas deben ser entre 10 y 100 veces menores. Las dosis de uso selectivas, es decir, las dosis que son activas en el aparato urinario inferior sin un efecto sustancial en la presión sanguínea, dependen del compuesto particular utilizado. De forma general, en el caso de un compuesto selectivo en la inhibición de la contracción uretral, puede administrarse hasta cuatro veces la cantidad de la ED_{50} utilizada en inhibir la contracción uretral sin efecto sustancial en la presión sanguínea. Son posibles refinamientos y optimización de las dosis adicionales utilizando sólo experimentos de rutina. Los compuestos activos de la invención pueden ser administrados de forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un soporte comestible, o pueden estar incluidos en cápsulas de gelatina, o pueden ser comprimidos en comprimidos. Para el objetivo de la administración terapéutica oral, los compuestos activos de la invención pueden ser incorporados con excipientes y utilizados en la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, chicles y similares. Estas preparaciones deben contener al menos el 0,5% de los compuestos activos, pero la cantidad del ingrediente activo puede variar dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente comprendida entre el 5% y aproximadamente el 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en dichas composiciones es tal que se obtendrá una dosis adecuada aunque la dosis deseada pueda obtenerse por administración de una pluralidad de formas de dosificación. Las composiciones preferidas y las preparaciones de acuerdo con la invención son preparadas de modo que una unidad de dosis oral contiene entre 1,0 y 300 miligramos del compuesto activo. Los comprimidos, pastillas, cápsulas, tabletas y similares pueden contener también, por ejemplo, los siguientes ingredientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como ácido algínico, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o aceite de castor hidrogenado, un fluidificante tal como dióxido de silicona coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de la unidad de dosis es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un soporte líquido tal como un aceite graso. Otras formas de dosis unitarias pueden contener otros varios materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo recubrimientos. De este modo, los comprimidos o pastillas pueden estar recubiertas con azúcar, goma laca, u otros agentes de recubrimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorante y aromatizantes. Los materiales utilizados en la preparación de estas diferentes composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas. Para el objetivo de la administración terapéutica parenteral, los compuestos activos de la invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos un 0,1% del compuesto activo, pero este puede variar entre el 0,5 y aproximadamente el 30% de su peso. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones es tal que puede obtenerse una dosis adecuada. Las composiciones preferidas y las preparaciones de acuerdo con la invención son preparadas de modo que una unidad de dosis parenteral contenga entre 0,2 y 100 miligramos del compuesto activo. Las soluciones o suspensiones también pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabens; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tal como ácido etilen diaminatetraacético; tampones tales como acetatos; citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. Los viales para las múltiples dosis parenterales pueden ser de vidrio o de material plástico. También se encuentran dentro del alcance de la invención composiciones adicionales adecuadas para la administración por varias rutas y conteniendo compuestos de acuerdo con la invención. Las formas de dosificación, los ingredientes adicionales y las rutas de administración contemplados en el presente documento incluyen los descritos en las patentes US 4089969 y US 5091182.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula general I:

6

en donde

cada uno de los R_{4} y R_{5} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalquilo de C_{1}-C_{4}, polifluoroalcoxi de C_{1}-C_{4}, ciano o carbamoilo; y

n es 0, 1 o 2;

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R representa un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo de C_{1}-C_{4}, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C_{1}-C_{4}, dialquilcarbamoilo de C_{1}-C_{4}, ciano o alcoxicarbonilamino de C_{1}- C_{4} y cada uno de los R_{4} y R_{5} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo polifluoroalcoxi de C_{1}-C_{4}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R_{2} representa un grupo metoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxi o trifluorometanosulfoniloxi.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de flúor.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que R_{5} representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, ciano o carbamoilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que n es 1.

8. Cualquiera de los siguientes compuestos:

\bullet: 2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-acetil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1- piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-etoxicarbonil-8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil- 4-oxo-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}3- metil-2-metilcarbamoil- 4-oxo-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-2- dimetilcarbamoil-4-oxo-4H-1- benzopirano,

\bullet: 2-carbamoil-8-<3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1- piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-carbamoil-8-<3-{4-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1- piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-carbamoil-8-<3-{4-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1- piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-carbamoil-8-<3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-2- ciano-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano,

\bullet: 2-carbamoil-8-{3-[4-(5-cloro-2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1- piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo- 4H-1-benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4- oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-<3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4-oxo-2- fenil-4H-1-benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(2-trifluorometoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil- 4H-1-benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3-metil-4-oxo-2- fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(5-ciano-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil- 4H-1-benzopirano,

\bullet: 8-<3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil- 4-oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-<3-{4-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil- 4-oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-<3-{4-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3- metil-4-oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-<3-{4-[5-cloro-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- propilcarbamoil>-3-metil-4- oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(5-carbamoil-2-metoxifenil)-1-piperacinil]-propilcarbamoil}- 3-metil-4-oxo-2- fenil-4H-1-benzopirano,

\bullet: 8-{3-[4-(5-cloro-2-trifluorometanosulfoniloxifenil)-1-piperacinil]- propilcarbamoil}-3- metil-4-oxo-2-fenil-4H-1- benzopirano,

\bullet: 2-fenil-8-<2-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-1-piperacinil}- etilcarbamoil>-3-metil-4- oxo-4H-1-benzopirano;

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto mezclado con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

10. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula general I

7

en donde

n es 0, 1 o 2;

con la condición de que, si R representa un grupo fenilo y ambos R_{4} y R_{5} representan átomos de hidrógeno y/o halógeno, entonces R_{2} representa un grupo polifluoroalcoxi de C_{1}- C_{4} o trifluorometanosulfoniloxi;

de modo que dicho método comprende la condensación de un 8-carboxi-3-metil-4- oxo-4H-1- benzopirano de la fórmula general 1

8

en donde R es tal como se ha definido en esta reivindicación, o un éster, amida o anhídrido de dicho compuesto, con un derivado de N-(\omega-aminoalquil)-N'- fenilpiperacina de la fórmula general 2

9

en donde n, R_{2}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido en esta reivindicación.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde la condensación se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación tal como dicilohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo, opcionalmente en presencia de un agente de activación tal como N- hidroxisuccinimida o 4-dimetilaminopiridina o N,N'-carbonildiimidazol, en un disolvente apropiado o un disolvente clorado a una temperatura entre -10 y 140ºC.

12. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula general I:

10

en donde

R representa un grupo fenilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo de C_{1}- C_{4}, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C_{1}-C_{4}, dialquilcarbamoilo de C_{1}-C_{4}, ciano o alcoxicarbonilamino de C_{1}- C_{4}.

n es 0, 1 o 2;

comprendiendo el método la condensación de un 8-carboxi-3-metil-4-oxo-4H-1- benzopirano de la fórmula general 1

11

en donde R es tal como se ha definido en esta reivindicación, o un éster, amida o anhídrido de dicho compuesto con una amina de la fórmula general H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X en donde X representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi y n es tal como se ha definido en esta reivindicación; en un compuesto de la fórmula general 3

12

y condensando el compuesto de la fórmula general 3, si X representa un grupo hidroxi, convirtiéndolo en un grupo saliente, tal como un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, con un derivado de fenilpiperacina (7)

13

en donde R_{2}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido en esta reivindicación.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 en donde la condensación del 8-carboxi-3- metil-4-oxo-4H-1- benzopirano (1) con la amina H_{2}NCH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}X se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida o cianofosfonato de dietilo, opcionalmente en presencia de un agente de activación tal como N- hidroxisuccinimida o 4- dimetilaminopiridina o N,N'-carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico o un disolvente clorado a una temperatura comprendida entre -10 y 140ºC.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13 en donde la condensación del compuesto (3) con el derivado de fenilpiperacina (7) se lleva a cabo sin disolvente, o de forma alternativa en un disolvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo o metanol, a una temperatura comprendida entre 20 y 160ºC, preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato potásico.