JP2003512366A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ベンゾピラン誘導体（Ｉ）（Ｒ＝フェニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）₂、ＣＮまたはアルコキシカルボニルアミノ；Ｒ₂＝アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ＯＨまたはＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ；Ｒ₄およびＲ₅の各々は、独立して＝Ｈ、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、ＣＮまたはＣＯＮＨ₂；ｎは０、１または２である；しかしＲ＝ＰｈそしてＲ₄およびＲ₅の両方＝Ｈまたはハロゲン原子の場合、Ｒ₂＝ポリフルオロアルコキシまたはＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ）ならびにそれらのＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩は、アドレナリン作動性アンタゴニスト活性、および特に、５−ＨＴ_1Aレセプターと比較した場合にα₁−アドレナリン作動性レセプターについて高い選択性を有する。この活性プロフィールは、低血圧活性に関連する副作用を伴わない、下部尿路の閉塞性症候群（ＢＰＨを含む）の処置におけるこれらのベンゾピラン誘導体の使用を示唆する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ベンゾピラン誘導体、それらを含む薬学的組成物、ならびにこのよ
うな誘導体および組成物についての使用に関する。

【０００２】 発明の背景 フラボキサート（flavoxate）、３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−８
−（２，Ｎ−ピペリジニルエトキシカルボニル）−４Ｈ−１−ベンゾピランは、
式：

【０００３】

【化９】

【０００４】 を有し、そしてそれはそのカルシウム拮抗活性に起因する平滑筋弛緩活性を有す
るので、尿路障害についての薬剤として使用される。この活性は、膀胱頚部平滑
筋において発揮されるか、または中枢神経系における排尿中枢に対する効果に関
連し得る（Guarneri L.ら, Drugs of Today, 30, 91-98 (1994)）。

【０００５】 US 5403842ならびにその一部継続出願US 5474994およびUS 5605896は、フラボ
キサートのピペリジニル基の代わりにより複雑なアミノ官能基を特許請求する。
さらに特許請求される変形物は、ベンゾピラン環の８位へアミノ部分を連結する
エトキシカルボニル基の代替物、ベンゾピラン環の２、３、６および７位での代
替置換物、硫黄原子またはスルフィニルもしくはスルホニル基によるかあるいは
窒素原子またはアミノ基による環ヘテロ原子の置換、ならびに／あるいはベンゾ
ピラン環の２−３位での水素化を含む。ヘテロ環式環のさらなる変形物もまた記
載された。これらの構造的変形物は、α₁−アドレナリン作動性および５ＨＴ_1A
−セロトニン作動性レセプターについての新規化合物の親和性によって支持され
るように、種々の生物学的系と相互作用する能力を有する新規化合物を提供した
。フレボキサートは、実際的に、これらのレセプターについての親和性を欠いて
いる。US 5403842の化合物の最も興味深いものの１つは、化合物Ａ（実施例１１
、Ｒｅｃ１５／２７３９）であった。

【０００６】

【化１０】

【０００７】 本発明の化合物は、化合物Ａの３−メチル−４−オキソ−８−［ω−（４−フ
ェニル−１−ピペラジニル）−アルキルカルバモイル］−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン構造を保持するが、ベンゾピラン環の２位のフェニル基の代わりに代替置換基
およびピペラジン環へ連結されたフェニル基についての新規パターンの置換を導
入する。これらの新規化合物は、α_1aレセプターサブタイプ（特に、５−ＨＴ_1A レセプターについての親和性と比較した場合）について選択的拮抗活性を有し、
そして血圧にほとんどまたは全く影響を与えずに、哺乳動物における前立腺尿道
の収縮性を減少させ得る。この活性プロフィールは、前立腺肥大症（benign pro
static hyperplasia）（ＢＰＨ）を含む下部尿路の閉塞性症候群；下部尿路症状
（lower urinary tract symptom）（ＬＵＴＳ）；および神経性下部尿路不全（n
eurogenic lower urinary tract dysfunction）（ＮＬＵＴＤ）の治療における
、低血圧活性に関連する副作用を伴わない、本発明の化合物のより安全な使用を
示唆する。新規化合物のいくつかはまた、化合物Ａよりも尿道に対するより長い
持続時間の作用を有する。

【０００８】 発明の要旨 本発明は、一般式Ｉ：

【０００９】

【化１１】

【００１０】 ［ここで、 Ｒは、フェニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、
アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノまたはアルコキシカル
ボニルアミノ基を示し； Ｒ₂は、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₄およびＲ₅の各々は、独立して、水素またはハロゲン原子あるいはポリフルオ
ロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、シアノまたはカルバモイル基を示し；そ
して ｎは、０、１または２であり； 但し、Ｒがフェニル基を示しかつＲ₄およびＲ₅の両方が水素および／またはハロ
ゲン原子を示す場合、Ｒ₂はポリフルオロアルコキシまたはトリフルオロメタン
スルホニルオキシ基を示す］ を有する化合物を記載する。

【００１１】 本発明はまた、これらの化合物のＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩を
含む。

【００１２】 Ｒがフェニル基を示さない場合、Ｒ₄およびＲ₅の各々は、好ましくは、独立し
て、水素またはハロゲン原子あるいはポリフルオロアルコキシ基を示す。

【００１３】 アルキルおよびアルコキシ基は、好ましくは、１〜４の炭素原子を有し；複合
基（例えば、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルバモイ
ル、ジアルキルカルバモイル、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ
およびアルコキシカルボニルアミノ）は、好ましくは、それに従って解釈される
。好ましいポリフルオロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシおよび２，２，
２−トリフルオロエトキシである。ｎについての好ましい値は、１である。

【００１４】 本発明は、さらに、一般式Ｉの化合物あるいはこのような化合物のＮ−オキシ
ドまたは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合
して含む、薬学的組成物を提供する。

【００１５】 別の局面において、本発明は、血圧に実質的影響を与えることなく、尿道およ
び下部尿路の収縮（ノルアドレナリン関連収縮を含む）を予防するための方法に
向けられる。これらの方法は、一般式Ｉの１以上の選択される化合物を、このよ
うな処置の必要がある哺乳動物（ヒトを含む）へ、個々の使用に有効な量で投与
することに基づく。

【００１６】 なお別の局面において、本発明は、α₁レセプターを遮断するための方法に向
けられ、これは、該レセプターの過度の活性に関連する疾患を緩和するような様
式で、有効量の本発明の化合物を、該レセプターの周囲へ（例えば細胞外媒体へ
）、送達することによる（または、該レセプターを有する哺乳動物へ投与するこ
とによる）。

【００１７】 発明の詳細な説明 本出願に引用される全ての特許、特許出願および関連文献は、その全体が参考
として援用される。

【００１８】 本発明の化合物のアドレナリン作動性拮抗活性は、特にα₁アドレナリン作動
性レセプターに富む体組織（例えば、前立腺および尿道）において作用する薬剤
としてそれらを有用にする。従って、それらのレセプター結合プロフィールに基
づいてそれ自体確立された、本発明内の抗アドレナリン作動性化合物は、例えば
下部尿路の閉塞性障害に関連する排尿問題（前立腺肥大症（ＢＰＨ）を含むがこ
れに限定されない）の処置に有用な治療薬であり得る。

【００１９】 ＢＰＨは、進行的状態であって、これは、尿道の閉塞を生じる前立腺組織の結
節状腫脹（nodular enlargement）によって特徴付けられる。これは、増加した
頻度の放尿、夜間多尿症、乏しい尿線および尿流を開始する際の躊躇または遅延
を生じさせる。ＢＰＨの慢性的結果は、膀胱平滑筋の肥大、代償不全膀胱（deco
mpensated bladder）および尿路感染の増加した発生率を含み得る。膀胱出口閉
塞（bladder outlet obstruction）へ導く前立腺腺腫の特定の生化学的、組織学
的および薬理学的特性は、未だ公知でない。しかし、ＢＰＨの発達は、加齢男性
母集団にとって避けられない現象であると考えられる。ＢＰＨは、７０歳を超え
る男性の約７０％において見られる。現在、ＢＰＨを処置するための選択の特定
の方法は、手術である。手術の医薬的代替物が、明らかに非常に望まれている。
ＢＰＨを処置するための手術の制限は、初老の男性における手術法の死亡率、閉
塞性および刺激性症状の残存または再発、ならびに手術の相当な費用を含む。

【００２０】 α−アドレナリン作動性レセプター（McGrath J. C.ら, Med. Res. Rev. 9, 4
07-533, 1989）は、身体にわたる組織および器官における末梢および中枢神経系
に局在する特異的神経レセプタータンパク質である。これらのレセプターは、多
くの生理学的機能を制御するための重要な標的であり、そして、従って、薬物開
発のための重要な対象である。実際、多くのαアドレナリン作動性薬物が、過去
４０年にわたって開発されている。例としては、クロニジン、フェノキシベンザ
ミンおよびプラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン（alfuzosin）、ドキサゾシ
ン、タムスロシン（高血圧の処置）、ナファゾリン（鼻うっ血除去薬）、ならび
にアプラクロニジン（apraclonidine）（緑内障を処置する）が挙げられる。α
−アドレナリン作動性薬物は、２つの別個のクラスに細分され得る：内因性神経
伝達物質ノルアドレナリンのレセプター活性化特性を模倣する、アゴニスト（ク
ロニジンおよびナファゾリンは、アゴニストである）、ならびに、ノルエピネフ
リンの効果を遮断するように作用する、アンタゴニスト（フェノキシベンザミン
およびプラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシンおよびタムスロシ
ンは、アンタゴニストである）。これらの薬物の多くは、有効であるが、また、
所望でない副作用を生じさせる（例えば、クロニジンは、その抗高血圧症効果に
加えて、口渇（dry mouth）および鎮静状態を生じさせる）。

【００２１】 上記で報告されるアゴニストは、α₂アドレナリン作動性レセプターに選択的
であり、一方、５−ＨＴ_1Aレセプターにも関連的親和性を示すタムスロシンを除
いては、ほとんどのアンタゴニストは、α₁アドレナリン受容体に選択的である
。引用されたα₁アンタゴニストの多くは、現在、ＢＰＨの治療のために使用さ
れるが、それらの乏しい尿路選択性（uroselectivity）に起因して、それらは、
心臓血管起源の副作用を引き起こす傾向にある。

【００２２】 最近の薬理学的、生化学的および放射リガンド結合研究は、プラゾシンに対す
る高い親和性を有する３つの異なるα₁−レセプターサブタイプ、すなわち、α_{1 A} −（α_1a−）、α_1B−（α_1b−）およびα_1D−（α_1d−）［小文字の下付文字
は組換えレセプターについて、そして大文字の下付文字は天然組織におけるレセ
プターについて使用される］を立証した（Hieble P.ら, Pharmacol．Rev. 47, 2
67-270, 1995）。機能的研究において、プラゾシンに対して低い親和性を有する
α₁−レセプターがまた、同定され、そしてα_1Lレセプターと名付けられた（Fla
vahan ら, Trends Pharmacol. Sci. 7, 347-349, (1986); Muramatsuら, Pharma
col. Comm. 6, 23-28, (1995)）。

【００２３】 いくつかの研究は、Andersson K. E. "4^th International Consultation in B
enign Prostatic Hyperplasia (BPH)", パリ, 1997年7月2-5日, 第601〜609頁に
よって概説されるように、下部尿路組織におけるこれらのα₁−アドレナリン作
動性レセプターサブタイプの存在を実証した。

【００２４】 いくつかの研究は、ヒト前立腺が、交感神経系および副交感神経系の両方から
神経支配を受けていることを示した。

【００２５】 しかし、アドレナリン作動性神経は、ノルアドレナリンを放出してα₁アドレ
ナリン受容体媒介収縮を刺激することによる、前立腺平滑筋緊張（prostatic sm
ooth muscle tone）を担うと考えられる。ＢＰＨ患者における全尿道圧の約５０
％は、α₁−アドレナリン受容体媒介筋肉緊張に起因し得る。機能的研究は、前
立腺の腺腫状および嚢組織（capsular tissue）における重要なアドレナリン受
容体機能の存在を示した。さらに、原型的なα₁−アドレナリン受容体選択的ア
ンタゴニストのプラゾシンを用いての臨床研究は、前立腺平滑筋緊張の制御にお
けるα₁アドレナリン受容体のキーとなる役割を強化した。これはまた、α₁およ
びα₂アドレナリン受容体の両方がヒト前立腺内で同定され得るが、収縮特性は
主としてα₁アドレナリン受容体によって媒介されることを示す研究によって、
実験室において確認された。多くの臨床研究者は、ＢＰＨに罹患する患者におい
て、α₁−アドレナリン受容体遮断は、刺激性および閉塞性タイプの両方の、下
部尿路症状（ＬＵＴＳ）を緩和することを確認した。

【００２６】 下部尿路不全症状（lower urinary tract dysfunction symptom）（ＬＵＴＳ
）はまた、女性において、女性が歳をとるにつれて、生じる。男性におけるよう
に、女性におけるＬＵＴＳは、充満症状（filling symptom）（例えば、尿意促
迫、失禁および夜間多尿症）ならびに排尿症状（voiding symptom）（例えば、
乏しい尿線、躊躇、断続（intermittency）、不完全な膀胱の空化（incomplete
bladder emptying）および腹部しぶり（abdominal straining））の両方を含む
。男性および女性の両方が充満および排尿ＬＵＴＳの同様の高い有病率を経験す
ることは、基礎をなす病因の少なくとも一部が同一であり得ることを示唆する。
最近の研究において、α₁−アンタゴニストは、女性におけるＬＵＴＳを抗コリ
ン作動薬よりも高い程度まで減少させると報告された（Serels, S. およびStein
, M., Neurology and Urodynamics 17:31-36, (1998)）。著者らは、女性におけ
るＬＵＴＳを処置する際にα₁−アンタゴニストについての役割が存在するよう
であると結論付けた。これらの結果を説明するために関与する可能な機構は、以
下である：ａ）二次的な排尿筋の過活性を伴って、ＢＰＨ誘発出口閉塞と類似の
、機能的出口閉塞を引き起こす、膀胱頸部および尿道の不全；ならびにｂ）頻度
および尿意促迫を引き起こす、排尿筋における増大したα₁−アドレナリン受容
体活性。これらに基づいて、α₁−アンタゴニストは、女性におけるＬＵＴＳを
処置するために臨床プラクティスにおいて使用される（Fitzpatrick, Internati
onal British. Urol. 85, Supp. 2:1-5, (2000); Kakizaki, M. ら, Brit. J. U
rol. International. 85, Supp. 2: 25-30, (2000)）。Ｓｅｒｅｌｓの結果もま
た、Fitzpatrick, International British. J. Urol. 85, Supp. 2:1-5, (2000)
によって示唆されるように、α₁−アンタゴニストおよび抗コリン作動薬の組み
合わせた投与は、ＬＵＴＳの処置に改善された効力を有し得ることを示す。

【００２７】 α₁−アンタゴニストの別の可能な使用は、神経性疾患または外傷によって引
き起こされ得るような、神経性下部尿路不全（neurogenic lower urinary tract
dysfunction）（ＮＬＵＴＤ）の管理である。ＮＬＵＴＤは、増大した頻尿、失
禁、排尿困難、再発性上部尿路感染および上部尿路変質を含む、衰弱症状および
深刻な合併症へ導き得る。ＮＬＵＴＤの管理は、腎臓機能を保護し、そして泌尿
器学的合併症を回避することが示される。α₁−アンタゴニストの投与は、乏し
い膀胱コンプライアンス（bladder compliance）および排尿筋亢進によって立証
される、膀胱が充満する間の高排尿筋圧を緩和することによって尿貯蔵を促進す
ることによって、ＮＬＵＴＤを罹患する患者に利益を与え得る。抗コリン作動薬
耐性の脊髄損傷を有する動物モデルおよび患者の両方において、α₁−アンタゴ
ニストは、膀胱コンプライアンスを改善した（Kakizaki, M. ら, Brit. J. Urol
. International. 85, Supp. 2:25-30, (2000); Sundin, T. ら, Invest Urol.
14:322-328, (1977); McGuireら, Neurology and Urodynamics 4:139-142, (198
5); Swrerzewski, S. J. ら, J. Urol. 151:951-954, (1994)）。

【００２８】 ２つの異なるα₁−アドレナリン受容体サブタイプが、ヒト前立腺に存在する
と示唆されており、プラゾシンに対して、１つは高い（α_1H）そして１つは低い
（α_1L）親和性を有する。分子クローニング研究において見出された全ての３つ
の高親和性α₁−アドレナリン受容体サブタイプは、前立腺間質性組織において
同定された。α_1aサブタイプが、優勢であると分かり、α₁−アドレナリン受容
体母集団の約６０〜８５％を示す。最近の知見は、正常な前立腺と増殖性前立腺
との間にサブタイプ母集団における差異が存在し得、サブタイプα_1a：α_1b：α _1d 間の比は、ＢＰＨ組織において８５：１：１４であり、そして非ＢＰＨ組織に
おいて６３：６：３１であることを示唆する。

【００２９】 α_1Aアドレナリン受容体は、インビトロでヒト前立腺の収縮応答を媒介すると
報告された。Ford A. P. D. W. ら, Br. J. Pharmacol. 114, 24 P (1995) は、
α_1Aアドレナリン受容体はノルアドレナリンに対する収縮応答を媒介し得ないこ
とを見出し、そして、候補としてα_1Lアドレナリン受容体を示唆した。Kenny B.
A.ら, Br. J. Pharmacol. 118, 871-878 (1996) による知見は、α_1Lアドレナ
リン受容体（これは、α_1Aアドレナリン受容体の特徴の多くを共有するようであ
る）は、ヒト前立腺の収縮応答を媒介するという考えを支持する。

【００３０】 女性尿道において、α₁サブタイプについてのｍＲＮＡは優勢であり、そして
オートラジオグラフィーはα_1Aアドレナリン受容体の優勢を確証した（Andersso
n, K. E., Brit. J. Urol. Intl. 85, Supp. 2:12-18, (2000)）。α_1Aおよびα _1D サブタイプは、ヒト排尿筋に存在し、後者サブタイプが優勢であると報告され
る（Malloy, B. ら, J. Urol. 160 : 937-943, (1998)）。従って、α₁アドレナ
リン受容体アンタゴニストが、男性および女性の両方において前立腺および非前
立腺起源の両方の下部尿路症状を処置する際に有用であるという証拠は、それら
が閉塞性起源であるかないかに関わらず、そして患者の性別に関わらず、このよ
うな症状を処置することにおける本発明の化合物の有用性を支持するために使用
され得る。

【００３１】 他方、α_1Aおよびα_1Lアドレナリン受容体は、同一レセプターの異なる薬理学
的部位（site）を示し得ることが、示唆されている。

【００３２】 各レセプターに対する本発明の化合物の親和性は、例えば以下のように、レセ
プター結合アッセイによって評価され得る： １． α₁−アドレナリン作動性レセプターサブタイプ：Testa R.ら, Pharmacol
. Comm. 6, 79-86, (1995) に従って、特異的リガンド³Ｈ−プラゾシンを使用す
る； ２． ５ＨＴ_1Aセロトニン作動性レセプター：Fargin A.ら, Nature 335, 358-3
60, (1988) に従って、特異的リガンド³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用する。

【００３３】 α_1Lアドレナリン作動性レセプターは、未だクローニングされておらず、従っ
て、このサブタイプに対する本発明の化合物の機能的親和性は、Testa R.ら, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293, (1997) によって報告されるように、
単離された器官調製物を使用して、評価され得る。本発明の化合物の上記レセプ
ターに対するインビトロ試験は、実施例２６および２７に記載される。

【００３４】 ＢＰＨの症状治療のために現在使用されるα₁アドレナリン作動性拮抗活性を
有する薬物は、サブタイプ選択性に乏しく、そしてそれらの低血圧活性に起因す
る関連副作用を生じさせやすい。

【００３５】 従って、明白に心臓血管タイプの、該処置の副作用をＢＰＨ患者に受けさせな
い、選択的α₁−アンタゴニストに対する必要性が、依然として存在する。

【００３６】 本発明の化合物の非常に高い尿路選択性は、実施例２８に記載されるイヌモデ
ルにおいて試験され、ここで、血圧に対する非常に制限された効果の存在下で前
立腺尿道の収縮に拮抗することにおけるそれらの効力が、化合物Ａならびに他の
周知のα₁アンタゴニストであるプラゾシンおよびテラゾシンと比較して示され
た。さらに、本発明の化合物のより長い持続作用を、実施例２９でイヌモデルに
おいてアッセイした。

【００３７】 従って、急性低血圧によるどのような過度の（undue）副作用も回避する、Ｂ
ＰＨを処置する方法を提供することが、本発明の主要な目的である。

【００３８】 非常に強力なα_1a(L)−アドレナリン受容体アンタゴニストである２−置換ベ
ンゾピラン−８−カルボキサミド誘導体を含む薬学的組成物を提供することが、
本発明の別の目的であって、該組成物は、ＢＰＨの処置に有効である。

【００３９】 特に５−ＨＴ_1Aレセプターに関してα_1a(L)−アドレナリン受容体−選択的ア
ンタゴニストとして活性である２−置換ベンゾピラン−８−カルボキサミド誘導
体を使用してＢＰＨを処置する方法を提供することが、本発明の別の目的である
。

【００４０】 本発明の別の目的は、トルテロジン（tolterodine）、オキシブチニン（oxybu
tinin）、ダリフェナシン（darifenacin）、アルバメリン（alvameline）および
テミベリン（temiverine）からなる群から選択され得る抗コリン作動性化合物の
混入物(inclusion)を必要に応じてさらに含む、患者における神経性下部尿路不
全（neurogenic lower urinary tract dysfunction）の処置方法、および女性患
者における下部尿路症状の処置方法を提供することである。

【００４１】 本発明の別の局面は、眼内圧を低下させること、コレステロール合成を阻害す
ること、交感神経媒介疼痛（sympathetically-mediated pain）を軽減すること
、ならびに不整脈および勃起不全の処置のための、新規化合物の使用である。

【００４２】 本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範
囲から、当業者に明らかである。

【００４３】 本発明の化合物の合成 本発明に従う化合物は、一般に、以下のように調製され得る：

【００４４】

【化１２】

【００４５】 酸１とω−アミノアルキルアミノ誘導体２との縮合（スキーム１）は、カップ
リング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルシアノホス
ホネート）の存在下または非存在下、必要に応じて促進剤（例えば、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ,Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール）の存在下、双極性(dipolar)非プロトン性または塩素化溶媒（
例えば、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルム）中、−１０／１４０℃で行
われ得る（Albertson N. F., Org. React. 12, 205-218 (1962); Doherty A. M.
ら, J. Med. Chem. 35, 2-14 (1992); Ishihara Y.ら, Chem. Pharm. Bull. 39, 3236-3243 (1991)）。

【００４６】 いくつかの場合において、中間体エステルまたはアミド（例えば、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミジルエステルまたはアシルイミダゾリド）が、単離され、そし
てさらに、極性非プロトン性または塩素化溶媒中、１０／１００℃で、２と反応
されて対応のアミド（Ｉ）へ変換され得る。使用され得る別の中間体は、１を第
３級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下
でアルキルクロロホルメートと反応させることによって得られ得る混合無水物で
あり、続いて２と、０〜８０℃で反応される。必要に応じて促進剤（例えば、１
−ヒドロキシピペリジン）が、アミン添加の前に添加され得る（Albertson N. F
., Org. React. 12, 157 (1962)）。

【００４７】 あるいは、縮合は、溶媒なし、１５０〜２２０℃で（Mitchell J. A.ら, J. A
m. Chem. Soc. 53; 1879 (1931)）、または高沸点エーテル溶媒（例えば、ジグ
ライム）中で行われ得る。縮合はまた、１の反応性誘導体（例えば、アシルハラ
イド）の単離によって行われ得る。これらすぐ前の誘導体の調製および使用は、
よく文献に実証されており、そして当業者に明確に公知である。

【００４８】 また、１のより反応性の低い誘導体（例えば、アルキルエステル）が、使用さ
れ得、これは次に、縮合剤（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下、非プ
ロトン性および／または塩素化溶媒（例えば、ヘキサン、ジクロロメタン）中、
−１０／８０℃で、あるいは溶媒なし、８０〜１８０℃で、Ｉへ変換され得る（
Weinreb S. M.ら, Tetrahedron Lett. 4171 (1977); Lipton M. F.ら, Org. Syn
th. 59, 49 (1979)）。

【００４９】 上記で報告される縮合と同一の方法およびＨ₂ＮＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｘ（こ
こで、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＨ）を試薬として使用することによって、誘導体１
は対応の誘導体３へ変換され得る。化合物３は、引き続いて、直接的にまたはＯ
Ｈ誘導体の場合には２つの連続反応（これは、アルコール性基を当業者に周知の
方法によって好適な脱離基へ変換させることを含む）によって、好適なフェニル
ピペラジン７と反応され得る。３における求核置換は、好ましくは、しかし必ず
でなく、２０〜１６０℃の範囲内の温度で、極性溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、メタノールなど）中、あるいは溶媒なしで、塩基（例
えば、炭酸カリウム）の存在下で、行われる。Ｐａｔａｉ中のＧｉｂｓｏｎの章
、The Chemistry of the Amino Group、p. 45以下参照、Wiley Int. Sci., N. Y
., (1968)を参照のこと。

【００５０】 化合物２の調製は、文献に開示されており、そして当業者に周知であり、そし
て上記で例示される方法によるＮ−（ω−ハロアルキル）フタルイミドあるいは
好適なω−ハロアルキルニトリルまたはアミドにおけるフェニルピペラジン７の
求核置換を含む。標準のフタルイミド−基脱保護あるいはアミドまたはシアノ基
の還元によって、化合物２が提供される。

【００５１】 あるいは、α，β−不飽和アルキルアミドまたはニトリルへの７の付加（マイ
ケル反応）が使用され得、続いて、アミドまたはシアノ基が還元される。α，β
−不飽和アルキルアミドまたはニトリルの付加は、溶媒（例えば、エタノール、
アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミドまたは塩素化溶媒）中、２０
〜２５℃と還流温度との間の温度で、触媒（例えば、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下で行われ得る。

【００５２】

【化１３】

【００５３】 Ｒがアルキルカルボニル基を示す本発明の化合物１（スキーム２）は、２−ヒ
ドロキシ−３−（１−プロペニル）−プロピオフェノンから出発して合成され得
、これを、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウ
ム金属、リチウムまたはナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
ヘキサメチルジシリルアジド）の存在下、好適な溶媒（例えば、エタノール、ト
ルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロベンゼン（または
他の非プロトン性溶媒））中あるいは溶媒なしで、２０℃〜反応混合物の還流温
度の範囲の温度で、過剰のジエチルオキサレートと縮合させる（March J., Adva
nced Organic Chemistry, J. Wiley, Part 2, Chapter 10, 0-108, 491-493 (19
92); (Schmutz, J., Helvetica Chimica Acta, 767-779 (1951))。中間体の粗製
のα，γ−ジケトエステルを、精製なしで、酸触媒（３７％ＨＣｌ、９８％Ｈ₂
ＳＯ₄、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸、過塩素酸など）によって、好適な溶媒
（例えば、エタノール、トルエン、塩素化溶媒）中あるいは溶媒なしで、２０℃
〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で、４（Ａｌｋ＝Ｃ_1-4アルキル）へ直接
環化する（Bryan J. D., Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1279-1281 (1960)）。
当業者に公知の酸または塩基触媒による４のエステル官能基の加水分解によって
、化合物５を得る。周知の手順は、水性エタノール中４０〜７５℃での水酸化ナ
トリウム、あるいは水性ジメチルホルムアミドまたはジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン中４０〜１００℃での水酸化リチウムの使用を含む。

【００５４】 化合物５は、リチウムカルボキシレートのアルキルリチウム誘導体との直接反
応によって、ケト誘導体６へ変換され得る（Rubottom G. M., J. Org. Chem. 48 , 1550-1552 (1983)）。あるいは、より反応性のＣ（Ｏ）Ｘ基（ここでＸは１−
イミダゾリル、クロロまたはブロモである）、ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは他の反応性基
へカルボキシ基を変換し、そして例えばＭｅｌｄｒｕｍ酸との反応を続けてエノ
ールアシル（enolacyl）誘導体を得てこれを酢酸で加水分解して６を得てもよく
、あるいは、好適なβ−ジエステル（例えば、ジ−ｔ−ブチルマロネートまたは
エチルマロネートまたはジエチルマロネート）のマグネシウム塩との反応を続け
て対応のβ−ケトエステルを得て６へと加水分解してもよい。

【００５５】 過マンガン酸塩（permanganate）酸化（または当業者に周知の他の酸化方法；
例えば、Haines A. H., Methods for the oxidation of organic compounds, Ac
ademic press (1985), Chapter 3, part 5, 146-151を参照のこと）による環外
二重結合の続いての酸化的破壊によって、Ｒ＝ＣＯＡｌｋを有する所望のカルボ
ン酸１が得られる。

【００５６】 ＲがＣＯＯＡｌｋ基である酸１は、６について上述した二重結合酸化工程を行
って中間体４から明らかに調製され得る。

【００５７】 ＲがＣＯＮＲ₁Ｒ₂基である酸１は、当業者に周知の、アンモニアまたは好適な
アミンとのアミド化反応（例えば、１について記載されるもの）によって、中間
体５から調製され得、次いで二重結合酸化工程が上述のように行われる。アミド
化の好ましい方法の１つは、穏やかな条件のために、塩化オキサリルの使用によ
る各塩化アシルへの５の変換を含む（EP 0625522）。

【００５８】 Ｒがシアノ基である化合物Ｉは、Ｒ＝ＣＯＮＨ₂を有する化合物Ｉから、室温
〜還流での四塩化炭素またはトルエンまたは他の好適な溶媒中でのトリフェニル
ホスフィンの使用による脱水反応によって、あるいはオキシ塩化リン／ジメチル
ホルムアミドの使用によって、あるいは当業者に公知の他の脱水方法によってよ
りよく得られる（March J., Advanced Organic Chemistry, J. Wiley, Part 2,
Chapter 7, part 39, 1041-1042 (1992)）。

【００５９】 ＲがＮＨＣＯＯＡｌｋ基である化合物Ｉは、中間体５から、還流下で好適なア
ルカノール中またはアセトニトリル（もしくは他の溶媒）と好適なアルカノール
との混合液中で、ジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンを用いて
行われるクルチウス転位によって調製され得る。上記のようなこれらの中間体の
酸化によって、Ｒ＝ＮＨＣＯＯＡｌｋを有する酸１が得られる。

【００６０】 Ｒ₁がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物Ｉは、Ｒ₂がヒドロ
キシ基である化合物Ｉから出発して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物また
はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを非プロトン性溶媒（例えば
、１，２−ジクロロエタンまたは他の塩素化溶媒またはトルエン）中−２０℃〜
溶媒の還流温度の範囲の温度で使用することを含む公知の手順によって、合成さ
れ得る（Hendickson J. B., Tetrahedron Letters, 4607-4610 (1973)）。

【００６１】 化合物ＩのＮ−オキシドは、当業者に公知の簡易な酸化手順によって合成され
得る。P. Broughamら, Synthesis, 1015-1017 (1987) において記載される酸化
手順は、ピペラジン環の２つの窒素原子を識別する（differentiate）ことを可
能にし、Ｎ−オキシドおよびＮ，Ｎ’−ジオキシドの両方を得ることを可能にす
る。

【００６２】 文献においてまだ開示されてないフェニルピペラジン７の調製は、実施例部分
においてよく実証され、そして当業者に周知の合成手順を使用し、これは、平凡
な反応による好適なアニリンの合成ならびに引き続いてのビス−（２−クロロエ
チル）アミンとの環化でこのピペラジンを得ることを含み、これは、Prelog V., Collect. Czech. Chem. Comm. 5, 497-502 (1933)）またはその変形：Elworthy T. R., J. Med. Chem. 40, 2674-2687 (1997)に従う。

【００６３】 詳細な合成 以下の実施例は、この文書において記載される本発明を、例示するが限定しな
い。

【００６４】 実施例１ ２−カルバモイル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン ａ）２−エトキシカルボニル−３−メチル−４−オキソ−８−（１−プロペニ ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・０．１２５Ｈ₂Ｏ （化合物１Ａ） ４．６ｇのナトリウム金属および１００ｍｌの無水エタノールから調製したナ
トリウムエトキシドの溶液を、１６０ｍｌの無水トルエン中の１０．０ｇの２−
ヒドロキシ−３−（１−プロペニル）−プロピオフェノン（Takahaschi T.ら, J
. Pharmacol. Soc. Jpn. 74, 48 (1954); C.A. 49:1623 (1954)において記載さ
れるように調製した）および７１．２ｍｌのジエチルオキサレートの溶液へ添加
した。得られた溶液を、５０℃で３．５時間撹拌し、そして室温へ冷却した。そ
の後、１６ｍｌの９８％硫酸を滴下し、そして得られた混合物を、５０℃で０．
５時間撹拌した。混合物を室温へ冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水
（３×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸
発乾固させた。粗生成物を１５０ｍｌのジエチルエーテルでリンスし、そして析
出固体を濾別し、８．８２ｇ（６２％）の化合物１Ａを得た。Ｍ．ｐ．１３１〜
１３５℃。

【００６５】

【数１】

【００６６】 ｂ）２−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−８−（１−プロペニル）−４ Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物１Ｂ） １１０ｍｌのメタノールおよび９０ｍｌ １Ｎ水酸化ナトリウム中の９．０３
ｇの化合物１Ａの溶液を、室温で３時間撹拌した。１００ｍｌの水を溶液に添加
し、そしてメタノールを真空下で蒸発させた。水溶液を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化
し、そして５℃で２４時間後に濾過し、７．７９ｇ（９６％）の化合物１Ｂを得
た。Ｍ．ｐ．２２４〜２２８℃（エタノール）。

【００６７】

【数２】

【００６８】 ｃ）ｔｒａｎｓ−２−カルバモイル−３−メチル−４−オキソ−８−（１−プ ロペニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物１Ｃ） ０．６６ｍｌの塩化チオニルを、３０ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌのジ
メチルホルムアミド中の２．０ｇの化合物１Ｂの溶液へ添加した。溶液を室温で
２時間撹拌した。一晩静置した後、さらに０．１５ｍｌの塩化チオニルを添加し
、そして溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣を
ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）でリンスし、蒸発乾固させた。残渣を３０ｍｌ
の無水テトラヒドロフランに溶解し；次いで５ｍｌの３２％アンモニア水を添加
し、混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして２００ｍｌの水へ注いだ。一晩５
℃で静置した後、析出固体を濾別し、１．１１ｇ（５７％）の化合物１Ｃを得た
。Ｍ．ｐ．２４３〜２４５℃。

【００６９】

【数３】

【００７０】 ｄ）２−カルバモイル−８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン （化合物１Ｄ） ７０％二クロム酸ナトリウムおよび１．８ｍｌの７０％硫酸の１．５ｍｌの水
溶液を、３０ｍｌのアセトンおよび１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．６
ｇの化合物１Ｃの溶液へ添加した。溶液を４時間５０℃で撹拌した。合計でさら
に３ｍｌの７０％二クロム酸ナトリウムおよび３．６ｍｌの７０％硫酸を、２段
階で、それぞれ５０℃で６時間後および７０℃で６時間後に添加した。溶液を７
０℃で６時間攪拌した後、室温へ冷却し、１ｇの亜ジチオン酸ナトリウムの１０
０ｍｌの水溶液へ注ぎ、０．５時間撹拌し、そして５℃で１２時間後に濾過し、
０．４７ｇ（８３％）の化合物１Ｄを得た。Ｍ．ｐ．＞２５０℃。

【００７１】

【数４】

【００７２】 ｅ）１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−［３−（Ｎ−フタルイ ミド）−プロピル］−ピペラジン （化合物１Ｅ） ２５０ｍｌのアセトニトリル中の２８．６４ｇの１−（５−クロロ−２−メト
キシフェニル）−ピペラジン、４４．６ｇの無水炭酸カリウムおよび３３．６５
ｇのＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミドの混合物を、還流下で８時間撹
拌した。室温へ冷却後、８００ｍｌの水を撹拌下で添加し、そして得られた懸濁
液を吸引濾過し、黄色がかった固体を得た。これを３００ｍｌの水で洗浄し、そ
してメタノールから結晶化させ、４６．５ｇ（９１％）の表題化合物（１３１〜
１３３℃で融解）を得た。

【００７３】

【数５】

【００７４】 ｆ）１−（３−アミノプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル ）−ピペラジントリヒドロクロリド・２．１５Ｈ₂Ｏ （化合物１Ｆ） ３００ｍｌのエタノール中２０．７ｇの化合物１Ｅおよび８．６ｍｌの８５％
ヒドラジン水和物の溶液を、還流下で３．５時間撹拌した。その後、反応混合物
を室温へ冷却し、４００ｍｌの水で希釈し、３７％塩酸（ｐＨ＝１）で酸性化し
、そして０．５時間撹拌した。析出固体を濾過によって回収し、そして１Ｎ塩酸
続いて水で洗浄した。濾液を真空下での蒸発によって濃縮し、濾過し、０〜５℃
での３５％水酸化ナトリウムの添加によって塩基性にし、そしてジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
真空下で蒸発乾固させて、１３．６ｇ（９６％）の表題化合物を塩基として得た
。該塩基のクロロホルム溶液を、３当量を超える無水３Ｎエタノール性塩化水素
で酸性化し、続いて真空下で蒸発乾固し、そしてエタノール／ジエチルエーテル １０：３から残渣を結晶化させて、表題化合物（２００〜２０２℃で融解）を
得た。

【００７５】

【数６】

【００７６】 ｇ）２−カルバモイル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニ ル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン ０．３５ｍｌの９３％ジエチルシアノホスホネートおよび０．３０ｍｌのトリ
エチルアミンを、０℃で、３０ｍｌの無水ジエチルホルムアミド中の０．４５ｇ
の化合物１Ｄおよび０．６０ｇの化合物１Ｆの溶液へ添加した。混合物を４時間
０℃〜２５℃で撹拌し、次いで２００ｍｌの水中へ注ぎ、そして５℃で一晩静置
した後に濾過した。濾過した固体を、アセトニトリルからの結晶化によって精製
し、０．６９ｇ（６９％）の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．１８４〜１９２℃。

【００７７】

【数７】

【００７８】 実施例２ ２−アセチル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン ａ）２−クロロカルボニル−３−メチル−４−オキソ−８−（１−プロペニル ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物２Ａ） ０．３１ｍｌの塩化チオニルを、２０ｍｌの無水１，２−ジクロロエタンおよ
び３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．４２ｇの化合物１Ｂの溶液へ添加
した。溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をトルエ
ン（２×３０ｍｌ）に溶解した。蒸発乾固によって粗化合物２Ａを得、さらなる
精製なしに次の工程に使用した。

【００７９】 ｂ）２−アセチル−３−メチル−４−オキソ−８−（１−プロペニル）−４Ｈ −１−ベンゾピラン （化合物２Ｂ） ０．０５１ｇのマグネシウムくず（turning）を、１０ｍｌの無水エタノール
に懸濁した。０．３ｍｌの四塩化炭素および０．３２ｍｌのジエチルマロネート
を添加し、そして得られた混合物を室温で（自然加熱を伴う）１時間、次いで６
０℃で２時間撹拌し、そして室温へ冷却した。１５ｍｌのトルエンおよびクロロ
ホルム（５ｍｌ）中の０．４２ｇの化合物２Ａの溶液を滴下し、そして得られた
混合物を室温で６時間撹拌した。一晩静置した後、０．１２ｍｌの９８％硫酸お
よび３ｍｌの水を添加し；析出無機塩を濾別し、そして濾液を真空下で蒸発乾固
させた。

【００８０】 残渣を１０ｍｌの氷酢酸、０．５ｍｌの９８％硫酸および３ｍｌの水でリンス
し、そして還流下で２時間撹拌した。室温へ冷却後、溶液を水（２００ｍｌ）へ
注ぎ、３５％水酸化ナトリウムで塩基性化し、そしてクロロホルム（３×８０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真
空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石
油エーテル １：９）によって精製し、０．２１ｇ（４８％）の化合物２Ｂを得
た。

【００８１】

【数８】

【００８２】 ｃ）２−アセチル−８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ ンゾピラン （化合物２Ｃ） １．２ｍｌの７０％硫酸および１ｍｌの７０％水性二クロム酸ナトリウムを、
１０ｍｌのアセトン中の０．２１ｇの化合物２Ｂの溶液へ添加した。得られた溶
液を室温で２時間撹拌した。１０ｍｌの１０％亜ジチオン酸ナトリウムを添加し
、そして混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機溶媒を真空下で留去し、５０
ｍｌの水を添加し、そして析出固体を濾過し、０．１５ｇ（７５％）の化合物２
Ｃを得た。

【００８３】

【数９】

【００８４】 ｄ）２−アセチル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル） −１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−１−ベンゾピラン 表題化合物を、実施例１ｇ）に記載される方法に従って、しかし化合物１Ｄの
代わりに化合物２Ｃを使用して調製した。反応混合物を水中へ注ぎ、そして酢酸
エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール ９７：３）続いてトルエンからの結晶
化によって精製し、表題化合物を得た（５２％）。

【００８５】

【数１０】

【００８６】 実施例３ ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−８−｛３−［４−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイ
ル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン一水和物 ａ）２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４− オキソ−８−（１−プロペニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物３Ａ） ３０ｍｌのｔ−ブタノール中の１．５ｇの化合物１Ｂ、１．５７ｍｌのジフェ
ニルホスホリルアジドおよび１．０２ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、還流下
で７時間撹拌し、室温へ冷却し、２００ｍｌの水中へ注ぎ、そして酢酸エチル（
２×１５０ｍｌ）で抽出した。回収した有機層を水および１Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ３：７）によって
精製し、１．６ｇ（６０％）の化合物３Ａを得た。Ｍ．ｐ．２００〜２０３℃（
トルエン）。

【００８７】

【数１１】

【００８８】 ｂ）８−カルボキシ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）− ３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物３Ｂ） 表題化合物を、化合物２Ｂの代わりに化合物３Ａを使用したことを除いて、化
合物２Ｃについて記載される手順に従って合成した。反応を４０℃で行った。反
応混合物を亜ジチオン酸ナトリウムで処理し、そしてクロロホルムで抽出し、粗
生成物を得、これを５０ｍｌの酢酸エチルでリンスし、２時間煮沸し、そして濾
過し、化合物３Ｂの第１クロップ（crop）を得た。母液を蒸発させ、そして残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸 ５０：
５０：１）によって精製し、化合物３Ｂの第２クロップを得た。総収率：３４％
。

【００８９】

【数１２】

【００９０】 ｃ）２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−８−｛３−［４− （５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバ モイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン一水和物 表題化合物を、実施例１ｇ）に記載される手順に従って、しかし化合物１Ｄの
代わりに化合物３Ｂを使用して調製した。析出固体をフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／メタノール中２Ｎアンモニア溶液 ９７：３）続いて酢酸エ
チルからの結晶化によって精製し、表題化合物（３８％）を得た。Ｍ．ｐ．１７
７〜１７９℃。

【００９１】

【数１３】

【００９２】 実施例４ ２−エトキシカルボニル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ａ）８−カルボキシ−２−エトキシカルボニル−３−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物４Ａ） 表題化合物を、化合物２Ｂの代わりに化合物１Ａを使用したことを除いて、化
合物２Ｃについて記載される手順に従って合成した。反応を６０℃で６時間行っ
た。亜ジチオン酸ナトリウムでの通常の後処理手順後、酢酸エチルでの抽出によ
って、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油
エーテル／氷酢酸、勾配２０：８０：１〜５０：５０：１）によって精製し、化
合物４Ａ（７３％）を得、さらなる精製なしに次の工程に使用した。Ｍ．ｐ．１
７６〜１７９℃（酢酸エチル／石油エーテル）。

【００９３】

【数１４】

【００９４】 ｂ）２−エトキシカルボニル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシ フェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン 表題化合物を、実施例１ｇ）に記載される手順に従って、しかし化合物１Ｄの
代わりに化合物４Ａを使用して調製した。酢酸エチルでの抽出によって、粗生成
物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９８
：２）続いて酢酸エチルからの結晶化によって精製し、表題化合物（４６％）を
得た。Ｍ．ｐ．１０７〜１１５℃。

【００９５】

【数１５】

【００９６】 実施例５ ８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２−メチルカルバモイル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ａ）３−メチル−２−メチルカルバモイル−８−（１−プロペニル）−４−オ キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物５Ａ） ０．２９ｍｌの塩化オキサリルを、室温で、１０ｍｌの無水トルエンおよび１
ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．５ｇの化合物１Ｂの混合物へ添加した
。得られた混合物を４０℃で２時間そして室温で３時間撹拌した。次いで０℃へ
冷却し、そしてトルエン中のメチルアミンの３Ｍ溶液２．０ｍｌを添加した。溶
液を、０℃〜２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を５
０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌのメタノールでリンスし、そして水で洗浄し、
そして溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、
１時間煮沸し、そして５℃で一晩静置した後に濾過し、０．３５ｇ（６６％）の
化合物５Ａを得た。

【００９７】

【数１６】

【００９８】 ｂ）８−カルボキシ−３−メチル−２−メチルアミノカルボニル−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物５Ｂ） 表題化合物を、化合物２Ｃについて記載される方法に従って、しかし化合物２
Ｂの代わりに化合物５Ａを使用して調製した。反応混合物を亜ジチオン酸ナトリ
ウムの１％水溶液へ注ぎ、そして一晩静置した後に濾過し、化合物５Ｂを得た（
６０％）。

【００９９】

【数１７】

【０１００】 ｃ）８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ ニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２−メチルカルバモイル−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン 表題化合物を、実施例１ｇに記載される方法に従って、しかし化合物１Ｄの代
わりに化合物５Ｂを使用して調製した。反応混合物を水に注ぎ、そして一晩５℃
で静置した後に濾過した。粗生成物をアセトニトリルからの結晶化によって精製
し、表題化合物を得た（７０％）。Ｍ．ｐ．２１２〜２１５℃。

【０１０１】

【数１８】

【０１０２】 実施例６ ８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２−ジメチルカルバモイル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ａ）２−ジメチルカルバモイル−３−メチル−８−（１−プロペニル）−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物６Ａ） ０．２０ｍｌの塩化オキサリルを、室温で、７ｍｌの無水トルエンおよび１ｍ
ｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．３５ｇの化合物１Ｂの混合物へ添加した
。得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次いで０℃へ冷却した。トルエン
中のジメチルアミンの２Ｍ溶液１．４３ｍｌを添加し、そして溶液を室温で２時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０ｍｌの酢酸エチルでリンスし、水で洗
浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発させた。粗
生成物を３０ｍｌのシクロヘキサンに溶解し、そして濾過し、０．３６ｇ（９２
％）の化合物６Ａを得た。

【０１０３】

【数１９】

【０１０４】 ｂ）８−カルボキシ−２−ジメチルカルバモイル−３−メチル−４−オキソ− ４Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物６Ｂ） 表題化合物を、実施例２ｃで記載される手順に従って、しかし化合物２Ｂの代
わりに化合物６Ａを使用して調製した。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させて、化合物６Ｂを得た（５０％）。

【０１０５】

【数２０】

【０１０６】 ｃ）８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ ニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２−ジメチルカルバモイル−４ −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン 表題化合物を、実施例１ｇに記載される方法に従って、しかし化合物１Ｄの代
わりに化合物６Ｂを使用して調製した。酢酸エチルでの抽出によって、粗生成物
を得、これを酢酸エチルからの結晶化によって精製した（収率５１％）。Ｍ．ｐ
．１５１〜１５３℃。

【０１０７】

【数２１】

【０１０８】 実施例７ ２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイ
ル＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ａ）２−カルバモイル−８−（３−クロロプロピルカルバモイル）−３−メチ ル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン 化合物７Ａ） ０．６６ｇの３−クロロプロピルアミンヒドロクロリド、０．８６ｍｌの９２
％ジエチルシアノホスホネートおよび１．４２ｍｌのトリエチルアミンを、０℃
で、９０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１．１４ｇの化合物１Ｄの溶液へ
添加した。得られた溶液を室温で２時間で撹拌し、そして、一晩静置した後、水
中に注いだ。析出固体を、５℃で１６時間静置した後に濾過によって回収し、１
．２５ｇ（８５％）の化合物７Ａを得た。

【０１０９】

【数２２】

【０１１０】 ｂ）２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバ モイル＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ０．３４ｇの１−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）−フェニル］−ピペラジン（EP 748800に記載されるように調製した）、０．
３９ｇの化合物７Ａおよび０．１７ｇの無水炭酸カリウムの微粉砕化混合物を、
２０５℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、１００ｍｌのクロロ
ホルムに溶解し、そして水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／
メタノール中２Ｎアンモニア溶液 ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラ
フィー、続いて酢酸エチルからの結晶化によって精製し、０．２１ｇ（３１％）
の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃。

【０１１１】

【数２３】

【０１１２】 実施例８ ２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイ
ル＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ａ）５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニトロベンゼ ン （化合物８Ａ） ３．１４ｇの４−フルオロ−２−ニトロフェノール、１３ｇの炭酸セシウムお
よび２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドの撹拌混合物を、１００℃で４時間加
熱した。次いで、６．６５ｇの２，２，２−トリフルオロエチルｐ−トルエンス
ルホネートを添加し、そして混合物を同一の温度で４０時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、そして５０ｍｌの水を残渣に添加した。混合物を３７％塩酸で酸
性化し、そして３×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を２０ｍｌのブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：７）
によって精製し、１．５３ｇ（３２％）の化合物８Ａをオイルとして得た。

【０１１３】

【数２４】

【０１１４】 ｂ）５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（化
合物８Ｂ） ２０ｍｌの酢酸エチル中の０．６６ｇの化合物８Ａおよび０．０７ｇのＲａｎ
ｅｙ−ニッケルの混合物を、１４時間２０〜２５℃で攪拌した。触媒を濾別した
。混合物を水で希釈した。有機層を分離し、そして混合物を２×４０ｍｌの酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を２０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させ、０．５２ｇ（９０．６％）の化
合物８Ｂをオイルとして得た。

【０１１５】

【数２５】

【０１１６】 ｃ）１−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェ ニル］−ピペラジン （化合物８Ｃ） ０．５２ｇの化合物８Ｂ、０．４５ｇの９８％ビス−（２−クロロエチル）ア
ミンヒドロクロリド、０．５ｇのヨウ化カリウム、０．３４ｇの無水炭酸カリウ
ムおよび２０ｍｌのｎ−ブタノールの攪拌混合物を、３２時間窒素下で還流した
。溶媒を減圧下で除去し；残渣を１０ｍｌの水および１０ｍｌの２０％炭酸ナト
リウム水溶液で処理し、そして２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中２Ｎアン
モニア、勾配１００：３〜１００：５）によって精製し、０．１ｇ（１４％）の
化合物８Ｃをオイルとして得た。

【０１１７】

【数２６】

【０１１８】 ｄ）２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［５−フルオロ−２−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバ モイル＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン この化合物を、１−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）−フェニル］−ピペラジンの代わりに化合物８Ｃを使用したことを除いて、
実施例７ｂに記載されるように調製した。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール
中２Ｎアンモニア ９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いて
酢酸エチルからの結晶化によって精製し、表題化合物を得た（１６％）。Ｍ．ｐ
．１９１〜１９４℃。

【０１１９】

【数２７】

【０１２０】 実施例9 2-カルバモイル-8-＜3-[4-[2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フ
ェニル]-1-ピペラジニル]-プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン a）1-t-ブトキシカルボニル-4-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-ピペラジ ン （化合物9A） 30mlの水中（US 5605896に記載されているように調製された）8g の1-(5-ヒド
ロキシ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンジヒドロブロマイド及び3.17gの無水炭
酸カリウムの溶液を真空下で蒸発乾固させた。100mlの無水テトラヒドロフラン
及び5.18gのジ-t-ブチルジカーボネート（BOC₂O）を残渣に添加し、その混合物
を室温で2時間撹拌し、100mlの無水テトラヒドロフランを添加した。その懸濁液
を濾過し、真空下で溶媒を除去した。残渣を200mlのクロロホルムに溶解し、そ
の溶液を3×50mlの5%炭酸水素ナトリウム及び2×50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル75：25）により精製し、1.91g（28.7%）の化合物
9A及び1.58g（35.7%）の1-t-ブトキシカルボニル-4-(5-t-ブトキシカルボニルオ
キシ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンを得た。この副生成物の溶液、40mlのメ
タノール及び6mlの1N水酸化ナトリウムを室温で一晩静置した。この混合物を酢
酸で中和し；溶媒を減圧下で除去し、残渣を40mlのクロロホルムに溶解した。3
×10mlの水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させ、更に1.15g（17.2%）の化合物9Aを回収した（合計収率45.9%）。

【０１２１】

【数２８】

【０１２２】 b）1-t-ブトキシカルボニル-4-[2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ) -フェニル]-ピペラジン （化合物9B） 60mlのアセトニトリル中2.83gの化合物9A、6.05gの炭酸セシウム及び2.95gの2
,2,2-トリフルオロエチルp-トルエンスルフォネートの撹拌混合物を16時間還流
した。溶媒を減圧下に蒸発させ；90mlのブラインを残渣に添加し、その混合物を
3×40mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を3×20mlの水及び２０mlのブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配95：5から80：20）によ
り精製した。溶媒を真空下で除去し、1.86g（52%）の化合物9Bを白色固体として
得た。Ｍ．ｐ．（98）102-105℃。

【０１２３】

【数２９】

【０１２４】 c）1-[2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジン・ 1.9HCl （化合物9C） 30mlの無水ジクロロメタン中2.42mlのトリフルオロ酢酸の溶液を40mlの無水ジ
クロロメタン中1.17gの化合物9Bの撹拌溶液に3-5℃で滴下した。その混合物を室
温で一晩維持し、2×30mlの2N水酸化ナトリウムで洗浄し、3×15mlの2N塩酸で抽
出した。酸性の水層を2×20mlのジエチルエーテルで洗浄し、5-10℃で35%水酸化
ナトリウムでアルカリ性とし、3×30mlのジエチルエーテルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、0.78g（89%）の化合物9C
塩基を濃厚なオイルとして得た。ジエチルエーテル中この塩基の溶液を石炭で処
理し、濾過し、ジエチルエーテル中3.6N無水塩化水素で酸性にし、塩酸塩を得、
ろ過によって回収し、アセトニトリル及びエタノール（15：2）から結晶化した
。Ｍ．ｐ．（188）202-208℃（分解）。

【０１２５】

【数３０】

【０１２６】 d）2-カルバモイル-8-＜3-[4-[2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)- フェニル]-1-ピペラジニル]プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピラン 1-[4-フルオロ-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）-フェニル]-ピペラジンの
代わりに化合物9Cを用いる他は、実施例7b）に記載されたようにこの化合物を調
製した。粗生成物を酢酸エチル／メタノール中2Nアンモニア溶液92：8で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化し、表題化合
物を得た（37%）。Ｍ．ｐ．181-183℃。

【０１２７】

【数３１】

【０１２８】 実施例10 2-カルバモイル-8-＜3-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピ
ペラジニル]-プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1-[4-フルオロ-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）-フェニル]-ピペラジンの
代わりに（EP 0748800に記載されたように調製された）1-[2-(2,2,2-トリフルオ
ロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンを用いる他は、実施例7b）に記載されたよう
にこの化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーから得られた粗生成物
を結晶化する代わりに煮沸酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を得た（39%）。Ｍ
．ｐ．201-203℃。

【０１２９】

【数３２】

【０１３０】 実施例11 8-[3-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカルバモ
イル]-2-シアノ-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 方法A： 2.62gのトリフェニルフォスフィン及び10mlの四塩化炭素を、30mlの1,2-ジク
ロロエタン中0.52gの実施例1の化合物の懸濁液に添加した。得られた混合物を8
時間還流下に撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物を
酢酸エチル／メタノール中2Nアンモニア溶液の勾配98:2から94:6で溶出させるフ
ラッシュクロマトグラフィー、次に酢酸エチルから結晶化しで精製し、0.070g（
14%）の表題化合物を得た。

【０１３１】 方法B： 1.11mlのオキシ塩化リン及び50mlのジメチルホルムアミドの混合物を0℃で15
分間、そして室温で30分間撹拌した。次に1.23gの実施例1の化合物を添加し、反
応混合物を室温で2時間撹拌し、水に注ぎ込み、炭酸カリウムの水溶液で中和し
、濾過し、表題化合物を得、酢酸エチルから結晶化し、0.86g（60%）を得た。Ｍ
．ｐ．183-185℃。

【０１３２】

【数３３】

【０１３３】 実施例12 2-カルバモイル-8-[3-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]
-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン a）1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-ピペラジンジヒドロブロマイド（化
合物12A） 40mlの62%臭化水素酸中5.5gの1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン
の懸濁液を30時間還流下に撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を吸引濾過し
、固体を漏斗上でアセトン洗浄し、6.02gの表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．＞270℃
（エタノール）。

【０１３４】

【数３４】

【０１３５】 b）2-カルバモイル-8-[3-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニ ル]-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1-[4-フルオロ-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）-フェニル]-ピペラジンの
代わりに化合物12Aを用いる他は、実施例7b）に記載されたようにこの化合物を
調製した。クロロホルムで抽出し、その後フラッシュクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール中2Nアンモニア溶液95：5）そして酢酸エチルからの結晶
化により精製し、表題化合物を得た（9%）。Ｍ．ｐ．116-158℃。

【０１３６】

【数３５】

【０１３７】 実施例13 2-カルバモイル-8-[3-[4-(5-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニルオキ
シフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-4H-1
-ベンゾピラン 0.49gのN-フェニルトリフルオロメタンスルフォンイミド及び0.21mlのトリエ
チルアミンを、10mlの1,2-ジクロロエタン中0.3gの実施例12の化合物の溶液に添
加した。得られた溶液を60℃で6時間撹拌した。更に0.33gのN-フェニルトリフル
オロメタンスルフォンイミド及び0.21mlのトリエチルアミンを添加し、溶液を60
℃で6時間撹拌し、室温まで冷却した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール中2Nアンモニア溶液95：5）により精製し、酢酸エチルから
結晶化し、0.09g（24%）の表題化合物を得た（9%）。Ｍ．ｐ．150-156℃。

【０１３８】

【数３６】

【０１３９】 実施例14 8-[3-[4-(2-トリフルオロメタンスルフォニルオキシフェニル)-1-ピペラジニ
ル]-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン
塩酸塩・0.5H₂O 1.41gのN-フェニルトリフルオロメタンスルフォンイミドを、60mlの無水ジク
ロロメタン中（US 5474994で記載されたように調製された）1.22gの8-[3-[4-(2-
ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オ
キソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン及び0.84mlのトリエチルアミンの撹拌溶液
に室温で添加した。混合物を22-25℃で24時間維持した。1.68mlのトリエチルア
ミン及び2.73gのN-フェニルトリフルオロメタンスルフォンイミドを次の5日間に
わたって添加した。得られた濁った反応混合物を3×50mlの20%炭酸ナトリウム及
び6×50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し
て残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／3Nメタノー
ル性アンモニア100：1）で精製した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメ
タンに溶解し、溶液をジエチルエーテル中3N無水塩化水素で酸性化した。溶媒を
真空下で蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化し、0.66g（40%）の表題化
合物を得た。Ｍ．ｐ．203-204℃。

【０１４０】

【数３７】

【０１４１】 実施例15 8-＜3-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラジニル]プロ
ピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン （US 5474994に記載されたように調製された）0.89gの8-(3-クロロプロピルカ
ルバモイル)-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン、（EP 748800
に記載されたように調製された）0.65gの1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-
フェニル]-ピペラジン及び0.35gの無水炭酸カリウムの混合物を185-195℃で30分
間加熱した。25℃まで冷却した後、50mlのクロロホルムを添加し、混合物を一晩
室温で静置した。懸濁液を3×30mlの水、3×30mlの10%炭酸ナトリウム及び3×30
mlの水で洗浄し、得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／3Nメタノール性
アンモニア100：1）により精製した。残渣をアセトニトリルから結晶化し、0.56
g（39%）の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．146-148℃。

【０１４２】

【数３８】

【０１４３】 実施例16 8-[3-[4-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカル
バモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに（EP 7
48800に記載されたように調製された）1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-ピ
ペラジンを使用する他は、実施例15に記載された方法に従い、表題化合物を調製
した。フラッシュクロマトグラフィーを酢酸エチル／メタノール（勾配100：0か
ら100：5）を用いて行った。収率34%。Ｍ．ｐ．103-112℃。

【０１４４】

【数３９】

【０１４５】 実施例17 8-[3-[4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-プロ
ピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン a）1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-ピペラジン（化合物17A） 70mlのn-ブタノール中6.65gの2-メトキシ-5-トリフルオロメチルアニリン、6.
21gのビス-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩、4.71gの無水炭酸カリウム及び0.34g
の無水ヨウ化カリウムの混合物を50時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を400mlのジエチルエーテルに溶解した。懸濁液をジエチルエーテル中3N無水塩
化水素で酸性化し、室温で3時間撹拌した。固体をろ過により回収し、50mlの水
に溶解させた。溶液を36%塩酸で酸性化し、3×50mlのジエチルエーテルで洗浄し
、過剰の36%水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、2×70mlのジエチルエーテルで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して残渣を得
、これを最初にクロロホルム／3Nメタノール性アンモニア100：3、次に水、n-ブ
タノール及び氷酢酸の4：5：1混合物の上層を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーで2回精製された。溶媒を真空中でエバポレーションにより除去して残渣を
得、これを水に溶解させた。混合物を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ク
ロロホルムで抽出した；有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に
除去し、1.42g（16%）の化合物17Aを油状物質として得た。

【０１４６】

【数４０】

【０１４７】 b）8-[3-[4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-
プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
17Aを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。ア
セトニトリルの代わりに95%エタノールから結晶化した。収率45%。Ｍ．ｐ．173-
176℃。

【０１４８】

【数４１】

【０１４９】 実施例18 8-[3-[4-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカルバモ
イル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン a）5-シアノ-2-メトキシニトロベンゼン（化合物18A） 60mlのアセトニトリル中8.37gの4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾニトリル、27.6
4gの無水炭酸カリウム及び6mlの硫酸ジメチルの懸濁液を2時間還流下で撹拌した
。溶媒を真空中でエバポレーションにより除去した。残渣を100mlの水に溶解し
、3×80mlのクロロホルムで抽出した。混ぜ合わされた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、8.8g（98.8%）の化合物18Aを象牙色の固体とし
て得た。

【０１５０】

【数４２】

【０１５１】 b）5-シアノ-2-メトキシアニリン（化合物18B） 250mlの95%エタノール中8.8gの化合物18A及び46.8gの塩化第一スズ二水和物の
混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で留去し、残渣を200mlの水に溶解した。
混合物を37%HClで酸性化し、次に35%水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、3×20
0mlのジエチルエーテルで抽出した。混ぜ合わされた有機層を50mlの水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、6.90g（94.2%）の化合物
18Bを象牙色の固体として得た。

【０１５２】

【数４３】

【０１５３】 c）1-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-ピペラジン・0.25H₂O（化合物18C） 150mlのn-ブタノール中6.38gの化合物18B、7.1gのヨウ化カリウム、5.95gの無
水炭酸カリウム及び7.68gの98%ビス-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩の混合物を
窒素下で43時間還流した。この後で、更に3.4gの98%ビス-(2-クロロエチル)アミ
ン塩酸塩及び3g（21mmol）の無水炭酸カリウムを添加し、更に14時間還流を続け
た。溶媒を減圧下で除去した。残渣を100mlの水に溶解し、37%の塩酸で酸性化し
、次に35%の水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、3×100mlの酢酸エチルで抽出
した。有機層を20mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／2.7N
メタノール性アンモニア勾配100：1から100：5；次にクロロホルム：2.7Nメタノ
ール性アンモニア勾配100：5から80：20）で2回精製し、2.76g（29%）の表題化
合物を象牙色の固体として得た。Ｍ．ｐ．（78）100-106℃。

【０１５４】

【数４４】

【０１５５】 d）8-[3-[4-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカル
バモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
18Cを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。100
：1から100：2の勾配のクロロホルム／2.7Nメタノール性アンモニアを用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーを行った。収率53%。Ｍ．ｐ．188-193℃。

【０１５６】

【数４５】

【０１５７】 実施例19 8-＜3-[4-[4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラ
ジニル]プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに（EP 7
48800に記載されたように調製された）1-[4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエ
トキシ)-フェニル]-ピペラジンを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い
表題化合物を調製した。酢酸エチル／メタノール100：3を用いてフラッシュクロ
マトグラフィーを行った。象牙色の固体として、収率73.4%。

【０１５８】

【数４６】

【０１５９】 実施例20 8-＜3-[4-[5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラ
ジニル]-プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
8Cを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。100
：1から100：3の勾配のクロロホルム／2N-メタノール性アンモニアを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーを行った。象牙色の固体として、収率66.5%。Ｍ．ｐ
．162-166℃。

【０１６０】

【数４７】

【０１６１】 実施例21 8-＜3-[4-[2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラ
ジニル]-プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
9Cを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。アセ
トニトリルではなくエタノールから結晶化した。白色固体として、収率27.7%。
Ｍ．ｐ．（93）138-143℃。

【０１６２】

【数４８】

【０１６３】 実施例22 8-＜3-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラジ
ニル]-プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン a）1-t-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン （化合物22A） 1-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-ピペラジンの代わりに化合物12Aを用
いる他は、実施例9aに記載された方法に従い表題化合物を調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル90：10）によるワークアップし
、化合物22A（92.3%）を白色固体として得、更なる精製を行わずに次のステップ
に用いた。

【０１６４】

【数４９】

【０１６５】 b）1-t-ブトキシカルボニル-4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-
フェニル]-ピペラジン（化合物22B） 化合物9Aの代わりに化合物22Aを用いる他は、実施例9bに記載された方法に従
い表題化合物を調製した。粗製の油状残渣をジクロロメタン、石油エーテル及び
石油エーテル／酢酸エチル90：10で順次溶出するフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。純粋な回収されたフラクションの溶媒を減圧下に除去し、化合物22
B（68.5%）を濃厚な油として得、更なる精製を行わずに次のステップに用いた。

【０１６６】

【数５０】

【０１６７】 c）1-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジン塩酸 塩 （化合物22C） 化合物9Bの代わりに化合物22Bを用いる他は、実施例9cに記載された方法に従
い表題化合物を合成した。そのワークアップ手順の後、溶媒を真空中エバポレー
ションにより除去し、85.1%の化合物22Cを固体の象牙色の塩基として得、更なる
精製を行わずに次のステップに使用した。ジエチルエーテル中その塩基の溶液を
木炭で処理し、濾過し、ジエチルエーテル中3.6N無水塩化水素で酸性化し、塩酸
塩を得た。Ｍ．ｐ．213-216℃。

【０１６８】

【数５１】

【０１６９】 d）8-＜3-[4-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペ
ラジニル]-プロピルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
22Cを用いて、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。100：0
から100：2の勾配の酢酸エチル／メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行い、エタノールから結晶化した。白色固体として収率48.8%。Ｍ．ｐ．1
79-182℃。

【０１７０】

【数５２】

【０１７１】 実施例23 8-[3-[4-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカ
ルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン a）1-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-ピペラジン・0.35H₂O（化合物23
A） 0.482gの化合物18C及び8mlの95-98%の硫酸の混合物を室温で1時間撹拌した。
一晩静置した後、溶液を冷水に注ぎ込み、35%水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、3×30mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を20mlのブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（クロロホルム／2Nメタノール性アンモニア、100：10から100
：20の勾配）で精製し、0.23g（44%）の化合物23Aを象牙色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．167-176℃。

【０１７２】

【数５３】

【０１７３】 b）8-[3-[4-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピ
ルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
23Aを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／2Nメタノール性アンモニア
、100：5から100：8の勾配）で精製し、固体として表題化合物（40%）を得た。
Ｍ．ｐ．78-86℃。

【０１７４】

【数５４】

【０１７５】 実施例24 8-[3-[4-(5-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニルオキシフェニル)-1-ピ
ペラジニル]-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン塩酸塩 a）8-[3-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカ
ルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン（化合物24A） 1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-ピペラジンの代わりに化合物
12Aを用いる他は、実施例15に記載された方法に従い表題化合物を調製した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／3Nメタノール性アンモニア
100：1）で精製した。溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトニトリルから結晶化
し、化合物24A（38.8%）を得た。Ｍ．ｐ．139-141℃（150℃）。

【０１７６】

【数５５】

【０１７７】 b）8-[3-[4-(5-クロロ-2-トリフルオロメタンスルフォニルオキシフェニル)-1 -ピペラジニル]-プロピルカルバモイル]-3-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン塩酸塩 8-[3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピルカルバモイル]-3
-メチル-4-オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピランの代わりに化合物24Aを用いる
他は、実施例14に記載された方法に従い表題化合物を合成した。クロロホルム／
メタノール100：2でフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶媒を真空中で除
去し、残渣を得、これをジエチルエーテルに溶解した。溶液を木炭で処理し、濾
過し、ジエチルエーテル中3N無水塩化水素で酸性にされた透明な溶液を得た。結
果として得られた懸濁液を一晩室温で静置し、固体を濾過により回収し、アセト
ニトリルから結晶化し、表題化合物を得た（52.3%）。Ｍ．ｐ．203-210℃。

【０１７８】

【数５６】

【０１７９】 実施例25 2-フェニル-8-＜2-[4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-1-ピペラ
ジニル]-エチルカルバモイル＞-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン （US 5403082に記載されたように調製された）0.3gの8-(2-クロロエチルカル
バモイル)-2-フェニル-3-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン、（EP 748800に
記載されたように調製された）0.35gの1-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フ
ェニル]-ピペラジン及び0.3mlのトリエチルアミンの混合物を160-180℃で加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン／アセトン85：15で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、0.42g（85%）の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．
188.5-189.5℃。

【０１８０】

【数５７】

【０１８１】 薬理学的データ 実施例26 放射性リガンド結合アッセイによるクローン化α₁アドレナリン受容体サブタ
イプ（α_1a、α_1b、α_1c）及び5-HT_1Aセロトニン作動性レセプターに対する親和
性の測定 クローン化α₁−アドレナリン受容体サブタイプに対する親和性の測定を、各
α₁−アドレナリン受容体サブタイプをコードする遺伝子を発現するDNAをエレク
トロポレーションによってトランスフェクトした細胞から得られる膜において行
った。

【０１８２】 α₁−アドレナリン受容体遺伝子のクローニングおよび安定した発現は、以前
の記載（Testa ら, Pharmacol. Comm. 6, 79-86 (1995)及び引用文献）のように
行った。細胞膜を、競合薬物（1pM-10μM）の非存在下又は存在下、0.2nM[³H]プ
ラゾシンを含む50nMトリス（pH7.4）中、1.02mlの最終容積で25℃で30分間イン
キュベートした。非特異的結合を10μMフェントラミンの存在下で測定した。イ
ンキュベーションを、氷冷したトリス緩衝液の添加および0.2%ポリエチレンイミ
ン前処理Schleicher & Schuell GF52フィルターを通す素早い濾過により停止し
た。ヒト5-HT_1A-セロトニン作動性レセプターをコードするゲノムクローンG-21
を、ヒト細胞株（HeLa）（Fargin ら, J. Biol. Chem. 284, 14848-14852, 1989
）に安定してトランスフェクトし、HeLa細胞を、10%ウシ胎児血清およびゲンタ
マイシン（gentamicin）（100μg/ml）を補足したダルベッコの改良MEM培地（DM
EM）中、5%CO₂、37℃で単層として増殖させた。細胞をセルスクレイパー（cell
scraper）で95%コンフルエンスで増殖フラスコから分離し、そして氷冷したトリ
ス-5-mMおよびEDTA-5-mM緩衝液（pH7.4）中に溶解した。ホモジネートを40000×
g×20分遠心分離し、そして膜をトリス5mMおよびEDTA5mM緩衝液（ｐＨ７．４）
含む少量の氷冷したバッファー中に再懸濁させ、そして直ちに凍結し、使用する
まで−70℃で保存した。実験日において、細胞膜を50mMトリス（pH7.4）、2.5mM
MgCl₂、10μMパルギリン（pargyline）（Fargin ら, Nature 335, 358-360 (19
88)）を含む緩衝液に再懸濁させた。膜を、テスト分子の非存在下又は存在下、1
.2nM [³H]8-OH-DPATと共に、1mlの最終容積で30℃で30分間インキュベートした
；非特異的結合を、10μM 5-HTの存在下で測定した。インキュベーションを、氷
冷したトリス緩衝液の添加および0.2%−ポリエチレンイミン前処理Schleicher &
Schuellフィルターを通す素早い濾過により停止した。活性な薬物による放射リ
ガンドの特異的結合阻害を、分析し、非線形曲線フィッティングプログラムAllf
it（non-linear curve-fitting program Allfit）（De Lean ら, Am. J. Physio
l. 235, E97-E102 (1978)）を使用することによって、IC₅₀値を評価した。IC₅₀
値を、Cheng Y.C.らの式（Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108(1973)）により
、親和定数（Ki）に変換した。データはKiの平均で表した。

【０１８３】 本発明化合物は、表１に示すように、α_1a−アドレナリン受容体で所望の効力
および選択性を示した。

【０１８４】

【表１】

【０１８５】 実施例27 α_1L−アドレナリン受容体に対する機能的拮抗作用のインビトロ測定 クロロエチルクロニジンで前処理したウサギ大動脈（α_1Lレセプター）のノル
アドレナリン（NA）−誘発収縮に対する試験化合物の機能的α₁−拮抗活性を、T
esta RらJ. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293 (1997)の方法に従って評価
した。

【０１８６】 成体雄性ニュージーランドウサギを、頸部脱臼によって犠牲にした。大動脈を
取り出し、クレブス−Henseleit緩衝液中に配置し、そして付着組織を除いて解
剖した。

【０１８７】 環（ring）を、各動脈から調製し（1大動脈当たり8環、約4〜5mm幅）、そして
37℃、95%O₂：5%CO₂で平衡化させた、以下の組成（mM）[NaCl 112.0、KCl 5.0、
CaCl₂ 2.5、KH₂PO₄ 1.0、MgSO₄ 1.2、NaHCO₃ 12.0及びグルコース 11.1]のクレ
ブス重炭酸塩衝液を含む20ml器官浴に懸濁させた。

【０１８８】 NAの神経および神経外取り込みを遮断するデスメチルイミプラミン（0.1μm）
及びコルチコステロン（1μM）、βアドレナリン受容体を遮断する（±）−プロ
プラノール（propranol）（1μM）、ならびにα₂アドレナリン受容体を遮断する
ヨヒンビン（0.1μM）を、緩衝液に添加した。

【０１８９】 該組織を2gの受動負荷（passive load）へ供し、そして、現れた張力をアイソ
メトリックトランスデューサー（isometric transducer）（Basile 7003）を使
用して測定した。調製物を、60分間平衡化させ、次いで、30分毎に10μM NAで3
回プライムした。次いで、大動脈環を、アルキル化剤 クロロエチルクロニジン
（5×10^-5M）と共に30分間インキュベートし、次いで、広範囲にわたって3回洗
浄し（0.5時間）、その後、NA−濃度／応答曲線を構築した。NAのウォッシュア
ウト（washout）および組織の再平衡化（45分）後、試験する薬物を添加し、そ
して、30分後、第2のNA−累積−濃度／応答曲線を構築した。

【０１９０】 各アンタゴニスト濃度を、異なるウサギ由来の2〜3の大動脈環を使用して試験
した。

【０１９１】 用量比（すなわち、試験アンタゴニストの存在下および非存在下における、半
最大応答を生じさせるために必要とされるNAの濃度間の比）を、化合物の各濃度
で計算した。これらの用量比−1の対数を、化合物濃度の対数に対してプロット
し（Schildプロット）、親和定数Kbを評価した。

【０１９２】 試験化合物の1又は2の濃度のみを使用する場合、見かけのKb値を、式：Kb=[B]
/(用量比-1)（式中、Bはアンタゴニスト濃度である）を使用して計算した。

【０１９３】 試験した化合物は、α_1Lアドレナリン受容体サブタイプに対して良好な親和性
を示した。データを、表2においてpKbとして表す。

【０１９４】

【表２】

【０１９５】 実施例28 静脈投与後のイヌにおける、ノルアドレナリン注射によって誘発された尿道収
縮及び血圧に対する効果 実験を、以下のように、実質的改変を伴って、Imagawa J.らのJ. Pharmacol.
Methods 22, 103-111, 1989の方法に従って行った：成体雄性ビーグル犬（体重
８〜１０ｋｇ）を、ペントバルビタールソディウム（30mg/kg静脈内、および2mg
/kg/h静脈内）で麻酔し、挿管し、そして室内空気で自然に換気させた。全身血
圧（BP）をモニターするために、ポリエチレン（PE）カテーテルを、左大腿動脈
を介して大動脈弓へ導入した。左大腿静脈の側副枝に、麻酔薬の注入のためにカ
ニューレ挿入し、そして右大腿静脈に、化合物の投与のためにカニューレ挿入し
た。ノルアドレナリン（NA）の動脈内（i.a.）注射のために、ＰＥカテーテルを
、右外腸骨動脈を介して、腹部大動脈の下部分へ導入した。このような手順を通
して、NAを下部尿路へ選択的に分配させた。骨盤のベースから中腹部（mid-abdo
minal）領域に広がる傍正中垂直恥骨上切開（paramedian vertical suprapubic
incision）を行い、そして膀胱および前立腺を露出させた。膀胱を、手動で、注
射器を用いて空にした。前立腺尿道内圧を、外部尿道を介して膀胱へ導入されそ
して圧力変換器が尿道の前立腺領域に配置されるまで引っ込められたMikro-tip
カテーテル（5F）でモニターした。結紮を膀胱の頚部と尿道との間に固定し、後
者の応答を分離し、そして膀胱とのいかなる相互作用をも回避した。別の結紮を
外部道でのMikro-tipカテーテル周りに配置し、カテーテル自体を固定した。手
術手順に続く安定化期間（30分）後、ここで、動脈圧および前立腺尿道内圧を基
底値として連続的にモニターした、NAのi.a.投与を20分間隔で行った。選択した
NA用量は、尿道内圧の少なくとも100%の増加を生じるようなものであった。試験
化合物を、投与間に15〜20分の間隔を置いて、累積様式で、静脈内投与した。NA
のi.a.注射を刺激間に約10分の間隔を置いて、試験化合物の各投与5分後に繰り
返した。投与した化合物の効果を比較するために、用量／応答曲線（ｌｏｇ用量
変換）を、ピーク効果で、拡張期血圧のパーセント減少およびNAによって誘発さ
れる尿道内圧の増加のパーセント阻害を計算することによって、構築した。次い
で、線形回帰式を使用して、ED₂₅（拡張期血圧の25%減少を誘発する有効用量）
およびID₅₀（尿道内圧の増加を50%阻害する用量）としての理論的有効性を評価
した。

【０１９６】 実施例の化合物のiv.投与後に得られた効果を、表3に示す。プラゾシン、テラ
ゾシンおよび化合物Aの注射後に得られた効果についての結果もまた表に示す。

【０１９７】

【表３】

【０１９８】 実施例29 犬におけるi.v.ノルアドレナリン注射により誘発された尿道収縮の阻害に対す
る作用持続時間の評価 実施例28に記載された犬のモデルが使用された。尿道圧力の上昇を阻害する持
続時間を評価するために、化合物投与後以下の時間にNA刺激が繰り返された：5
、30、60、90、120、180及び240分。図1は、化合物A（10μg/kg）と比較した実
施例15の化合物（30μg/kg）の実験データを示す。

【０１９９】 実施例26〜29で得られた薬理学的結果は、本発明の化合物が、インビトロデー
タに関する限り、α_1aサブタイプの、特に5-HT_1Aレセプターに対しての良好な選
択性、及びα_1Lサブタイプに対しても良好な親和性を有するα₁アドレナリン受
容体アンタゴニストであることを示す。インビボ薬理学的結果は、本発明の化合
物の効果の長い持続時間だけでなく、非常に高い尿路選択性も確証し、心血管系
に限られた影響しか与えないで、BPHを含む下部尿路の閉塞性疾患の処置におけ
るそれらの可能な使用を正当化する。

【０２００】 有効量 以下は、下部尿路の閉塞性障害における使用のための、1日当たりのmg/体重kg
で表される、有効な経口、非経口または静脈内用量範囲についてのガイドライン
を示す： 一般的 0.001〜20 好ましい 0.05〜3 最も好ましい 0.5〜2。

【０２０１】 最も好ましい値は、経口用量に関する。静脈内投薬量は、10〜100倍低いべき
である。選択的使用投薬量、すなわち、血圧に対して実質的効果のない、下部尿
路において活性である投薬量は、使用される特定の化合物に依存する。一般的に
、尿道収縮の阻害に選択的な化合物の場合、尿道収縮を阻害する際に使用される
ED₅₀の量の4倍までが、血圧に実質的効果なしで投与され得る。投薬量のさらな
る改善および最適化は、簡単で慣用な実験を使用しても可能である。本発明の活
性化合物は、例えば、不活性希釈剤または可食性担体と共に経口投与され得るか
、または、それらはゼラチンカプセルに封入され得るか、または、それらは錠剤
に圧縮され得る。経口治療投与のために、本発明の活性化合物は、賦形剤と混ぜ
られ、そして、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロッ
プ剤、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用され得る。これらの調製物
は活性化合物を少なくとも0.5%含むべきであるが、有効成分の量は特定の形態に
依存して変化し得、有利には一単位の重量の5%〜約70%の間であり得る。このよ
うな組成物における活性化合物の量は、好適な投薬量が得られるようなものであ
るが、所望の投薬量は、複数の投薬形態を投与することによって得られ得る。本
発明に従う好ましい組成物および調製物は、経口投与単位形態が1.0〜300mgの活
性化合物を含むように、調製される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤など
はまた、例えば以下の成分を含み得る：微結晶セルロース、トラガントガムまた
はゼラチンのようなバインダー；スターチ又はラクトースのような賦形剤；アル
ギン酸、ソジウムスターチグリコレート、コーンスターチ等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム又は硬化ヒマシ油のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケ
イ素のようなグリダント（glidant）；スクロース又はサッカリンのような甘味
剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような矯味・矯臭
剤を添加してよい。投与単位形態がカプセル剤の場合、それは、上記タイプの材
料に加えて、脂肪油のような液体の担体を含み得る。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を改変する他の様々な材料、例えば、コーティング剤を含み得
る。従って、錠剤や丸剤は、糖、シェラック又は他の腸溶性のコーティング剤で
被覆されていてもよい。シロップ剤は、活性化合物に加え、甘味剤としてのスク
ロースやある種の保存料、色素、着色料、香料を含み得る。これらの種々の組成
を調製するのに用いる材料は、使用量において薬学的に純粋かつ毒性のないもの
であるべきである。非経口治療の投与を目的とする場合、本発明の活性化合物は
溶液又は懸濁液に混合され得る。これらの調製物は、活性化合物を少なくとも0.
1%含むべきであるが、その重量の0.5〜約30%の間で変化してもよい。そのような
組成物における活性化合物の量は、好適な薬用量が得られるものである。本発明
に従う好ましい組成物および調製物は、非経口投与単位が活性化合物を0.2〜100
mg含むように、調製される。溶液又は懸濁液は次の成分を含み得る：注射用水、
生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール又は他の合成溶媒のような滅菌した希釈剤；ベンジルアルコール又
はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムのよう
な抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩
又はリン酸塩のような緩衝液；そして塩化ナトリウム又はデキストロースのよう
な張度調節剤。非経口の複数回投与バイアルはガラス製でもプラスチック材料製
でもよい。種々の経路での投与に好適でありそして本発明に従う化合物を含むさ
らなる組成物がまた、本発明の範囲内にある。本明細書で意図される投薬形態、
追加の成分および投与経路は、US 4089969およびUS 5091182に開示されるものを
含む。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図1は、化合物A（10μg/kg）と比較した実施例15の化合物（30μg/kg）の実験
データを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 13/02 13/02 13/08 13/08 15/10 15/10 25/02 １０５ 25/02 １０５ 25/04 25/04 27/02 27/02 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/24 Ｃ０７Ｄ 311/24 311/30 311/30 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リヴァ カルロ イタリア国 アイ−21100 ヴァレーゼ ヴィア ヴァルダー 10 (72)発明者 シロニ ジョルジオ イタリア国 アイ−20090 ピェーヴェ エマニュエル ヴィア ピロ ラ トーレ 13 Ｆターム(参考） 4C062 EE49 EE52 EE65 EE69 EE70 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA08 BC50 GA02 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA08 ZA26 ZA33 ZA38 ZA81 ZC08 ZC33 ZC41 4H039 CA71 CB40

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［ここで、 Ｒは、フェニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、
   アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノまたはアルコキシカル
   ボニルアミノ基を示し； Ｒ₂は、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはト
   リフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₄およびＲ₅の各々は、独立して、水素またはハロゲン原子あるいはポリフルオ
   ロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、シアノまたはカルバモイル基を示し；そ
   して ｎは、０、１または２であり； 但し、Ｒがフェニル基を示しかつＲ₄およびＲ₅の両方が水素および／またはハロ
   ゲン原子を示す場合、Ｒ₂はポリフルオロアルコキシまたはトリフルオロメタン
   スルホニルオキシ基を示す］ の化合物あるいはこのような化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩
   。
2. 【請求項２】 Ｒが、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、カルバ
   モイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノまたはアルコ
   キシカルボニルアミノ基を示し、そしてＲ₄およびＲ₅の各々が、独立して、水素
   またはハロゲン原子あるいはポリフルオロアルコキシ基を示す、請求項１に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−ト
   リフルオロエトキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基
   を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₄が水素またはフッ素原子を示す、請求項１〜３のいずれ
   かに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₅が、水素、フッ素または塩素原子あるいは２，２，２−
   トリフルオロエトキシ基を示す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₅が、水素、フッ素または塩素原子あるいはトリフルオロ
   メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、シアノまたはカルバモイル基を示
   す、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎが１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 以下の化合物のいずれか１つあるいはこのような化合物のＮ
   −オキシドまたは薬学的に許容される塩： ・２−カルバモイル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
   −１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４
   Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−アセチル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
   １−ベンゾピラン、 ・２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−８−｛３−［４−（５
   −クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイ
   ル｝−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−エトキシカルボニル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェ
   ニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキ
   ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２−メチルカルバモイル−４−オキ
   ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−２−ジメチルカルバモイル−４−オ
   キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
   リフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝プロピルカルバモイル
   ＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−ト
   リフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝プロピルカルバモイル
   ＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［２−メトキシ−５−（２，２，２−ト
   リフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝プロピルカルバモイル
   ＞−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−カルバモイル−８−＜３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエト
   キシ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイル＞−３−メチ
   ル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピルカルバモイル｝−２−シアノ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
   −ベンゾピラン、 ・２−カルバモイル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル
   ）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−
   ４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・２−カルバモイル−８−｛３−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメタン
   スルホニルオキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−
   ３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フ
   ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−＜３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］
   −１−ピペラジニル｝プロピルカルバモイル＞−３−メチル−４−オキソ−２−
   フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
   １−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−
   ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
   ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
   １−ベンゾピラン、 ・８−＜３−｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイル＞−３−メチル−
   ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−＜３−｛４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイル＞−３−メチル−
   ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−＜３−｛４−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイル＞−３−メチル−
   ４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−＜３−｛４−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
   −フェニル］−１−ピペラジニル｝−プロピルカルバモイル＞−３−メチル−４
   −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（５−カルバモイル−２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
   ジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
   ４Ｈ−１−ベンゾピラン、 ・８−｛３−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフ
   ェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オ
   キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、および ・２−フェニル−８−＜２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル｝−エチルカルバモイル＞−３−メチル−４
   −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン。
9. 【請求項９】 前記請求項のいずれかに記載の化合物あるいはこのような化
   合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤
   または担体と混合して含む、薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 一般式Ｉ 【化２】 ［ここで、 Ｒは、フェニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノまたはアルコキシカル
    ボニルアミノ基を示し； Ｒ₂は、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはト
    リフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₄およびＲ₅の各々は、独立して、水素またはハロゲン原子あるいはポリフルオ
    ロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、シアノまたはカルバモイル基を示し；そ
    して ｎは、０、１または２であり； 但し、Ｒがフェニル基を示しかつＲ₄およびＲ₅の両方が水素および／またはハロ
    ゲン原子を示す場合、Ｒ₂はポリフルオロアルコキシまたはトリフルオロメタン
    スルホニルオキシ基を示す］ を有する化合物の調製方法であって、 一般式１ 【化３】 ［ここで、Ｒはこの請求項に定義される通りである］ の８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランあるいは
    このような化合物のエステル、アミドまたは無水物を、一般式２ 【化４】 ［ここで、ｎ、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅はこの請求項に定義される通りである］ のＮ−（ω−アミノアルキル）−Ｎ’−フェニルピペラジン誘導体と縮合させる
    ことを含む、方法。
11. 【請求項１１】 前記縮合が、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
    イミドまたはジエチルシアノホスホネート）の存在下、必要に応じて促進剤（例
    えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは４−ジメチルアミノピリジンまたは
    Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、非プロトン性溶媒または塩素
    化溶媒中、−１０〜１４０℃の温度で行われる、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 一般式Ｉ 【化５】 ［ここで、 Ｒは、フェニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノまたはアルコキシカル
    ボニルアミノ基を示し； Ｒ₂は、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはト
    リフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₄およびＲ₅の各々は、独立して、水素またはハロゲン原子あるいはポリフルオ
    ロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、シアノまたはカルバモイル基を示し；そ
    して ｎは、０、１または２であり； 但し、Ｒがフェニル基を示しかつＲ₄およびＲ₅の両方が水素および／またはハロ
    ゲン原子を示す場合、Ｒ₂はポリフルオロアルコキシまたはトリフルオロメタン
    スルホニルオキシ基を示す］ を有する化合物の調製方法であって、 一般式１ 【化６】 ［ここで、Ｒはこの請求項に定義される通りである］ の８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランあるいは
    このような化合物のエステル、アミドまたは無水物を、一般式Ｈ₂ＮＣＨ₂（ＣＨ ₂ ）_nＣＨ₂Ｘ［ここで、Ｘは、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を示し、そして
    ｎはこの請求項に定義される通りである］のアミンと縮合させること；一般式３
    の化合物において、 【化７】 ならびに一般式３の化合物を、Ｘがヒドロキシ基を示す場合にはそれを脱離基（
    例えば、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基）へ変換
    させて、フェニルピペラジン誘導体７ 【化８】 ［ここで、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅はこの請求項に定義される通りである］ と縮合させること含む、方法。
13. 【請求項１３】 ８−カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン １のアミンＨ₂ＮＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｘとの前記縮合が、縮合剤（
    例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルシアノホスホネート）
    の存在下、必要に応じて促進剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは
    ４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存
    在下、非プロトン性溶媒または塩素化溶媒中、−１０〜１４０℃の温度で行われ
    る、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 化合物３のフェニルピペラジン誘導体７との前記縮合が、
    溶媒なしで、あるいは極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニ
    トリルまたはメタノール）中、２０〜１６０℃の温度で、好ましくは塩基（例え
    ば、炭酸カリウム）の存在下で行われる、請求項１２または請求項１３に記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 尿道および下部尿路の収縮（ノルアドレナリン関連収縮を
    含む）を予防するため、あるいは該収縮を選択的に予防するための方法であって
    、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載の組成物を、こ
    のような処置の必要がある哺乳動物（ヒトを含む）へ、個々の使用の有効量で投
    与することを含む、方法。
16. 【請求項１６】 前記哺乳動物の血圧に実質的に影響を及ぼすことなく、行
    われる、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 α₁アドレナリン受容体を遮断するための方法であって、
    該レセプターの周囲へ、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または
    請求項９に記載の組成物を送達し、それによって該レセプターの過活性と関連す
    る疾患を緩和することを含む、方法。
18. 【請求項１８】 前記レセプターの周囲への前記化合物または組成物の送達
    が、該化合物または組成物を、該レセプターを保有する哺乳動物（ヒトを含む）
    へ投与することによって行われる、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前立腺肥大症(benign prostatic hyperplasia)に罹患する
    患者の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化
    合物または請求項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
20. 【請求項２０】 高眼内圧(high intraocular pressure)に罹患する患者の
    処置のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物ま
    たは請求項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
21. 【請求項２１】 不整脈(cardiac arrhythmia)に罹患する患者の処置のため
    の方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項
    ９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
22. 【請求項２２】 性的機能不全（sexual dysfunction）に罹患する患者の処
    置のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物また
    は請求項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
23. 【請求項２３】 患者におけるコレステロール合成を阻害するための方法で
    あって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載
    の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
24. 【請求項２４】 患者における交感神経媒介疼痛を軽減するための方法であ
    って、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載の
    組成物を該患者へ投与することを含む、方法。