KR20010093285A

KR20010093285A - 칼시리틱 화합물

Info

Publication number: KR20010093285A
Application number: KR1020017009467A
Authority: KR
Inventors: 암파로 엠. 라고
Original assignee: 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스; 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 2000-02-02
Publication date: 2001-10-27
Also published as: OA11757A; BG105847A; PE20001456A1; BR0007922A; AP2001002220A0; HK1042036A1; JP2002536330A; NO20013769D0; HUP0200121A2; CO5251439A1; HUP0200121A3; NO20013769L; AU3480200A; EA200100854A1; CA2361589A1; EP1148876A1; MA25379A1; CN1346269A; EP1148876A4; SK10982001A3

Abstract

신규의 칼시리틱 화합물을 제공한다.

Description

칼시리틱 화합물 {Calcilytic Compounds}

포유 동물에서 세포외 Ca²⁺는 엄격한 항상성 조절의 지배를 받고, 혈액 응고, 신경 및 근육 흥분 및 적절한 골격 형성과 같은 다양한 과정을 조절한다. 세포외 Ca²⁺는 부갑상선 세포로부터의 부갑상선 호르몬("PTH")의 분비 및 용골 세포에 의한 뼈의 재흡수를 억제하고, C 세포로부터의 칼시토닌의 분비를 자극한다. 칼슘 수용체 단백질은 일부 특수 세포가 세포외 Ca²⁺농도 변화에 반응하도록 한다.

PTH는 혈액 및 세포외액에서 Ca²⁺항상성을 조절하는 주된 내분비 인자이다. PTH는 뼈 및 신장 세포에 작용하여 혈액 중의 Ca²⁺농도를 증가시킨다. 이러한 세포외 Ca²⁺의증가는 음성 피드백 신호로 작용하여 PTH 분비를 억제한다. 세포외 Ca²⁺와 PTH 분비간의 상호 관계는 체내 Ca²⁺항상성을 유지시켜주는 중요한 메카니즘이다.

세포외 Ca²⁺는 부갑상선 세포에 직접 작용해서 PTH 분비를 조절한다. 세포외 Ca²⁺의 변화를 감지하는 부갑상선 세포 표면 단백질의 존재가 확인되었다. 문헌[Brown et al., Nature 366:574, 1993]을 참고한다. 부갑상선 세포에서, 이 단백질, 즉 칼슘 수용체는 세포외 Ca²⁺의 수용체로 작용하고, 세포외 Ca²⁺이온 농도의 변화를 감지하고, 기능적 세포 반응, 즉 PTH 분비를 개시시킨다.

세포외 Ca²⁺는 문헌[Nemeth et al., Cell Calcium 11:319,1990]에 설명된 다양한 세포 기능에 영향을 미친다. 예를 들면, 세포외 Ca²⁺는 소포곁 세포(C 세포)및 부갑상선 세포에 작용한다. 문헌[Nemeth, Cell Calcium 11:323,1990]을 참고한다. 뼈 용골세포에 대한 세포외 Ca²⁺의 역할도 역시 연구되었다. 문헌[Zaidi, Bioscience Reports 10:493,1990]을 참고한다.

다양한 화합물이 칼슘 수용체 분자에 대해 세포외 Ca²⁺의 영향을 흉내내는 것으로 알려져 있다. 칼시리틱은 칼슘 수용체 활성을 억제하여 세포외 Ca²⁺에 의해 일으켜진 하나 이상의 칼슘 수용체의 활성을 감소시킨다. 칼시리틱은 Ca²⁺수용체에 대해 활성인 유용한 칼슘 조절자의 발견, 발전, 설계, 변형 및(또는) 작제에 있어 선두 물질로 유용하다. 그러한 칼시리틱은 발현 및(또는) 분비가 하나 이상의 Ca²⁺수용체의 활성에 의해 조절되고 영향을 받는 하나 이상의 성분, 예를 들면, 호르몬, 효소 또는 성장 인자와 같은 폴리펩티드의 비정상적인 농도에 의해 특징지워지는 다양한 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 칼시리틱 화합물의 목표 질병 또는 장애는 비정상적인 뼈 및 미네랄 항상성에 관계된 질병을 포함한다.

비정상적인 칼슘 항상성은 다음의 하나 이상의 작용에 의해 특징지워진다: 혈청 칼슘의 비정상적인 증가 또는 감소; 소변을 통한 칼슘 배출의 비정상적인 증가 또는 감소(예를 들면, 뼈 미네랄 밀도 측정으로 평가함); 식이 칼슘의 비정상적인 흡수; PTH 및 칼시토닌과 같은 혈청 칼슘 농도에 영향을 주는 메신저(messenger)의 생산 및(또는) 방출의 비정상적인 증가 또는 감소; 및 혈청 칼슘 농도에 영향을 주는 메신저에 의해 유도되는 반응의 비정상적인 변화.

그러므로, 칼슘 수용체 길항제는 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치료, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트병, 악성 종양 및 골절 치료에 관계된 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증과 같은 비정상적인 뼈 또는 미네랄 항상성과 연관된 질병의 약물 치료를 위한 유일한 접근을 제공한다.

본 발명은 신규의 칼시리틱 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 칼슘 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 아래에서 화학식 Ⅰ로 표시되는 신규한 칼슘 수용체 길항제, 및 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주질환, 골절 치료, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트병, 악성 종양 및 골절 치료에 관계된 체액성 고칼슘혈증 및 골다공증을 포함한(그러나 여기에 한정되지는 않음) 비정상적인 뼈 또는 미네랄 항상성과 연관된 다양한 질병을 치료하는데 유용한 칼슘 수용체 길항제로서의 이들의 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 아래에 지적한 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 동물에서 칼슘 수용체를 길항시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 아래에 지적한 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 동물에서 혈청 부갑상선 농도를 증가시키는 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물은 하기의 화학식 Ⅰ로부터 선택된다.

(여기서,

A는 표시된 대로 4 또는 5 위치에 부착하는 아릴 고리이고;

X는 CN, N0₂, Cl, F 및 H로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Y는 Cl, F, Br, I 및 H로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Q는 H, R₁, SO₂R₁, R₁C(O)OR₁', 테트라졸, CH₂OH, COH, SO₂NR₁R₁', C(O)NR₁R₁'및 NR₁SO₂R₁'로 구성되는 군으로부터 선택되고(여기서 R₁및 R₁'은 수소, C_1-4알킬, 및 임의로 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R₁및 R₁'은 함께 3 내지 7원의 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성함);

Ar은 페닐 또는 나프틸, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로아릴 또는 융합된(fused) 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로 고리는 N, O 또는 S를 포함할 수 있고, 치환되지 않은 또는 치환된 디히드로 또는 테트라히드로 방향족일 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, "알킬"은 탄소-탄소 단일 결합으로 연결되고, 1-20개의 탄소 원자가 함께 연결된 임의로 치환된 탄화수소기이다. 알킬 탄화수소기는 포화된 또는 포화되지 않은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 치환기는 F, Cl, Br, I, N, S 및 O로부터 선택된다. 바람직하게는 3개 이하의 치환기가 존재한다. 더 바람직하게는, 알킬은 1-12개의 탄소 원자를 갖고 치환되지 않는다. 바람직하게는, 알킬기는 직쇄이다. 바람직하게는, 알킬기는 포화된 것이다. 바람직하게는, 임의로 치환된 알킬 상의 치환기는 CN, 아릴, CO₂R, CO₂NHR, OH, OR, CO, NH₂, 할로, CF₃, OCF₃및 N0₂(여기서, R은 H, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_2-5알케닐, C_2-5알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C_1-4알킬을 나타냄)로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 명세서에서 사용될 때, "저급 알킬"은 C_l-5를 말한다.

본 명세서에서 사용될 때, "시클로알킬"은 3-7원의 카르보시클릭 고리를 말한다.

본 명세서에서 사용될 때, "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로시클릭 고리를 말한다.

본 명세서에서 사용될 때, "아릴"은 하나 이상의 고리가 컨주게이션된 pi-전자계를 가지고, 2개 이하의 컨주게이션된 고리계 또는 융합된 고리계를 포함하는 임의로 치환된 방향족기를 말한다. 아릴은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 바이아릴기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 아릴 치환기는 바람직하게는 OH, 할로, CO₂R₁, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, OS0₂R₁, CN, N0₂, OCF₃, CF₃, CH₂CF₃, (CH₂)_nC0₂H, (CH₂)_nC0₂R₁, 0-(CH₂)_n및 C0₂R₁로 구성되는 군(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, R₁은 C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬 또는 C_3-6시클로알킬을 나타냄)으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 치환기는 OH, OCH₃, CH(CH₃)₂, 할로, CO₂R₁, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, CN, N0₂, OCF₃, CF₃, CH₂CF₃, (CH₂)_nC0₂R₁및 O-(CH₂)_nC0₂R₁로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 라세미 및 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분 입체 이성질체가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 생각된다.

본 발명의 바람직한 화합물은

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[2-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[4-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복시]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-[나프틸]에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[2-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[4-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-포르밀페닐]페녹시]프로필]-l,l-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[3-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[히드록시메틸]페닐]페녹시]프로필]-1, 1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[2-히드록시메틸페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[[에틸]카르복실]]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-[3-카르복시페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-(2-카르복시페닐)페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[4-카르복실]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(4-플루오로페닐)에틸아민 히드로클로라이드,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[1,1-디메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(데카히드로-나프탈렌-2-일)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

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4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]- 프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

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3'-[(R)-3-(2-벤조[b]티오펜-3-일-1,1-디메틸-에틸아미노)-2-히드록시-프로폭시]-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

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N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복실]페닐]페녹시]프로필]]-1,1- 디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민 히드로클로라이드,

(R)-[[1,1-디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3- (4-시아노바이페닐-4'-카르복실산) 히드로클로라이드,

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[2-(3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

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(R)-[[1,1-디메틸-2-(티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3-(4-시아노바이페닐-4'-카르복실산)히드로클로라이드,

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3'-[(R)-3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디메틸-부틸아미노)-2-히드록시-프로폭시]-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

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4'-시아노-3'-[(R)-3-(1,1-디메틸-2-{4-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-페닐}- 에틸아미노)-2-히드록시-프로폭시]-바이페닐-4-카르복실산,

3'-{(R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

3'-{(R)-3-[4-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

3'-{(R)-3-[4-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

N-[2R-히드록시-3-[{2-시아노-5-(4-카르복시페닐)페녹시}프로필]-1,1-디메틸-2-(인단-2-일)에틸아민 히드로클로라이드,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(4-에틸-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[4-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}바이페닐-4-카르복실산,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-(4-카르복시페닐)페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(인단-5-일)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복시]페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(히드록시)-2-(테트랄-6-일)에틸아민,

N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[4-카르복실페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-티엔-3-일에틸아민,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(4-에틸-3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(4-에틸-2,6-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(4-에틸-2,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

3-{(S)-3-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시- 프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트염, 및

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}바이페닐-4-카르복실산으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 유용한 더 바람직한 화합물은

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[4-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-

1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[히드록시메틸]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[4-카르복실]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(4-플루오로페닐)에틸아민,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(데카히드로-나프탈렌-2-일)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[4-페닐-1,1-디메틸-부틸아미노]-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복실]페닐]페녹시]프로필]]-1,1- 디메틸-2-(5-클로로티에닐)에틸아민,

(R)-[[1,1-디메틸-2-(4-메틸티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3- (4-시아노바이페닐-4'-카르복실산),

(R)-[[1,1-디메틸-2-(티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3-(4-시아노바이페닐-4'-카르복실산),

(R)-[[1,1-디메틸-2-(5-메틸티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3-(4-시아노바이페닐-4'-카르복실산),

4'-시아노-3'-{(R)-3-[1,1-디메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-2-히드록시-프로폭시]-바이페닐-4-카르복실산,

3'-{(R)-3-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[4-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 유용한 가장 바람직한 화합물은

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[4-(2-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-부틸아미노]-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

(R)-[[l,1-디메틸-2-(티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3-(4-시아노바이페닐-4'-카르복실산) 히드로클로라이드,

(R)-[[1,1-디메틸-2-(5-메틸티에닐)에틸아미노]-2-히드록시프로필옥시]-3-(4-시아노바이페닐-4'-카르복실산) 히드로클로라이드,

3'-{(R)-3-[2-(2-브로모-페닐)-1,l-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산,

4'-시아노-3'-{(R)-3-[2-(4-에틸-3-플루오로-페닐)-l,l-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

N-[(2R)-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복시]페닐]페녹시]프로필]]-1,1- 디메틸-2-(히드록시)-2-(테트랄-6-일)에틸아민,

3-{(S)-3-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-히드록시프로폭시}-4'-시아노-바이페닐-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트염,

4'-시아노-3'-{(R)-2-히드록시-3-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-프로폭시}-바이페닐-4-카르복실산,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-[3-카르복시페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드, 및

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-(2-카르복시페닐)페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

제약학적으로 허용 가능한 염은 이 염들이 투여되는 양 및 농도에서 독성이 없는 염이다.

제약학적으로 허용 가능한 염은 설페이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 포함하는 것과 같은 산 부가염을 포함한다. 바람직한 염은 히드로클로라이드이다. 제약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀴나산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다.

제약학적으로 허용 가능한 염은 카르복실산 또는 페놀과 같은 산 작용기가 존재할 때, 벤즈아틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 포함하는 것과 같은 염기 부가염을 또한 포함한다.

본 발명은 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 기술한 바람직한 화합물을 제조하기 위한 전체적인 전략은 이 부분에서 기술하는 바를 따라 수행할 수 있다. 하기의 실시예는 특정 화합물의 합성 방법을 나타낸다. 당업자는 본 명세서에서 본보기로 기술된 프로토콜을 이용하여 본 발명의 다른 화합물을 쉽게 제조할 수 있을 것이다.

모든 시약과 용매는 상인에게서 구입할 수 있다. 출발 물질(예를 들면, 아민 및 에폭시드)은 표준 기술 및 방법을 따라 합성하였다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1, 2 및 3에 기술된 일반적인 방법을 따라 제조하였다. 많은 상기의 화합물을 합성하기 위해 사용한 일반적인 방법은 다음과 같이 수행하였다. 예를 들면, 환류 아세토니트릴 중에서 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴을 칼륨 아세테이트로 처리하고, 얻어진 아세테이트를 비누화시켜 대응하는 페놀을 얻는다(반응식 1 참조). 반응식 1에서과 같이 브로모할라이드와 적절히 치환된 보론산(boronic acid)을 스즈끼(Suzuki) 커플링시켜서 대응하는 바이페닐카르복시 유도체를 형성하고, 표준 조건 하에서 대응하는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 반응식 2에 기술된 것과 같이 적절하게 치환된 포르밀 보론산을 사용하여 스즈끼 커플링을 시킬 수 있고, 포르밀 바이페닐 유사체(4)를 표준 조건 하에서 산화시켜 대응하는 에틸 에스테르(5)로 전환시킬 수 있다. 아세톤 중의 반응식 1의 물질(1) 또는 반응식 2의 물질(5)와 같은 아릴 알콜의 용액을 K₂C0₃로 처리하고 15분 동안 가열하였다. R-글리시딜 노실레이트를 첨가하고 반응을 밤새 계속시켜 대응하는 반응식 1의 물질(2)와 같은 아릴옥시 에폭시드를 얻었다.

LiCl0₄(1-2 mmol)와 같은 적절한 촉매의 존재 하의 무수 에탄올(2 mL), 아세토니트릴, THF 또는 다른 임의의 유사한 용매 중의 반응식 1의 물질(2)와 같은 글리시딜에테르 및 과량의 아민(전형적으로 1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민)의용액을 밤새 환류시켜 교반하였다. 반응식 1의 물질(3)과 같은 생성물을 정상상크로마토그래피로 정제하였다. 기체상 또는 4M 디옥산 용액중에서 대응하는 유리 염기를 HCl로 처리하여, 또는 다른 표준 방법으로 히드로클로라이드염을 제조하였다.

[반응식 1 및 반응식 2]

별법으로, 또한 본 발명의 화합물을 반응식 3에서 기술한 방법을 따라 합성하였다. 2-시아노페놀의 파라 위치에 선택적으로 브롬화시키는 것은 예를 들면,문헌[Oberhauser, T. J. Org. Chem., 1997, 62, 4504-4506]에 기술되어 있는 방법을 따라 아세토니트릴 또는 다른 적절한 임의의 용매와 같은 용매 중에서 플루오로붕산 또는 다른 적절한 임의의 양성자성산과 같은 산의 존재 하에 N-브로모숙신이미드의 반응을 통해 수행할 수 있다. 대응하는 아미노알콜(6)은 반응식 1에 기술되어 있는 반응 순서를 따라 생성할 수 있다. 반응식 3의 물질(6)을 적절히 치환된 프르밀 보론산 또는 카르복시 브론산과 스즈끼 커플링시켜서 대응하는 포르밀 바이페닐 화합물(반응식 3의 물질(7))을 얻는다. 또한, 반응식 3의 물질(7)은 반응식 2에 기술되어 있는 것과 같이 대응하는 카르복시 유도체로 전환시키거나 또는 반응식 3에 기술되어 있는 것과 같이 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 대응하는 알콜로 전환시킬 수 있다.

[반응식 3]

각각 브루커(Bruker) AM 250 또는 브루커 AC 400 분광기를 사용하여 250 또는 400 MHz에서 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDC1₃는 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d₆은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD₃0D는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 다운필드 방향으로 ppm 단위로 보고하였다.¹H-NMR 데이타의 약자는 다음과 같다: s=싱글릿, d=더블릿, t=트리플릿, q=쿼테트, m=멀티플릿, dd=더블릿 오브 더블릿, dt=더블릿 오브 트리플릿,app=어패어런트(apparent), br=브로드. J는 헤르쯔로 측정한¹H-NMR 커플링 상수를 나타낸다. 연속파 적외선(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 683 적외선 분광기로 기록하였고, 푸리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼은 니콜렛 임팩트(Nicolet Impact) 400 D 적외선 분광기로 기록하였다. IR 및 FTIR 스펙트럼은 전이 모드(transmission mode)에서 기록하였고, 밴드 위치는 파수(cm^-1)로 보고하였다. 질량 스펙트럼을 고속 원자 충격(FAB) 또는 전자 분무(ES) 이온화 기술을 사용하여 VG 70 FE, PE Syx API III, 또는 VG ZAB HF 장치로 기록하였다. 퍼킨-엘머 240C 원소 분석기를 사용하여 원소 분석치를 얻었다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점 측정 장치로 얻었고, 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨 온도로 보고하였다.

박층 크로마토그래피를 위해 아날테크 실리카 겔(Analtech Silica Gel) GF 및 이 머크(E. Merck) 실리카 겔 60 F-254 박층 플레이트를 사용하였다. 플래시 및 중력 크로마토그래피를 이. 머크 키젤겔(E. Merck Kieselgel) 60 (230-400 메시) 실리카 겔 상에서 수행하였다. 레이닌(Rainin) 또는 베크만(Beckman) 크로마토그래프로 분석 및 예비 HPLC를 수행하였다. ODS는 옥타데실실릴 유도된 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. 5μ아펙스(Apex)-ODS는 존스 크로마토그래피(Jones Chromatography, 미국 콜로라도주 리틀톤 소재)에서 제조된, 5μ의 공칭 입자 크기를 갖는 옥타데실실릴 유도된 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 가리킨다. YMC ODS-AQ^TM은 ODS 크로마토그래피 지지체이고, YMC Co. Ltd.(일본 교토 소재)의 등록 상표이다. PRP-1^TM은 중합체성 (스티렌-디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체이고, 해밀톤 컴파니(Hamilton Co., 미국 네바다주 레노 소재)의 등록 상표이다. 셀라이트(Celite)^TM는 산으로 세척한 규조토 실리카로 구성된 여과 보조제이고, 맨빌 코포레이션(Manville Corp., 미국 콜로라도주 덴버 소재)의 등록 상표이다.

화학 작용기를 적절히 처리하고 보호하여, 앞에서 기술한 것과 유사한 방법 및 실시예 부분에서 기술한 것과 유사한 방법으로 화학식 Ⅰ의 나머지 화합물을 합성할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 사람 및 다른 포유 동물의 치료에 사용하기 위해, 일반적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제형화한다.

칼시리틱 화합물을 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구, 국소(경피) 또는 경점막 투여를 포함한 다양한 경로를 통해 투여할 수 있다. 전신 투여를 위해서는 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여를 위해, 화합물은 예를 들면, 캡슐, 정제, 및 시럽, 엘릭서 및 농축 드롭과 같은 액상 제제와 같은 통상적인 경구 투약 형태로 제형화할 수 있다.

별법으로, 주사(비경구 투여), 예를 들면, 근육내 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사 및 피하 주사를 이용할 수 있다. 주사를 위해, 본 발명의 화합물은 액체 용액 형태, 바람직하게는 염수 용액, 행크(Hank's solution) 용액 또는 링거용액(Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 상용성인 완충액 또는 용액 중의 액체 용액 형태로 제형화할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 고체 형태로 제형화한 후 사용하기 직전에 재용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 동결 건조된 형태 또한 제조될 수 있다.

또한 경점막 수단 또는 경피 수단을 통해 전신 투여를 할 수도 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해서는, 스며들 장벽에 적합한 침투제를 제제에 사용한다. 그러한 침투제는 당업계에 일반적으로 알려져 있고, 예를 들면, 경점막 투여를 위해서는 담즙염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 침투를 촉진시키기 위해 세제를 사용할 수도 있다. 경점막 투여는 예를 들면, 코 분무, 직장 좌약 또는 질 좌약을 통해 투여할 수 있다.

국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화될 수 있다.

투여되는 다양한 칼시리틱 화합물의 양은 화합물 IC₅₀, EC₅₀, 화합물의 생물학적 반감기, 환자의 연령, 체격 및 체중, 환자에 관련된 질병 또는 장애를 고려하여 표준적인 방법으로 결정할 수 있다. 고려해야 할 이러한 인자 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다.

투여되는 양 또한 투여 경로 및 경구 생체 이용률의 정도에 따라 다르다. 예를 들면, 낮은 경구 생체 이용률을 갖는 화합물은 비교적 많은 투여량을 투여해야 한다.

바람직하게는 조성물은 단위 투여 형태이다. 예를 들면, 경구 투여를 위해서는 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있고, 경비 투여를 위해서는 계량된 에어로졸 투여량을 투여할 수 있고, 경피 투여를 위해서는 국소 제제 또는 패치를 투여할 수 있고 경점막 투여를 위해서는 구강 패치를 투여할 수 있다. 각 경우에 투여량은 환자에게 1회 투여를 할 수 있는 양이다.

경구 투여를 위한 각 투여 단위는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유리 염기로 계산했을 때, 적절하게는 0.01 내지 500 mg/Kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/Kg 포함한다. 비경구, 코, 경구 흡입, 경점막 또는 경피 경로를 통한 1 일 투여량은 화학식 Ⅰ의 화합물을 적절하게는 0.01 내지 100 mg/Kg 포함한다. 국소 제제는 적절하게는 0.01 내지 5.0 mg/kg의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 당업자에게는 자명한 바와 같이, 원하는 활성을 나타내기에 충분하도록 활성 성분은 하루에 1 내지 6회에 걸쳐, 바람직하게는 1회에 투여할 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, 질병의 "치료"는 질병의 방지, 경감 및 예방을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

감염된 세포를 기준으로, 치료 또는 방지할 수 있는 질병 또는 장애에는 뼈 및 미네랄에 관계된 질병 또는 장애; 부갑상선기능저하증; 발작, 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상, 심정지 또는 신생아 곤란에서 발생하는 것과 같은 저산소유발 신경 세포 손상, 간질, 알쯔하이머 질환, 헌팅톤병 및 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경 질환, 치매, 근육 긴장, 우울증, 불안, 공황 장애, 강박성 인격 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열병, 진통제 악성 증후군 및 뚜렛 증후군과 같은 중추 신경계 질병 또는 장애; 부적절한 ADH 분비 증후군(SIADH), 간경변, 울혈성 심부전 및 신증과 같은 신장에 의한 지나친 물 재흡수에 관련된 질병; 고혈압; 양이온 항생제(예를 들면, 아미노글리코시드 항생제)에 의하 신장 독성의 방지 및(또는) 예방; 설사 및 연축성 결장과 같은 소화관 운동 장애; GI 궤양 질병; 유육종증과 같은 칼슘 과량 흡수에 의한 GI 질병; 자기면역 질병 및 조직 이식 거부; 편평 세포 암종; 및 췌장염이 포함된다.

본 발명의 바람직한 실시 태양에서, 본 화합물은 혈청 부갑상선 호르몬("PTH") 농도를 증가시키기 위해 사용된다. 혈청 PTH 농도를 증가시키는 것은 부갑상선기능저하증, 골육종, 치주 질환, 골절, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트병, 체액성 고칼슘혈증 악성 종양 및 골다공증과 같은 질병을 치료하는데 효과적이다.

본 발명의 다른 면은 혈청 PTH 농도를 증가시키기에 충분한 양의 본 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 방법을 기술한다. 바람직하게는, 이 방법은 치료 효과를 나타내기에 충분한 혈청 PTH 농도 지속 기간 및(또는) 양을 증가시키는데 유효한 양의 본 발명의 화하물을 투여함으로써 수행한다.

다양한 실시 태양에서, 환자에게 투여되는 화합물은 혈청 PTH 농도 지속 기간은 약 한 시간 이하, 약 한 시간 내지 약 스물 네 시간, 약 한 시간 내지 약 열 두 시간, 약 한 시간 내지 약 여섯 시간, 약 한 시간 내지 약 다섯 시간, 약 한 시간 내지 약 네 시간, 약 두 시간 내지 약 다섯 시간, 약 두 시간 내지 약 네 시간또는 약 세 시간 내지 약 여섯 시간으로 증가시킨다.

추가적인 다른 실시 태양에서는, 환자에게 투여되는 화합물은 혈청 PTH 양을 환자의 피크 혈청 PTH보다 두 배 이하, 두 배 내지 다섯 배, 다섯 배 내지 열 배 및 열 배 이상 증가시킨다. 피크 혈청 농도는 치료를 받지 않은 환자에 대해서 측정한다.

경구로 투여했을 때 활성인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이들 염의 조성물은 시럽, 정제 캡슐 및 로젠지로 제형화할 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 풍미제 또는 착색제와 함께 액체 담체, 예를 들면, 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 조성물이 정제 형태인 경우에는, 고체 제제를 제조할 때 통례적으로 쓰이는 임의의 제약 담체를 사용할 수 있다. 그러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바(terra alba), 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐 형태인 경우에는, 임의의 통례적인 캡슐화가 적합하고, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐 껍질 내에 전술한 담체를 이용하여 캡슐화한다. 조성물이 연질 젤라틴 껍질 캡슐 형태인 경우에는, 분산액 또는 현탁액을 제조하기 위해 통례적으로 사용되는 임의의 제약 담체, 예를 들면, 수성검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 고려할 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐 껍질에 혼입한다.

전형적인 비경구 조성물은 임의로 비경구적으로 허용 가능한 오일, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아리키스유(arachis oil) 또는참깨유를 포함하는 살균한 수용성 또는 비수용성 담체 중의 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다.

흡입을 위한 전형적인 조성물은 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상의 분사제를 사용하여 건조 분말 또는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유탁액 형태이다.

전형적인 좌약 제제는 이렇게 투여되었을 때 활성인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들면, 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아버터 또는 다른 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 이들의 합성 유사체와 함께 포함한다.

전형적인 피부 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들면, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 또는 약이 함유된 플라스트(plaster), 패치 또는 막(membrane) 형태이다.

바람직하게는 조성물은 환자는 단일 투여를 할 수 있도록 단위 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 투여 형태이다.

본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하면, 허용할 수 없는 어떤 독성 효과도 예상되지 않는다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 활성은 아래의 시험에 의해 나타낸다:

(Ⅰ) 칼슘 수용체 억제제 분석

안정되게 사람 칼슘 수용체를 발현시키는 HEK 293 4.0-7 세포 중에서 세포외Ca²⁺에 의해 유도되는 세포내 Ca²⁺증가를 억제하기 위한 시험 화합물의 IC₅₀을 측정하여 칼시리틱 활성을 결정하였다. HEK 293 4.0-7 세포는 문헌[Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1: S483,1995](본 명세서에서 참고로 인용함)에 기술된 대로 구성하였다. 세포외 Ca²⁺를 1 mM에서 1.75mM로 증가시켜 세포내 Ca²⁺증가를 유도하였다. 세포내 Ca²⁺는 플루오-3, 즉 형광 칼슘 지시약으로 측정하였다.

방법은 아래와 같다:

1.세포는 T-150 플라스크 내에서 37℃에서 5 % CO₂: 95 % 공기 하에서 선택 배지(10 %의 태아 소 혈청 및 200 mg/mL 히그로마이신 B를 보충한 DMEM)에서 유지시켜 90% 컨플루언시(confluency)까지 성장시켰다.

2. 배지를 따라내고 세포 단층(monolayer)을 37℃에서 유지한 포스페이트 완충 염수(PBS)로 2 번 세척하였다. 2 번 세척한 후, PBS 중의 0.02 % EDTA 6 mL를 첨가하고 37℃에서 4분간 배양하였다. 배양 후, 가볍게 교반하여 세포를 분산시켰다.

3. 2개 또는 3개의 플라스크의 세포를 합치고 펠릿을 만들었다(100 x g). 세포 펠릿을 SPF-PCB+ 10-15 mL 중에 다시 현탁시키고, 원심분리로 다시 펠릿을 만들었다. 이러한 세척을 2 번 행하였다.

설페이트 및 포스페이트가 없는 부갑상선 세포 완충액(SPF-PCB)은 20 mM Na-Hepes(pH 7.4), 126 mMNaCl, 5 mM KCl 및 1 mM MgCl₂를 포함한다. SPF-PCB를 만들고 4℃에서 보관하였다. 사용하는 날, SPF-PCB에 D-글루코스 1 mg/mL 및 1 mM CaC1₂를 보충한 후, 두 분획으로 나누었다. 한 분획에 소 혈청 알부민(BSA; 부분 Ⅴ, ICN)을 5 mg/mL 첨가하였다(SPF-PCB+). 세포를 세척하고, 적재하고, 유지하는 데 이 완충액을 사용하였다. BSA가 없는 분획은 형광을 측정하기 위해 큐벳에서 세포를 희석하는 데 사용하였다.

4. 펠릿을 2.2 uM 플루오-3(Molecular probe)을 포함하는 SPF-PCB+ 10 mL에 재현탁시키고, 실온에서 35 분간 배양하였다.

5. 배양 시간이 지난 후, 원심분리로 세포를 펠릿으로 만들었다. 생성된 펠릿은 SPF-PCB+로 세척하였다. 이 세척이 끝난 후, 세포를 1-2 x 10⁶세포/mL의 밀도로 SPF-PCB+에 재현탁시켰다.

6. 형광 신호를 기록하기 위해, 300 uL의 세포 현탁액을 1 mM CaC1₂및 1 mg/mL D-글루코스를 포함하는 SPF 완충액 1.2 mL 에 희석시켰다. 37℃에서 일정하게 교반하면서 분광형광기를 사용하여 형광을 측정하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 485 및 535 nm에서 측정하였다. 형광 신호를 보정하기 위해, 디지토닌(에탄올 중의 5 mg/mL)을 첨가하여 F_max를 얻었고, 겉보기 F_min은 트리스-EGTA(2.5 M 트리스 염기, 0.3 M EGTA)를 첨가하여 측정하였다. 세포내 칼슘 농도는 아래의 식을 사용하여 계산하였다.

세포내 칼슘 = (F-F_min/F_max) x K_d

(여기서, K_d는 400 nM)

7. 시험 화합물의 잠재적인 칼시리틱 활성을 측정하기 위해, 세포외 Ca²⁺농도를 1 mM에서 2 mM로 증가시키기 전에 세포를 시험 화합물(또는 대조 물질인 비히클)과 함께 90초 동안 배양하였다. 세포외 Ca²⁺에 의해 유도되는 세포내 Ca²⁺농도 증가를 농도 의존 방식으로 억제하는 능력에 의해 칼시리틱 화합물을 검출하였다.

일반적으로, 칼슘 수용체 억제제 분석에서는 낮은 IC₅₀을 갖는 화합물이 더 바람직한 화합물이다. 50 uM보다 큰 IC₅₀을 갖는 화합물은 비활성인 것으로 간주된다. 바람직한 화합물은 10 uM 이하의 IC₅₀을 갖는 화합물이고, 더 바람직한 화합물은 1 uM의 IC₅₀을 갖는 화합물이고, 가장 바람직한 화합물은 0.1 uM 이하의 IC₅₀을 갖는 화합물이다.

( Π) 칼슘 수용체 결합 분석

사람 부갑상선 칼슘 수용체("HuP카르복실산")로 안정하게 트랜스팩션(transfection)된 HEK 293 4.0-7 세포를 T180 조직 배양 플라스크에서 스케일 업(scale up)하였다. 1 uM 류펩틴(Leupeptin), 0.04 uM 펩스타인(Pepstain) 및 1 mM PMSF를 포함하는 프로테아제 억제제 칵테일 존재 하의 완충액(50 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 1mM EDTA, 3mM MgCl₂) 중에서 폴리트론 균질화 또는 글래스 다운싱(glass douncing)으로 혈장막을 얻었다. 분취한 막을 순간 동결시키고 -80℃에서 보관하였다.³H 표지된 화합물을 방사선표지화시켜 44C_i/mmole 방사선 특이 활성을 나타내게 하고, 분취한 후, 방사선 화학 물질 안정성을 위해 액체 질소에서 보관하였다.

전형적인 반응 혼합물은 2 nM³H 화합물 ((R,R)-N-4'-메톡시-t-3-3'-메틸-1'-에틸페닐-1-(1-나프틸)에틸아민), 또는³H 화합물 (R)-N-[2-히드록시-3-(3-클로로-2-시아노페녹시)프로필]-1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 4-10 ug 막을 0.1 % 젤라틴 및 10% EtOH를 포함하는 균질 완충액에 반응 부피 0.5 mL로 포함한다. 얼음조에서 12 x 75 폴리에틸렌 튜브에 배양하였다. 각각의 투브에 100% EtOH 중의 시험 시료 25 uL를 첨가한 후, 차가운 배양 완충액 400 uL를 첨가하고, 100 % EtOH 중의 40 nM³H 화합물을 25 uL 첨가하여 최종 농도가 2 nM이 되었다. 배양 완충액에서 희석시킨 80-200 ug/mL HEK 293 4.0-7 막 50 mL를 첨가하여 결합 반응을 개시하고, 40℃에서 30분 동안 배양하였다. 세척 완충액은 0.1 % PEI를 포함하는 50 mM 트리스-HCl이다. 표지화시키지 않은 동종 리간드를 100배 과량으로 첨가하여 비특이 결합을 측정하였고, 일반적으로 전체 결합의 20 %이다. 결합 반응은 브란델 하베스터(Brandel Harvestor)를 사용하여 1 % PEI로 예비 처리한 GF/C 필터로 재빨리 여과하여 완결시켰다. 필터는 섬광액 중에 놓았고 액체 섬광 계수기로 방사선활성을 평가하였다.

실시예 1

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-에틸카르복실]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

a) 2-히드록실-4-브로모벤조니트릴

MeCN 400mL 중의 2-플루오로-5-브로모벤조니트릴 30 g (152.3 mmole), 칼륨 아세테이트 222.4 g (228.5 mmole) 및 18-크라운-6 에테르 60.4 g (288.5 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 36 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2.5 N NaOH 200 mL를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다(에테르층은 버림). 수층을 6N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, MgS0₄상에서 건조시키고, 농축한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/Hex)로 정제하여 옅은 노란색 포말을 24.45 g (81%) 얻었다.

b) 에틸-4-[[3-히드록실]-4-시아노]페닐]벤조에이트

톨루엔/EtOH (4:1) 60 mL 중의 실시예 1a의 물질 3.0 g (1.52 mmole), p-카르복실벤젠 보론산 3.02g (1.82mmole), (Ph₃P)₄Pd 0.88g (0.76 mmole) 및 2M Na₂CO₃38mL (7.6mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키자 층이 분리되었다. 수층을 에테르로 추출하고(에테르층은 버림), 6N HCl로 산성화시켰다. 황갈색의 고체 3.6g (99 %)을 여과하고, 건조시키고, EtOH에 용해시킨 후, p-디옥산 중의 4M HCl (20mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, H₂0 중에 흡수시키고, 교반하고, 여과한 후, 건조시켜 회백색의 고체 3.75g (85%)을 얻었다.

c) 에틸-4-[[3-[[R-글리시딜]옥실]메틸-4-시아노]페닐]벤조에이트

아세톤 30 mL 중의 실시예 lb의 물질 0.71 g (2.7 mmole), 칼륨 카르보네이트 0.73g (5.3 mmole) 및 R-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 0.73g (2.8 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, H₂0 중에 흡수시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하여 회백색의 고체 0.7g (82%)을 얻었다.

d) N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-에틸카르복실]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

건조 MeCN 15 mL 중의 실시예 1c의 물질 0.5 g (1.5 mmole), 리튬 퍼클로레이트 0.34 g (1.7 mmole) 및 1,1-디메틸-2-나프틸-에틸아민 0.43 g (3.1 mmole)을 환류 온도에서 24 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, H₂0 중에 흡수시킨 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 회백색의 포말을 얻었고, 이것을 p-디옥산에 용해시키고, p-디옥산 중의 4M HCl을 첨가하고, 농축하고, 에테르 중에서 트리트레이트(trituration)하여 원하는 생성물을 회백색의 고체 0.65g (80%)로 얻었다.

실시예 2

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복실]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복실]페닐]페녹시]프로필]-1 1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

p-디옥산 10 mL 중의 실시예 ld의 물질 0.3g (0.57 mmole)의 교반한 용액에, 2.5N NaOH를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H₂0 중에 흡수시키고, 2N HCl로 산성화하여 pH 4가 되게 하였다. 회백색의 고체를 여과하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, p-디옥산 중의 4M HCl을 첨가하고, 농축하여 회백색의 고체 0.28 g (100%)을 얻었다.

실시예 3

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[2-에톡시카르보닐페닐]페녹시]프로필]-1,1 - 디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

a) 2-[[3-히드록실-4-시아노]페닐]벤즈알데히드

톨루엔/EtOH(4:1) 20 mL 중의 실시예 1a의 물질 1.0 g (5.05 mmole), 2-포르밀벤젠 보론산 0.91 g (6.06 mmole), (Ph₃P)₄Pd 0.3 g (0.26 mmole) 및 2M Na₂CO₃10 mL (25.3 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 24시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키자 층이 분리되었다. 수층을 에테르로 추출하고(에테르층은 버림), 6N HCl로 산성화하였다. 황갈색의 고체 1.1 g (99%)를 여과하고 건조하였다.

b) 에틸-2-[[3-히드록실-4-시아노]페닐]벤조에이트

EtOH 20 mL 중의 실시예 3a의 물질 1.1 g (5.02 mmole), Mn0₂2.18 g (25.1 mmole) 및 KCN 0.07 g (1.01 mmole)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축하고, H₂0 중에 흡수시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/Hex)로 정제하여 회백색의 고체 1.3g (85%)을 얻었다.

c) 에틸-2-[[3-[[R-글리시딜]옥실]메틸-4-시아노]페닐]벤조에이트

실시예 1c의 방법을 따라 표제 화합물 0.85 g (87%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.

d) N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[2-에톡시카르보닐페닐]페녹시]프로필]

-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 1d의 방법을 따라 표제 화합물 0.65g (81%)을 오렌지색 고체로 얻었다.

실시예 4

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[2-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2 나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 1e의 방법을 따라 화합물 4d를 표제 화합물로 전환시켰고, 회백색의 고체 0.05g (69%)을 얻었다.

실시예 5

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-카르브에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

a) 2-히드록시-5-브로모벤조니트릴

건조 MeCN 400 mL 중에 2-시아노페놀 30 g (252 mmole)을 용해시키고, 교반하고, 냉각(-20℃)시킨 후, HBF4ㆍEt₂0 45 g (277.1 mmole) 및 N-브로모숙신이미드 53.8 g (302.3 mmole)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 50% NaHS0₃수용액으로 크웬칭시켰다. 혼합물을 농축시켜 과량의 MeCN을 제거하였다. 이렇게 얻은 회백색의 고체를 여과하고 공기로 건조시켰다(42.4 g, 85%).

b) 2-[[R-글리시딜]옥소]-5-브로모벤조니트릴

아세톤 150 mL 중의 실시예 5a의 물질 5 g (25.3 mmole), 칼륨 카르보네이트 5.3g (37.9 mmole) 및 R-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 6.9 g (26.5 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, H₂0 중에 흡수시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하여 회백색의 고체 0.7g (82%)을 얻었다.

c) N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[4-브로모페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민

실시예 1d의 방법을 따라 표제 화합물 9.2g (75%)을 노란색의 포말로 얻었다.

d) N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[4-에틸카르복실]페닐]페녹시]프로필]

-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

톨루엔/EtOH (4:1) 10 mL 중의 실시예 5c의 물질 0.4 g (0.88 mmole), p-카르복실벤젠 보론산 0.18g (1.06 mmole), (Ph₃P)₄Pd 및 2M Na₂CO₃1.8 mL (3.6 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키자 층이 분리되었다. 수층을 EtOAc로 추출하고(EtOAc층은 버림), 6N HCl로 산성화시켰다. 황갈색의 고체를 여과하고 공기로 건조시켰다. 고체를 EtOAc에서 교반하고, p-디옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, H₂0 중에 흡수시키고, 2.5 N NaOH로 중화시킨 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3% MeOH/CH₂C1₂)로 정제하여 회백색의 포말을 얻었다. 이것을 p-디옥산에 용해시키고 4M HCl을 첨가하고, 농축하고, 에테르 중에서 트리트레이트하여 회백색의 고체 0.34g (70%)을 얻었다.

실시예 6

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[4-카르복실페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2 - 나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 1e를 따라 표제 화합물 0.06g (55%)을 회백색의 고체로 얻었다.

실시예 7

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2- 나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 5d의 방법을 따라 표제 화합물을 회백색의 고체 0.06 g (70 %)을 얻었다.

실시예 8

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[3-[포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 5d의 방법을 따라 표제 화합물 0.06g (72%)을 황갈색의 고체로 얻었다.

실시예 9

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-히드록시메틸페닐]페녹시]프로필]-1,1디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

에탄올 5 mL 중의 실시예 4a의 물질 0.l g (0.21 mmole)의 용액을 교반한 후, NaBH₄0.031g (0.84 mmole)을 첨가하였다. 실온에서 1/2 시간 교반하고, 혼합물을 1N HCl로 크웬칭시킨 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (7% MeOH/CH₂C1₂)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이것을 p-디옥산에 용해시키고, p-디옥산 중의 4M HCl을 첨가하고, 농축하고, 에테르 중에서 트리트레이트하여 회백색의 고체 0.55g (60%)을 얻었다.

실시예10

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-히드록시메틸페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 6의 방법을 따라 표제 화합물 0.l g (67%)을 백색의 고체로 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDC13): δ1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.89 (d, J= 2.9Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 6.8, 12.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 4.8, 12.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (d, J= 4.8Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (m, 5H). MS (m/z): 481.4 (M+).

실시예 11

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-에톡시카르보닐페닐]페녹시]프로필]-1,1 - 디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 2의 방법을 따라 표제 화합물 0.050 g (79%)을 회백색의 고체로 얻었다.

실시예 12

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[3-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2- (2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 1의 방법을 따라 표제 화합물 0.lOOg (79%)을 회백색의 고체로 얻었다.

실시예 13

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2 - 나프틸)에틸아민 히드로클로라이드

실시예 1의 방법을 따라 표제 화합물 0.065g (55%)을 황갈색의 고체로 얻었다.

본 발명의 화합물을 혼입한 제약학적 용도로 쓰이는 제제는 다양한 형태로 제조될 수 있고, 수많은 부형제를 가질 수 있다. 그러한 제제의 예는 아래에 주어져 있다.

실시예 14

흡입 제제

화학식 Ⅰ의 화합물 1 mg 내지 100 mg을 계량된 1회 투여량 흡입기로부터 에어로졸화하여 매 사용시 원하는 양의 약물을 전달한다.

정제

정제/성분 1정당 양

1. 활성 성분(화학식Ⅰ의 화합물) 40 mg

2. 옥수수 전분 20 mg

3. 알긴산 20 mg

4. 소듐 알기네이트 20 mg

5. 마그네슘 스테아레이트 13 mg

정제를 제조하기 위한 방법

성분 1, 2, 3 및 4를 적절한 믹서/블렌더에서 블렌딩하였다. 충분한 물을 조금씩 가하고, 각각의 첨가 후에는 덩어리가 습윤 과립으로 전환될 정도의 컨시스턴시(consistency)를 가질 때까지 조심스럽게 블렌드에 혼합하였다. 습윤 덩어리는 No. 8 메시(2.38 mm) 스크린을 사용하여 진동 과립기에 통과시켜 과립으로 전환시켰다. 습윤 과립을 건조될 때까지 60℃(140°F) 오븐에서 건조시켰다. 건조 과립을 성분(5)로 윤활화시키고, 윤활화된 과립을 적절한 정제 압축기에서 압축하였다.

실시예 15

비경구 제제

적절한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 중에 가열하며 용해시켜 비경구 투여를 위한 제약 조성물을 제조하였다. 다음, 이 용액을 주사수로 희석시켰다(100 mL까지). 0.22 미크론 막 필터에 통과시켜 여과함으로써 용액을 살균한 다음, 살균 용기에 밀봉하였다.

본 명세서에서 인용한 특허 및 특허 출원을 포함한(그러나 여기에 한정되는 것은 아님) 모든 출판물은 각각의 개별적인 출판물이 개별적으로 특별하게 전체 내용을 설명한 참고로 인용된 것 같이 본 명세서에서 참고로 인용한다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ로부터 선택되는 화합물.

[화하식Ⅰ]

(여기서,

A는 표시된 대로 4 또는 5 위치에 부착하는 아릴 고리이고;

X는 CN, N0₂, Cl, F 및 H로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Y는 Cl, F, Br, I 및 H로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Q는 H, R₁, SO₂R₁, R₁C(O)OR₁', 테트라졸, CH₂OH, COH, SO₂NR₁R₁', C(O)NR₁R₁' 및 NR₁SO₂R₁'로 구성되는 군으로부터 선택되고(여기서 R₁및 R₁'은 수소, C_1-4알킬, 및 임의로 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R₁및 R₁'은 함께 3 내지 7원의 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성함);

Ar은 페닐 또는 나프틸, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로아릴 또는 융합된(fused) 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로 고리는 N, O 또는 S를 포함할 수 있고, 디히드로 또는 테르라히드로 방향족일 수 있음)
제 1항에 있어서, 알킬 치환기가 CN, 아릴, CO₂R, CO₂NHR, OH, OR, CO, NH₂, 할로, CF₃, OCF₃및 N0₂로 구성되는 군(여기서, R은 H, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, C_2-5알케닐, C_2-5알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 아릴 C_1-4알킬을 나타냄)으로부터 선택되는 것인 화합물.
제 1항에 있어서, 임의의 페닐 또는 나프틸 치환기가 OH, 할로, CO₂R₁, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, OS0₂R₁, CN, N0₂, OCF₃, CF₃, CH₂CF₃, (CH₂)_nC0₂H, (CH₂)_nC0₂R₁, 0-(CH₂)_n및 C0₂R₁로 구성되는 군(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, R₁은 C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬 또는 C_3-6시클로알킬을 나타냄)으로부터 선택되는 것인 화합물.
제 3항에 있어서, 임의의 헤테로아릴 치환기가 OH, OCH₃, CH(CH₃)₂, 할로, CO₂R₁, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_3-6시클로알킬, CN, N0₂, OCF₃, CF₃, CH₂CF₃, (CH₂)_nC0₂R₁및 O-(CH₂)_nC0₂R₁로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제 1항에 있어서,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[2-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[4-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복시]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-[나프틸]에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[2-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[4-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-포르밀페닐]페녹시]프로필]-l,l-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[3-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[히드록시메틸]페닐]페녹시]프로필]-1, 1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[2-히드록시메틸페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[[에틸]카르복실]]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-[3-카르복시페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드, 및

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-(2-카르복시페닐)페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 5항에 있어서,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[2-카르브에톡시페닐]페녹시]프로필]-

1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[4-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-

1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복시]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-[나프틸]에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[4-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[3-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[히드록시메틸]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[2-히드록시메틸페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[[에틸]카르복실]]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-[3-카르복시페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드, 및

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-(2-카르복시페닐)페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 6항에 있어서,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[2-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-5-[4-카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-5-[[4-카르복시]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-[나프틸]에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[4-카르복시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[카르보에톡시페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[2-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[3-포르밀페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[히드록시메틸]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[2-히드록시메틸페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[[2-시아노-4-[[3-[[에틸]카르복실]]페닐]페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드,

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-[3-카르복시페닐]페녹시]프로필]]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸)에틸아민 히드로클로라이드, 및

N-[2R-히드록시-3-[2-시아노-4-(2-카르복시페닐)페녹시]프로필]-1,1-디메틸-2-(2-나프틸) 에틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 따른 화합물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 수용체를 길항시키는 방법.
제 1항에 따른 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 뼈 또는 미네랄 항상성에 의해 특징지워지는 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 뼈 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골육종, 치주질환, 골절 치료, 골관절염, 류마티스 관절염, 파제트병, 체액성 고칼슘혈증, 악성 종양 및 골다공증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
제 10항에 있어서, 상기 뼈 또는 미네랄 질병 또는 장애가 골다공증인 것인 치료 방법.
제 1항의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈청 부갑상선 농도를 증가시키는 방법.