ES2202189T3 - Procedimiento para preparar pirazoles sustituidos. - Google Patents
Procedimiento para preparar pirazoles sustituidos.Info
- Publication number
- ES2202189T3 ES2202189T3 ES00976715T ES00976715T ES2202189T3 ES 2202189 T3 ES2202189 T3 ES 2202189T3 ES 00976715 T ES00976715 T ES 00976715T ES 00976715 T ES00976715 T ES 00976715T ES 2202189 T3 ES2202189 T3 ES 2202189T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- optionally
- chosen
- completely halogenated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Un método de producir un compuesto de pirazol de la fórmula (I): en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como sigue: cada R1 y R3 se escoge, independientemente, de: amino y alquilo C1-10, opcionalmente, parcial o completamente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalcanilo C3-10, alcoxi C1-6, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; estando cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos escogidos de halógeno, alquilo C1-6 que está opcionalmente parcial o completamente halogenado, cicloalcanilo C3-8, cicloalquenilo C5-8 y alcoxi C1-3 que está, opcionalmente, parcial o completamente halogenado; en donde tanto R1 como R3 no pueden ser amino simultáneamente. R2 se escoge de: hidrógeno, alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, opcionalmente parcial o completamente halogenado, y arilo, opcionalmente parcial o completamente halogenado; R4 se escoge de: fenilo, naftilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazoílo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo, ftalazinilo naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo, cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con uno o tres fenilos, naftilos, heterociclos o heteroarilos como los anteriormente descritos en este párrafo, alquilo C1-6 ramificado o no ramificado que está opcionalmente parcial o completamente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo(C1-5), naftil-alquilo ((C1-5), halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C1-3, opcionalmente parcial o completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicloxi, en donde el resto heterocíclico o heteroarilo es como se ha descrito anteriormente en este párrafo, nitro, fenilamino, naftilamino, heteroaril-amino o amino-heterocíclico, en donde el resto heteroarilo o heterocíclico es como se ha descrito anteriormente en este párrafo, NH2C(O), un mono- o di-(alquil C1-3)amino-carbonilo, alquil (C1-5)-C (O)-alquilo(C1, 4), amino-alquilo(C1-5), mono- o di-(alquil C1-3) amino-alquilo(C1-5), amino-S(O)2, di-(alquil C1-3)amino-S(O)2, R7-alquilo(C1-5), R8-alcoxi(C1-5), R9-C(O)-alquilo(C1-5), R10-alquilo(C1-5)(R11)N o carboxi-mono- o carboxi-di-(alquil C1-5)-amino;
Description
Procedimiento para preparar pirazoles
sustituidos.
La presente invención se refiere a nueva síntesis
de compuestos aril- y heteroaril-pirazol sustituidos
de fórmula (I) descritos en la presente memoria.
La estructura aril- y
heteroaril-pirazol se encuentra en un gran número y
variedad de compuestos que poseen importantes actividades biológicas
y propiedades farmacológicas. Makino, K. et al., J. Heterocyclic
Chem. 1998, 35, 489; Elguero, J. Compr. Heterocycl.
Chem. II 1996, 3, 1. Por ejemplo, los documentos WO
98/52558 y WO 99/23091 describen compuestos
heteroaril-urea que están indicados de ser útiles en
el tratamiento de enfermedades mediadas con citoquina. La patente de
EE.UU. nº 5.162.360 describe compuestos de urea sustituidos con
arilo(N-sustituido)-N'-heterocíclicos
que se describe que son útiles para el tratamiento de la
hipercolesterolemia y la ateroesclerosis.
La síntesis de esta importante familia de
compuestos está bien revisada. Véase Makino, K. et al.,
supra, Tagaki, K. et al., J. Heterocyclic Chem.
1996, 33, 1003; El-Rayyes, N.R. et al.
Synthesis 1985, 1028; Sammes, M.P. et al., Advances in
Heterocyclic Chemistry, Vol 34, Academic Press, 1983;
Behr, L.C. et al., The Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Weissberger, A., redactor, Interscience Publishers, John Wiley and
Sons, 1967. La propuesta convencional para la síntesis de
pirazol es la condensación de una aril-hidrazina
con 1,3-dicetonas o sus equivalentes, tales como
\beta-cetoésteres,
\beta-cianocetonas y otros. Sin embargo, las
aril-hidrazinas no han estado ampliamente
disponibles por la química conveniente y escalable. Buchwald y
Hartwig han descrito recientemente una síntesis general y práctica
de benzofenona-hidrazonas
N-ariladas. Buchwald, S.L. et al., J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 6621; Hartwig, J.F., Angew. Chem., Int.
Ed. 1998, 37, 2090.
Desgraciadamente, su hidrólisis a
N-aril-hidrazinas no ha sido
demostrada. Hay, por tanto, una clara necesidad de una síntesis de
pirazoles sustituidos que supere las limitaciones de síntesis bien
conocidas.
La presente invención se dirige hacia la
necesidad en la técnica de una nueva síntesis versátil de pirazoles
sustituidos de fórmula (I):
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
definen aquí más adelante, manteniendo por primera vez un
procedimiento de producir diversos pirazoles a partir de
benzofenona-hidrazonas sustituidas con diferentes
grupos
1,3-bifuncionales.
En la presente invención se dio por sentado que
después del tratamiento de hidrazonas de este tipo con compuestos
dicarbonílicos o funcionalidades afines evidentes para el artesano
experto, tendría lugar una reacción de transhidrazonación^{3a},
llevando finalmente a compuestos pirazol de fórmula (I). Una
síntesis de este tipo se beneficiará de los acoplamientos cruzados
mostrados catalizados con paladio de
benzofenona-hidrazona con varios haluros de arilo y
supera las limitaciones asociadas con la disponibilidad de aril- y
heteroaril-hidrazinas^{4}. El nuevo procedimiento
de la invención proporciona, también, compuestos de producto con
una deseable alta regio-especificidad como se
muestra en los esquemas 1-4 siguientes.
En una realización de la invención se ha
proporcionado el procedimiento de hacer un compuesto pirazol de
fórmula (I):
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
definen como
sigue:
cada R_{1} y R_{3} se escogen,
independientemente, de:
amino y alquilo C_{1-10},
opcionalmente parcial o completamente halogenados y, opcionalmente,
sustituidos con uno o tres cicloalcanilo C_{3-10},
alcoxi C_{1-6}, fenilo, naftilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; estando
cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente sustituidos
con uno a cinco grupos escogidos de halógeno, alquilo
C_{1-6} que está, opcionalmente, parcial o
completamente halogenado, cicloalcanilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{5-8} y alcoxi
C_{1-3} que está, opcionalmente, parcial o
completamente halogenado; en donde tanto R_{1} como R_{3} no
pueden ser amino simultáneamente.
R_{2} se escoge de:
hidrógeno, alquilo C_{1-6}
ramificado o no ramificado, opcionalmente parcial o completamente
halogenado, y arilo, opcionalmente parcial o completamente
halogenado;
R_{4} se escoge de:
fenilo, naftilo, morfolinilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazoílo, triazolilo,
tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo,
ftalazinilo naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo
e indazolilo, cada uno de los anteriormente mencionados está
sustituido con uno a tres fenilos, naftilos, heterociclos o
heteroarilos como los anteriormente descritos en este párrafo,
alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que
está, opcionalmente, parcial o completamente halogenado,
ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo,
cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo,
bicicloheptanilo,
fenil-alquilo(C_{1-5}),
naftil-alquilo(C_{1-5}),
halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3},
opcionalmente parcial o completamente halogenado, feniloxi,
naftiloxi, heteroariloxi o heterocicloxi, en donde el resto
heterocíclico o heteroarilo es como se ha descrito anteriormente en
este párrafo, nitro, fenilamino, naftilamino,
heteroaril-amino o
amino-heterocíclico, en donde el resto heteroarilo o
heterocíclico es como se ha descrito anteriormente en este párrafo,
NH_{2}C(O), mono- o di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
alquil(C_{1-5})-C(O)-alquilo(C_{1-4}),
amino-alquilo(C_{1-5}), un
mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino-alquilo(C_{1-5}),
amino-S(O)_{1}, di-(alquil
C_{1-3})amino-S(O)_{2},
R_{7}-alquilo(C_{1-5}),
R_{8}-alcoxi(C_{1-5}),
R_{9}-C(O)-alquilo(C_{1-5}),
R_{10}-alquilo(C_{1-5})(R_{11})N
o carboxi-mono- o di-(alquil
C_{1-5})-amino;
un arilo condensado escogido de
benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un
heteroarilo condensado escogido de ciclopentenopiridinilo,
ciclohexanopiridinilo, ciclopentano-pirimidinilo,
ciclohexanopirimidinilo, ciclopentanopirazinilo,
ciclohexanopirazinilo, ciclopentanopiridazinilo,
ciclohexano-piridazinilo, ciclopentanoquinolinilo,
ciclohexanoquinolinilo, ciclopentanoisoquinolinilo,
ciclohexanoisoquinolinilo, ciclo-pentanoindolilo,
ciclohexanoindolilo, ciclopentano-bencimidazolilo,
ciclohexanobencimidazolilo,
ciclopentano-benzoxazolilo,
ciclohexanobenzoxazolilo, ciclopentano-imidazolilo,
ciclohexanoimidazolilo, ciclopentanotienilo y ciclohexanotienilo; en
donde el anillo arilo condensado o el heteroarilo condensado está
sustituido, independientemente, con cero a tres fenilos, naftilos,
piridinilos, pirimidinilos, pirazinilos, piridazinilos, pirrolilos,
imidazolilos, pirazolilos, tienilos, furilos, isoxazolilos,
isotiazolilos, alquilo C_{1-6} que está
opcionalmente parcial o completamente halogenado, halógeno, nitrilo,
alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente parcial o
completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o
heterocicloxi en donde el resto heteroarilo o heterocíclico es como
se ha descrito anteriormente en este párrafo, nitro, mono- o
di-(alquil C_{1-3}) amino, fenilamino,
naftilamino, heteroaril-amino o
amino-heterocíclico, en donde el resto heteroarilo o
heterocíclico es como se ha descrito anteriormente en este párrafo,
NH_{2}C(O), mono- o di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo
C_{1-4}-OC(O), alquil
C_{1-5}-C(O)-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-5} y mono- o di-(alquil
C_{1-3}) amino-alquilo
C_{1-5};
ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y
bicicloheptanilo, estando cada uno, opcionalmente, parcial o
completamente halogenado y, opcionalmente, sustituido con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3};
ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo,
cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y
bicicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3};
y
alquilo C_{1-6} ramificado o no
ramificado y, opcionalmente, parcial o completamente halogenado;
R_{11} se escoge de hidrógeno y alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado que,
opcionalmente, puede estar parcial o completamente halogenado;
cada R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, se
escoge independientemente de:
morfolina, piperidina, piperazina, imidazol y
tetrazol;
en donde dicho método comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con
un compuesto de fórmula (III) en condiciones de pH ácido, en un
disolvente protónico polar a reflujo durante 15-16
horas, según el esquema siguiente:
en donde X se escoge de -CN y
-C(O)-R_{3}, en donde si X es CN entonces
R_{3} en el producto de fórmula (I) es
amino;
para formar el compuesto producto de fórmula
(I)
y posteriormente aislar dicho producto.
En otra realización de la invención, se ha
proporcionado un procedimiento como el descrito anteriormente y en
donde R_{2} es H;
En otra realización de la invención, se ha
proporcionado un procedimiento como el descrito inmediatamente antes
y en donde:
el ácido se escoge de HCl, AcOH, TFA y
p-TsOH;
el disolvente es alcohol
C_{1}-C_{3};
R_{1} y R_{3} se escogen de
amina, alquilo C_{1-10},
alcoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo,
isoxazolilo e isotiazolilo; estando cada uno de los anteriormente
mencionados opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
escogidos de halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-3}; en donde cuando R_{1} o R_{3} es
amino el otro no es amino;
y
R_{4} se escoge de:
fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo, cada uno de los
anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-8} o alcoxi C_{1-6}
ramificado o no ramificado cada uno de los cuales está,
opcionalmente, parcial o completamente halogenado.
Todavía en otra realización, hay el procedimiento
como se ha descrito inmediatamente antes, y en donde
el ácido se escoge de HCl y
p-TsOH; el disolvente es etanol, el tiempo a reflujo
es 5-8 horas, R_{3} es amino y
X es CN.
Todos los términos usados aquí en esta memoria
descriptiva, a menos que se indique de otra manera, deben entenderse
en su significado habitual conocido en la técnica y debe
comprenderse que estarán, opcionalmente, sustituidos. Por ejemplo,
"alcoxi" es un alquilo con un oxígeno terminal, como metoxi,
etoxi y propoxi. Debe comprenderse que todos los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo estarán ramificados o no ramificados donde
estructuralmente sea posible y a menos que se especifique de otra
manera. Otras definiciones más específicas son las siguientes:
Debe comprenderse que el término "aroílo"
usado en la presente memoria significa "benzoílo" o
"naftoílo".
El término "heterocíclico" se refiere a un
radical heterociclo estable no aromático monociclo de
4-8 miembros (aunque, preferiblemente, de
5-6 miembros) o no aromático biciclo de
8-11 miembros que puede estar saturado o no
saturado. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y uno o más
heteroátomos, preferiblemente de 1 a 4, escogidos de nitrógeno,
oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier
átomo del ciclo, lo cual da como resultado la creación de una
estructura estable. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se
limitan a oxietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tetrahidropiranilo, dioxanilo,
tetrametilen-sulfonilo,
tetrametilen-sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo,
imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo,
tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo,
decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo
y ditianilo.
Deberá comprenderse que el término
"heteroarilo" significa un anillo aromático monociclo de
5-8 miembros o biciclo de 8-11
miembros que contiene 1-4 heteroátomos como N, O y
S. Ejemplos de heteroarilos de este tipo incluyen: piridinilo,
piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
isoquinolinilo, tetraisoisoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo,
benzo[1,4]oxazin-3-onilo,
benzodioxolilo,
benzo[1,3]dioxol-2-onilo,
tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo,
indolinonilo y ftalimidilo.
Deberá comprenderse que el término "arilo"
usado aquí significa fenilo, tolilo o naftilo.
Deberá comprenderse que los términos que son
análogos de los restos cíclicos anteriores tales como ariloxi o
heteroaril-amino significan arilo, heteroarilo y
heterociclo como se ha definido antes unidos al grupo funcional
respectivo del mismo.
Como se usa aquí, "nitrógeno" y
"azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre
y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
Deberá comprenderse que el término
"halógeno" usado en la presente memoria descriptiva significa
bromo, cloro, flúor o yodo.
Deberá comprenderse que EtOH significa
etanol.
p-TsOH es ácido
para-toluenosulfónico.
TFA es ácido trifluoroacético.
AcOH es ácido acético.
DPPF es difenilfosfinoferroceno.
El método de la invención se refiere sólo a
compuestos en fabricación que se contemplan por ser 'químicamente
estables' como se apreciará por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, un compuesto que tuviera una 'valencia pendiente', o un
'carbanión' no son compuestos contemplados por la invención.
El esquema de reacción general que describe esta
invención se ilustra más adelante. Una benzofenona hidrazona de
fórmula (II) se hace reaccionar con un intermedio
1,3-bifuncional de fórmula (III) en condiciones de
pH ácido, en un disolvente protónico polar durante aproximadamente
5-16 horas, donde X es un
R_{3}(-C(O)R_{3}) que lleva un carbonilo, o un
nitrilo (-CN), en cuyo caso R_{3} será una amina (NH_{2}) en el
producto de fórmula (I). Considerando el tiempo de reacción
preferido, se prefieren 5-8 horas donde X sea
-C(O)R_{3} y 8-16 horas donde X sea
CN. R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido
aquí anteriormente:
En una realización de la invención, las
diferentes condiciones ácidas pueden ser obtenidas con ácidos
escogidos de: HCl, AcOH, TFA y p-TsOH. Todavía en
otra realización deseable, los rendimientos se obtienen usando
p-TsOH o HCl en etanol.
Los esquemas 1,2,3 y 4 representan aspectos
específicos de la invención. Estos esquemas son ilustrativos y,
como se reconocerá por el experto en la técnica, los reactivos o
condiciones particulares pueden ser modificados según necesiten los
compuestos individuales sin una indebida experimentación. Los
materiales de partida usados en los esquemas siguientes están
disponibles comercialmente o son fácilmente preparados a partir de
materiales disponibles comercialmente por los expertos en la
técnica. Los métodos de aislamiento y purificación de los
compuestos particulares serán evidentes para los de experiencia
normal, de los que se proporciona un ejemplo no limitante en el
Ejemplo 1 siguiente.
Las aril-hidrazonas 3, 4 y 11 se
prepararon mediante acoplamiento cruzado catalizado con Pd del
bromuro de arilo correspondiente con
benzofenona-hidrazona, siguiendo el procedimiento
recientemente informado por Hartwig^{3b}. Las hidrazonas se
obtuvieron con rendimientos del 85-99%. Véase el
Esquema 1 siguiente.
Esquema
1
La síntesis de pirazoles se realiza sometiendo a
reflujo hidrazonas 3, 4 y 11 (que se muestran más adelante) con
1,3-dicetonas simétricas 5 y 6 en etanol en
condiciones ácidas. Los pirazoles 8, 9 y 12 se prepararon con
rendimientos individuales de 75-94% usando
p-TsOH. Rendimientos similares se obtuvieron en la
preparación de pirazoles 7 y 12 en condiciones^{5} HCl/EtOH.
Los resultados con dicetonas simétricas
impulsaron el examen de la síntesis regioselectiva de pirazoles y
estructuras afines a pirazoles no simétricos a partir de las
aril-hidrazonas 3 y 4. Como se ilustra en el esquema
2, el tratamiento de 3 con acetoacetato de etilo, en condiciones
p-TsOH/EtOH, ha proporcionado pirazoles 14 y
pirazolona 15 en relación 3:1, respectivamente, y un rendimiento
individual del 52%. Véase el Ejemplo 1. De forma interesante,
reemplazar p-TsOH con HCl proporcionó 14a y 15a en
relación 1:1 y un rendimiento del 58%. Se examinó la estabilidad de
14a y 15a en condiciones de reacción p-TsOH y HCl y
no se detectó interconversión en ambos compuestos. Por otra parte,
después del tratamiento de 4 con p-TsOH se formó un
único producto (14b) con un rendimiento del 41%, y en las
condiciones con HCl se obtuvo una relación de 4:1 de 14b:15b con un
rendimiento del 31%.
La síntesis de pirazolonas 17 se realizó mediante
tratamiento de 3 ó 4 con cloruro de etil-malonilo en
dioxano a reflujo, dando después de 10 minutos el compuesto 16
correspondiente con un rendimiento individual del
80-83%. Posterior ciclación de 16 en
p-TsOH/EtOH dio, después de 1,5 h, pirazolonas 17
con un rendimiento del 68-70%. La
RMN-^{1}H del compuesto 17a está en total acuerdo
con los datos5 reseñados previamente.
Esquema
2
Se esperaba que la preparación de aminas de
pirazol fuera posible mediante tratamiento de hidrazonas con
cianocetona 18 en condiciones ácidas, como se ilustra en el Esquema
3. Una selectividad similar en la transhidrazonación a la obtenida
con \beta-cetoésteres proporcionaría aminas de
pirazol de tipo 19. El tratamiento de arilhidrazonas 3 y 4 con 18
dio productos únicos 19 y 20, respectivamente, con rendimientos
individuales del 80%. La estructura de 19 se confirmó por su
preparación a partir de hidrazina 21 con cianocetona 18 en
condiciones de reacción similares. La utilidad de la secuencia de
formación de pirazol con acoplamiento cruzado se demostró, además,
en la síntesis de heteroaril-pirazol 22 con
rendimiento de 61%.
Esquema
3
Para examinar la regioselectividad de la
formación de pirazol con dicetonas asimétricas, la hidrazona 3 se
trató con dicetona 23 en condiciones según la invención. Véase el
esquema 4 y el Ejemplo 1. Una mezcla de isómeros 24 y 25 se obtuvo
en relación 7:1, respectivamente, con un rendimiento total de 82%.
Debe reseñarse que la relación 19:1 de 24 frente a 25,
respectivamente, se informó^{6} en su formación a partir hidrazina
21 y dicetona 23. Se esperaba gran regioselectividad en la formación
de pirazol a partir de la dicetona 26. En efecto, se obtuvieron
productos únicos 27 y 28 después de su reacción en condiciones de
p-TsOH/EtOH con hidrazonas 4 y 11 con rendimientos
de 84% y 88%, respectivamente^{7}.
\newpage
Esquema
4
Para que esta invención se comprenda más
completamente, se exponen los siguientes ejemplos 1(a) y
1(b). Estos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar las
realizaciones de esta invención y no deben interpretarse de limitar
en ninguna forma el alcance de la invención.
1(a) con p-TsOH/EtOH: Una
solución de benzofenona-hidrazona (1,75 mmol),
p-TsOH (1,0 g) y el sustrato bifuncional (2,63 mmol)
en EtOH (10 ml) se sometió a reflujo durante un período de
8-16 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, luego se añadieron solución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (10 ml). Las capas se separaron, y la
capa acuosa se lavó con EtOAc. Los productos orgánicos combinados
se desecaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron
después mediante cromatografía de columna.
1(b) con HCl/EtOH: Las reacciones se
llevaron a cabo en una solución saturada de HCl en EtOH con una
relación similar de reaccionantes y concentración como se describe
en (a). Se añadió un exceso de NaHCO_{3} saturado para asegurar
la completa neutralización del HCl.
Todos los nuevos compuestos se caracterizaron
mediante datos espectroscópicos completos, los rendimientos se
refieren a materiales cromatografiados con pureza >95%. Datos de
RMN-1H seleccionados de 14a: \delta
5,47(1H,s), 4,12(2H,q), 2,28(3H,s),
1,43(3H,t); 14a (bibliografíaa): \delta 5,50(1H,s),
4,14(2H,q), 2,26(3H,s), 1,41(3H,t); 14b:
\delta 5,44(1H,s), 4,07(2H,q), 2,26(3H,s),
1,33(3H,t). (a) Katritzky, A.R.; Main, F.W.
Tetrahedron 1964, 20, 299; la
RMN-^{1}H de 15a se encontró en total acuerdo con
los datos informados: DeRuiter, J.; Carter, D.A.; Arledge, W.S.;
Sullivan, P.J., J. Heterocyclic Chem. 1987, 24,
149.
Los siguientes compuestos se prepararon usando
métodos similares a los Ejemplos 1(a) y 1(b).
R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} |
Fenilo | H | NH_{2} | 2-metilfenilo |
metilo | H | metilo | 2-metilfenilo |
metilo | Metilo | metilo | 2-metilfenilo |
metilo | Bencilo | metilo | 2-metilfenilo |
metilo | Fenilo | NH_{2} | 2-metilfenilo |
1. (a) Makino, K.; Kim, H.S.;
Kurasawa, Y., J. Heterocyclic Chem. 1998, 35,
489; (b) Elguero, J. Compr. Heterocycl. Chem. II
1996, 3, 1.
2. Para revisiones sobre la síntesis de pirazoles
y estructuras relacionadas con pirazoles véase: ref. 1 y (a)
Takagi, K.; Huber-Habart, M., J.
Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1003; (b)
El-Rayyes, N.R.;
Al-Awadi, N.A., Synhtesis 1985,
1028; (c) Sammes, M.P.; Katritzky, A.R., Advances
in Heterocyclic Chemistry, Vol 34, Academic Press, 1983;
(d) Behr, L.C.; Fusco, R.; Jarboe, C.H., The
Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A., redactor,
Interscience Publishers, John Wiley and Sons, 1967.
3. (a) Wagaw, S.; Yang, H.B.;
Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc. 1998,
120, 6621; (b) Hartwig, J.F., Angew. Chem., Int.
Ed. 1998, 37, 2090.
4. Para acoplamiento catalizado con paladio de
t-butilcarbazato con bromuros de arilo activados
véase: Wang, Z.; Skerlj, R.T.; Bridger, G.J.,
Tet. Lett. 1999, 40, 3543.
5. Datos de RMN-^{1}H
seleccionados de 17a: \delta 4,35(2H,q), 3,48(1H,s);
17a (bibliografía^{a}): \delta 4,34(2H,q),
3,47(1H,s); 17b: \delta 4,27(2H,q),
3,46(1H,s); (a) Molinari, A.; Oliva, A., J.
Heterocyclic Chem. 1996, 33, 479.
6. Texier-Boullet, F.;
Klein, B.; Hamelin, J., Synthesis 1986,
409.
7. La regioselectividad en estructuras 27 y 28 se
confirmó mediante la NOE entre el t-butilo con el
sustituyente N-arilo, determinado por NOESY.
Todas las referencias citadas en esta solicitud
se incorporan aquí, en su totalidad, a modo de referencia.
Claims (4)
1. Un método de producir un compuesto de pirazol
de la fórmula (I):
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
definen como
sigue:
cada R_{1} y R_{3} se escoge,
independientemente, de:
amino y alquilo C_{1-10},
opcionalmente, parcial o completamente halogenado, y opcionalmente
sustituido con uno a tres cicloalcanilo C_{3-10},
alcoxi C_{1-6}, fenilo, naftilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; estando
cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente sustituido
con uno a cinco grupos escogidos de halógeno, alquilo
C_{1-6} que está opcionalmente parcial o
completamente halogenado, cicloalcanilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{5-8} y alcoxi
C_{1-3} que está, opcionalmente, parcial o
completamente halogenado; en donde tanto R_{1} como R_{3} no
pueden ser amino simultáneamente.
R_{2} se escoge de:
hidrógeno, alquilo C_{1-6}
ramificado o no ramificado, opcionalmente parcial o completamente
halogenado, y arilo, opcionalmente parcial o completamente
halogenado;
R_{4} se escoge de:
fenilo, naftilo, morfolinilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazoílo, triazolilo,
tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo,
ftalazinilo naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo
e indazolilo, cada uno de los anteriormente mencionados está
opcionalmente sustituido con uno o tres fenilos, naftilos,
heterociclos o heteroarilos como los anteriormente descritos en este
párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o no
ramificado que está opcionalmente parcial o completamente
halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo,
bicicloheptanilo,
fenil-alquilo(C_{1-5}),
naftil-alquilo (C_{1-5}),
halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3},
opcionalmente parcial o completamente halogenado, feniloxi,
naftiloxi, heteroariloxi o heterocicloxi, en donde el resto
heterocíclico o heteroarilo es como se ha descrito anteriormente en
este párrafo, nitro, fenilamino, naftilamino,
heteroaril-amino o
amino-heterocíclico, en donde el resto heteroarilo o
heterocíclico es como se ha descrito anteriormente en este párrafo,
NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino-carbonilo,
alquil
(C_{1-5})-C(O)-alquilo(C_{1-4}),
amino-alquilo(C_{1-5}),
mono- o di-(alquil C_{1-3})
amino-alquilo(C_{1-5}),
amino-S(O)_{2}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-S(O)_{2},
R_{7}-alquilo(C_{1-5}),
R_{8}-alcoxi(C_{1-5}),
R_{9}-C(O)-alquilo(C_{1-5}),
R_{10}-alquilo(C_{1-5})(R_{11})N
o carboxi-mono- o carboxi-di-(alquil
C_{1-5})-amino;
un arilo condensado escogido de
benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un
heteroarilo condensado escogido de ciclopentenopiridinilo,
ciclohexanopiridinilo, ciclopentano-pirimidinilo,
ciclohexanopirimidinilo, ciclopentanopirazinilo,
ciclohexanopirazinilo, ciclopentanopiridazinilo,
ciclohexano-piridazinilo, ciclopentanoquinolinilo,
ciclohexanoquinolinilo, ciclopentanoisoquinolinilo,
ciclohexanoisoquinolinilo, ciclo-pentanoindolilo,
ciclohexanoindolilo, ciclopentano-bencimidazolilo,
ciclohexanobencimidazolilo,
ciclopentano-benzoxazolilo,
ciclohexanobenzoxazolilo, ciclopentano-imidazolilo,
ciclohexanoimidazolilo, ciclopentanotienilo y ciclohexanotienilo; en
donde el anillo arilo condensado o heteroarilo condensado está
sustituido, independientemente, con cero a tres fenilos, naftilos,
piridinilos, pirimidinilos, pirazinilos, piridazinilos, pirrolilos,
imidazolilos, pirazolilos, tienilos, furilos, isoxazolilos,
isotiazolilos, alquilo C_{1-6} que está
opcionalmente parcial o completamente halogenado, halógeno,
nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente
parcial o completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi,
heteroariloxi o heterocicloxi en donde el resto heteroarilo o
heterocíclico es, como se ha descrito anteriormente en este
párrafo, nitro, mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino,
heteroaril-amino o
amino-heterocíclico, en donde el resto heteroarilo
o heterocíclico es, como se ha descrito anteriormente en este
párrafo, NH_{2}C(O), mono- o di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo
C_{1-4}-OC(O), alquil
C_{1-5}-C(O)-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-5} y mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino-alquilo
C_{1-5};
\newpage
ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y
bicicloheptanilo, estando cada uno, opcionalmente, parcial o
completamente halogenado y, opcionalmente, sustituido con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3};
ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo,
cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y
bicicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o tres
grupos alquilo C_{1-3};
y
alquilo C_{1-6} ramificado o no
ramificado y, opcionalmente, parcial o completamente
halogenado;
R_{11} se escoge de hidrógeno y alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado que,
opcionalmente, puede estar parcial o completamente halogenado;
cada R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} se
escoge independientemente de:
morfolina, piperidina, piperazina, imidazol y
tetrazol;
en donde dicho método comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con
un compuesto de fórmula (III) en condiciones de pH ácido, en un
disolvente protónico polar a reflujo durante 15-16
horas, según el esquema siguiente:
en donde X se escoge de -CN y
-C(O)-R_{3}, en donde si X es CN, entonces
R_{3} en el producto de fórmula (I) es
amino;
para formar el compuesto producto de fórmula
(I)
y posteriormente aislar dicho producto.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R_{2} es hidrógeno.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el ácido se escoge de HCl, AcOH, TFA y
p-TsOH;
el disolvente es un alcohol
C_{1}-C_{3};
R_{1} y R_{3} se escogen de
amina, alquilo C_{1-10},
alcoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo,
isoxazolilo e isotiazolilo; estando cada uno de los anteriormente
mencionados opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos
escogidos de halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-3}; en donde cuando R_{1} o R_{3} es
amino el otro no es amino;
y
R_{4} se escoge de:
fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo, cada uno de los
anteriormente mencionado está opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-8} o alcoxi C_{1-6}
ramificado o no ramificado, cada uno de los cuales está,
opcionalmente, parcial o completamente halogenado.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que:
el ácido se escoge de HCl y
p-TsOH;
el disolvente es etanol,
el tiempo de reflujo es 5-8
horas;
R_{3} es amino y
X es CN.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16247699P | 1999-10-29 | 1999-10-29 | |
US162476P | 1999-10-29 | ||
US19265100P | 2000-03-28 | 2000-03-28 | |
US192651P | 2000-03-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2202189T3 true ES2202189T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=26858795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00976715T Expired - Lifetime ES2202189T3 (es) | 1999-10-29 | 2000-10-27 | Procedimiento para preparar pirazoles sustituidos. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1235810B1 (es) |
JP (1) | JP4861585B2 (es) |
AT (1) | ATE244704T1 (es) |
AU (1) | AU1445001A (es) |
CA (1) | CA2387762C (es) |
DE (1) | DE60003846T2 (es) |
DK (1) | DK1235810T3 (es) |
ES (1) | ES2202189T3 (es) |
MX (1) | MXPA02004004A (es) |
PT (1) | PT1235810E (es) |
WO (1) | WO2001032627A1 (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6407238B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-06-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process of making substituted pyrazoles |
US6492529B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
WO2002066442A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
DE10315569A1 (de) * | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazolverbindungen |
DE10315573A1 (de) | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazole |
DE10315571A1 (de) | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolverbindungen |
WO2007044490A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for making heteroaryl amine intermediate compounds |
EP2135865A1 (de) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Bayer CropScience AG | Substituierte 1-(Diazinyl) pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
EP2194052A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-09 | Bayer CropScience AG | Substituierte 1-(Thiazolyl)- und 1-(Isothiazolyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
WO2011073098A1 (de) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Bayer Cropscience Ag | 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4314851A1 (de) * | 1993-05-05 | 1994-11-10 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylpyrazol |
PL330718A1 (en) * | 1996-06-20 | 1999-05-24 | Monsanto Co | Method of obtaining substituted 3-aryl-5-halogenoalkyl pyrazoles exhibiting herbicidal activity |
US5698708A (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-16 | Monsanto Company | Preparation of substituted 3-aryl-5-haloalkyl-pyrazoles having herbicidal activity |
WO1999023091A1 (en) * | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-10-27 ES ES00976715T patent/ES2202189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 MX MXPA02004004A patent/MXPA02004004A/es active IP Right Grant
- 2000-10-27 EP EP00976715A patent/EP1235810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 CA CA002387762A patent/CA2387762C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 PT PT00976715T patent/PT1235810E/pt unknown
- 2000-10-27 AT AT00976715T patent/ATE244704T1/de active
- 2000-10-27 WO PCT/US2000/029891 patent/WO2001032627A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-27 DE DE60003846T patent/DE60003846T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-27 AU AU14450/01A patent/AU1445001A/en not_active Abandoned
- 2000-10-27 DK DK00976715T patent/DK1235810T3/da active
- 2000-10-27 JP JP2001534779A patent/JP4861585B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1445001A (en) | 2001-05-14 |
EP1235810A1 (en) | 2002-09-04 |
CA2387762C (en) | 2008-07-29 |
PT1235810E (pt) | 2003-11-28 |
DE60003846D1 (de) | 2003-08-14 |
ATE244704T1 (de) | 2003-07-15 |
MXPA02004004A (es) | 2002-10-23 |
DK1235810T3 (da) | 2003-11-03 |
JP2003513076A (ja) | 2003-04-08 |
CA2387762A1 (en) | 2001-05-10 |
JP4861585B2 (ja) | 2012-01-25 |
WO2001032627A8 (en) | 2002-01-24 |
DE60003846T2 (de) | 2004-06-03 |
EP1235810B1 (en) | 2003-07-09 |
WO2001032627A1 (en) | 2001-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tominaga et al. | Synthesis of pyrazolo [3, 4‐d] pyrimidine derivatives using ketene dithioacetals | |
US6548525B2 (en) | Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted P1's as factor Xa inhibitors | |
EP0991638B1 (en) | NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS | |
EP1064270B1 (en) | Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors | |
US6482955B2 (en) | Process for making 5-substituted pyrazoles | |
ES2253233T3 (es) | Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos. | |
FI112484B (fi) | Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
ES2202189T3 (es) | Procedimiento para preparar pirazoles sustituidos. | |
JP2005517655A (ja) | Cb1アンタゴニストとしての5,6−ジアリール−ピラジン−2−アミド誘導体 | |
US6407238B1 (en) | Process of making substituted pyrazoles | |
KR20050044381A (ko) | 중수소화된 피라졸로피리미디논류 및 이를 함유한 약물 | |
Kotouge et al. | Synthesis of 4-Aroyl-5-arylpyrazoles and 4-Aroyl-3-arylpyrazoles via the Reaction of Enaminodiketones with Substituted Hydrazines | |
Hassanien et al. | Studies with Functionally Substituted Methylbenzotriazoles: Novel Synthesis of Functionally Substituted Pyrazolo [5, 1‐c]‐1, 2, 4‐Triazines Benzotriazol‐1‐yl, 1‐Pyrazol‐4‐yl Benzotriazoles and 1‐Isoxazol‐4‐yl Benzotriazoles | |
Takei et al. | A new synthetic method for some pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines. | |
Ho et al. | Reactions of 6‐Acetyl‐4‐methyl‐5‐(1‐pyrrolyl)‐2‐phenylthieno‐[2, 3‐d] pyrimidine in Heterocyclic Synthesis: Convenient Route to Some Schiff's Bases, Chalcones, Pyridines, Pyridin‐2 (1H)‐ones and 2H‐Pyran‐2‐one Derivatives Incorporating a 5‐(1‐Pyrrolyl)‐2‐phenylthieno [2, 3‐d] pyrimidine Moiety | |
JP2002193941A (ja) | ピラゾール類の新規製造方法 | |
JP6169721B2 (ja) | パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法 | |
JP2004501154A (ja) | ピラゾロピリミジノン製造のための新規方法 | |
JPH06128262A (ja) | 4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン誘導体の製造方法 | |
EP1380584A1 (en) | Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes | |
JPH0645601B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
LV12992B (en) | Novel method for producing bis-pyrazolylmethane, bis-isoxazolylmethane and 4,7-dihydro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine by splitting 1,4-dihydropyridine ring with hydrazine or hydroxylamine | |
MXPA01005053A (es) | Procedimiento para hacer pirazoles 5-sustituidos usando ditietanos | |
JPH0513122B2 (es) |