PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE PIRAZOLES SUBSTITUIDOS Campo de la invención La presente invención se refiere a la sintesis novedosa de compuestos de aril y heteroaril pirazol substituidos de la fórmula (I) que se describen aqui. Antecedentes de la invención La estructura aril y heteroaril pirazol se encuentra en una gran variedad y número de compuestos que poseen actividades biológicas importantes y propiedades farmacológicas. Makino, K. et al. J. Heterocycli c Chem . 1998, 35, 489; Elguero, J. Compr. Heterocycl . Chem . II 1996, 3, 1. Por ejemplo, WO 98/52558 y WO 99/23091 describe compuestos de heteroaril urea que indican que son útiles en el tratamiento de padecimientos mediados por la citosina. La Patente Norteamericana No. 5,162,360 describe compuestos de urea substituidos con aril-N' -heterociclico N-substituidos los cuales se describen como útiles en el tratamiento de hipercolesterolemia y aterosclerosis. La sintesis de esta importante familia de compuestos estcf bien revisada. Ver Makino, K. et al supra , Takagi. K. et al. J. Heterocyclic Chem . 1996, 33, 1003; El-Rayyes, N. R. et al. Synthesis 1985, 1028; Sammes, M.P. et al. Advances in
Heterocyclic Chemistry, Vol 34. Academic Press, 1983; Behr, Ref. 137935 L. C. et al. The Chemistry of Heterocycli c Compounds, Weissberger, A., ed., Interscience Publishers, John Wiley and Sons, 1967. El procedimiento convencional para la sintesis es la condensación de una aril hidrazina con 1, 3-dicetonas o sus equivalentes, tal como los ß-cetoésteres, ß-cianocetonas y otros. Sin embargo, las aril hidrazinas no son ampliamente disponibles por la química escalable, conveniente. Buchwald y Hartwig recientemente han descrito una sintesis general y práctica de benzofenona hidrazonas N-arilada. Buchwald, S. L. Et al. J. Am . Chem . Soc . 1998, 120, 6621; Hartwig, J. F. Angew. Chem . , Int Ed. 1998, 37, 2090. Desafortunadamente, su hidrólisis a las N-aril hidrazinas no se ha demostrado. Existe por lo tanto una clara necesidad para una sintesis de pirazoles substituidos que superan las limitaciones de las sintasas bien conocidas. Sumario de la invención La presente invención dirige la necesidad en la técnica por una sintesis novedosa, versátil de los pirazoles substituidos de la fórmula (I)
En donde R?r R2, R3 y R se definen posteriormente aqui, al proporcionar por primera vez un proceso para producir una variedad de pirazoles a partir de benzofenona hidrazonas substituida con grupos 1, 3-bifuncionales diferentes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, se postula que en el tratamiento de las hidrazonas con compuestos dicarbonilo o funcionalidades relacionadas serán aparentes para las personas con experiencia en la técnica, una reacción de transhidrazonación puede tomar lugar33, llevando eventualmente a los compuestos pirazol de la fórmula (I) . Tal sintesis se beneficiará de los acoplamientos cruzados catalizados con paladi de benzofenona hidrazona a varios haluros de arilo y superara '.as limitaciones asociadas con la disponibilidad de las aril y heteroaril hidrazinas4. El proceso novedoso de la invención también proporciona compuestos de productos con un regio especificidad altamente deseable como se muestra en los esquemas 1-4 de abajo. En una modaliaad de la invención se proporciona el proceso para producir un compuesto pirazol de la fórmula (I) : en donde Ri, R2, R3 y R se definen como sigue: cada Ri y R3 independientemente se seleccionan de: amino y alquilo C?_?o opcionalmente halogenados en forma parcial o total y opcionalmente substituidos con uno a tres cicloalcanilo C3_?0, alcoxi C?_6, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazclilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los compuestos anteriormente mencionados se substituyen opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados del halógeno, alquilo C?_6 que es opcionalmente halogenado en forma parcial o total, cicloalcanilo C3_8, cicloalquenilo C5-8, y alcoxi C?-3 que es opcionalmente halogenado en forma parcial o total; en donde ambos Ri y R3 no pueden simultáneamente ser amino; R2 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C?_e ramificado o no ramificado, halogenado de forma parcial o total y arilo halogenado de forma parcial ó total; R se selecciona de: fenilo, naftilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazoilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzipirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftipridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo, cada uno de Los compuestos anteriormente mencionados se substituyen opcionalmente con uno a tres fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo como se describió anteriormente aqui en este párrafo, alquilo C?_6 ramificado o no ramificado que es halogenado opcionalmente en forma parcial o total, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil alquilo C?_5, alquil naftil Ci-5, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C?_3 halogenado opcionalmente en forma parcial o total, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterociclicoxi en donde el radical heterociclico o heteroarilo es como se describió aqui antes en este párrafo, nitro, fenilamino, naftilamino, heteroaril amino o amino heterociclico en donde el radical heteroarilo o heterociclico es como se describió antes en este párrafo, NH2C (0) , aminocarbonilo mono- o di- (alquilo C?-3) , alquilo Ci-5-C (0) -alquilo C?_4, amino alquilo C1-5, mono- o di- (alquilo Ci-3) amino alquilo C?-5, amino-S(0)2, di- (alquilo C?_3) amino-S (0) 2, R7 alquilo-C?-5, Rs alcoxi-C?-5, R9-C (O) -alquilo C?-5, Río-alquilo C?-5(Ru)N. o carboxi-mono- o di- (alquilo C1-5) -amino; un arilo fusionado seleccionado de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heteroarilo fusionado seleccionado del ciclopentenopiridinilo, ciclohexanopiridinilo, ciclopentanopirimidinilo, ciclohexanopirimidinilo, ciclopentanopirazinilo, ciclohexanopirazinilo, ciclopentanopiridazinilo, ciclohexanopiridazinilo, ciclopentanoquinolinilo, ciclohexanoquinolinilo, ciclopentanoisoquinolinilo, ciciohexanoisoquinolinilo, ciclopentanoindoli lo, ciclohexanoindolilo, ciclopentanobencimidazolilo, ciclohexanobencimidazolilo, ciclopentanobenzoxazolilo, ciclohexanobenzoxazolilo, ciclopentanoimidazolilo, ciclohexanoimidazolilo, ciclopentanotienilo y ciclohexanotienilo; en donde el anillo arilo fusionado o heteroarilo fusionado independientemente se substituye con cero a tres de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilo C?-6 que es opcionalmente halogenado en forma parcial o total, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterociclicoxi en donde el radical heteroarilo o heterociclico es como se describió antes en este párrafo, nitro, amino mono- o di- (alquilo C?-3) , fenilamino, naftilamino, heteroaril amino o amino heterociclico en donde el radical heteroarilo o heterociclico es como se mencionó anteriormente en este párrafo, NH2C(0), aminocarbonilo mono- o di- (alquilo C?_3) , alquilo C?_4-0C(0), alquilo C1-5-C (O) -alquilo C?_4, amino alquilo-C?_5 y mono- o di- (C?_3) alquilamino-alquilo C1-5; ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, cada uno es halogenado opcionalmente en forma parcial o total con uno a tres grupos alquilo C?_3; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno es opcionalmente substituido con uno a tres grupos alquilo C?-3;
alquilo C?-6 ramificado o no ramificado y halogenado opcionalmente en forma parcial o total; Rn se selecciona del hidrógeno y alquilo C?_4 ramificado y no ramificado puede ser halogenado opcionalmente en forma parcial o total; cada R7, Rs, Rg, Rio independientemente se seleccionan de: morfolina, piperidina, piperazina, imidazol y tetrazol; en donde el método comprende: la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) bajo condiciones de pH acidas, en un solvente protico polar bajo reflujo por 5-16 horas, de acuerdo al siguiente esquema:
en donde X se selecciona de -CN y -C(0)-R3, en donde si X es CN entonces R en la fórmula del producto (I) es amino; Para formar el compuesto del producto de la fórmula (I) : a); Y subsecuentemente aislar el producto. En otra modalidad de la invención se proporciona un proceso como el que se describió antes y en donde R2 es H; En otra modalidad de la invención se proporciona un proceso como el que se describió inmediatamente antes y en donde : el ácido se selecciona de HCl, AcOH, TFA y p-TsOH; el solvente es un alcohol C?-C3; Ri y R se seleccionan de amino, alquilo C?-?o, alcoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada uno de los mencionados antes opcionalmente se substituye con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-g, y alcoxi C?_3; en donde cuando Ri o R3 es una amina la otra no es una amina; Y R se selecciona de: fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo, cada uno de los anteriormente mencionados se substituyen opcionalmente con alquilo Ci-ß o alcoxi C?_e ramificado o no ramificado cada uno de los cuales es opcionalmente halogenado en forma parcial o total. Aún en otra modalidad, se encuentra el proceso como el descrito inmediatamente antes, y en donde el ácido se escoge del HCl y p-TsOH; el solvente es etanol, el tiempo de reflujo es de 5-8 horas, R3 es amino y X es CN Todos los términos como se usan en esta especificación, a menos que se indique lo contrario, se deberá entender en su significado ordinario como se conoce en la técnica y se entenderá que son substitudos en forma opcional. Por ejemplo, "alcoxi" es un alquilo con un oxigeno terminal, tal como metoxi, etoxi y propoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se entenderá que son ramificados o no ramificados donde estructuralmente sea posible y a menos que se indique lo contrario. Otras definiciones mas especificas son como siguen: El termino "aroilo" como se usa en la presente especificación se entenderá que significa "benzoilo" o "naftoilo".
El termino "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo biciclico de 8-11 miembros no aromático o monociclico de 4-8 miembros (pero preferiblemente, de 5 o 6 miembros) no aromático estable el cual puede ser o saturado o insaturado. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y uno o mas, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos se seleccionan del nitrógeno, oxigeno y azufre. El heterociclo se puede unir por cualquier átomo del ciclo, que resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de los heterociclos incluyen pero no están limitados a, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilen sulfonilo, tetrametilen sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo tioxanilo y ditianilo. El término "heteroarilo" se entenderá que significa un anillo biciclico de 8-11 miembros o monociclico de 5-8 miembros aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como N, O y S. Los ejemplos de tales heteroarilos incluyen piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolinilo, benzo [1, ] oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo [1, 3] dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, y ftalimidilo. El termino "arilo" como se usa aqui se entenderá que significa fenilo, tolilo o naftilo. Los términos los cuales son análogos de los radicales cíclicos anteriores tales como ariloxi o heteroaril amina se entenderán que significan un arilo, heteroarilo y heterociclo como se definido anteriormente unido a su grupo funcional respectivo. Como se usa aqui, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada del nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El termino "halógeno" como se usa en la presente especificación se entenderá que significa bromo, cloro, flúor o yodo. EtOH se entenderá que significa etanol.
p-TsOH es el ácido para-toluenosulfónico. TFA es el ácido trifluoroacético. AcOH es el ácido acético. DPPF es difenilfosfinoferoceno. El método de la invención se dirige solo a la preparación de compuestos los cuales están contemplados por ser "estables químicamente" como se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un compuesto el cual podria tener una "valencia colgante", o un "carbanion" no son compuestos contemplados por la invención. El esquema de reacción general que describe esta invención se ilustra abajo. Una benzofenona hidrazona de la formula (II) reacciona con un intermediario 1, 3-bifuncional de la Fórmula (III) bajo condiciones de pH acidas, en un solvente prótico polar por cerca de 5-16 horas, donde X es unR3 (-C(0)R3) llevando un carbonilo, o un nitrilo (-CN) , en tal caso R3 será una amina (NH2) en el producto de fórmula
(I) . Con referencia al tiempo de reacción preferido, se prefiere de 5-8 horas donde X es -C(0)R3 y de 8-16 horas donde X es CN. Ri, R2, R3, R , y X son como se definieron anteriormente;
En una modalidad de la invención, se pueden obtener las condiciones acidas diferentes con los ácidos seleccionados de: HCl, AcOH, TFA y p-TsOH. Aún en otra modalidad los rendimientos deseables se obtienen al usar p-TsOH o HCl en etanol . Los esquemas 1,2,3 y 4 representan aspectos específicos de la invención. Estos esquemas son ilustrativos y, como es reconocido por un experto en la técnica, los reactivos particulares o las condiciones se pueden modificar como se necesite para los compuestos individuales sin una experimentación indebida. Los materiales de inicio usados en los esquemas de abajo o son comercialmente disponibles o preparados fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente por aquellos con experiencia en la técnica. Los métodos de aislamiento y purificación para los compuestos particulares serán aparentes para aquellos de experiencia ordinaria, un ejemplo no limitado el cual se proporciona en el Ejemplo 1 de abajo.
Las aril hidrazonas 3, 4 y 11 se preparan por acoplamiento cruzado catalizado con Pd del bromuro de arilo correspondiente con benzofenona hidrazona, seguido del procedimiento reportado recientemente por Hartwing.3 Las hidrazonas se obtienen en rendimientos de 85-99%. Ver el esquema 1 abajo. ESQUEMA DE REACCIÓN 1
La sintesis de los pirazoles se lleva a cabo al refluir las hidrazonas 3, 4 y 11 (mostradas abajo) con 1, 3-dicetonas simétricas 5 y 6 en etanol bajo condiciones acidas. Los pirazoles 8, 9 y 12 se preparan en rendimientos aislados del
75-94% al usar p-TsOH. Se obtienen los rendimientos similares en la preparación de pirazoles 7 y 12 bajo condiciones5 de HCl/EtOH.
Los resultados con el análisis sugerido de dicetonas simétricas de la sintesis regioselectiva de los pirazoles asimétricos o de las estructuras relacionadas con pirazoles a partir de las aril hidrazonas 3 y 4. Como se ilustra en el esquema 2 del tratamiento de 3 con acetoacetato de etilo, bajo condiciones de p-TsOH/EtOH, ha proporcionado pirazoles 14 y pirazolona 15 en una proporción 3:1 respectivamente y un rendimiento aislado del 52%. Ver el ejemplo 1. De una manera interesante, al reemplazar el p-TsOH con HCl se proporciona 14a y 15a en una proporción de 1:1 y un rendimiento del 58%. La estabilidad de 14a y 15a bajo las condiciones de reacción de p-TsOH y HCl se analiza y no se detecta interconversión en ambos compuestos. Por otra parte, se forma un producto único (14b) con un rendimiento del 41% en el tratamiento de 4 con p-TsOH y una proporción de 4:1 se obtiene de 14b :15b con un rendimiento del 38% bajo las condiciones de HCl. Se lleva a cabo la sintesis de pirazolones 17 por el tratamiento de 3 o 4 con cloruro de etil malonilo en dioxano en reflujo, para proporcionar después de 10 minutos el compuesto 16 correspondiente en un rendimiento aislado de 80-83%. La ciclización subsecuente de 16 en p-TsOH/EtOH produce, después de 1.5 horas, los pirazolones 17 con un rendimiento del 68-70%. El 1H-NMR del compuesto 17a concuerda totalmente con los datos5 reportados previamente, ESQUEMA DE REACCIÓN 2
16 17
Se espera que sea posible la preparación de las pirazol aminas al tratar las hidrazonas con cianocetonas 18 bajo condiciones acidas como se ilustra en el Esquema 3. La selectividad similar en la transhidrazonación de manera que se obtengan con ß-cetoésteres podria proporcionar pirazol aminas del tipo 19. El tratamiento de aril hidrazonas 3 y 4 con 18 produce los productos únicos 19 y 20 respectivamente en rendimientos aislados del 80%. La estructura de 19 se confirma por su preparación a partir de hidrazina 21 con cianocetona 18 bajo condiciones de reacción similares. La utilidad de la secuencia de formación del pirazol de acoplamiento cruzado se demuestra adicionalmente en la sintesis del heteroaril pirazol 22 en una rendimiento del 61%. ESQUEMA DE REACCIÓN 3
61% de rend.
A fin de examinar la regioselectividad de la formación del pirazol con dicetonas asimétricas, se trata la hidrazona 3 con dicetona 23 bajo condiciones de acuerdo a la invención. Ver el esquema 4 y el Ejemplo 1. Se obtiene una mezcla de isómeros 24 y 25 en una proporción de 7:1 respectivamente en un rendimiento total del 82%. Se debe notar que la proporción 19:1 de 24 contra 25 respectivamente, se reporta6 en su formación a partir de hidrazina 21 y dicetona 23. Se espera una regioselectividad alta en la formación del pirazol de dicetona 26. Efectivamente, se obtienen los productos únicos 27 y 28 en su reacción bajo condiciones de p-TsOH/EtOH con hidrazonas 4 y 11 en rendimientos del 84% y respectivamente .7 ESQUEMA DE REACCIÓN 4
A fin de que esta invención se entienda más fácilmente, se exponen los siguientes ejemplos 1 (a) y (b) . Estos ejemplos tienen el propósito de ilustrar las modalidades de esta invención, y j-,-, ¿jeba ipberpTerarse cano limitantes del carpo de la invención en cualquier manera. Ejemplo 1 l(a) con p-TsOH/EtOH: Se refluye por un periodo de 8-16 horas, una solución de benzofenona hidrazona (1.75 mmol), p-TsOH (1.0 g) y el substrato bi-funcional (2.63 mmol) en EtOH (10 mL) . Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después se añade una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y EtOAc (10 mL) . Se separan las capas, y se lava la fase acuosa con EtOAc. Se secan los orgánicos combinados (NaS04) , se concentran y después se purifican por cromatografía de columna. 1 (b) con HCl/EtOH: Se llevan a cabo las reacciones en una solución saturada de HCl en EtOH con una proporción similar de reactivos y concentración como se describe en (a) . se añade NaHC03 saturado en exceso para asegurar la neutralización completa del HCl. Todos los nuevos compuestos se caracterizan por los datos de espectroscopia totales, los rendimientos se refieren a los materiales a los que se realiza la cromatografía con pureza de >95%. Los datos de XH-NMR seleccionados a partir de 14a: d 5.47 (ÍH, s) , 4.12 (2H, q) , 2.28 (3H, s) , 1.43 (3H, t); 14a (literatura3): d 5.50 (1H, s) , 4.14 (2H, q) , 2.26 (3H, s), 1.41 (3H, t); 14b: d 5.44 (1H, s) , 4.07 (2H, q) , 2.26 (3H, s), 1.33 (3H, t) . (a) Katritzky, A.R.; Main, F.W. Tetrahedron 1964, 20, 299; H-NMR de 15a se encuentra en total acuerdo con los datos reportados: DeRuiter, J. ; Cárter, D.A.; Arledge, W.S.; Sullivan, P.J.J. Heterocyclic Chem, 1987, 24, 149. TABLA 1 Los siguientes compuestos se preparan usando métodos similares a los Ejemplos 1 (a) y (b)
Referencias y notas 1. (a) Makino, K, ; Kim, H.S.; Kurasawa, Y, J. Heterociclic Chem, 1998, 35, 489; (b) Elguero, J. Compr, Heterocicl . Chem, II 1996, 3, 1. 2. Para revisiones en la síntesis de pirazoles y estructuras relacionadas a los pirazoles ver: ref. 1 y (a) Takagi, K.; Huber-Habart, M. J. Heterociclic Chem . 1996, 33, 1003; (b) El-Rayyes, N.R.; Al-Awadi, N.A. Synthesis 1985, 1028; (c) Sammes, M.P.; Katritzky, A.R. Advances in heterocyclic Chemistry, Vol . 34, Academic Press, 1983; (d) Behr, L.C.; Fusco, R. ; Jarboe, C.H. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A., ed. Interscience Publishers, John Wiley and Sons, 1967. 3. (a) Wagaw, S.; Yang, H.B.; Buchwald, S. L. J. Am . Chem . Soc. 1998, 120, 6621; (b) Hartwing J. F. Angew. Chem . , Int . Ed. 1998, 37, 2090.
4. Para un catalizador de paladio acoplado de t-butilcarbazato con bromuros de arilo activados ver: Wang, Z.; Skerlj, R.T.; Bridger, G.J. Tet . Lett . 1999, 40, 3543. 5. Datos de ^H-NMR seleccionados de 17a: d 4.35 (2H, q) , 3.48 (ÍH, s) ; 17a (literatura73): d 4.34 (2H, q) , 3.47 (ÍH, s), 17b; d 4.27 (2H, q) , 3.46 (1H, s) ; (a) Molinari, A. ; Oliva A. J. Heterocyclic Chem 1996, 33, 479. 6. Texier-Boullet, F. ; Klein, B.; Hamelin, J. Syn thesis 1986, 409. 7. La regioselectividad en las estructuras 27 y 28 se confirman por el NOE entre el t-butilo con el substituyente N-arilo, determinado por NOESY.
Todas las referencias citadas en esta solicitud se incorporan aqui por referencia es su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.