KR20220020227A - Il-12 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 - Google Patents
Il-12 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 IL-12 또는 이의 변이체 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 이중 특이적 항체를 제공한다. 상기 이중 특이적 항체는 IL-12에 의한 항암 효과를 나타낸다. 특히, 상기 항-FAP 항체를 하나의 항체에서 구현할 경우, 종양 내에서 특이적으로 발현이 높은 FAP을 대상으로 하여 IL-12를 종양 부위에 특이적으로 위치화(localization) 시킴으로써 효율적으로 암을 치료할 수 있다. 따라서, 상기 이중 특이적 항체는 항암 치료용 약학 조성물로서 활용할 수 있어 산업적 활용 가능성이 높다.
Description
본 발명은 IL-12 또는 이의 변이체; 및 항-FAP 항체를 포함하는 신규한 융합단백질 및 이를 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
인터루킨-12(Interleukin-12)는 대표적인 염증성 사이토카인으로서 세포성 면역 반응을 효과적으로 유도하는데 필수적인 역할을 한다. IL-12는 이황화결합으로 연결된 40 kDa(p40) 및 35 kDa(p35) 서브유닛을 포함하는 헤테로다이머(heterodimeric) 단백질이며, 활성화된 대식세포, 단핵구, 수지상세포 및 활성 B 림프구에 의해 생성된다. IL-12는 T-helper 1 세포 면역을 증진시킬 수 있고, 세포성 T-림프구의 세포독성을 증가시키며, 혈관신생을 억제시킬 수 있다. 일반적으로 IL-12는 T 세포 및 NK 세포에서 IFN-γ 생산을 활성화시킨다.
IL-12의 국소적 발현은 종양세포가 T-세포 매개 세포독성에 민감하게 반응하도록 하며, 결과적으로 종양 성장 억제 및 체액성 면역의 구축을 가져온다. 그러나, IL-12의 임상 적용에 있어서의 단점은 투여 시 사이토카인 연관 독성이 전신에 나타날 수 있다는 점이다. 이러한 임상 결과는 암의 치료를 위한 단일치료제로서의 IL-12의 한계를 보여준다.
한편, 섬유아세포 활성 단백질(Fibroblast activation protein alpha, FAPα)은 활성화된 섬유아세포 상에서 발현된 젤라티나아제이다. FAP은 전립선암 및 췌장암을 포함한 다양한 인간 암종의 암 관련 섬유아세포에서 90% 이상 발현되는 것으로 알려져 있다. 이에, 최근 들어 FAP 발현 세포를 표적화하는 면역 요법을 개발하는데 관심이 급증하고 있다(Fang J. et.al., Mol. Ther. Oncolytics., 3:16007, 2016).
Fang J. et.al., Mol. Ther. Oncolytics., 3:16007, 2016
이에 본 발명자들은 항암 효과를 가지는 신규한 융합단백질을 개발하기 위해 연구한 결과, IL-12 및 항-FAP 항체를 포함한 융합단백질이 전신 독성을 줄이면서 항암 활성이 증가함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은, IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 FAP(Fibroblast activation protein alpha)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 형질전환 세포를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, i) 상기 형질전환 세포를 배양하는 단계; 및 ii) 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 회수하는 단계를 포함하는 융합단백질의 생산방법을 제공한다.
IL-12 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질은 IL-12에 의한 항암 효과를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 항-FAP 항체를 하나의 항체에서 구현할 경우, FAP의 발현이 높은 종양에 특이적으로 IL-12를 축적시킴으로써 전신 독성(systemic toxicity)을 줄이고, 종양 특이적 항암 효과를 나타냄을 확인하였다. 즉, 종양 내에서 특이적으로 발현이 높은 FAP을 대상으로 하여 IL-12를 종양 부위에 특이적으로 위치화(localization) 시킴으로써 효율적으로 암을 치료할 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 T1.01, T1.02, T1.03, T1.04, T1.05, T1.06 및 T1.07에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 2는 일 실시예에 따른 T1.08, T1.09, T1.10, T1.11, T1.12, T1.13, T1.14 및 T1.15에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 3은 일 실시예에 따른 T1.16, T1.17, T1.18, T1.19 및 T1.21에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 4는 일 실시예에 따른 T1.01m, T1.02m, T1.03m, T1.04m, T1.05m, T1.06m 및 T1.07m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 5는 일 실시예에 따른 T1.08m, T1.09m, T1.10m, T1.11m, T1.12m, T1.13m 및 T1.15m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 6은 일 실시예에 따른 T1.16m, T1.17m, T1.18m, T1.19m, T1.20m, T1.21m 및 T1.22m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 7은 재조합 인간 FAP(recombinant human FAP, rhFAP)에 대한 T1.01 및 T1.02의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 8은 재조합 인간 FAP에 대한 T1.03의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 9는 재조합 인간 FAP에 대한 T1.04 및 T1.05의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 10은 재조합 인간 FAP에 대한 T1.06 및 T1.07의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 11은 재조합 인간 FAP에 대한 T1.08 및 T1.09의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 12는 재조합 인간 FAP에 대한 T1.10 및 T1.11의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 13은 재조합 마우스 FAP에 대한 T1.01m 및 T1.02m의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 14는 재조합 마우스 FAP에 대한 T1.03m의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 15는 HEK293-hFAP 세포 및 HEK293 세포에 대한 T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 16은 B16F10-mFAP 세포 및 B16F10 세포에 대한 T1.12m, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 17은 T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12와 IL-12 수용체 베타 1과의 결합력을 효소 결합 면역 침강 분석법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 18은 T1.01m, T1.02m, T1.03m 및 T1.12m의 IL-12 활성을 HEKblue 리포터 세포에서의 흡광도를 통해 확인한 그래프이다.
도 19는 T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12의 IL-12 활성을 인간 T 세포의 신호전달능을 통해 나타낸 그래프이다.
도 20은 저분자헤파린(Low molecular weight heparin, LMWH) 존재시, T1.01, T1.02 및 T1.03의 IL-12 활성을 인간 T 세포의 신호전달능을 통해 나타낸 그래프이다.
도 21은 T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03에 의한 인간 T 세포의 사이토카인 IFN-γ 분비능을 측정한 그래프이다.
도 22는 T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03에 의한 인간 NK 세포의 사이토카인 IFN-γ 분비능을 측정한 그래프이다.
도 23은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델의 종양 크기의 변화를 측정하여 T1.01m 및 T1.02m에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 24는 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델에서 T1.01m 및 T1.02m에 의한 종양 성장 억제능을 확인하기 위해 개체별 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 25는 FAP을 과발현하는 대장암 세포주 CT26을 동종이식한 마우스 종양 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여 T1.01m 및 T1.02m의 농도별 투여에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 26은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델에서 T1.01m 치료에 의해 완전관해가 일어난 마우스에 CT26 세포와 4T1 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 CT26 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 27은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델에서 T1.01m 치료에 의해 완전관해가 일어난 마우스에 CT26 세포와 4T1 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 4T1 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 28은 FAP을 과발현하는 CT26 세포가 동종이식된 마우스 모델의 개체별 종양 크기를 측정하여, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m 투여에 의한 개체별 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 29는 FAP을 과발현하는 CT26 세포가 동종이식된 마우스 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여, T1.03m의 농도별 투여에 의한 개체별 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 30은 FAP을 과발현하는 B16F10 세포가 동종이식된 마우스 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여, T1.03m의 농도별 투여에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 31은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 폐암 세포주 LLC1을 공동주입한 마우스 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여, T1.03m의 농도별 투여에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 32는 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 폐암 세포주 LLC1을 공동주입한 마우스 모델에 T1.16m, T1.17m, T1.03m 또는 T1.16m 및 T1.17m 병용투여 한 후, 10일이 경과한 시점에서 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 33은 항-FAP/IL-12 융합단백질(왼쪽으로부터 첫번째; 도면 중 왼쪽은 anti-FAP의 단량체이고, 오른쪽은 IL-12를 포함하는 단량체이다), 이중 가변 도메인을 가지는 항-FAP/IL-12 융합단백질(두번째), FAP에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv)이 결합된 항-FAP/IL-12 이중 항체(세번째 및 네번째), IL-12가 Fc의 C 말단에 결합된 항-FAP/IL-12 융합단백질(다섯번째)의 모식도이다.
도 34는 FAP에 특이적인 Fab/FAP에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12 융합단백질(왼쪽), FAP에 특이적인 Fab 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(가운데) 및 FAP에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(오른쪽)의 모식도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 T1.08, T1.09, T1.10, T1.11, T1.12, T1.13, T1.14 및 T1.15에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 3은 일 실시예에 따른 T1.16, T1.17, T1.18, T1.19 및 T1.21에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 4는 일 실시예에 따른 T1.01m, T1.02m, T1.03m, T1.04m, T1.05m, T1.06m 및 T1.07m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 5는 일 실시예에 따른 T1.08m, T1.09m, T1.10m, T1.11m, T1.12m, T1.13m 및 T1.15m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 6은 일 실시예에 따른 T1.16m, T1.17m, T1.18m, T1.19m, T1.20m, T1.21m 및 T1.22m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 7은 재조합 인간 FAP(recombinant human FAP, rhFAP)에 대한 T1.01 및 T1.02의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 8은 재조합 인간 FAP에 대한 T1.03의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 9는 재조합 인간 FAP에 대한 T1.04 및 T1.05의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 10은 재조합 인간 FAP에 대한 T1.06 및 T1.07의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 11은 재조합 인간 FAP에 대한 T1.08 및 T1.09의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 12는 재조합 인간 FAP에 대한 T1.10 및 T1.11의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석 방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 13은 재조합 마우스 FAP에 대한 T1.01m 및 T1.02m의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 14는 재조합 마우스 FAP에 대한 T1.03m의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 15는 HEK293-hFAP 세포 및 HEK293 세포에 대한 T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 16은 B16F10-mFAP 세포 및 B16F10 세포에 대한 T1.12m, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 17은 T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12와 IL-12 수용체 베타 1과의 결합력을 효소 결합 면역 침강 분석법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 18은 T1.01m, T1.02m, T1.03m 및 T1.12m의 IL-12 활성을 HEKblue 리포터 세포에서의 흡광도를 통해 확인한 그래프이다.
도 19는 T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12의 IL-12 활성을 인간 T 세포의 신호전달능을 통해 나타낸 그래프이다.
도 20은 저분자헤파린(Low molecular weight heparin, LMWH) 존재시, T1.01, T1.02 및 T1.03의 IL-12 활성을 인간 T 세포의 신호전달능을 통해 나타낸 그래프이다.
도 21은 T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03에 의한 인간 T 세포의 사이토카인 IFN-γ 분비능을 측정한 그래프이다.
도 22는 T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03에 의한 인간 NK 세포의 사이토카인 IFN-γ 분비능을 측정한 그래프이다.
도 23은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델의 종양 크기의 변화를 측정하여 T1.01m 및 T1.02m에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 24는 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델에서 T1.01m 및 T1.02m에 의한 종양 성장 억제능을 확인하기 위해 개체별 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 25는 FAP을 과발현하는 대장암 세포주 CT26을 동종이식한 마우스 종양 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여 T1.01m 및 T1.02m의 농도별 투여에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 26은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델에서 T1.01m 치료에 의해 완전관해가 일어난 마우스에 CT26 세포와 4T1 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 CT26 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 27은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 마우스 종양 모델에서 T1.01m 치료에 의해 완전관해가 일어난 마우스에 CT26 세포와 4T1 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 4T1 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 28은 FAP을 과발현하는 CT26 세포가 동종이식된 마우스 모델의 개체별 종양 크기를 측정하여, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m 투여에 의한 개체별 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 29는 FAP을 과발현하는 CT26 세포가 동종이식된 마우스 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여, T1.03m의 농도별 투여에 의한 개체별 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 30은 FAP을 과발현하는 B16F10 세포가 동종이식된 마우스 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여, T1.03m의 농도별 투여에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 31은 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 폐암 세포주 LLC1을 공동주입한 마우스 모델의 개체별 종양 크기의 변화를 측정하여, T1.03m의 농도별 투여에 의한 종양 성장 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 32는 FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 폐암 세포주 LLC1을 공동주입한 마우스 모델에 T1.16m, T1.17m, T1.03m 또는 T1.16m 및 T1.17m 병용투여 한 후, 10일이 경과한 시점에서 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 33은 항-FAP/IL-12 융합단백질(왼쪽으로부터 첫번째; 도면 중 왼쪽은 anti-FAP의 단량체이고, 오른쪽은 IL-12를 포함하는 단량체이다), 이중 가변 도메인을 가지는 항-FAP/IL-12 융합단백질(두번째), FAP에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv)이 결합된 항-FAP/IL-12 이중 항체(세번째 및 네번째), IL-12가 Fc의 C 말단에 결합된 항-FAP/IL-12 융합단백질(다섯번째)의 모식도이다.
도 34는 FAP에 특이적인 Fab/FAP에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12 융합단백질(왼쪽), FAP에 특이적인 Fab 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(가운데) 및 FAP에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(오른쪽)의 모식도이다.
IL-12 및 FAP 항체를 포함하는 융합단백질
본 발명의 일 측면은, IL-12 또는 이의 변이체 및 FAP(Fibroblast activation protein alpha)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질을 제공한다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 면역글로불린 Fc 영역을 포함할 수 있다. 이때, 상기 IL-12 또는 이의 변이체는 헤파린 결합능이 낮아진 변이체일 수 있다.
일 구체예로, IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 제공한다.
또 다른 구체예로서, IL-12 또는 이의 변이체 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체를 제공한다.
IL-12 또는 이의 변이체
본 명세서에서 사용된 용어, "IL-12"는 각각 IL-12A 및 IL-12B의 2개의 개별적인 유전자에 의해 코딩되는 p35 및 p40 서브유닛으로 구성되는 이종이량체 사이토카인이다. IL-12는 대식세포와 같은 항원제시세포에 의해 생성되어 활성화된 T 세포 및 NK 세포들의 세포표면의 수용체에 결합한다. 상기 IL-12는 T 세포와 NK 세포들의 증식을 촉진하며, T 세포, NK 세포 및 대식세포의 세포독성 효과를 증진시킨다. 또한, IL-12는 IFN-γ, TNF-α 및 GM-CSF의 생성을 유도하며, Th1 세포의 활성화를 유도하는 작용을 한다. 한편, IL-12는 IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2에 의해 형성된 이종이량체 수용체인 IL-12 수용체에 결합한다.
본 명세서에서 사용된 용어, IL-12의 "변이체"는 야생형 IL-12 단백질과 유사하거나 동일한 기능을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 구체적으로, IL-12를 구성하는 p35 및 p40 서브유닛의 아미노산 서열이 야생형과 비교하여 치환, 삽입 또는 결실된 것일 수 있다.
상기 IL-12 또는 이의 변이체는 IL-12A(p35) 또는 이의 변이체 및 IL-12B(p40) 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 IL-12 또는 이의 변이체는 IL-12A 또는 이의 변이체; 및 IL-12B 또는 이의 변이체가 펩타이드 링커로 결합된 구조를 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12 또는 이의 변이체는 하기 구조식 (I) 또는 구조식 (II)를 포함하는 융합단백질 일 수 있다.
N'-Y-[링커(1)]o-Z-C' (I)
N'-Z-[링커(1)]o-Y-C' (II)
이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고, 상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 Y는 IL-12A 또는 이의 변이체이고, 상기 Z는 IL-12B 또는 이의 변이체이며, 상기 링커(1)는 펩타이드 링커이고, 상기 o는 O 또는 1일 수 있다.
상기 IL-12 또는 이의 변이체의 일 구체예는 N 말단으로부터 IL-12B 또는 이의 변이체, 펩타이드 링커 및 IL-12A 또는 이의 변이체가 순차적으로 결합된 구조일 수 있다. 또한, 상기 IL-12 또는 이의 변이체의 일 구체예는 N 말단으로부터 IL-12A 또는 이의 변이체, 펩타이드 링커 및 IL-12B 또는 이의 변이체가 순차적으로 결합된 구조일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "IL-12A"는 IL-12의 35 kDa 서브유닛(p35)으로서, 이황화 결합을 통해 IL-12의 40 kDa 서브유닛(p40)에 결합하여 활성 사이토카인을 생성한다.
상기 IL-12A의 아미노산 서열은 GenBank accession NO. AAK84425에 기재된 것일 수 있다(마우스 p35의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAA39292 참조). 또한, 상기 IL-12A 서브유닛을 코딩하는 서열로서 IL-12A(p35) 유전자는 GenBank accession No. AF404773에 기재된 서열 중 CDS(coding sequence)에 해당하는 뉴클레오타이드 서열일 수 있다(마우스 서열은 GenBank accession No. M86672 참조).
본 명세서에서 사용하는 용어, IL-12A의 "변이체"는 야생형 IL-12A 단백질과 유사하거나 동일한 기능을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 구체적으로, IL-12A의 아미노산 서열이 야생형과 비교하여 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로, IL-12A 변이체는 IL-12A의 단편일 수 있으며, 서열번호 122의 1 내지 22번째 아미노산이 결실된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, IL-12A의 변이체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서 사용된 IL-12A는 인간 IL-12A로서 서열번호 75의 아미노산 서열일 수 있다. 일 실시예에서 마우스 IL-12A는 서열번호 87의 아미노산 서열일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "IL-12B"는 IL-12의 40 kDa 서브유닛(p40)으로서, 이황화 결합을 통해 IL-12의 35 kDa 서브유닛(p35)에 결합하여 IL-12를 형성하고, 이와 더불어 IL-23의 서브유닛 p19에 결합하여 IL-23을 형성하기도 한다. 한편, IL-12B는 자연살해세포 자극 인자 2(natural killer cell stimulating factor 2)라고도 한다.
상기 "IL-12B"의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAD56386에 기재된 것일 수 있다(마우스 p40의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAA39296 참조). 또한, 상기 IL-12B 서브유닛을 코딩하는 서열로서 IL-12B(p40) 유전자는 GenBank accession No. AF180563에 기재된 서열 중 CDS(coding sequence)에 해당하는 뉴클레오타이드 서열일 수 있다(마우스 서열은 GenBank accession No.M86671 참조).
또한, 본 발명의 일 실시예에서 사용된 IL-12B는 인간 IL-12B일 수 있으며, IL-12B는 구체적으로 서열번호 74의 아미노산 서열일 수 있다. 일 실시예에서 마우스 IL-12B는 서열번호 86의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, IL-12B의 "변이체"는 야생형 IL-12B 단백질과 유사하거나 동일한 기능을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 구체적으로, IL-12B의 야생형 아미노산 서열로부터 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것을 의미한다.
구체적으로, IL-12B 변이체는 서열번호 121의 1 내지 22번째 아미노산이 결실된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, IL-12B 변이체는 상기 서열번호 74의 서열에서 1개 내지 8개의 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 상기 IL-12B 변이체는 서열번호 123의 1 내지 22번째 아미노산이 결실된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, IL-12B 변이체는 상기 서열번호 86의 서열에서 최대 1개 내지 8개의 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
상기 IL-12B(p40)의 변이체는 IL-12의 헤파린 결합에 관여하는 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 IL-12B 내의 헤파린과 결합하는 라이신(K)이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 서열번호 74의 258번, 260번, 263번 및 264번의 라이신이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 74의 아미노산 서열에서 K258A, K260A, K263A 및 K264A으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 74의 아미노산 서열에서 K258A 및 K263A의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 74의 아미노산 서열에서 K260A 및/또는 K264A의 변이를 더 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 IL-12B 내의 헤파린과 결합하는 알지닌(R) 또는 라이신(K)이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 서열번호 86의 254의 알지닌 및/또는 255, 256 및 260번의 라이신이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 86의 아미노산 서열에서 R254A, K255A, K256A 및 K260A으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 86의 아미노산 서열에서 R254A 및 K260A의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 86의 서열에서 K255A 및/또는 K256A의 변이를 더 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, IL-12B(p40)의 변이체는 상기 서열번호 77, 서열번호 79, 서열번호 89 또는 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 인간 IL-12B 변이체는 하기 [구조식 A]로 이루어진 것일 수 있다.
[구조식 A]
X1-L-X2
여기서, X1은 서열번호 125의 아미노산 서열이고,
X2는 서열번호 126의 아미노산 서열이며,
L은 V-A1-A2-Q-A3-K*-A4-A5-A6-A7-K*-A8로 이루어진 아미노산 서열이다.
상기 A1은 R 또는 Q이고, A2는 V, A 또는 I이며, A3은 G 또는 R*이고, A4는 S, N 또는 K*이며, A5는 K*, N 또는 E이고, A6은 R 또는 K이며, A7은 E, M 또는 T이고, A8은 K* 또는 E이다.
상기 "*"로 표시된 하나 이상의 아미노산 잔기는 이에 제한되지는 않으나, A, G, I, L, M, F, P 및 V로 이루어진 군으로부터 선택된 비극성 아미노산 잔기로 치환될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 치환을 포함하여 암세포에 대한 사멸 효과는 유지하면서도, IL-12의 사이토카인 연관 독성을 감소시키는 것일 수 있다.
FAP 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위
본 명세서에서 사용된 용어, "FAP(Fibroblast activation protein)"은 세포 표면에서 발현되고 다양한 종양 유형의 종양 세포 또는 다양한 종양 유형의 종양 세포 환경에서 제시되는 단백질인 섬유아세포 활성화 단백질을 지칭한다. FAP은 종양 미세환경의 종양-연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblast, CAF) 표면에 선택적으로 과발현하고 있는 것으로 알려져 있다.
또한, FAP은 효소 촉매 도메인이 위치하는 C-말단 세포외 도메인을 갖는 2개의 N-글리코실화된 서브유닛을 함유하는 동종이량체로, 글리코실화된 형태의 FAP은 포스트(post)-프롤릴 다이펩티딜 펩티다제 및 젤라티나제(gelatinase) 활성 모두를 갖는다.
한편, FAP은 프롤릴 엔도 펩티다아제(Prolyl endopeptidase)로서, 약 170 kDa의 막에 결합된 겔라티나제(gelatinase)이다. 상기 Prolyl endopeptidase FAP은 특정 아미노산 서열을 인지하여 절단할 수 있다. 이에 따라, FAP은 FAPα, 세파라제(separase), 또는 순환 항플라스민-절단 효소(circulating antiplasmin-cleaving enzyme)로도 명명된다.
상기 FAP의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAC51668에 기재된 것일 수 있으며, 인간 FAP은 단일클론 항체(mAb) F19(국제특허출원 공개 제WO 93/05804호 참조)의 사용을 통해 배양된 섬유아세포에서 처음으로 확인되었다. FAP은 많은 암들에서 발현되고 정상 조직에서의 제한된 발현으로 인해 다양한 암종의 영상화, 진단 및 치료를 위한 기대되는 항원성 표적으로 활용된다.
상기 FAP은 세포에 의해 천연적으로 발현되거나 FAP 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 FAP의 임의의 변이체, 동형 및 종 상동체를 포함한다. 본 발명의 항체는 암세포(종양 세포 또는 종양 간질의 세포)의 막 또는 세포 표면 상에 존재하는 FAP에 결합할 수 있고, ADCC 또는 다른 이펙터 매개된 암세포의 사멸을 유발할 수 있다. 또한, FAP의 효소 활성(예를 들면, 세린 펩티다제, 젤라티나제, 콜라게나제 활성), FAP 매개된 ECM 분해, 및 FAP 매개된 세포 침습 또는 이동을 차단하는 데에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "특이적으로 결합하는"은 비-특이적 상호작용과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 결합 활성을 갖지 않는 표적과 유사한 대조군 분자와 경쟁함으로써 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항원 결합 부위(Epitope)"는 항체의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정인자를 지칭한다. 상기 항원 결합 부위는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹이며, 보통 특이적 구조적 특징뿐만 아니라 특이적 하전 특징을 가진다. 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 FAP에 특이적으로 항원-항체 결합을 할 수 있는 분자를 총칭할 수 있다.
또한, 상기 항체 또는 이의 단편은 FAP과 특이적으로 결합할 수 있는 항원결합도메인을 포함하는 한 어떠한 형태로도 이용될 수 있다.
상기 항원 결합 부위는 결합에 직접적으로 수반되지 않는 다른 아미노산, 또는 항원 결합 부위의 아미노산 잔기에 의해 효과가 차단되는 아미노산을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 항원 결합 부위는 FAP에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항체"는, 항원 결합 부위를 함유하는 분자, 및 항원 결합 부위를 함유하는 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 단편을 지칭한다. 면역글로불린 분자는 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, IgY 또는 이의 하위부류(subclass)의 면역글로불린 분자일 수 있다. 항체는 합성 항체, 모노클로날 항체, 단일 도메인 항체, 단쇄 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 다중특이적 항체(이중특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 인트라바디(intrabody), scFv(예를 들어, 단일특이적 및 이중특이적 등을 포함함), Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화-연결 Fv(sdFv), 항-이디오타입(anti-idiotypic)(항-Id) 항체, 및 상기 항체의 항원 결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항체 단편"은 항체의 일부, 예컨대, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv일 수 있다. 구조와 상관없이, 항체 단편은 온전한(intact) 항체에 의해 인지되는 동일한 항원과 결합한다.
일 구체예에 있어서, 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 서열번호 96의 HCDR1, 서열번호 97의 HCDR2 및 서열번호 98의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 99의 LCDR1, 서열번호 100의 LCDR2, 서열번호 101의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 이때, 일 구체예로, 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 서열번호 102의 중쇄가변영역 및 서열번호 103의 경쇄가변영역을 가질 수 있다.
또한, 일 구체예로 서열번호 104의 HCDR1, 서열번호 105의 HCDR2 및 서열번호 106의 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 107의 LCDR1, 서열번호 108의 LCDR2, 서열번호 109의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 이때, 일 구체예로 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 서열번호 110의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 111의 경쇄가변영역을 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 scFv일 수 있다. 이때, 상기 scFv는 상술한 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 scFv의 일 구체예로 서열번호 72 또는 서열번호 84의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또한, 상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 공지된 항-FAP 항체 또는 이의 단편을 포함하는 것일 수 있다. 상기 항-FAP 항체 또는 이의 단편은 당업자에게 알려진 항체를 제한 없이 의미할 수 있다.
상기 항-FAP 항체 또는 이의 단편은 NG-641, AMG-506/MP-0310, RG-7827의 28H1, RG-7827의 4B9, OMTX-705, 3F2, 4G8, 3D9, 4B3, 19G1, 20G8, 5B8, 5F1, 14B3, 16F1, 16F8, O3C9, 29B11, O2D7 및 23C10으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
다른 한가지 예로, 상기 항체는 한국공개특허 KR 20200037826 A, 미국공개특허 US 2020-0385488 A1, 미국등록특허 US 3,924,445 B2, 미국등록특허 US 9,011,847 B2 또는 미국공개특허 US 2017-007716 A1에 개시된 항-FAP 항체 또는 이의 단편을 사용할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 NG-641의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 127의 HCDR1, 서열번호 128의 HCDR2, 서열번호 129의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 130의 LCDR1, 서열번호 131의 LCDR2, 서열번호 132의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 248의 중쇄가변영역 및 서열번호 249의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 28H1의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 133의 HCDR1, 서열번호 134의 HCDR2, 서열번호 135의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 136의 LCDR1, 서열번호 137의 LCDR2, 서열번호 138의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 250의 중쇄가변영역 및 서열번호 251의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 4B9의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 139의 HCDR1, 서열번호 140의 HCDR2, 서열번호 141의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 142의 LCDR1, 서열번호 143의 LCDR2, 서열번호 144의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 252의 중쇄가변영역 및 서열번호 253의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 OMTX-705의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 145의 HCDR1, 서열번호 146의 HCDR2, 서열번호 147의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 148의 LCDR1, 서열번호 149의 LCDR2, 서열번호 150의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 254의 중쇄가변영역 및 서열번호 255의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 3F2의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 151의 HCDR1, 서열번호 152의 HCDR2, 서열번호 153의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 154의 LCDR1, 서열번호 155의 LCDR2, 서열번호 156의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 256의 중쇄가변영역 및 서열번호 257의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 4G8의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 157의 HCDR1, 서열번호 158의 HCDR2, 서열번호 159의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 160의 LCDR1, 서열번호 161의 LCDR2, 서열번호 162의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 258의 중쇄가변영역 및 서열번호 259의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 3D9의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 163의 HCDR1, 서열번호 164의 HCDR2, 서열번호 165의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 166의 LCDR1, 서열번호 167의 LCDR2, 서열번호 168의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 260의 중쇄가변영역 및 서열번호 261의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 4B3의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 169의 HCDR1, 서열번호 170의 HCDR2, 서열번호 171의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 172의 LCDR1, 서열번호 173의 LCDR2, 서열번호 174의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 262의 중쇄가변영역 및 서열번호 263의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 19G1의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 175의 HCDR1, 서열번호 176의 HCDR2, 서열번호 177의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 178의 LCDR1, 서열번호 179의 LCDR2, 서열번호 180의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 264의 중쇄가변영역 및 서열번호 265의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 20G8의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 181의 HCDR1, 서열번호 182의 HCDR2, 서열번호 183의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 184의 LCDR1, 서열번호 185의 LCDR2, 서열번호 186의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 266의 중쇄가변영역 및 서열번호 267의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 5B8의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 187의 HCDR1, 서열번호 188의 HCDR2, 서열번호 189의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 190의 LCDR1, 서열번호 191의 LCDR2, 서열번호 192의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 268의 중쇄가변영역 및 서열번호 269의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 5F1의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 193의 HCDR1, 서열번호 194의 HCDR2, 서열번호 195의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 196의 LCDR1, 서열번호 197의 LCDR2, 서열번호 198의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 270의 중쇄가변영역 및 서열번호 271의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 14B3의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 199의 HCDR1, 서열번호 200의 HCDR2, 서열번호 201의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 202의 LCDR1, 서열번호 203의 LCDR2, 서열번호 204의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 272의 중쇄가변영역 및 서열번호 273의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 16F1의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 205의 HCDR1, 서열번호 206의 HCDR2, 서열번호 207의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 208의 LCDR1, 서열번호 209의 LCDR2, 서열번호 210의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 274의 중쇄가변영역 및 서열번호 275의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 16F8의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 211의 HCDR1, 서열번호 212의 HCDR2, 서열번호 213의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 214의 LCDR1, 서열번호 215의 LCDR2, 서열번호 216의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 276의 중쇄가변영역 및 서열번호 277의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 O3C9의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 217의 HCDR1, 서열번호 218의 HCDR2, 서열번호 219의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 220의 LCDR1, 서열번호 221의 LCDR2, 서열번호 222의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 278의 중쇄가변영역 및 서열번호 279의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 22A3의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 223의 HCDR1, 서열번호 224의 HCDR2, 서열번호 225의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 226의 LCDR1, 서열번호 227의 LCDR2, 서열번호 228의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 280의 중쇄가변영역 및 서열번호 281의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 29B11의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 229의 HCDR1, 서열번호 230의 HCDR2, 서열번호 231의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 232의 LCDR1, 서열번호 233의 LCDR2, 서열번호 234의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 282의 중쇄가변영역 및 서열번호 283의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 O2D7의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 235의 HCDR1, 서열번호 236의 HCDR2, 서열번호 237의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 238의 LCDR1, 서열번호 239의 LCDR2, 서열번호 240의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 284의 중쇄가변영역 및 서열번호 285의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 23C10의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 241의 HCDR1, 서열번호 242의 HCDR2, 서열번호 243의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 244의 LCDR1, 서열번호 245의 LCDR2, 서열번호 246의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-FAP 항체는 서열번호 286의 중쇄가변영역 및 서열번호 287의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-FAP 항체는 AMG-506/MP-0310일 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 247의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 항-FAP 항체는 암세포상에 존재하는 FAP에 특이적으로 결합하여, 암세포의 사멸을 유발할 수 있는 한 어떠한 항체도 이용될 수 있다.
제1 단량체의 구조
상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체를 포함한다.
상기 제1 단량체는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체; 및 Fc 영역 단편 또는 이의 변이체를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체, Fc 영역 단편 또는 이의 변이체 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 것일 수 있다.
상기 제1 단량체는 하기 구조식 (III) 또는 구조식 (IV)를 포함하는 것일 수 있다.
N'-X-[링커(2)]p-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]q-(T)r-C' (III)
N'-(T)r-[링커(2)]q -Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]p-X-C' (IV)
이때, 상기 구조식 (III) 및 (IV)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고, 상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 X는 상기 구조식 (I) 또는 (II)이고,
상기 T는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이며,
상기 링커(2) 및 링커(3)는 펩타이드 링커이고, 상기 p, q 및 r은 각각 독립적으로 O 또는 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 r이 0인 경우, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체 및 Fc 영역 단편 또는 이의 변이체가 펩타이드 링커로 연결된 융합단백질 형태일 수 있다.
이때, 상기 제1 단량체는 서열번호 3번, 서열번호 4번, 서열번호 5번, 서열번호 15번, 서열번호 20번, 서열번호 21번, 서열번호 22번 또는 서열번호 32번의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 구조식 (III)에서 r이 1인 경우, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체에 항-FAP 항체의 단량체가 결합된 형태일 수 있다.
이때, 상기 구조식 (III)에서 r이 1인 경우, 상기 제1 단량체는 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 302 또는 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 구조식 (IV)에서 r이 1인 경우, 상기 제1 단량체는 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 300 또는 서열번호 301의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 r이 1인 경우, 상기 구조식 (III)은 하기 구조식 (III') 및 (III'')를 포함하는 것일 수 있다.
N'-X-[링커(2)]p-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]q-(T')-C' (III')
N'-(T'')-C' (III'')
이때, 상기 구조식 (III') 및 (III'')에 있어서,
T'은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
T''은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, T' 및 T''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며;
상기 링커(2) 내지 링커(3)는 펩타이드 링커이며, 상기 p 및 q은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, N', X 및 C'는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 구체예에 있어서, 상기 r이 1인 경우, 상기 구조식 (IV)는 하기 구조식 (IV') 및 (IV'')를 포함하는 것일 수 있다.
N'-(T')-[링커(2)]q-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]p-X-C' (IV'); 및
N'-(T'')-C' (IV'')
이때, 상기 구조식 (IV') 및 (IV'')에 있어서,
T'은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
T''은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, T' 및 T''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며;
상기 링커(2) 내지 링커(3)는 펩타이드 링커이며, 상기 p 및 q은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, N', X 및 C'는 상기에서 정의한 바와 같다.
이때, 상기 제1 단량체는 서열번호 10 및 서열번호 2; 서열번호 11 및 서열번호 2; 서열번호 27 및 서열번호 19; 서열번호 28 및 서열번호 19; 서열번호 294 및 서열번호 2; 서열번호 295 및 서열번호 2; 서열번호 300 및 서열번호 19; 또는 서열번호 301 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
제2 단량체의 구조
상기 제2 단량체는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 더 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체는 제1 FAP 결합 부위; 및 제2 FAP 결합 부위를 포함하는 것일 수 있다.
상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 Fab, scFv, Fv 또는 이의 단편일 수 있다. 이때, 제1 FAP 결합 부위는 Fab이며, 제2 FAP 결합 부위는 Fv 또는 scFv일 수 있다.
상기 제2 FAP 결합 부위는 제2 단량체의 N 말단 또는 C 말단에 결합하는 것일 수 있다. 구체적으로, 제2 FAP 결합 부위는 중쇄의 C 말단, 경쇄의 C 말단, 가변부위의 N 말단에 추가적으로 결합된 것일 수 있다.
상기 제2 단량체는 하기 구조식 (V)를 포함하는 것일 수 있다.
N'-(R)s-[링커(4)]t-Q-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]v-(W)a-C' (V)
상기 구조식 (V)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고, 상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 R 및 Q는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이고,
상기 W는 FAP에 특이적으로 결합하는 scFv; 또는 구조식 (I) 또는 (II)의 IL-12 또는 이의 변이체이고,
상기 링커(4), 링커(5) 및 링커(6)은 각각 펩타이드 링커이며, 상기 s, t, u, v 및 a는 각각 독립적으로 O 또는 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V)는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 14, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 31, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 300 및 서열번호 301으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V)는 하기 구조식 (V') 및 (V'')을 포함하는 것일 수 있다.
N'-(R')s-[링커(4)]t-Q'-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]p-(W)a-C' (V')
N'-(R'')s-[링커(4)]t-Q''-[링커(7)]x-(W)b-C' (V'')
상기 구조식 (V') 및 (V'')에 있어서,
R'은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
R''은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, R' 및 R''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며;
Q'은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
Q''은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, Q' 및 Q''는 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며,
상기 W는 FAP에 특이적으로 결합하는 scFv; 또는 구조식 (I) 또는 (II)의 IL-12 또는 이의 변이체이고,
상기 링커(4), 링커(5), 링커(6) 및 링커(7)은 각각 펩타이드 링커이며, 상기 s, t, u, x, a 및 b는 각각 독립적으로 O 또는 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V')는 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 14, 서열번호 18, 서열번호 23, 서열번호 25, 서열번호 31, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 300 또는 서열번호 301일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V'')는 서열번호 2, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 19, 서열번호 24 또는 서열번호 26일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체는 서열번호 102의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄; 또는 서열번호 110의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 111의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 것일 수 있다.
또한, W가 scFv인 경우, 상기 W는 서열번호 72 또는 서열번호 84의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
펩타이드 링커
본 명세서에서 사용하는 용어, "펩타이드 링커"는 융합 단백질 내에서 도메인과 도메인 사이에 물리 화학적 거리를 두거나, 혹은 연결을 위하여 사용되는 펩타이드이다. 상기 링커는 면역글로불린의 힌지 영역을 포함할 수 있다.
상기 펩타이드 링커(1) 내지 (7)은 아미노산으로 구성된 펩타이드 링커를 의미한다. 구체적으로, 상기 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커(5)는 5 내지 80개의 연속된 아미노산, 7 내지 70개의 연속된 아미노산, 또는 10 내지 60개의 연속된 아미노산, 또는 12 내지 50개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 상기 펩타이드 링커는 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수)을 포함할 수 있다. 이때, (G4S)n에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 펩타이드 링커(1)은 서열번호 93, 서열번호 94 또는 서열번호 95의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 링커일 수 있다.
상기 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커(5)는 5 내지 80개의 연속된 아미노산, 7 내지 70개의 연속된 아미노산, 또는 10 내지 60개의 연속된 아미노산, 또는 12 내지 50개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 일 구체예로 펩타이드 링커(2)는 30개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 펩타이드 링커(2)는 적어도 하나의 시스테인을 포함할 수 있다. 구체적으로, 한 개, 두 개 또는 세 개의 시스테인을 포함할 수 있다. 또한, 상기 펩타이드 링커(2)는 면역글로불린의 힌지에서 유래된 것일 수 있고 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수)을 추가로 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 펩타이드 링커(2)는 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119 및 서열번호 120 중 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 힌지 영역을 포함할 수 있다.
또한, 펩타이드 링커(3), 펩타이드 링커(4), 펩타이드 링커(6) 및 펩타이드 링커(7)은 1 내지 30개의 연속된 아미노산, 5 내지 20개의 연속된 아미노산, 또는 10 내지 15개의 연속된 아미노산으로 이루어질 수 있다. 상기 펩타이드 링커는 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수)을 포함할 수 있다. 이때, (G4S)n에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다.
또한, 구체적으로, 상기 펩타이드 링커(2), 펩타이드 링커(3) 또는 펩타이드 링커(5)는 서열번호 93 또는 서열번호 94을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커 (5)는 서열번호 118 또는 120의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 링커일 수 있다.
Fc 영역 또는 이의 단편
이때, 상술한 면역글로불린 단편은 면역글로불린의 Fc 영역일 수 있다. 상기 면역글로불린의 Fc 영역은 야생형 Fc 도메인뿐만 아니라, Fc 도메인 변이체일 수 있다. 이때, 상기 Fc 영역은 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM의 Fc 영역일 수 있으며, 구체적으로, IgG1 또는 IgG2a에서 유래한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 도메인 변이체"는 야생형 Fc 도메인의 당쇄 형태(glycosylation pattern)와 다르거나, 야생형 Fc 도메인에 비해 증가된 당쇄, 야생형 Fc 도메인에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된(deglycosylated) 형태일 수 있다. 또한 무당쇄(aglycosylated) Fc 도메인도 포함된다. Fc 도메인 혹은 변이체는 배양조건 혹은 호스트의 유전자 조작을 통해 조정된 숫자의 시알산(sialic acid), 퓨코실화(fucosylation), 당화(glycosylation)를 갖도록 한 것일 수 있다.
또한, 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같이 통상적인 방법으로 면역글로불린의 Fc 도메인의 당쇄를 변형시킬 수 있다. 또한, 상기 Fc 도메인 변이체는 면역글로불린 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM의 Fc 영역이 혼합된 형태일 수 있다. 또한, 상기 Fc 도메인 변이체는 상기 Fc 도메인의 일부 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다.
상기 치환 및/또는 부가에 의해 도입되는 "아미노산"은 라이신(K), 알라닌(A), 알지닌(R), 아스파라진(N), 아스파르트산(D), 시스테인(C), 글루타민(Q), 글루탐산(E), 글라이신(G), 히스티딘(H), 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 페닐알라닌(F), 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 트립토판(W), 타이로신(Y) 및 발린(V)으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 Fc 영역은 놉 구조 또는 홀 구조를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "놉-인투-홀(knob-into-hole)"은 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 또는 이종이량체 항체 등과 같이, 서로 다른 영역에 특이적으로 결합하는 항체를 제조하기 위한 설계 전략이다. 일반적으로, 이러한 기술은 제1 폴리펩티드의 경계면(가령, 제1 항체 중쇄의 제1 CH3 도메인)에 놉(knob)을 그리고 제2 폴리펩티드의 경계면(가령, 제2 항체 중쇄의 제2 CH3 도메인)에 상응하는 홀(hole)을 도입하는 것을 포함하고, 그리하여 놉을 홀 내에 위치시켜 이종이량체 형성을 촉진시키고 동종이량체 형성을 방해하도록 할 수 있다.
'놉'은 제1 폴리펩티드의 경계면(가령, 제1 항체 중쇄의 제1 CH3 도메인)으로부터의 소형 아미노산 측쇄들을 보다 큰 측쇄들(예컨대, 알지닌, 페닐알라닌, 타이로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 구축된다. 상기 놉에 동일하거나 유사한 크기의 상보적 '홀'은 제2 폴리펩티드의 경계면(가령, 제2 항체 중쇄의 제2 CH3 도메인)에서 대형 아미노산 측쇄를 보다 작은 측쇄들(예컨대, 알라닌, 세린, 발린, 또는 트레오닌)로 대체함으로써 생성된다. 상기 놉 및 홀은 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을, 예컨대, 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해, 또는 펩티드 합성에 의해 변경함으로써 생성될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IgG1의 놉 구조는 서열번호 13 또는 288일 수 있고, 홀 구조는 서열번호 12 또는 289일 수 있다. 상기 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 304의 아미노산 서열의 146번째, 148번째 및 187번째 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 304의 아미노산 서열이 T146W, T146S, L148A 및 Y187A로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 놉 구조는 T146W로 치환된 형태일 수 있고, 홀 구조는 T146S, L148A 및 Y148V로 치환된 형태일 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에서 IgG2a의 놉 구조는 서열번호 30 또는 290일 수 있고, 홀 구조는 서열번호 29 또는 291일 수 있다. 상기 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 305의 아미노산 서열의 152번째, 154번째 및 193번째 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서 놉 구조는 또는 홀 구조는 서열번호 305의 아미노산 서열이 T152W 또는 T152S, M154A 및 Y193V로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 놉 구조는 T152W로 치환된 형태일 수 있고, 홀 구조는 T152S, M154A 및 Y193V으로 치환된 형태일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 Fc 도메인 변이체는 DANG 변이 또는 NG 변이를 포함하는 것일 수 있다. 이때, "DANG 변이"는 인간 IgG1 또는 마우스 IgG2a 내의 효과기 기능을 제거하기 위한 D265A/N297G 돌연변이를 지칭한다.
IgG 분자에서 상기 Fc 영역이 매개하는 효과기 기능은 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성, Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개의 세포독성(ADCC), 식균작용, 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체, BCR)의 저하 조절 등을 포함한다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역을 결합 도메인(예컨대, 항체 가변 도메인)과 결합시키는 것을 필요로 한다.
비변이 Fc 영역의 아미노산 서열의 치환으로 효과기 기능을 변화시킬 수 있으며, 효과기 기능이 변화된 Fc 영역은 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcR 결합을 변형시켜 이에 따라 CDC 활성 및/또는 ADCC 활성을 변화시킴으로써 설계할 수 있다. 즉, 상기 'DANG 변이'는 항체 제조시 원하지 않는 효과기 작용이 발생하지 않도록 IgG 분자에서 상기 Fc 영역이 매개하는 효과기 기능을 제거함을 의미한다.
일 실시예에 있어서, 상기 DANG 변이는 서열번호 289의 인간 IgG1 내 아미노산이 D45A/N77G로 치환된 형태일 수 있다. 또한, 서열번호 291의 마우스 IgG2a 내 아미노산이 D51A/N83G로 치환된 형태일 수 있다.
융합단백질의 구조
상기 융합단백질은 항체일 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 놉-인투-홀 구조를 포함하는 헤테로다이머 항체일 수 있다.
상기 융합단백질은 구조식 (III) 및 구조식 (V); 또는 구조식 (IV) 및 구조식 (V)를 포함하는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 융합단백질의 일 구체예는 하기 (i) 또는 (ii)의 제1 단량체; 및 하기 (iii), (iv), (v) 또는 (vi)의 제2 단량체를 포함할 수 있다:
제1 단량체의 예시:
(i) r이 0인 경우의 구조식 (III)
(ii) r이 1인 경우의 구조식 (IV)
제2 단량체의 예시:
(iii) s, a 및 b가 0인 구조식 (V') 및 구조식 (V'')
(iv) s는 1이고, a 및 b가 0인 구조식 (V') 및 구조식 (V'')
(v) s 및 b는 0이고, a는 1인 구조식 (V') 및 구조식 (V'')
(vi) b는 1이고, s 및 a가 0인 구조식 (V') 및 구조식 (V'').
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (iii)을 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 33의 왼쪽으로부터 첫번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 22으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 4; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 5; 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20; 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 21; 또는 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 22를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (iv)를 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 33의 왼쪽으로부터 두번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 24으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 3, 서열번호 6 및 서열번호 7; 서열번호 5, 서열번호 6 및 서열번호 7; 서열번호 20, 서열번호 23 및 서열번호 24; 또는 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 24를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (v)를 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 33의 왼쪽으로부터 세번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 22 및 서열번호 25으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 8; 서열번호 2, 서열번호 5 및 서열번호 8; 서열번호 19, 서열번호 20 및 서열번호 25; 또는 서열번호 19, 서열번호 22 및 서열번호 25를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (vi)을 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 33의 왼쪽으로부터 네번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 9, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22 및 서열번호 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 3 및 서열번호 9; 서열번호 1, 서열번호 5 및 서열번호 9; 서열번호 18, 서열번호 20 및 서열번호 26; 또는 서열번호 18, 서열번호 22 및 서열번호 26을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (ii)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (iii)을 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 33의 왼쪽으로부터 다섯번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 27 및 서열번호 28으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 10; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 11; 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 27; 또는 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 28을 포함하는 것일 수 있다.
또한, 일 구체예에 있어서, IL-12 또는 이의 변이체 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (III)의 단량체 및 상기 구조식 (V)의 단량체를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다(도 34의 왼쪽). 이때, 상기 상기 구조식 (III)에서 r은 1이고, 상기 구조식 (V)에서 s, a 및 t는 0이다. 이때, 상기 구조식 (V)는 (V') 및 (V'')를 포함할 수 있다. 이때, 상기 (V') 및 (V'')에서 s, a, t 및 b는 0이다. 또한, 상기 이량체의 Fc 영역은 놉-인투-홀 구조를 가지며, 이러한 구조를 통해 서로 상이한 융합단백질이 결합될 수 있다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 298 및 서열번호 299로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 292; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 293; 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 298; 또는 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 299을 포함하는 것일 수 있다.
또한, IL-12 또는 이의 변이체 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (V)의 구조를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다(도 34의 가운데). 이때, 상기 융합단백질 이량체는 (V') 및 (V'')를 포함할 수 있다. 이때, 상기 구조식 (V)에서 s 및 t는 0, a는 1이다. 또한, 상기 (V') 및 (V'')에서 s, t 및 b는 0, a는 1이다. 또한, 상기 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (IV)의 구조를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다. 이때, 상기 구조식 (IV)에서 r은 1이다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 2, 서열번호 19, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 300 및 서열번호 301으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 2 및 서열번호 294; 서열번호 2 및 서열번호 295; 서열번호 19 및 서열번호 300; 또는 서열번호 19 및 서열번호 301을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, IL-12 또는 이의 변이체 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (III)의 구조를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다(도 34의 오른쪽). 이때, 상기 구조식 (III)에서 r은 1이다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 302 또는 서열번호 303을 포함하는 것일 수 있다.
본원 다중 특이적 융합 단백질은 화학적으로 변형된 형태일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 융합 단백질은 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단 및/또는 세포 리간드 또는 다른 단백질을 결합하여 화학적으로 변형될 수 있다. 이처럼 수많은 화학적 변형은 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다.
융합단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 발명의 다른 측면은, 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체의 폴리펩티드는 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 15, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 32, 서열번호 292, 서열번호 293, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 296, 서열번호 297, 서열번호 298, 서열번호 299, 서열번호 300, 서열번호 301, 서열번호 302, 또는 서열번호 303과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 38, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 50, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 62, 서열번호 63, 서열번호 67와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체의 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 14, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 31, 서열번호 294, 서열번호 295, 서열번호 300 또는 서열번호 301과 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 49, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 61 또는 서열번호 66과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 것일 수 있다.
상기 폴리뉴클레오티드는 신호서열(Signal sequence) 또는 리더 서열(Leader sequence)을 코딩하는 핵산을 추가적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "신호서열"은 목적 단백질의 분비를 지시하는 신호펩타이드를 의미한다. 상기 신호펩타이드는 숙주 세포에서 번역된 후에 절단된다. 구체적으로, 상기 신호서열은 ER(Endoplasmic reticulum) 막을 관통하는 단백질의 이동을 개시하는 아미노산 서열이다.
상기 신호서열은 당업계에 그 특징이 잘 알려져 있으며, 통상 16 내지 30개의 아미노산 잔기를 포함하나, 그보다 더 많거나 적은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 통상적인 신호 펩타이드는 기본 N-말단 영역, 중심의 소수성 영역, 및 보다 극성인(polar) C-말단 영역의 세 영역으로 구성된다. 중심 소수성 영역은 미성숙 폴리펩타이드가 이동하는 동안 막지질 이중층을 통하여 신호서열을 고정시키는 4 내지 12개의 소수성 잔기를 포함한다.
개시 이후에, 신호서열은 흔히 신호 펩티다아제(Signal peptidase)로 알려진 세포 효소에 의하여 ER의 루멘(Lumen) 내에서 절단된다. 이때, 상기 신호서열은 tPa(Tissue Plasminogen Activation), HSV gDs(Signal sequence of Herpes simplex virus glycoprotein D), 또는 성장 호르몬(Growth hormone)의 분비신호서열일 수 있다. 바람직하게, 포유동물 등을 포함하는 고등 진핵 세포에서 사용되는 분비 신호서열을 사용할 수 있다. 또한, 상기 신호서열은 야생형 신호서열을 사용하거나, 숙주세포에서 발현 빈도가 높은 코돈으로 치환하여 사용할 수 있다.
폴리뉴클레오티드가 적재된 벡터
본 발명의 다른 측면은, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
상기 벡터는 숙주 세포에 도입되어 숙주 세포 유전체 내로 재조합 및 삽입될 수 있다. 또는 상기 벡터는 에피좀으로서 자발적으로 복제될 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 수단으로 이해된다. 상기 벡터는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 및 이의 유사체들을 포함한다. 바이러스 벡터의 예로는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 벡터는 플라스미드 DNA, 파아지 DNA 등이 될 수 있고, 상업적으로 개발된 플라스미드(pUC18, pBAD, pIDTSAMRT-AMP 등), 대장균 유래 플라스미드(pYG601BR322, pBR325, pUC118, pUC119 등), 바실러스 서브틸리스 유래 플라스미드(pUB110, pTP5 등), 효모-유래 플라스미드(YEp13, YEp24, YCp50 등), 파아지 DNA(Charon4A, Charon21A, EMBL3, EMBL4, λgt10, λgt11, λZAP 등), 동물 바이러스 벡터(레트로바이러스(Retrovirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 등), 곤충 바이러스 벡터(배큘로바이러스(Baculovirus) 등)이 될 수 있다. 상기 벡터는 숙주 세포에 따라서 단백질의 발현량과 수식 등이 다르게 나타나므로, 목적에 가장 적합한 숙주세포를 선택하여 사용함이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 용어, 목적 단백질의 "유전자 발현" 또는 "발현"은, DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역 및 융합단백질 생산물 또는 이의 단편의 분비를 의미하는 것으로 이해된다. 유용한 발현 벡터는 RcCMV(Invitrogen, Carlsbad) 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 발현 벡터는 포유류 세포에서 목적 유전자의 연속적인 전사를 촉진하기 위한 인간 CMV(Cytomegalovirus) 프로모터, 및 전사 후 RNA의 안정상태 수준을 높이기 위한 우태 성장 인자(Bovine growth hormone) 폴리아데닐레이션 신호서열을 포함할 수 있다.
융합단백질을 발현하는 형질전환 세포
본 발명의 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 형질전환 세포를 제공한다.
상기 형질전환 세포의 숙주세포로서, 원핵세포, 진핵세포, 포유동물, 식물, 곤충, 균류 또는 세포성 기원의 세포를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상기 원핵세포의 일 예로는 대장균을 사용할 수 있다. 또한, 진핵세포의 일 예로는 효모를 사용할 수 있다. 또한, 상기 포유동물 세포로 CHO 세포, F2N 세포, CSO 세포, BHK 세포, 바우스(Bowes) 흑색종 세포, HeLa 세포, 911 세포, AT1080 세포, A549 세포, HEK 293 세포 또는 HEK293T 세포 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 당업자에게 알려진 포유동물 숙주세포로 사용 가능한 세포는 모두 이용 가능하다.
또한, 숙주세포로 발현벡터를 도입하는 경우, CaCl2 침전법, CaCl2 침전법에 DMSO(Dimethyl sulfoxide)라는 환원물질을 사용함으로써 효율을 높인 Hanahan 방법, 전기천공법(Electroporation), 인산칼슘 침전법, 원형질 융합법, 실리콘 카바이드 섬유를 이용한 교반법, 아그로박테리아 매개된 형질전환법, PEG를 이용한 형질전환법, 덱스트란 설페이트, 리포펙타민 및 건조/억제 매개된 형질전환 방법 등이 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 융합단백질의 치료제로서의 특성을 최적하거나 기타 다른 목적을 위해 호스트 세포가 갖고 있는 당화(Glycosylation) 관련 유전자를 당업자에게 알려져 있는 방법을 통해 조작하여 융합단백질의 당쇄 패턴(예를 들어, 시알산, 퓨코실화, 당화)을 조정할 수 있다.
융합단백질의 생산방법
본 발명의 다른 측면은, i) 상기 형질전환 세포를 배양하는 단계; 및 ii) 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 회수하는 단계를 포함하는 융합단백질의 생산방법을 제공한다.
상기 형질전환 세포를 배양하는 방법은 당업계에 널리 알려져 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 배양은 배치 공정 또는 주입 배치 또는 반복 주입 배치 공정(Fed batch 또는 Repeated fed batch process)에서 연속식으로 배양할 수 있다.
융합단백질의 용도
본 발명의 다른 측면은, 상기 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이때, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 피부암, 골암, 다발성골수종, 신경교종, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 종양 치료용 또는 예방용 약학 조성물에서 그 유효성분은 종양 치료 활성을 나타내거나, 특히, 암에 치료 효과를 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량% 내지 20.0 중량% 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 질환의 상태 개선 또는 치료(treatment) 효과, 특히 암의 상태 개선 또는 치료 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료"는 치료학적 처리 및 예방적 처리를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 이때, 예방은 개체의 병리학적 상태 또는 질환을 완화시키거나 감소시키는 의미로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 용어 "치료"는 인간을 포함한 포유류에서 질환을 치료하기 위한 적용이나 어떠한 형태의 투약을 모두 포함한다. 또한, 상기 용어는 질환의 진행을 억제하거나 늦추는 것을 포함하며; 손상되거나, 결손된 기능을 회복시키거나, 수리하여, 질환을 부분적이거나 완전하게 완화시키거나; 또는 비효율적인 프로세스를 자극하거나; 심각한 질환을 완화하는 의미를 포함한다.
생체이용률과 같은 약동학적 파라미터(Pharmacokinetic parameters) 및 클리어런스율(clearance rate)과 같은 기본적인 파라미터(underlying parameters)도 효능에 영향을 줄 수 있다. 따라서, "향상된 효능" (예를 들어, 효능의 개선)은 향상된 약동학적 파라미터 및 향상된 효능에 기인할 수 있으며, 시험 동물 또는 인간 대상체에서 클리어런스율 및 종양 치료 또는 개선과 같은 파라미터를 비교하여 측정될 수 있다.
여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 화합물 또는 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 일 구체예에서 치료학적으로 유효한 양은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다.
이때, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약학 조성물에 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
상기 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.
상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.01 ㎍/㎏ 내지 10 g/㎏ 범위, 또는 0.01 ㎎/㎏ 내지 1 g/㎏ 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
상기 약학 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 사람이며, 특히 사람인 경우가 바람직하다. 본원의 약학 조성물은 유효성분 이외에, 종양 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 암을 치료하기 위한 IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 암을 치료하기 위한 약을 제조하기 위한 IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
이때, 상기 개체는 암을 앓고 있는 개체일 수 있다. 또한 상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 융합단백질 또는 융합단백질 이량체의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 융합 단백질 또는 융합단백질 이량체는 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본원 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본원 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본원 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
준비예 1. anti-FAP/IL-12 IgG1 DANG, 인간 융합단백질의 개요
| PROTEIN | Format | Description | 해당서열 |
| T1.01 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12, hu IgG1 DANG | seq1, seq2, seq3 |
| T1.02 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut1, hu IgG1 DANG | seq1, seq2, seq4 |
| T1.03 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG | seq1, seq2, seq5 |
| T1.04 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12, hu IgG1 DANG (2+1) | seq3, seq6, seq7 |
| T1.05 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG (2+1) | seq5, seq6, seq7 |
| T1.06 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12, hu IgG1 DANG (2+1, HC scFv) | seq2, seq3, seq8 |
| T1.07 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG (2+1, HC scFv) | seq2, seq5, seq8 |
| T1.08 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12, hu IgG1 DANG (2+1, LC scFv) | seq1, seq3, seq9 |
| T1.09 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG (2+1, LC scFv) | seq1, seq5, seq9 |
| T1.10 | K&H | anti-hu FAP/anti-hu FAP-hu IL-12, hu IgG1 DANG (2+1) | seq1, seq2, seq10 |
| T1.11 | K&H | anti-hu FAP/anti-hu FAP-hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG (2+1) | seq1, seq2, seq11 |
| T1.12 | K&H | anti-hu FAP/null, hu IgG1 DANG | seq1, seq2, seq12 |
| T1.13 | K&H | null/hu IL-12, hu IgG1 DANG | seq3, seq13 |
| T1.14 | K&H | null/hu IL-12 mut1, hu IgG1 DANG | seq4, seq13 |
| T1.15 | K&H | null/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG | seq5, seq13 |
| T1.16 | Mab | anti-hu FAP, hu IgG1 DANG | seq2, seq14 |
| T1.17 | Fc-fusion | hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG | seq15 |
| T1.18 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12, hu IgG1 DANG | seq3, seq16, seq17 |
| T1.19 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut1, hu IgG1 DANG | seq4, seq16, seq17 |
| T1.20 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG | seq5, seq16, seq17 |
| T1.21 | K&H | anti-hu CD20/null, hu IgG1 DANG | seq12, seq16, seq17 |
| T1.23 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12-anti-hu FAP scFv, hu IgG1 DANG (2+1) | seq1, seq2, seq292 |
| T1.24 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut2-anti-hu FAP scFv, hu IgG1 DANG (2+1) | seq1, seq2, seq293 |
| T1.25 | Fc-fusion | anti-hu FAP-hu IL-12, hu IgG1 DANG | seq2, seq294 |
| T1.26 | Fc-fusion | anti-hu FAP-hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG | seq2, seq295 |
| T1.27 | Fc-fusion | hu IL-12-anti-hu FAP scFv, hu IgG1 DANG | Seq296 |
| T1.28 | Fc-fusion | hu IL-12 mut2-anti-hu FAP scFv, hu IgG1 DANG | Seq297 |
[seq1]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열과 DANG 변이(D265A, N297G)를 통해 이펙터 기능을 제거하고, T366W 변이로 놉 구조를 형성한 인간 IgG1 Fc로 구성된다.
[seq2]는 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq3]은 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 인터루킨 12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS, DANG 변이(D265A, N297G)를 통해 이펙터 기능을 제거하고, T366S, L368A 및 Y407V 변이로 홀 구조를 형성한 인간 IgG1 Fc로 구성된다.
[seq4]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 280번, 285번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq5]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 280번, 282번, 285번, 286번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq6]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 인간 IgG1 Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq7]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq8]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열과 인간 IgG1 Fc knob DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq9]는 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq10]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq11]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq12]는 인간 IgG1 Fc hole DANG만으로 구성된다.
[seq13]은 인간 IgG1 Fc knob DANG만으로 구성된다.
[seq14]는 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 인간 IgG1 Fc DANG으로 구성된다.
[seq15]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc DANG으로 구성된다.
[seq16]은 인간 항 CD20(anti-CD20) 항체의 중쇄 서열 및 인간 IgG1 Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq17]은 인간 항 CD20(anti-CD20) 항체의 경쇄 서열이다.
[seq292]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq293]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열 과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq294]는 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq295]는 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq296]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq297]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
T1.01(seq1, seq2, seq3)는 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열과 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.02(seq1, seq2, seq4)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.03(seq1, seq2, seq5)는 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.04(seq3, seq6, seq7)는 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 인간 항-FAP 서열과 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.05(seq5, seq6, seq7)는 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 인간 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.06(seq2, seq3, seq8)은 중쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-FAP 서열과 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.07(seq2, seq5, seq8)은 중쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.08(seq1, seq3, seq9)은 경쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-FAP 서열과 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.09(seq1, seq5, seq9)는 경쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.10(seq1, seq2, seq10)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 FAP 서열과 중쇄의 C말단에 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-FAP 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T1.11(seq1, seq2, seq11)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 FAP 서열과 중쇄의 C말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-FAP 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T1.12(seq1, seq2, seq12)는 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.13(seq3, seq13)은 인간 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.14(seq4, seq13)는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.15(seq5, seq13)는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.16(seq2, seq14)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 항체다.
T1.17(seq15)은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열만을 갖는 Fc-퓨전 단백질이다.
T1.18(seq3, seq16, seq17)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항 CD20 서열과 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.19(seq4, seq16, seq17)는 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항 CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.20(seq5, seq16, seq17)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항 CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.21(seq12, seq16, seq17)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항 CD20 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.23(seq1, seq2, seq292)는 인간 항-FAP 서열과 C 말단에 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.24(seq1, seq2, seq293)는 인간 항-FAP 중쇄 서열과 C 말단에 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.25(seq2, seq294)는 중쇄의 C 말단에 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-FAP 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T1.26(seq2, seq295)는 중쇄의 C 말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-FAP 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T1.27(seq296)는 C 말단에 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 IL-12 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T1.28(seq297)는 C 말단에 인간 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)를 포함한 인간 IL-12 서열로 구성된 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
[seq1] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq2] anti-hu FAP LC
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[seq3] hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole DANG
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq4] hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole DANG
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASKREAKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq5] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole DANG
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq6] (anti-hu FAP VH)2-hu IgG1 Fc knob DANG
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq7] (anti-hu FAP VL)2
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[seq8] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG-anti-hu FAP scFv
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIK
[seq9] anti-hu FAP LC-anti-hu FAP scFv
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIK
[seq10] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc hole DANG-hu scIL-12
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq11] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc hole DANG-hu scIL-12 mut2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq12] hu IgG1 Fc hole DANG
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq13] hu IgG1 Fc knob DANG
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq14] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc DANG
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq15] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc DANG
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq16] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob DANG
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq17] anti-hu CD20 LC
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[seq292] hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole DANG-anti-hu FAP scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIK
[seq293] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole DANG-anti-hu FAP scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIK
[seq294] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc DANG-hu scIL-12
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq295] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc DANG-hu scIL-12 mut2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq296] hu scIL-12-hu IgG1 Fc DANG-anti-hu FAP scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIK
[seq297] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc DANG-anti-hu FAP scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIK
준비예 2. anti-FAP/IL-12 IgG2a DANG, 마우스 융합단백질의 개요
| Code | Format | Description | 해당서열 |
| T1.01m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12, mu IgG2a DANG | seq18, seq19, seq20 |
| T1.02m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut1, mu IgG2a DANG | seq18, seq19, seq21 |
| T1.03m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG | seq18, seq19, seq22 |
| T1.04m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12, mu IgG2a DANG (2+1) | seq20, seq23, seq24 |
| T1.05m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG (2+1) | seq22, seq23, seq24 |
| T1.06m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12, mu IgG2a DANG (2+1, HC scFv) | seq19, seq20, seq25 |
| T1.07m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG (2+1, HC scFv) | seq19, seq22, seq25 |
| T1.08m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12, mu IgG2a DANG (2+1, LC scFv) | seq18, seq20, seq26 |
| T1.09m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG (2+1, LC scFv) | seq18, seq22, seq26 |
| T1.10m | K&H | anti-mu FAP/anti-mu FAP-mu IL-12, mu IgG2a DANG (2+1) | seq18, seq19, seq27 |
| T1.11m | K&H | anti-mu FAP/anti-mu FAP-mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG (2+1) | seq18, seq19, seq28 |
| T1.12m | K&H | anti-mu FAP/null, mu IgG2a DANG | seq18, seq19, seq29 |
| T1.13m | K&H | null/mu IL-12, mu IgG2a DANG | seq20, seq30 |
| T1.14m | K&H | null/mu IL-12 mut1, mu IgG2a DANG | seq21, seq30 |
| T1.15m | K&H | null/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG | seq22, seq30 |
| T1.16m | Mab | anti-mu FAP, mu IgG2a DANG | seq19, seq31 |
| T1.17m | Fc-fusion | mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG | seq32 |
| T1.18m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12, mu IgG2a DANG | seq20, seq33, seq34 |
| T1.19m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut1, mu IgG2a DANG | seq21, seq33, seq34 |
| T1.20m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG | seq22, seq33, seq34 |
| T1.21m | K&H | anti-mu CD20/null, mu IgG2a DANG | seq29, seq33, seq34 |
| T1.22m | Fc fusion | mu IgG2a Fc DANG | seq35 |
| T1.23m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12-anti-mu FAP scFv, mu IgG2a DANG (2+1) | seq18, seq19, seq298 |
| T1.24m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut2-anti-mu FAP scFv, mu IgG2a DANG (2+1) | seq18, seq19, seq299 |
| T1.25m | Fc-fusion | anti-mu FAP-mu IL-12, mu IgG2a DANG | seq19, seq300 |
| T1.26m | Fc-fusion | anti-mu FAP-mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG | seq19, seq301 |
| T1.27m | Fc-fusion | mu IL-12-anti-mu FAP scFv, mu IgG2a DANG | Seq302 |
| T1.28m | Fc-fusion | mu IL-12 mut2-anti-mu FAP scFv, mu IgG2a DANG | Seq303 |
[seq18]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열과 DANG 변이(D265A, N297G)를 통해 이펙터 기능을 제거하고, T321W 변이로 놉 구조를 형성한 마우스 IgG2a Fc로 구성된다.[seq19]는 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq20]은 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS, DANG(D265A, N297G)변이를 통해 이펙터 기능을 제거하고, T321S, M323A, Y362V 변이로 홀 구조를 형성한 마우스 IgG2a Fc로 구성된다.
[seq21]은 마우스 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 277번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq22]는 마우스 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 276번 알지닌(R)을 알라닌(A)로, 277번, 278번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq23]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 마우스 IgG2a Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq24]는 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq25]는 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열과 마우스 IgG2a Fc knob DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq26]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq27]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 마우스 IgG2a Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq28]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 마우스 IgG2a Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq29]는 마우스 IgG2a Fc hole DANG만으로 구성된다.
[seq30]은 마우스 IgG2a Fc knob DANG만으로 구성된다.
[seq31]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역과 마우스 IgG2a Fc DANG으로 구성된다.
[seq32]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc DANG으로 구성된다.
[seq33]은 마우스 항 CD20(anti-CD20) 항체 18B12의 중쇄 가변영역 서열과 마우스 IgG2a knob DANG으로 구성된다.
[seq34]는 마우스 항 CD20(anti-CD20) 항체 18B12의 경쇄 서열로 구성된다.
[seq35]는 마우스 IgG2a Fc DANG만으로 구성된다.
[seq298]은 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq299]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열 과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq300]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 마우스 IgG2a Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq301]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 서열과 마우스 IgG1 Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq302]는 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq303]은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc DANG, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
T1.01m(seq18, seq19, seq20)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열과 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.02m(seq18, seq19, seq21)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.03m(seq18, seq19, seq22)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.04m(seq20, seq23, seq24)은 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열과 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.05m(seq22, seq23, seq24)은 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.06m(seq19, seq20, seq25)은 중쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 포함된 마우스 항-FAP 서열과 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.07m(seq19, seq22, seq25)은 중쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 포함된 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.08m(seq18, seq20, seq26)은 경쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 포함된 마우스 항-FAP 서열과 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.09m(seq18, seq22, seq26)은 경쇄의 C 말단에 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 포함된 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.10m(seq18, seq19, seq27)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 FAP 서열과 중쇄의 C 말단에 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-FAP 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T1.11m(seq18, seq19, seq28)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 FAP 서열과 중쇄의 C말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-FAP 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T1.12m(seq18, seq19, seq29)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.13m(seq20, seq30)은 마우스 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.14m(seq21, seq30)은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.15m(seq22, seq30)은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.16m(seq19, seq31)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 항체다.
T1.17m(seq32)은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열만을 갖는 Fc-퓨전 단백질이다.
T1.18m(seq20, seq33, seq34)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 마우스 항 CD20(18B12) 서열과 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.19m(seq21, seq33, seq34)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 마우스 항 CD20(18B12) 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.20m(seq22, seq33, seq34)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 마우스 항 CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.21m(seq29, seq33, seq34)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 마우스 항 CD20 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T1.22m(seq35)은 마우스 Fc 서열만을 갖는 이펙터 기능이 제거된 단백질이다.
T1.23m(seq18, seq19, seq298)은 마우스 항-FAP 서열과 C 말단에 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.24m(seq18, seq19, seq299)은 마우스 항-FAP 중쇄 서열과 C 말단에 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T1.25m(seq19, seq300)은 중쇄의 C 말단에 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-FAP 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T1.26m(seq19, seq301)은 중쇄의 C 말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-FAP 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T1.27m(seq302)은 C 말단에 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 IL-12 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T1.28m(seq303)은 C 말단에 마우스 항-FAP 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)를 포함한 마우스 IL-12 서열로 구성된 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
[seq18] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq19] anti-mu FAP LC
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWK
IDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
[seq20] mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole DANG
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq21] mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole DANG
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRAKEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq22] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole DANG
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq23] (anti-mu FAP VH)2, mu IgG2a Fc knob DANG
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq24] (anti-mu FAP VL)2
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
[seq25] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG-anti-mu FAP scFv
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIK
[seq26] anti-mu FAP LC-anti-mu FAP scFv
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNECGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIK
[seq27] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc hole DANG-mu scIL-12
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq28] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc hole DANG-mu scIL-12 mut2
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq29] mu IgG2a Fc hole DANG
EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq30] mu IgG2a Fc knob DANG
EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq31] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc DANG
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq32] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc DANG
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq33] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob DANG
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq34] anti-mu CD20 LC
QIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
[seq35] mu IgG2a Fc DANG
EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq298] mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole DANG-anti-mu FAP scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIK
[seq299] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole DANG-anti-mu FAP scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIK
[seq300] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc DANG-mu scIL-12
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq301] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc DANG-mu scIL-12 mut2
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq302] mu scIL-12-mu IgG2a Fc DANG-anti-mu FAP scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIK
[seq303] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc DANG-anti-mu FAP scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIK
제조예 1. 융합단백질의 제조
하기 표 3 및 표 4에 시약 및 장비를 기재하였다.
| 시약 | 제조사 | Catalog# |
| pTT5 | chempartner | |
| In-Fusion HD cloning kit | Clontech | 639648 |
| Accuprime pfx DNA polymerase | Invitrogen | 12344-04 |
| Gel DNA fragment purication Kit | TaKaRa | D823A |
| FastDigest®BamHI | Fermentas | FD0055 |
| FastDigest®EcoRI | Fermentas | FD0275 |
| 장비 및 도구 | 제조사 | 모델명 |
| 생물 안전 작업대 | NUAIRE | LabGard class ± |
| 원심분리기 | Eppendorf | 5424 |
| 젤 이미징 시스템 | Tanon | 2500R |
PCR을 통해 합성한 DNA 단편을 증폭시키고, 젤로 PCR 생성물을 정제하였다. 제한효소 EcoRI와 BamHI로 pTT5 벡터를 자르고 난 후 젤을 정제하였다. In-Fusion 키트를 이용해 각각의 PCR 생성물과 선형 벡터를 연결하였다. 생성된 벡터를 ECOS101 DH5α competent cell에 형질전환 시키고, 100 ㎍/㎖ 엠피실린을 함유하는 2xYT 한천 판에 배양하였다. 모든 조작 과정은 표준 형질 전환 프로토콜을 따라 수행하였다. 콜로니 PCR로 양성 재조합체를 확인하고, 재조합 플라스미드를 sequence-verify Sequencing을 수행하였다. 단일 콜로니를 선택하여 100 ㎍/㎖ 엠피실린을 함유하는 5 ㎖ 2xYT 배지에 종균을 접종하였다. 37℃에서 8시간 동안 흔들면서 배양하였다.
이후, 종균을 1:1,000의 비율로 200 ㎖의 선택적 2xYT 배지에 희석하였다. 37℃에서 16시간 동안 흔들면서 배양하였다. 4℃, 4,700 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 박테리아 세포를 수확하였다. 12 ㎖의 RES-EF 용액에 박테리아 펠릿을 재부유 시켰다. 그 후, 12 ㎖의 LYS-EF 용액을 첨가하고, 밀봉한 튜브를 힘차게 뒤집어 완전히 혼합한 뒤, 실온에서 5분간 배양하였다. 12 ㎖의 NEU-EF 용액을 용해물에 첨가하고, 힘차게 뒤집어 빠르게 완전히 혼합하였다.
NucleoBond® Xtra 컬럼 필터에 용해물을 주입하기 전, 필터의 막힘을 방지하기 위해 용해물 튜브를 3번 정도 뒤집어 침전물의 균질한 현탁을 제조하였다. 그 후, 10 ㎖의 필터 세척 용액 FIL-EF로 NucleoBond® Xtra 컬럼 필터와 NucleoBond® Xtra 컬럼을 세척하였다. NucleoBond® Xtra 컬럼 필터를 빼내거나 컬럼을 거꾸로 뒤집어 제거하였다. 90 ㎖의 세척 용액 ENDO로 NucleoBond® Xtra 컬럼을 세척하였다.
45 ㎖의 세척 용액 WASH-EF로 NucleoBond® Xtra 컬럼을 세척하였다. 15 ㎖의 용출 용액 ELU로 플라스미드 DNA를 용출시켰다. 용출액은 50 ㎖ 원심분리 튜브에 수집하였다. 10.5 ㎖의 상온 이소프로판올을 첨가하여 용출된 플라스미드 DNA를 침전시켰다. Vortex 후, 혼합물을 2분간 그대로 방치하였다.
그 후, 5 ㎖의 70% 에탄올을 펠릿에 첨가하였다. 파이펫 팁을 이용해 튜브에서 에탄올을 조심스럽게 완전히 제거하였다. 펠릿을 상온(20℃)에서 건조시켰다. 그 후, DNA 펠릿을 1,000 ㎕의 H2O로 용해시켰다.
제조예 2. 세포 형질 주입과 단백질 발현
제조예 2.1. 세포 형질 주입
하기 표 5에 사용한 재료 및 시약 기재하였다.
| 재료 및 시약 | 제조사 (Product #) |
| 293F cells | Invitrogen (R790-07) |
| OPM 293 | OPM (81075-001) |
| Pluronic®F-68, 10% (100X) | Gibco (24040-032) |
| 1 ㎎/㎖ PEI | Polyscience (23966) |
| OPTI MEM I | Gibco (31985088) |
| Peptone (20x) | FLUKA(P0521-1KG) |
| 셰이커 플라스크 | |
| ISF1-X 배양기 셰이커 | Kuhner shaker |
Complete 배지를 넣은 293F seed strain을 130 rpm, 37℃ 8%, CO2의 배양기 셰이커에서 유지하였다. 0.3 내지 0.4 x 106 cell/㎖의 밀도로 배양하고, 매 2 내지 3일마다 배지를 교환하였다. 형질 주입 24시간 전, 새로운 계대수의 293F 세포를 2.6 x 106 cell/㎖로 준비하였다. 준비한 세포는 130 rpm, 37℃ 8%, CO2의 배양기 셰이커에서 배양하였다. 형질 주입 당일, 새로운 배지를 사용하여 5.0 x 106 cells/㎖의 밀도로 세포를 조정하였다. 3 L 셰이커 플라스크에서 1 L의 총 부피로 수행하였다. 0.4 ㎎ HC 및 0.6 ㎎ LC 플라스미드를 50 ㎖ OPTI MEM I으로 희석하고, 0.22 ㎛ 필터로 여과하였다. 그 후, 2 ㎎ PEI를 50 ㎖ OPTI MEM I으로 희석하여 형질 주입 시약을 준비하였다.
희석된 PEI를 DNA 혼합물에 첨가한 뒤, 즉시 혼합하였다. 이후 15분간 상온에서 배양하였다. 2.6 x 106 cell/㎖로 준비한 293F 세포에 DNA-PEI 혼합물을 첨가하였다. 이후, 세포는 130 rpm, 37℃ 8%, CO2의 배양기 셰이커에서 24시간 동안 계속 배양하였다. 형질 주입 24시간 후, 최종 농도가 0.5%가 되도록 배양액의 1/20에 10% 펩톤을 첨가하였다. 이후 세포는 130 rpm, 37℃ 8%, CO2의 배양기 셰이커에서 계속 배양하였다. 형질 주입 후 2 내지 5일 기간에는 매일 세포 밀도/생존 능력을 측정하고 기록하였다. 형질 주입 7일 후 혹은 세포 생존 능력이 70% 미만에서 정제를 위해 세포를 수확하였다.
제조예 2.2. 단백질 정제
하기 표 6 내지 표 8에 단백질 정제를 위해 사용한 시약, 용액의 구성 및 장비를 기술하였다.
| 시약 | 제조사 | Catalog# |
| Mabselect SuRe | GE Healthcare | 11003493 |
| Tris | SIGMA | 77-86-1 |
| NaCl | ACROS ORGANIVS | 7647-14-5 |
| Sodium citrate | Adamas-beta | 76198B |
| Citric acid | GENERAL-Reagent | G83162B |
| Arginine | VETEC | V900343-500G |
| Succinic acid | Sigma-Aldrich | S9512-500G |
| Triton X-100 | ABCONE | X10010-1L |
| TRITON X-114 | SIGMA-ALDRICH | X114 |
| Millex-GP Filter Unit 0.22 μm Sterile | MILLIPORE | SLGP033RS |
| NaOH | Merck | B146369740 |
| 용액 A | 25 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 8.0 |
| 용액 B | 25 mM Tris, 150 mM NaCl,0.1% Triton X-100, 0.1% Triton X-114 pH 8.0 |
| 용액 C | 100 mM Sodium Citrate, 150 mM NaCl, pH 3.0 |
| 용액 D | 1 M Arginine, 400 mM Succinic acid, pH 9.0 |
| 용액 E | 20 mM PB pH 6.5, 1 M (NH4)2SO4 |
| 용액 F | 20 mM PB pH 6.5, 25% isopropyl alcohol |
| 최종용액 | 20 mM HEPES, pH 7.5, 240 mM sucrose 혹은 20 mM his acetate pH 5.5, 240 mM sucrose |
| 기기 | 제조사 | 모델명 |
| AKTA Pure | GE Healthcare | 29-0182-24 |
| 원심분리기 | Beckman | J-26xp |
| 젤 이미징 시스템 | Tanon | 2500R |
| Sartopore 2 filter | Sartorius | 5445307H9-OO-A |
Mabselect sure 컬럼을 이용해 단백질을 정제하였다. 구체적으로, 2,000xg, 4℃에서 20분간 원심 분리하여 상층액을 수확하였다. 그 후, Sartopore 2 필터로 상층액을 여과하였다. 용액 A로 평형화된 5 ㎖ MabSelect Sure 컬럼에 정화된 상층액을 로딩하였다. 그 후, A280 흡광도가 기준치에 도달할 때까지 용액 A로 컬럼을 세척하였다. 10 CV 용액 B로 컬럼을 세척하였다. 10 CV 용액 A로 컬럼을 세척하였다. 6 CV 용액 C로 결합된 단백질을 용출하고, 1/6 부피의 용액 D를 넣어 용출한 물질을 중화하였다. SDS-PAGE와 SEC-HPLC 분석을 진행하였다.
그 후, HIC 컬럼을 이용해 단백질을 정제하였다. 그 후, 밤새 4℃에서 용액 E에 대해 단백질을 투석하였다. 용액 E로 평형화된 HIC 컬럼에 상층액을 로딩하였다. 그 후, A280 흡광도가 기준치에 도달할 때까지 용액 E로 컬럼을 세척하였다. 기울기 용리(10 CV 용액 F 0%-40%)로 결합된 단백질을 용출하였다. 2 CV 100% 용액 F로 결합된 단백질을 용출하였다. SDS-PAGE 분석을 진행하였다.
정제된 단백질들을 한 군데로 모아준 후, 밤새 4℃에서 최종 용액에 대해 단백질을 투석하였다. 그 후, SDS-PAGE와 SEC-HPLC 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 1 내지 도 6에 나타낸 것과 같이, 일 실시예의 인간 단백질 및 마우스 단백질이 정제되었음을 확인하였다.
제조예
3. 이중 항체 생산량 개선
제조예 3.1. 인간 IL-12를 포함하는 융합단백질 생산량 개선 변화 확인
하기 표 9에는 인간 IL-12 변이에 따른 인간 항-FAP/IL-12 이중 항체 생산량의 변화를 나타내었다. 괄호는 단백질의 생산 규모를 의미하며, 단위는 L이다. 괄호 앞의 숫자는 정제된 단백질의 양을 생산규모로 나누어 얻은 1L 당 생산량이다.
| PROTEIN | Description | Protein A 컬럼을 거친 후 단백질의 양(mg)(생산 규모, L) |
| T1.01 | anti-hu FAP/hu IL-12, hu IgG1 DANG | 40 (1), 132 (1) |
| T1.02 | anti-hu FAP/hu IL-12 mut1, hu IgG1 DANG | 45 (1), 139.7 (2) |
| T1.03 | anti-hu FAP/hu IL-12 mut2, hu IgG1 DANG | 250 (1), 220 (5) |
상기 표 9에 나타낸 것과 같이, 인간 IL-12 p40 (베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이 개수를 증가시킴에 따라 Protein A 컬럼 (MabSelect Sure 컬럼)을 통해 정제된 단백질 양이 증가되었다. 아미노산 280번, 285번의 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중 항체 T1.02는 T1.01과 비교하여 생산량이 개선되었음을 확인하였다. 아미노산 280번, 282번, 285번, 286번의 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중항체 T1.03은 T1.01과 비교하여 약 2.5배 생산량이 개선되었음을 확인하였다.
제조예 3.2. 마우스 IL-12를 포함하는 융합단백질 생산량 개선 변화 확인
하기 표 10에는 마우스 IL-12 변이에 따른 마우스 항-FAP/IL-12 이중 항체 생산량의 변화를 나타내었다.
| PROTEIN | Description | Protein A 컬럼을 거친 후 단백질의 양(mg)(생산 규모, L) |
| T1.01m | anti-mu FAP/mu IL-12, mu IgG2a DANG | 5.725(4), 3.967(12), 3.667(12) |
| T1.02m | anti-mu FAP/mu IL-12 mut1, mu IgG2a DANG | 5.825(4), 9.86(2), 5.74(20) |
| T1.03m | anti-mu FAP/mu IL-12 mut2, mu IgG2a DANG | 9.54(1), 126.8(1) |
상기 표 10에 나타낸 것과 같이, 마우스 IL-12 p40 (베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이 개수를 증가시킴에 따라 Protein A 컬럼 (MabSelect Sure 컬럼)을 통해 정제하여 얻은 단백질의 양이 증가되었다.
각 표에서 Protein A 컬럼을 거친 후 단백질의 양은 총 단백질 생산량을 생산규모로 나누어 비교하였다. 아미노산 277번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중 항체 T1.02m, 아미노산 276번 알지닌(R)을 알라닌(A)으로, 277번, 278번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중 항체 T1.03m은 T1.01m 및 T1.02m과 비교하여 단백질 생산량이 점진적으로 개선됨을 확인하였다. 이와 함께, CHO 세포주를 이용한 T1.03m의 생산은 HEK 293 세포주를 이용한 생산량과 비교하여 약 13배 개선됨을 확인하였다.
제조예 4. 세포주 및 세포주 배양
인간 배아 신장 섬유아세포(Human embryonic kidney fibroblast)인 HEK293 세포에 IL-12 수용체 유전자와 STAT4 유도적인 SEAP 리포터 유전자를 형질전환 시킨 HEK-Blue IL-12 세포주는 Invivogen(San Diego, USA)로부터 공급받아 사용하였다. HEK-Blue IL-12 세포는 10% FBS(GIBCO), 100 ㎍/㎖ 노르모신(Normocin)과 1XHEK-Blue 선별(selection)을 포함하는 DMEM(GIBCO)에서 유지되었다.
인간 배아 신장 섬유아세포주 HEK293, 마우스 대장암 세포주 CT26-WT, 마우스 흑색종 세포주 B16F10 및 마우스 섬유아 세포주인 NIH3T3 세포주는 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 공급받아 사용하였다. HEK293 세포, B16F10세포 및 NIH3T3 세포는 10% FBS(GIBCO)를 포함하는 DMEM(GIBCO)에서 유지되었다. HEK293세포에 인간 FAP(Fibroblast activation protein alpha)를 과발현 시킨 세포주(HEK293-hFAP)는 인간 FAP 유전자를 전달할 수 있는 렌티바이러스(lentivirus)를 이용하여 제작하였다. HEK293-hFAP 세포는 10% FBS(GIBCO), 5 ㎍/㎖ 퓨로마이신(Puromycin)을 포함하는 DMEM(GIBCO)에서 유지되었다.
CT26-WT 세포, B16F10 및 NIH3T3 세포에 마우스 FAP(Fibroblast activation protein alpha)을 과발현 시킨 세포주(CT26-mFAP, B16F10-mFAP 및 NIH3T3-mFAP)는 마우스 FAP 유전자를 전달할 수 있는 렌티바이러스(lentivirus)를 이용하여 제작하였다. CT26-mFAP 세포는 10% FBS(GIBCO), 10 ㎍/㎖ 퓨로마이신(Puromycin)을 포함하는 RPMI-1640(GIBCO)에서 유지되었다. B16F10-mFAP 세포는 10% FBS(GIBCO), 10 ㎍/㎖ 퓨로마이신(Puromycin)을 포함하는 DMEM(GIBCO)에서 유지되었다. NIH3T3-mFAP 세포는 10% FBS(GIBCO), 5 ㎍/㎖ 퓨로마이신(Puromycin)을 포함하는 DMEM(GIBCO)에서 유지되었다.
제조예 5. 인간 면역세포 분리 및 활성화
IRB(Institutional Review Board)의 승인을 받아 대한적십자사(Korean Red Cross, Korea)로부터 혈액팩을 공급받아 말초 혈액 단핵구 세포(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 분리하여 동결하였다. 해동한 PBMC는 양성선택(Positive selection) 방법으로 Easy sep(Stem cell, Vancouver, BC, CA) 키트(Kit)로 인간 NK 세포를 분리하였다. 분리한 NK 세포는 50 IU/㎖ 재조합 인간 IL-2(Recombinant human IL-2, rhIL-2, R&D systems, Minnesota, USA)가 포함된 10% FBS와 RPMI-1640(GIBCO)에서 활성화되고 유지되었다.
해동한 PBMC는 음성선택(Negative selection) 방법으로 Easy sep(Stem cell) 키트(Kit)로 인간 T 세포를 분리하였다. 인간 T 세포는 1 ㎍/㎖ 항 CD3(OKT3, Invitrogen)가 코팅된 플레이트에서 배양하여 72시간 활성화시켰다. 인간 T 세포는 10% FBS(GIBCO)가 포함된 RPMI-1640(GIBCO)에서 유지되었다.
실시예 1. 융합단백질의 결합 친화도 확인
실시예 1.1. 재조합 인간 FAP에 대한 융합 단백질의 결합 확인
T1.01, T1.02 및 T1.03의 재조합 인간 FAP에 대한 결합을 표면 플라즈몬 공명(Surface plasmon resonance, SPR)으로 확인하였다.
구체적으로, CM5 칩의 표면을 50 nM NHS(N-hydroxysuccinimide)와 200 nM EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)의 1:1 혼합물로 활성화시키고 25 ㎍/㎖의 항-인간 IgG(Fc) 항체를 10 ㎕/min의 속도로 400초간 고정화(Immobilization) 하였다. 남아있는 활성화 에스터 그룹(Active ester groups)은 1 M 에탄올아민(ethanolamine)으로 블로킹(Blocking) 하였다. T1.01, T1.02 및 T1.03을 2 ㎍/㎖로 희석하여 항-인간 IgG(Fc) 항체가 고정화된 CM5 칩에 반응시켰다. 재조합 인간 FAP을 1xHBS-EP+버퍼용액에 200 nM로 희석하고 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 FAP을 30 ㎕/min의 속도로 반응시켰다. 결합과 해리 시간은 각각 180초와 400초였다. 해리 단계 후 60초간 안정화한 후, 10 mM 글라이신(Glycine) pH1.5 용액으로 30 ㎕/min의 속도로 30초간 재생(Regeneration) 단계를 수행하였다.
그 결과, 도 7 및 도 8에 나타낸 것과 같이, T1.01, T1.02 및 T1.03이 재조합 인간 FAP에 특이적으로 결합할 수 있음을 확인하였다.
T1.04, T1.05, T1.06, T1.07, T1.08, T1.09, T1.10 및 T1.11의 재조합 인간 FAP에 대한 결합을 표면 플라즈몬 공명(Surface plasmon resonance, SPR)으로 확인하였다. CM5 칩의 표면을 50 nM NHS(N-hydroxysuccinimide)와 200 nM EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)의 1:1 혼합물로 활성화시키고 25 ㎍/㎖의 항-인간 IgG(Fc) 항체를 10 ㎕/min의 속도로 400초간 고정화(Immobilization) 하였다. 남아있는 활성화 에스터 그룹(Active ester groups)은 1 M 에탄올아민(ethanolamine)으로 블로킹(Blocking) 하였다.
구체적으로, 인간 단백질 T1.04, T1.05, T1.06, T1.07, T1.08, T1.09, T1.10 및 T1.11을 각각 1 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖로 희석하여 항-인간 IgG(Fc) 항체가 고정화된 CM5 칩에 반응시켰다. 재조합 인간 FAP을 1xHBS-EP+ 버퍼용액에 25nM 혹은 50 nM로 희석하고 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 FAP을 30 ㎕/min의 속도로 반응시켰다. 결합과 해리 시간은 각각 180초와 400초였다. 해리 단계 후 60초간 안정화한 후, 10 mM 글라이신(Glycine) pH1.5 용액으로 30 ㎕/min의 속도로 30초간 재생(Regeneration) 단계를 수행하였다.
그 결과, 표 11, 도 9 및 도 10에 나타낸 것과 같이, T1.04, T1.05, T1.06 및 T1.07이 재조합 인간 FAP에 결합하여, FAP을 특이적으로 표적할 수 있음을 확인하였다. 또한, 표 12, 도 11 및 도 12에 나타낸 것과 같이, T1.08, T1.09, T1.10 및 T1.11이 재조합 인간 FAP에 결합하여, FAP을 특이적으로 표적할 수 있음을 확인하였다.
| Kinetics model |
Capture 1
Solution |
Analyte 1 Solution | Kinetics Chi² (RU²) | ka (1/Ms) | kd (1/s) | KD (M) |
| 1:1 binding | 1ug/ml T1.04 | human FAP | 2.70E-01 | 5.83E+05 | 1.50E-05 | 2.57E-11 |
| 1:1 binding | 1ug/ml T1.05 | human FAP | 2.80E-01 | 6.25E+05 | 5.83E-05 | 9.32E-11 |
| 1:1 binding | 1ug/ml T1.06 | human FAP | 1.32E-01 | 1.04E+05 | 6.22E-05 | 5.96E-10 |
| 1:1 binding | 1ug/ml T1.07 | human FAP | 2.33E-01 | 5.97E+05 | 7.64E-05 | 1.28E-10 |
| Kinetics model |
Capture 1
Solution |
Analyte 1 Solution | Kinetics Chi² (RU²) | ka (1/Ms) | kd (1/s) | KD (M) |
| 1:1 binding | 0.5ug/ml T1.08 | human FAP | 4.70E-01 | 4.46E+05 | 7.87E-05 | 1.77E-10 |
| 1:1 binding | 0.5ug/ml T1.09 | human FAP | 3.31E-01 | 5.17E+05 | 1.11E-04 | 2.14E-10 |
| 1:1 binding | 0.5ug/ml T1.10 | human FAP | 1.84E-01 | 1.56E+05 | 7.48E-05 | 4.79E-10 |
| 1:1 binding | 1ug/ml T1.11 | human FAP | 2.85E-01 | 1.20E+05 | 3.19E-05 | 2.67E-10 |
실시예 1.2. 재조합 마우스 FAP에 대한 마우스 단백질의 결합 확인
T1.01m, T1.02m 및 T1.03m의 재조합 마우스 FAP에 대한 결합을 표면 플라즈몬 공명(Surface plasmon resonance, SPR)으로 확인하였다.
CM5 칩의 표면을 50 nM NHS(N-hydroxysuccinimide)와 200 nM EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)의 1:1 혼합물로 활성화시키고 25 ㎍/㎖의 항-마우스 IgG(Fc) 항체를 10 ㎕/min의 속도로 400초간 고정화(Immobilization) 하였다. 남아있는 활성화 에스터 그룹(Active ester groups)은 1 M 에탄올아민(ethanolamine)으로 블로킹(Blocking)하였다. T1.01m, T1.02m 및 T1.03m을 2 ㎍/㎖로 희석하여 항-마우스 IgG(Fc) 항체가 고정화된 CM5 칩에 반응시켰다. 재조합 마우스 FAP을 1xHBS-EP+버퍼용액에 200 nM로 희석하고 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 마우스 FAP을 30 ㎕/min의 속도로 반응시켰다. 결합과 해리 시간은 각각 180초와 400초였다. 해리 단계 후 60초간 안정화한 후, 10 mM 글라이신(Glycine) pH1.5 용액으로 30 ㎕/min의 속도로 30초간 재생(Regeneration) 단계를 수행하였다.
그 결과, 도 13 및 도 14에 나타낸 것과 같이, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m이 재조합 마우스 FAP에 결합하여, FAP을 특이적으로 표적할 수 있음을 확인하였다.
실시예 1.3. FAP 발현 세포와의 결합 확인
T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03의 HEK293 및 HEK293-hFAP 세포에 대한 결합 정도를 확인하였다.
구체적으로, 세포주를 1 x 105 cells/100 ㎕로 FACS 완충용액에 부유하여 준비하고, T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03를 각각 1 ㎍씩 처리하였다. 세포들은 FACS 완충용액을 이용하여 두 차례 세척되었다. 세포들은 항-인간 IgG 항체(Biolegend)를 사용하여 염색하였다. 음성대조군(Negative control) 시료는 항-인간 IgG 항체(Biolegend)로만 염색되었다. 염색된 세포들의 발현 비율은 BD LSR를 사용하여 측정되었고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어를 이용하여 분석되었다.
그 결과, 도 15에 나타낸 것과 같이, T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03이 인간 FAP을 발현하는 세포주에 99% 이상 결합함을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 구체예의 융합 단백질이 인간 FAP을 발현하는 세포주에 결합하여, FAP을 특이적으로 표적할 수 있음을 의미한다.
또한, T1.12m, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m의 B16F10 및 B16F10-mFAP 세포에 대한 결합 정도를 확인하였다.
구체적으로, 세포주를 1 x 105 cells/100 ㎕로 FACS 완충용액에 부유하여 준비하였다. T1.12m, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m를 각각 1 ㎍ 처리하였다. 세포들은 FACS 완충용액을 이용하여 두 차례 세척되었다. 세포들은 항-마우스 IgG2a 항체(Biolegend)를 사용하여 염색하였다. 음성대조군(Negative control) 시료는 항-마우스 IgG2a 항체(Biolegend)로만 염색되었다. 염색된 세포들의 발현 비율은 BD LSR를 사용하여 측정되었고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어에서 분석되었다.
그 결과, 도 16에 나타낸 것과 같이, T1.12m, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m이 FAP을 발현하는 세포주에 99% 이상 결합함을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 구체예의 융합 단백질이 마우스 FAP을 발현하는 세포주에 결합하여, FAP을 특이적으로 표적할 수 있음을 의미한다.
실시예 1.4. 재조합 인간 IL-12 수용체에 대한 융합 단백질의 결합 확인
융합 단백질의 IL-12가 작용하기 위해 IL-12 수용체에 결합해야 함을 고려하여, T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12이 재조합 인간 IL-12 수용체에 결합하는 것을 확인하였다.
T1.01, T1.02 및 T1.03를 플레이트에 고정하고 겨자무과산화효소(Horseradish peroxidase, HRP)가 접합된 재조합 인간 IL-12 수용체 단백질을 결합시켰으며, 구체적으로 하기와 같은 단계를 수행하였다:
(i) T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12를 5 ㎍/㎖로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12를 96-웰 면역 플레이트(96-well immune plate)에 분주하고 24시간 처리하였다.
(ii) 세척용액으로 웰(well)을 세척한 후, 1% BSA(Bovine serum albumin, Sigma) 용액으로 1시간 블로킹(Blocking) 하였다.
(iii) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 1 nM의 IL-12 수용체 베타 1-바이오틴(IL-12Rβ1-Biotin; Acrobiosystems, Newark, USA)을 2시간 처리하였다.
(iv) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP(Streptavidin-HRP)로 20분간 처리하였다.
(v) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 기질 용액(Substrate solution)을 20분간 처리하였다.
(vi) 정지 용액(Stop solution)을 처리하고 450 ㎚ 흡광도에서 측정되었다.
그 결과, 도 17에 나타낸 것과 같이, T1.01, T1.02 및 T1.03 이 농도 의존적인 방법(Concentration dependent manner)으로 재조합 인간 IL-12 수용체 단백질에 결합함을 확인하였다. T1.12는 대조군으로 사용하였다.
실시예 2.
융합단백질의 신호전달 유도능 확인
실시예 2.1. IL-12 감지 세포에서의 신호전달능 확인
IL-12는 IL-12 수용체에 결합하였을 때 신호전달 매개 물질인 STAT4(Signal transducer and activator or transcription 4)의 인산화를 유도하여 신호전달을 진행한다고 알려져 있음을 고려하여, 일 구체예의 융합 단백질의 IL-12 수용체를 발현하는 IL-12 감지 세포에서의 신호전달능력을 평가하였다.
구체적으로, IL-12 감지 세포인 HEK-Blue IL-12 세포주를 2.8 x 105 cells/㎖ 로 희석하여 180 ㎕/well로 분배되었다. 재조합 인간 IL-12(Recombinant human IL-12), T1.01m, T1.02m, T1.03m 및 T1.12m를 4 nM로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 IL-12(Recombinant human IL-12), T1.01m, T1.02m, T1.03m 및 T1.12m을 HEK-Blue IL-12 세포에 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포 상층액이 수집되었고, 96-웰(well) 플레이트에서 QUANTI-Blue Solution(Invivogen)과 혼합되었다. 분광광도계(Spectrophotometer, Thermo Fisher)로 620 ㎚에서 리포터 발현 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 18에 나타낸 것과 같이, IL-12, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m 처리군의 경우 IL-12를 감지하여 STAT4가 인산화를 유도함으로써 리포터 유전자를 발현시켰음을 620 ㎚ 흡광도에서 확인하였다. 이에 비해, 대조군인 T1.12m은 IL-12 감지 세포에 처리하였을 때, IL-12를 감지하지 못함을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 구체예의 융합 단백질이 IL-12 수용체에 특이적으로 결합하여 신호전달을 유도함을 의미한다.
실시예 2.2. 인간 T 세포에서의 신호전달능 확인
인간 T 세포의 IL-12 수용체에 IL-12가 결합되었을 때, 신호전달 매개 물질인 STAT4의 인산화를 유도하여 신호전달이 진행되는지 확인하기 위하여, 항-CD3(OKT3, Invitrogen)으로 활성화시킨 인간 T 세포를 AlphaLISA SureFire Ultra p-STAT4(Tyr693) Assay Kit(PerkinElmer, Massachusetts, USA)를 사용하였다.
구체적으로, 인간 단백질 IL-12, T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12를 100 ng/㎖로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 IL-12, T1.01, T1.02, T1.03 및 T1.12를 항-CD3(OKT3, Invitrogen)으로 활성화시킨 인간 T 세포에 처리하였다. 처리 2시간 후, 세포를 용해시키고 p-STAT4(phosphorylated STAT4)를 감지하는 시약(PerkinElmer)을 처리하였다. 분광광도계(Spectrophotometer)로 자극파장 680 ㎚ 및 발광파장 615 ㎚에서 p-STAT4를 감지하였다.
그 결과, 도 19에 나타낸 것과 같이, 재조합 인간 IL-12를 처리한 군의 반수유효농도(EC50)는 8.945 pM; T1.01를 처리한 군은 EC50 14.48 pM; T1.02를 처리한 군은 EC50 56.51 pM; T1.03을 처리한 군은 EC50 147.2 pM임을 확인하였다. 이에 반해, 대조군인 T1.12를 처리한 군은 인산화된 STAT4가 확인되지 않았다.
이러한 결과는, IL-12 돌연변이가 T 세포 신호전달 능력을 약화시켰음을(attenuated) 의미한다.
실시예 2.3. 인간 T세포에서의 융합단백질의 저분자헤파린에 의한 신호전달능 변화 확인
다음으로, IL-12 mutation(IL-12 mut1) 융합단백질의 저분자헤파린에 의한 신호 전달 능력 강화를 항-CD3(OKT3, Invitrogen)으로 활성화시킨 인간 T 세포 및 AlphaLISA SureFire Ultra p-STAT4(Tyr693) Assay Kit를 사용하여 확인하였다.
특히, 인간 T 세포의 IL-12 수용체에 약화된 IL-12 mut2가 결합하였을 때 신호전달 매개 물질인 STAT4의 인산화의 유도가 약화되었는지 관찰하여, 인간 T 세포에서의 저분자헤파린(Low molecular weight heparin, LMWH)의 유무에 따른 신호전달능을 확인하였다.
구체적으로, 재조합 인간 IL-12, T1.01, T1.02 및 T1.03를 100 ng/㎖로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 IL-12, T1.01, T1.02 및 T1.03를 저분자헤파린과 함께 활성화시킨 인간 T 세포에 처리하였다. 처리 2시간 후, 세포를 용해시키고 p-STAT4를 감지하는 시약(PerkinElmer)을 처리하였다. 분광광도계(Spectrophotometer)로 자극파장 680 ㎚ 및 발광파장 615 ㎚에서 p-STAT4를 감지하였다.
그 결과, 도 20에 나타낸 것과 같이, T1.01을 저분자헤파린과 처리하였을 때 반수유효농도(EC50)가 T1.01 처리 대비 9.4배 증가, T1.02를 저분자헤파린과 처리하였을 때 반수유효농도(EC50)가 T1.02 처리 대비 5.5배 증가, T1.03을 저분자헤파린과 처리하였을 때 반수유효농도(EC50)가 T1.03 처리 대비 4배가 증가함을 보였다.
이러한 결과는, 기존 IL-12 mutation(IL-12 mut1)에 IL-12 mutation을 추가하였을 때(IL-12 mut2), 저분자헤파린의 추가에 의한 신호전달능력강화 정도가 줄어드는 것으로 보아 IL-12가 효과적으로 약화되었음을 의미한다.
실시예 3. 융합단백질의 사이토카인 분비능 확인
실시예 3.1. 사이토카인 측정을 위한 효소 결합 면역 침강 분석
사이토카인 측정을 위해, 하기와 같은 단계로 -20℃에서 보관된 상층액에서 효소 결합 면역 침강 분석(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA, R&D systems)을 진행하였다:
(i) 포획 항체(Capture antibody)를 분석증명서(Certificate of Analysis, CoA)에 따라 희석하여 96-웰 플레이트(96-well plate)에 24시간 코팅하였다.
(ii) 세척용액으로 웰(well)을 세척한 후, 1% BSA(Bovine serum albumin, Sigma) 용액으로 1시간 블로킹(Blocking) 하였다.
(iii) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 시료를 2시간 처리하였다.
(iv) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 탐지 항체(Detection antibody)를 분석증명서에 따라 희석하여 웰에 분주한 후 2시간 처리하였다.
(v) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP(Streptavidin-HRP)로 20분간 처리하였다.
(vi) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 기질 용액(Substrate solution)으로 20분간 처리하였다.
(vii) 정지 용액(Stop solution)을 처리하고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
실시예 3.2. 인간 T 세포에서의 사이토카인 분비능 확인
인간 T 세포에 IL-12를 처리하였을 때 주요 면역반응인 IFN-γ(Interferon-gamma) 분비가 일어남을 고려하여, 인간 T 세포에 재조합 인간 IL-12, T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03을 처리하였을 경우의 IFN-γ 분비능을 평가하였다.
구체적으로, 항-CD3(OKT3, Invitrogen)으로 활성화시킨 인간 T 세포를 5 x 105 cells/㎖로 희석하여 96-웰(well) 플레이트에 200 ㎕/well로 분배하였다. 재조합 인간 IL-12, T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03는 10 nM로 희석하여 20 ㎕/well로 분배하였다. 처리 48시간 후, 세포 상층액이 수집되었고, 시료들은 -80℃에서 보관되었다.
그 결과, 도 21에 나타낸 것과 같이, 재조합 인간 IL-12를 처리한 시료에서는 평균 1,640 pg/㎖; T1.01을 처리한 시료에서는 평균 1,115 pg/㎖; T1.02를 처리한 시료에서는 평균 845 pg/㎖; T1.03을 처리한 시료에서는 평균 607 pg/㎖의 IFN-γ가 확인되었다. 이에 반해, 대조군인 T1.12를 처리한 시료에서는 IFN-γ가 확인되지 않았다.
이러한 결과는, T1.01, T1.02 및 T1.03이 인간 T 세포에 작용하여 IFN-γ 분비를 유도함을 의미한다.
실시예 3.3. 인간 NK 세포에서의 사이토카인 분비능 확인
인간 NK 세포에 IL-12를 처리하였을 때 주요 면역반응인 IFN-γ(Interferon-gamma) 분비가 일어남을 고려하여, 본 발명자들은 재조합 IL-2(recombinant human IL-2, R&D systems)로 활성화시킨 인간 NK 세포에 재조합 인간 IL-12, T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03을 처리하여 IFN-γ 분비능을 평가하였다.
구체적으로, 재조합 IL-2(recombinant human IL-2, R&D Systems)로 활성화시킨 인간 NK 세포를 5 x 105 cells/㎖로 희석하여 96-웰(well) 플레이트에 200 ㎕/well로 분배하였다. 재조합 인간 IL-12, T1.12, T1.01, T1.02 및 T1.03을 10 nM로 희석하여 20 ㎕/well로 분배하였다. 처리 24시간 후, 세포 상층액이 수집되었고, 시료들은 -80℃에서 보관되었다.
그 결과, 도 22에 나타낸 것과 같이, 재조합 인간 IL-12를 처리한 시료에서는 평균 180 pg/㎖; T1.01을 처리한 시료에서는 평균 205 pg/㎖; T1.02를 처리한 시료에서는 평균 133 pg/㎖; T1.03을 처리한 시료에서는 평균 80 pg/㎖의 IFN-γ가 확인되었다. 이에 반해, 대조군인 T1.12를 처리한 시료에서는 IFN-γ가 확인되지 않았다. 이러한 결과는, T1.01, T1.02 및 T1.03이 인간 NK 세포에 작용하여 IFN-γ 분비를 유도함을 의미한다.
실시예 4. 융합단백질의 대장암
동물모델에서의 항암효능 평가
실시예 4.1. FAP 발현 섬유아세포 공동주입을 통한 대장암 동물모델에서의 항암효능 평가
융합단백질이 항-FAP 서열 구조와 IL-12 서열 구조를 갖는 이중항체 형태이고 종양미세환경에 다수 존재하는 섬유아세포에서 FAP이 과발현 되있음을 고려하여, 마우스 섬유아세포 세포주인 NIH-3T3 세포에 FAP을 과발현 시킨 후 마우스 대장암 세포주인 CT26을 1:1로 공동주입한 종양 동물모델에서 종양성장억제능을 평가하였다.
FAP 발현 종양 동물모델 제작을 위하여 마우스 대장암 세포주인 CT26와 마우스 섬유아세포 세포주인 NIH-3T3를 사용하였다. 이때, NIH-3T3은 FAP 과발현 세포주로 제작하였다.
구체적으로, 배양중인 FAP 과발현 NIH-3T3 세포주와 CT26 세포주를 각각 1 x 106 Cells/50 ㎕ 농도로 Hanks' Balanced salt solution(HBSS, Gibco)에 재부유하여 세포를 1:1 비율로 섞은 후 1 ㏄ 주사기(25G)를 이용하여 6주령의 BALB/c 마우스의 오른쪽 옆구리 피하부위에 각 마우스당 100 ㎕씩 이식하여 FAP 발현 섬유아세포 공동주입 동물모델을 수득하였다. 종양 크기는 디지털 버니어 캘리퍼스를 이용하여 종양의 단축과 장축를 측정하였으며, 종양 크기는 (단축, ㎜)2 x (장축, ㎜) x 0.5의 계산식으로 주 2회 측정하였다.
다음으로, 약효평가를 위하여 종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 각 실험군당 10 마리씩 구성하였으며, 대조군 (Control)으로 50 ㎍의 T1.24m를 100 ㎕씩 3일 간격으로 3회 복강투여하였다. 시험군은 각각 10 ㎍ 및 50 ㎍의 T1.02m와 50 ㎍의 T1.01m를 100 ㎕씩 3일 간격으로 3회 복강투여하여 종양성장 억제능을 평가하였다.
그 결과, 도 23에 나타낸 것과 같이, 14일째 종양 크기를 비교하였을 때, 대조군인 T1.24m을 50 ㎍ 투여한 군에 비하여 T1.02m을 10 ㎍ 및 50 ㎍을 투여한 군에서 각각 93.2%와 92.7%의 우수한 종양성장 억제능이 있음을 확인하였다. 더불어, T1.01m을 50 ㎍ 투여한 군의 경우 대조군인 T1.24m를 50 ㎍ 투여한 군에 비하여 91.9%의 종양성장 억제가 관찰되었다.
또한, 도 24에 나타낸 것과 같이, 투여 후 24일 시점에서 대조군 대비 T1.01m 및 T1.02m 투여군에서 완전관해 개체가 관찰되었다.
이러한 결과는, 일 구체예의 융합 단백질이 대장암 동물모델에서 우수한 항암효능이 있음을 의미한다.
실시예 4.2. FAP 발현 대장암 동물모델에서의 항암효능 평가
대장암의 경우 종양세포 자체에서도 FAP 발현이 높음을 고려하여, 항암효과를 평가하기 마우스 대장암 세포주인 CT26 세포에 FAP을 과발현을 유도한 종양모델에서 종양성장억제능을 평가하였다.
FAP 발현 종양 동물모델 제작을 위하여 마우스 대장암 세포주인 CT26에 FAP을 과발현하여 사용하였다. 구체적으로, 배양중인 FAP 과발현 CT26 세포주를 Hanks' Balanced salt solution(HBSS, Gibco)에 재부유한 후 1 ㏄ 주사기(25G)를 이용하여 6주령 BALB/c 마우스의 좌측 등쪽 피하부위에 각 마우스당 1 x 106 개의 종양세포를 100 ㎕씩 이식하여 FAP 발현 대장암 동물모델을 수득하였다. 종양 크기는 디지털 버니어 캘리퍼스를 이용하여 종양의 단축과 장축을 측정하였으며, (단축, ㎜)2 x (장축, ㎜) x 0.5의 계산식으로 종양 크기를 주 2회 측정하였다.
다음으로, 약효평가를 위하여 종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 각 실험군당 8 마리씩 구성하였으며, 대조군으로 50 ㎍의 T1.24m를 100 ㎕씩 3일 간격으로 4회 복강투여하였다. 시험군은 각각 10 ㎍ 및 100 ㎍의 T1.01m와 2 ㎍, 10 ㎍, 100 ㎍의 T1.02m 용량으로 100 ㎕씩 3일 간격으로 4회 복강투여하여 종양성장 억제능을 평가하였다.
그 결과, 도 25에 나타낸 것과 같이, 10 ㎍ 및 100 ㎍의 T1.01m를 투여한 군에서 대조군인 T1.24m을 50 ㎍ 투여한 군에 비하여 각각 84.9%와 85.6%의 높은 종양성장 억제능이 확인되었다. 더불어, T1.02m는 대조군인 T1.24m 투여군에 비하여 용량별로 각각 80.1%, 90.5% 및 89.8%의 높은 종양성장 억제능이 확인되었다.
더불어, 종양성장 억제와 함께 투여 후 30일 경과 시점에서 각 투여군에서 완전관해(Complete response, CR) 개체가 존재함을 확인하였으며, 시험진행에 투여에 따른 체중변화는 관찰되지 않았다. 이러한 결과는, 일 구체예의 융합 단백질이 대장암 동물모델에서 우수한 항암효능이 있음을 의미한다.
실시예 4.3. 융합단백질에 의해 완전관해가 일어난 마우스에서의 고형암 재발암의 성장억제 평가
융합단백질 치료 후 장기면역반응 유도를 통한 종양재발을 억제할 수 있는지 평가하기 위하여, FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 종양모델에서 T1.01m을 투여하여 완전관해가 일어난 개체를 대상으로 종양재발평가(Tumor re-challenge)를 진행하였다. 대조군 마우스로는 치료이력이 없는 BALB/c 마우스를 사용하였다.
대조군 마우스 및 T1.01m 투여에 따라 완전관해가 확인된 마우스의 왼쪽 옆구리에 4T1 세포, 오른쪽 옆구리에 CT26 세포를 피하주사하여 종양재발모델을 수득하였다.
구체적으로, FAP을 과발현하는 섬유아세포 NIH-3T3 및 대장암 세포주 CT26을 공동주입한 모델에서 T1.01m를 투여하여 완전관해(Complete response, CR)가 나타난 마우스를 대상으로 종양 재발 모델을 유도하였다. CT26 세포 및 4T1 세포를 각각 Hanks' Balanced salt solution(HBSS, Gibco)에 1 x 106 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고, 마우스의 오른쪽 옆구리에 CT26 세포를 1 ㏄ 주사기(25G)를 이용하여 피하이식하였다. 동일 마우스의 왼쪽 옆구리에 4T1 세포를 피하이식 하여 종양 형성 및 성장을 평가하였다.
그 결과, 도 26 및 도 27에 나타낸 것과 같이, 치료 이력이 없는 대조군 마우스에서는 이식한 4T1 종양과 CT26 종양 모두 성장하는 반면, T1.01m 투여 후 완전관해가 일어난 마우스에서는 4T1 종양이 성장하지만, CT26 종양은 성장이 억제됨을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 구체예의 융합단백질이 종양재발을 억제할 수 있음을 의미한다.
실시예 4.4. 융합 단백질의 IL-12 아미노산 변이에 따른 활성 감소 평가
본 발명자들은 IL-12에 의한 면역체계의 과도한 활성화에 따른 생체내 독성을 줄이기 위하여 헤파린과 결합하는 아미노산 서열의 변이가 포함된 IL-12 서열 구조를 이용하여, IL-12 수용체와의 결합 방해를 통한 활성감소를 유도하였고 이를 종양 동물모델을 통하여 확인하였다.
항-FAP 항체 중 헤파린 결합에 관여하는 아미노산에 변이가 일어난 T1.02m 및 T1.03m을 T1.01m 와 비교하였고 대조군으로서 Phosphate buffered saline(PBS) 을 이용하였다. 이때 T1.02m은 항-FAP 서열 구조와 함께 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열 구조를 가지고 있다. T1.03m은 항-FAP 서열 구조와 함께 헤파린에 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 IL-12 서열 구조를 가지는 융합단백질이다.
아미노산 변이 여부 및 정도에 따른 IL-12 활성 변화를 평가하기 위하여, FAP을 과발현 시킨 마우스 대장암 CT26을 PBS에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 재부유 하여 준비하고, 세포를 5주령 암컷 BALB/c 마우스에 이식하여 제작한 종양동물모델에서 종양성장 억제능을 평가하였다.
구체적으로, 상기 모델의 종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 각 실험군당 8 마리씩 구성하였으며, 대조군에는 Phosphate buffered saline(PBS)를 100 ㎕씩 단회 미정맥 투여하고, T1.01m, T1.02m 및 T1.03m 각각을 10 ㎍ 용량으로 단회 미정맥 투여하였다.
그 결과, 도 28에 나타낸 것과 같이, 투여 후 15일 경과시 T1.01m, T1.02m 및 T1.03m 투여군 모두 대조군 대비 우수한 종양 성장 억제능이 있음을 확인하였다.
또한, 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개) IL-12를 포함하는 T1.03m 투여군에서 T1.01m 군 대비 종양성장 억제능이 감소되었음을 확인하였다. 이러한 결과는, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열 구조를 가지는 T1.03m가 타 실험군 및 대조군 대비 IL-12 활성이 감소하였음을 의미한다.
실시예 4.5. IL-12 아미노산 변이 융합단백질의 단회 투여시 항암효능 평가
헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 서열 구조에 의하여 IL-12 활성이 감소된 융합단백질의 항암효과를 평가하기 위하여, FAP을 과발현 시킨 마우스 대장암 세포주 CT26를 이식한 동종이식 종양모델에서 종양성장 억제능을 평가하였다.
구체적으로, 종양세포를 6주령 BALB/c 마우스에 우측 등쪽에 이식하고, 상기 동물모델의 종양 크기가 70 내지 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하여 투여를 진행하였다. 대조군(Control)으로 PBS를 투여하였고, 시험군으로 T1.03m을 2 ㎍, 10 ㎍ 및 100 ㎍의 용량으로 100 ㎕씩 마우스 미정맥에 단회 투여하였다. 상기 실시예 4.1의 방법과 동일하게 종양 크기를 측정하였다.
그 결과, 도 29에 나타낸 것과 같이, 2 ㎍, 10 ㎍ 및 100 ㎍의 T1.03m를 투여한 군에서 대조군에 비해 높은 종양성장 억제능이 관찰되었다. 시험을 진행하는 기간동안 체중변화는 관찰되지 않았다. 이러한 결과는, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 서열 구조에 의하여 IL-12 활성이 감소된 T1.03m이 일정 농도 이상에서 우수한 항암효능이 있음을 의미한다.
실시예 5. 융합단백질의 흑색종 동물모델에서의 항암효능 평가
융합단백질의 면역활성화를 통한 항암효과를 확인하기 위하여 면역세포 침윤이 적은 것으로 알려져있는 마우스 흑색종 세포주 B16F10에 FAP을 과발현 시킨 후 C57BL/6J 마우스에 이식하여 종양성장억제능을 평가하였다.
구체적으로, 배양중인 세포를 Hanks' Balanced salt solution(HBSS, Gibco)에 재부유한 후 6주령 C57BL/6J 마우스의 좌측 등쪽 피하부위에 각 마우스당 1 x 106 개의 종양세포를 100 ㎕씩 이식하였다.
다음으로, 약효평가를 위하여 종양의 크기가 70 내지 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 대조군 (Control)으로 PBS를 투여하였고, 시험군은 T1.03m을 10, 100 ㎍ 용량으로 마우스 미정맥에 단회 투여하였다.
그 결과, 도 30에 나타낸 것과 같이, 10 ㎍ 및 100 ㎍의 T1.03m를 투여한 군 모두 대조군에 비해 높은 종양성장 억제능이 관찰되었다. 시험을 진행하는 기간동안 체중변화는 관찰되지 않았다. 이러한 결과는, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 서열 구조에 의하여 IL-12 활성이 감소된 T1.03m이 흑색종 동물모델에서도 우수한 항암효능이 있음을 의미한다.
실시예 6. 융합단백질의 폐암 동물모델에서의 항암효능 평가
실시예
6.1. IL-12 아미노산 변이 융합단백질의 폐암 동물모델에서의 항암효능 평가
종양주위 미세환경에 존재하는 섬유아세포에서 FAP이 과발현되어 있음을 고려하여, 마우스 섬유아세포 세포주인 NIH-3T3에 FAP을 과발현 시킨 후 마우스 폐암 세포주인 LLC1를 1:1 비율로 공동주입하여 종양동물모델을 제작하여 종양성장억제능을 평가하였다.
구체적으로, 배양중인 FAP 과발현 NIH-3T3 세포주와 LLC1 세포주를 각각 1 x 106 Cells/50 ㎕ 농도로 Hanks' Balanced salt solution(HBSS, Gibco)에 재부유하여 세포를 1:1 비율로 섞은 후 1 ㏄ 주사기(25G)를 이용하여 6주령의 C57BL/6J 마우스의 오른쪽 옆구리 피하부위에 각 마우스당 100 ㎕씩 이식하였다.
다음으로, 약효평가를 위하여 종양의 크기가 70 내지 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 대조군(Control)으로 PBS를 투여하였고, 시험군은 T1.03m을 10 ㎍ 및 100 ㎍ 용량 마우스 미정맥에 단회 투여하였다.
그 결과, 도 31에 나타낸 것과 같이, T1.03m을 10 ㎍ 또는 100 ㎍ 투여한 군 모두 대조군 대비 우수한 종양성장 억제능이 관찰되었다. 시험을 진행하는 기간동안 체중변화는 없었다. 이러한 결과는, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 서열 구조에 의하여 IL-12 활성이 감소된 T1.03m이 종양 미세환경의 표적인자를 인지함으로서 폐암 동물모델에서도 우수한 항암효능이 있음을 의미한다.
실시예 6.2. 융합단백질의 공동주입을 통한 폐암 동물모델에서의 암표적 효능 평가
항-FAP 서열 구조와 IL-12 서열 구조가 Knob-in-Hole 구조를 이루는 이중 항체형태 융합단백질의 암표적에 따른 항암효능 비교를 위해, FAP을 과발현 시킨 마우스 섬유아세포 세포주인 NIH-3T3와 마우스 폐암 세포주인 LLC1을 1:1 비율로 공동주입한 동물모델에서의 종양성장억제능을 확인하였다.
구체적으로, 약효평가를 위하여 종양의 크기가 70 내지 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하여 대조군(Control)으로 PBS를 주 2회 복강 투여하였다. T1.16m 또는 T1.17m 단독 투여군, T1.16m 및 T1.17m 병용투여(T1.16m + T1.17m) 및 T1.03m 투여군을 시험군으로 하여 종양성장 억제능을 평가하였다. 항-FAP 과 IL-12가 각각 이량체(dimer)인 T1.16m 과 T1.17m은 각각 0.01 ㎍ 씩, 단량체(monomer) 융합단백질인 T1.03m은 0.02 ㎍ 용량으로 주 2회 복강투여하여 종양성장 억제능을 관찰하였다.
그 결과, 도 32에 나타낸 것과 같이, 투여 후 10일이 경과한 시점에서 대조군에 대비하여 T1.03m 투여군에서 우수한 종양성장 억제능이 관찰되었으며, T1.16m와 T1.17m 단독투여군 및 각각의 병용투여군과 비교하여 T1.03m 단독투여군에서 우수한 종양성장 억제능이 확인되었다. 이러한 결과는, FAP만 표적하는 경우 또는 암표적이 없는 IL-12와 비교하였을 경우보다 일 구체예의 융합단백질이 시너지 효과가 현저함을 의미한다.
<110> KANAPH THERAPEUTICS INC.
<120> FUSION PROTEIN COMPRISING IL-12 AND ANTI-FAP ANTIBODY AND USE
THEREOF
<130> SPD21-051KNP
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<160> 305
<170> KoPatentIn 3.0
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Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 34
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LC
<400> 34
Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 35
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc DANG
<400> 35
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
<210> 36
<211> 1362
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 36
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgataagacc cacacatgcc ccccttgtcc tgcaccagag 720
ctgctgggag gaccaagcgt gttcctgttt ccacccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780
tctcgcaccc cagaggtgac atgcgtggtg gtggccgtga gccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gccaagagag 900
gagcagtacg gctccaccta tagggtggtg tctgtgctga cagtgctgca ccaggattgg 960
ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg tccaataagg ccctgcccgc ccctatcgag 1020
aagaccatct ctaaggcaaa gggacagcct agggagccac aggtgtacac cctgcctcca 1080
tcccgggacg agctgacaaa gaaccaggtg tctctgtggt gtctggtgaa gggcttctat 1140
ccctctgata tcgccgtgga gtgggagagc aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc 1200
acaccccctg tgctggacag cgatggctcc ttctttctgt atagcaagct gaccgtggat 1260
aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttt tcttgtagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg agccctggca ag 1362
<210> 37
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP LC
<400> 37
gacatcgtga tgacccagtc ccctgattct ctggccgtga gcctgggaga gagggcaaca 60
atcaactgca agagctccca gagcctgctg tactcccgca accagaagaa ttacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagccccct aagctgctga tcttctgggc atctaccagg 180
gagagcggag tgcctgacag attttctggc agcggcttcg gcacagactt caccctgaca 240
atctctagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactatt gccagcagta cttctcctat 300
cctctgacct ttggccaggg cacaaaggtg gagatcaaga ggaccgtggc agcaccaagc 360
gtgttcatct ttccaccctc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgcctc tgtggtgtgc 420
ctgctgaaca atttctaccc aagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga taacgccctg 480
cagagcggca attcccagga gtctgtgacc gagcaggaca gcaaggattc cacatattct 540
ctgtcctcta ccctgacact gtctaaggcc gattacgaga agcacaaggt gtatgcatgc 600
gaggtgaccc accagggact gagctcccca gtgacaaagt cctttaatcg gggcgagtgt 660
660
<210> 38
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 38
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg caagtccaag 780
agggagaaga aggaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggccg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acggctctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 39
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 39
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg agcatccaag 780
agggaggcaa aggaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggccg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acggctctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 40
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 40
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg cgcctccgct 780
agggaggccg ctgaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggccg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acggctctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 41
<211> 1779
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of (anti-hu FAP VH)2-hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 41
caagtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaaaaagc ctggcgcttc tgtgaaggtg 60
tcttgcaaga cctccagata cacattcacc gagtacacca tccactgggt gcggcaggcc 120
cctggacagc ggctggaatg gatcggaggc atcaacccca acaacggcat tccaaattac 180
aaccagaagt tcaagggcag agtgacaatc accgttgaca ccagcgccag caccgcttat 240
atggaactga gcagcctgag aagcgaggat acagccgtgt actactgtgc cagaagacgg 300
atcgcctacg gctacgacga gggccacgcc atggactact ggggccaggg cacactggtc 360
accgtgtcct ctggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gcggaggagg aggtagccag 420
gtccagctgg tgcagtctgg agcagaggtg aagaagccag gagcctctgt gaaggtgagc 480
tgcaagacct ccagatacac cttcacagag tatacaatcc actgggtgcg ccaggcacct 540
ggacagcggc tggagtggat cggaggcatc aaccccaaca atggcatccc taactacaat 600
cagaagttta agggcagagt gaccatcaca gtggacacct ccgcctctac agcctatatg 660
gagctgagct ccctgaggag cgaggatacc gccgtgtact attgcgcccg gagaaggatc 720
gcctacggct atgacgaggg ccacgccatg gattactggg gccagggcac cctggtgaca 780
gtgtctagcg cctctaccaa gggaccaagc gtgttcccac tggcaccatc ctctaagagc 840
acctccggag gaacagccgc cctgggctgt ctggtgaagg actatttccc agagcccgtg 900
acagtgtcct ggaactctgg cgccctgacc tccggagtgc acacatttcc tgccgtgctg 960
cagagctccg gcctgtacag cctgtctagc gtggtgaccg tgccatcctc tagcctgggc 1020
acccagacat atatctgcaa cgtgaatcac aagcctagca atacaaaggt ggacaagaag 1080
gtggagccaa agtcctgtga taagacccac acatgccccc cttgtcctgc accagagctg 1140
ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cccaagccca aggacaccct gatgatctct 1200
cgcaccccag aggtgacatg cgtggtggtg gccgtgagcc acgaggaccc cgaggtgaag 1260
tttaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cacaatgcca agaccaagcc aagagaggag 1320
cagtacggct ccacctatag ggtggtgtct gtgctgacag tgctgcacca ggattggctg 1380
aacggcaagg agtataagtg caaggtgtcc aataaggccc tgcccgcccc tatcgagaag 1440
accatctcta aggcaaaggg acagcctagg gagccacagg tgtacaccct gcctccatcc 1500
cgggacgagc tgacaaagaa ccaggtgtct ctgtggtgtc tggtgaaggg cttctatccc 1560
tctgatatcg ccgtggagtg ggagagcaat ggccagcctg agaacaatta caagaccaca 1620
ccccctgtgc tggacagcga tggctccttc tttctgtata gcaagctgac cgtggataag 1680
tcccggtggc agcagggcaa cgtgttttct tgtagcgtga tgcacgaggc cctgcacaat 1740
cactacacac agaagtccct gtctctgagc cctggcaag 1779
<210> 42
<211> 1044
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of (anti-hu FAP VL)2
<400> 42
gatatcgtga tgacccagag ccccgacagc ctggccgtgt ccctgggcga acgggccaca 60
atcaactgca agtccagcca gtctctgctg tacagcagaa accagaagaa ttacctggct 120
tggtatcagc agaaacctgg ccaacctcca aagctgctga tcttctgggc cagcaccaga 180
gagagcggcg tgcctgatag attcagcggc agcggatttg gcaccgactt caccctgacc 240
atcagcagcc tccaggccga ggacgtggcc gtctactact gtcagcaata cttcagctac 300
cccctgacat tcggccaggg cacaaaggtg gaaatcaagg gcggcggagg ctctggcggc 360
ggcggatctg gaggtggcgg ctccgacatc gtgatgacac agtctcctga ttctctggcc 420
gtgagcctgg gagagagggc aacaatcaac tgcaagagct cccagagcct gctgtactcc 480
cgcaaccaga agaattacct ggcctggtat cagcagaagc ccggccagcc ccctaagctg 540
ctgatcttct gggcatctac cagggagagc ggagtgcctg acagattttc tggcagcggc 600
ttcggcacag acttcaccct gacaatctct agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtgtac 660
tattgccagc agtacttctc ctatcctctg acctttggcc agggcacaaa ggtggagatc 720
aagaggaccg tggcagcacc aagcgtgttc atctttccac cctccgacga gcagctgaag 780
tccggcaccg cctctgtggt gtgcctgctg aacaatttct acccaaggga ggccaaggtg 840
cagtggaagg tggataacgc cctgcagagc ggcaattccc aggagtctgt gaccgagcag 900
gacagcaagg attccacata ttctctgtcc tctaccctga cactgtctaa ggccgattac 960
gagaagcaca aggtgtatgc atgcgaggtg acccaccagg gactgagctc cccagtgaca 1020
aagtccttta atcggggcga gtgt 1044
<210> 43
<211> 2178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG-anti-hu FAP
scFv
<400> 43
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgataagacc cacacatgcc ccccttgtcc tgcaccagag 720
ctgctgggag gaccaagcgt gttcctgttt ccacccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780
tctcgcaccc cagaggtgac atgcgtggtg gtggccgtga gccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gccaagagag 900
gagcagtacg gctccaccta tagggtggtg tctgtgctga cagtgctgca ccaggattgg 960
ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg tccaataagg ccctgcccgc ccctatcgag 1020
aagaccatct ctaaggcaaa gggacagcct agggagccac aggtgtacac cctgcctcca 1080
tcccgggacg agctgacaaa gaaccaggtg tctctgtggt gtctggtgaa gggcttctat 1140
ccctctgata tcgccgtgga gtgggagagc aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc 1200
acaccccctg tgctggacag cgatggctcc ttctttctgt atagcaagct gaccgtggat 1260
aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttt tcttgtagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg agccctggca agggcggcgg cggcagcggc 1380
ggcggcggca gcggaggagg aggtagccaa gtgcagctgg tgcagagcgg cgccgaggtg 1440
aaaaagcctg gcgcttctgt gaaggtgtct tgcaagacct ccagatacac attcaccgag 1500
tacaccatcc actgggtgcg gcaggcccct ggacagcggc tggaatggat cggaggcatc 1560
aaccccaaca acggcattcc aaattacaac cagaagttca agggcagagt gacaatcacc 1620
gttgacacca gcgccagcac cgcttatatg gaactgagca gcctgagaag cgaggataca 1680
gccgtgtact actgtgccag aagacggatc gcctacggct acgacgaggg ccacgccatg 1740
gactactggg gccagggcac actggtcacc gtgtcctctg gtggaggtgg ctcaggagga 1800
ggcggttctg gcggaggagg tagtggaggt ggcggctccg atatcgtgat gacccagagc 1860
cccgacagcc tggccgtgtc cctgggcgaa cgggccacaa tcaactgcaa gtccagccag 1920
tctctgctgt acagcagaaa ccagaagaat tacctggctt ggtatcagca gaaacctggc 1980
caacctccaa agctgctgat cttctgggcc agcaccagag agagcggcgt gcctgataga 2040
ttcagcggca gcggatttgg caccgacttc accctgacca tcagcagcct ccaggccgag 2100
gacgtggccg tctactactg tcagcaatac ttcagctacc ccctgacatt cggccagggc 2160
acaaaggtgg aaatcaag 2178
<210> 44
<211> 1476
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP LC-anti-hu FAP scFv
<400> 44
gacatcgtga tgacccagtc ccctgattct ctggccgtga gcctgggaga gagggcaaca 60
atcaactgca agagctccca gagcctgctg tactcccgca accagaagaa ttacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagccccct aagctgctga tcttctgggc atctaccagg 180
gagagcggag tgcctgacag attttctggc agcggcttcg gcacagactt caccctgaca 240
atctctagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactatt gccagcagta cttctcctat 300
cctctgacct ttggccaggg cacaaaggtg gagatcaaga ggaccgtggc agcaccaagc 360
gtgttcatct ttccaccctc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgcctc tgtggtgtgc 420
ctgctgaaca atttctaccc aagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga taacgccctg 480
cagagcggca attcccagga gtctgtgacc gagcaggaca gcaaggattc cacatattct 540
ctgtcctcta ccctgacact gtctaaggcc gattacgaga agcacaaggt gtatgcatgc 600
gaggtgaccc accagggact gagctcccca gtgacaaagt cctttaatcg gggcgagtgt 660
ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggaggaggag gtagccaagt gcagctggtg 720
cagagcggcg ccgaggtgaa aaagcctggc gcttctgtga aggtgtcttg caagacctcc 780
agatacacat tcaccgagta caccatccac tgggtgcggc aggcccctgg acagcggctg 840
gaatggatcg gaggcatcaa ccccaacaac ggcattccaa attacaacca gaagttcaag 900
ggcagagtga caatcaccgt tgacaccagc gccagcaccg cttatatgga actgagcagc 960
ctgagaagcg aggatacagc cgtgtactac tgtgccagaa gacggatcgc ctacggctac 1020
gacgagggcc acgccatgga ctactggggc cagggcacac tggtcaccgt gtcctctggt 1080
ggaggtggct caggaggagg cggttctggc ggaggaggta gtggaggtgg cggctccgat 1140
atcgtgatga cccagagccc cgacagcctg gccgtgtccc tgggcgaacg ggccacaatc 1200
aactgcaagt ccagccagtc tctgctgtac agcagaaacc agaagaatta cctggcttgg 1260
tatcagcaga aacctggcca acctccaaag ctgctgatct tctgggccag caccagagag 1320
agcggcgtgc ctgatagatt cagcggcagc ggatttggca ccgacttcac cctgaccatc 1380
agcagcctcc aggccgagga cgtggccgtc tactactgtc agcaatactt cagctacccc 1440
ctgacattcg gccagggcac aaaggtggaa atcaag 1476
<210> 45
<211> 2958
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc hole DANG-hu scIL-12
<400> 45
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgacaagacc cacacatgcc caccatgtcc agcacctgag 720
ctgctgggag gaccatccgt gttcctgttt cctccaaagc ccaaggatac actgatgatc 780
agccgcacac ctgaggtgac ctgcgtggtg gtggccgtgt cccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gcccagggag 900
gagcagtacg gctctacata tcgcgtggtg agcgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg 960
ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg tctaataagg ccctgccagc ccccatcgag 1020
aagaccatca gcaaggcaaa gggacagcca agggagcctc aggtgtatac actgccccct 1080
agccgcgatg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgtctt gtgccgtgaa gggcttctac 1140
ccatccgaca tcgccgtgga gtgggagtct aatggccagc ccgagaacaa ttataagacc 1200
acaccacccg tgctggactc cgatggctct ttctttctgg tgagcaagct gacagtggac 1260
aagtccagat ggcagcaggg caacgtgttt agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cccagaagtc tctgagcctg tcccctggcg gtggaggtgg ctcaggagga 1380
ggcggttctg gcggaggagg tagtatctgg gagctgaaga aggacgtgta cgtggtggag 1440
ctggactggt atcctgatgc cccaggcgag atggtggtgc tgacctgcga cacacccgag 1500
gaggatggca tcacctggac actggatcag agctccgagg tgctgggcag cggcaagacc 1560
ctgacaatcc aggtgaagga gttcggcgac gccggccagt acacctgtca caagggagga 1620
gaggtgctga gccactccct gctgctgctg cacaagaagg aggacggcat ctggagcaca 1680
gacatcctga aggatcagaa ggagccaaag aacaagacct tcctgcggtg cgaggccaag 1740
aattattccg gccggttcac ctgttggtgg ctgaccacaa tctccaccga tctgacattt 1800
tctgtgaagt ctagcagggg ctcctctgac ccccagggag tgacatgcgg agcagccacc 1860
ctgagcgccg agcgggtgag aggcgataac aaggagtacg agtattccgt ggagtgccag 1920
gaggactctg cctgtcctgc agcagaggag tccctgccaa tcgaagtgat ggtggatgcc 1980
gtgcacaagc tgaagtacga gaattataca agctccttct ttatcaggga catcatcaag 2040
cctgatcccc ctaagaacct gcagctgaag ccactgaaga atagccgcca ggtggaggtg 2100
tcctgggagt acccagacac ctggtccaca ccccactctt atttcagcct gaccttttgc 2160
gtgcaggtgc agggcaagtc caagagggag aagaaggacc gcgtgttcac cgataagaca 2220
tctgccaccg tgatctgtcg gaagaacgcc tctatcagcg tgcgggccca ggatagatac 2280
tattctagct cctggagcga gtgggcctcc gtgccttgtt ctggaggagg aggcagcggc 2340
ggaggaggct ccggaggagg aggctctaga aatctgccag tggcaacccc tgacccagga 2400
atgttccctt gcctgcacca ctctcagaac ctgctgcggg ccgtgagcaa tatgctgcag 2460
aaggccagac agacactgga gttttacccc tgtaccagcg aggagatcga ccacgaggat 2520
atcacaaagg ataagacctc cacagtggag gcctgcctgc ctctggagct gaccaagaac 2580
gagagctgtc tgaacagccg ggagacatct ttcatcacca acggcagctg cctggcctcc 2640
agaaagacat cttttatgat ggccctgtgc ctgtctagca tctacgagga cctgaagatg 2700
tatcaggtgg agttcaagac catgaacgcc aagctgctga tggacccaaa gcggcagatc 2760
tttctggatc agaatatgct ggccgtgatc gacgagctga tgcaggccct gaacttcaat 2820
agcgagacag tgccccagaa gtcctctctg gaggagcctg acttctacaa gaccaagatc 2880
aagctgtgca tcctgctgca cgccttccgg atcagagccg tgaccatcga tagagtgatg 2940
agctatctga acgcaagc 2958
<210> 46
<211> 2958
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc hole DANG-hu scIL-12
mut2
<400> 46
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgacaagacc cacacatgcc caccatgtcc agcacctgag 720
ctgctgggag gaccatccgt gttcctgttt cctccaaagc ccaaggatac actgatgatc 780
agccgcacac ctgaggtgac ctgcgtggtg gtggccgtgt cccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gcccagggag 900
gagcagtacg gctctacata tcgcgtggtg agcgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg 960
ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg tctaataagg ccctgccagc ccccatcgag 1020
aagaccatca gcaaggcaaa gggacagcca agggagcctc aggtgtatac actgccccct 1080
agccgcgatg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgtctt gtgccgtgaa gggcttctac 1140
ccatccgaca tcgccgtgga gtgggagtct aatggccagc ccgagaacaa ttataagacc 1200
acaccacccg tgctggactc cgatggctct ttctttctgg tgagcaagct gacagtggac 1260
aagtccagat ggcagcaggg caacgtgttt agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cccagaagtc tctgagcctg tcccctggcg gtggaggtgg ctcaggagga 1380
ggcggttctg gcggaggagg tagtatctgg gagctgaaga aggacgtgta cgtggtggag 1440
ctggactggt atcctgatgc cccaggcgag atggtggtgc tgacctgcga cacacccgag 1500
gaggatggca tcacctggac actggatcag agctccgagg tgctgggcag cggcaagacc 1560
ctgacaatcc aggtgaagga gttcggcgac gccggccagt acacctgtca caagggagga 1620
gaggtgctga gccactccct gctgctgctg cacaagaagg aggacggcat ctggagcaca 1680
gacatcctga aggatcagaa ggagccaaag aacaagacct tcctgcggtg cgaggccaag 1740
aattattccg gccggttcac ctgttggtgg ctgaccacaa tctccaccga tctgacattt 1800
tctgtgaagt ctagcagggg ctcctctgac ccccagggag tgacatgcgg agcagccacc 1860
ctgagcgccg agcgggtgag aggcgataac aaggagtacg agtattccgt ggagtgccag 1920
gaggactctg cctgtcctgc agcagaggag tccctgccaa tcgaagtgat ggtggatgcc 1980
gtgcacaagc tgaagtacga gaattataca agctccttct ttatcaggga catcatcaag 2040
cctgatcccc ctaagaacct gcagctgaag ccactgaaga atagccgcca ggtggaggtg 2100
tcctgggagt acccagacac ctggtccaca ccccactctt atttcagcct gaccttttgc 2160
gtgcaggtgc agggcgcctc cgctagggag gccgctgacc gcgtgttcac cgataagaca 2220
tctgccaccg tgatctgtcg gaagaacgcc tctatcagcg tgcgggccca ggatagatac 2280
tattctagct cctggagcga gtgggcctcc gtgccttgtt ctggaggagg aggcagcggc 2340
ggaggaggct ccggaggagg aggctctaga aatctgccag tggcaacccc tgacccagga 2400
atgttccctt gcctgcacca ctctcagaac ctgctgcggg ccgtgagcaa tatgctgcag 2460
aaggccagac agacactgga gttttacccc tgtaccagcg aggagatcga ccacgaggat 2520
atcacaaagg ataagacctc cacagtggag gcctgcctgc ctctggagct gaccaagaac 2580
gagagctgtc tgaacagccg ggagacatct ttcatcacca acggcagctg cctggcctcc 2640
agaaagacat cttttatgat ggccctgtgc ctgtctagca tctacgagga cctgaagatg 2700
tatcaggtgg agttcaagac catgaacgcc aagctgctga tggacccaaa gcggcagatc 2760
tttctggatc agaatatgct ggccgtgatc gacgagctga tgcaggccct gaacttcaat 2820
agcgagacag tgccccagaa gtcctctctg gaggagcctg acttctacaa gaccaagatc 2880
aagctgtgca tcctgctgca cgccttccgg atcagagccg tgaccatcga tagagtgatg 2940
agctatctga acgcaagc 2958
<210> 47
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 47
gacaagaccc acacatgccc accttgtcca gcaccagagc tgctgggagg accatccgtg 60
ttcctgtttc cacccaagcc caaggatacc ctgatgatca gcaggacccc agaggtgaca 120
tgcgtggtgg tggccgtgtc ccacgaggac cctgaggtga agttcaactg gtacgtggat 180
ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag ccacgggagg agcagtacgg cagcacctat 240
agagtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 300
tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcctgcc ccaatcgaga agaccatcag caaggcaaag 360
ggacagccaa gggagcctca ggtgtatacc ctgcctccaa gccgcgacga gctgacaaag 420
aaccaggtga gcctgtcctg tgccgtgaag ggcttctacc cttccgatat cgccgtggag 480
tgggagtcta atggccagcc agagaacaat tataagacca caccccctgt gctggactcc 540
gatggctctt tctttctggt gtctaagctg accgtggata agagcaggtg gcagcagggc 600
aacgtgtttt cttgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca atcactatac acagaagtcc 660
ctgtctctga gccctggcaa g 681
<210> 48
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 48
gacaagaccc acacatgccc accttgtcca gcaccagagc tgctgggagg accatccgtg 60
ttcctgtttc cacccaagcc caaggatacc ctgatgatca gcaggacccc agaggtgaca 120
tgcgtggtgg tggccgtgtc ccacgaggac cctgaggtga agttcaactg gtacgtggat 180
ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag ccacgggagg agcagtacgg ctccacctat 240
agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 300
tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcctgcc ccaatcgaga agaccatcag caaggcaaag 360
ggacagccaa gggagcctca ggtgtacacc ctgcctccat cccgcgacga gctgacaaag 420
aaccaggtgt ctctgtggtg tctggtgaag ggcttctatc cttctgatat cgccgtggag 480
tgggagagca atggccagcc agagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 540
gatggcagct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtccaggtg gcagcagggc 600
aacgtgttta gctgttccgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac acagaagtct 660
ctgagcctgt cccctggcaa g 681
<210> 49
<211> 1365
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc DANG
<400> 49
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgataagacc cacacatgcc ccccttgtcc tgcaccagag 720
ctgctgggag gaccaagcgt gttcctgttt ccacccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780
tctcgcaccc cagaggtgac atgcgtggtg gtggccgtga gccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gccaagagag 900
gagcagtacg gctccaccta tagggtggtg tctgtgctga cagtgctgca ccaggattgg 960
ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg tccaataagg ccctgcccgc ccctatcgag 1020
aagaccatct ctaaggcaaa gggacagcct agggagccac aggtgtacac cctgcctcca 1080
tcccgggacg agctgacaaa gaaccaggtg tctctgacgt gtctggtgaa gggcttctat 1140
ccctctgata tcgccgtgga gtgggagagc aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc 1200
acaccccctg tgctggacag cgatggctcc ttctttctgt atagcaagct gaccgtggat 1260
aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttt tcttgtagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg agccctggca agtga 1365
<210> 50
<211> 2268
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc DANG
<400> 50
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg cgcctccgct 780
agggaggccg ctgaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggccg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acggctctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctga cttgtctcgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tgtacagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaagtga 2268
<210> 51
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 51
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgataagac ccacacatgc cccccttgtc ctgcaccaga gctgctggga 720
ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cctgaggtga catgcgtggt ggtggccgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat gccaagacaa agccacggga ggagcagtac 900
ggctctacct atagagtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggattg gctgaacggc 960
aaggagtata agtgcaaggt gtctaataag gccctgcccg cccctatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc tagggagcca caggtgtaca ccctgcctcc atctcgcgac 1080
gagctgacaa agaaccaggt gagcctgtgg tgtctggtga agggcttcta tccaagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caatggccag cccgagaaca attacaagac cacaccccct 1200
gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgaccgtgga taagtctaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acacagaaga gcctgtccct gtctcctggc aag 1353
<210> 52
<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-hu CD20 LC
<400> 52
cagatcgtgc tgagccagtc cccagcaatc ctgtctgcca gccctggaga gaaggtgacc 60
atgacatgcc gggccagctc ctctgtgagc tacatccact ggttccagca gaagccaggc 120
agctccccta agccatggat ctatgccaca agcaacctgg catccggagt gcccgtgcgg 180
ttttccggct ctggcagcgg cacctcctac tctctgacaa tcagcagagt ggaggcagag 240
gacgcagcaa cctactattg ccagcagtgg acctccaatc cccctacatt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag gacagtggcc gccccttccg tgttcatctt tccaccctct 360
gacgagcagc tgaagtctgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctaccca 420
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480
tctgtgacag agcaggacag caaggattcc acctattctc tgtctagcac cctgacactg 540
agcaaggccg attacgagaa gcacaaggtg tatgcctgcg aggtgacaca ccagggcctg 600
tcctctcccg tgaccaagtc cttcaacagg ggcgagtgt 639
<210> 53
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 53
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgccaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg gggccccaca 660
atcaagccat gtccaccttg caagtgtcca gcacctaatc tgctgggagg acctagcgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatct ctctgagccc tatcgtgacc 780
tgcgtggtgg tggccgtgtc tgaggacgat ccagatgtgc agatcagctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacgg ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgtccggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgccagcc cccatcgaga ggaccatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtgc gcgcaccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgtggtg tatggtgacc gacttcatgc cagaggatat ctacgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tataagaata cagagcccgt gctggacagc 1200
gatggctcct actttatgta tagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcctact cttgtagcgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtcc 1320
ttttctagaa cccccggcaa g 1341
<210> 54
<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP LC
<400> 54
cagatcgtgc tgacacagtc ccctgccatc atgtctgcca gcccaggcga gaaggtgacc 60
atgacatgct ctgccagctc cggcgtgaac ttcatgcact ggtaccagca gaagtctggc 120
acaagcccca agcggtggat cttcgacacc tccaagctgg cctctggcgt gcctgccaga 180
ttttccggct ctggcagcgg cacatcctat tctctgacca tctctagcat ggaggccgag 240
gacgccgcca cctactattg ccagcagtgg agcttcaatc cccctacatt tggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag ggcagatgca gcaccaacag tgtccatctt tccaccctcc 360
tctgagcagc tgaccagcgg aggagcatcc gtggtgtgct tcctgaacaa cttctacccc 420
aaggacatca acgtgaagtg gaagatcgat ggctctgaga ggcagaacgg cgtgctgaat 480
agctggacag accaggattc caaggactct acctatagca tgagctccac cctgacactg 540
accaaggatg agtacgagag gcacaatagc tatacatgcg aggccaccca caagacaagc 600
acctccccta tcgtgaagtc cttcaaccgc aatgagtgt 639
<210> 55
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 55
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccaga gaaagaagga gaagatgaag 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggccgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactacg gctccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 56
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 56
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccaga gagccaagga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggccgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactacg gctccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 57
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 57
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccagg ctgccgccga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggccgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactacg gctccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 58
<211> 1737
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of (anti-mu FAP VH)2, mu IgG2a knob DANG
<400> 58
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cggaggtgga 360
ggctcaggtg gtggcggatc tggaggaggc ggtagtcagg tgcagctgca gcagtccgga 420
gcagagctgg caaggcctgg agcctctgtg aacctgagct gcaaggcctc cggctacacc 480
ttcacaaaca atggcatcaa ttggctgaag cagaggaccg gacagggact ggagtggatc 540
ggcgagatct acccaagatc taccaacaca ctgtataatg agaagttcaa gggcaaggcc 600
accctgacag cagaccggag ctccaacacc gcctacatgg agctgagaag cctgacatcc 660
gaggattctg ccgtgtattt ttgtgcacgc accctgacag cacccttcgc cttttgggga 720
cagggcaccc tggtgacagt gagcgccgcc aagaccacag caccaagcgt gtatccactg 780
gcacccgtgt gcggcgatac cacaggctct agcgtgaccc tgggctgtct ggtgaagggc 840
tacttccctg agccagtgac cctgacatgg aacagcggct ctctgtcctc tggcgtgcac 900
acctttcctg ccgtgctgca gtccgatctg tatacactga gctcctctgt gaccgtgaca 960
agctccacct ggcccagcca gtccatcaca tgcaacgtgg cccaccctgc ctctagcacc 1020
aaggtggaca agaagatcga gccacggggc cccacaatca agccatgtcc accttgcaag 1080
tgtccagcac ctaatctgct gggaggacct agcgtgttca tctttccacc caagatcaag 1140
gacgtgctga tgatctctct gagccctatc gtgacctgcg tggtggtggc cgtgtctgag 1200
gacgatccag atgtgcagat cagctggttc gtgaacaatg tggaggtgca caccgcccag 1260
acccagacac accgggagga ctacggctcc acactgagag tggtgtctgc cctgcccatc 1320
cagcaccagg actggatgtc cggcaaggag tttaagtgca aggtgaacaa taaggatctg 1380
ccagccccca tcgagaggac catctctaag cctaagggca gcgtgcgcgc accacaggtg 1440
tatgtgctgc ctccacccga ggaggagatg accaagaagc aggtgacact gtggtgtatg 1500
gtgaccgact tcatgccaga ggatatctac gtggagtgga ccaacaatgg caagacagag 1560
ctgaactata agaatacaga gcccgtgctg gacagcgatg gctcctactt tatgtatagc 1620
aagctgaggg tggagaagaa gaactgggtg gagcgcaatt cctactcttg tagcgtggtg 1680
cacgagggcc tgcacaacca ccacaccaca aagtcctttt ctagaacccc cggcaag 1737
<210> 59
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of (anti-mu FAP VL)2
<400> 59
cagatcgtgc tgacacagtc ccctgccatc atgtctgcca gcccaggcga gaaggtgacc 60
atgacatgct ctgccagctc cggcgtgaac ttcatgcact ggtaccagca gaagtctggc 120
acaagcccca agcggtggat cttcgacacc tccaagctgg cctctggcgt gcctgccaga 180
ttttccggct ctggcagcgg cacatcctat tctctgacca tctctagcat ggaggccgag 240
gacgccgcca cctactattg ccagcagtgg agcttcaatc cccctacatt tggcggcggc 300
accaagctgg agatcaaggg aggtggaggc tcaggtggtg gcggatctgg aggaggcggt 360
agtcagatcg tgctgacaca gtcccctgcc atcatgtctg ccagcccagg cgagaaggtg 420
accatgacat gctctgccag ctccggcgtg aacttcatgc actggtacca gcagaagtct 480
ggcacaagcc ccaagcggtg gatcttcgac acctccaagc tggcctctgg cgtgcctgcc 540
agattttccg gctctggcag cggcacatcc tattctctga ccatctctag catggaggcc 600
gaggacgccg ccacctacta ttgccagcag tggagcttca atccccctac atttggcggc 660
ggcaccaagc tggagatcaa gagggcagat gcagcaccaa cagtgtccat ctttccaccc 720
tcctctgagc agctgaccag cggaggagca tccgtggtgt gcttcctgaa caacttctac 780
cccaaggaca tcaacgtgaa gtggaagatc gatggctctg agaggcagaa cggcgtgctg 840
aatagctgga cagaccagga ttccaaggac tctacctata gcatgagctc caccctgaca 900
ctgaccaagg atgagtacga gaggcacaat agctatacat gcgaggccac ccacaagaca 960
agcacctccc ctatcgtgaa gtccttcaac cgcaatgagt gt 1002
<210> 60
<211> 2115
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG-anti-mu FAP
scFv
<400> 60
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgccaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg gggccccaca 660
atcaagccat gtccaccttg caagtgtcca gcacctaatc tgctgggagg acctagcgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatct ctctgagccc tatcgtgacc 780
tgcgtggtgg tggccgtgtc tgaggacgat ccagatgtgc agatcagctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacgg ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgtccggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgccagcc cccatcgaga ggaccatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtgc gcgcaccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgtggtg tatggtgacc gacttcatgc cagaggatat ctacgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tataagaata cagagcccgt gctggacagc 1200
gatggctcct actttatgta tagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcctact cttgtagcgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtcc 1320
ttttctagaa cccccggcaa gggaggtgga ggctcaggtg gtggcggatc tggaggaggc 1380
ggtagtcagg tgcagctgca gcagtccgga gcagagctgg caaggcctgg agcctctgtg 1440
aacctgagct gcaaggcctc cggctacacc ttcacaaaca atggcatcaa ttggctgaag 1500
cagaggaccg gacagggact ggagtggatc ggcgagatct acccaagatc taccaacaca 1560
ctgtataatg agaagttcaa gggcaaggcc accctgacag cagaccggag ctccaacacc 1620
gcctacatgg agctgagaag cctgacatcc gaggattctg ccgtgtattt ttgtgcacgc 1680
accctgacag cacccttcgc cttttgggga cagggcaccc tggtgacagt gagcgccggt 1740
ggcggaggat caggaggagg cggtagtggc ggcggaggtt ctggtggagg aggtagccag 1800
atcgtgctga cacagtcccc tgccatcatg tctgccagcc caggcgagaa ggtgaccatg 1860
acatgctctg ccagctccgg cgtgaacttc atgcactggt accagcagaa gtctggcaca 1920
agccccaagc ggtggatctt cgacacctcc aagctggcct ctggcgtgcc tgccagattt 1980
tccggctctg gcagcggcac atcctattct ctgaccatct ctagcatgga ggccgaggac 2040
gccgccacct actattgcca gcagtggagc ttcaatcccc ctacatttgg cggcggcacc 2100
aagctggaga tcaag 2115
<210> 61
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP LC-anti-mu FAP scFv
<400> 61
cagatcgtgc tgacacagtc ccctgccatc atgtctgcca gcccaggcga gaaggtgacc 60
atgacatgct ctgccagctc cggcgtgaac ttcatgcact ggtaccagca gaagtctggc 120
acaagcccca agcggtggat cttcgacacc tccaagctgg cctctggcgt gcctgccaga 180
ttttccggct ctggcagcgg cacatcctat tctctgacca tctctagcat ggaggccgag 240
gacgccgcca cctactattg ccagcagtgg agcttcaatc cccctacatt tggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag ggcagatgca gcaccaacag tgtccatctt tccaccctcc 360
tctgagcagc tgaccagcgg aggagcatcc gtggtgtgct tcctgaacaa cttctacccc 420
aaggacatca acgtgaagtg gaagatcgat ggctctgaga ggcagaacgg cgtgctgaat 480
agctggacag accaggattc caaggactct acctatagca tgagctccac cctgacactg 540
accaaggatg agtacgagag gcacaatagc tatacatgcg aggccaccca caagacaagc 600
acctccccta tcgtgaagtc cttcaaccgc aatgagtgtg gaggtggagg ctcaggtggt 660
ggcggatctg gaggaggcgg tagtcaggtg cagctgcagc agtccggagc agagctggca 720
aggcctggag cctctgtgaa cctgagctgc aaggcctccg gctacacctt cacaaacaat 780
ggcatcaatt ggctgaagca gaggaccgga cagggactgg agtggatcgg cgagatctac 840
ccaagatcta ccaacacact gtataatgag aagttcaagg gcaaggccac cctgacagca 900
gaccggagct ccaacaccgc ctacatggag ctgagaagcc tgacatccga ggattctgcc 960
gtgtattttt gtgcacgcac cctgacagca cccttcgcct tttggggaca gggcaccctg 1020
gtgacagtga gcgccggtgg cggaggatca ggaggaggcg gtagtggcgg cggaggttct 1080
ggtggaggag gtagccagat cgtgctgaca cagtcccctg ccatcatgtc tgccagccca 1140
ggcgagaagg tgaccatgac atgctctgcc agctccggcg tgaacttcat gcactggtac 1200
cagcagaagt ctggcacaag ccccaagcgg tggatcttcg acacctccaa gctggcctct 1260
ggcgtgcctg ccagattttc cggctctggc agcggcacat cctattctct gaccatctct 1320
agcatggagg ccgaggacgc cgccacctac tattgccagc agtggagctt caatccccct 1380
acatttggcg gcggcaccaa gctggagatc aag 1413
<210> 62
<211> 2946
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc hole DANG-mu scIL-12
<400> 62
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgccaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg cggccccaca 660
atcaagccat gccccccttg caagtgtcct gcaccaaatc tgctgggagg accatccgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatca gcctgtcccc aatcgtgacc 780
tgcgtggtcg tggccgtgag cgaggacgat cctgatgtgc agatctcctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacgg ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgagcggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgcccgcc cctatcgagc ggacaatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtga gagccccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgtcttg tgccgtgacc gacttcatgc ctgaggatat ctatgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tacaagaata cagagccagt gctggactcc 1200
gatggctctt acttcatggt gagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcttaca gctgctccgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtct 1320
tttagccgga cccctggcgg tggaggtggc tcaggaggag gcggttctgg cggaggaggt 1380
agtatgtggg agctggagaa ggacgtgtac gtggtggagg tggattggac acctgacgcc 1440
cccggcgaga cagtgaacct gacatgcgat acccctgagg aggatgatat cacatggacc 1500
tccgatcaga gacacggcgt gatcggcagc ggcaagaccc tgacaatcac cgtgaaggag 1560
tttctggatg ccggccagta cacctgtcac aagggcggcg agacactgag ccactcccac 1620
ctgctgctgc acaagaagga gaatggcatc tggtccaccg agatcctgaa gaacttcaag 1680
aacaagacct tcctgaagtg tgaggcccct aattactccg gcaggtttac atgctcctgg 1740
ctggtgcaga gaaacatgga cctgaagttt aatatcaaga gctcctcctc cagccccgat 1800
agcagagccg tgacctgtgg catggccagc ctgagcgccg agaaggtgac cctggatcag 1860
agggattacg agaagtactc cgtgtcctgt caggaggatg tgacatgtcc tacagccgag 1920
gagacactgc ctatcgagct ggccctggag gccaggcagc agaataagta cgagaactac 1980
agcacaagct ttttcatcag ggacatcatc aagcccgatc cccccaagaa cctgcagatg 2040
aagcccctga agaacagcca ggtggaggtg tcctgggagt accctgatag ctggtccacc 2100
cctcactcct acttctccct gaagttcttt gtgagaatcc agagaaagaa ggagaagatg 2160
aaggagacag aggagggctg caatcagaag ggcgccttcc tggtggagaa gacatccacc 2220
gaggtgcagt gtaagggcgg caacgtgtgc gtgcaggccc aggacagata ctacaattcc 2280
agctgtagca agtgggcctg tgtgccttgt agagtgagat ccggcggcgg cggctccgga 2340
ggaggaggaa gcggaggagg cggctccaga gtgatccctg tgtccggccc tgccagatgt 2400
ctgtcccaga gcagaaacct gctgaagacc acagacgaca tggtgaagac agccagagag 2460
aagctgaagc actacagctg caccgccgag gacatcgacc acgaggatat cacaagagac 2520
cagacatcca ccctgaagac atgtctgcct ctggagctgc acaagaatga gtcctgcctg 2580
gccaccagag agacctccag caccaccagg ggcagctgcc tgccccctca gaagacctcc 2640
ctgatgatga cactgtgcct gggcagcatc tacgaggacc tgaagatgta ccagaccgag 2700
ttccaggcca tcaatgccgc cctgcagaac cacaaccacc agcagatcat cctggataag 2760
ggcatgctgg tggccatcga cgagctgatg cagagcctga accacaatgg cgagaccctg 2820
aggcagaagc ctcctgtggg cgaggccgat ccctacagag tgaagatgaa gctgtgtatc 2880
ctgctgcacg ccttttccac aagggtggtg accatcaaca gggtcatggg ctacctgtcc 2940
agcgcc 2946
<210> 63
<211> 2946
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc hole DANG-mu scIL-12
mut2
<400> 63
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgccaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg cggccccaca 660
atcaagccat gccccccttg caagtgtcct gcaccaaatc tgctgggagg accatccgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatca gcctgtcccc aatcgtgacc 780
tgcgtggtcg tggccgtgag cgaggacgat cctgatgtgc agatctcctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacgg ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgagcggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgcccgcc cctatcgagc ggacaatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtga gagccccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgtcttg tgccgtgacc gacttcatgc ctgaggatat ctatgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tacaagaata cagagccagt gctggactcc 1200
gatggctctt acttcatggt gagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcttaca gctgctccgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtct 1320
tttagccgga cccctggcgg tggaggtggc tcaggaggag gcggttctgg cggaggaggt 1380
agtatgtggg agctggagaa ggacgtgtac gtggtggagg tggattggac acctgacgcc 1440
cccggcgaga cagtgaacct gacatgcgat acccctgagg aggatgatat cacatggacc 1500
tccgatcaga gacacggcgt gatcggcagc ggcaagaccc tgacaatcac cgtgaaggag 1560
tttctggatg ccggccagta cacctgtcac aagggcggcg agacactgag ccactcccac 1620
ctgctgctgc acaagaagga gaatggcatc tggtccaccg agatcctgaa gaacttcaag 1680
aacaagacct tcctgaagtg tgaggcccct aattactccg gcaggtttac atgctcctgg 1740
ctggtgcaga gaaacatgga cctgaagttt aatatcaaga gctcctcctc cagccccgat 1800
agcagagccg tgacctgtgg catggccagc ctgagcgccg agaaggtgac cctggatcag 1860
agggattacg agaagtactc cgtgtcctgt caggaggatg tgacatgtcc tacagccgag 1920
gagacactgc ctatcgagct ggccctggag gccaggcagc agaataagta cgagaactac 1980
agcacaagct ttttcatcag ggacatcatc aagcccgatc cccccaagaa cctgcagatg 2040
aagcccctga agaacagcca ggtggaggtg tcctgggagt accctgatag ctggtccacc 2100
cctcactcct acttctccct gaagttcttt gtgagaatcc aggctgccgc cgagaagatg 2160
gccgagacag aggagggctg caatcagaag ggcgccttcc tggtggagaa gacatccacc 2220
gaggtgcagt gtaagggcgg caacgtgtgc gtgcaggccc aggacagata ctacaattcc 2280
agctgtagca agtgggcctg tgtgccttgt agagtgagat ccggcggcgg cggctccgga 2340
ggaggaggaa gcggaggagg cggctccaga gtgatccctg tgtccggccc tgccagatgt 2400
ctgtcccaga gcagaaacct gctgaagacc acagacgaca tggtgaagac agccagagag 2460
aagctgaagc actacagctg caccgccgag gacatcgacc acgaggatat cacaagagac 2520
cagacatcca ccctgaagac atgtctgcct ctggagctgc acaagaatga gtcctgcctg 2580
gccaccagag agacctccag caccaccagg ggcagctgcc tgccccctca gaagacctcc 2640
ctgatgatga cactgtgcct gggcagcatc tacgaggacc tgaagatgta ccagaccgag 2700
ttccaggcca tcaatgccgc cctgcagaac cacaaccacc agcagatcat cctggataag 2760
ggcatgctgg tggccatcga cgagctgatg cagagcctga accacaatgg cgagaccctg 2820
aggcagaagc ctcctgtggg cgaggccgat ccctacagag tgaagatgaa gctgtgtatc 2880
ctgctgcacg ccttttccac aagggtggtg accatcaaca gggtcatggg ctacctgtcc 2940
agcgcc 2946
<210> 64
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 64
gagccaaggg gccccaccat caagccatgc cccccttgca agtgtcctgc accaaacctg 60
ctgggaggac caagcgtgtt catctttcca cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 120
ctgtccccca tcgtgacatg cgtggtggtg gccgtgtccg aggacgatcc tgatgtgcag 180
atctcttggt tcgtgaacaa tgtggaggtg cacaccgccc agacccagac acaccgggag 240
gactatggct ctacactgag agtggtgagc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 300
agcggcaagg agtttaagtg caaggtgaac aataaggatc tgcccgcccc tatcgagcgg 360
accatcagca agcctaaggg ctccgtgaga gccccacagg tgtacgtgct gcctccaccc 420
gaggaggaga tgaccaagaa gcaggtgaca ctgagctgtg ccgtgaccga cttcatgcct 480
gaggatatct acgtggagtg gaccaacaat ggcaagacag agctgaacta taagaataca 540
gagccagtgc tggactccga tggctcttac tttatggtgt ccaagctgag ggtggagaag 600
aagaactggg tggagcgcaa ttcttatagc tgctccgtgg tgcacgaggg cctgcacaat 660
caccacacca caaagtcttt cagcagaacc cctggcaag 699
<210> 65
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 65
gagccaaggg gccccaccat caagccatgc cccccttgca agtgtcctgc accaaacctg 60
ctgggaggac caagcgtgtt catctttcca cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 120
ctgtccccca tcgtgacatg cgtggtggtg gccgtgtccg aggacgatcc tgatgtgcag 180
atctcttggt tcgtgaacaa tgtggaggtg cacaccgccc agacccagac acaccgggag 240
gactacggct ctacactgag agtggtgagc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 300
tccggcaagg agtttaagtg caaggtgaac aataaggatc tgcccgcccc tatcgagcgg 360
accatcagca agcctaaggg ctccgtgaga gccccacagg tgtatgtgct gcctccaccc 420
gaggaggaga tgaccaagaa gcaggtgaca ctgtggtgta tggtgaccga cttcatgcct 480
gaggatatct acgtggagtg gaccaacaat ggcaagacag agctgaacta taagaataca 540
gagccagtgc tggactccga tggctcttac tttatgtatt ctaagctgag ggtggagaag 600
aagaactggg tggagcgcaa ttcttacagc tgctccgtgg tgcacgaggg cctgcacaat 660
caccacacca caaagtcttt cagcagaacc cctggcaag 699
<210> 66
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc DANG
<400> 66
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgccaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg gggccccaca 660
atcaagccat gtccaccttg caagtgtcca gcacctaatc tgctgggagg acctagcgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatct ctctgagccc tatcgtgacc 780
tgcgtggtgg tggccgtgtc tgaggacgat ccagatgtgc agatcagctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacgg ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgtccggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgccagcc cccatcgaga ggaccatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtgc gcgcaccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgacgtg tatggtgacc gacttcatgc cagaggatat ctacgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tataagaata cagagcccgt gctggacagc 1200
gatggctcct actttatgta tagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcctact cttgtagcgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtcc 1320
ttttctagaa cccccggcaa gtga 1344
<210> 67
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc DANG
<400> 67
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccagg ctgccgccga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggccgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactacg gctccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgactt gtatggtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgt acagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 68
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 68
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagccc 660
cggggcccta caatcaagcc atgtccacct tgcaagtgtc cagcacctaa tctgctggga 720
ggacctagcg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
cctatcgtga cctgcgtggt ggtggccgtg agcgaggacg atccagatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
ggctccacac tgagagtggt gtctgccctg cctatccagc accaggactg gatgtccggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgccag cccccatcga gcggaccatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgtgg tgtatggtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctacgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actataagaa tacagagcca 1200
gtgctggaca gcgatggctc ctactttatg tatagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgttcc gtggtgcacg agggcctgca caatcaccac 1320
accacaaagt ctttcagcag aacccccggc aag 1353
<210> 69
<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of anti-mu CD20 LC
<400> 69
cagatcgtga tgagccagtc ccctgccatc ctgtccgcca gccctggcga gaaggtgaca 60
atgacctgca gggccagatc ctccgtgtcc tacatccact ggtaccagca gaagcccggc 120
agcagcccta agccctggat ctacgccacc agcaacctgg ccagcggcgt gcctggcaga 180
ttttccggct ccggcagcgg caccagctac agcctgacaa tcacaagggt ggaggccgag 240
gatgccgcca catactactg ccagcagtgg agctccaagc ctcccacctt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag gaccgacgcc gcccccaccg tgtccatctt tcccccttcc 360
tccgagcagc tgacctccgg cggcgcttcc gtggtgtgtt tcctgaataa tttctaccct 420
aaggatatca acgtgaagtg gaagatcgat ggcagcgaga ggcagaatgg cgtgctgaat 480
agctggaccg accaggacag caaggatagc acctacagca tgagctccac actgaccctg 540
acaaaggacg agtacgagag gcacaattcc tacacatgtg aggccacaca caagacctcc 600
acctccccta tcgtgaagtc cttcaacagg aacgagtgc 639
<210> 70
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA sequences of mu IgG2a Fc DANG
<400> 70
gagcccagag gccccacaat caagccttgc cccccttgca aatgtcccgc ccccaatctg 60
ctgggaggcc cttccgtctt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatctct 120
ctgagcccca tcgtgacatg cgtggtggtg gccgtgagcg aggacgatcc cgacgtgcag 180
atcagctggt tcgtcaacaa cgtggaggtg cataccgccc aaacacagac ccatagagag 240
gactacggct ccacactgag agtggtgtcc gctctgccca tccagcatca agactggatg 300
agcggcaagg agttcaagtg caaggtgaac aacaaggatc tgcccgcccc tatcgagagg 360
accatctcca agcccaaagg ctccgtgaga gctccccaag tgtatgtgct gcctcccccc 420
gaggaggaga tgaccaagaa gcaagtgaca ctgacatgca tggtgaccga tttcatgccc 480
gaagacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctcaacta caagaacacc 540
gagcccgtgc tcgacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgag ggtcgagaag 600
aaaaactggg tggagaggaa cagctacagc tgtagcgtgg tgcacgaggg actgcacaac 660
caccatacca ccaagagctt ctccagaaca cccggcaagt ga 702
<210> 71
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP HC
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
<210> 72
<211> 257
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP scFv
<400> 72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
145 150 155 160
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
165 170 175
Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
180 185 190
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
195 200 205
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
210 215 220
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
225 230 235 240
Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
245 250 255
Lys
<210> 73
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12
<400> 73
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
515
<210> 74
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 p40
<400> 74
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser
305
<210> 75
<211> 197
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 p35
<400> 75
Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1 5 10 15
His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
20 25 30
Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
35 40 45
His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
50 55 60
Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65 70 75 80
Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
85 90 95
Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
100 105 110
Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
115 120 125
Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
130 135 140
Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145 150 155 160
Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
165 170 175
Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
180 185 190
Tyr Leu Asn Ala Ser
195
<210> 76
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1
<400> 76
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Lys Arg Glu Ala Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
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355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
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Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
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Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
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Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
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Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
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Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
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Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
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100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
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Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
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Gly Ala Ser Lys Arg Glu Ala Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
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Cys Ser
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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355 360 365
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485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
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245 250 255
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
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355 360 365
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Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
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305 310
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100 105 110
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Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala
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Ala
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<223> mu scIL-12 mut1
<400> 88
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly
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100 105 110
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115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
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260 265 270
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IL-12 p35 wt_AAK84425
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Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DARPin AMG-506/MP-0310
<400> 247
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1 5 10 15
Glu Val Arg Glu Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp
20 25 30
Val Leu Gly Trp Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Phe Glu Gly His Leu
35 40 45
Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Lys Lys Gly Trp Thr Pro Leu Gln Leu Ala Ala Arg Thr Gly His
65 70 75 80
Leu Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn Ala
85 90 95
Lys Asp His Ile Gly Ala Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Trp Gln Gly
100 105 110
His Pro Glu Ile Val Glu Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asp Val Asn
115 120 125
Ala Gln Asp Lys Ser Gly Lys Thr Pro Ala Asp Leu Ala Ala Asp Ala
130 135 140
Gly His Glu Asp Ile Ala Glu Val Leu Gln Lys Ala Ala
145 150 155
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<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of NG-641
<400> 248
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 249
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of NG-641
<400> 249
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
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100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 28H1
<400> 250
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Trp Ala Ser Gly Glu Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 251
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 28H1
<400> 251
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Val Ile Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 252
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 4B9
<400> 252
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ile Gly Ser Gly Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Trp Phe Gly Gly Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 253
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 4B9
<400> 253
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Asn Val Gly Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ile Met Leu Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 254
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of OMTX-705
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Asn
20 25 30
Ile Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Phe His Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Gly Gly Thr Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 255
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of OMTX-705
<400> 255
Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ala Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 256
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 3F2
<400> 256
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Trp Phe Gly Gly Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 257
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 3F2
<400> 257
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Tyr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Asn Val Gly Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ile Met Leu Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 258
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 4G8
<400> 258
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 4G8
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Ser Ala Ile Gly Val Ser Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Lys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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20 25 30
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35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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35 40 45
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 19G1
<400> 265
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Gly Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Trp Gly Gly Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 5B8
<400> 269
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 270
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
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115
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 5F1
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
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115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 273
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1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Gly Pro Gly Gly Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Asn Val Gly Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ile Met Leu Pro
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100 105
<210> 274
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 16F1
<400> 274
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ile Gly Ser Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Asp Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 276
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Leu Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 16F8
<400> 277
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Asn Val Gly Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of O3C9
<400> 278
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 279
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 280
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<210> 281
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 22A3
<400> 281
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<210> 282
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 29B11
<400> 282
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ile Gly Ser Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys Gly Trp Phe Gly Gly Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 283
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 29B11
<400> 283
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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100 105
<210> 284
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of O2D7
<400> 284
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
<210> 285
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of O2D7
<400> 285
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 286
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 23C10
<400> 286
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Ser Ala Ile Ser Thr Asn Gly Asn Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser
770 775 780
Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys
785 790 795 800
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn Gly Ile Asn Trp Leu Lys Gln
805 810 815
Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser
820 825 830
Thr Asn Thr Leu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
835 840 845
Ala Asp Arg Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr
850 855 860
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Leu Thr Ala Pro
865 870 875 880
Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly
885 890 895
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
900 905 910
Gly Ser Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser
915 920 925
Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn
930 935 940
Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp
945 950 955 960
Ile Phe Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
965 970 975
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
980 985 990
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro
995 1000 1005
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1010 1015 1020
<210> 303
<211> 1020
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc DANG-anti-mu FAP scFv
<400> 303
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser
770 775 780
Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys
785 790 795 800
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn Gly Ile Asn Trp Leu Lys Gln
805 810 815
Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser
820 825 830
Thr Asn Thr Leu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr
835 840 845
Ala Asp Arg Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr
850 855 860
Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Leu Thr Ala Pro
865 870 875 880
Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly
885 890 895
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
900 905 910
Gly Ser Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser
915 920 925
Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn
930 935 940
Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp
945 950 955 960
Ile Phe Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
965 970 975
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
980 985 990
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro
995 1000 1005
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1010 1015 1020
<210> 304
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc
<400> 304
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 305
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc
<400> 305
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
Claims (31)
- IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및
FAP(Fibroblast activation protein alpha)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질. - 제1항에 있어서,
IL-12 또는 이의 변이체는 IL-12A(p35) 또는 이의 변이체; 및 IL-12B(p40) 또는 이의 변이체를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
IL-12 또는 이의 변이체는 하기 구조식(I) 또는 구조식(II)로 이루어진 것인, 융합단백질:
N'-Y-[링커(1)]o-Z-C' (I)
N'-Z-[링커(1)]o-Y-C' (II)
이때, 상기 구조식(I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 Y는 IL-12A 또는 이의 변이체이고,
상기 Z는 IL-12B 또는 이의 변이체이며,
상기 링커(1)는 펩타이드 링커이고,
상기 o는 O 또는 1이다. - 제2항에 있어서,
상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 74의 아미노산 서열에서 K258A, K260A, K263A 및 K264A로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
상기 IL-12B(p40)는 서열번호 74 또는 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제4항에 있어서,
상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 77, 서열번호 79, 서열번호 89 또는 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
상기 IL-12A(p35)는 서열번호 75 또는 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 IL-12는 서열번호 73, 서열번호 76, 서열번호 78, 서열번호 85, 서열번호 88 또는 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는
서열번호 96의 HCDR1, 서열번호 97의 HCDR2 및 서열번호 98의 HCDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 99의 LCDR1, 서열번호 100의 LCDR2, 서열번호 101의 LCDR3를 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 104의 HCDR1, 서열번호 105의 HCDR2 및 서열번호 106의 HCDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 107의 LCDR1, 서열번호 108의 LCDR2, 서열번호 109의 LCDR3를 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 127의 HCDR1, 서열번호 128의 HCDR2, 서열번호 129의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 130의 LCDR1, 서열번호 131의 LCDR2, 서열번호 132의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 133의 HCDR1, 서열번호 134의 HCDR2, 서열번호 135의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 136의 LCDR1, 서열번호 137의 LCDR2, 서열번호 138의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 139의 HCDR1, 서열번호 140의 HCDR2, 서열번호 141의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 142의 LCDR1, 서열번호 143의 LCDR2, 서열번호 144의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 145의 HCDR1, 서열번호 146의 HCDR2, 서열번호 147의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 148의 LCDR1, 서열번호 149의 LCDR2, 서열번호 150의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 151의 HCDR1, 서열번호 152의 HCDR2, 서열번호 153의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 154의 LCDR1, 서열번호 155의 LCDR2, 서열번호 156의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 157의 HCDR1, 서열번호 158의 HCDR2, 서열번호 159의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 160의 LCDR1, 서열번호 161의 LCDR2, 서열번호 162의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 163의 HCDR1, 서열번호 164의 HCDR2, 서열번호 165의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 166의 LCDR1, 서열번호 167의 LCDR2, 서열번호 168의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 169의 HCDR1, 서열번호 170의 HCDR2, 서열번호 171의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 172의 LCDR1, 서열번호 173의 LCDR2, 서열번호 174의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 175의 HCDR1, 서열번호 176의 HCDR2, 서열번호 177의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 178의 LCDR1, 서열번호 179의 LCDR2, 서열번호 180의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 181의 HCDR1, 서열번호 182의 HCDR2, 서열번호 183의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 184의 LCDR1, 서열번호 185의 LCDR2, 서열번호 186의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 187의 HCDR1, 서열번호 188의 HCDR2, 서열번호 189의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 190의 LCDR1, 서열번호 191의 LCDR2, 서열번호 192의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 193의 HCDR1, 서열번호 194의 HCDR2, 서열번호 195의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 196의 LCDR1, 서열번호 197의 LCDR2, 서열번호 198의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 199의 HCDR1, 서열번호 200의 HCDR2, 서열번호 201의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 202의 LCDR1, 서열번호 203의 LCDR2, 서열번호 204의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 205의 HCDR1, 서열번호 206의 HCDR2, 서열번호 207의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 208의 LCDR1, 서열번호 209의 LCDR2, 서열번호 210의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 211의 HCDR1, 서열번호 212의 HCDR2, 서열번호 213의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 214의 LCDR1, 서열번호 215의 LCDR2, 서열번호 216의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 217의 HCDR1, 서열번호 218의 HCDR2, 서열번호 219의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 220의 LCDR1, 서열번호 221의 LCDR2, 서열번호 222의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 223의 HCDR1, 서열번호 224의 HCDR2, 서열번호 225의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 226의 LCDR1, 서열번호 227의 LCDR2, 서열번호 228의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 229의 HCDR1, 서열번호 230의 HCDR2, 서열번호 231의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 232의 LCDR1, 서열번호 233의 LCDR2, 서열번호 234의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 235의 HCDR1, 서열번호 236의 HCDR2, 서열번호 237의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 238의 LCDR1, 서열번호 239의 LCDR2, 서열번호 240의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역; 또는
서열번호 241의 HCDR1, 서열번호 242의 HCDR2, 서열번호 243의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 244의 LCDR1, 서열번호 245의 LCDR2, 서열번호 246의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는
서열번호 102의 중쇄가변영역 및 서열번호 103의 경쇄가변영역;
서열번호 110의 중쇄가변영역 및 서열번호 111의 경쇄가변영역;
서열번호 248의 중쇄가변영역 및 서열번호 249의 경쇄가변영역;
서열번호 250의 중쇄가변영역 및 서열번호 251의 경쇄가변영역;
서열번호 252의 중쇄가변영역 및 서열번호 253의 경쇄가변영역;
서열번호 254의 중쇄가변영역 및 서열번호 255의 경쇄가변영역;
서열번호 256의 중쇄가변영역 및 서열번호 257의 경쇄가변영역;
서열번호 258의 중쇄가변영역 및 서열번호 259의 경쇄가변영역;
서열번호 260의 중쇄가변영역 및 서열번호 261의 경쇄가변영역;
서열번호 262의 중쇄가변영역 및 서열번호 263의 경쇄가변영역;
서열번호 264의 중쇄가변영역 및 서열번호 265의 경쇄가변영역;
서열번호 266의 중쇄가변영역 및 서열번호 267의 경쇄가변영역;
서열번호 268의 중쇄가변영역 및 서열번호 269의 경쇄가변영역;
서열번호 270의 중쇄가변영역 및 서열번호 271의 경쇄가변영역;
서열번호 272의 중쇄가변영역 및 서열번호 273의 경쇄가변영역;
서열번호 274의 중쇄가변영역 및 서열번호 275의 경쇄가변영역;
서열번호 276의 중쇄가변영역 및 서열번호 277의 경쇄가변영역;
서열번호 278의 중쇄가변영역 및 서열번호 279의 경쇄가변영역;
서열번호 280의 중쇄가변영역 및 서열번호 281의 경쇄가변영역;
서열번호 282의 중쇄가변영역 및 서열번호 283의 경쇄가변영역;
서열번호 284의 중쇄가변영역 및 서열번호 285의 경쇄가변영역;
서열번호 286의 중쇄가변영역 및 서열번호 287의 경쇄가변영역;
서열번호 72의 scFv를 포함하는 것; 또는
서열번호 84의 scFv를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
제1 단량체는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 포함하는 것인, 융합단백질. - 제3항에 있어서,
상기 제1 단량체는 하기 구조식 (III) 또는 구조식 (IV)로 이루어진 것인, 융합단백질:
N'-X-[링커(2)]p-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]q-(T)r-C' (III)
N'-(T)r-[링커(2)]q -Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]p-X-C' (IV)
이때, 상기 구조식 (III) 및 (IV)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 X는 상기 구조식 (I) 또는 (II)이고,
상기 T는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이며,
상기 링커(2) 및 링커(3)는 펩타이드 링커이고,
상기 p, q 및 r은 각각 독립적으로 O 또는 1이다. - 제3항 또는 제12항에 있어서,
상기 링커는 (G4S)n 링커를 포함할 수 있으며,
상기 n은 1 내지 10의 정수 중 어느 하나인 것인, 융합단백질. - 제12항에 있어서,
상기 제1 단량체의 Fc 영역은 인간 IgG1 또는 마우스 IgG2a 유래인, 융합단백질. - 제12항에 있어서,
상기 제1 단량체의 Fc는 놉 구조 또는 홀 구조를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 제2 단량체는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 포함하는 것인, 융합단백질. - 제16항에 있어서,
상기 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 Fab, scFv, Fv 또는 이의 단편인 것인, 융합단백질. - 제16항에 있어서,
상기 추가적으로 결합된 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 제2 단량체의 N 말단 또는 C 말단에 결합되는 것인, 융합단백질. - 제3항에 있어서,
상기 제2 단량체는 하기 구조식 (V)를 포함하는 것인, 융합단백질:
N'-(R)s-[링커(4)]t-Q-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]v-(W)a-C' (V)
구조식 (V)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 R은 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이고,
상기 Q는 FAP에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이며,
상기 W는 FAP에 특이적으로 결합하는 scFv; 또는 구조식 (I) 또는 (II)의 IL-12 또는 이의 변이체이고,
상기 링커(4) 내지 링커(6)는 펩타이드 링커이며,
상기 s, t, u 및 v은 각각 독립적으로 O 또는 1이다. - 제19항에 있어서,
상기 구조식 (V)는 하기 구조식 (V') 및 (V'')을 포함하는 것인, 융합단백질:
N'-(R')s-[링커(4)]t-Q'-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]p-(W)a-C' (V')
N'-(R'')s-[링커(4)]t-Q''-[링커(7)]x-(W)b-C' (V'')
이때, 상기 구조식 (V') 및 (V'')에 있어서,
R'은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
R''은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, R' 및 R''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며;
Q'은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
Q''은 FAP에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, Q' 및 Q''는 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며,
R' 및 Q'은 각각 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
R'' 및 Q''은 각각 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, R' 및 R''; 및 Q' 및 Q''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 FAP에 특이적으로 결합하며,
상기 W는 FAP에 특이적으로 결합하는 scFv이고,
상기 링커(4), 링커(5) 및 링커(7)은 펩타이드 링커이며,
상기 s, t, u, x, a 및 b는 각각 독립적으로 O 또는 1이다. - 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 구조식 (III) 및 구조식 (V); 구조식 (IV) 및 구조식 (V); 구조식 (III) 및 구조식 (III); 구조식 (IV) 및 구조식 (IV); 또는 구조식 (V) 및 구조식 (V)를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 제2 단량체는 서열번호 102의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄; 또는 서열번호 110의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 111의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
상기 제2 단량체의 Fc는 놉 구조 또는 홀 구조를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제24항에 있어서,
상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 피부암, 골암, 다발성골수종, 신경교종, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물. - 제1항의 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제26항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제1항의 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제28항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제27항 및 제29항의 벡터가 도입된 형질전환 세포.
- i) 제30항의 형질전환 세포를 배양하는 단계; 및
ii) 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 회수하는 단계를 포함하는 융합단백질의 생산방법.
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