KR20220020229A - Il-12 및 항-cd20 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 - Google Patents
Il-12 및 항-cd20 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220020229A KR20220020229A KR1020210105691A KR20210105691A KR20220020229A KR 20220020229 A KR20220020229 A KR 20220020229A KR 1020210105691 A KR1020210105691 A KR 1020210105691A KR 20210105691 A KR20210105691 A KR 20210105691A KR 20220020229 A KR20220020229 A KR 20220020229A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- seq
- ser
- variable region
- chain variable
- val
- Prior art date
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims description 154
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims description 153
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 253
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 253
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 216
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 215
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 139
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 74
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 70
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 49
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 101710187487 Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 claims description 36
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 101710194995 Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 claims description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 19
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 16
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 16
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 24
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 23
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 11
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 155
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 155
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 85
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 85
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 85
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 57
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 50
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 50
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 38
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 29
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 29
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 27
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 27
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 26
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 25
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 24
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 23
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 23
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 22
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 22
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013636 protein dimer Substances 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 20
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 20
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 20
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 18
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 18
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 18
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 17
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 17
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 17
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 17
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 17
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 17
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 16
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 16
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 16
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 16
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 15
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 15
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 15
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 15
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 15
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 15
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 15
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 15
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 15
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 15
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 15
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 15
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 15
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 15
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 15
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 15
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 15
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 15
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 15
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 14
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 14
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 14
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 14
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 14
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 14
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 14
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 14
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 14
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 14
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 14
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 14
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 14
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 14
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 14
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 14
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 14
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 14
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 14
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 13
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 13
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 13
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 13
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 13
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 13
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 13
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 13
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 13
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 13
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 13
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 12
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 12
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 12
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 12
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 12
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 12
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 12
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 12
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 11
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 11
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 10
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 10
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 9
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 9
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 9
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 9
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 9
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 9
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 8
- GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- BRIZMMZEYSAKJX-QEJZJMRPSA-N Ser-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRIZMMZEYSAKJX-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 8
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 8
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 8
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 8
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 8
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 8
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 8
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 8
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 8
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 8
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- QXNGSPZMGFEZNO-QRTARXTBSA-N Asn-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QXNGSPZMGFEZNO-QRTARXTBSA-N 0.000 description 7
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 7
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 7
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 7
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 7
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 7
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 7
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 7
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 7
- GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N Trp-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N 0.000 description 7
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 7
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 7
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 7
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 6
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- PEIBBAXIKUAYGN-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 PEIBBAXIKUAYGN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 6
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 6
- QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N Ala-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 6
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N Arg-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N Arg-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N Asn-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 6
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- WLKVEEODTPQPLI-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLKVEEODTPQPLI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- CRNKLABLTICXDV-GUBZILKMSA-N Asp-His-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CRNKLABLTICXDV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N Asp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N 0.000 description 6
- SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N Asp-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 6
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 6
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- HAYVLBZZBDCKRA-SRVKXCTJSA-N Cys-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HAYVLBZZBDCKRA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N Cys-Ser-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N Gln-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 6
- UQKVUFGUSVYJMQ-IRIUXVKKSA-N Gln-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UQKVUFGUSVYJMQ-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 6
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- MIIGESVJEBDJMP-FHWLQOOXSA-N Glu-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MIIGESVJEBDJMP-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 6
- UDEPRBFQTWGLCW-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UDEPRBFQTWGLCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 6
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 6
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 6
- KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 6
- LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 6
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FFKJUTZARGRVTH-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FFKJUTZARGRVTH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N Ile-Gln-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 6
- WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N Ile-Glu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 6
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 6
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 6
- KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N Ile-Thr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 6
- RWHRUZORDWZESH-ZQINRCPSSA-N Ile-Trp-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RWHRUZORDWZESH-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 6
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 6
- AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N Leu-His-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- KXCMQWMNYQOAKA-SRVKXCTJSA-N Leu-Met-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KXCMQWMNYQOAKA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- BCUVPZLLSRMPJL-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BCUVPZLLSRMPJL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 6
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N Met-Phe-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N 0.000 description 6
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N Met-Val-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 6
- IQJMEDDVOGMTKT-SRVKXCTJSA-N Met-Val-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IQJMEDDVOGMTKT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- LYCOGHUNJCETDK-JYJNAYRXSA-N Phe-Met-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LYCOGHUNJCETDK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N Phe-Phe-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 6
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N Pro-Cys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N Ser-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 6
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 6
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N Thr-Cys-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N 0.000 description 6
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- UGFSAPWZBROURT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O UGFSAPWZBROURT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 6
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 6
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 6
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 6
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 6
- HXNVJPQADLRHGR-JBACZVJFSA-N Trp-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N HXNVJPQADLRHGR-JBACZVJFSA-N 0.000 description 6
- UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N Trp-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N 0.000 description 6
- UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 6
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 6
- KEHKBBUYZWAMHL-DZKIICNBSA-N Tyr-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KEHKBBUYZWAMHL-DZKIICNBSA-N 0.000 description 6
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 6
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N Val-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 6
- CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N Val-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CNC=N1 CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 5
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 5
- DBNGDEAQXGFGRA-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DBNGDEAQXGFGRA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 5
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 5
- UUSQVWOVUYMLJA-PPCPHDFISA-N Thr-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UUSQVWOVUYMLJA-PPCPHDFISA-N 0.000 description 5
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 5
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 4
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- SXMSEHDMNIUTSP-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SXMSEHDMNIUTSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 4
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 3
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- VVEQUISRWJDGMX-VKOGCVSHSA-N Pro-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 VVEQUISRWJDGMX-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 3
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 3
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 3
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NWVVKQZOVSTDBQ-CIUDSAMLSA-N Ala-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NWVVKQZOVSTDBQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 2
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N Arg-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- BVBKBQRPOJFCQM-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BVBKBQRPOJFCQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N Arg-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N Arg-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ILJQISGMGXRZQQ-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ILJQISGMGXRZQQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N Cys-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N Cys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- SSNJZBGOMNLSLA-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SSNJZBGOMNLSLA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- UEMWZFHQKFYFKZ-NYVOZVTQSA-N Cys-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CS)N)C(O)=O)=CNC2=C1 UEMWZFHQKFYFKZ-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KWLMLNHADZIJIS-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KWLMLNHADZIJIS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QFJPFPCSXOXMKI-BPUTZDHNSA-N Gln-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QFJPFPCSXOXMKI-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- YRMZCZIRHYCNHX-RYUDHWBXSA-N Glu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O YRMZCZIRHYCNHX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N Glu-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 2
- NTNUEBVGKMVANB-NHCYSSNCSA-N Glu-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O NTNUEBVGKMVANB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BZKDJRSZWLPJNI-SRVKXCTJSA-N His-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BZKDJRSZWLPJNI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N His-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- UMYZBHKAVTXWIW-GMOBBJLQSA-N Ile-Asp-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UMYZBHKAVTXWIW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- SJIGTGZVQGLMGG-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Arg Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O SJIGTGZVQGLMGG-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PBGDOSARRIJMEV-DLOVCJGASA-N Leu-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PBGDOSARRIJMEV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MTBBHUKKPWKXBT-ULQDDVLXSA-N Lys-Met-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MTBBHUKKPWKXBT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- DCHHUGLTVLJYKA-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCHHUGLTVLJYKA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N Met-His-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- FMYLZGQFKPHXHI-GUBZILKMSA-N Met-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FMYLZGQFKPHXHI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N Phe-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- OWCLJDXHHZUNEL-IHRRRGAJSA-N Phe-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OWCLJDXHHZUNEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N Phe-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N Phe-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- NOXSEHJOXCWRHK-DCAQKATOSA-N Pro-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NOXSEHJOXCWRHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N Pro-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FEVDNIBDCRKMER-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEVDNIBDCRKMER-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108010054530 RGDN peptide Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N Thr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 2
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- NDXSOKGYKCGYKT-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NDXSOKGYKCGYKT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N Thr-Pro-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 2
- ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N Thr-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N Trp-Gly-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N 0.000 description 2
- KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N Trp-Ile-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N 0.000 description 2
- WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N Trp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 2
- ICPRIGUXAFULPH-ILWGZMRPSA-N Trp-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N)C(=O)O ICPRIGUXAFULPH-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N Tyr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- IEBGHUMBJXIXHM-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N IEBGHUMBJXIXHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YDVDTCJGBBJGRT-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N YDVDTCJGBBJGRT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229940064577 divozilimab Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 2
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPPRYMYMNVAFR-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylethanol Chemical compound OCCS.OCCS WAPPRYMYMNVAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220485323 ATP-dependent DNA/RNA helicase DHX36_N77G_mutation Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CTJRFALAOYAJBX-NWLDYVSISA-N Gln-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O CTJRFALAOYAJBX-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ZZIFPJZQHRJERU-WDSKDSINSA-N Glu-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O ZZIFPJZQHRJERU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- JPWIMMUNWUKOAD-STQMWFEESA-N Gly-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN JPWIMMUNWUKOAD-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N Gly-Ile-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101001010600 Homo sapiens Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 1
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YSGBJIQXTIVBHZ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N Ile-Tyr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 description 1
- 102000014154 Interleukin-12 Subunit p35 Human genes 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710103840 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N Lys-Gln-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XFANQCRHTMOEAP-WDSOQIARSA-N Lys-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XFANQCRHTMOEAP-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 101000959737 Mus musculus Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583937 Mus musculus CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038345 Mus musculus GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 101001090482 Mus musculus Glutathione S-transferase LANCL1 Proteins 0.000 description 1
- 101001010586 Mus musculus Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001076432 Mus musculus Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000808124 Mus musculus Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N Phe-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BPIFSOUEUYDJRM-DCPHZVHLSA-N Phe-Trp-Ala Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIFSOUEUYDJRM-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N Ser-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N Trp-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N Trp-Phe-Gln Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZHDQRPWESGUDST-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102220548967 Tumor suppressor candidate gene 1 protein_D45A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220549038 Tumor suppressor candidate gene 1 protein_D51A_mutation Human genes 0.000 description 1
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QPBJXNYYQTUTDD-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QPBJXNYYQTUTDD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N Val-Lys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21026—Prolyl oligopeptidase (3.4.21.26), i.e. proline-specific endopeptidase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 IL-12 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 이중 특이적 항체를 제공한다. 상기 이중 특이적 항체는 IL-12에 의한 항암 효과를 나타낸다. 특히, 상기 항-CD20 항체를 하나의 항체에서 구현할 경우, 종양 내에서 특이적으로 발현이 높은 CD20을 대상으로 하여 IL-12를 종양 부위에 특이적으로 위치화(localization) 시킴으로써 효율적으로 암을 치료할 수 있다. 따라서, 상기 이중 특이적 항체는 항암 치료용 약학 조성물로서 활용할 수 있어 산업적 활용 가능성이 높다.
Description
본 발명은 IL-12 또는 이의 변이체; 및 항-CD20 항체를 포함하는 신규한 융합단백질 및 이를 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
인터루킨-12(Interleukin-12)는 대표적인 염증성 사이토카인으로서 세포성 면역 반응을 효과적으로 유도하는데 필수적인 역할을 한다. IL-12는 이황화결합으로 연결된 40 kDa(p40) 및 35 kDa(p35) 서브유닛을 포함하는 헤테로다이머(heterodimeric) 단백질이며, 활성화된 대식세포, 단핵구, 수지상세포 및 활성 B 림프구에 의해 생성된다. IL-12는 T-helper 1 세포 면역을 증진시킬 수 있고, 세포성 T-림프구의 세포독성을 증가시키며, 혈관신생을 억제시킬 수 있다. 일반적으로 IL-12는 T 세포 및 NK 세포에서 IFN-γ 생산을 활성화시킨다.
IL-12의 국소적 발현은 종양세포가 T-세포 매개 세포독성에 민감하게 반응하도록 하며, 결과적으로 종양 성장 억제 및 체액성 면역의 구축을 가져온다. 그러나, IL-12의 임상 적용에 있어서의 단점은 투여 시 사이토카인 연관 독성이 전신에 나타날 수 있다는 점이다. 이러한 임상 결과는 암의 치료를 위한 단일치료제로서의 IL-12의 한계를 보여준다.
또한, CD20은 분자량이 대략 35 kDa인 미성숙 B(pre B) 림프구 및 성숙한 B 림프구 상에 위치하는 소수성 횡막 단백질로, B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)에서 90% 이상 발현된다. 그러나, 조혈 줄기세포, 정상 형질세포 또는 기타 정상 조직에서는 발견되지 않는다. 인간 CD20 항원에 대한 항체인 리툭시맙(rituximab)은 B 세포 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 사용되어 왔으며, 미국등록특허 제5,776,456호에 "C2B8"로 언급된 항체이다. 상기 C2B8과 같은 항체의 성공에도 불구하고, 향상된 특성을 갖는 항-CD20에 대한 지속적인 요구가 있다.
이에 본 발명자들은 항암 효과를 가지는 신규한 융합단백질을 개발하기 위해 연구한 결과, IL-12 및 항-CD20 항체를 포함한 융합단백질이 전신 독성을 줄이면서 항암 활성이 증가함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은, IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 형질전환 세포를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, i) 상기 형질전환 세포를 배양하는 단계; 및 ii) 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 회수하는 단계를 포함하는 융합단백질의 생산방법을 제공한다.
IL-12 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질은 IL-12에 의한 항암 효과를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 항-CD20 항체를 하나의 항체에서 구현할 경우, 종양에 특이적으로 IL-12를 축적시킴으로써 전신 독성(systemic toxicity)을 줄이고, 종양 특이적 항암 효과를 나타냄을 확인하였다. 즉, 종양 내에서 특이적으로 발현이 높은 CD20을 대상으로 하여 IL-12를 종양 부위에 특이적으로 위치화(localization) 시킴으로써 효율적으로 암을 치료할 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 T2.01, T2.02, T2.03, T2.04, T2.05, T2.06 및 T2.07에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 2는 일 실시예에 따른 T2.08, T2.09, T2.10, T2.11, T2.12 및 T2.13에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 3은 일 실시예에 따른 T2.14, T2.15, T2.16, T2.17 및 Rituximab에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 4는 일 실시예에 따른 T2.01m, T2.02m, T2.03m, T2.04m, T2.05m, T2.06m 및 T2.07m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 5는 일 실시예에 따른 T2.08m, T2.09m, T2.10m, T2.11m, T2.12m 및 T2.13m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 6은 일 실시예에 따른 T2.15m, T2.16m, T2.17m 및 18B12에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 7은 재조합 인간 CD20(recombinant human CD20, rhCD20)에 대한 T2.01 및 T2.02의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 8은 Raji 세포, Ramos 세포 및 Jurkat 세포에 대한 Rituximab, T2.01 및 T2.02의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 9는 A20 세포에 대한 18B12, T2.01m 및 T2.02m의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 10은 Rituximab, T2.01 및 T2.02의 IL-12 수용체 베타 1과의 결합력을 효소 결합 면역 침강 분석법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 11은 Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.12의 항체 의존 독성능을 ADCC 리포터 분석을 통해 나타낸 도면이다.
도 12는 T2.01m, T2.02m, T2.03m 및 18B12의 IL-12 활성을 HEKblue 리포터 세포에서의 흡광도를 통해 확인한 그래프이다.
도 13은 T2.01, T2.02 및 T2.17의 IL-12 활성을 인간 T 세포의 신호전달능을 통해 나타낸 그래프이다.
도 14는 Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.03에 의해 인간 T 세포의 사이토카인 IFN-γ 분비능을 측정한 그래프이다.
도 15는 Rituximab, T2.01 및 T2.02를 혼합 림프구와 반응시킨 후, IFN-γ 분비능을 효소 결합 면역 침강 분석법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 16은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법(chemotherapy)을 농도별 처리한 후 각 마우스의 종양 크기의 변화를 측정하여 스파이더 플랏(spider plot)으로 나타낸 그래프이다.
도 17은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법(chemotherapy)을 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 18은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법을 처리한 후, 부작용 확인을 위해 마우스의 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 19는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법을 처리한 후 9일째에 마우스의 종양조직을 수확(harvest)하고, 그 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 20은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법을 처리한 후 9일째에 수확된 종양조직으로부터 면역세포를 분리하고, 종양 내 면역세포의 분포도를 유세포분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 21은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 대해 T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 마우스에 A20 세포와 4T1 세포를 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 A20 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 22는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 대해 T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 마우스에 A20 세포와 4T1 세포를 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 4T1 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 23은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 대해 T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 마우스에 A20 세포와 4T1 세포를 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 부작용 확인을 위해 마우스의 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 24는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.02m, 또는 18B12를 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 25는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.02m 또는 T2.13m을 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 26은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.02m 또는 18B12 및 T2.13m을 병용처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 27은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 또는 T2.03m을 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 28은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 또는 T2.03m을 처리한 후, 부작용 확인을 위해 마우스의 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 29는 재조합 인간 CD20에 대한 T2.04, T2.05, T2.06 및 T2.07의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 30은 재조합 인간 CD20에 대한 T2.08, T2.09, T2.10 및 T2.11의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 31은 항-CD20/IL-12 융합단백질(왼쪽으로부터 첫번째; 도면 중 왼쪽은 anti-CD20의 단량체이고, 오른쪽은 IL-12를 포함하는 단량체이다), 이중 가변 도메인을 가지는 항-CD20/IL-12 융합단백질, CD20에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv)이 결합된 항-CD20/IL-12 이중 항체(세번째 및 네번째), IL-12가 Fc의 C 말단에 결합된 항-CD20/IL-12 융합단백질(다섯번째)의 모식도이다.
도 32는 CD20에 특이적인 Fab/CD20에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12 융합단백질(왼쪽), CD20에 특이적인 Fab 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(가운데) 및 CD20에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(오른쪽)의 모식도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 T2.08, T2.09, T2.10, T2.11, T2.12 및 T2.13에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 3은 일 실시예에 따른 T2.14, T2.15, T2.16, T2.17 및 Rituximab에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 4는 일 실시예에 따른 T2.01m, T2.02m, T2.03m, T2.04m, T2.05m, T2.06m 및 T2.07m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 5는 일 실시예에 따른 T2.08m, T2.09m, T2.10m, T2.11m, T2.12m 및 T2.13m에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 6은 일 실시예에 따른 T2.15m, T2.16m, T2.17m 및 18B12에 대한 SDS-PAGE 결과이다.
도 7은 재조합 인간 CD20(recombinant human CD20, rhCD20)에 대한 T2.01 및 T2.02의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석방법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 8은 Raji 세포, Ramos 세포 및 Jurkat 세포에 대한 Rituximab, T2.01 및 T2.02의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 9는 A20 세포에 대한 18B12, T2.01m 및 T2.02m의 결합력을 유세포 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 10은 Rituximab, T2.01 및 T2.02의 IL-12 수용체 베타 1과의 결합력을 효소 결합 면역 침강 분석법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 11은 Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.12의 항체 의존 독성능을 ADCC 리포터 분석을 통해 나타낸 도면이다.
도 12는 T2.01m, T2.02m, T2.03m 및 18B12의 IL-12 활성을 HEKblue 리포터 세포에서의 흡광도를 통해 확인한 그래프이다.
도 13은 T2.01, T2.02 및 T2.17의 IL-12 활성을 인간 T 세포의 신호전달능을 통해 나타낸 그래프이다.
도 14는 Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.03에 의해 인간 T 세포의 사이토카인 IFN-γ 분비능을 측정한 그래프이다.
도 15는 Rituximab, T2.01 및 T2.02를 혼합 림프구와 반응시킨 후, IFN-γ 분비능을 효소 결합 면역 침강 분석법을 통해 나타낸 그래프이다.
도 16은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법(chemotherapy)을 농도별 처리한 후 각 마우스의 종양 크기의 변화를 측정하여 스파이더 플랏(spider plot)으로 나타낸 그래프이다.
도 17은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법(chemotherapy)을 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 18은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법을 처리한 후, 부작용 확인을 위해 마우스의 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 19는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법을 처리한 후 9일째에 마우스의 종양조직을 수확(harvest)하고, 그 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 20은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 및 화학요법을 처리한 후 9일째에 수확된 종양조직으로부터 면역세포를 분리하고, 종양 내 면역세포의 분포도를 유세포분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 21은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 대해 T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 마우스에 A20 세포와 4T1 세포를 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 A20 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 22는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 대해 T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 마우스에 A20 세포와 4T1 세포를 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 4T1 종양 크기의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 23은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 대해 T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 마우스에 A20 세포와 4T1 세포를 세포를 동종이식하여 종양재발 모델을 구축하였다. 이후 부작용 확인을 위해 마우스의 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 24는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.02m, 또는 18B12를 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 25는 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.02m 또는 T2.13m을 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 26은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.02m 또는 18B12 및 T2.13m을 병용처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 27은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 또는 T2.03m을 처리한 후 종양 크기의 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 28은 A20 세포가 동종이식된 마우스 모델에 T2.01m, T2.02m 또는 T2.03m을 처리한 후, 부작용 확인을 위해 마우스의 무게를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 29는 재조합 인간 CD20에 대한 T2.04, T2.05, T2.06 및 T2.07의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 30은 재조합 인간 CD20에 대한 T2.08, T2.09, T2.10 및 T2.11의 결합력을 표면 플라즈몬 공명 분석을 통해 나타낸 그래프이다.
도 31은 항-CD20/IL-12 융합단백질(왼쪽으로부터 첫번째; 도면 중 왼쪽은 anti-CD20의 단량체이고, 오른쪽은 IL-12를 포함하는 단량체이다), 이중 가변 도메인을 가지는 항-CD20/IL-12 융합단백질, CD20에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv)이 결합된 항-CD20/IL-12 이중 항체(세번째 및 네번째), IL-12가 Fc의 C 말단에 결합된 항-CD20/IL-12 융합단백질(다섯번째)의 모식도이다.
도 32는 CD20에 특이적인 Fab/CD20에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12 융합단백질(왼쪽), CD20에 특이적인 Fab 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(가운데) 및 CD20에 특이적인 단일쇄 가변영역 단편(scFv) 및 IL-12를 포함하는 융합단백질 이량체(오른쪽)의 모식도이다.
IL-12 및 CD20 항체를 포함하는 융합단백질
본 발명의 일 측면은, IL-12 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질을 제공한다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 면역글로불린 Fc 영역을 포함할 수 있다. 이때, 상기 IL-12 또는 이의 변이체는 헤파린 결합능이 낮아진 변이체일 수 있다.
일 구체예로, IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 제공한다.
또 다른 구체예로서, IL-12 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질의 이량체를 제공한다.
IL-12 또는 이의 변이체
본 명세서에서 사용된 용어, "IL-12"는 각각 IL-12A 및 IL-12B의 2개의 개별적인 유전자에 의해 코딩되는 p35 및 p40 서브유닛으로 구성되는 이종이량체 사이토카인이다. IL-12는 대식세포와 같은 항원제시세포에 의해 생성되어 활성화된 T 세포 및 NK 세포들의 세포표면의 수용체에 결합한다. 상기 IL-12는 T 세포와 NK 세포들의 증식을 촉진하며, T 세포, NK 세포 및 대식세포의 세포독성 효과를 증진시킨다. 또한, IL-12는 IFN-γ, TNF-α 및 GM-CSF의 생성을 유도하며, Th1 세포의 활성화를 유도하는 작용을 한다. 한편, IL-12는 IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2에 의해 형성된 이종이량체 수용체인 IL-12 수용체에 결합한다.
본 명세서에서 사용된 용어, IL-12의 "변이체"는 야생형 IL-12 단백질과 유사하거나 동일한 기능을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 구체적으로, IL-12를 구성하는 p35 및 p40 서브유닛의 아미노산 서열이 야생형과 비교하여 치환, 삽입 또는 결실된 것일 수 있다.
상기 IL-12 또는 이의 변이체는 IL-12A(p35) 또는 이의 변이체 및 IL-12B(p40) 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 IL-12 또는 이의 변이체는 IL-12A 또는 이의 변이체; 및 IL-12B 또는 이의 변이체가 펩타이드 링커로 결합된 구조를 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12 또는 이의 변이체는 하기 구조식 (I) 또는 구조식 (II)를 포함하는 융합단백질 일 수 있다.
N'-Y-[링커(1)]o-Z-C' (I)
N'-Z-[링커(1)]o-Y-C' (II)
이때, 상기 구조식 (I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고, 상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 Y는 IL-12A 또는 이의 변이체이고, 상기 Z는 IL-12B 또는 이의 변이체이며, 상기 링커(1)는 펩타이드 링커이고, 상기 o는 O 또는 1일 수 있다.
상기 IL-12 또는 이의 변이체의 일 구체예는 N 말단으로부터 IL-12B 또는 이의 변이체, 펩타이드 링커 및 IL-12A 또는 이의 변이체가 순차적으로 결합된 구조일 수 있다. 또한, 상기 IL-12 또는 이의 변이체의 일 구체예는 N 말단으로부터 IL-12A 또는 이의 변이체, 펩타이드 링커 및 IL-12B 또는 이의 변이체가 순차적으로 결합된 구조일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "IL-12A"는 IL-12의 35 kDa 서브유닛(p35)으로서, 이황화 결합을 통해 IL-12의 40 kDa 서브유닛(p40)에 결합하여 활성 사이토카인을 생성한다.
상기 IL-12A의 아미노산 서열은 GenBank accession NO. AAK84425에 기재된 것일 수 있다(마우스 p35의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAA39292 참조). 또한, 상기 IL-12A 서브유닛을 코딩하는 서열로서 IL-12A(p35) 유전자는 GenBank accession No. AF404773에 기재된 서열 중 CDS(coding sequence)에 해당하는 뉴클레오타이드 서열일 수 있다(마우스 서열은 GenBank accession No. M86672 참조).
본 명세서에서 사용하는 용어, IL-12A의 "변이체"는 야생형 IL-12A 단백질과 유사하거나 동일한 기능을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 구체적으로, IL-12A의 아미노산 서열이 야생형과 비교하여 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로, IL-12A 변이체는 IL-12A의 단편일 수 있으며, 서열번호 138의 1 내지 22번째 아미노산이 결실된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, IL-12A의 변이체는 서열번호 125의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서 사용된 IL-12A는 인간 IL-12A로서 서열번호 125의 아미노산 서열일 수 있다. 일 실시예에서 마우스 IL-12A는 서열번호 132의 아미노산 서열일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "IL-12B"는 IL-12의 40 kDa 서브유닛(p40)으로서, 이황화 결합을 통해 IL-12의 35 kDa 서브유닛(p35)에 결합하여 IL-12를 형성하고, 이와 더불어 IL-23의 서브유닛 p19에 결합하여 IL-23을 형성하기도 한다. 한편, IL-12B는 자연살해세포 자극 인자 2(natural killer cell stimulating factor 2)라고도 한다.
상기 "IL-12B"의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAD56386에 기재된 것일 수 있다(마우스 p40의 아미노산 서열은 GenBank accession No. AAA39296 참조). 또한, 상기 IL-12B 서브유닛을 코딩하는 서열로서 IL-12B(p40) 유전자는 GenBank accession No. AF180563에 기재된 서열 중 CDS(coding sequence)에 해당하는 뉴클레오타이드 서열일 수 있다(마우스 서열은 GenBank accession No.M86671 참조).
또한, 본 발명의 일 실시예에서 사용된 IL-12B는 인간 IL-12B일 수 있으며, IL-12B는 구체적으로 서열번호 124의 아미노산 서열일 수 있다. 일 실시예에서 마우스 IL-12B는 서열번호 131의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, IL-12B의 "변이체"는 야생형 IL-12B 단백질과 유사하거나 동일한 기능을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 구체적으로, IL-12B의 야생형 아미노산 서열로부터 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것을 의미한다.
구체적으로, IL-12B 변이체는 서열번호 137의 1 내지 22번째 아미노산이 결실된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, IL-12B 변이체는 상기 서열번호 124의 서열에서 1개 내지 8개의 아미노산이 치환된 것일 수 있다. 또한, 상기 IL-12B 변이체는 서열번호 139의 1 내지 22번째 아미노산이 결실된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, IL-12B 변이체는 상기 서열번호 131의 서열에서 최대 1개 내지 8개의 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
상기 IL-12B(p40)의 변이체는 IL-12의 헤파린 결합에 관여하는 아미노산이 치환된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 IL-12B 내의 헤파린과 결합하는 라이신(K)이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 서열번호 124의 258번, 260번, 263번 및 264번의 라이신이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 124의 아미노산 서열에서 K258A, K260A, K263A 및 K264A으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 124의 아미노산 서열에서 K258A 및 K263A의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 124의 아미노산 서열에서 K260A 및/또는 K264A의 변이를 더 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 IL-12B 내의 헤파린과 결합하는 알지닌(R) 또는 라이신(K)이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 서열번호 131의 254번의 알지닌 및/또는 255번, 256번 및 260번의 라이신이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 131의 아미노산 서열에서 R254A, K255A, K256A 및 K260A으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 131의 아미노산 서열에서 R254A 및 K260A의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 131의 아미노산 서열에서 K255A 및/또는 K256A의 변이를 더 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, IL-12B(p40)의 변이체는 상기 서열번호 127, 서열번호 129, 서열번호 134 또는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 인간 IL-12B 변이체는 하기 [구조식 A]로 이루어진 것일 수 있다.
[구조식 A]
X1-L-X2
여기서, X1은 서열번호 141의 아미노산 서열이고,
X2는 서열번호 142의 아미노산 서열이며,
L은 V-A1-A2-Q-A3-K*-A4-A5-A6-A7-K*-A8로 이루어진 아미노산 서열이다.
상기 A1은 R 또는 Q이고, A2는 V, A 또는 I이며, A3은 G 또는 R*이고, A4는 S, N 또는 K*이며, A5는 K*, N 또는 E이고, A6은 R 또는 K이며, A7은 E, M 또는 T이고, A8은 K* 또는 E이다.
상기 "*"로 표시된 하나 이상의 아미노산 잔기는 이에 제한되지는 않으나, A, G, I, L, M, F, P 및 V로 이루어진 군으로부터 선택된 비극성 아미노산 잔기로 치환될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IL-12B(p40)의 변이체는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 치환을 포함하여 암세포에 대한 사멸 효과는 유지하면서도, IL-12의 사이토카인 연관 독성을 감소시키는 것일 수 있다.
CD20 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위
본 명세서에서 사용된 용어, "CD20"은 pre-B 및 성숙 B 림프구 림프구의 표면 상에 발현되는 약 35 kDa의 분자량을 갖는 소수성 막관통 단백질이다. CD20은 B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)의 90%에서 고도로 발현되나, 조혈 줄기세포, pro-B 세포, 정상 원형질 세포 또는 다른 정상 조직에서는 발견되지 않는다.
상기 CD20은 'CD20 항원'과 혼용될 수 있으며, 세포에 의해 천연적으로 발현되거나 CD20 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 CD20의 임의의 변이체, 동형 및 종 상동체를 포함한다. 본 발명의 항체는 CD20에 결합하여 CD20을 발현하는 세포(예컨대, 종양 세포)의 사멸을 매개할 수 있다. CD20을 발현하는 세포의 사멸은 ADCC(antibody-dependent cell cytotoxicity) 및 CDC(complement dependent cytotoxicity) 기작 중 하나 이상에 의해 일어날 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "특이적으로 결합하는"은 비-특이적 상호작용과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 결합 활성을 갖지 않는 표적과 유사한 대조군 분자와 경쟁함으로써 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항원 결합 부위(Epitope)"는 항체의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정인자를 지칭한다. 상기 항원 결합 부위는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹이며, 보통 특이적 구조적 특징뿐만 아니라 특이적 하전 특징을 가진다. 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 CD20에 특이적으로 항원-항체 결합을 할 수 있는 분자를 총칭할 수 있다.
또한, 상기 항체 또는 이의 단편은 CD20과 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 한 어떠한 형태로도 이용될 수 있다.
상기 항원 결합 부위는 결합에 직접적으로 수반되지 않는 다른 아미노산, 또는 항원 결합 부위의 아미노산 잔기에 의해 효과가 차단되는 아미노산을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 항원 결합 부위는 CD20에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항체"는, 항원 결합 부위를 함유하는 분자, 및 항원 결합 부위를 함유하는 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 단편을 지칭한다. 면역글로불린 분자는 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, IgY 또는 이의 하위부류(subclass)의 면역글로불린 분자일 수 있다. 항체는 합성 항체, 모노클로날 항체, 단일 도메인 항체, 단쇄 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 다중특이적 항체(이중특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 인트라바디(intrabody), scFv(예를 들어, 단일특이적 및 이중특이적 등을 포함함), Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화-연결 Fv(sdFv), 항-이디오타입(anti-idiotypic)(항-Id) 항체, 및 상기 항체의 항원 결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항체 단편"은 항체의 일부, 예컨대, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv일 수 있다. 구조와 상관없이, 항체 단편은 온전한(intact) 항체에 의해 인지되는 동일한 항원과 결합한다.
일 구체예에 있어서, 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 서열번호 107의 HCDR1, 서열번호 108의 HCDR2 및 서열번호 109의 HCDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 110의 LCDR1, 서열번호 111의 LCDR2, 서열번호 112의 LCDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 이때, 일 구체예로, 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 서열번호 113의 중쇄가변영역 및 서열번호 114의 경쇄가변영역을 가질 수 있다.
또한, 일 구체예로 서열번호 115의 HCDR1, 서열번호 116의 HCDR2 및 서열번호 117의 HCDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 118의 LCDR1, 서열번호 119의 LCDR2, 서열번호 120의 LCDR3를 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 이때, 일 구체예로 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 서열번호 121의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 122의 경쇄가변영역을 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 scFv일 수 있다. 이때, 상기 scFv는 상술한 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 scFv의 일 구체예로 서열번호 88 또는 서열번호 89의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또한, 상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 공지된 항-CD20 항체 또는 이의 단편을 포함하는 것일 수 있다. 상기 항-CD20 항체 또는 이의 단편은 당업자에게 알려진 항체를 제한 없이 의미할 수 있다.
상기 항-CD20 항체 또는 이의 단편은 Ocrelizumab(RG-1594), Obinutuzumab(RG-7159), Ofatumumab(GSK-1841157), 2B8(Biogen), Tositumomab(Bexxar), Ublituximab(EMAB-603), Epcortitamab(GEN-3013)의 7D8, Divozilimab(BCD-132), Odronextabmab(REGN-1979), Veltuzumab, MB-CART2019.1, Ocaratuzumab(LY-2469298), ADI-001의 3H7, Pamotamab(THG-338), DNL-1의 hA20 및 mAb-1.5.3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
다른 한가지 예로, 상기 항체는 국제공개특허 WO 2004-056312 A2, 국제공개특허 WO 2005-044859 A2, 미국등록특허 US 8,529,902 B2, 미국등록특허 US 8,563,269 B2, 미국등록특허 US 9,694,071 B2, 국제공개특허 WO 2019-155008 A1, 국제공개특허 WO 2020-091634 A1, 미국공개특허 US 2017-0174781 A1, 국제공개특허 WO 2003-068821 A2, 미국공개특허 US 2020-0109210 A1, 미국등록특허 US 8,153,125 B2, 국제공개특허 WO 2020-072536 A1, 미국공개특허 US 2021-0095027 A1, 국제공개특허 WO 2003-068821 A2 또는 미국공개특허 US 2011-0129412 A1에 개시된 항-CD20 항체 또는 이의 단편을 사용할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Ocrelizumab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 143의 HCDR1, 서열번호 144의 HCDR2, 서열번호 145의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 146의 LCDR1, 서열번호 147의 LCDR2, 서열번호 148의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 240의 중쇄가변영역 및 서열번호 241의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Afutuzumab 또는 Obinutuzumab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 149의 HCDR1, 서열번호 150의 HCDR2, 서열번호 151의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 152의 LCDR1, 서열번호 153의 LCDR2, 서열번호 154의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 242의 중쇄가변영역 및 서열번호 243의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Ofatumumab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 155의 HCDR1, 서열번호 156의 HCDR2, 서열번호 157의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 158의 LCDR1, 서열번호 159의 LCDR2, 서열번호 160의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 244의 중쇄가변영역 및 서열번호 245의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 2B8의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 161의 HCDR1, 서열번호 162의 HCDR2, 서열번호 163의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 164의 LCDR1, 서열번호 165의 LCDR2, 서열번호 166의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 246의 중쇄가변영역 및 서열번호 247의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Tositumomab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 167의 HCDR1, 서열번호 168의 HCDR2, 서열번호 169의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 170의 LCDR1, 서열번호 171의 LCDR2, 서열번호 172의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 248의 중쇄가변영역 및 서열번호 249의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Ublituximab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 173의 HCDR1, 서열번호 174의 HCDR2, 서열번호 175의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 176의 LCDR1, 서열번호 177의 LCDR2, 서열번호 178의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 250의 중쇄가변영역 및 서열번호 251의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Epcortitamab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 179의 HCDR1, 서열번호 180의 HCDR2, 서열번호 181의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 182의 LCDR1, 서열번호 183의 LCDR2, 서열번호 184의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 252의 중쇄가변영역 및 서열번호 253의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Divozilimab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 185의 HCDR1, 서열번호 186의 HCDR2, 서열번호 187의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 188의 LCDR1, 서열번호 189의 LCDR2, 서열번호 190의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 254의 중쇄가변영역 및 서열번호 255의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Odronextabmab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 191의 HCDR1, 서열번호 192의 HCDR2, 서열번호 193의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 194의 LCDR1, 서열번호 195의 LCDR2, 서열번호 196의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 256의 중쇄가변영역 및 서열번호 257의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Veltuzumab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 197의 HCDR1, 서열번호 198의 HCDR2, 서열번호 199 또는 서열번호 200의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 201의 LCDR1, 서열번호 202의 LCDR2, 서열번호 203의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 258의 중쇄가변영역 및 서열번호 259의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 MB-CART2019.1의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 204의 HCDR1, 서열번호 205의 HCDR2, 서열번호 206의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 207의 LCDR1, 서열번호 208의 LCDR2, 서열번호 209의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 260의 중쇄가변영역 및 서열번호 261의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Ocaratuzumab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 210의 HCDR1, 서열번호 211의 HCDR2, 서열번호 212의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 213의 LCDR1, 서열번호 214의 LCDR2, 서열번호 215의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 262의 중쇄가변영역 및 서열번호 263의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 ADI-001의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 216의 HCDR1, 서열번호 217의 HCDR2, 서열번호 218의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 219의 LCDR1, 서열번호 220의 LCDR2, 서열번호 221의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 264의 중쇄가변영역 및 서열번호 265의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 Pamotamab의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 222의 HCDR1, 서열번호 223의 HCDR2, 서열번호 224의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 225의 LCDR1, 서열번호 226의 LCDR2, 서열번호 227의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 266의 중쇄가변영역 및 서열번호 267의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 DNL-1의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 228의 HCDR1, 서열번호 229의 HCDR2, 서열번호 230의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 231의 LCDR1, 서열번호 232의 LCDR2, 서열번호 233의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 268의 중쇄가변영역 및 서열번호 269의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 mAb-1.5.3의 가변영역을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 서열번호 234의 HCDR1, 서열번호 235의 HCDR2, 서열번호 236의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 237의 LCDR1, 서열번호 238의 LCDR2, 서열번호 239의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 270의 중쇄가변영역 및 서열번호 271의 경쇄가변영역을 포함할 수 있다.
상기 항-CD20 항체는 암세포상에 존재하는 CD20에 특이적으로 결합하여, 암세포의 사멸을 유발할 수 있는 한 어떠한 항체도 이용될 수 있다.
제1 단량체의 구조
상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체를 포함한다.
상기 제1 단량체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체; 및 Fc 영역 단편 또는 이의 변이체를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체, Fc 영역 단편 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 것일 수 있다.
상기 제1 단량체는 하기 구조식 (III) 또는 구조식 (IV)를 포함하는 것일 수 있다.
N'-X-[링커(2)]p-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]q-(T)r-C' (III)
N'-(T)r-[링커(2)]q -Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]p-X-C' (IV)
이때, 상기 구조식 (III) 및 (IV)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고, 상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 X는 상기 구조식 (I) 또는 (II)이고,
상기 T는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이며,
상기 링커(2) 및 링커(3)는 펩타이드 링커이고, 상기 p, q 및 r은 각각 독립적으로 O 또는 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 r이 0인 경우, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체 및 Fc 영역 단편 또는 이의 변이체가 펩타이드 링커로 연결된 융합단백질 형태일 수 있다.
이때, 상기 제1 단량체는 서열번호 3번, 서열번호 4번, 서열번호 5번, 서열번호 13번, 서열번호 14번, 서열번호 15번, 서열번호 24번, 서열번호 25번, 서열번호 26번, 서열번호 34번, 서열번호 35번 또는 서열번호 36번의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 구조식 (III)에서 상기 r이 1인 경우, 상기 제1 단량체는 IL-12 또는 이의 변이체에 항-CD20 항체의 단량체가 결합된 형태일 수 있다.
이때, 상기 구조식 (III)에서 r이 1인 경우, 상기 제1 단량체는 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 282 또는 서열번호 283의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 구조식 (IV)에서 r이 1인 경우, 상기 제1 단량체는 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 280 또는 서열번호 281의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 r이 1인 경우, 상기 구조식 (III)은 하기 구조식 (III') 및 (III'')를 포함하는 것일 수 있다.
N'-X-[링커(2)]p-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]q-(T')-C' (III')
N'-(T'')-C' (III'')
이때, 상기 구조식 (III') 및 (III'')에 있어서,
T'은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나 또는 항체의 경쇄 영역이고;
T''은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, T' 및 T''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며;
상기 링커(2) 내지 링커(3)는 펩타이드 링커이며, 상기 p 및 q은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, N', X 및 C'는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 구체예에 있어서, 상기 r이 1인 경우, 상기 구조식 (IV)는 하기 구조식 (IV') 및 (IV'')를 포함하는 것일 수 있다.
N'-(T')-[링커(2)]q-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]p-X-C' (IV'); 및
N'-(T'')-C' (IV'')
이때, 상기 구조식 (IV') 및 (IV'')에 있어서,
T'은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
T''은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, T' 및 T''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며;
상기 링커(2) 내지 링커(3)는 펩타이드 링커이며, 상기 p 및 q은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, N', X 및 C'는 상기에서 정의한 바와 같다.
이때, 상기 제1 단량체는 서열번호 10 및 서열번호 2; 서열번호 11 및 서열번호 2; 서열번호 31 및 서열번호 23; 또는 서열번호 32 및 서열번호 23; 서열번호 274 및 서열번호 2; 서열번호 275 및 서열번호 2; 서열번호 280 및 서열번호 23; 또는 서열번호 281 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
제2 단량체의 구조
상기 제2 단량체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 더 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체는 제1 CD20 결합 부위; 및 제2 CD20 결합 부위를 포함하는 것일 수 있다.
상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 Fab, scFv, Fv 또는 이의 단편일 수 있다. 이때, 제1 CD20 결합 부위는 Fab이며, 제2 CD20 결합 부위는 Fv 또는 scFv일 수 있다.
상기 제2 CD20 결합 부위는 제2 단량체의 N 말단 또는 C 말단에 결합하는 것일 수 있다. 구체적으로, 제2 CD20 결합 부위는 중쇄의 C 말단, 경쇄의 C 말단, 가변부위의 N 말단에 추가적으로 결합된 것일 수 있다.
상기 제2 단량체는 하기 구조식 (V)를 포함하는 것일 수 있다.
N'-(R)s-[링커(4)]t-Q-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]v-(W)a-C' (V)
상기 구조식 (V)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고, 상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 R 및 Q는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이고,
상기 W는 CD20에 특이적으로 결합하는 scFv; 또는 구조식 (I) 또는 (II)의 IL-12 또는 이의 변이체이고,
상기 링커(4), 링커(5) 및 링커(6)은 각각 펩타이드 링커이며, 상기 s, t, u, v 및 a는 각각 독립적으로 O 또는 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V)는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 12, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 33, 서열번호 42, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 280 및 서열번호 281으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V)는 하기 구조식 (V') 및 (V'')을 포함하는 것일 수 있다.
N'-(R')s-[링커(4)]t-Q'-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]p-(W)a-C' (V')
N'-(R'')s-[링커(4)]t-Q''-[링커(7)]x-(W)b-C' (V'')
상기 구조식 (V') 및 (V'')에 있어서,
R'은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
R''은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, R' 및 R''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며;
Q'은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
Q''은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, Q' 및 Q''는 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며,
상기 W는 CD20에 특이적으로 결합하는 scFv; 또는 구조식 (I) 또는 (II)의 IL-12 또는 이의 변이체이고,
상기 링커(4), 링커(5), 링커(6) 및 링커(7)은 각각 펩타이드 링커이며, 상기 s, t, u, x, a 및 b는 각각 독립적으로 O 또는 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V')는 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 12, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 27, 서열번호 29, 서열번호 33, 서열번호 42, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 280 또는 서열번호 281일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 구조식 (V'')는 서열번호 2, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 23, 서열번호 28 또는 서열번호 30일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체는 서열번호 113의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 114의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄; 또는 서열번호 121의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 122의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 것일 수 있다.
또한, W가 scFv인 경우, 상기 W는 서열번호 88 또는 서열번호 89의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
펩타이드 링커
본 명세서에서 사용하는 용어, "펩타이드 링커"는 융합 단백질 내에서 도메인과 도메인 사이에 물리 화학적 거리를 두거나, 혹은 연결을 위하여 사용되는 펩타이드이다. 상기 링커는 면역글로불린의 힌지 영역을 포함할 수 있다.
상기 펩타이드 링커(1) 내지 (7)은 아미노산으로 구성된 펩타이드 링커를 의미한다. 구체적으로, 상기 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커(5)는 5 내지 80개의 연속된 아미노산, 7 내지 70개의 연속된 아미노산, 또는 10 내지 60개의 연속된 아미노산, 또는 12 내지 50개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 상기 펩타이드 링커는 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수)을 포함할 수 있다. 이때, (G4S)n에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다.
상기 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커(5)는 5 내지 80개의 연속된 아미노산, 7 내지 70개의 연속된 아미노산, 또는 10 내지 60개의 연속된 아미노산, 또는 12 내지 50개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 일 구체예로 펩타이드 링커(2)는 30개의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 펩타이드 링커(2)는 적어도 하나의 시스테인을 포함할 수 있다. 구체적으로, 한 개, 두 개 또는 세 개의 시스테인을 포함할 수 있다. 또한, 상기 펩타이드 링커(2)는 면역글로불린의 힌지에서 유래된 것일 수 있고 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수)을 추가로 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커(5)는 서열번호 94, 서열번호 95, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101 및 서열번호 102 중 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 힌지 영역을 포함할 수 있다.
또한, 펩타이드 링커(3), 펩타이드 링커(4), 펩타이드 링커(6) 및 펩타이드 링커(7)은 1 내지 30개의 연속된 아미노산, 5 내지 20개의 연속된 아미노산, 또는 10 내지 15개의 연속된 아미노산으로 이루어질 수 있다. 상기 펩타이드 링커는 (G4S)n(이때, n은 1 내지 10의 정수)을 포함할 수 있다. 이때, (G4S)n에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 펩타이드 링커(1)은 서열번호 91, 서열번호 92 또는 서열번호 93의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 링커일 수 있다.
또한, 구체적으로, 상기 펩타이드 링커(2), 펩타이드 링커(3) 또는 펩타이드 링커(5)는 서열번호 91 또는 서열번호 92을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 펩타이드 링커(2) 또는 펩타이드 링커 (5)는 서열번호 100 또는 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 링커일 수 있다.
Fc 영역 또는 이의 단편
이때, 상술한 면역글로불린 단편은 면역글로불린의 Fc 영역일 수 있다. 상기 면역글로불린의 Fc 영역은 야생형 Fc 도메인뿐만 아니라, Fc 도메인 변이체일 수 있다. 이때, 상기 Fc 영역은 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM의 Fc 영역일 수 있으며, 구체적으로, IgG1 또는 IgG2a에서 유래한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 도메인 변이체"는 야생형 Fc 도메인의 당쇄 형태(glycosylation pattern)와 다르거나, 야생형 Fc 도메인에 비해 증가된 당쇄, 야생형 Fc 도메인에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된(deglycosylated) 형태일 수 있다. 또한 무당쇄(aglycosylated) Fc 도메인도 포함된다. Fc 도메인 혹은 변이체는 배양조건 혹은 호스트의 유전자 조작을 통해 조정된 숫자의 시알산(sialic acid), 퓨코실화(fucosylation), 당화(glycosylation)를 갖도록 한 것일 수 있다.
또한, 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같이 통상적인 방법으로 면역글로불린의 Fc 도메인의 당쇄를 변형시킬 수 있다. 또한, 상기 Fc 도메인 변이체는 면역글로불린 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM의 Fc 영역이 혼합된 형태일 수 있다. 또한, 상기 Fc 도메인 변이체는 상기 Fc 도메인의 일부 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다.
상기 치환 및/또는 부가에 의해 도입되는 "아미노산"은 라이신(K), 알라닌(A), 알지닌(R), 아스파라진(N), 아스파르트산(D), 시스테인(C), 글루타민(Q), 글루탐산(E), 글라이신(G), 히스티딘(H), 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 페닐알라닌(F), 프롤린(P), 세린(S), 트레오닌(T), 트립토판(W), 타이로신(Y) 및 발린(V)으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 Fc 영역은 놉 구조 또는 홀 구조를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "놉-인투-홀(knob-into-hole)"은 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 또는 이종이량체 항체 등과 같이, 서로 다른 영역에 특이적으로 결합하는 항체를 제조하기 위한 설계 전략이다. 일반적으로, 이러한 기술은 제1 폴리펩티드의 경계면(가령, 제1 항체 중쇄의 제1 CH3 도메인)에 놉(knob)을 그리고 제2 폴리펩티드의 경계면(가령, 제2 항체 중쇄의 제2 CH3 도메인)에 상응하는 홀(hole)을 도입하는 것을 포함하고, 그리하여 놉을 홀 내에 위치시켜 이종이량체 형성을 촉진시키고 동종이량체 형성을 방해하도록 할 수 있다.
'놉'은 제1 폴리펩티드의 경계면(가령, 제1 항체 중쇄의 제1 CH3 도메인)으로부터의 소형 아미노산 측쇄들을 보다 큰 측쇄들(예컨대, 알지닌, 페닐알라닌, 타이로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 구축된다. 상기 놉에 동일하거나 유사한 크기의 상보적 '홀'은 제2 폴리펩티드의 경계면(가령, 제2 항체 중쇄의 제2 CH3 도메인)에서 대형 아미노산 측쇄를 보다 작은 측쇄들(예컨대, 알라닌, 세린, 발린, 또는 트레오닌)로 대체함으로써 생성된다. 상기 놉 및 홀은 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을, 예컨대, 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해, 또는 펩티드 합성에 의해 변경함으로써 생성될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 IgG1의 놉 구조는 서열번호 19 또는 103일 수 있고, 홀 구조는 서열번호 20 또는 104일 수 있다. 상기 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 284의 아미노산 서열의 146번째, 148번째 및 187번째 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 284의 아미노산 서열이 T146W, T146S, L148A 및 Y187A로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 놉 구조는 T146W로 치환된 형태일 수 있고, 홀 구조는 T146S, L148A 및 Y187V로 치환된 형태일 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에서 IgG2a의 놉 구조는 서열번호 40 또는 105일 수 있고, 홀 구조는 서열번호 41 또는 106일 수 있다. 상기 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 285의 아미노산 서열의 152번째, 154번째 및 193번째 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서 놉 구조 또는 홀 구조는 서열번호 285의 아미노산 서열이 T152W 또는 T152S, M154A 및 Y193V로 치환된 형태일 수 있다. 구체적으로, 놉 구조는 T152W로 치환된 형태일 수 있고, 홀 구조는 T152S, M154A 및 Y193V으로 치환된 형태일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 Fc 도메인 변이체는 DANG 변이 또는 NG 변이를 포함하는 것일 수 있다. 이때, "DANG 변이"는 인간 IgG1 또는 마우스 IgG2a 내의 효과기 기능을 제거하기 위한 D265A/N297G 돌연변이를 지칭한다.
IgG 분자에서 상기 Fc 영역이 매개하는 효과기 기능은 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성, Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개의 세포독성(ADCC), 식균작용, 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체, BCR)의 저하 조절 등을 포함한다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역을 결합 도메인(예컨대, 항체 가변 도메인)과 결합시키는 것을 필요로 한다.
비변이 Fc 영역의 아미노산 서열의 치환으로 효과기 기능을 변화시킬 수 있으며, 효과기 기능이 변화된 Fc 영역은 예를 들어 C1q 결합 및/또는 FcR 결합을 변형시켜 이에 따라 CDC 활성 및/또는 ADCC 활성을 변화시킴으로써 설계할 수 있다. 즉, 상기 'DANG 변이'는 항체 제조시 원하지 않는 효과기 작용이 발생하지 않도록 IgG 분자에서 상기 Fc 영역이 매개하는 효과기 기능을 제거함을 의미한다.
일 실시예에 있어서, 상기 DANG 변이는 서열번호 104의 인간 IgG1 내 아미노산이 D45A/N77G로 치환된 형태일 수 있다. 또한, 서열번호 106의 마우스 IgG2a 내 아미노산이 D51A/N83G로 치환된 형태일 수 있다.
융합단백질의 구조
상기 융합단백질은 항체일 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 놉-인투-홀 구조를 포함하는 헤테로다이머 항체일 수 있다.
상기 융합단백질은 구조식 (III) 및 구조식 (V); 또는 구조식 (IV) 및 구조식 (V)를 포함하는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 융합단백질의 일 구체예는 하기 (i) 또는 (ii)의 제1 단량체; 및 하기 (iii), (iv), (v) 또는 (vi)의 제2 단량체를 포함할 수 있다:
제1 단량체의 예시:
(i) r이 0인 경우의 구조식 (III)
(ii) r이 1인 경우의 구조식 (IV)
제2 단량체의 예시:
(iii) s, a 및 b가 0인 구조식 (V') 및 구조식 (V'')
(iv) s는 1이고, a 및 b가 0인 구조식 (V') 및 구조식 (V'')
(v) s 및 b는 0이고, a는 1인 구조식 (V') 및 구조식 (V'')
(vi) b는 1이고, s 및 a가 0인 구조식 (V') 및 구조식 (V'').
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (iii)을 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 31의 왼쪽으로부터 첫번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 4; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 5; 서열번호 2, 서열번호 12 및 서열번호 13; 서열번호 2, 서열번호 12 및 서열번호 14; 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 24; 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 25; 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 26; 서열번호 23, 서열번호 33 및 서열번호 34; 또는 서열번호 23, 서열번호 33 및 서열번호 35을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (iv)를 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 31의 왼쪽으로부터 두번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 24, 서열번호 26, 서열번호 27 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 3, 서열번호 6 및 서열번호 7; 서열번호 5, 서열번호 6 및 서열번호 7; 서열번호 24, 서열번호 27 및 서열번호 28; 또는 서열번호 26, 서열번호 27 및 서열번호 28을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (v)를 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 31의 왼쪽으로부터 세번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 8, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 26 및 서열번호 29로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 2, 서열번호 3 및 서열번호 8; 서열번호 2, 서열번호 5 및 서열번호 8; 서열번호 23, 서열번호 24 및 서열번호 29; 또는 서열번호 23, 서열번호 26 및 서열번호 29을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (i)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (vi)을 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 31의 왼쪽으로부터 네번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 9, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26 및 서열번호 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 3 및 서열번호 9; 서열번호 1, 서열번호 5 및 서열번호 9; 서열번호 22, 서열번호 24 및 서열번호 30; 또는 서열번호 22, 서열번호 26 및 서열번호 30을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 융합단백질은 상기 (ii)을 포함하는 제1 단량체; 및 상기 (iii)을 포함하는 제2 단량체를 포함할 수 있다(도 31의 왼쪽으로부터 다섯번째). 이때, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 31 및 서열번호 32으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 10; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 11; 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 31; 또는 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 32를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 일 구체예에 있어서, IL-12 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (III)의 단량체 및 상기 구조식 (V)의 단량체를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다(도 32의 왼쪽). 이때, 상기 상기 구조식 (III)에서 r은 1이고, 상기 구조식 (V)에서 s, a 및 t는 0이다. 이때, 상기 구조식 (V)는 (V') 및 (V'')를 포함할 수 있다. 이때, 상기 (V') 및 (V'')에서 s, a, t 및 b는 0이다. 또한, 상기 이량체의 Fc 영역은 놉-인투-홀 구조를 가지며, 이러한 구조를 통해 서로 상이한 융합단백질이 결합될 수 있다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 278 및 서열번호 279로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 272; 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 273; 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 278; 또는 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 279를 포함하는 것일 수 있다.
또한, IL-12 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (V)의 구조를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다(도 32의 가운데). 이때, 상기 융합단백질 이량체는 (V') 및 (V'')를 포함할 수 있다. 이때, 상기 구조식 (V)에서 s 및 t는 0, a는 1이다. 또한, 상기 (V') 및 (V'')에서 s, t 및 b는 0, a는 1이다. 또한, 상기 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (IV)의 구조를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다. 이때, 상기 구조식 (IV)에서 r은 1이다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 2, 서열번호 23, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 280 및 서열번호 281으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 2 및 서열번호 274; 서열번호 2 및 서열번호 275; 서열번호 23 및 서열번호 280 또는 서열번호 23 및 서열번호 281을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, IL-12 또는 이의 변이체 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 융합단백질 이량체는 상기 구조식 (III)의 구조를 포함하는 융합단백질 이량체일 수 있다(도 32의 오른쪽). 이때, 상기 구조식 (III)에서 r은 1이다.
구체적으로, 상기 융합단백질은 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 282 또는 서열번호 283을 포함하는 것일 수 있다.
본원 다중 특이적 융합 단백질은 화학적으로 변형된 형태일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 융합 단백질은 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단 및/또는 세포 리간드 또는 다른 단백질을 결합하여 화학적으로 변형될 수 있다. 이처럼 수많은 화학적 변형은 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다.
융합단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 발명의 다른 측면은, 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체의 폴리펩티드는 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 272, 서열번호 273, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 276, 서열번호 277, 서열번호 278, 서열번호 279, 서열번호 280, 서열번호 281, 서열번호 282, 또는 서열번호 283과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 66, 서열번호 67, 서열번호 68, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 78과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체의 폴리펩티드는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 12, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 33, 서열번호 42, 서열번호 274, 서열번호 275, 서열번호 280 또는 서열번호 281와 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 54, 서열번호 63, 서열번호 64, 서열번호 65, 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 75, 서열번호 84와 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 100%의 동일성을 가지는 것일 수 있다.
상기 폴리뉴클레오티드는 신호서열(Signal sequence) 또는 리더 서열(Leader sequence)을 코딩하는 핵산을 추가적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "신호서열"은 목적 단백질의 분비를 지시하는 신호펩타이드를 의미한다. 상기 신호펩타이드는 숙주 세포에서 번역된 후에 절단된다. 구체적으로, 상기 신호서열은 ER(Endoplasmic reticulum) 막을 관통하는 단백질의 이동을 개시하는 아미노산 서열이다.
상기 신호서열은 당업계에 그 특징이 잘 알려져 있으며, 통상 16 내지 30개의 아미노산 잔기를 포함하나, 그보다 더 많거나 적은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 통상적인 신호 펩타이드는 기본 N-말단 영역, 중심의 소수성 영역, 및 보다 극성인(polar) C-말단 영역의 세 영역으로 구성된다. 중심 소수성 영역은 미성숙 폴리펩타이드가 이동하는 동안 막지질 이중층을 통하여 신호서열을 고정시키는 4 내지 12개의 소수성 잔기를 포함한다.
개시 이후에, 신호서열은 흔히 신호 펩티다아제(Signal peptidase)로 알려진 세포 효소에 의하여 ER의 루멘(Lumen) 내에서 절단된다. 이때, 상기 신호서열은 tPa(Tissue Plasminogen Activation), HSV gDs(Signal sequence of Herpes simplex virus glycoprotein D), 또는 성장 호르몬(Growth hormone)의 분비신호서열일 수 있다. 바람직하게, 포유동물 등을 포함하는 고등 진핵 세포에서 사용되는 분비 신호서열을 사용할 수 있다. 또한, 상기 신호서열은 야생형 신호서열을 사용하거나, 숙주세포에서 발현 빈도가 높은 코돈으로 치환하여 사용할 수 있다.
폴리뉴클레오티드가 적재된 벡터
본 발명의 다른 측면은, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
상기 벡터는 숙주 세포에 도입되어 숙주 세포 유전체 내로 재조합 및 삽입될 수 있다. 또는 상기 벡터는 에피좀으로서 자발적으로 복제될 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 수단으로 이해된다. 상기 벡터는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 및 이의 유사체들을 포함한다. 바이러스 벡터의 예로는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 벡터는 플라스미드 DNA, 파아지 DNA 등이 될 수 있고, 상업적으로 개발된 플라스미드(pUC18, pBAD, pIDTSAMRT-AMP 등), 대장균 유래 플라스미드(pYG601BR322, pBR325, pUC118, pUC119 등), 바실러스 서브틸리스 유래 플라스미드(pUB110, pTP5 등), 효모-유래 플라스미드(YEp13, YEp24, YCp50 등), 파아지 DNA(Charon4A, Charon21A, EMBL3, EMBL4, λgt10, λgt11, λZAP 등), 동물 바이러스 벡터(레트로바이러스(Retrovirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 등), 곤충 바이러스 벡터(배큘로바이러스(Baculovirus) 등)이 될 수 있다. 상기 벡터는 숙주 세포에 따라서 단백질의 발현량과 수식 등이 다르게 나타나므로, 목적에 가장 적합한 숙주세포를 선택하여 사용함이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 용어, 목적 단백질의 "유전자 발현" 또는 "발현"은, DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역 및 융합단백질 생산물 또는 이의 단편의 분비를 의미하는 것으로 이해된다. 유용한 발현 벡터는 RcCMV(Invitrogen, Carlsbad) 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 발현 벡터는 포유류 세포에서 목적 유전자의 연속적인 전사를 촉진하기 위한 인간 CMV(Cytomegalovirus) 프로모터, 및 전사 후 RNA의 안정상태 수준을 높이기 위한 우태 성장 인자(Bovine growth hormone) 폴리아데닐레이션 신호서열을 포함할 수 있다.
융합단백질을 발현하는 형질전환 세포
본 발명의 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 형질전환 세포를 제공한다.
상기 형질전환 세포의 숙주세포로서, 원핵세포, 진핵세포, 포유동물, 식물, 곤충, 균류 또는 세포성 기원의 세포를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상기 원핵세포의 일 예로는 대장균을 사용할 수 있다. 또한, 진핵세포의 일 예로는 효모를 사용할 수 있다. 또한, 상기 포유동물 세포로 CHO 세포, F2N 세포, CSO 세포, BHK 세포, 바우스(Bowes) 흑색종 세포, HeLa 세포, 911 세포, AT1080 세포, A549 세포, HEK293 세포 또는 HEK293T 세포 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 당업자에게 알려진 포유동물 숙주세포로 사용 가능한 세포는 모두 이용 가능하다.
또한, 숙주세포로 발현벡터를 도입하는 경우, CaCl2 침전법, CaCl2 침전법에 DMSO(Dimethyl sulfoxide)라는 환원물질을 사용함으로써 효율을 높인 Hanahan 방법, 전기천공법(Electroporation), 인산칼슘 침전법, 원형질 융합법, 실리콘 카바이드 섬유를 이용한 교반법, 아그로박테리아 매개된 형질전환법, PEG를 이용한 형질전환법, 덱스트란 설페이트, 리포펙타민 및 건조/억제 매개된 형질전환 방법 등이 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 융합단백질의 치료제로서의 특성을 최적하거나 기타 다른 목적을 위해 호스트 세포가 갖고 있는 당화(Glycosylation) 관련 유전자를 당업자에게 알려져 있는 방법을 통해 조작하여 융합단백질의 당쇄 패턴(예를 들어, 시알산, 퓨코실화, 당화)을 조정할 수 있다.
융합단백질의 생산방법
본 발명의 다른 측면은, i) 상기 형질전환 세포를 배양하는 단계; 및 ii) 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 회수하는 단계를 포함하는 융합단백질의 생산방법을 제공한다.
상기 형질전환 세포를 배양하는 방법은 당업계에 널리 알려져 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 배양은 배치 공정 또는 주입 배치 또는 반복 주입 배치 공정(Fed batch 또는 Repeated fed batch process)에서 연속식으로 배양할 수 있다.
융합단백질의 용도
본 발명의 다른 측면은, 상기 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이때, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 피부암, 골암, 다발성골수종, 신경교종, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 종양 치료용 또는 예방용 약학 조성물에서 그 유효성분은 종양 치료 활성을 나타내거나, 특히, 암에 치료 효과를 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량% 내지 20.0 중량% 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 질환의 상태 개선 또는 치료(treatment) 효과, 특히 암의 상태 개선 또는 치료 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료"는 치료학적 처리 및 예방적 처리를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 이때, 예방은 개체의 병리학적 상태 또는 질환을 완화시키거나 감소시키는 의미로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 용어 "치료"는 인간을 포함한 포유류에서 질환을 치료하기 위한 적용이나 어떠한 형태의 투약을 모두 포함한다. 또한, 상기 용어는 질환의 진행을 억제하거나 늦추는 것을 포함하며; 손상되거나, 결손된 기능을 회복시키거나, 수리하여, 질환을 부분적이거나 완전하게 완화시키거나; 또는 비효율적인 프로세스를 자극하거나; 심각한 질환을 완화하는 의미를 포함한다.
생체이용률과 같은 약동학적 파라미터(Pharmacokinetic parameters) 및 클리어런스율(clearance rate)과 같은 기본적인 파라미터(underlying parameters)도 효능에 영향을 줄 수 있다. 따라서, "향상된 효능" (예를 들어, 효능의 개선)은 향상된 약동학적 파라미터 및 향상된 효능에 기인할 수 있으며, 시험 동물 또는 인간 대상체에서 클리어런스율 및 종양 치료 또는 개선과 같은 파라미터를 비교하여 측정될 수 있다.
여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 화합물 또는 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 일 구체예에서 치료학적으로 유효한 양은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다.
이때, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약학 조성물에 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
상기 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.
상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.01 ㎍/㎏ 내지 10 g/㎏ 범위, 또는 0.01 ㎎/㎏ 내지 1 g/㎏ 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
상기 약학 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 인간이며, 특히 인간인 경우가 바람직하다. 본원의 약학 조성물은 유효성분 이외에, 종양 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 암을 치료하기 위한 IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 암을 치료하기 위한 약을 제조하기 위한 IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
이때, 상기 개체는 암에 걸린 개체일 수 있다. 또한 상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 융합단백질 또는 융합단백질 이량체의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 융합 단백질 또는 융합단백질 이량체는 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본원 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본원 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본원 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
준비예 1. anti-CD20/IL-12 IgG1 인간 버전 융합단백질의 개요
Code | Format | Description | 해당서열 |
T2.01 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12, hu IgG1 | seq1, seq2, seq3 |
T2.02 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut1, hu IgG1 | seq1, seq2, seq4 |
T2.03 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2, hu IgG1 | seq1, seq2, seq5 |
T2.04 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12, hu IgG1 (2+1) | seq3, seq6, seq7 |
T2.05 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2, hu IgG1 (2+1) | seq5, seq6, seq7 |
T2.06 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12, hu IgG1 (2+1, HC scFv) | seq2, seq3, seq8 |
T2.07 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2, hu IgG1 (2+1, HC scFv) | seq2, seq5, seq8 |
T2.08 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12, hu IgG1 (2+1, LC scFv) | seq1, seq3, seq9 |
T2.09 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2, hu IgG1 (2+1, LC scFv) | seq1, seq5, seq9 |
T2.10 | K&H | anti-hu CD20/anti-hu CD20-hu IL-12, hu IgG1 (2+1) | seq1, seq2, seq10 |
T2.11 | K&H | anti-hu CD20/anti-hu CD20-hu IL-12 mut2, hu IgG1 (2+1) | seq1, seq2, seq11 |
T2.12 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut1, hu IgG1 DANG | seq2, seq12, seq14 |
T2.13 | K&H | null/hu IL-12, hu IgG1 DANG | seq13, seq19 |
T2.14 | K&H | null/hu IL-12 mut1, hu IgG1 DANG | seq14, seq19 |
T2.15 | Fc-fusion | hu IL-12 mut2, huIgG1 | seq15 |
T2.16 | K&H | anti-hu FAP/hu IL-12 mut1, hu IgG1 | seq4, seq16, seq17 |
T2.17 | K&H | anti-hu FAP/null, hu IgG1 DANG | seq17, seq18, seq20 |
Rituximab | Mab | anti-hu CD20 (Rituximab) | seq2, seq21 |
T2.18 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12-anti-hu CD20 scFv, hu IgG1 (2+1) | seq1, seq2, seq272 |
T2.19 | K&H | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2-anti-hu CD20 scFv, hu IgG1 (2+1) | seq1, seq2, seq273 |
T2.20 | Fc-fusion | anti-hu CD20-hu IL-12, hu IgG1 | seq2, seq274 |
T2.21 | Fc-fusion | anti-hu CD20-hu IL-12 mut2, hu IgG1 | seq2, seq275 |
T2.22 | Fc-fusion | hu IL-12-anti-hu CD20 scFv, hu IgG1 | Seq276 |
T2.23 | Fc-fusion | hu IL-12 mut2-anti-hu CD20 scFv, hu IgG1 | Seq277 |
[seq1]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열과 T366W 변이로 놉 구조를 형성한 인간 IgG1 Fc로 구성된다.
[seq2]는 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq3]은 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 인터루킨 12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS와 T366S, L368A 및 Y407V 변이로 홀 구조를 형성한 인간 IgG1 Fc로 구성된다.
[seq4]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 280번, 285번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole로 구성된다.
[seq5]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 280번, 282번, 285번, 286번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole로 구성된다.
[seq6]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열 및 인간 IgG1 Fc knob으로 구성된다.
[seq7]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq8]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열과 인간 IgG1 Fc knob, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq9]는 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq10]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq11]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq12]는 인간 항-CD20(anti-CD20) 항체의 중쇄 서열 및 인간 IgG1 Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq13]은 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq14]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq15]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 p40 (베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열 및 링커 GGGGSGGGGS과 인간 IgG1 Fc로 구성된다.
[seq16]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 인간 IgG1 Fc knob으로 구성된다.
[seq17]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq18]은 인간 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 인간 IgG1 Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq19]는 인간 IgG1 Fc knob DANG만으로 구성된다.
[seq20]은 인간 IgG1 Fc hole DANG만으로 구성된다.
[seq21]은 인간 항-CD20(anti-CD20) 항체 리툭시맙의 중쇄 서열이다.
[seq272]는 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq273]은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq274]는 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq275]는 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 서열과 인간 IgG1 Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq276]은 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq277]은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 인간 IgG1 Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 인간 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 인간 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
T2.01(seq1, seq2, seq3)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열 및 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.02(seq1, seq2, seq4)는 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.03(seq1, seq2, seq5)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.04(seq3, seq6, seq7)는 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 인간 항-CD20 서열 및 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.05(seq5, seq6, seq7)는 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 인간 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.06(seq2, seq3, seq8)은 중쇄의 C 말단에 단백질 CD20을 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편 (single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-CD20 서열과 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.07(seq2, seq5, seq8)은 중쇄의 C 말단에 단백질 CD20을 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.08(seq1, seq3, seq9)은 경쇄의 C 말단에 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-CD20 서열 및 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.09(seq1, seq5, seq9)는 경쇄의 C 말단에 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.10(seq1, seq2, seq10)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열과 중쇄의 C말단에 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-CD20 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T2.11(seq1, seq2, seq11)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열과 중쇄의 C말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-CD20 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T2.12(seq2, seq12, seq14)는 단백질 CD20를 표적으로 하는 인간 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T2.13(seq13, seq19)은 인간 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T2.14(seq14, seq19)는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T2.15(seq15)는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열만을 갖는 Fc-퓨전-단백질이다.
T2.16(seq4, seq16, seq17)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.17(seq17, seq18, seq20)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 인간 항-FAP 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
Rituximab(seq2, seq21)은 단백질 CD20을 표적으로 하는 인간 항-CD20(리툭시맙) 항체이다.
T2.18(seq1, seq2, seq272)은 인간 항-CD20 서열과 C 말단에 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.19(seq1, seq2, seq273)는 인간 항-CD20 중쇄 서열과 C 말단에 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.20(seq2, seq274)은 중쇄의 C 말단에 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-CD20 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T2.21(seq2, seq275)은 중쇄의 C 말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 인간 IL-12 서열이 연결된 인간 항-CD20 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T2.22(seq276)는 C 말단에 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 인간 IL-12 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T2.23(seq277)은 C 말단에 인간 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)를 포함한 인간 IL-12 서열로 구성된 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
[seq1] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq2] anti-hu CD20 LC
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[seq3] hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq4] hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASKREAKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq5] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq6] (anti-hu CD20 VH)2-hu IgG1 Fc knob
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq7] (anti-hu CD20 VL)2
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[seq8] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob-anti-hu CD20 scFv
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
[seq9] anti-hu CD20 LC-anti-hu CD20 scFv
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
[seq10] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc hole-hu scIL-12
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq11] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc hole-hu scIL-12 mut2
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq12] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob DANG
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq13] hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole DANG
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq14] hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole DANG
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASKREAKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq15] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq16] anti-hu FAP HC IgG1 Fc knob
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq17] anti-hu FAP LC
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYFSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[seq18] anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSRYTFTEYTIHWVRQAPGQRLEWIGGINPNNGIPNYNQKFKGRVTITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRRIAYGYDEGHAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq19] hu IgG1 Fc knob DANG
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq20] hu IgG1 Fc hole DANG
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq21] anti-hu CD20 (Rituximab) HC
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[seq272] hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole-anti-hu CD20 scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
[seq273] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole-anti-hu CD20 scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
[seq274] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc-hu scIL-12
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq275] anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc-hu scIL-12 mut2
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
[seq276] hu scIL-12-hu IgG1 Fc-anti-hu CD20 scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
[seq277] hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc-anti-hu CD20 scFv
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGASAREAADRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNASGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
준비예 2. anti-CD20/IL-12 IgG2a, mouse version 융합단백질의 개요
PROTEIN | Format | Description | 해당서열 |
T2.01m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12, mu IgG2a | seq22, seq23, seq24 |
T2.02m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut1, mu IgG2a | seq22, seq23, seq25 |
T2.03m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2, mu IgG2a | seq22, seq23, seq26 |
T2.04m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12, mu IgG2a (2+1) | seq24, seq27, seq28 |
T2.05m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2, mu IgG2a (2+1) | seq26, seq27, seq28 |
T2.06m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12, mu IgG2a (2+1, HC scFv) | seq23, seq24, seq29 |
T2.07m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2, mu IgG2a (2+1, HC scFv) | seq23, seq26, seq29 |
T2.08m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12, mu IgG2a (2+1, LC scFv) | seq22, seq24, seq30 |
T2.09m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2, mu IgG2a (2+1, LC scFv) | seq22, seq26, seq30 |
T2.10m | K&H | anti-mu CD20/anti-mu CD20-mu IL-12, mu IgG2a (2+1) | seq22, seq23, seq31 |
T2.11m | K&H | anti-mu CD20/anti-mu CD20-mu IL-12 mut2, mu IgG2a (2+1) | seq22, seq23, seq32 |
T2.12m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut1, mu IgG2a DANG | seq23, seq33, seq35 |
T2.13m | K&H | null/mu IL-12, mu IgG2a DANG | seq34, seq40 |
T2.14m | K&H | null/mu IL-12 mut1, mu IgG2a DANG | seq35, seq40 |
T2.15m | Fc-fusion | mu IL-12 mut2, mu IgG2a | seq36 |
T2.16m | K&H | anti-mu FAP/mu IL-12 mut1, mu IgG2a | seq25, seq37, seq38 |
T2.17m | K&H | anti-mu FAP/null, mu IgG2a DANG | seq38, seq39, seq41 |
18B12 | Mab | anti-mu CD20 (18B12) | seq23, seq42 |
T2.18m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12-anti-mu CD20 scFv, mu IgG2a (2+1) | seq22, seq23, seq278 |
T2.19m | K&H | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2-anti-mu CD20 scFv, mu IgG2a (2+1) | seq22, seq23, seq279 |
T1.20m | Fc-fusion | anti-mu CD20-mu IL-12, mu IgG2a | seq23, seq280 |
T1.21m | Fc-fusion | anti-mu CD20-mu IL-12 mut2, mu IgG2a | seq23, seq281 |
T1.22m | Fc-fusion | mu IL-12-anti-mu CD20 scFv, mu IgG2a | seq282 |
T1.23m | Fc-fusion | mu IL-12 mut2-anti-mu CD20 scFv, mu IgG2a | seq283 |
[seq22]는 마우스 항-CD20(anti-CD20) 항체 중쇄 서열에 T321W 변이를 통해 놉 구조를 형성한 마우스 IgG2a Fc로 구성된다.[seq23]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 항체 18B12의 경쇄 서열로 구성된다.
[seq24]는 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35 (알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 T321S, M323A, Y362V 변이를 통해 홀 구조를 형성한 마우스 IgG2a Fc로 구성된다.
[seq25]는 마우스 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 277번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole로 구성된다.
[seq26]은 마우스 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 276번 알지닌(R)을 알라닌(A)으로, 277번, 278번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35 (알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole로 구성된다.
[seq27]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열 및 마우스 IgG2a Fc knob으로 구성된다.
[seq28]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq29]는 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열과 마우스 IgG2a Fc knob, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq30]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq31]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열과 마우스 IgG2a Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq32]는 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열과 마우스 IgG2a Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq33]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 항체의 중쇄 가변영역 서열과 마우스 IgG2a Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq34]는 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35 (알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq35]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 p40 (베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole DANG으로 구성된다.
[seq36]은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열 및 링커 GGGGSGGGGS과 마우스 IgG2a Fc로 구성된다.
[seq37]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 마우스 IgG2a Fc knob으로 구성된다.
[seq38]은 마우스 항-FAP(anti-FAP) 경쇄 서열로 구성된다.
[seq39]는 마우스 항-FAP(anti-FAP) 중쇄 가변영역 서열 및 마우스 IgG2a Fc knob DANG으로 구성된다.
[seq40]은 마우스 IgG2a Fc knob DANG만으로 구성된다.
[seq41]은 마우스 IgG2a Fc hole DANG만으로 구성된다.
[seq42]는 마우스 항-CD20(anti-CD20) 항체 18B12의 중쇄 서열이다.
[seq278]은 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq279]는 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열 과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc hole, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq280]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 서열과 마우스 IgG2a Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq281]은 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 서열과 마우스 IgG2a Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12의 p40(베타) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열로 구성된다.
[seq282]는 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
[seq283]은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 p40(베타) 영역 서열과 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 IL-12 p35(알파) 영역 서열, 링커 GGGGSGGGGS 및 마우스 IgG2a Fc, 링커 GGGGSGGGGSGGGGS, 마우스 항-CD20(anti-CD20) 중쇄 가변영역 서열, 링커 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS 및 마우스 항-CD20(anti-CD20) 경쇄 가변영역 서열로 구성된다.
T2.01m(seq22, seq23, seq24)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열 및 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.02m(seq22, seq23, seq25)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.03m(seq22, seq23, seq26)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.04m(seq24, seq27, seq28)은 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 마우스 항-CD20 서열과 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.05m(seq26, seq27, seq28)은 이중 가변 도메인 면역글로블린(dual variable domain Immunoglobulin, DVD-Ig) 형태의 마우스 항-CD20 서열 및 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.06m(seq23, seq24, seq29)은 중쇄의 C 말단에 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 항-CD20 서열 및 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.07m(seq23, seq26, seq29)은 중쇄의 C 말단에 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 항-CD20 서열 및 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.08m(seq22, seq24, seq30)은 경쇄의 C 말단에 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 항-CD20 서열 및 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.09m(seq22, seq26, seq30)은 경쇄의 C 말단에 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 항-CD20 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.10m(seq22, seq23, seq31)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열과 중쇄의 C말단에 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-CD20 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T2.11m(seq22, seq23, seq32)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열과 중쇄의 C말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-CD20 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 항체이다.
T2.12m(seq23, seq33, seq35)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20 서열 및 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루며, 이펙터 기능이 제거된 이중 항체이다.
T2.13m(seq34, seq40)은 마우스 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T2.14m(seq35, seq40)은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
T2.15m(seq36)은 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열만을 갖는 Fc-퓨전 단백질이다.
T2.16m(seq25, seq37, seq38)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열과 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(2개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.17m(seq38, seq39, seq41)은 단백질 FAP을 표적으로 하는 마우스 항-FAP 서열만을 갖는 놉-인투-홀 구조의 이펙터 기능이 제거된 항체이다.
18B12(seq23, seq42)은 단백질 CD20를 표적으로 하는 마우스 항-CD20(18B12) 항체이다.
T2.18m(seq22, seq23, seq278)은 마우스 항-CD20 서열과 C 말단에 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.19m(seq22, seq23, seq279)은 마우스 항-CD20 중쇄 서열과 C 말단에 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 놉-인투-홀 구조를 이루는 이중 항체이다.
T2.20m(seq23, seq280)은 중쇄의 C 말단에 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-CD20 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T2.21m(seq23, seq281)은 중쇄의 C 말단에 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)가 포함된 마우스 IL-12 서열이 연결된 마우스 항-CD20 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T2.22m(seq282)은 C 말단에 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 마우스 IL-12 서열을 포함한 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
T2.23m(seq283)은 C 말단에 마우스 항-CD20 서열의 단일쇄 가변영역 단편(single chain fragment variable, scFv)이 연결된 채 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이(4개)를 포함한 마우스 IL-12 서열로 구성된 Fc-퓨전 단백질 이량체이다.
[seq22] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq23] anti-mu CD20 LC
QIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
[seq24] mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq25] mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRAKEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq26] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq27] (anti-mu CD20 VH)2-mu IgG2a Fc knob
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq28] (anti-mu CD20 VL)2
QIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
[seq29] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob-anti-mu CD20 scFv
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIK
[seq30] anti-mu CD20 LC-anti-mu CD20 scFv
QIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNECGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIK
[seq31] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc hole-mu scIL-12
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq32] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc hole-mu scIL-12 mut2
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGKGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq33] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob DANG
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq34] mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole DANG
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq35] mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole DANG
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRAKEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq36] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq37] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq38] anti-mu FAP LC
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSGVNFMHWYQQKSGTSPKRWIFDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSFNPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
[seq39] anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG
QVQLQQSGAELARPGASVNLSCKASGYTFTNNGINWLKQRTGQGLEWIGEIYPRSTNTLYNEKFKGKATLTADRSSNTAYMELRSLTSEDSAVYFCARTLTAPFAFWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq40] mu IgG2a Fc knob DANG
EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLWCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq41] mu IgG2a Fc hole DANG
EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVAVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYGSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq42] anti-mu CD20 (18B12) HC
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
[seq278] mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole-anti-mu CD20 scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIK
[seq279] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole-anti-mu CD20 scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLSCAVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMVSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIK
[seq280] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc-mu scIL-12
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq281] anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc-mu scIL-12 mut2
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSA
[seq282] mu scIL-12-mu IgG2a Fc-anti-mu CD20 scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIK
[seq283] mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc-anti-mu CD20 scFv
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQAAAEKMAETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGGGSGGGGSGGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGGGGSGGGGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGVIDPSDNYTKYNQKFKGKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYYGSSPWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQIVMSQSPAILSASPGEKVTMTCRARSSVSYIHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTITRVEAEDAATYYCQQWSSKPPTFGGGTKLEIK
제조예 1. 융합단백질의 제조
하기 표 3 및 표 4에 시약 및 장비를 기재하였다.
시약 | 제조사 | Catalog# |
pTT5 | chempartner | |
In-Fusion HD cloning kit | Clontech | 639648 |
Accuprime pfx DNA polymerase | Invitrogen | 12344-04 |
Gel DNA fragment purication Kit | TaKaRa | D823A |
FastDigest®BamHI | Fermentas | FD0055 |
FastDigest®EcoRI | Fermentas | FD0275 |
장비 및 도구 | 제조사 | 모델명 |
생물 안전 작업대 | NUAIRE | LabGard class ± |
원심분리기 | Eppendorf | 5424 |
젤 이미징 시스템 | Tanon | 2500R |
PCR을 통해 합성한 DNA 단편을 증폭시키고, 젤로 PCR 생성물을 정제하였다. 제한효소 EcoRI와 BamHI로 pTT5 벡터를 자르고 난 후 젤을 정제하였다. In-Fusion 키트를 이용해 각각의 PCR 생성물과 선형 벡터를 연결하였다. 생성된 벡터를 ECOS101 DH5α competent cell에 형질전환 시키고, 100 ㎍/㎖ 엠피실린을 함유하는 2xYT 한천 판에 배양하였다. 모든 조작 과정은 표준 형질 전환 프로토콜을 따라 수행하였다. 콜로니 PCR로 양성 재조합체를 확인하고, 재조합 플라스미드를 sequence-verify sequencing을 수행하였다. 단일 콜로니를 선택하여 100 ㎍/㎖ 엠피실린을 함유하는 5 ㎖ 2xYT 배지에 종균을 접종하였다. 37℃에서 8시간 동안 흔들면서 배양하였다.
이후, 종균을 1:1,000의 비율로 200 ㎖의 선택적 2xYT 배지에 희석하였다. 37℃에서 16시간 동안 흔들면서 배양하였다. 4℃, 4,700 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 박테리아 세포를 수확하였다. 12 ㎖의 RES-EF 용액에 박테리아 펠릿을 재부유 시켰다. 그 후, 12 ㎖의 LYS-EF 용액을 첨가하고, 밀봉한 튜브를 힘차게 뒤집어 완전히 혼합한 뒤, 실온에서 5분간 배양하였다. 12 ㎖의 NEU-EF 용액을 용해물에 첨가하고, 힘차게 뒤집어 빠르게 완전히 혼합하였다.
NucleoBond® Xtra 컬럼 필터에 용해물을 주입하기 전, 필터의 막힘을 방지하기 위해 용해물 튜브를 3번 정도 뒤집어 침전물의 균질한 현탁을 제조하였다. 그 후, 10 ㎖의 필터 세척 용액 FIL-EF로 NucleoBond® Xtra 컬럼 필터와 NucleoBond® Xtra 컬럼을 세척하였다. NucleoBond® Xtra 컬럼 필터를 빼내거나 컬럼을 거꾸로 뒤집어 제거하였다. 90 ㎖의 세척 용액 ENDO로 NucleoBond® Xtra 컬럼을 세척하였다.
45 ㎖의 세척 용액 WASH-EF로 NucleoBond® Xtra 컬럼을 세척하였다. 15 ㎖의 용출 용액 ELU로 플라스미드 DNA를 용출시켰다. 용출액은 50 ㎖ 원심분리 튜브에 수집하였다. 10.5 ㎖의 상온 이소프로판올을 첨가하여 용출된 플라스미드 DNA를 침전시켰다. Vortex 후, 혼합물을 2분간 그대로 방치하였다.
그 후, 5 ㎖의 70% 에탄올을 펠릿에 첨가하였다. 파이펫 팁을 이용해 튜브에서 에탄올을 조심스럽게 완전히 제거하였다. 펠릿을 상온(20℃)에서 건조시켰다. 그 후, DNA 펠릿을 1,000 ㎕의 H2O로 용해시켰다.
제조예 2. 세포 형질 주입과 단백질 발현
제조예 2.1. 세포 형질 주입
하기 표 5에 사용한 재료 및 시약 기재하였다.
재료 및 시약 | 제조사 (Product #) |
293F cells | Invitrogen (R790-07) |
OPM 293 | OPM (81075-001) |
Pluronic®F-68, 10% (100X) | Gibco (24040-032) |
1 ㎎/㎖ PEI | Polyscience (23966) |
OPTI MEM I | Gibco (31985088) |
Peptone (20x) | FLUKA(P0521-1KG) |
셰이커 플라스크 | |
ISF1-X 배양기 셰이커 | Kuhner shaker |
Complete 배지를 넣은 293F seed strain을 130 rpm, 37℃, 8% CO2의 배양기 셰이커에서 유지하였다. 0.3 내지 0.4 x 106 cell/㎖의 밀도로 배양하고, 매 2 내지 3일마다 배지를 교환하였다. 형질 주입 24시간 전, 새로운 계대수의 293F 세포를 2.6 x 106 cell/㎖로 준비하였다. 준비한 세포는 130 rpm, 37℃, 8% CO2의 배양기 셰이커에서 배양하였다. 형질 주입 당일, 새로운 배지를 사용하여 5.0 x 106 cells/㎖의 밀도로 세포를 조정하였다. 3 L 셰이커 플라스크에서 1 L의 총 부피로 수행하였다. 0.4 ㎎ HC 및 0.6 ㎎ LC 플라스미드를 50 ㎖ OPTI MEM I으로 희석하고, 0.22 ㎛ 필터로 여과하였다. 그 후, 2 ㎎ PEI를 50 ㎖ OPTI MEM I으로 희석하여 형질 주입 시약을 준비하였다.
희석된 PEI를 DNA 혼합물에 첨가한 뒤, 즉시 혼합하였다. 이후 15분간 상온에서 배양하였다. 2.6 x 106 cell/㎖로 준비한 293F 세포에 DNA-PEI 혼합물을 첨가하였다. 이후, 세포는 130 rpm, 37℃, 8% CO2의 배양기 셰이커에서 24시간 동안 계속 배양하였다. 형질 주입 24시간 후, 최종 농도가 0.5%가 되도록 배양액의 1/20에 10% 펩톤을 첨가하였다. 이후 세포는 130 rpm, 37℃, 8% CO2의 배양기 셰이커에서 계속 배양하였다. 형질 주입 후 2 내지 5일 기간에는 매일 세포 밀도/생존 능력을 측정하고 기록하였다. 형질 주입 7일 후 혹은 세포 생존 능력이 70% 미만에서 정제를 위해 세포를 수확하였다.
제조예 2.2. 단백질 정제
하기 표 6 내지 표 8에 단백질 정제를 위해 사용한 시약, 용액의 구성 및 장비를 기술하였다.
시약 | 제조사 | Catalog# |
Mabselect SuRe | GE Healthcare | 11003493 |
Tris | SIGMA | 77-86-1 |
NaCl | ACROS ORGANIVS | 7647-14-5 |
Sodium citrate | Adamas-beta | 76198B |
Citric acid | GENERAL-Reagent | G83162B |
Arginine | VETEC | V900343-500G |
Succinic acid | Sigma-Aldrich | S9512-500G |
Triton X-100 | ABCONE | X10010-1L |
TRITON X-114 | SIGMA-ALDRICH | X114 |
Millex-GP Filter Unit 0.22 μm Sterile | MILLIPORE | SLGP033RS |
NaOH | Merck | B146369740 |
용액 A | 25 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 8.0 |
용액 B | 25 mM Tris, 150 mM NaCl,0.1% Triton X-100, 0.1% Triton X-114 pH 8.0 |
용액 C | 100 mM Sodium Citrate, 150 mM NaCl, pH 3.0 |
용액 D | 1 M Arginine, 400 mM Succinic acid, pH 9.0 |
용액 E | 20 mM PB pH 6.5, 1 M (NH4)2SO4 |
용액 F | 20 mM PB pH 6.5, 25% isopropyl alcohol |
최종용액 | 20 mM HEPES, pH 7.5, 240 mM sucrose 혹은 20 mM his acetate pH 5.5, 240 mM sucrose |
기기 | 제조사 | 모델명 |
AKTA Pure | GE Healthcare | 29-0182-24 |
원심분리기 | Beckman | J-26xp |
젤 이미징 시스템 | Tanon | 2500R |
Sartopore 2 filter | Sartorius | 5445307H9-OO-A |
Mabselect sure 컬럼을 통한 단백질을 정제하였다. 구체적으로, 2,000 x g, 4℃에서 20분간 원심 분리하여 상층액을 수확하였다. 그 후, Sartopore 2 필터로 상층액을 여과하였다. 용액 A로 평형화된 5 ㎖ MabSelect Sure 컬럼에 정화된 상층액을 로딩하였다. 그 후, A280 흡광도가 기준치에 도달할 때까지 용액 A로 컬럼을 세척하였다. 10 CV 용액 B로 컬럼을 세척하였다. 10 CV 용액 A로 컬럼을 세척하였다. 6 CV 용액 C로 결합된 단백질을 용출하고, 1/6 부피의 용액 D를 넣어 용출한 물질을 중화하였다. SDS-PAGE와 SEC-HPLC 분석을 진행하였다.
그 후, HIC 컬럼을 이용해 단백질을 정제하였다. 그 후, 밤새 4℃에서 용액 E에 대해 단백질을 투석하였다. 용액 E로 평형화된 HIC 컬럼에 상층액을 로딩하였다. 그 후, A280 흡광도가 기준치에 도달할 때까지 용액 E로 컬럼을 세척하였다. 기울기 용리(10 CV 용액 F 0%-40%)로 결합된 단백질을 용출하였다. 2 CV 100% 용액 F로 결합된 단백질을 용출하였다. SDS-PAGE 분석을 진행하였다.
정제된 단백질들을 한 군데로 모아준 후, 밤새 4℃에서 최종 용액에 대해 단백질을 투석하였다. 그 후, SDS-PAGE와 SEC-HPLC 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 1 내지 도 6에 나타낸 것과 같이, 일 실시예의 융합 단백질이 정제되었음을 확인하였다.
제조예
3. 이중 항체 생산량 개선
제조예 3.1. 인간 IL-12를 포함하는 융합단백질 생산량 개선 변화 확인
하기 표 9에는 인간 IL-12 변이에 따른 인간 항-CD20/IL-12 이중 항체 생산량의 변화를 나타내었다. 괄호는 단백질의 생산 규모를 의미하며, 단위는 L이다. 괄호 앞의 숫자는 정제된 단백질의 양을 생산규모로 나누어 얻은 1L 당 생산량이다.
PROTEIN | Description | Protein A column을 거친 후 단백질의 양 (mg)(생산 규모, L) |
T2.01 | anti-hu CD20/hu IL-12, hu IgG1 | 208 (1) |
T2.02 | anti-hu CD20/hu IL-12 mut1, hu IgG1 | 234 (1) |
T2.03 | anti-hu CD20/hu IL-12 mut2, hu IgG1 | 315 (1) |
상기 표 9에 나타낸 것과 같이, 인간 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이 개수를 증가시킴에 따라 Protein A 컬럼 (MabSelect Sure 컬럼)을 통한 정제된 단백질의 양이 향상되었다. 아미노산 280번, 285번의 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중 항체 T2.02는 T2.01과 비교하여 생산량이 개선되었음을 확인하였다. 아미노산 280번, 282번, 285번, 286번의 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중항체 T2.03은 T2.01과 비교하여 생산량이 약 1.5배 개선되었음을 확인하였다.
제조예 3.2. 마우스 IL-12를 포함하는 융합단백질 생산량 개선 변화 확인
하기 표 10에는 마우스 IL-12 변이에 따른 마우스 항-CD20/IL-12 이중 항체 생산량의 변화를 나타내었다.
PROTEIN | Description | Protein A column을 거친 후 단백질의 양 (mg)(생산 규모, L) |
T2.01m | anti-mu CD20/mu IL-12, mu IgG2a | 17.1 (1), 36.9 (3), 21.7 (7.5) |
T2.02m | anti-mu CD20/mu IL-12 mut1, mu IgG2a | 18.9 (1), 40.067 (3) |
T2.03m | anti-mu CD20/mu IL-12 mut2, mu IgG2a | 32.8 (1), 114.4 (1), 96.7 (8) |
상기 표 10에 나타낸 것과 같이, 마우스 IL-12 p40(베타) 영역에서 헤파린 결합에 관여하는 아미노산의 변이 개수를 증가시킴에 따라 Protein A 컬럼 (MabSelect Sure 컬럼)을 통해 정제하여 얻은 단백질의 양이 증가되었다.
각 표에서 Protein A 컬럼을 거친 후 단백질의 양은 총 단백질 생산량을 생산규모로 나누어 비교하였다. 아미노산 277번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중 항체 T2.02m은 T2.01m과 비교하였을 때, 생산량이 개선되었음을 확인하였다. 또한, 아미노산 276번 알지닌(R)을 알라닌(A)으로, 277번, 278번, 282번 라이신(K)을 알라닌(A)으로 변이한 이중 항체 T2.03m은 T2.01m 및 T2.02m과 비교하여 단백질 생산량이 개선되었음을 확인하였다. 이와 함께, CHO 세포주를 이용한 T2.03m의 생산은 HEK293 세포주를 이용한 생산량과 비교하여 약 3배 개선됨을 확인하였다.
제조예 4. 세포주 및 세포주 배양
인간 B-세포 림포마 세포주 Raji, 인간 B-세포 림포마 세포주 Ramos, 인간 T-계열 세포주 Jurkat, 마우스 B-세포 림포마 세포주 A20은 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 공급받아 사용하였다. Raji, Ramos 및 Jurkat 세포는 10% FBS(GIBCO)를 포함하는 RPMI-1640(GIBCO, Grand Island, NY, USA)에서 유지되었다. A20 세포는 10% FBS(GIBCO), 0.05 mM 2-메르캅토에탄올(2-Mercaptoethanol)을 포함하는 RPMI-1640(GIBCO)에서 유지되었다.
인간 배아 신장 섬유아세포(Human embryonic kidney fibroblast)인 HEK293 세포에 IL-12 수용체 유전자와 STAT4 유도적인 SEAP 리포터 유전자를 형질전환 시킨 HEK-Blue IL-12 세포주는 Invivogen(San Diego, USA)로부터 공급받아 사용하였다.
HEK-Blue IL-12 세포는 10% FBS(GIBCO), 100 ㎍/㎖ 노르모신(Normocin)과 1ХHEK-Blue 선별(selection)을 포함하는 DMEM(GIBCO)에서 유지되었다.
제조예 5. 인간 면역세포 분리 및 활성화
IRB(Institutional Review Board)의 승인을 받아 대한적십자사(Korean Red Cross, Korea)로부터 혈액팩을 공급받아 말초 혈액 단핵구 세포(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 분리하여 동결하였다. 해동한 PBMC는 양성선택(Positive selection) 방법으로 Easy sep(Stem cell, Vancouver, BC, CA) 키트(Kit)로 인간 단핵구 세포를 분리하였다. 분리한 단핵구 세포는 수지상 세포 배양 키트(Stem cell) 방법으로 5일간 미성숙 수지상 세포로 분화시켰다. 미성숙 수지상 세포는 수지상 세포 배양 키트(Stem cell) 방법으로 5일간 성숙되었다.
해동한 PBMC는 음성선택(Negative selection) 방법으로 Easy sep(Stem cell) 키트(Kit)로 인간 T 세포를 분리하였다. 인간 T 세포는 1 ㎍/㎖ 항-CD3(OKT3, Invitrogen)가 코팅된 플레이트에서 배양하여 72시간 활성화시켰다. 인간 T 세포는 10% FBS(GIBCO)가 포함된 RPMI-1640(GIBCO)에서 유지되었다.
실시예 1. 융합단백질의 결합 친화도 확인
실시예 1.1. 재조합 인간 CD20에 대한 융합 단백질의 결합 확인
T2.01 및 T2.02의 재조합 인간 CD20에 대한 결합을 표면 플라즈몬 공명(Surface plasmon resonance, SPR)으로 확인하였다.
구체적으로, CM5 칩의 표면을 50 nM NHS(N-hydroxysuccinimide)와 200 nM EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)의 1:1 혼합물로 활성화시키고 25 ㎍/㎖의 항-인간 IgG(Fc) 항체를 10 ㎕/min의 속도로 400초간 고정화(Immobilization) 하였다. 남아있는 활성화 에스터 그룹(Active ester groups)은 1 M 에탄올아민(ethanolamine)으로 블로킹(Blocking) 하였다. T2.01 및 T2.02을 2 ㎍/㎖로 희석하여 항-인간 IgG(Fc) 항체가 고정화된 CM5 칩에 반응시켰다. 재조합 인간 CD20을 1ХHBS-EP+ 버퍼용액에 200 nM로 희석하고 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 CD20을 30 ㎕/min의 속도로 반응시켰다. 결합과 해리 시간은 각각 180초와 400초였다. 해리 단계 후 60초간 안정화한 후, 10 mM 글라이신(Glycine) pH 1.5 용액으로 30 ㎕/min의 속도로 30초간 재생(Regeneration) 단계를 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 것과 같이, T2.01 및 T2.02이 재조합 인간 CD20에 특이적으로 결합할 수 있음을 확인하였다.
또한 T2.04, T2.05, T2.06, T2.07, T2.08, T2.09, T2.10 및 T2.11의 재조합 인간 CD20에 대한 결합을 표면 플라즈몬 공명으로 확인하였다. T2.04, T2.05, T2.06, T2.07, T2.08, T2.09, T2.10 및 T2.11을 각각 15 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 2 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖로 희석하여 단백질 A가 고정된 칩에 반응시켰다. 재조합 인간 CD20을 1xHBS-EP+, 0.05% DDM(detergent dodecylmatoside), 0.01% CHS(cholesteryl hemisuccinate) 버퍼용액에 100 nM 혹은 200 nM로 희석하고 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 CD20을 30 ㎕/min의 속도로 반응시켰다. 결합과 해리 시간은 각각 180초와 400초였다. 해리 단계 후 60초간 안정화한 후, 10 mM 글라이신 pH 1.5 용액으로 30 ㎕/min의 속도로 30초간 재생(Regeneration) 단계를 수행하였다.
그 결과, 도 29 내지 도 30에 나타낸 것과 같이, T2.04, T2.05, T2.06, T2.07, T2.08, T2.09, T2.10 및 T2.11이 재조합 인간 CD20에 결합하여, CD20을 특이적으로 표적할 수 있음을 확인하였다.
실시예 1.2. CD20 발현 세포와의 결합 확인
T2.01 및 T2.02가 CD20을 발현하는 세포주인 Raji 및 Ramos에 결합하는지 확인하였다.
구체적으로, Raji, Ramos 및 Jurkat 세포에 T2.01 및 T2.02를 처리하여 결합 정도를 확인하였다. CD20을 발현하지 않는 Jurkat T 세포는 대조군으로 사용하였다.
항-CD20 단일 클론 항체(Anti-CD20 monoclonal antibody; 리툭시맙(Rituximab), Roche)는 CD20 특이적인 결합을 할 수 있다고 알려진 FDA(Food and Drug Administration) 승인 약물이다.
세포주를 1 x 105 cells/100 ㎕로 FACS 완충용액에 부유하여 준비하였다. Rituximab, T2.01 및 T2.02를 각각 1 ㎍ 처리하였다. 세포들은 FACS 완충용액을 이용하여 두 차례 세척되었다. 세포들은 항-인간 IgG 항체(Biolegend)를 사용하여 염색하였다. 음성대조군(Negative control)시료는 항-인간 IgG Fc 항체(Biolegend)로만 염색되었다. 염색된 세포들의 발현 비율은 BD LSR을 사용하여 측정되었고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어에서 분석되었다.
그 결과, 도 8에 나타낸 것과 같이, T2.01 및 T2.02가 CD20을 발현하는 세포주에 95% 이상 결합함을 확인하였다.
다음으로, 마우스 대용(Mouse surrogate) 항체 단백질, 18B12, T2.01m 및 T2.02m의 A20 세포에 대한 결합 정도를 확인하였다.
세포주를 1 x 105 cells/100 ㎕로 FACS 완충용액에 부유하여 준비하고 18B12, T2.01m 및 T2.02m을 각각 1 ㎍ 처리하였다. 세포들은 FACS 완충용액을 이용하여 두 차례 세척되었다. 세포들은 항-마우스 IgG2a 항체(Biolegend)를 사용하여 염색하였다. 음성대조군(Negative control) 시료는 항-마우스 IgG2a 항체(Biolegend)로만 염색되었다. 염색된 세포들의 발현 비율은 BD LSR을 사용하여 측정되었고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어에서 분석되었다.
그 결과, 도 9에 나타낸 것과 같이, T2.01m 및 T2.02m가 CD20을 발현하는 세포주에 85% 이상 결합함을 확인하였다.
실시예 1.3. 재조합 인간 IL-12 수용체에 대한 융합 단백질의 결합 확인
융합 단백질의 IL-12가 작용하기 위해서는, 융합단백질이 IL-12 수용체에 결합해야 함을 고려하여, T2.01 및 T2.02이 재조합 인간 IL-12 수용체에 결합하는 것을 확인하였다.
Rituximab, T2.01 및 T2.02를 플레이트에 고정하고 겨자무과산화효소(Horseradish peroxidase, HRP)가 접합된 재조합 인간 IL-12 수용체 단백질을 결합시켰다. 이때, Rituximab은 대조군으로 사용하였다.
구체적으로, 하기와 같이 재조합 인간 IL-12 수용체에 대한 본 발명에 따른 융합 단백질이 결합하는 것을 확인하였다.
(i) Rituximab, T2.01 및 T2.02를 100 nM로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 Rituximab, T2.01 및 T2.02를 96-웰 면역 플레이트(96-well immune plate)에 분주하고 24시간 처리하였다.
(ii) 세척용액으로 웰(well)을 세척한 후, 1% BSA(Bovine serum albumin, Sigma) 용액으로 1시간 블로킹(Blocking) 하였다.
(iii) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 1 nM의 IL-12 수용체 베타 1-바이오틴(IL-12Rβ1-Biotin; Acrobiosystems, Newark, USA)을 2시간 처리하였다.
(iv) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP(Streptavidin-HRP)로 20분간 처리되었다.
(v) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 기질 용액(Substrate solution)이 20분간 처리되었다.
(vi) 정지 용액(Stop solution)을 처리하고 450 ㎚ 흡광도에서 측정되었다.
그 결과, 도 10에 나타낸 것과 같이, T2.01 및 T2.02가 농도 의존적인 방법(Concentration dependent manner)으로 재조합 인간 IL-12 수용체 단백질에 결합함을 확인하였다
실시예 1.4. 융합 단백질의 항체의존성 세포독성능 확인
항-CD20 단일 클론 항체(Anti-CD20 monoclonal antibody)는 B-세포 림포마(B-cell lymphoma)에 결합하여 항체의존성 세포독성능을 통해 세포를 사멸한다. 따라서, CD20을 표적하는 1가(Monovalent) 형태의 융합 단백질의 B-세포 림포마(Raji)에 대한 항체의존성 세포 독성능을 확인하였다.
구체적으로, Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.12의 항체의존성 세포독성능(Antibody-Dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 ADCC 리포터 바이오 어세이(ADCC Reporter Bioassay; Promega, Wisconsin, USA) 키트(Kit)로 하기와 같이 확인하였다.
(i) 타겟 세포(Target cell, Raji)를 4% 저(Low) 수준의 IgG 혈청(serum)이 포함된 RPMI-1640에 5 x 105 cells/㎖ 농도로 부유하여 각 25 ㎕씩 분주하였다.
(ii) Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.12를 4% 저(Low) 수준의 IgG 혈청이 포함된 RPMI-1640에 250 ㎍/㎖로 부유하여 연속 희석법(Serial dilution)으로 희석하였다. 희석한 Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.12를 각 25 ㎕씩 분주하였다.
(iii) 효과 세포(Effector cell)를 4% 저(Low) 수준의 IgG 혈청이 포함된 RPMI-1640에 3 x 106 cells/㎖ 농도로 부유하여 각 25 ㎕씩 분주하였다.
(iv) 6시간 배양 후, BioGloTM 루시퍼라아제 어세이 시약(BioGlo luciferase assay reagent; Promega)를 처리하고 발광값(Luminescence, RLU(Relative Luminescence Unit))을 측정하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 것과 같이, 항-CD20 단일 클론 항체인 Rituximab을 처리한 시료에서는 반수유효농도(50% Effective concentration, EC50) 31.1 ㎍/㎖의 높은 항체의존성 세포독성능을 보였지만 T2.01을 처리한 시료에서는 EC50 5.3 x 103 ㎍/㎖, T2.02를 처리한 시료에서는 EC50 6.7 x 103 ㎍/㎖의 낮은 항체의존성 세포독성능을 보였다. Fc 부분이 변이되어 이펙터 기능 (effector function)이 없는 컨트롤 T2.12을 처리한 시료에서는 항체의존성 세포독성능이 보이지 않았다.
실시예 2.
융합단백질의 신호전달 유도능 확인
실시예 2.1. IL-12 감지 세포에서의 신호전달능 확인
IL-12는 IL-12 수용체에 결합하였을 때 신호전달 매개 물질인 STAT4(Signal transducer and activator or transcription 4)의 인산화를 유도하여 신호전달을 진행한다고 알려져 있음을 고려하여, IL-12 수용체를 발현하는 IL-12 감지 세포에서 일 실시예의 융합 단백질의 신호전달능력을 평가하였다.
구체적으로, IL-12 감지 세포인 HEK-Blue IL-12 세포주를 2.8 x 105 cells/㎖로 희석하여 180 ㎕/well로 분배되었다. 재조합 인간 IL-12(Recombinant human IL-12), T2.01m, T2.02m, T2.03m 및 18B12를 4 nM로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 IL-12(Recombinant human IL-12), T2.01m, T2.02m, T2.03m 및 18B12를 HEK-Blue IL-12 세포에 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포 상층액이 수집되었고, 96-웰(well) 플레이트에서 QUANTI-Blue Solution(Invivogen)과 혼합되었다. 분광광도계(Spectrophotometer, Thermo Fisher)로 620 ㎚에서 리포터 발현 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 것과 같이, 재조합 인간 IL-12, T2.01m, T2.02m 및 T2.03m의 경우 620 ㎚ 흡광도에서 IL-12를 감지하여 STAT4가 인산화됨으로서 리포터 유전자를 발현시켰음을 확인하였다. 더불어, 18B12는 IL-12 감지 세포에 처리하였을 때, IL-12를 감지하지 못함을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 구체예의 융합 단백질이 IL-12 수용체에 특이적으로 결합하여 신호전달을 유도함을 의미한다.
실시예 2.2. 인간 T 세포에서의 신호전달능 확인
인간 T 세포의 IL-12 수용체에 IL-12가 결합하였을 때 신호전달 매개 물질인 STAT4의 인산화를 유도하여 신호전달을 진행하는지 확인하였다
구체적으로, 항-CD3(OKT3, Invitrogen)으로 활성화시킨 인간 T 세포를 AlphaLISA SureFire Ultra p-STAT4(Tyr693) Assay Kit(PerkinElmer, Massachusetts, USA)를 사용하여 인간 T 세포에서의 신호전달능을 확인하였다. 재조합 인간 IL-12, T2.01, T2.02 및 T2.17를 100 ng/㎖로 부유하여 연속 희석법으로 희석하였다. 희석한 재조합 인간 IL-12, T2.01, T2.02 및 T2.17를 활성화시킨 인간 T 세포에 처리하였다. 처리 2시간 후, 세포를 용해시키고 p-STAT4(phosphorylated STAT4)를 감지하는 시약(PerkinElmer)을 처리하였다. 분광광도계(Spectrophotometer)로 자극파장 680 ㎚ 및 발광파장 615 ㎚에서 p-STAT4를 감지하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 것과 같이, 재조합 인간 IL-12를 처리한 시료에서는 반수유효농도(EC50) 0.1946 ng/㎖, T2.01을 처리한 시료에서는 EC50 0.5547 ng/㎖, T2.02를 처리한 시료에서는 EC50 1.555 ng/㎖을 보였다. EC50 비교를 통해 IL-12 mutation으로 인해 T 세포 신호전달 능력이 약화되었음을(attenuated) 확인하였다. T2.17을 처리한 시료에서는 인산화된 STAT4가 확인되지 않았다. 이러한 결과는, IL-12 돌연변이가 T 세포 신호전달 능력을 약화시켰음을 의미한다.
실시예 3. 융합단백질의 사이토카인 분비능 확인
실시예 3.1. 사이토카인 측정을 위한 효소 결합 면역 침강 분석
사이토카인 측정을 위해, 하기와 같은 단계로 -20℃에서 보관된 상층액에서 사이토카인 측정을 위한 효소 결합 면역 침강 분석(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA, R&D systems)을 진행하였다.
(i) 포획 항체(Capture antibody)를 분석증명서(Certificate of Analysis, CoA)에 따라 희석하여 96-웰 플레이트(96-well plate)에 24시간 코팅하였다.
(ii) 세척용액으로 웰(well)을 세척한 후, 1% BSA(Bovine serum albumin, Sigma) 용액으로 1시간 블로킹(Blocking) 하였다.
(iii) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 시료를 2시간 처리하였다.
(iv) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 탐지 항체(Detection antibody)를 분석증명서에 따라 희석하여 웰에 분주한 후 2시간 처리하였다.
(v) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP(Streptavidin-HRP)로 20분간 처리되었다.
(vi) 세척용액으로 웰을 세척한 후, 기질 용액(Substrate solution)으로 20분간 처리되었다.
(vii) 정지 용액(Stop solution)을 처리하고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
실시예 3.2. 인간 T 세포에서의 사이토카인 분비능 확인
인간 T 세포에 IL-12를 처리하였을 때 주요 면역반응인 IFN-γ(Interferon-gamma) 분비가 일어남을 고려하여, 인간 T 세포에 재조합 인간 IL-12, Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.03를 처리하였을 경우의 효소 결합 면역 침강 분석을 통해 세포 상층액 내의 IFN-γ 분비능을 평가하였다.
구체적으로, 항-CD3(OKT3, Invitrogen)으로 활성화시킨 인간 T 세포를 5 x 105 cells/㎖로 희석하여 96-웰(well) 플레이트에 200 ㎕/well로 분배하였다. 재조합 인간 IL-12, Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.03는 10 nM로 희석하여 20 ㎕/well로 분배하였다. 재조합 인간 IL-12, Rituximab, T2.01, T2.02 및 T2.03를 각 250 pM씩 처리하였다. 처리 48시간 후, 세포 상층액이 수집되었고, 시료들은 -80℃에서 보관되었다.
그 결과, 도 14에 나타낸 것과 같이, 재조합 인간 IL-12를 처리한 시료에서는 평균 1,640 pg/㎖, T2.01을 처리한 시료에서는 평균 1,170 pg/㎖, T2.02를 처리한 시료에서는 평균 956 ng/㎖, T2.03를 처리한 시료에서는 평균 662 pg/㎖의 IFN-γ가 확인되었다. Rituximab를 처리한 시료에서는 IFN-γ가 확인되지 않았다. 이러한 결과는, T2.01, T2.02 및 T2.03이 인간 T 세포에 작용하여 IFN-γ 분비를 유도함을 의미한다.
실시예 3.3. 혼합림프구반응 시험을 통한 사이토카인 분비능 확인
인간 T 세포와 동종의 수지상 세포를 혼합하여 인위적인 동종 면역반응을 일으켰을 때 융합 단백질이 사이토카인 분비를 유도하는지 확인하였다. 효소 결합 면역 침강 분석을 통해 세포 상층액 내의 IFN-γ 농도를 평가하였다.
구체적으로, 성숙된 인간 수지상 세포를 4 x 105 cells/㎖로 희석하여 96-웰(well) 플레이트에 50 ㎕/well로 분배하였다. 항-CD3로 활성화시킨 서로 다른 혈액공여자로부터의 인간 T 세포를 2 x 106 cells/㎖로 희석하여 100 ㎕/well로 분배하여 분배된 성숙된 인간 수지상세포와 혼합하였다(Mixed Lymphocyte Reaction, MLR). Rituximab, T2.01 및 T2.02는 1 uM로 희석하여 50 ㎕/well로 분배하였다. 혼합 배양 5일 후, 세포 상층액이 수집되었고, 시료들은 -80℃에서 보관되었다.
그 결과, 도 15에 나타낸 것과 같이, T2.01을 처리한 시료에서는 평균 487 pg/㎖, T2.02를 처리한 시료에서는 평균 587 pg/㎖의 IFN-γ가 확인되었다. 이에 반해, Rituximab를 처리한 시료에서는 IFN-γ가 확인되지 않았다. 이러한 결과는, 혼합림프구 면역반응시 T2.01 및 T2.02가 IFN-γ 분비를 유도함을 의미한다.
실시예 4. 동종이식 마우스 모델에서의 항암효능 평가
실시예 4.1. 동종이식 마우스 모델의 확립 및 항암효능 평가
생명윤리위원회(Institutional animal care and use committee, IACUC, Crownbio, U.S)의 승인을 받아 인비보(in vivo)를 진행하였다. 6 주령 암컷 BALB/c 마우스는 Shanghai Lingchang Biotechnology Co,.Ltd(Shanghai, China)에서 공급받아 사용하였다. A20 세포를 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유시킨 후 마우스의 오른쪽 옆구리에 5Х105 cells씩 피하주사하였다.
종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 100 ㎍의 T2.01m, 50 ㎍의 T2.02m, 100 ㎍의 T2.02m 및 300 ㎍의 T2.02m를 3일 간격으로 3회 복강주사하였다. 화학요법(Chemotherapy) 그룹은 CHOP1(100 ㎎/㎏ Cyclophosphamide, 6 ㎎/㎏ Doxolubicin, 0.1 ㎎/㎏ Vincristine, 0.2 ㎎/㎏ Dexamethasone)을 1회 복강주사, CHOP2(50 ㎎/㎏ Cyclophosphamide, 3 ㎎/㎏ Doxolubicin, 0.1 ㎎/㎏ Vincristine, 0.2 ㎎/㎏ Dexamethasone)을 1주 간격 2회 복강주사하였다. 마우스는 그룹별 10마리가 사용되었다. 종양의 크기와 몸무게를 주 2회 측정하였다. 항암능력은 두 달간 평가되었다.
그 결과, 도 16 및 17에 나타낸 것과 같이, 첫 복강주사 후 20일 째에, T2.02m을 50 ㎍/㎖ 처리한 군에서 완전관해반응(Complete response, CR) 43%(3/7), T2.02m을 100 ㎍/㎖ 처리한 군에서 CR 100%(7/7), T2.02m을 300 ㎍/㎖ 처리한 군에서 CR 100%(7/7)이 확인되어 T2.02m의 항암효과가 뛰어남을 확인하였다. T2.01m을 100 ㎍/㎖ 처리한 군에서는 CR 86%(6/7)을 확인하였다. 반면, 화학요법 CHOP1을 처리한 군에서 CR 28.5%(2/7)을 확인하였고, 화학요법 CHOP2를 처리한 군에서는 CR을 확인할 수 없었다.
더불어, T2.01m, T2.02m, CHOP1 및 CHOP2를 복강주사하고 이에 따른 부작용을 몸무게 변화로 나타내었다.
그 결과, 도 18에 나타낸 것과 같이, T2.01m, T2.02m, CHOP1 및 CHOP2를 복강주사로 인한 몸무게 변화는 관찰되지 않았다. 이러한 결과는, 일 실시예의 융합단백질의 복강주사 후 부작용이 없음을 의미한다.
다음으로, 화학요법 그룹과 일 실시예의 융합단백질의 항암효과를 비교하기 위하여, T2.01m, T2.02m, CHOP1 및 CHOP2를 복강주사 후 9일 째에 각 그룹별 3마리로부터 종양조직을 분리하여 그룹별 상대적인 종양조직 무게를 비교하였다.
구체적으로, 상기 실험군에서 각 그룹별 3마리는 첫 복강주사 후 9일 째에 IACUC 규정에 따른 처치방법을 통해 종양조직을 수확(Harvest)하였다. 수확한 종양조직은 전자저울로 무게가 측정되었다. 종양조직은 종양분리(Tumor dissociation, Miltenyi, Germany) 키트(kit)를 사용하여 면역세포를 분리하였다. 세포들은 항-마우스 CD45 항체(Biolegend), 항-마우스 CD3 항체(BD), 항-마우스 CD4 항체(Biolegend), 항-마우스 CD8 항체(eBioscience), 항-마우스 CD19 항체(Biolegend), 항-마우스 CD49/b(Biolegend), Live/Dead(eBioscience) 및 Counting beads(eBioscience)를 사용하여 염색하였다. 염색된 세포들의 발현 비율은 BD LSR을 사용하여 측정되었고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어에서 분석되었다.
그 결과, 도 19에 나타낸 것과 같이, 복강주사한 T2.02m의 용량이 클수록 종양조직 무게가 줄어든 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는, T2.02m의 용량에 비례하여 항암효과가 뛰어남을 의미한다.
또한, 종양조직내 면역세포 분포 분석을 통해 상기와 같은 효과가 융합 단백질에 의한 면역세포의 활성에 따른 항암효과인지 확인하였다.
그 결과, 도 20에 나타낸 것과 같이, T2.02m을 처리한 군의 CD3+ CD4+ T 세포 또는 CD3+ CD8+ T 세포의 분포도가 대조군, 화학요법 CHOP1 및 화학요법 CHOP2 군과 비교했을 때 차이는 없지만, 절대적인 면역세포의 수가 차이남을 확인하였다. 이러한 결과는, 상기와 같은 결과가 T2.02m에 의한 효과 세포의 침투 증가에 따른 항암효과임을 의미한다.
실시예 4.2. 종양 재발 모델에서의 종양 재발 억제 평가
완전관해가 나타난 마우스를 이용하여 종양재발평가(Tumor re-challenge)를 수행하였다.
A20 세포가 동종이식(Syngeneic)된 마우스에 T2.02m를 처리하여 완전관해(Complete response, CR)가 나타난 마우스를 대상으로 종양 재발 모델을 유도하였다.
구체적으로, A20 세포를 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고 마우스의 오른쪽 옆구리에 5 x 105 cells를 피하주사하였다. 4T1 세포를 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고 마우스의 왼쪽 옆구리에 5 x 105 cells를 피하주사하였다. 대조군으로는 실험군과 주령이 같은 비처리(untreated)마우스를 사용하였다. 대조군 그룹의 마우스는 실험군과 주령이 동일한 마우스를 사용하였다. 마우스는 그룹별 5마리가 사용되었다. 종양의 크기와 몸무게를 주 2회 측정하였다.
그 결과, 도 21 및 도 22에 나타낸 것과 같이, T2.02m을 처리하여 완전관해가 일어난 군에서는 4T1 종양이 자라지만, A20 종양은 자라지 않음을 확인하였다. 반면, 대조군은 4T1 종양과 A20 종양 모두 자랐음을 확인하였다. 이러한 결과는, 융합 단백질에 의해 종양재발을 억제할 수 있음을 의미한다.
또한, 상기 완전관해모델의 몸무게를 측정하여 부작용 여부 또한 확인하였다. 그 결과, 도 23에 나타낸 것과 같이, 융합 단백질에 의한 종양재발은 부작용이 없이 나타남을 확인하였다.
실시예 4.3. 동종이식 마우스 모델에서 CD20 특이적인 융합 단백질과 CD20 항체의 항종양 능력 평가 비교
일 실시예에 따른 CD20 특이적 융합단백질과, 비특이적 융합단백질의 항종양 효과를 비교하였다.
구체적으로, 생명윤리위원회(Institutional animal care and use committee, IACUC, Crownbio, U.S)의 승인을 받아 인비보(in vivo)를 진행하였다. 6 주령 암컷 BALB/c 마우스는 Shanghai Lingchang Biotechnology Co,.Ltd(Shanghai, China)에서 공급받아 사용하였다. A20 세포는 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고 마우스의 오른쪽 옆구리에 5Х105 cells씩 피하주사하였다.
종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 준비된 25 ㎍의 T2.02m 및 25 ㎍의 18B12를 3일 간격으로 3회 복강주사하였다. 마우스는 그룹별 8마리가 사용되었다. 종양의 크기와 몸무게를 주 2회 측정하였고, 한달간 항암능력을 평가하였다.
그 결과, 도 24에 나타낸 것과 같이, 첫 복강주사 후 11일 째에, T2.02m을 처리한 군에서 완전관해반응(CR)이 일어났고, 첫 복강주사 후 18일 째에는 CR 100%(8/8)이 확인되어 T2.02m의 항암효과가 뛰어남을 보여주었다. 반면, 비융합 단백질인 18B12를 처리한 군의 경우 항암효과를 확인할 수 없었다. 이러한 결과는, 비융합 단백질보다 일 실시예의 융합단백질의 항암효과가 더 뛰어남을 의미한다.
실시예 4.4. 동종이식 마우스 모델에서 CD20 특이적인 융합 단백질의 타겟 특이적인 항암효능 평가
일 실시예에 따른 타겟 특이적 융합단백질 및 비특이적 비융합 단백질의 항종양 효과를 비교하였다.
생명윤리위원회(Institutional animal care and use committee, IACUC, Crownbio, U.S)의 승인을 받아 인비보(in vivo)를 진행하였다. 6 주령 암컷 BALB/c 마우스는 Shanghai Lingchang Biotechnology Co,.Ltd(Shanghai, China)에서 공급받아 사용하였다. A20 세포는 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고 마우스의 오른쪽 옆구리에 5Х105 cells를 피하주사하였다.
종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 준비된 0.2 ㎍의 T2.02m 및 0.2 ㎍의 T2.13m을 일주일 간격으로 2회 정맥주사하였다. 마우스는 그룹별 7마리가 사용되었다. 종양의 크기와 몸무게를 주 2회 측정하였다.
그 결과, 도 25에 나타낸 것과 같이, 첫 정맥주사 후 11일 째에, T2.02m을 처리한 군에서 63%의 종양성장억제율(Tumor growth inhibition percent, TGI)이 확인되었고, 반면 T2.13m을 처리한 군에서는 20%의 종양성장억제율이 확인되었다. 이러한 결과는, 일 실시예의 타겟 특이적인 융합단백질이 타겟 특이적이지 않은 비융합 단백질보다 항암효과가 뛰어남을 의미한다.
실시예 4.5. 동종이식 마우스 모델에서 CD20 특이적인 융합 단백질과 CD20 항체와 사이토카인 병용투여의 항암효능 평가 비교
일 실시예의 타겟 특이적 융합단백질과 비특이적 융합단백질의 병용요법 간 효과를 비교하였다.
구체적으로, 생명윤리위원회(Institutional animal care and use committee, IACUC, Crownbio, U.S)의 승인을 받아 인비보(in vivo)를 진행하였다. 6 주령 암컷 BALB/c 마우스는 Shanghai Lingchang Biotechnology Co,.Ltd(Shanghai, China)에서 공급받아 사용하였다. A20 세포는 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고 마우스의 오른쪽 옆구리에 5 x 105 cells를 피하주사하였다.
종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 준비된 0.2 ㎍의 T2.02m을 처리한 군; 및 0.2 ㎍의 T2.13m 및 0.2 ㎍의 18B12를 처리한 군으로 그룹화하였다. 각 투여는 일주일 간격으로 3회 정맥주사하였으며 이주간 평가하였다. 마우스는 그룹별 7마리가 사용되었다. 종양의 크기와 몸무게를 주 2회 측정하였다.
그 결과, 도 26에 나타낸 것과 같이, 첫 정맥주사 후 10일 째에, T2.02m을 처리한 군에서 80% 종양성장억제율(Tumor growth inhibition percent, TGI)이 확인되었고, 18B12와 T2.13m을 함께 처리한 군에서는 65%의 종양성장억제율이 확인되었다. 이러한 결과는 타겟 특이적인 융합단백질이 타겟 특이적이지 않은 비융합 단백질들의 병용요법보다 항암효과가 뛰어남을 의미하고, 일 실시예의 융합단백질 구조의 동반상승효과를 확인한다.
실시예 4.6. 동종이식 마우스 모델에서 CD20 특이적인 융합 단백질의 약화된 사이토카인의 항암효능 평가 비교
헤파린 결합부위 변이를 포함하는 T2.03m과 T2.02m의 IL-12의 효과가 T2.01m에 비해 약화되는지 확인하였다.
생명윤리위원회(Institutional animal care and use committee, IACUC, Crownbio, U.S)의 승인을 받아 인비보(in vivo)를 진행하였다. 6 주령 암컷 BALB/c 마우스는 Shanghai Lingchang Biotechnology Co,.Ltd(Shanghai, China)에서 공급받아 사용하였다. A20 세포는 PBS(Phosphate-buffered saline, GIBCO)에 5 x 105 cells/100 ㎕ 농도로 부유하고 마우스의 오른쪽 옆구리에 5 x 105 cells씩 피하주사하였다.
종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 무작위로 나누어 그룹화하였다. 준비된 2 ㎍의 T2.01m, 2 ㎍의 T2.02m 및 2 ㎍의 T2.03m을 일주일 간격으로 3회 정맥주사하여 마우스모델에서의 항암능력을 한달간 평가하였다. 마우스는 그룹별 7마리가 사용되었다. 종양의 크기와 몸무게를 주 2회 측정하였다.
그 결과, 도 27에 나타낸 것과 같이, 첫 복강주사 후 20일 째에, T2.01m을 처리한 군에서 87%의 종양성장억제율(Tumor growth inhibition percent, TGI), T2.02m을 처리한 군에서 98%의 TGI, T2.03m을 처리한 군에서 40%의 TGI가 확인되었다.
더불어, T2.01m, T2.02m 및 T2.03m을 정맥주사하고 이에 따른 부작용을 몸무게 변화로 나타내었다.
그 결과, 도 28에 나타낸 것과 같이, T2.01m, T2.02m 및 T2.03m가 정맥주사 후 부작용이 없음을 확인하였다.
<110> Kanaph Therapeutics INC.
<120> FUSION PROTEIN COMPRISING IL-12 AND ANTI-CD20 ANTIBODY AND USE
THEREOF
<130> SPD21-052KNP
<150> KR 10-2020-0100229
<151> 2020-08-11
<160> 285
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 2
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LC
<400> 2
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 755
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole
<400> 3
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Lys
755
<210> 4
<211> 755
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole
<400> 4
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Lys Arg Glu Ala Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Lys
755
<210> 5
<211> 755
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole
<400> 5
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Lys
755
<210> 6
<211> 587
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-hu CD20 VH)2-hu IgG1 Fc knob
<400> 6
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly
130 135 140
Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr
165 170 175
Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly
180 185 190
Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala
195 200 205
Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser
210 215 220
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly
225 230 235 240
Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
245 250 255
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
260 265 270
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
275 280 285
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
290 295 300
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
305 310 315 320
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
325 330 335
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
340 345 350
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
355 360 365
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
370 375 380
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
385 390 395 400
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
405 410 415
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
420 425 430
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
435 440 445
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
450 455 460
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
465 470 475 480
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
485 490 495
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
500 505 510
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
515 520 525
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
530 535 540
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
545 550 555 560
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
565 570 575
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
580 585
<210> 7
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-hu CD20 VL)2
<400> 7
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser
115 120 125
Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
130 135 140
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Phe Gln Gln Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
165 170 175
Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
180 185 190
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
195 200 205
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
210 215 220
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 8
<211> 713
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob-anti-hu CD20 scFv
<400> 8
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro
465 470 475 480
Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
485 490 495
Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu
500 505 510
Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln
515 520 525
Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr
530 535 540
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
545 550 555 560
Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
565 570 575
Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser
580 585 590
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
595 600 605
Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu
610 615 620
Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
625 630 635 640
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala
645 650 655
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly
660 665 670
Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
675 680 685
Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe
690 695 700
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
705 710
<210> 9
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LC-anti-hu CD20 scFv
<400> 9
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
210 215 220
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
225 230 235 240
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
245 250 255
Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly
260 265 270
Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr
275 280 285
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser
290 295 300
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
305 310 315 320
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe
325 330 335
Asn Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly
340 345 350
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
355 360 365
Ser Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro
370 375 380
Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr
385 390 395 400
Ile His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile
405 410 415
Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly
420 425 430
Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala
435 440 445
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro
450 455 460
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
465 470 475
<210> 10
<211> 984
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc hole-hu scIL-12
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp
465 470 475 480
Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr
485 490 495
Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val
500 505 510
Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp
515 520 525
Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser
530 535 540
Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile
545 550 555 560
Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu
565 570 575
Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile
580 585 590
Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp
595 600 605
Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val
610 615 620
Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp
625 630 635 640
Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val
645 650 655
Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe
660 665 670
Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys
675 680 685
Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp
690 695 700
Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln
705 710 715 720
Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp
725 730 735
Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val
740 745 750
Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser
755 760 765
Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe
785 790 795 800
Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met
805 810 815
Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu
820 825 830
Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu
835 840 845
Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser
850 855 860
Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys
865 870 875 880
Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu
885 890 895
Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met
900 905 910
Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile
915 920 925
Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln
930 935 940
Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu
945 950 955 960
Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg
965 970 975
Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
980
<210> 11
<211> 984
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc hole-hu scIL-12 mut2
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp
465 470 475 480
Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr
485 490 495
Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val
500 505 510
Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp
515 520 525
Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser
530 535 540
Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile
545 550 555 560
Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu
565 570 575
Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile
580 585 590
Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp
595 600 605
Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val
610 615 620
Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp
625 630 635 640
Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val
645 650 655
Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe
660 665 670
Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys
675 680 685
Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp
690 695 700
Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln
705 710 715 720
Val Gln Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp
725 730 735
Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val
740 745 750
Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser
755 760 765
Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe
785 790 795 800
Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met
805 810 815
Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu
820 825 830
Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu
835 840 845
Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser
850 855 860
Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys
865 870 875 880
Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu
885 890 895
Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met
900 905 910
Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile
915 920 925
Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln
930 935 940
Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu
945 950 955 960
Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg
965 970 975
Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
980
<210> 12
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 12
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 13
<211> 755
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 13
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Lys
755
<210> 14
<211> 755
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 14
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Lys Arg Glu Ala Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Lys
755
<210> 15
<211> 755
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc
<400> 15
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Lys
755
<210> 16
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP HC IgG1 Fc knob
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 17
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP LC
<400> 17
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 18
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 19
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 19
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 20
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 20
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 21
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 (Rituximab) HC
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 22
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 23
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LC
<400> 23
Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 24
<211> 764
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole
<400> 24
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys
245 250 255
Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
755 760
<210> 25
<211> 764
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole
<400> 25
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Ala Lys
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
755 760
<210> 26
<211> 764
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole
<400> 26
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
755 760
<210> 27
<211> 587
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-mu CD20 VH)2-mu IgG2a Fc knob
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly
130 135 140
Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn
180 185 190
Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val
195 200 205
Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser
210 215 220
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser
225 230 235 240
Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys
260 265 270
Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser
290 295 300
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr
305 310 315 320
Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser
325 330 335
Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
340 345 350
Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys
355 360 365
Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
370 375 380
Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr
385 390 395 400
Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
405 410 415
Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His
420 425 430
Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile
435 440 445
Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
450 455 460
Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
465 470 475 480
Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu
485 490 495
Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe
500 505 510
Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu
515 520 525
Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr
530 535 540
Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg
545 550 555 560
Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His
565 570 575
Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
580 585
<210> 28
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-mu CD20 VL)2
<400> 28
Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Met Ser Gln Ser
115 120 125
Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
130 135 140
Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
165 170 175
Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
180 185 190
Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
195 200 205
Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
210 215 220
Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly
260 265 270
Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp
290 295 300
Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr
305 310 315 320
Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
325 330
<210> 29
<211> 713
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob-anti-mu CD20 scFv
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro
465 470 475 480
Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
485 490 495
Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu
500 505 510
Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln
515 520 525
Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr
530 535 540
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
545 550 555 560
Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr
565 570 575
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
580 585 590
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
595 600 605
Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu
610 615 620
Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
625 630 635 640
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala
645 650 655
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly
660 665 670
Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp
675 680 685
Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe
690 695 700
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
705 710
<210> 30
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LC-anti-mu CD20 scFv
<400> 30
Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
210 215 220
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
225 230 235 240
Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
245 250 255
Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly
260 265 270
Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr
275 280 285
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser
290 295 300
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
305 310 315 320
Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe
325 330 335
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
340 345 350
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
355 360 365
Ser Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro
370 375 380
Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr
385 390 395 400
Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile
405 410 415
Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly
420 425 430
Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala
435 440 445
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro
450 455 460
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
465 470 475
<210> 31
<211> 987
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc hole-mu scIL-12
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp
465 470 475 480
Trp Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr
485 490 495
Pro Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val
500 505 510
Ile Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp
515 520 525
Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser
530 535 540
His Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile
545 550 555 560
Leu Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn
565 570 575
Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp
580 585 590
Leu Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala
595 600 605
Val Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp
610 615 620
Gln Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr
625 630 635 640
Cys Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala
645 650 655
Arg Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg
660 665 670
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu
675 680 685
Lys Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser
690 695 700
Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg
705 710 715 720
Lys Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly
725 730 735
Ala Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly
740 745 750
Asn Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser
755 760 765
Lys Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser
785 790 795 800
Gly Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr
805 810 815
Asp Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys
820 825 830
Thr Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser
835 840 845
Thr Leu Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys
850 855 860
Leu Ala Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro
865 870 875 880
Pro Gln Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr
885 890 895
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala
900 905 910
Leu Gln Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu
915 920 925
Val Ala Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr
930 935 940
Leu Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys
945 950 955 960
Met Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr
965 970 975
Ile Asn Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
980 985
<210> 32
<211> 987
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc hole-mu scIL-12 mut2
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp
465 470 475 480
Trp Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr
485 490 495
Pro Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val
500 505 510
Ile Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp
515 520 525
Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser
530 535 540
His Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile
545 550 555 560
Leu Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn
565 570 575
Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp
580 585 590
Leu Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala
595 600 605
Val Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp
610 615 620
Gln Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr
625 630 635 640
Cys Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala
645 650 655
Arg Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg
660 665 670
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu
675 680 685
Lys Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser
690 695 700
Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala
705 710 715 720
Ala Ala Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly
725 730 735
Ala Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly
740 745 750
Asn Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser
755 760 765
Lys Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser
770 775 780
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser
785 790 795 800
Gly Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr
805 810 815
Asp Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys
820 825 830
Thr Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser
835 840 845
Thr Leu Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys
850 855 860
Leu Ala Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro
865 870 875 880
Pro Gln Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr
885 890 895
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala
900 905 910
Leu Gln Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu
915 920 925
Val Ala Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr
930 935 940
Leu Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys
945 950 955 960
Met Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr
965 970 975
Ile Asn Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
980 985
<210> 33
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 34
<211> 764
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 34
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys
245 250 255
Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
755 760
<210> 35
<211> 764
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 35
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Ala Lys
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
755 760
<210> 36
<211> 764
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc
<400> 36
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
755 760
<210> 37
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Leu Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Thr Asn Thr Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu Thr Ala Pro Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
245 250 255
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
260 265 270
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser
290 295 300
Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
340 345 350
Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met
355 360 365
Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn
370 375 380
Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn
405 410 415
Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 38
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu FAP LC
<400> 38
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn Phe Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Phe
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro
100 105 110
Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn
130 135 140
Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn
145 150 155 160
Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr
180 185 190
Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 39
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Asn Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Leu Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Thr Asn Thr Leu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu Thr Ala Pro Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
245 250 255
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
260 265 270
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser
290 295 300
Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
340 345 350
Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met
355 360 365
Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn
370 375 380
Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn
405 410 415
Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 40
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 40
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
<210> 41
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 41
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
<210> 42
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 (18B12) HC
<400> 42
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 43
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob
<400> 43
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgataagac ccacacatgc cccccttgtc ctgcaccaga gctgctggga 720
ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cctgaggtga catgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat gccaagacaa agccacggga ggagcagtac 900
aactctacct atagagtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggattg gctgaacggc 960
aaggagtata agtgcaaggt gtctaataag gccctgcccg cccctatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc tagggagcca caggtgtaca ccctgcctcc atctcgcgac 1080
gagctgacaa agaaccaggt gagcctgtgg tgtctggtga agggcttcta tccaagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caatggccag cccgagaaca attacaagac cacaccccct 1200
gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgaccgtgga taagtctaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acacagaaga gcctgtccct gtctcctggc aag 1353
<210> 44
<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LC
<400> 44
cagatcgtgc tgagccagtc cccagcaatc ctgtctgcca gccctggaga gaaggtgacc 60
atgacatgcc gggccagctc ctctgtgagc tacatccact ggttccagca gaagccaggc 120
agctccccta agccatggat ctatgccaca agcaacctgg catccggagt gcccgtgcgg 180
ttttccggct ctggcagcgg cacctcctac tctctgacaa tcagcagagt ggaggcagag 240
gacgcagcaa cctactattg ccagcagtgg acctccaatc cccctacatt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag gacagtggcc gccccttccg tgttcatctt tccaccctct 360
gacgagcagc tgaagtctgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctaccca 420
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480
tctgtgacag agcaggacag caaggattcc acctattctc tgtctagcac cctgacactg 540
agcaaggccg attacgagaa gcacaaggtg tatgcctgcg aggtgacaca ccagggcctg 600
tcctctcccg tgaccaagtc cttcaacagg ggcgagtgt 639
<210> 45
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole
<400> 45
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg caagtccaag 780
agggagaaga aggaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acaactctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 46
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole
<400> 46
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg agcatccaag 780
agggaggcaa aggaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acaactctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 47
<211> 2268
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole
<400> 47
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg cgcctccgct 780
agggaggccg ctgaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acaactctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaagtga 2268
<210> 48
<211> 1761
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-hu CD20 VH)2-hu IgG1 Fc knob
<400> 48
caagtgcagc tgcagcagcc tggcgccgag ctggtgaaac caggagcttc tgtgaagatg 60
agctgtaaag ccagcggcta caccttcacc tcttataata tgcactgggt caagcagacc 120
cctggaagag gcctggaatg gatcggcgct atctaccccg gcaacggcga caccagctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacactg accgccgaca agtccagctc tacagcctac 240
atgcagctga gcagcctgac aagcgaggac agcgccgtgt actactgcgc ccggagcacc 300
tactacggcg gagattggta ctttaacgtg tggggcgccg gcaccacagt gaccgtgtcc 360
gccggtggag gtggctcagg aggaggcggt tctggcggag gaggtagtca ggtgcagctg 420
cagcagccag gagcagagct ggtgaagcct ggagcctctg tgaagatgag ctgcaaggcc 480
tccggctaca ccttcacaag ctataacatg cactgggtga agcagacccc aggaagggga 540
ctggagtgga tcggagccat ctaccctggc aacggcgaca catcctataa tcagaagttt 600
aagggcaagg ccaccctgac agccgataag agctcctcta ccgcctacat gcagctgagc 660
tccctgacaa gcgaggactc cgccgtgtac tattgcgcca gaagcaccta ctatggcggc 720
gattggtact tcaacgtgtg gggagcagga accacagtga ccgtgtctgc cgccagcaca 780
aagggaccat ccgtgtttcc actggcacca tctagcaagt ctaccagcgg aggaacagcc 840
gccctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgaccgtgtc ctggaactct 900
ggcgccctga cctccggagt gcacacattt cccgccgtgc tgcagtcctc tggcctgtac 960
tctctgagct ccgtggtgac cgtgccttct agctccctgg gcacccagac atatatctgc 1020
aacgtgaatc acaagccttc caatacaaag gtggacaaga aggtggagcc aaagtcttgt 1080
gataagaccc acacatgccc cccttgtcct gcaccagagc tgctgggagg accaagcgtg 1140
ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatca gcaggacccc tgaggtgaca 1200
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac ccagaggtga agttcaactg gtacgtggat 1260
ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag ccacgggagg agcagtacaa ctctacctat 1320
agagtggtga gcgtgctgac agtgctgcac caggattggc tgaacggcaa ggagtataag 1380
tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgcc cctatcgaga agaccatcag caaggccaag 1440
ggccagccta gggagccaca ggtgtacacc ctgcctccat ctcgcgacga gctgacaaag 1500
aaccaggtga gcctgtggtg tctggtgaag ggcttctatc caagcgatat cgccgtggag 1560
tgggagtcca atggccagcc cgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggacagc 1620
gatggctcct tctttctgta ttccaagctg accgtggata agtctagatg gcagcagggc 1680
aacgtgtttt cctgttctgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac acagaagagc 1740
ctgtccctgt ctcctggcaa g 1761
<210> 49
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-hu CD20 VL)2
<400> 49
caaatcgtgc tgagccagag ccctgctatc ctgtccgcct ctccaggcga gaaggtgacc 60
atgacctgta gagccagcag cagcgtgtcc tacatccact ggtttcagca gaaacctggc 120
tctagcccta agccttggat ctacgccaca agcaacctgg cctccggcgt ccctgtgcgg 180
ttcagcggca gcggcagcgg cacctcttat agcctgacca tcagcagagt ggaagccgag 240
gacgccgcta catactactg ccagcagtgg acatctaacc cccccacctt cggcggagga 300
accaagctgg aaattaaggg tggaggtggc tcaggaggag gcggttctgg cggaggaggt 360
agtcagatcg tgctgagcca gtccccagca atcctgtctg ccagccctgg agagaaggtg 420
accatgacat gccgggccag ctcctctgtg agctacatcc actggttcca gcagaagcca 480
ggcagctccc ctaagccatg gatctatgcc acaagcaacc tggcatccgg agtgcccgtg 540
cggttttccg gctctggcag cggcacctcc tactctctga caatcagcag agtggaggca 600
gaggacgcag caacctacta ttgccagcag tggacctcca atccccctac attcggcggc 660
ggcaccaagc tggagatcaa gaggacagtg gccgcccctt ccgtgttcat ctttccaccc 720
tctgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccacgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gataacgccc tgcagagcgg caattcccag 840
gagtctgtga cagagcagga cagcaaggat tccacctatt ctctgtctag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgattacga gaagcacaag gtgtatgcct gcgaggtgac acaccagggc 960
ctgtcctctc ccgtgaccaa gtccttcaac aggggcgagt gt 1002
<210> 50
<211> 2139
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob-anti-hu CD20 scFv
<400> 50
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgataagac ccacacatgc cccccttgtc ctgcaccaga gctgctggga 720
ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cctgaggtga catgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat gccaagacaa agccacggga ggagcagtac 900
aactctacct atagagtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggattg gctgaacggc 960
aaggagtata agtgcaaggt gtctaataag gccctgcccg cccctatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc tagggagcca caggtgtaca ccctgcctcc atctcgcgac 1080
gagctgacaa agaaccaggt gagcctgtgg tgtctggtga agggcttcta tccaagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caatggccag cccgagaaca attacaagac cacaccccct 1200
gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgaccgtgga taagtctaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acacagaaga gcctgtccct gtctcctggc aagggtggag gtggctcagg aggaggcggt 1380
tctggcggag gaggtagtca agtgcagctg cagcagcctg gcgccgagct ggtgaaacca 1440
ggagcttctg tgaagatgag ctgtaaagcc agcggctaca ccttcacctc ttataatatg 1500
cactgggtca agcagacccc tggaagaggc ctggaatgga tcggcgctat ctaccccggc 1560
aacggcgaca ccagctacaa ccagaagttc aagggcaagg ccacactgac cgccgacaag 1620
tccagctcta cagcctacat gcagctgagc agcctgacaa gcgaggacag cgccgtgtac 1680
tactgcgccc ggagcaccta ctacggcgga gattggtact ttaacgtgtg gggcgccggc 1740
accacagtga ccgtgtccgc cggcggagga ggtagcggtg gtggaggatc tggcggtggc 1800
ggaagcggtg gaggcggttc acaaatcgtg ctgagccaga gccctgctat cctgtccgcc 1860
tctccaggcg agaaggtgac catgacctgt agagccagca gcagcgtgtc ctacatccac 1920
tggtttcagc agaaacctgg ctctagccct aagccttgga tctacgccac aagcaacctg 1980
gcctccggcg tccctgtgcg gttcagcggc agcggcagcg gcacctctta tagcctgacc 2040
atcagcagag tggaagccga ggacgccgct acatactact gccagcagtg gacatctaac 2100
ccccccacct tcggcggagg aaccaagctg gaaattaag 2139
<210> 51
<211> 1425
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LC-anti-hu CD20 scFv
<400> 51
cagatcgtgc tgagccagtc cccagcaatc ctgtctgcca gccctggaga gaaggtgacc 60
atgacatgcc gggccagctc ctctgtgagc tacatccact ggttccagca gaagccaggc 120
agctccccta agccatggat ctatgccaca agcaacctgg catccggagt gcccgtgcgg 180
ttttccggct ctggcagcgg cacctcctac tctctgacaa tcagcagagt ggaggcagag 240
gacgcagcaa cctactattg ccagcagtgg acctccaatc cccctacatt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag gacagtggcc gccccttccg tgttcatctt tccaccctct 360
gacgagcagc tgaagtctgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctaccca 420
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 480
tctgtgacag agcaggacag caaggattcc acctattctc tgtctagcac cctgacactg 540
agcaaggccg attacgagaa gcacaaggtg tatgcctgcg aggtgacaca ccagggcctg 600
tcctctcccg tgaccaagtc cttcaacagg ggcgagtgtg gtggaggtgg ctcaggagga 660
ggcggttctg gcggaggagg tagtcaagtg cagctgcagc agcctggcgc cgagctggtg 720
aaaccaggag cttctgtgaa gatgagctgt aaagccagcg gctacacctt cacctcttat 780
aatatgcact gggtcaagca gacccctgga agaggcctgg aatggatcgg cgctatctac 840
cccggcaacg gcgacaccag ctacaaccag aagttcaagg gcaaggccac actgaccgcc 900
gacaagtcca gctctacagc ctacatgcag ctgagcagcc tgacaagcga ggacagcgcc 960
gtgtactact gcgcccggag cacctactac ggcggagatt ggtactttaa cgtgtggggc 1020
gccggcacca cagtgaccgt gtccgccggc ggaggaggta gcggtggtgg aggatctggc 1080
ggtggcggaa gcggtggagg cggttcacaa atcgtgctga gccagagccc tgctatcctg 1140
tccgcctctc caggcgagaa ggtgaccatg acctgtagag ccagcagcag cgtgtcctac 1200
atccactggt ttcagcagaa acctggctct agccctaagc cttggatcta cgccacaagc 1260
aacctggcct ccggcgtccc tgtgcggttc agcggcagcg gcagcggcac ctcttatagc 1320
ctgaccatca gcagagtgga agccgaggac gccgctacat actactgcca gcagtggaca 1380
tctaaccccc ccaccttcgg cggaggaacc aagctggaaa ttaag 1425
<210> 52
<211> 2952
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc hole-hu scIL-12
<400> 52
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgacaagac ccacacatgc ccaccatgtc cagcacctga gctgctggga 720
ggaccatccg tgttcctgtt tcctccaaag cccaaggata cactgatgat cagccgcaca 780
cctgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagtttaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaat gccaagacca agcccaggga ggagcagtac 900
aactctacat atcgcgtggt gagcgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt gtctaataag gccctgccag cccccatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcaa agggacagcc aagggagcct caggtgtata cactgccccc tagccgcgat 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgtct tgtgccgtga agggcttcta cccatccgac 1140
atcgccgtgg agtgggagtc taatggccag cccgagaaca attataagac cacaccaccc 1200
gtgctggact ccgatggctc tttctttctg gtgagcaagc tgacagtgga caagtccaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt tagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acccagaagt ctctgagcct gtcccctggc aagggtggag gtggctcagg aggaggcggt 1380
tctggcggag gaggtagtat ctgggagctg aagaaggacg tgtacgtggt ggagctggac 1440
tggtatcctg atgccccagg cgagatggtg gtgctgacct gcgacacacc cgaggaggat 1500
ggcatcacct ggacactgga tcagagctcc gaggtgctgg gcagcggcaa gaccctgaca 1560
atccaggtga aggagttcgg cgacgccggc cagtacacct gtcacaaggg aggagaggtg 1620
ctgagccact ccctgctgct gctgcacaag aaggaggacg gcatctggag cacagacatc 1680
ctgaaggatc agaaggagcc aaagaacaag accttcctgc ggtgcgaggc caagaattat 1740
tccggccggt tcacctgttg gtggctgacc acaatctcca ccgatctgac attttctgtg 1800
aagtctagca ggggctcctc tgacccccag ggagtgacat gcggagcagc caccctgagc 1860
gccgagcggg tgagaggcga taacaaggag tacgagtatt ccgtggagtg ccaggaggac 1920
tctgcctgtc ctgcagcaga ggagtccctg ccaatcgaag tgatggtgga tgccgtgcac 1980
aagctgaagt acgagaatta tacaagctcc ttctttatca gggacatcat caagcctgat 2040
ccccctaaga acctgcagct gaagccactg aagaatagcc gccaggtgga ggtgtcctgg 2100
gagtacccag acacctggtc cacaccccac tcttatttca gcctgacctt ttgcgtgcag 2160
gtgcagggca agtccaagag ggagaagaag gaccgcgtgt tcaccgataa gacatctgcc 2220
accgtgatct gtcggaagaa cgcctctatc agcgtgcggg cccaggatag atactattct 2280
agctcctgga gcgagtgggc ctccgtgcct tgttctggag gaggaggcag cggcggagga 2340
ggctccggag gaggaggctc tagaaatctg ccagtggcaa cccctgaccc aggaatgttc 2400
ccttgcctgc accactctca gaacctgctg cgggccgtga gcaatatgct gcagaaggcc 2460
agacagacac tggagtttta cccctgtacc agcgaggaga tcgaccacga ggatatcaca 2520
aaggataaga cctccacagt ggaggcctgc ctgcctctgg agctgaccaa gaacgagagc 2580
tgtctgaaca gccgggagac atctttcatc accaacggca gctgcctggc ctccagaaag 2640
acatctttta tgatggccct gtgcctgtct agcatctacg aggacctgaa gatgtatcag 2700
gtggagttca agaccatgaa cgccaagctg ctgatggacc caaagcggca gatctttctg 2760
gatcagaata tgctggccgt gatcgacgag ctgatgcagg ccctgaactt caatagcgag 2820
acagtgcccc agaagtcctc tctggaggag cctgacttct acaagaccaa gatcaagctg 2880
tgcatcctgc tgcacgcctt ccggatcaga gccgtgacca tcgatagagt gatgagctat 2940
ctgaacgcaa gc 2952
<210> 53
<211> 2952
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc hole-hu scIL-12 mut2
<400> 53
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgacaagac ccacacatgc ccaccatgtc cagcacctga gctgctggga 720
ggaccatccg tgttcctgtt tcctccaaag cccaaggata cactgatgat cagccgcaca 780
cctgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagtttaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaat gccaagacca agcccaggga ggagcagtac 900
aactctacat atcgcgtggt gagcgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt gtctaataag gccctgccag cccccatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcaa agggacagcc aagggagcct caggtgtata cactgccccc tagccgcgat 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgtct tgtgccgtga agggcttcta cccatccgac 1140
atcgccgtgg agtgggagtc taatggccag cccgagaaca attataagac cacaccaccc 1200
gtgctggact ccgatggctc tttctttctg gtgagcaagc tgacagtgga caagtccaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt tagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acccagaagt ctctgagcct gtcccctggc aagggtggag gtggctcagg aggaggcggt 1380
tctggcggag gaggtagtat ctgggagctg aagaaggacg tgtacgtggt ggagctggac 1440
tggtatcctg atgccccagg cgagatggtg gtgctgacct gcgacacacc cgaggaggat 1500
ggcatcacct ggacactgga tcagagctcc gaggtgctgg gcagcggcaa gaccctgaca 1560
atccaggtga aggagttcgg cgacgccggc cagtacacct gtcacaaggg aggagaggtg 1620
ctgagccact ccctgctgct gctgcacaag aaggaggacg gcatctggag cacagacatc 1680
ctgaaggatc agaaggagcc aaagaacaag accttcctgc ggtgcgaggc caagaattat 1740
tccggccggt tcacctgttg gtggctgacc acaatctcca ccgatctgac attttctgtg 1800
aagtctagca ggggctcctc tgacccccag ggagtgacat gcggagcagc caccctgagc 1860
gccgagcggg tgagaggcga taacaaggag tacgagtatt ccgtggagtg ccaggaggac 1920
tctgcctgtc ctgcagcaga ggagtccctg ccaatcgaag tgatggtgga tgccgtgcac 1980
aagctgaagt acgagaatta tacaagctcc ttctttatca gggacatcat caagcctgat 2040
ccccctaaga acctgcagct gaagccactg aagaatagcc gccaggtgga ggtgtcctgg 2100
gagtacccag acacctggtc cacaccccac tcttatttca gcctgacctt ttgcgtgcag 2160
gtgcagggcg cctccgctag ggaggccgct gaccgcgtgt tcaccgataa gacatctgcc 2220
accgtgatct gtcggaagaa cgcctctatc agcgtgcggg cccaggatag atactattct 2280
agctcctgga gcgagtgggc ctccgtgcct tgttctggag gaggaggcag cggcggagga 2340
ggctccggag gaggaggctc tagaaatctg ccagtggcaa cccctgaccc aggaatgttc 2400
ccttgcctgc accactctca gaacctgctg cgggccgtga gcaatatgct gcagaaggcc 2460
agacagacac tggagtttta cccctgtacc agcgaggaga tcgaccacga ggatatcaca 2520
aaggataaga cctccacagt ggaggcctgc ctgcctctgg agctgaccaa gaacgagagc 2580
tgtctgaaca gccgggagac atctttcatc accaacggca gctgcctggc ctccagaaag 2640
acatctttta tgatggccct gtgcctgtct agcatctacg aggacctgaa gatgtatcag 2700
gtggagttca agaccatgaa cgccaagctg ctgatggacc caaagcggca gatctttctg 2760
gatcagaata tgctggccgt gatcgacgag ctgatgcagg ccctgaactt caatagcgag 2820
acagtgcccc agaagtcctc tctggaggag cctgacttct acaagaccaa gatcaagctg 2880
tgcatcctgc tgcacgcctt ccggatcaga gccgtgacca tcgatagagt gatgagctat 2940
ctgaacgcaa gc 2952
<210> 54
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 54
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgataagac ccacacatgc cccccttgtc ctgcaccaga gctgctggga 720
ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cctgaggtga catgcgtggt ggtggccgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat gccaagacaa agccacggga ggagcagtac 900
ggctctacct atagagtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggattg gctgaacggc 960
aaggagtata agtgcaaggt gtctaataag gccctgcccg cccctatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc tagggagcca caggtgtaca ccctgcctcc atctcgcgac 1080
gagctgacaa agaaccaggt gagcctgtgg tgtctggtga agggcttcta tccaagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caatggccag cccgagaaca attacaagac cacaccccct 1200
gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgaccgtgga taagtctaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acacagaaga gcctgtccct gtctcctggc aag 1353
<210> 55
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 55
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg caagtccaag 780
agggagaaga aggaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggccg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acggctctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 56
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1-hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 56
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg agcatccaag 780
agggaggcaa aggaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggccg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acggctctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctgt cttgtgccgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tggtgagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 57
<211> 2265
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc
<400> 57
atctgggagc tgaagaagga cgtgtacgtg gtggagctgg actggtatcc tgatgcccca 60
ggcgagatgg tggtgctgac ctgcgacaca cccgaggagg atggcatcac ctggacactg 120
gatcagagct ccgaggtgct gggcagcggc aagaccctga caatccaggt gaaggagttc 180
ggcgacgccg gccagtacac ctgtcacaag ggaggagagg tgctgagcca ctccctgctg 240
ctgctgcaca agaaggagga cggcatctgg agcacagaca tcctgaagga tcagaaggag 300
ccaaagaaca agaccttcct gcggtgcgag gccaagaatt attccggccg gttcacctgt 360
tggtggctga ccacaatctc caccgatctg acattttctg tgaagtctag caggggctcc 420
tctgaccccc agggagtgac atgcggagca gccaccctga gcgccgagcg ggtgagaggc 480
gataacaagg agtacgagta ttccgtggag tgccaggagg actctgcctg tcctgcagca 540
gaggagtccc tgccaatcga agtgatggtg gatgccgtgc acaagctgaa gtacgagaat 600
tatacaagct ccttctttat cagggacatc atcaagcctg atccccctaa gaacctgcag 660
ctgaagccac tgaagaatag ccgccaggtg gaggtgtcct gggagtaccc agacacctgg 720
tccacacccc actcttattt cagcctgacc ttttgcgtgc aggtgcaggg cgcctccgct 780
agggaggccg ctgaccgcgt gttcaccgat aagacatctg ccaccgtgat ctgtcggaag 840
aacgcctcta tcagcgtgcg ggcccaggat agatactatt ctagctcctg gagcgagtgg 900
gcctccgtgc cttgttctgg aggaggaggc agcggcggag gaggctccgg aggaggaggc 960
tctagaaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggaatgt tcccttgcct gcaccactct 1020
cagaacctgc tgcgggccgt gagcaatatg ctgcagaagg ccagacagac actggagttt 1080
tacccctgta ccagcgagga gatcgaccac gaggatatca caaaggataa gacctccaca 1140
gtggaggcct gcctgcctct ggagctgacc aagaacgaga gctgtctgaa cagccgggag 1200
acatctttca tcaccaacgg cagctgcctg gcctccagaa agacatcttt tatgatggcc 1260
ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt caagaccatg 1320
aacgccaagc tgctgatgga cccaaagcgg cagatctttc tggatcagaa tatgctggcc 1380
gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc ccagaagtcc 1440
tctctggagg agcctgactt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct gctgcacgcc 1500
ttccggatca gagccgtgac catcgataga gtgatgagct atctgaacgc aagcggcggc 1560
ggaggctctg gaggaggcgg cagcgacaag acccacacat gcccaccatg tccagcacct 1620
gagctgctgg gaggaccatc cgtgttcctg tttcctccaa agcccaagga tacactgatg 1680
atcagccgca cacctgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggaccccgag 1740
gtgaagttta actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 1800
gaggagcagt acaactctac atatcgcgtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 1860
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtctaata aggccctgcc agcccccatc 1920
gagaagacca tcagcaaggc aaagggacag ccaagggagc ctcaggtgta tacactgccc 1980
cctagccgcg atgagctgac caagaaccag gtgtccctga cttgtctcgt gaagggcttc 2040
tacccatccg acatcgccgt ggagtgggag tctaatggcc agcccgagaa caattataag 2100
accacaccac ccgtgctgga ctccgatggc tctttctttc tgtacagcaa gctgacagtg 2160
gacaagtcca gatggcagca gggcaacgtg tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 2220
cacaatcact acacccagaa gtctctgagc ctgtcccctg gcaag 2265
<210> 58
<211> 1362
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob
<400> 58
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgataagacc cacacatgcc ccccttgtcc tgcaccagag 720
ctgctgggag gaccaagcgt gttcctgttt ccacccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780
tctcgcaccc cagaggtgac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gccaagagag 900
gagcagtaca actccaccta tagggtggtg tctgtgctga cagtgctgca ccaggattgg 960
ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg tccaataagg ccctgcccgc ccctatcgag 1020
aagaccatct ctaaggcaaa gggacagcct agggagccac aggtgtacac cctgcctcca 1080
tcccgggacg agctgacaaa gaaccaggtg tctctgtggt gtctggtgaa gggcttctat 1140
ccctctgata tcgccgtgga gtgggagagc aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc 1200
acaccccctg tgctggacag cgatggctcc ttctttctgt atagcaagct gaccgtggat 1260
aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttt tcttgtagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg agccctggca ag 1362
<210> 59
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP LC
<400> 59
gacatcgtga tgacccagtc ccctgattct ctggccgtga gcctgggaga gagggcaaca 60
atcaactgca agagctccca gagcctgctg tactcccgca accagaagaa ttacctggcc 120
tggtatcagc agaagcccgg ccagccccct aagctgctga tcttctgggc atctaccagg 180
gagagcggag tgcctgacag attttctggc agcggcttcg gcacagactt caccctgaca 240
atctctagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactatt gccagcagta cttctcctat 300
cctctgacct ttggccaggg cacaaaggtg gagatcaaga ggaccgtggc agcaccaagc 360
gtgttcatct ttccaccctc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgcctc tgtggtgtgc 420
ctgctgaaca atttctaccc aagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga taacgccctg 480
cagagcggca attcccagga gtctgtgacc gagcaggaca gcaaggattc cacatattct 540
ctgtcctcta ccctgacact gtctaaggcc gattacgaga agcacaaggt gtatgcatgc 600
gaggtgaccc accagggact gagctcccca gtgacaaagt cctttaatcg gggcgagtgt 660
660
<210> 60
<211> 1362
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu FAP HC hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 60
caggtgcagc tggtgcagtc cggagcagag gtgaagaagc caggagcctc tgtgaaggtg 60
agctgcaaga cctccagata caccttcaca gagtatacaa tccactgggt gcgccaggca 120
cctggacagc ggctggagtg gatcggaggc atcaacccca acaatggcat ccctaactac 180
aatcagaagt ttaagggcag agtgaccatc acagtggaca cctccgcctc tacagcctat 240
atggagctga gctccctgag gagcgaggat accgccgtgt actattgcgc ccggagaagg 300
atcgcctacg gctatgacga gggccacgcc atggattact ggggccaggg caccctggtg 360
acagtgtcta gcgcctctac caagggacca agcgtgttcc cactggcacc atcctctaag 420
agcacctccg gaggaacagc cgccctgggc tgtctggtga aggactattt cccagagccc 480
gtgacagtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggag tgcacacatt tcctgccgtg 540
ctgcagagct ccggcctgta cagcctgtct agcgtggtga ccgtgccatc ctctagcctg 600
ggcacccaga catatatctg caacgtgaat cacaagccta gcaatacaaa ggtggacaag 660
aaggtggagc caaagtcctg tgataagacc cacacatgcc ccccttgtcc tgcaccagag 720
ctgctgggag gaccaagcgt gttcctgttt ccacccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780
tctcgcaccc cagaggtgac atgcgtggtg gtggccgtga gccacgagga ccccgaggtg 840
aagtttaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gccaagagag 900
gagcagtacg gctccaccta tagggtggtg tctgtgctga cagtgctgca ccaggattgg 960
ctgaacggca aggagtataa gtgcaaggtg tccaataagg ccctgcccgc ccctatcgag 1020
aagaccatct ctaaggcaaa gggacagcct agggagccac aggtgtacac cctgcctcca 1080
tcccgggacg agctgacaaa gaaccaggtg tctctgtggt gtctggtgaa gggcttctat 1140
ccctctgata tcgccgtgga gtgggagagc aatggccagc ctgagaacaa ttacaagacc 1200
acaccccctg tgctggacag cgatggctcc ttctttctgt atagcaagct gaccgtggat 1260
aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttt tcttgtagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320
aatcactaca cacagaagtc cctgtctctg agccctggca ag 1362
<210> 61
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc knob DANG
<400> 61
gacaagaccc acacatgccc accttgtcca gcaccagagc tgctgggagg accatccgtg 60
ttcctgtttc cacccaagcc caaggatacc ctgatgatca gcaggacccc agaggtgaca 120
tgcgtggtgg tggccgtgtc ccacgaggac cctgaggtga agttcaactg gtacgtggat 180
ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag ccacgggagg agcagtacgg ctccacctat 240
agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 300
tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcctgcc ccaatcgaga agaccatcag caaggcaaag 360
ggacagccaa gggagcctca ggtgtacacc ctgcctccat cccgcgacga gctgacaaag 420
aaccaggtgt ctctgtggtg tctggtgaag ggcttctatc cttctgatat cgccgtggag 480
tgggagagca atggccagcc agagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 540
gatggcagct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtccaggtg gcagcagggc 600
aacgtgttta gctgttccgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac acagaagtct 660
ctgagcctgt cccctggcaa g 681
<210> 62
<211> 681
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc hole DANG
<400> 62
gacaagaccc acacatgccc accttgtcca gcaccagagc tgctgggagg accatccgtg 60
ttcctgtttc cacccaagcc caaggatacc ctgatgatca gcaggacccc agaggtgaca 120
tgcgtggtgg tggccgtgtc ccacgaggac cctgaggtga agttcaactg gtacgtggat 180
ggcgtggagg tgcacaatgc caagacaaag ccacgggagg agcagtacgg cagcacctat 240
agagtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 300
tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcctgcc ccaatcgaga agaccatcag caaggcaaag 360
ggacagccaa gggagcctca ggtgtatacc ctgcctccaa gccgcgacga gctgacaaag 420
aaccaggtga gcctgtcctg tgccgtgaag ggcttctacc cttccgatat cgccgtggag 480
tgggagtcta atggccagcc agagaacaat tataagacca caccccctgt gctggactcc 540
gatggctctt tctttctggt gtctaagctg accgtggata agagcaggtg gcagcagggc 600
aacgtgtttt cttgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca atcactatac acagaagtcc 660
ctgtctctga gccctggcaa g 681
<210> 63
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 (Rituximab) HC
<400> 63
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaagc ctggagcctc tgtgaagatg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca agctataaca tgcactgggt gaagcagacc 120
ccaggaaggg gactggagtg gatcggagcc atctaccctg gcaacggcga cacatcctat 180
aatcagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagccgata agagctcctc taccgcctac 240
atgcagctga gctccctgac aagcgaggac tccgccgtgt actattgcgc cagaagcacc 300
tactatggcg gcgattggta cttcaacgtg tggggagcag gaaccacagt gaccgtgtct 360
gccgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac catctagcaa gtctaccagc 420
ggaggaacag ccgccctggg atgtctggtg aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctccgga gtgcacacat ttcccgccgt gctgcagtcc 540
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg accgtgcctt ctagctccct gggcacccag 600
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 660
ccaaagtctt gtgataagac ccacacatgc cccccttgtc ctgcaccaga gctgctggga 720
ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cctgaggtga catgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat gccaagacaa agccacggga ggagcagtac 900
aactctacct atagagtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggattg gctgaacggc 960
aaggagtata agtgcaaggt gtctaataag gccctgcccg cccctatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc tagggagcca caggtgtaca ccctgcctcc atctcgcgac 1080
gagctgacaa agaaccaggt gagcctgacc tgtctggtga agggcttcta tccaagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc caatggccag cccgagaaca attacaagac cacaccccct 1200
gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgaccgtgga taagtctaga 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320
acacagaaga gcctgtccct gtctcctggc aag 1353
<210> 64
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob
<400> 64
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagccc 660
cggggcccta caatcaagcc atgtccacct tgcaagtgtc cagcacctaa tctgctggga 720
ggacctagcg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
cctatcgtga cctgcgtggt ggtggacgtg agcgaggacg atccagatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
aactccacac tgagagtggt gtctgccctg cctatccagc accaggactg gatgtccggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgccag cccccatcga gcggaccatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgtgg tgtatggtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctacgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actataagaa tacagagcca 1200
gtgctggaca gcgatggctc ctactttatg tatagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgttcc gtggtgcacg agggcctgca caatcaccac 1320
accacaaagt ctttcagcag aacccccggc aag 1353
<210> 65
<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LC
<400> 65
cagatcgtga tgagccagtc ccctgccatc ctgtccgcca gccctggcga gaaggtgaca 60
atgacctgca gggccagatc ctccgtgtcc tacatccact ggtaccagca gaagcccggc 120
agcagcccta agccctggat ctacgccacc agcaacctgg ccagcggcgt gcctggcaga 180
ttttccggct ccggcagcgg caccagctac agcctgacaa tcacaagggt ggaggccgag 240
gatgccgcca catactactg ccagcagtgg agctccaagc ctcccacctt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag gaccgacgcc gcccccaccg tgtccatctt tcccccttcc 360
tccgagcagc tgacctccgg cggcgcttcc gtggtgtgtt tcctgaataa tttctaccct 420
aaggatatca acgtgaagtg gaagatcgat ggcagcgaga ggcagaatgg cgtgctgaat 480
agctggaccg accaggacag caaggatagc acctacagca tgagctccac actgaccctg 540
acaaaggacg agtacgagag gcacaattcc tacacatgtg aggccacaca caagacctcc 600
acctccccta tcgtgaagtc cttcaacagg aacgagtgc 639
<210> 66
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole
<400> 66
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccaga gaaagaagga gaagatgaag 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggacgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactaca actccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 67
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole
<400> 67
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccaga gagccaagga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggacgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactaca actccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 68
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole
<400> 68
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccagg ccgccgctga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggacgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactaca actccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 69
<211> 1761
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-mu CD20 VH)2-mu IgG2a Fc knob
<400> 69
caagtgcagc tgcagcaacc tggtgctgag ctggtgcgcc ccggcacaag cgtgaagctc 60
agctgcaagg cctccggata caccttcact agctactgga tgcactggat taaacagcgg 120
cctggccagg gcctggaatg gatcggcgtg atcgatccca gcgacaacta cacaaagtac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacactg acagtggaca ccagcagctc caccgcctat 240
atgcagctga gctccctgac cagcgaggat tctgccgtgt acttctgcgc cagagagggc 300
tactacggct ccagcccttg gttcgcctac tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tccggcggcg gcggaagcgg cggcggcggc agcggaggag gcggaagcca ggtgcagctg 420
cagcagccag gagcagagct ggtgaggcca ggcacctctg tgaagctgag ctgcaaggcc 480
tccggctaca ccttcacatc ttattggatg cactggatca agcagaggcc aggacaggga 540
ctggagtgga tcggcgtgat cgacccctcc gataactaca ccaagtacaa ccagaagttt 600
aagggcaagg ccaccctgac agtggacacc agctcctcta cagcctacat gcagctgagc 660
tccctgacat ccgaggattc tgccgtgtat ttctgtgccc gggagggcta ctatggctct 720
agcccatggt ttgcctactg gggccagggc accctggtga cagtgtcctc tgccaagacc 780
acagccccca gcgtgtatcc tctggcccca gtgtgcggcg ataccacagg cagctccgtg 840
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaactct 900
ggcagcctgt ctagcggagt gcacaccttt ccagccgtgc tgcagtccga tctgtataca 960
ctgtcctcta gcgtgaccgt gacatcctct acctggccct cccagtctat cacatgcaac 1020
gtggcccacc ctgccagctc caccaaggtg gacaagaaga tcgagccccg gggccctaca 1080
atcaagccat gtccaccttg caagtgtcca gcacctaatc tgctgggagg acctagcgtg 1140
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatca gcctgtcccc tatcgtgacc 1200
tgcgtggtgg tggacgtgag cgaggacgat ccagatgtgc agatctcctg gttcgtgaac 1260
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacaa ctccacactg 1320
agagtggtgt ctgccctgcc tatccagcac caggactgga tgtccggcaa ggagtttaag 1380
tgcaaggtga acaataagga tctgccagcc cccatcgagc ggaccatctc taagcctaag 1440
ggcagcgtga gagccccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1500
aagcaggtga cactgtggtg tatggtgacc gacttcatgc ctgaggatat ctacgtggag 1560
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tataagaata cagagccagt gctggacagc 1620
gatggctcct actttatgta tagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1680
aattcttaca gctgttccgt ggtgcacgag ggcctgcaca atcaccacac cacaaagtct 1740
ttcagcagaa cccccggcaa g 1761
<210> 70
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (anti-mu CD20 VL)2
<400> 70
cagatcgtga tgagccagag ccccgccatc ctgtctgcta gtcctggcga gaaggtgaca 60
atgacctgta gagcccggag cagcgtttct tatatccact ggtaccagca gaaacccggc 120
tcttctccaa agccttggat ctacgccacc agcaatctgg ccagcggagt gccaggtaga 180
ttcagcggca gcggaagcgg aacctcttac agcctgacca tcaccagagt ggaagccgag 240
gacgccgcta catactactg ccagcagtgg agcagcaaac ctcctacctt tggcggcggc 300
accaagctgg aaatcaaggg cggcggaggc tctggcggag ggggcagcgg cggcggcggc 360
agtcagatcg tgatgtccca gtctccagca atcctgagcg cctcccctgg agagaaggtg 420
accatgacat gccgggccag aagctccgtg agctacatcc actggtatca gcagaagcca 480
ggctctagcc ctaagccatg gatctacgcc accagcaacc tggcatccgg agtgccaggc 540
cggttctctg gcagcggctc cggcacatct tatagcctga ccatcacaag agtggaggcc 600
gaggacgccg ccacctacta ttgccagcag tggtcctcta agccccctac attcggcggc 660
ggcaccaagc tggagatcaa gaggactgat gcagcaccta cagtgtccat ctttccaccc 720
agctccgagc agctgacctc tggaggagca agcgtggtgt gcttcctgaa caacttctac 780
ccaaaggaca tcaacgtgaa gtggaagatc gatggctccg agcggcagaa cggcgtgctg 840
aacagctgga cagaccagga tagcaaggac tccacctatt ctatgtctag caccctgaca 900
ctgaccaagg atgagtacga gaggcacaat agctatacat gcgaggccac ccacaagaca 960
tccacctctc ccatcgtgaa gtcctttaac cgcaatgagt gt 1002
<210> 71
<211> 2139
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob-anti-mu CD20 scFv
<400> 71
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagccc 660
cggggcccta caatcaagcc atgtccacct tgcaagtgtc cagcacctaa tctgctggga 720
ggacctagcg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
cctatcgtga cctgcgtggt ggtggacgtg agcgaggacg atccagatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
aactccacac tgagagtggt gtctgccctg cctatccagc accaggactg gatgtccggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgccag cccccatcga gcggaccatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgtgg tgtatggtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctacgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actataagaa tacagagcca 1200
gtgctggaca gcgatggctc ctactttatg tatagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgttcc gtggtgcacg agggcctgca caatcaccac 1320
accacaaagt ctttcagcag aacccccggc aagggcggcg gaggctctgg cggagggggc 1380
agcggcggcg gcggcagtca agtgcagctg cagcaacctg gtgctgagct ggtgcgcccc 1440
ggcacaagcg tgaagctcag ctgcaaggcc tccggataca ccttcactag ctactggatg 1500
cactggatta aacagcggcc tggccagggc ctggaatgga tcggcgtgat cgatcccagc 1560
gacaactaca caaagtacaa ccagaagttc aagggcaagg ccacactgac agtggacacc 1620
agcagctcca ccgcctatat gcagctgagc tccctgacca gcgaggattc tgccgtgtac 1680
ttctgcgcca gagagggcta ctacggctcc agcccttggt tcgcctactg gggccagggc 1740
accctggtca ccgtgtcctc cggcggcggc ggaagcggcg gcggcggcag cggaggaggc 1800
ggaagcggcg gcggcggatc tcagatcgtg atgagccaga gccccgccat cctgtctgct 1860
agtcctggcg agaaggtgac aatgacctgt agagcccgga gcagcgtttc ttatatccac 1920
tggtaccagc agaaacccgg ctcttctcca aagccttgga tctacgccac cagcaatctg 1980
gccagcggag tgccaggtag attcagcggc agcggaagcg gaacctctta cagcctgacc 2040
atcaccagag tggaagccga ggacgccgct acatactact gccagcagtg gagcagcaaa 2100
cctcctacct ttggcggcgg caccaagctg gaaatcaag 2139
<210> 72
<211> 1425
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LC-anti-mu CD20 scFv
<400> 72
cagatcgtga tgtcccagtc tccagcaatc ctgagcgcct cccctggaga gaaggtgacc 60
atgacatgcc gggccagaag ctccgtgagc tacatccact ggtatcagca gaagccaggc 120
tctagcccta agccatggat ctacgccacc agcaacctgg catccggagt gccaggccgg 180
ttctctggca gcggctccgg cacatcttat agcctgacca tcacaagagt ggaggccgag 240
gacgccgcca cctactattg ccagcagtgg tcctctaagc cccctacatt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag gactgatgca gcacctacag tgtccatctt tccacccagc 360
tccgagcagc tgacctctgg aggagcaagc gtggtgtgct tcctgaacaa cttctaccca 420
aaggacatca acgtgaagtg gaagatcgat ggctccgagc ggcagaacgg cgtgctgaac 480
agctggacag accaggatag caaggactcc acctattcta tgtctagcac cctgacactg 540
accaaggatg agtacgagag gcacaatagc tatacatgcg aggccaccca caagacatcc 600
acctctccca tcgtgaagtc ctttaaccgc aatgagtgtg gcggcggagg ctctggcgga 660
gggggcagcg gcggcggcgg cagtcaagtg cagctgcagc aacctggtgc tgagctggtg 720
cgccccggca caagcgtgaa gctcagctgc aaggcctccg gatacacctt cactagctac 780
tggatgcact ggattaaaca gcggcctggc cagggcctgg aatggatcgg cgtgatcgat 840
cccagcgaca actacacaaa gtacaaccag aagttcaagg gcaaggccac actgacagtg 900
gacaccagca gctccaccgc ctatatgcag ctgagctccc tgaccagcga ggattctgcc 960
gtgtacttct gcgccagaga gggctactac ggctccagcc cttggttcgc ctactggggc 1020
cagggcaccc tggtcaccgt gtcctccggc ggcggcggaa gcggcggcgg cggcagcgga 1080
ggaggcggaa gcggcggcgg cggatctcag atcgtgatga gccagagccc cgccatcctg 1140
tctgctagtc ctggcgagaa ggtgacaatg acctgtagag cccggagcag cgtttcttat 1200
atccactggt accagcagaa acccggctct tctccaaagc cttggatcta cgccaccagc 1260
aatctggcca gcggagtgcc aggtagattc agcggcagcg gaagcggaac ctcttacagc 1320
ctgaccatca ccagagtgga agccgaggac gccgctacat actactgcca gcagtggagc 1380
agcaaacctc ctacctttgg cggcggcacc aagctggaaa tcaag 1425
<210> 73
<211> 2961
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc hole-mu scIL-12
<400> 73
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagcca 660
cgcggcccca caatcaagcc atgcccccct tgcaagtgtc ctgcaccaaa tctgctggga 720
ggaccatccg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
ccaatcgtga cctgcgtggt cgtggacgtg agcgaggacg atcctgatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
aactccacac tgagagtggt gtctgccctg cccatccagc accaggactg gatgagcggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgcccg cccctatcga gcggacaatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgtct tgtgccgtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctatgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actacaagaa tacagagcca 1200
gtgctggact ccgatggctc ttacttcatg gtgagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgctcc gtggtgcacg agggcctgca caaccaccac 1320
accacaaagt cttttagccg gacccctggc aagggtggag gtggctcagg aggaggcggt 1380
tctggcggag gaggtagtat gtgggagctg gagaaggacg tgtacgtggt ggaggtggat 1440
tggacacctg acgcccccgg cgagacagtg aacctgacat gcgatacccc tgaggaggat 1500
gatatcacat ggacctccga tcagagacac ggcgtgatcg gcagcggcaa gaccctgaca 1560
atcaccgtga aggagtttct ggatgccggc cagtacacct gtcacaaggg cggcgagaca 1620
ctgagccact cccacctgct gctgcacaag aaggagaatg gcatctggtc caccgagatc 1680
ctgaagaact tcaagaacaa gaccttcctg aagtgtgagg cccctaatta ctccggcagg 1740
tttacatgct cctggctggt gcagagaaac atggacctga agtttaatat caagagctcc 1800
tcctccagcc ccgatagcag agccgtgacc tgtggcatgg ccagcctgag cgccgagaag 1860
gtgaccctgg atcagaggga ttacgagaag tactccgtgt cctgtcagga ggatgtgaca 1920
tgtcctacag ccgaggagac actgcctatc gagctggccc tggaggccag gcagcagaat 1980
aagtacgaga actacagcac aagctttttc atcagggaca tcatcaagcc cgatcccccc 2040
aagaacctgc agatgaagcc cctgaagaac agccaggtgg aggtgtcctg ggagtaccct 2100
gatagctggt ccacccctca ctcctacttc tccctgaagt tctttgtgag aatccagaga 2160
aagaaggaga agatgaagga gacagaggag ggctgcaatc agaagggcgc cttcctggtg 2220
gagaagacat ccaccgaggt gcagtgtaag ggcggcaacg tgtgcgtgca ggcccaggac 2280
agatactaca attccagctg tagcaagtgg gcctgtgtgc cttgtagagt gagatccggc 2340
ggcggcggct ccggaggagg aggaagcgga ggaggcggct ccagagtgat ccctgtgtcc 2400
ggccctgcca gatgtctgtc ccagagcaga aacctgctga agaccacaga cgacatggtg 2460
aagacagcca gagagaagct gaagcactac agctgcaccg ccgaggacat cgaccacgag 2520
gatatcacaa gagaccagac atccaccctg aagacatgtc tgcctctgga gctgcacaag 2580
aatgagtcct gcctggccac cagagagacc tccagcacca ccaggggcag ctgcctgccc 2640
cctcagaaga cctccctgat gatgacactg tgcctgggca gcatctacga ggacctgaag 2700
atgtaccaga ccgagttcca ggccatcaat gccgccctgc agaaccacaa ccaccagcag 2760
atcatcctgg ataagggcat gctggtggcc atcgacgagc tgatgcagag cctgaaccac 2820
aatggcgaga ccctgaggca gaagcctcct gtgggcgagg ccgatcccta cagagtgaag 2880
atgaagctgt gtatcctgct gcacgccttt tccacaaggg tggtgaccat caacagggtc 2940
atgggctacc tgtccagcgc c 2961
<210> 74
<211> 2961
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc hole-mu scIL-12 mut2
<400> 74
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagcca 660
cgcggcccca caatcaagcc atgcccccct tgcaagtgtc ctgcaccaaa tctgctggga 720
ggaccatccg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
ccaatcgtga cctgcgtggt cgtggacgtg agcgaggacg atcctgatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
aactccacac tgagagtggt gtctgccctg cccatccagc accaggactg gatgagcggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgcccg cccctatcga gcggacaatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgtct tgtgccgtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctatgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actacaagaa tacagagcca 1200
gtgctggact ccgatggctc ttacttcatg gtgagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgctcc gtggtgcacg agggcctgca caaccaccac 1320
accacaaagt cttttagccg gacccctggc aagggtggag gtggctcagg aggaggcggt 1380
tctggcggag gaggtagtat gtgggagctg gagaaggacg tgtacgtggt ggaggtggat 1440
tggacacctg acgcccccgg cgagacagtg aacctgacat gcgatacccc tgaggaggat 1500
gatatcacat ggacctccga tcagagacac ggcgtgatcg gcagcggcaa gaccctgaca 1560
atcaccgtga aggagtttct ggatgccggc cagtacacct gtcacaaggg cggcgagaca 1620
ctgagccact cccacctgct gctgcacaag aaggagaatg gcatctggtc caccgagatc 1680
ctgaagaact tcaagaacaa gaccttcctg aagtgtgagg cccctaatta ctccggcagg 1740
tttacatgct cctggctggt gcagagaaac atggacctga agtttaatat caagagctcc 1800
tcctccagcc ccgatagcag agccgtgacc tgtggcatgg ccagcctgag cgccgagaag 1860
gtgaccctgg atcagaggga ttacgagaag tactccgtgt cctgtcagga ggatgtgaca 1920
tgtcctacag ccgaggagac actgcctatc gagctggccc tggaggccag gcagcagaat 1980
aagtacgaga actacagcac aagctttttc atcagggaca tcatcaagcc cgatcccccc 2040
aagaacctgc agatgaagcc cctgaagaac agccaggtgg aggtgtcctg ggagtaccct 2100
gatagctggt ccacccctca ctcctacttc tccctgaagt tctttgtgag aatccaggct 2160
gccgccgaga agatggccga gacagaggag ggctgcaatc agaagggcgc cttcctggtg 2220
gagaagacat ccaccgaggt gcagtgtaag ggcggcaacg tgtgcgtgca ggcccaggac 2280
agatactaca attccagctg tagcaagtgg gcctgtgtgc cttgtagagt gagatccggc 2340
ggcggcggct ccggaggagg aggaagcgga ggaggcggct ccagagtgat ccctgtgtcc 2400
ggccctgcca gatgtctgtc ccagagcaga aacctgctga agaccacaga cgacatggtg 2460
aagacagcca gagagaagct gaagcactac agctgcaccg ccgaggacat cgaccacgag 2520
gatatcacaa gagaccagac atccaccctg aagacatgtc tgcctctgga gctgcacaag 2580
aatgagtcct gcctggccac cagagagacc tccagcacca ccaggggcag ctgcctgccc 2640
cctcagaaga cctccctgat gatgacactg tgcctgggca gcatctacga ggacctgaag 2700
atgtaccaga ccgagttcca ggccatcaat gccgccctgc agaaccacaa ccaccagcag 2760
atcatcctgg ataagggcat gctggtggcc atcgacgagc tgatgcagag cctgaaccac 2820
aatggcgaga ccctgaggca gaagcctcct gtgggcgagg ccgatcccta cagagtgaag 2880
atgaagctgt gtatcctgct gcacgccttt tccacaaggg tggtgaccat caacagggtc 2940
atgggctacc tgtccagcgc c 2961
<210> 75
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 75
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagccc 660
cggggcccta caatcaagcc atgtccacct tgcaagtgtc cagcacctaa tctgctggga 720
ggacctagcg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
cctatcgtga cctgcgtggt ggtggccgtg agcgaggacg atccagatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
ggctccacac tgagagtggt gtctgccctg cctatccagc accaggactg gatgtccggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgccag cccccatcga gcggaccatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgtgg tgtatggtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctacgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actataagaa tacagagcca 1200
gtgctggaca gcgatggctc ctactttatg tatagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgttcc gtggtgcacg agggcctgca caatcaccac 1320
accacaaagt ctttcagcag aacccccggc aag 1353
<210> 76
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 76
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccaga gaaagaagga gaagatgaag 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggccgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactacg gctccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 77
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut1-mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 77
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccaga gagccaagga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggccgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactacg gctccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgtctt gtgccgtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgg tgagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 78
<211> 2292
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc
<400> 78
atgtgggagc tggagaagga cgtgtacgtg gtggaggtgg attggacacc tgacgccccc 60
ggcgagacag tgaacctgac atgcgatacc cctgaggagg atgatatcac atggacctcc 120
gatcagagac acggcgtgat cggcagcggc aagaccctga caatcaccgt gaaggagttt 180
ctggatgccg gccagtacac ctgtcacaag ggcggcgaga cactgagcca ctcccacctg 240
ctgctgcaca agaaggagaa tggcatctgg tccaccgaga tcctgaagaa cttcaagaac 300
aagaccttcc tgaagtgtga ggcccctaat tactccggca ggtttacatg ctcctggctg 360
gtgcagagaa acatggacct gaagtttaat atcaagagct cctcctccag ccccgatagc 420
agagccgtga cctgtggcat ggccagcctg agcgccgaga aggtgaccct ggatcagagg 480
gattacgaga agtactccgt gtcctgtcag gaggatgtga catgtcctac agccgaggag 540
acactgccta tcgagctggc cctggaggcc aggcagcaga ataagtacga gaactacagc 600
acaagctttt tcatcaggga catcatcaag cccgatcccc ccaagaacct gcagatgaag 660
cccctgaaga acagccaggt ggaggtgtcc tgggagtacc ctgatagctg gtccacccct 720
cactcctact tctccctgaa gttctttgtg agaatccagg ccgcggctga gaagatggcc 780
gagacagagg agggctgcaa tcagaagggc gccttcctgg tggagaagac atccaccgag 840
gtgcagtgta agggcggcaa cgtgtgcgtg caggcccagg acagatacta caattccagc 900
tgtagcaagt gggcctgtgt gccttgtaga gtgagatccg gcggcggcgg ctccggagga 960
ggaggaagcg gaggaggcgg ctccagagtg atccctgtgt ccggccctgc cagatgtctg 1020
tcccagagca gaaacctgct gaagaccaca gacgacatgg tgaagacagc cagagagaag 1080
ctgaagcact acagctgcac cgccgaggac atcgaccacg aggatatcac aagagaccag 1140
acatccaccc tgaagacatg tctgcctctg gagctgcaca agaatgagtc ctgcctggcc 1200
accagagaga cctccagcac caccaggggc agctgcctgc cccctcagaa gacctccctg 1260
atgatgacac tgtgcctggg cagcatctac gaggacctga agatgtacca gaccgagttc 1320
caggccatca atgccgccct gcagaaccac aaccaccagc agatcatcct ggataagggc 1380
atgctggtgg ccatcgacga gctgatgcag agcctgaacc acaatggcga gaccctgagg 1440
cagaagcctc ctgtgggcga ggccgatccc tacagagtga agatgaagct gtgtatcctg 1500
ctgcacgcct tttccacaag ggtggtgacc atcaacaggg tcatgggcta cctgtccagc 1560
gccggcggcg gcggcagcgg aggaggaggc tccgagccac gcggccccac aatcaagcca 1620
tgcccccctt gcaagtgtcc tgcaccaaat ctgctgggag gaccatccgt gttcatcttt 1680
ccacccaaga tcaaggacgt gctgatgatc agcctgtccc caatcgtgac ctgcgtggtc 1740
gtggacgtga gcgaggacga tcctgatgtg cagatctcct ggttcgtgaa caatgtggag 1800
gtgcacaccg cccagaccca gacacaccgg gaggactaca actccacact gagagtggtg 1860
tctgccctgc ccatccagca ccaggactgg atgagcggca aggagtttaa gtgcaaggtg 1920
aacaataagg atctgcccgc ccctatcgag cggacaatct ctaagcctaa gggcagcgtg 1980
agagccccac aggtgtatgt gctgcctcca cccgaggagg agatgaccaa gaagcaggtg 2040
acactgactt gtatggtgac cgacttcatg cctgaggata tctatgtgga gtggaccaac 2100
aatggcaaga cagagctgaa ctacaagaat acagagccag tgctggactc cgatggctct 2160
tacttcatgt acagcaagct gagggtggag aagaagaact gggtggagcg caattcttac 2220
agctgctccg tggtgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccacaaagtc ttttagccgg 2280
acccctggca ag 2292
<210> 79
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob
<400> 79
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgcaaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg gggccccaca 660
atcaagccat gtccaccttg caagtgtcca gcacctaatc tgctgggagg acctagcgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatct ctctgagccc tatcgtgacc 780
tgcgtggtgg tggacgtgtc tgaggacgat ccagatgtgc agatcagctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacaa ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgtccggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgccagcc cccatcgaga ggaccatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtgc gcgcaccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgtggtg tatggtgacc gacttcatgc cagaggatat ctacgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tataagaata cagagcccgt gctggacagc 1200
gatggctcct actttatgta tagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcctact cttgtagcgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtcc 1320
ttttctagaa cccccggcaa gtga 1344
<210> 80
<211> 639
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu FAP LC
<400> 80
cagatcgtgc tgacacagtc ccctgccatc atgtctgcca gcccaggcga gaaggtgacc 60
atgacatgct ctgccagctc cggcgtgaac ttcatgcact ggtaccagca gaagtctggc 120
acaagcccca agcggtggat cttcgacacc tccaagctgg cctctggcgt gcctgccaga 180
ttttccggct ctggcagcgg cacatcctat tctctgacca tctctagcat ggaggccgag 240
gacgccgcca cctactattg ccagcagtgg agcttcaatc cccctacatt tggcggcggc 300
accaagctgg agatcaagag ggcagatgca gcaccaacag tgtccatctt tccaccctcc 360
tctgagcagc tgaccagcgg aggagcatcc gtggtgtgct tcctgaacaa cttctacccc 420
aaggacatca acgtgaagtg gaagatcgat ggctctgaga ggcagaacgg cgtgctgaat 480
agctggacag accaggattc caaggactct acctatagca tgagctccac cctgacactg 540
accaaggatg agtacgagag gcacaatagc tatacatgcg aggccaccca caagacaagc 600
acctccccta tcgtgaagtc cttcaaccgc aatgagtgt 639
<210> 81
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu FAP HC mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 81
caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag ctggcaaggc ctggagcctc tgtgaacctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca aacaatggca tcaattggct gaagcagagg 120
accggacagg gactggagtg gatcggcgag atctacccaa gatctaccaa cacactgtat 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccaccctg acagcagacc ggagctccaa caccgcctac 240
atggagctga gaagcctgac atccgaggat tctgccgtgt atttttgtgc acgcaccctg 300
acagcaccct tcgccttttg gggacagggc accctggtga cagtgagcgc cgccaagacc 360
acagcaccaa gcgtgtatcc actggcaccc gtgtgcggcg ataccacagg ctctagcgtg 420
accctgggct gtctggtgaa gggctacttc cctgagccag tgaccctgac atggaacagc 480
ggctctctgt cctctggcgt gcacaccttt cctgccgtgc tgcagtccga tctgtataca 540
ctgagctcct ctgtgaccgt gacaagctcc acctggccca gccagtccat cacatgcaac 600
gtggcccacc ctgcctctag caccaaggtg gacaagaaga tcgagccacg gggccccaca 660
atcaagccat gtccaccttg caagtgtcca gcacctaatc tgctgggagg acctagcgtg 720
ttcatctttc cacccaagat caaggacgtg ctgatgatct ctctgagccc tatcgtgacc 780
tgcgtggtgg tggccgtgtc tgaggacgat ccagatgtgc agatcagctg gttcgtgaac 840
aatgtggagg tgcacaccgc ccagacccag acacaccggg aggactacgg ctccacactg 900
agagtggtgt ctgccctgcc catccagcac caggactgga tgtccggcaa ggagtttaag 960
tgcaaggtga acaataagga tctgccagcc cccatcgaga ggaccatctc taagcctaag 1020
ggcagcgtgc gcgcaccaca ggtgtatgtg ctgcctccac ccgaggagga gatgaccaag 1080
aagcaggtga cactgtggtg tatggtgacc gacttcatgc cagaggatat ctacgtggag 1140
tggaccaaca atggcaagac agagctgaac tataagaata cagagcccgt gctggacagc 1200
gatggctcct actttatgta tagcaagctg agggtggaga agaagaactg ggtggagcgc 1260
aattcctact cttgtagcgt ggtgcacgag ggcctgcaca accaccacac cacaaagtcc 1320
ttttctagaa cccccggcaa g 1341
<210> 82
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc knob DANG
<400> 82
gagccaaggg gccccaccat caagccatgc cccccttgca agtgtcctgc accaaacctg 60
ctgggaggac caagcgtgtt catctttcca cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 120
ctgtccccca tcgtgacatg cgtggtggtg gccgtgtccg aggacgatcc tgatgtgcag 180
atctcttggt tcgtgaacaa tgtggaggtg cacaccgccc agacccagac acaccgggag 240
gactacggct ctacactgag agtggtgagc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 300
tccggcaagg agtttaagtg caaggtgaac aataaggatc tgcccgcccc tatcgagcgg 360
accatcagca agcctaaggg ctccgtgaga gccccacagg tgtatgtgct gcctccaccc 420
gaggaggaga tgaccaagaa gcaggtgaca ctgtggtgta tggtgaccga cttcatgcct 480
gaggatatct acgtggagtg gaccaacaat ggcaagacag agctgaacta taagaataca 540
gagccagtgc tggactccga tggctcttac tttatgtatt ctaagctgag ggtggagaag 600
aagaactggg tggagcgcaa ttcttacagc tgctccgtgg tgcacgaggg cctgcacaat 660
caccacacca caaagtcttt cagcagaacc cctggcaag 699
<210> 83
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc hole DANG
<400> 83
gagccaaggg gccccaccat caagccatgc cccccttgca agtgtcctgc accaaacctg 60
ctgggaggac caagcgtgtt catctttcca cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 120
ctgtccccca tcgtgacatg cgtggtggtg gccgtgtccg aggacgatcc tgatgtgcag 180
atctcttggt tcgtgaacaa tgtggaggtg cacaccgccc agacccagac acaccgggag 240
gactatggct ctacactgag agtggtgagc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 300
agcggcaagg agtttaagtg caaggtgaac aataaggatc tgcccgcccc tatcgagcgg 360
accatcagca agcctaaggg ctccgtgaga gccccacagg tgtacgtgct gcctccaccc 420
gaggaggaga tgaccaagaa gcaggtgaca ctgagctgtg ccgtgaccga cttcatgcct 480
gaggatatct acgtggagtg gaccaacaat ggcaagacag agctgaacta taagaataca 540
gagccagtgc tggactccga tggctcttac tttatggtgt ccaagctgag ggtggagaag 600
aagaactggg tggagcgcaa ttcttatagc tgctccgtgg tgcacgaggg cctgcacaat 660
caccacacca caaagtcttt cagcagaacc cctggcaag 699
<210> 84
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 (18B12) HC
<400> 84
caggtgcagc tgcagcagcc aggagcagag ctggtgaggc caggcacctc tgtgaagctg 60
agctgcaagg cctccggcta caccttcaca tcttattgga tgcactggat caagcagagg 120
ccaggacagg gactggagtg gatcggcgtg atcgacccct ccgataacta caccaagtac 180
aaccagaagt ttaagggcaa ggccaccctg acagtggaca ccagctcctc tacagcctac 240
atgcagctga gctccctgac atccgaggat tctgccgtgt atttctgtgc ccgggagggc 300
tactatggct ctagcccatg gtttgcctac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
tctgccaaga ccacagcccc cagcgtgtat cctctggccc cagtgtgcgg cgataccaca 420
ggcagctccg tgaccctggg ctgtctggtg aagggctact tccctgagcc agtgaccctg 480
acatggaact ctggcagcct gtctagcgga gtgcacacct ttccagccgt gctgcagtcc 540
gatctgtata cactgtcctc tagcgtgacc gtgacatcct ctacctggcc ctcccagtct 600
atcacatgca acgtggccca ccctgccagc tccaccaagg tggacaagaa gatcgagccc 660
cggggcccta caatcaagcc atgtccacct tgcaagtgtc cagcacctaa tctgctggga 720
ggacctagcg tgttcatctt tccacccaag atcaaggacg tgctgatgat cagcctgtcc 780
cctatcgtga cctgcgtggt ggtggacgtg agcgaggacg atccagatgt gcagatctcc 840
tggttcgtga acaatgtgga ggtgcacacc gcccagaccc agacacaccg ggaggactac 900
aactccacac tgagagtggt gtctgccctg cctatccagc accaggactg gatgtccggc 960
aaggagttta agtgcaaggt gaacaataag gatctgccag cccccatcga gcggaccatc 1020
tctaagccta agggcagcgt gagagcccca caggtgtatg tgctgcctcc acccgaggag 1080
gagatgacca agaagcaggt gacactgacc tgtatggtga ccgacttcat gcctgaggat 1140
atctacgtgg agtggaccaa caatggcaag acagagctga actataagaa tacagagcca 1200
gtgctggaca gcgatggctc ctactttatg tatagcaagc tgagggtgga gaagaagaac 1260
tgggtggagc gcaattctta cagctgttcc gtggtgcacg agggcctgca caatcaccac 1320
accacaaagt ctttcagcag aacccccggc aag 1353
<210> 85
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC
<400> 85
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215
<210> 86
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc DANG
<400> 86
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Ala Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
35 40 45
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
50 55 60
Asp Tyr Gly Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
85 90 95
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
100 105 110
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
130 135 140
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
210 215
<210> 87
<211> 209
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc DANG
<400> 87
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
1 5 10 15
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp
20 25 30
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
35 40 45
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val
50 55 60
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
85 90 95
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
100 105 110
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
115 120 125
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
130 135 140
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
145 150 155 160
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
165 170 175
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
180 185 190
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
195 200 205
Lys
<210> 88
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 scFv
<400> 88
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val
130 135 140
Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val
145 150 155 160
Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser
180 185 190
Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 89
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 scFv
<400> 89
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val
130 135 140
Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val
145 150 155 160
Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser
180 185 190
Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 90
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC
<400> 90
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile
210 215
<210> 91
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker 1
<400> 91
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 92
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker 2
<400> 92
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 93
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker 3
<400> 93
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 94
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge
<400> 94
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
20
<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge-core 1
<400> 95
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1 5 10
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge-core 2
<400> 96
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1 5
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge-core 3
<400> 97
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 98
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge-core 4
<400> 98
Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 99
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge-core 5
<400> 99
Cys Pro Pro Cys
1
<210> 100
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Hinge Linker
<400> 100
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
1 5 10 15
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
20 25
<210> 101
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Hinge
<400> 101
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
<210> 102
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Hinge Linker
<400> 102
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr
1 5 10 15
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
20 25
<210> 103
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc knob
<400> 103
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 104
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc hole
<400> 104
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 105
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc knob
<400> 105
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
<210> 106
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc hole
<400> 106
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
<210> 107
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HCDR1
<400> 107
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 108
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HCDR2
<400> 108
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 109
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HCDR3
<400> 109
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
1 5 10
<210> 110
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LCDR1
<400> 110
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 111
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LCDR2
<400> 111
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LCDR3
<400> 112
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 113
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HCVR
<400> 113
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 114
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 LCVR
<400> 114
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HCDR1
<400> 115
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HCDR2
<400> 116
Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HCDR3
<400> 117
Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LCDR1
<400> 118
Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LCDR2
<400> 119
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LCDR3
<400> 120
Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
1 5
<210> 121
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HCVR
<400> 121
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 122
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 LCVR
<400> 122
Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 123
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12
<400> 123
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
515
<210> 124
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 p40
<400> 124
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser
305
<210> 125
<211> 197
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 p35
<400> 125
Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1 5 10 15
His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
20 25 30
Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
35 40 45
His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
50 55 60
Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65 70 75 80
Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
85 90 95
Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
100 105 110
Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
115 120 125
Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
130 135 140
Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145 150 155 160
Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
165 170 175
Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
180 185 190
Tyr Leu Asn Ala Ser
195
<210> 126
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1
<400> 126
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Lys Arg Glu Ala Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
515
<210> 127
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut1 p40
<400> 127
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Lys Arg Glu Ala Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser
305
<210> 128
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2
<400> 128
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
515
<210> 129
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2 p40
<400> 129
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser
305
<210> 130
<211> 521
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12
<400> 130
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys
245 250 255
Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
515 520
<210> 131
<211> 313
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 p40
<400> 131
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys
245 250 255
Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser
305 310
<210> 132
<211> 193
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 p35
<400> 132
Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg
1 5 10 15
Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys
20 25 30
Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile
35 40 45
Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu
50 55 60
His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr
65 70 75 80
Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu
85 90 95
Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe
100 105 110
Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile
115 120 125
Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu
130 135 140
Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala
145 150 155 160
Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe
165 170 175
Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser
180 185 190
Ala
<210> 133
<211> 521
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut1
<400> 133
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Ala Lys
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
515 520
<210> 134
<211> 313
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut1 p40
<400> 134
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Ala Lys
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser
305 310
<210> 135
<211> 521
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2
<400> 135
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
515 520
<210> 136
<211> 313
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2 p40
<400> 136
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser
305 310
<210> 137
<211> 328
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IL-12 p40 wt_AAD56386
<400> 137
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser
325
<210> 138
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IL-12 p35 wt_AAK84425
<400> 138
Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
20 25 30
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
35 40 45
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
50 55 60
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
65 70 75 80
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
85 90 95
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
100 105 110
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
115 120 125
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
130 135 140
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
145 150 155 160
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
165 170 175
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
180 185 190
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
195 200 205
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
210 215
<210> 139
<211> 335
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IL-12 p40 wt_AAA39296
<400> 139
Met Cys Pro Gln Lys Leu Thr Ile Ser Trp Phe Ala Ile Val Leu Leu
1 5 10 15
Val Ser Pro Leu Met Ala Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Val Asp Trp Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln
50 55 60
Arg His Gly Val Ile Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Leu Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr
85 90 95
Leu Ser His Ser His Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Glu Ile Leu Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys
115 120 125
Glu Ala Pro Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln
130 135 140
Arg Asn Met Asp Leu Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro
145 150 155 160
Asp Ser Arg Ala Val Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys
165 170 175
Val Thr Leu Asp Gln Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln
180 185 190
Glu Asp Val Thr Cys Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu
195 200 205
Ala Leu Glu Ala Arg Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser
210 215 220
Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln
225 230 235 240
Met Lys Pro Leu Lys Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro
245 250 255
Asp Ser Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val
260 265 270
Arg Ile Gln Arg Lys Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys
275 280 285
Asn Gln Lys Gly Ala Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln
290 295 300
Cys Lys Gly Gly Asn Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Ser Cys Ser Lys Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser
325 330 335
<210> 140
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IL-12 p35 wt_AAK39292
<400> 140
Met Cys Gln Ser Arg Tyr Leu Leu Phe Leu Ala Thr Leu Ala Leu Leu
1 5 10 15
Asn His Leu Ser Leu Ala Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro Ala Arg
20 25 30
Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp Met Val
35 40 45
Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala Glu Asp
50 55 60
Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu Lys Thr
65 70 75 80
Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala Thr Arg
85 90 95
Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln Lys Thr
100 105 110
Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys
115 120 125
Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln Asn His
130 135 140
Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala Ile Asp
145 150 155 160
Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg Gln Lys
165 170 175
Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys Leu Cys
180 185 190
Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn Arg Val
195 200 205
Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
210 215
<210> 141
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IL-12 p40_X1
<400> 141
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys
245 250
<210> 142
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IL-12 p40_X2
<400> 142
Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys
1 5 10 15
Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser
35 40
<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocrelizumab HCDR1
<400> 143
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 144
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocrelizumab HCDR2
<400> 144
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 145
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocrelizumab HCDR3
<400> 145
Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocrelizumab LCDR1
<400> 146
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocrelizumab LCDR2
<400> 147
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocrelizumab LCDR3
<400> 148
Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 149
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG-7159 HCDR1
<400> 149
Tyr Ser Trp Ile Asn
1 5
<210> 150
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG-7159 HCDR2
<400> 150
Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG-7159 HCDR3
<400> 151
Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr
1 5 10
<210> 152
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG-7159 LCDR1
<400> 152
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG-7159 LCDR2
<400> 153
Gln Met Ser Asn Leu Val Ser
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RG-7159 LCDR3
<400> 154
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 155
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ofatumumab HCDR1
<400> 155
Asn Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 156
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ofatumumab HCDR2
<400> 156
Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 157
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ofatumumab HCDR3
<400> 157
Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 158
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ofatumumab LCDR1
<400> 158
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 159
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ofatumumab LCDR2
<400> 159
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ofatumumab LCDR3
<400> 160
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 161
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2B8 HCDR1
<400> 161
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2B8 HCDR2
<400> 162
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 163
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2B8 HCDR3
<400> 163
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
1 5 10
<210> 164
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2B8 LCDR1
<400> 164
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 165
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2B8 LCDR2
<400> 165
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 166
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2B8 LCDR3
<400> 166
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 167
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tositumomab HCDR1
<400> 167
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 168
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tositumomab HCDR2
<400> 168
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 169
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tositumomab HCDR3
<400> 169
Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 170
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tositumomab LCDR1
<400> 170
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tositumomab LCDR2
<400> 171
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tositumomab LCDR3
<400> 172
Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ublituximab HCDR1
<400> 173
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn
1 5
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ublituximab HCDR2
<400> 174
Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr
1 5
<210> 175
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ublituximab HCDR3
<400> 175
Ala Arg Tyr Asp Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 176
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ublituximab LCDR1
<400> 176
Ser Ser Val Ser Tyr
1 5
<210> 177
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ublituximab LCDR2
<400> 177
Ala Thr Ser
1
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ublituximab LCDR3
<400> 178
Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epcortitamab, 7D8 HCDR1
<400> 179
Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr Ala
1 5
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epcortitamab, 7D8 HCDR2
<400> 180
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile
1 5
<210> 181
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epcortitamab, 7D8 HCDR3
<400> 181
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 182
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epcortitamab, 7D8 LCDR1
<400> 182
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 183
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epcortitamab, 7D8 LCDR2
<400> 183
Asp Ala Ser
1
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epcortitamab, 7D8 LCDR3
<400> 184
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 185
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Divozilimab HCDR1
<400> 185
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 186
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Divozilimab HCDR2
<400> 186
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 187
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Divozilimab HCDR3
<400> 187
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
1 5 10
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Divozilimab LCDR1
<400> 188
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 189
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Divozilimab LCDR2
<400> 189
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Divozilimab LCDR3
<400> 190
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 191
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Odronextabmab HCDR1
<400> 191
Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala
1 5
<210> 192
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Odronextabmab HCDR2
<400> 192
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile
1 5
<210> 193
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Odronextabmab HCDR3
<400> 193
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 194
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Odronextabmab LCDR1
<400> 194
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 195
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Odronextabmab LCDR2
<400> 195
Gly Ala Ser
1
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Odronextabmab LCDR3
<400> 196
Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 197
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab HCDR1
<400> 197
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 198
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab HCDR2
<400> 198
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 199
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab HCDR3-1
<400> 199
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 200
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab HCDR3-2
<400> 200
Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 201
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab LCDR1
<400> 201
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab LCDR2
<400> 202
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Veltuzumab LCDR3
<400> 203
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 204
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MB-CART2019.1 HCDR1
<400> 204
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 205
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MB-CART2019.1 HCDR2
<400> 205
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 206
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MB-CART2019.1 HCDR3
<400> 206
Ser Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 207
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MB-CART2019.1 LCDR1
<400> 207
Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met Asp
1 5 10
<210> 208
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MB-CART2019.1 LCDR2
<400> 208
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 209
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MB-CART2019.1 LCDR3
<400> 209
Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocaratuzumab HCDR1
<400> 210
Gly Arg Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 211
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocaratuzumab HCDR2
<400> 211
Ala Ile Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Ser Lys
1 5 10 15
<210> 212
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocaratuzumab HCDR3
<400> 212
Ser Thr Tyr Val Gly Gly Asp Trp Gln Phe Asp Val
1 5 10
<210> 213
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocaratuzumab LCDR1
<400> 213
Arg Ala Ser Ser Ser Val Pro Tyr Ile His
1 5 10
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocaratuzumab LCDR2
<400> 214
Ala Thr Ser Ala Leu Ala Ser
1 5
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ocaratuzumab LCDR3
<400> 215
Gln Gln Trp Leu Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADI-001 HCDR1
<400> 216
Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr Ala
1 5
<210> 217
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADI-001 HCDR2
<400> 217
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Ile
1 5
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADI-001 HCDR3
<400> 218
Ala Lys Asp Asn Ser Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 219
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADI-001 LCDR1
<400> 219
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 220
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADI-001 LCDR2
<400> 220
Gly Ala Ser
1
<210> 221
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADI-001 LCDR3
<400> 221
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pamotamab HCDR1
<400> 222
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn
1 5
<210> 223
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pamotamab HCDR2
<400> 223
Tyr Pro Gly Asn Gly Asp
1 5
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pamotamab HCDR3
<400> 224
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
1 5 10
<210> 225
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pamotamab LCDR1
<400> 225
Ser Ser Ser Val Ser Tyr
1 5
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pamotamab LCDR2
<400> 226
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pamotamab LCDR3
<400> 227
Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNL-1 HCDR1
<400> 228
Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 229
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNL-1 HCDR2
<400> 229
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 230
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNL-1 HCDR3
<400> 230
Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 231
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNL-1 LCDR1
<400> 231
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNL-1 LCDR2
<400> 232
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNL-1 LCDR3
<400> 233
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 234
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb-1.5.3 HCDR1
<400> 234
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 235
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb-1.5.3 HCDR2
<400> 235
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 236
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb-1.5.3 HCDR3
<400> 236
His Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Pro Asn Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 237
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb-1.5.3 LCDR1
<400> 237
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 238
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb-1.5.3 LCDR2
<400> 238
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 239
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb-1.5.3 LCDR3
<400> 239
Val Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 240
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Ocrelizumab
<400> 240
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 241
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Ocrelizumab
<400> 241
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 242
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of RG-7159
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 243
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of RG-7159
<400> 243
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 244
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Ofatumumab
<400> 244
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 245
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Ofatumumab
<400> 245
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 246
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 2B8
<400> 246
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 247
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 2B8
<400> 247
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 248
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Tositumomab
<400> 248
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Gly
115 120
<210> 249
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Tositumomab
<400> 249
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 250
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Ublituximab
<400> 250
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Gly Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 251
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Ublituximab
<400> 251
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Phe Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 252
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Epcortitamab
<400> 252
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Asp Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 253
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Epcortitamab
<400> 253
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 254
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Divozilimab
<400> 254
Glu Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 255
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Divozilimab
<400> 255
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 256
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Odronextabmab
<400> 256
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 257
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Odronextabmab
<400> 257
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 258
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Veltuzumab
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 259
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Veltuzumab
<400> 259
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 260
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of MB-CART2019.1
<400> 260
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Asp Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 261
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of MB-CART2019.1
<400> 261
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met
20 25 30
Asp Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 262
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Ocaratuzumab
<400> 262
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Arg Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Ser
50 55 60
Lys Leu Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Val Gly Gly Asp Trp Gln Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 263
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Ocaratuzumab
<400> 263
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Pro Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Ala Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Leu Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 264
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of ADI-001
<400> 264
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Asn Ser Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 265
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of ADI-001
<400> 265
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 266
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of Pamotamab
<400> 266
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 267
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of Pamotamab
<400> 267
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 268
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of DNL-1
<400> 268
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 269
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of DNL-1
<400> 269
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 270
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of mAb-1.5.3
<400> 270
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Pro Asn Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 271
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of mAb-1.5.3
<400> 271
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 272
<211> 1016
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12-hu IgG1 Fc hole-anti-hu CD20 scFv
<400> 272
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly
770 775 780
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
785 790 795 800
Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
805 810 815
Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys
820 825 830
Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala
835 840 845
Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
850 855 860
Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp
865 870 875 880
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly
885 890 895
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
900 905 910
Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys
915 920 925
Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp
930 935 940
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr
945 950 955 960
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
965 970 975
Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala
980 985 990
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly
995 1000 1005
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1010 1015
<210> 273
<211> 1016
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc hole-anti-hu CD20 scFv
<400> 273
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly
770 775 780
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
785 790 795 800
Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
805 810 815
Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys
820 825 830
Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala
835 840 845
Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
850 855 860
Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp
865 870 875 880
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly
885 890 895
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
900 905 910
Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys
915 920 925
Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp
930 935 940
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr
945 950 955 960
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
965 970 975
Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala
980 985 990
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly
995 1000 1005
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1010 1015
<210> 274
<211> 983
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc-hu scIL-12
<400> 274
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp
465 470 475 480
Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro
485 490 495
Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu
500 505 510
Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala
515 520 525
Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu
530 535 540
Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu
545 550 555 560
Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala
565 570 575
Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser
580 585 590
Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro
595 600 605
Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg
610 615 620
Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser
625 630 635 640
Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp
645 650 655
Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile
660 665 670
Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro
675 680 685
Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr
690 695 700
Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val
705 710 715 720
Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys
725 730 735
Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg
740 745 750
Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val
755 760 765
Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro
785 790 795 800
Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu
805 810 815
Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu
820 825 830
Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala
835 840 845
Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg
850 855 860
Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr
865 870 875 880
Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys
885 890 895
Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp
900 905 910
Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp
915 920 925
Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys
930 935 940
Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys
945 950 955 960
Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val
965 970 975
Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
980
<210> 275
<211> 983
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-hu CD20 HC hu IgG1 Fc-hu scIL-12 mut2
<400> 275
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp
465 470 475 480
Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro
485 490 495
Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu
500 505 510
Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala
515 520 525
Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu
530 535 540
Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu
545 550 555 560
Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala
565 570 575
Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser
580 585 590
Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro
595 600 605
Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg
610 615 620
Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser
625 630 635 640
Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp
645 650 655
Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile
660 665 670
Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro
675 680 685
Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr
690 695 700
Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val
705 710 715 720
Gln Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys
725 730 735
Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg
740 745 750
Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val
755 760 765
Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro
785 790 795 800
Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu
805 810 815
Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu
820 825 830
Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala
835 840 845
Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg
850 855 860
Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr
865 870 875 880
Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys
885 890 895
Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp
900 905 910
Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp
915 920 925
Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys
930 935 940
Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys
945 950 955 960
Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val
965 970 975
Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
980
<210> 276
<211> 1016
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12-hu IgG1 Fc-anti-hu CD20 scFv
<400> 276
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly
770 775 780
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
785 790 795 800
Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
805 810 815
Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys
820 825 830
Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala
835 840 845
Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
850 855 860
Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp
865 870 875 880
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly
885 890 895
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
900 905 910
Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys
915 920 925
Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp
930 935 940
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr
945 950 955 960
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
965 970 975
Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala
980 985 990
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly
995 1000 1005
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1010 1015
<210> 277
<211> 1016
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu scIL-12 mut2-hu IgG1 Fc-anti-hu CD20 scFv
<400> 277
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Ala Ser Ala Arg Glu Ala Ala Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys
325 330 335
Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln
340 345 350
Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile
355 360 365
Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys
370 375 380
Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu
385 390 395 400
Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser
405 410 415
Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met
420 425 430
Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro
435 440 445
Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu
450 455 460
Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser
465 470 475 480
Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile
485 490 495
Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met
500 505 510
Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
530 535 540
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
545 550 555 560
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
565 570 575
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
580 585 590
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
595 600 605
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
610 615 620
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
625 630 635 640
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
645 650 655
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
660 665 670
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
675 680 685
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
690 695 700
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
705 710 715 720
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
725 730 735
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
740 745 750
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
755 760 765
Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly
770 775 780
Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
785 790 795 800
Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp
805 810 815
Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys
820 825 830
Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala
835 840 845
Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
850 855 860
Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp
865 870 875 880
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly
885 890 895
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile
900 905 910
Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys
915 920 925
Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp
930 935 940
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr
945 950 955 960
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
965 970 975
Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala
980 985 990
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly
995 1000 1005
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1010 1015
<210> 278
<211> 1025
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12-mu IgG2a Fc hole-anti-mu CD20 scFv
<400> 278
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys
245 250 255
Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln
770 775 780
Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys
785 790 795 800
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys
805 810 815
Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser
820 825 830
Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu
835 840 845
Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu
850 855 860
Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr
865 870 875 880
Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
885 890 895
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
900 905 910
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala
915 920 925
Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala
930 935 940
Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser
945 950 955 960
Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
965 970 975
Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr
980 985 990
Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
995 1000 1005
Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
1010 1015 1020
Lys
102
<210> 279
<211> 1025
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc hole-anti-mu CD20 scFv
<400> 279
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln
770 775 780
Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys
785 790 795 800
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys
805 810 815
Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser
820 825 830
Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu
835 840 845
Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu
850 855 860
Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr
865 870 875 880
Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
885 890 895
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
900 905 910
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala
915 920 925
Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala
930 935 940
Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser
945 950 955 960
Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
965 970 975
Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr
980 985 990
Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
995 1000 1005
Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
1010 1015 1020
Lys
102
<210> 280
<211> 986
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc-mu scIL-12
<400> 280
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp
465 470 475 480
Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro
485 490 495
Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile
500 505 510
Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala
515 520 525
Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His
530 535 540
Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu
545 550 555 560
Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr
565 570 575
Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu
580 585 590
Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val
595 600 605
Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln
610 615 620
Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys
625 630 635 640
Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg
645 650 655
Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp
660 665 670
Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys
675 680 685
Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr
690 695 700
Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys
705 710 715 720
Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala
725 730 735
Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn
740 745 750
Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys
755 760 765
Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly
785 790 795 800
Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp
805 810 815
Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr
820 825 830
Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr
835 840 845
Leu Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu
850 855 860
Ala Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro
865 870 875 880
Gln Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu
885 890 895
Asp Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu
900 905 910
Gln Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val
915 920 925
Ala Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu
930 935 940
Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met
945 950 955 960
Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile
965 970 975
Asn Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
980 985
<210> 281
<211> 986
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> anti-mu CD20 HC mu IgG2a Fc-mu scIL-12 mut2
<400> 281
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr
210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp
465 470 475 480
Thr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro
485 490 495
Glu Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile
500 505 510
Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala
515 520 525
Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His
530 535 540
Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu
545 550 555 560
Lys Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr
565 570 575
Ser Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu
580 585 590
Lys Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val
595 600 605
Thr Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln
610 615 620
Arg Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys
625 630 635 640
Pro Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg
645 650 655
Gln Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp
660 665 670
Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys
675 680 685
Asn Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr
690 695 700
Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala
705 710 715 720
Ala Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala
725 730 735
Phe Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn
740 745 750
Val Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys
755 760 765
Trp Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly
785 790 795 800
Pro Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp
805 810 815
Asp Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr
820 825 830
Ala Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr
835 840 845
Leu Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu
850 855 860
Ala Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro
865 870 875 880
Gln Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu
885 890 895
Asp Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu
900 905 910
Gln Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val
915 920 925
Ala Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu
930 935 940
Arg Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met
945 950 955 960
Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile
965 970 975
Asn Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala
980 985
<210> 282
<211> 1025
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12-mu IgG2a Fc-anti-mu CD20 scFv
<400> 282
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys
245 250 255
Glu Lys Met Lys Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln
770 775 780
Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys
785 790 795 800
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys
805 810 815
Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser
820 825 830
Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu
835 840 845
Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu
850 855 860
Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr
865 870 875 880
Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
885 890 895
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
900 905 910
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala
915 920 925
Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala
930 935 940
Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser
945 950 955 960
Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
965 970 975
Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr
980 985 990
Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
995 1000 1005
Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
1010 1015 1020
Lys
102
<210> 283
<211> 1025
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu scIL-12 mut2-mu IgG2a Fc-anti-mu CD20 scFv
<400> 283
Met Trp Glu Leu Glu Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Val Asp Trp Thr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Thr Val Asn Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Asp Ile Thr Trp Thr Ser Asp Gln Arg His Gly Val Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Thr Val Lys Glu Phe Leu Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Thr Leu Ser His Ser His Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asn Gly Ile Trp Ser Thr Glu Ile Leu Lys
85 90 95
Asn Phe Lys Asn Lys Thr Phe Leu Lys Cys Glu Ala Pro Asn Tyr Ser
100 105 110
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Trp Leu Val Gln Arg Asn Met Asp Leu Lys
115 120 125
Phe Asn Ile Lys Ser Ser Ser Ser Ser Pro Asp Ser Arg Ala Val Thr
130 135 140
Cys Gly Met Ala Ser Leu Ser Ala Glu Lys Val Thr Leu Asp Gln Arg
145 150 155 160
Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Val Ser Cys Gln Glu Asp Val Thr Cys Pro
165 170 175
Thr Ala Glu Glu Thr Leu Pro Ile Glu Leu Ala Leu Glu Ala Arg Gln
180 185 190
Gln Asn Lys Tyr Glu Asn Tyr Ser Thr Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile
195 200 205
Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Met Lys Pro Leu Lys Asn
210 215 220
Ser Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Ser Trp Ser Thr Pro
225 230 235 240
His Ser Tyr Phe Ser Leu Lys Phe Phe Val Arg Ile Gln Ala Ala Ala
245 250 255
Glu Lys Met Ala Glu Thr Glu Glu Gly Cys Asn Gln Lys Gly Ala Phe
260 265 270
Leu Val Glu Lys Thr Ser Thr Glu Val Gln Cys Lys Gly Gly Asn Val
275 280 285
Cys Val Gln Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Asn Ser Ser Cys Ser Lys Trp
290 295 300
Ala Cys Val Pro Cys Arg Val Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Ile Pro Val Ser Gly Pro
325 330 335
Ala Arg Cys Leu Ser Gln Ser Arg Asn Leu Leu Lys Thr Thr Asp Asp
340 345 350
Met Val Lys Thr Ala Arg Glu Lys Leu Lys His Tyr Ser Cys Thr Ala
355 360 365
Glu Asp Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Arg Asp Gln Thr Ser Thr Leu
370 375 380
Lys Thr Cys Leu Pro Leu Glu Leu His Lys Asn Glu Ser Cys Leu Ala
385 390 395 400
Thr Arg Glu Thr Ser Ser Thr Thr Arg Gly Ser Cys Leu Pro Pro Gln
405 410 415
Lys Thr Ser Leu Met Met Thr Leu Cys Leu Gly Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Thr Glu Phe Gln Ala Ile Asn Ala Ala Leu Gln
435 440 445
Asn His Asn His Gln Gln Ile Ile Leu Asp Lys Gly Met Leu Val Ala
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn His Asn Gly Glu Thr Leu Arg
465 470 475 480
Gln Lys Pro Pro Val Gly Glu Ala Asp Pro Tyr Arg Val Lys Met Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Ser Thr Arg Val Val Thr Ile Asn
500 505 510
Arg Val Met Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
515 520 525
Gly Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
530 535 540
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
545 550 555 560
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
565 570 575
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
580 585 590
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
595 600 605
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
610 615 620
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
625 630 635 640
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
645 650 655
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
675 680 685
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
690 695 700
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
705 710 715 720
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
725 730 735
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
740 745 750
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln
770 775 780
Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys
785 790 795 800
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Ile Lys
805 810 815
Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asp Pro Ser
820 825 830
Asp Asn Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu
835 840 845
Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu
850 855 860
Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr
865 870 875 880
Gly Ser Ser Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
885 890 895
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
900 905 910
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ala
915 920 925
Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala
930 935 940
Arg Ser Ser Val Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser
945 950 955 960
Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
965 970 975
Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr
980 985 990
Ile Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
995 1000 1005
Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
1010 1015 1020
Lys
102
<210> 284
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hu IgG1 Fc
<400> 284
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 285
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu IgG2a Fc
<400> 285
Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
65 70 75 80
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
85 90 95
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
115 120 125
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
130 135 140
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
145 150 155 160
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
180 185 190
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
195 200 205
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
225 230
Claims (31)
- IL-12 또는 이의 변이체를 포함하는 제1 단량체; 및
CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 융합단백질. - 제1항에 있어서,
IL-12 또는 이의 변이체는 IL-12A(p35) 또는 이의 변이체; 및 IL-12B(p40) 또는 이의 변이체를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
IL-12 또는 이의 변이체는 하기 구조식(I) 또는 구조식(II)로 이루어진 것인, 융합단백질:
N'-Y-[링커(1)]o-Z-C' (I)
N'-Z-[링커(1)]o-Y-C' (II)
이때, 상기 구조식(I) 및 (II)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 Y는 IL-12A 또는 이의 변이체이고,
상기 Z는 IL-12B 또는 이의 변이체이며,
상기 링커(1)는 펩타이드 링커이고,
상기 o는 O 또는 1이다. - 제2항에 있어서,
상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 124의 아미노산 서열에서 K258A, K260A, K263A 및 K264A로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 일어난 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
상기 IL-12B(p40)는 서열번호 124 또는 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제4항에 있어서,
상기 IL-12B(p40)의 변이체는 서열번호 127, 서열번호 129, 서열번호 134 또는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
상기 IL-12A(p35)는 서열번호 125 또는 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 IL-12는 서열번호 123, 서열번호 126, 서열번호 128, 서열번호 130, 서열번호 133 또는 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는
서열번호 107의 HCDR1, 서열번호 108의 HCDR2 및 서열번호 109의 HCDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 110의 LCDR1, 서열번호 111의 LCDR2, 서열번호 112의 LCDR3를 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 115의 HCDR1, 서열번호 116의 HCDR2 및 서열번호 117의 HCDR3를 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 118의 LCDR1, 서열번호 119의 LCDR2, 서열번호 120의 LCDR3를 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 143의 HCDR1, 서열번호 144의 HCDR2, 서열번호 145의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 146의 LCDR1, 서열번호 147의 LCDR2, 서열번호 148의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 149의 HCDR1, 서열번호 150의 HCDR2, 서열번호 151의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 152의 LCDR1, 서열번호 153의 LCDR2, 서열번호 154의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 155의 HCDR1, 서열번호 156의 HCDR2, 서열번호 157의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 158의 LCDR1, 서열번호 159의 LCDR2, 서열번호 160의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 161의 HCDR1, 서열번호 162의 HCDR2, 서열번호 163의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 164의 LCDR1, 서열번호 165의 LCDR2, 서열번호 166의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 167의 HCDR1, 서열번호 168의 HCDR2, 서열번호 169의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 170의 LCDR1, 서열번호 171의 LCDR2, 서열번호 172의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 173의 HCDR1, 서열번호 174의 HCDR2, 서열번호 175의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 176의 LCDR1, 서열번호 177의 LCDR2, 서열번호 178의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 179의 HCDR1, 서열번호 180의 HCDR2, 서열번호 181의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 182의 LCDR1, 서열번호 183의 LCDR2, 서열번호 184의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 185의 HCDR1, 서열번호 186의 HCDR2, 서열번호 187의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 188의 LCDR1, 서열번호 189의 LCDR2, 서열번호 190의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 191의 HCDR1, 서열번호 192의 HCDR2, 서열번호 193의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 194의 LCDR1, 서열번호 195의 LCDR2, 서열번호 196의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 197의 HCDR1, 서열번호 198의 HCDR2, 서열번호 199 또는 서열번호 200의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 201의 LCDR1, 서열번호 202의 LCDR2, 서열번호 203의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 204의 HCDR1, 서열번호 205의 HCDR2, 서열번호 206의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 207의 LCDR1, 서열번호 208의 LCDR2, 서열번호 209의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 210의 HCDR1, 서열번호 211의 HCDR2, 서열번호 212의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 213의 LCDR1, 서열번호 214의 LCDR2, 서열번호 215의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 216의 HCDR1, 서열번호 217의 HCDR2, 서열번호 218의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 219의 LCDR1, 서열번호 220의 LCDR2, 서열번호 221의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 222의 HCDR1, 서열번호 223의 HCDR2, 서열번호 224의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 225의 LCDR1, 서열번호 226의 LCDR2, 서열번호 227의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
서열번호 228의 HCDR1, 서열번호 229의 HCDR2, 서열번호 230의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 231의 LCDR1, 서열번호 232의 LCDR2, 서열번호 233의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역; 또는
서열번호 234의 HCDR1, 서열번호 235의 HCDR2, 서열번호 236의 HCDR3을 포함하는 중쇄가변영역 및 서열번호 237의 LCDR1, 서열번호 238의 LCDR2, 서열번호 239의 LCDR3을 포함하는 경쇄가변영역;
을 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는
서열번호 113의 중쇄가변영역 및 서열번호 114의 경쇄가변영역;
서열번호 121의 중쇄가변영역 및 서열번호 122의 경쇄가변영역;
서열번호 240의 중쇄가변영역 및 서열번호 241의 경쇄가변영역;
서열번호 242의 중쇄가변영역 및 서열번호 243의 경쇄가변영역;
서열번호 244의 중쇄가변영역 및 서열번호 245의 경쇄가변영역;
서열번호 246의 중쇄가변영역 및 서열번호 247의 경쇄가변영역;
서열번호 248의 중쇄가변영역 및 서열번호 249의 경쇄가변영역;
서열번호 250의 중쇄가변영역 및 서열번호 251의 경쇄가변영역;
서열번호 252의 중쇄가변영역 및 서열번호 253의 경쇄가변영역;
서열번호 254의 중쇄가변영역 및 서열번호 255의 경쇄가변영역;
서열번호 256의 중쇄가변영역 및 서열번호 257의 경쇄가변영역;
서열번호 258의 중쇄가변영역 및 서열번호 259의 경쇄가변영역;
서열번호 260의 중쇄가변영역 및 서열번호 261의 경쇄가변영역;
서열번호 262의 중쇄가변영역 및 서열번호 263의 경쇄가변영역;
서열번호 264의 중쇄가변영역 및 서열번호 265의 경쇄가변영역;
서열번호 266의 중쇄가변영역 및 서열번호 267의 경쇄가변영역;
서열번호 268의 중쇄가변영역 및 서열번호 269의 경쇄가변영역;
서열번호 270의 중쇄가변영역 및 서열번호 271의 경쇄가변영역;
서열번호 88의 scFv를 포함하는 것; 또는
서열번호 89의 scFv를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
제1 단량체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 포함하는 것인, 융합단백질. - 제3항에 있어서,
상기 제1 단량체는 하기 구조식 (III) 또는 구조식 (IV)로 이루어진 것인, 융합단백질:
N'-X-[링커(2)]p-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]q-(T)r-C' (III)
N'-(T)r-[링커(2)]q -Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(3)]p-X-C' (IV)
이때, 상기 구조식 (III) 및 (IV)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 X는 상기 구조식 (I) 또는 (II)이고,
상기 T는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이며,
상기 링커(2) 및 링커(3)는 펩타이드 링커이고,
상기 p, q 및 r은 각각 독립적으로 O 또는 1이다. - 제3항 또는 제12항에 있어서,
상기 링커는 (G4S)n 링커를 포함할 수 있으며,
상기 n은 1 내지 10의 정수 중 어느 하나인 것인, 융합단백질. - 제12항에 있어서,
상기 제1 단량체의 Fc 영역은 인간 IgG1 또는 마우스 IgG2a 유래인, 융합단백질. - 제12항에 있어서,
상기 제1 단량체의 Fc는 놉 구조 또는 홀 구조를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 제2 단량체는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 추가적으로 포함하는 것인, 융합단백질. - 제16항에 있어서,
상기 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 Fab, scFv, Fv 또는 이의 단편인 것인, 융합단백질. - 제16항에 있어서,
상기 추가적으로 결합된 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위는 제2 단량체의 N 말단 또는 C 말단에 결합되는 것인, 융합단백질. - 제3항에 있어서,
상기 제2 단량체는 하기 구조식 (V)를 포함하는 것인, 융합단백질:
N'-(R)s-[링커(4)]t-Q-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]v-(W)a-C' (V)
구조식 (V)에 있어서,
상기 N'은 융합단백질의 N-말단이고,
상기 C'는 융합단백질의 C-말단이며,
상기 R은 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이고,
상기 Q는 CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위이며,
상기 W는 CD20에 특이적으로 결합하는 scFv; 또는 구조식 (I) 또는 (II)의 IL-12 또는 이의 변이체이고,
상기 링커(4) 내지 링커(6)는 펩타이드 링커이며,
상기 s, t, u 및 v은 각각 독립적으로 O 또는 1이다. - 제19항에 있어서,
상기 구조식 (V)는 하기 구조식 (V') 및 (V'')을 포함하는 것인, 융합단백질:
N'-(R')s-[링커(4)]t-Q'-[링커(5)]u-Fc 영역 단편 또는 이의 변이체-[링커(6)]p-(W)a-C' (V')
N'-(R'')s-[링커(4)]t-Q''-[링커(7)]x-(W)b-C' (V'')
이때, 상기 구조식 (V') 및 (V'')에 있어서,
R'은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
R''은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, R' 및 R''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며;
Q'은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
Q''은 CD20에 특이적으로 결합하는 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, Q' 및 Q''는 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며,
R' 및 Q'은 각각 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하거나, 또는 항체의 경쇄 영역이고;
R'' 및 Q''은 각각 항체의 경쇄 영역이거나, 또는 항체의 중쇄 영역으로서 가변영역 및 CH1 영역을 포함하며;
이때, R' 및 R''; 및 Q' 및 Q''은 결합하여 항체의 가변 영역을 형성하고, 이때, 상기 가변 영역은 CD20에 특이적으로 결합하며,
상기 W는 CD20에 특이적으로 결합하는 scFv이고,
상기 링커(4), 링커(5) 및 링커(7)은 펩타이드 링커이며,
상기 s, t, u, x, a 및 b는 각각 독립적으로 O 또는 1이다. - 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 구조식 (III) 및 구조식 (V); 구조식 (IV) 및 구조식 (V); 구조식 (III) 및 구조식 (III); 구조식 (IV) 및 구조식 (IV); 또는 구조식 (V) 및 구조식 (V)를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항에 있어서,
상기 제2 단량체는 서열번호 113의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 114의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄; 또는
서열번호 121의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열번호 122의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제2항에 있어서,
상기 제2 단량체의 Fc는 놉 구조 또는 홀 구조를 포함하는 것인, 융합단백질. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 융합단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제24항에 있어서,
상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 피부암, 골암, 다발성골수종, 신경교종, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물. - 제1항의 상기 제1 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제26항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제1항의 상기 제2 단량체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제28항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제27항 및 제29항의 벡터가 도입된 형질전환 세포.
- i) 제30항의 형질전환 세포를 배양하는 단계; 및
ii) 제1 단량체 및 제2 단량체를 포함하는 융합단백질을 회수하는 단계를 포함하는 융합단백질의 생산방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020200100229 | 2020-08-11 | ||
KR20200100229 | 2020-08-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220020229A true KR20220020229A (ko) | 2022-02-18 |
Family
ID=80247416
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210105643A KR20220020227A (ko) | 2020-08-11 | 2021-08-10 | Il-12 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
KR1020210105691A KR20220020229A (ko) | 2020-08-11 | 2021-08-10 | Il-12 및 항-cd20 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210105643A KR20220020227A (ko) | 2020-08-11 | 2021-08-10 | Il-12 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20230295327A1 (ko) |
EP (2) | EP4198051A4 (ko) |
JP (1) | JP2023533042A (ko) |
KR (2) | KR20220020227A (ko) |
CN (2) | CN116390937A (ko) |
AU (1) | AU2021324738B2 (ko) |
BR (1) | BR112022026577A2 (ko) |
CA (1) | CA3191454A1 (ko) |
IL (1) | IL300534A (ko) |
MX (1) | MX2022015475A (ko) |
TW (1) | TWI819352B (ko) |
WO (2) | WO2022035201A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023224429A1 (ko) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 주식회사 카나프테라퓨틱스 | Light 단백질 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776456A (en) | 1992-11-13 | 1998-07-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3924445A (en) | 1973-09-28 | 1975-12-09 | Toyota Motor Co Ltd | Flow rate measuring system with calibration means |
WO1993005804A1 (en) | 1991-09-18 | 1993-04-01 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Activated stromal fibroblast-specific antibody, f19 and methods of using the same |
US6455677B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | FAPα-specific antibody with improved producibility |
US8314213B2 (en) * | 2008-04-18 | 2012-11-20 | Xencor, Inc. | Human equivalent monoclonal antibodies engineered from nonhuman variable regions |
WO2011112935A2 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California | Antibody fusion proteins with disrupted heparin-binding activity |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
EA201892619A1 (ru) * | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
AU2013301582B2 (en) * | 2012-08-07 | 2018-09-06 | Roche Glycart Ag | Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function |
GB201402006D0 (en) | 2014-02-06 | 2014-03-26 | Oncomatryx Biopharma S L | Antibody-drug conjugates and immunotoxins |
CA3016563A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
GB201713765D0 (en) | 2017-08-28 | 2017-10-11 | Psioxus Therapeutics Ltd | Modified adenovirus |
CN114206943A (zh) | 2019-06-04 | 2022-03-18 | 分子伴侣公司 | 多特异性蛋白质 |
-
2021
- 2021-08-10 WO PCT/KR2021/010613 patent/WO2022035201A1/ko active Application Filing
- 2021-08-10 JP JP2023501232A patent/JP2023533042A/ja active Pending
- 2021-08-10 KR KR1020210105643A patent/KR20220020227A/ko not_active Application Discontinuation
- 2021-08-10 KR KR1020210105691A patent/KR20220020229A/ko not_active Application Discontinuation
- 2021-08-10 US US18/040,632 patent/US20230295327A1/en active Pending
- 2021-08-10 WO PCT/KR2021/010611 patent/WO2022035200A1/ko unknown
- 2021-08-10 AU AU2021324738A patent/AU2021324738B2/en active Active
- 2021-08-10 IL IL300534A patent/IL300534A/en unknown
- 2021-08-10 US US18/041,392 patent/US20230295258A1/en active Pending
- 2021-08-10 CA CA3191454A patent/CA3191454A1/en active Pending
- 2021-08-10 EP EP21856207.2A patent/EP4198051A4/en active Pending
- 2021-08-10 BR BR112022026577A patent/BR112022026577A2/pt unknown
- 2021-08-10 MX MX2022015475A patent/MX2022015475A/es unknown
- 2021-08-10 CN CN202180069741.3A patent/CN116390937A/zh active Pending
- 2021-08-10 EP EP21856206.4A patent/EP4198050A4/en active Pending
- 2021-08-10 CN CN202180058927.9A patent/CN116323672A/zh active Pending
- 2021-08-11 TW TW110129665A patent/TWI819352B/zh active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776456A (en) | 1992-11-13 | 1998-07-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023224429A1 (ko) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 주식회사 카나프테라퓨틱스 | Light 단백질 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023533042A (ja) | 2023-08-01 |
EP4198051A1 (en) | 2023-06-21 |
US20230295327A1 (en) | 2023-09-21 |
WO2022035201A1 (ko) | 2022-02-17 |
TWI819352B (zh) | 2023-10-21 |
CN116390937A (zh) | 2023-07-04 |
AU2021324738B2 (en) | 2024-05-09 |
IL300534A (en) | 2023-04-01 |
CN116323672A (zh) | 2023-06-23 |
US20230295258A1 (en) | 2023-09-21 |
WO2022035200A1 (ko) | 2022-02-17 |
KR20220020227A (ko) | 2022-02-18 |
TW202219068A (zh) | 2022-05-16 |
MX2022015475A (es) | 2023-04-03 |
AU2021324738A1 (en) | 2023-03-23 |
CA3191454A1 (en) | 2022-02-17 |
EP4198051A4 (en) | 2024-05-01 |
BR112022026577A2 (pt) | 2023-02-23 |
EP4198050A1 (en) | 2023-06-21 |
EP4198050A4 (en) | 2024-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101920946B1 (ko) | Csf-1r에 대한 항체 | |
EP3161004B1 (en) | Covalently bonded diabodies having immunoreactivity with pd-1 and lag-3, and methods of use thereof | |
WO2018036472A1 (zh) | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 | |
US20190002563A1 (en) | Bispecific Monovalent Diabodies That are Capable of Binding B7-H3 and CD3, and Uses Thereof | |
US6294654B1 (en) | Modified immunoglobulin molecule incorporating an antigen in a non-CDR loop region | |
TW201834684A (zh) | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及4-1bb(cd137)促效劑之組合療法 | |
KR20190099527A (ko) | 항-4-1bb 클론 20h4.9를 포함하는 이중특이성 항원 결합 분자 | |
KR20240027854A (ko) | Tgf-β-수용체 엑토도메인 융합 분자 및 그의 용도 | |
CN114605544B (zh) | Lag3抗体及其用途 | |
KR20210043623A (ko) | Hla-dr에 결합하는 키메라 항원 수용체 및 car-t 세포 | |
KR20220062503A (ko) | 항-pd-1 항체 및 이의 약제학적 용도 | |
RU2725807C2 (ru) | Растворимый универсальный усиливающий adcc синтетический слитный ген, пептидная технология и их применение | |
KR20190092285A (ko) | 췌장 또는 담관계암 치료를 위한 키메라 항원 수용체 | |
CN115916831A (zh) | 包含抗lag-3抗体和il-2的融合蛋白及其用途 | |
KR20220020229A (ko) | Il-12 및 항-cd20 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 | |
WO2023160260A1 (zh) | Cd7-car-t细胞及其制备方法和应用 | |
US20220348689A1 (en) | ADOPTIVE T-CELL THERAPY USING EMPD-SPECIFIC CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS FOR TREATING lgE-MEDIATED ALLERGIC DISEASES | |
KR20230156691A (ko) | Pd-l1 결합 항체 및 그의 용도 | |
KR20230162310A (ko) | Light 단백질 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 | |
WO2024051223A1 (zh) | 药物组合及用途 | |
WO2023208014A1 (en) | Antibodies binding bcma and cd3 and uses thereof | |
WO2022148332A1 (zh) | 改造的免疫效应细胞及其用途 | |
EP4357367A1 (en) | Pharmaceutical composition and use thereof | |
CN117624372A (zh) | 靶向cd40和pd-l1的抗体及其用途 | |
CN117003883A (zh) | 结合tigit和vegf的双特异性分子及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal |