JP2013537415A - 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
2つまたはそれ以上の抗原に結合する多価結合タンパク質が提供される。また、高い親和性で2つまたはそれ以上の抗原に結合することが可能な結合タンパク質の新規ファミリーが提供される。
はクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ(morbus bechterev)、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性JRA、末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、坐骨神経痛、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症である。
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab−Ag
本明細書において使用される「Koff」という用語は、結合タンパク質(例えば、抗体)の、例えば、本分野で知られている抗体/抗原複合体からの解離についての解離速度(off rate)定数または「解離速度(dissociation rate)定数」を表すものとする。また、「Koff」は、本明細書において互換的に使用される「解離速度定数」または「kd」という用語として知られる。この値は、抗体のその標的抗原からの解離速度またはAb−Ag複合体の遊離抗体および抗原への経時的な分離を示し、以下の方程式によって示される:
Ab+Ag←Ab−Ag。
I.DVD結合タンパク質の作製
1つまたは複数の標的に結合している二重可変ドメイン結合タンパク質およびこれを作製する方法が提供される。一実施形態において、結合タンパク質はポリペプチド鎖を含み、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は第一の可変ドメインであり、VD2は第二の可変ドメインであり、Cは定常ドメインであり、X1はアミノ酸またはポリペプチドを表し、X2はFc領域を表し、nは0または1である。)を含む。結合タンパク質は、様々な技術を用いて作製することが可能である。発現ベクター、宿主細胞および結合タンパク質を作製する方法が提供される。
A:親モノクローナル抗体の作製
DVD結合タンパク質の可変ドメインは、目的の抗原に結合しているポリクローナルおよびmAbなど、親抗体から取得することが可能である。これらの抗体は、天然に存在し得、または組み換え技術によって作製され得る。
実施形態は、DVD−Ig分子において所望される少なくとも1つまたは複数の特性を有する親抗体を選択することに関する。一実施形態において、所望の特性は、1つまたは複数の抗体パラメーターから選択される。別の実施形態において、抗体パラメーターは、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性またはオルソロガス抗原結合性である。
治療用mAbの所望の親和性は、抗原の性質および所望の治療的エンドポイントに依存し得る。一実施形態において、サイトカイン−サイトカイン受容体相互作用を遮断するとモノクローナル抗体は高い親和性を有し(Kd=0.01−0.50pM)、従って相互作用は通常高い親和性の相互作用である(例えば、<pM−<nMの範囲)。このような場合、その標的に対するmAbの親和性は、その受容体に対するサイトカイン(リガンド)の親和性と等しくまたはこれより良好であるはずである。その一方で、親和性が低い(>nMの範囲)mAbは、例えば、循環中の潜在的に病原性のあるタンパク質を排除する際に治療的に有効であり得、例えば、A−βアミロイドの循環中の種に結合し、これを隔離し排除するモノクローナル抗体である。他の場合において、部位特異的突然変異導入によって既存の高親和性mAbの親和性を低減することまたはその標的に対する親和性が低いmAbを使用することは、潜在的な副作用、例えば高親和性mAbがその意図する標的をすべて隔離/中和する可能性があることを回避するために使用することが可能であり、それによって、標的とされたタンパク質の(複数の)機能を完全に除去/排除する。この筋書において、低親和性mAbは、疾患の症状(病的または過剰産生レベル)に関与する可能性がある標的の一部を隔離/中和し得、それによって、標的の一部がその正常な(複数の)生理的機能を果たし続けることを可能にする。従って、Kdを低減して用量を調整することおよび/または副作用を低減することが可能であり得る。親mAbの親和性は、細胞表面分子を適切に標的として所望の治療結果を達成することに役割を果たし得る。例えば、標的が、高密度で癌細胞上に、低密度で正常細胞上に発現している場合、低親和性mAbは、正常細胞より腫瘍細胞上で多数の標的に結合し、この結果ADCCまたはCDCを介して腫瘍細胞が排除され、従って低親和性mAbは治療的に望ましい効果を有し得る。従って、所望の親和性を有するmAbを選択することは、可溶性標的と表面標的の両方で重要であり得る。
親モノクローナル抗体の所望の親和性/効力は、所望の治療結果に依存する。例えば、受容体−リガンド(R−L)相互作用では、親和性(kd)は、R−L kdと等しくまたはこれより良好である(pMの範囲)。循環中の病的なタンパク質の単純な排除では、kdは低いnMの範囲であり得、例えば、循環中のA−βペプチドの様々な種の排除である。さらに、kdは、標的が同じエピトープを複数コピー発現するかどうかにも依存し、例えば、Aβオリゴマー中の立体構造エピトープを標的とするmAbである。
モノクローナル抗体は、潜在的にいくつかの機能を果たすことができる。これらの機能のいくつかが表1に列挙されている。これらの機能は、インビトロアッセイ(例えば、細胞を基礎とするアッセイおよび生化学的アッセイ)とインビボ動物モデルの両方によって評価することが可能である。
タンパク質の異なる領域は、異なる機能を果たし得る。例えば、サイトカインの特定の領域は、サイトカイン受容体と相互作用して受容体活性化を引き起こすが、タンパク質の他の領域は、サイトカインの安定化に必要であり得る。この場合において、サイトカイン上の(複数の)受容体相互作用領域に特異的に結合するmAbを選択し、それによってサイトカイン−受容体相互作用を遮断することができる。いくつかの場合、例えば複数のリガンドに結合する特定のケモカイン受容体において、1つのリガンドのみと相互作用するエピトープ(ケモカイン受容体上の領域)に結合するmAbが選択され得る。他の場合において、モノクローナル抗体は、タンパク質の生理機能に直接関与しない標的上のエピトープに結合し得るが、mAbとこれらの領域の結合は、生理機能に干渉し(立体障害)またはタンパク質が機能できないようにタンパク質の立体構造を変化させ得る((リガンドが結合しないように受容体の立体構造を変化させる)複数のリガンドを有する受容体に対するmAb)。サイトカインとその受容体の結合を遮断しないがシグナル伝達を遮断する抗サイトカインモノクローナル抗体も同定されている(例えば、抗IL−18mAbである125−2H)。
抗体を用いた治療的処置は、(典型的に大きい分子量の結果として質量ベースの効力が低いことにより)しばしば数mg/kgの高用量の投与をしばしば必要とする。患者の服用遵守を図り、慢性疾患療法および外来患者治療を行うためには、治療用mAbの皮下(s.c.)または筋内(i.m.)投与が望ましい。例えば、s.c.投与に最大限望ましい容量は約1.0mLであり、従って、>100mg/mLの濃度が、用量当たりの注射の数を制限するために望ましい。一実施形態において、治療用抗体は一用量で投与される。しかし、このような製剤の開発は、タンパク質間相互作用(例えば、免疫原性リスクを潜在的に増加させる凝集)ならびにプロセシングおよび送達の間の制限(例えば、粘性)によって拘束される。結果として、臨床効力に必要である大きな量および関連する開発の拘束が、抗体製剤の潜在性の完全な利用および高用量の投与計画におけるs.c.投与を制限している。タンパク質分子およびタンパク質溶液の物理化学的特性および医薬的特性、例えば、安定性、可溶性および粘性の特徴が最も重要であることが明らかである。
「安定な」抗体製剤は、この中の抗体が、保存時にこの物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物活性を本質的に保持しているものである。安定性は、選択された期間で、選択された温度において測定することが可能である。一実施形態において、製剤中の抗体は、室温(約30℃)もしくは40℃で少なくとも1カ月間、および/または約2−8℃で少なくとも1年間、例えば少なくとも2年間安定である。さらに、一実施形態において、製剤は、製剤の凍結(例えば、−70℃に)および融解後に安定であり、これは以下で「凍結/融解サイクル」と呼ばれる。別の例において、「安定な」製剤は、タンパク質の約10%未満および約5%未満が製剤中の凝集物として存在するものであり得る。
mAbの「可溶性」は、正確にフォールディングされた単量体IgGの生産に相関する。従って、IgGの可溶性は、HPLCによって評価され得る。例えば、可溶性(単量体)IgGは、HPLCクロマトグラフで単一ピークを生じるが、不溶性のもの(例えば、多量体および凝集したもの)は、複数のピークを生じる。当業者は、従って、通常のHPLC技術を使用してIgGの可溶性の増大または低下を検出することができる。可溶性を分析するために使用され得る分析技術のより包括的なリストについて、(Jones,A.G.(1993)Dep.Chem.Biochem.Eng.,Univ.Coll.London,London,UK.Editor(s):Shamlou,P.Ayazi.Process.Solid−Liq.Suspensions,93−117.Publisher:Butterworth−Heinemann,Oxford,UK and Pearlman et al.(1990)Adv.in Parenteral Sci.4(Pept.Protein Drug Delivery),247−301を参照されたい)。治療用mAbの可溶性は、十分な投与にしばしば必要とされる高濃度への製剤化にとって重要である。本明細書において概略を述べるように、>100mg/mLの可溶性が、効率的な抗体投与に適応させるために必要とされ得る。例えば、抗体の可溶性は、試験の初期段階において約5mg/mL以上、進行したプロセス科学段階で約25mg/mL以上または約100mg/mL以上または約150mg/mL以上であり得る。タンパク質分子の固有の特性がタンパク質溶液の物理化学的特性、例えば安定性、可溶性、粘性に重要であることは、当業者に明らかである。しかし、当業者は、幅広い様々な賦形剤が、最終的なタンパク質製剤の特徴に有益な影響を及ぼす添加剤として使用され得ることを理解する。これらの賦形剤は、(i)液体溶媒、共溶媒(例えば、エタノールなどのアルコール);(ii)緩衝剤(例えば、リン酸、酢酸、クエン酸およびアミノ酸緩衝液);(iii)糖および糖アルコール(例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトールおよびデキストラン);(iv)界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、40、60、80およびポロキサマー);(v)等張性修飾物質(例えば、NaClなどの塩、糖および糖アルコール);ならびに(vi)他(例えば、保存剤、キレート化剤、抗酸化剤、キレート化物質(例えば、EDTA)、生分解性ポリマーおよび担体分子(例えば、HSAおよびPEG)を含み得る。
チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)などの哺乳動物細胞中で効率的に発現されるDVD−Igの生成は、一実施形態において、哺乳動物細胞中でそれ自体効率的に発現される2つの親モノクローナル抗体を必要とする。安定哺乳動物系統(すなわち、CHO)からの生産収率は、約0.5g/Lを上回り、約1g/Lを上回り、または約2−約5g/Lまたはそれ以上の範囲であるべきである(Kipriyanov S.M.およびLittle M.(1999)Mol Biotechnol.12:173−201;Carroll S.およびAl−Rubeai M.(2004)Expert Opin Biol Ther.4:1821−9)。
治療用mAbの投与は、免疫応答の特定の発生(すなわち、治療用mAbに対する内在性抗体の形成)をもたらし得る。免疫原性を誘発する可能性がある潜在的な要素は、親モノクローナル抗体の選択の間に分析すべきであり、DVD−Ig構築前に親モノクローナル抗体を最適化するために、このようなリスクを低減するステップをとることが可能である。マウス由来の抗体は、患者において高度に免疫原性であることが分かっている。マウス可変領域およびヒト定常領域からなるキメラ抗体の生成は、治療用抗体の免疫原性を低減する論理的な次の工程を提示する(Morrison and Schlom,1990)。あるいは、免疫原性は、Riechmann et al.(1988)Nature 332:323−327により治療用抗体について記載されているように、マウスCDR配列をヒト抗体フレームワークに移すこと(再成形/CDR移植/ヒト化)によって低減することが可能である。別の方法は、「再表面化」または「ベニヤ化」と呼ばれ、げっ歯類可変軽および重ドメインから開始し、表面到達可能なフレームワークアミノ酸のみがヒトのものに変化しているが、CDRおよび埋まっているアミノ酸は親げっ歯類抗体由来のままである(Roguska et al.(1996)Prot.Engineer 9:895−904)。別のタイプのヒト化において、CDR全体を移植する代わりに、1つの技術は、抗体とその標的の結合に関与するCDR残基のサブセットとして定義される「特異性決定領域」(SDR)のみを移植する(Kashmiri et al.(2005)Methods 36(1):25−34)。これは、抗体−標的複合体の入手可能な三次元構造の分析または(どれが標的と相互作用するかを決定するための)抗体CDR残基の突然変異分析によるSDRの同定を必要とする。あるいは、完全なヒト抗体は、マウス、キメラまたはヒト化抗体と比較して低減された免疫原性を有し得る。
所望のインビボ効力を有するDVD−Ig分子を生成するために、組み合わせて得られた場合に同様に所望のインビボ効力を有するmAbを生成および選択することが重要である。しかし、いくつかの場合において、DVD−Igは、2つの別々のmAbを組み合わせて達成することができないインビボ効力を示し得る。例えば、DVD−Igは、2つの標的を近接させることができ、このことは、2つの別々のmAbを組み合わせて達成することができない活性につながる。さらなる望ましい生物学的機能は、B3節において本明細書に記載されている。DVD−Ig分子において望ましい特徴を有する親抗体は、薬物動態t1/2;組織分布;可溶性対細胞表面標的;および標的濃度−可溶性/密度−表面などの因子に基づいて選択することが可能である。
所望のインビボ組織分布を有するDVD−Ig分子を生成するために、一実施形態において、類似の所望のインビボ組織分布プロファイルを有する親mAbが選択されなければならない。この関連で、親mAbは、同じ抗体であっても異なる抗体であってもよい。あるいは、二重特異的標的化戦略の機構に基づいて、ある時には、組み合わせて得られた場合に同様に所望されるインビボ組織分布を有する親mAbを選択することが必要とされないことがある(例えば、DVD−Igの場合において、1つの結合成分は、特定の部位へとDVD−Igを標的化し、それによって第二の結合成分が同じ標的部位へと移動する。)。例えば、DVD−Igの一方の結合特異性は膵臓(島細胞)を標的とすることができ、他方の特異性は、GLP1を膵臓へと移動させてインシュリンを誘導することができる。
アイソタイプ、エフェクター機能および循環半減期を含むがこれらに限定されない所望の特性を有するDVD−Ig分子を生成するために、一実施形態において、治療有用性および所望の治療的エンドポイントに応じて適当なFcエフェクター機能を有する親mAbが選択される。親mAbは、同じ抗体であっても異なる抗体であってもよい。5つの主要な重鎖のクラスまたはアイソタイプが存在し、これらのいくつかは複数のサブタイプを有し、これらは抗体分子のエフェクター機能を決定する。これらのエフェクター機能は抗体分子のヒンジ領域、CH2およびCH3ドメインにある。しかし、抗体分子の他の部分中の残基も同様にエフェクター機能に対する作用を有し得る。ヒンジ領域Fcエフェクター機能には、(i)抗体依存性細胞傷害、(ii)補体(Clq)結合、活性化および補体依存性細胞傷害(CDC)、(iii)食作用/抗原−抗体複合体の排除ならびに(iv)いくつかの場合におけるサイトカイン放出が含まれる。抗体分子のこれらのFcエフェクター機能は、Fc領域と1組のクラス特異的細胞表面受容体との相互作用を通じて媒介される。IgG1アイソタイプの抗体は最も活性であるが、IgG2およびIgG4は、最小限のエフェクター機能を有するまたはエフェクター機能を有さない。IgG抗体のエフェクター機能は、構造的に相同な細胞Fc受容体のタイプ(およびサブタイプ)(FcgR1、FcgRIIおよびFcgRIII)との相互作用を通じて媒介される。IgG1のこれらのエフェクター機能は、(FcgRおよびClq結合に必要とされる)下方のヒンジ領域(例えば、L234A、L235A)中の特定のアミノ酸残基を変異させることによって除去することが可能である。Fc領域、特にCH2−CH3ドメイン中のアミノ酸残基も、抗体分子の循環半減期を決定する。このFc機能は、Fc領域と(酸性リソソームから一般循環へと戻る抗体分子の再循環に関与する)新生児Fc受容体(FcRn)の結合を通じて媒介される。
a)所望のエンドポイントが可溶性サイトカインの機能的中和である場合、不活性アイソタイプが使用され得る;
b)所望の結果が病的なタンパク質の排除である場合、活性アイソタイプが使用され得る;
c)所望の結果がタンパク質凝集物の排除である場合、活性アイソタイプが使用され得る;
d)所望の結果が表面受容体をアンタゴナイズすることである場合、不活性アイソタイプが使用される(Tysabri、IgG4;OKT3、変異IgGl);
e)所望の結果が標的細胞を除去することである場合、活性アイソタイプが使用される(Herceptin,IgG1(および増強されたエフェクター機能を有する);および
f)所望の結果が、CNSに入ることなく循環からタンパク質を排除することである場合、IgMアイソタイプが使用され得る(例えば、循環中のAbペプチド種の排除)。
親mAbのFcエフェクター機能は、本分野において周知である様々なインビトロ方法によって決定することが可能である。
IgG1−アロタイプ:G1mz
IgG1変異体−A234、A235
IgG2−アロタイプ:G2m(n−)
κ−Km3
λ
所望の薬物動態プロファイルを有するDVD−Ig分子を生成するために、一実施形態において、同様に所望の薬物動態プロファイルを有する親mAbが選択される。1つの考慮事項は、モノクローナル抗体に対する免疫原性応答(すなわち、HAHA、ヒト抗ヒト抗体応答;HACA、ヒト抗キメラ抗体応答)がこれらの治療剤の薬物動態をさらに複雑にしていることである。一実施形態において、最小限の免疫原性を有するまたは免疫原性を有さないモノクローナル抗体がDVD−Ig分子の構築に使用され、この結果得られたDVD−Igも最小限の免疫原性を有するまたは免疫原性を有さない。mAbのPKを決定するいくつかの因子には、mAbの固有の特性(VHアミノ酸配列);免疫原性;FcRn結合およびFc機能が含まれるがこれらに限定されない。
同一の染色パターンは、潜在的なヒト毒性をtox種において評価することが可能であることを示唆している。tox種は、非関連毒性が試験される動物である。
所望の特異性および選択性を有するDVD−Ig分子を生成するために、同様に所望の特異性および選択性プロファイルを有する親mAbを生成および選択する必要がある。この関連で、親mAbは、同じ抗体または異なる抗体であってもよい。
一実施形態において、適当なtox種、例えばカニクイザルに対する十分な交差反応性を有する個々の抗体が選択される。親抗体は、オルソロガス種標的(すなわち、カニクイザル)に結合し、適当な応答(調節、中和、活性化)を惹起することが必要である。一実施形態において、オルソロガス種標的に対する交差反応性(親和性/効力)は、ヒト標的の10倍以内であるべきである。実際に、親抗体は、マウス、ラット、イヌ、サル(および他の非ヒト霊長類)ならびに疾患モデル種(すなわち、喘息モデルのヒツジ)を含む複数の種について評価される。親モノクローナル抗体のtox種に対する許容可能な交差反応性は、同じ種におけるDVD−Ig−Igの将来の毒性学的試験を可能にする。この理由で、2つの親モノクローナル抗体は、通常のtox種について許容可能な交差反応性を有するべきであり、それによって同じ種におけるDVD−Igの毒性学的試験が可能になる。
マリズマブ)ヒト化抗IgE抗体ならびにMLN01、Xomaによって開発されている抗β2インテグリン抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、治療薬には、KRN330(Kirin);huA33抗体(A33、Ludwig Institute for Cancer Research);CNTO 95(αVインテグリン、Centocor);MEDI−522(αVβ3インテグリン、Medimmune);ボロシキシマブ(αVβ1インテグリン、Biogen/PDL);ヒトmAb216(B細胞グリコシル化エピトープ、NCI);BiTE MT103(二重特異的CD19xCD3、Medimmune);4G7xH22(二重特異的B細胞xFcγR1、Medarex/Merck KGa);rM28(二重特異的CD28xMAPG、欧州特許第EP1444268号);MDX447(EMD 82633)(二重特異的CD64xEGFR、Medarex);カツマキソマブ(リムバブ)(二重特異的EpCAMx 抗CD3、Trion/Fres);エルツマキソマブ(二重特異的HER2/CD3、Fresenius Biotech);オレゴボマブ(OvaRex)(CA−125、ViRexx);Rencarex(登録商標)(WX G250)(炭酸脱水酵素IX、Wilex);CNTO 888(CCL2、Centocor);TRC105(CD105(エンドグリン)、Tracon);BMS−663513(CD137アゴニスト,Brystol Myers Squibb);MDX−1342(CD19、Medarex);シプリズマブ(MEDI−507)(CD2、Medimmune);オファツムマブ(Humax−CD20)(CD20、Genmab);リツキシマブ(Rituxan)(CD20、Genentech);ベルツズマブ(hA20)(CD20、Immunomedics);エプラツズマブ(CD22、Amgen);ルミリキシマブ(IDEC 152)(CD23、Biogen);ムロモナブ−CD3(CD3、Ortho);HuM291(CD3fc受容体、PDL Biopharma);HeFi−1,CD30,NCI);MDX−060(CD30、Medarex);MDX−1401(CD30、Medarex);SGN−30(CD30、Seattle Genentics);SGN−33(リンツズマブ)(CD33、Seattle Genentics);ザノリムマブ(HuMax−CD4)(CD4、Genmab);HCD122(CD40、Novartis);SGN−40(CD40、Seattle Genentics);Campath1h(アレムツズマブ)(CD52、Genzyme);MDX−1411(CD70、Medarex);hLL1(EPB−1)(CD74.38、Immunomedics);ガリキシマブ(IDEC−144)(CD80、Biogen);MT293(TRC093/D93)(切断されたコラーゲン、Tracon);HuLuc63(CS1、PDL Pharma);イピリムマブ(MDX−010)(CTLA4、Brystol Myers Squibb);トレメリミムマブ(チシリムマブ、CP−675,2)(CTLA4、Pfizer);HGS−ETR1(マパツムマブ)(DR4 TRAIL−R1アゴニスト、Human Genome Science /Glaxo Smith Kline);AMG−655(DR5、Amgen);アポマブ(DR5、Genentech);CS−1008(DR5、Daiichi Sankyo);HGS−ETR2(レクサツムマブ)(DR5 TRAIL−R2アゴニスト、HGS);セツキシマブ(Erbitux)(EGFR、Imclone);IMC−11F8(EGFR、Imclone);ニモツズマブ(EGFR、YM Bio);パニツムマブ(Vectabix)(EGFR、Amgen);ザルツムマブ(HuMaxEGFr)(EGFR、Genmab);CDX−110(EGFRvIII、AVANT Immunotherapeutics);アデカツムマブ(MT201)(Epcam、Merck);エドレコロマブ(Panorex、17−1A)(Epcam、Glaxo/Centocor);MORAb−003(葉酸受容体a、Morphotech);KW−2871(ガングリオシドGD3、Kyowa);MORAb−009(GP−9、Morphotech);CDX−1307(MDX−1307)(hCGb、Celldex);トラスツズマブ(Herceptin)(HER2、Celldex);ペルツズマブ(rhuMAb 2C4)(HER2(DI)、Genentech);アポリズマブ(HLA−DRβ鎖、PDL Pharma);AMG−479(IGF−1R、Amgen);抗IGF−1R R1507(IGF1−R、Roche);CP 751871(IGF1−R、Pfizer);IMC−A12(IGF1−R、Imclone);BIIB022(IGF−1R、Biogen);MiK−β−1(IL−2Rb(CD122)、Hoffman LaRoche);CNTO 328(IL6、Centocor);抗KIR(1−7F9)(キラー細胞Ig様受容体(KIR)、Novo);Hu3S193(Lewis(y)、Wyeth,Ludwig Institute of Cancer Research);hCBE−11(LTβR、Biogen);HuHMFG1(MUC1、Antisoma/NCI);RAV12(N結合炭水化物エピトープ、Raven);CAL(副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTH−rP)、University of California);CT−011(PD1、CureTech);MDX−1106(ono−4538)(PD1、Medarex/Ono);MAb CT−011(PD1、Curetech);IMC−3G3(PDGFRa、Imclone);バビツキシマブ(ホスファチジルセリン、Peregrine);huJ591(PSMA、Cornell Research Foundation);muJ591(PSMA,Cornell Research Foundation);GC1008(TGFb(汎性)阻害剤(IgG4)、Genzyme);インフリキシマブ(Remicade)(TNFa、Centocor);A27.15(トランスフェリン受容体、Salk Institute,INSERN WO 2005/111082);E2.3(トランスフェリン受容体、Salk Institute);ベバシズマブ(Avastin)(VEGF、Genentech);HuMV833(VEGF、Tsukuba Research Lab、PCT公開第WO/2000/034337号,University of Texas);IMC−18F1(VEGFR1、Imclone);IMC−1121(VEGFR2、Imclone)が含まれる。
二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD−Ig)分子は、同一でありまたは異なり得る2つの親モノクローナル抗体由来の2つの異なる軽鎖可変ドメイン(VL)が、組み換えDNA技術によって、直接または短いリンカーを介して直列に連結され、その後に軽鎖定常ドメイン、場合によりFc領域が続くように設計される。同様に、重鎖は、直列に連結された2つの異なる重鎖可変ドメイン(VH)の後に、定常ドメインCH1およびFc領域(図1A)を含む。
本明細書に提供される結合タンパク質は、本分野で公知の多数のいずれかによって作製され得る。例えば、宿主細胞からの発現において、DVD重鎖およびDVD軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって、宿主細胞中に形質移入される。「形質移入」という用語の様々な形態は、原核または真核宿主細胞中への外来DNAの導入のために一般に使用される多様な技術、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラン形質移入などを包含するものとする。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、DVDタンパク質を発現することは可能であるが、真核細胞(特に、哺乳動物細胞)は、原核細胞に比べて、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性なDVDタンパク質を集合および分泌する傾向がより大きいので、DVDタンパク質は真核細胞、例えば哺乳動物宿主細胞中で発現される。
一実施形態は、標識された結合タンパク質を提供し、ここで、結合タンパク質は、別の機能的分子(例えば、別のペプチドまたはタンパク質)へ誘導体化され、または連結される。例えば、標識された結合タンパク質は、別の抗体(例えば、二特異的抗体またはダイアボティ)、検出可能作用物質、細胞毒性剤、薬剤および/または別の分子(ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグなど)との、結合タンパク質の会合を媒介可能なタンパク質もしくはペプチドなどの1つまたは複数の他の分子実体へ、(化学的カップリング、遺伝的融合、非共有会合またはその他によって)結合タンパク質を機能的に連結することによって誘導することが可能である。
本明細書に提供される結合タンパク質は2つまたはそれ以上の抗原に結合することができるので、本発明の結合タンパク質は、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織免疫組織化学など慣用のイムノアッセイを用いて、(例えば、血清または血漿などの生物学的試料中で)抗原を検出するために使用することが可能である。DVD−Igは、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進するために、検出可能な物質で直接または間接的に標識される。適切な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼおよびアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる。適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドおよびフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例には、ルミノールが含まれる;および適切な放射性材料の例には、3H、14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smが含まれる。
治療の標的(http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp);
サイトカインおよびサイトカイン受容体(http://www.cytokinewebfacts.com/、http://www.copewithcytokines.de/cope.cgiおよび
http://cmbi.bjmu.edu.cn/cmbidata/cgf/CGF_Database/cytokine.medic.kumamoto−u.ac.jp/CFC/indexR.html);
ケモカイン(http://cytokine.medic.kumamoto−u.ac.jp/CFC/CK/Chemokine.html);
ケモカイン受容体およびGPCR(http://csp.medic.kumamoto−u.ac.jp/CSP/Receptor.htmlおよびhttp://www.gpcr.org/7tm/);
嗅覚受容体(http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp);
受容体(http://www.iuphar−db.org/iuphar−rd/list/index.htm);
癌標的(http://cged.hgc.jp/cgi−bin/input.cgi);
潜在的な抗体標的として分泌されるタンパク質(http://spd.cbi.pku.edu.cn/);
タンパク質キナーゼ(http://spd.cbi.pku.edu.cn/)ならびに
ヒトCDマーカー(http://content.labvelocity.com/tools/6/1226/CD_table_final_locked.pdf)および(Zola H,(2005)Blood 106:3123−6)。
本明細書に提供されるDVD−Ig分子は、様々な疾病を治療するための治療分子としても有用である。このようなDVD分子は、特定の疾病に関与する1つまたは複数の標的に結合し得る。様々な疾病におけるこのような標的の例が、以下に記載されている。
C5、CCL1(I−309)、CCL11(エオタキシン)、CCL13(mcp−4)、CCL15(MIP−1d)、CCL16(HCC−4)、CCL17(TARC)、CCL18(PARC)、CCL19、CCL2(mcp−1)、CCL20(MIP−3a)、CCL21(MIP−2)、CCL23(MPIF−1)、CCL24(MPIF−2/エオタキシン−2)、CCL25(TECK)、CCL26、CCL3(MIP−1a)、CCL4(MIP−1b)、CCL5(RANTES)、CCL7(mcp−3)、CCL8(mcp−2)、CXCL1、CXCL10(IP−10)、CXCLIl(I−TAC/IP−9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL2、CXCL3、CXCL5(ENA−78/LIX)、CXCL6(GCP−2)、CXCL9、IL13、IL8、CCL13(mcp−4)、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CR1、IL8RA、XCR1(CCXCR1)、IFNA2、IL10、IL13、IL17C、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL22、IL5、IL8、IL9、LTA、LTB、MIF、SCYE1(内皮単球活性化サイトカイン)、SPP1、TNF、TNFSF5、IFNA2、IL10RA、IL10RB、IL13、IL13RA1、IL5RA、IL9、IL9R、ABCF1、BCL6、C3、C4A、CEBPB、CRP、ICEBERG、IL1R1、IL1RN、IL8RB、LTB4R、TOLLIP、FADD、IRAK1、IRAK2、MYD88、NCK2、TNFAIP3、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、ACVRL1、CD28、CD3E、CD3G、CD3Z、CD69、CD80、CD86、CNR1、CTLA4、CYSLTR1、FCER1A、FCER2、FCGR3A、GPR44、HAVCR2、OPRD1、P2RX7、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、BLR1、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCR4、GPR2、SCYE1、SDF2、XCL1、XCL2、XCR1、AMH、AMHR2、BMPRlA、BMPR1B、BMPR2、C19orf10(IL27w)、CER1、CSF1、CSF2、CSF3、DKFZp451J0118、FGF2、GFI1、IFNA1、IFNB1、IFNG、IGF1、IL1A、IL1B、IL1R1、IL1R2、IL2、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL4、IL4R、IL5、IL5RA、IL6、IL6R、IL6ST、IL7、IL8、IL8RA、IL8RB、IL9、IL9R、IL10、IL10RA、IL10RB、IL11、IL11RA、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、EL13RA1、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17R、IL18、IL18R1、IL19、IL20、KITLG、LEP、LTA、LTB、LTB4R、LTB4R2、LTBR、MIF、NPPB、PDGFB、TBX21、TDGF1、TGFA、TGFB1、TGFB1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TH1L、TNF、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF11A、TNFRSF21、TNFSF4、TNFSF5、TNFSF6、TNFSF11、VEGF、ZFPM2およびRNF110(ZNF144)など、多くのタンパク質が、一般的な自己免疫および炎症性応答に関与していると推定されている。一態様において、本明細書に列記されている標的の1つまたは複数に結合しているDVD−Igが提供される。
アレルギー性喘息は、好酸球増加症、杯細胞異形成、上皮細胞の変化、気道過敏症(AHR)ならびにTh2およびTh1サイトカイン発現ならびに上昇した血清IgEレベルの存在によって特徴付けられる。気道炎症が、喘息の発病の基礎を成す中心的な因子であることは、現在では広く受け入れられており、T細胞、B細胞、好酸球、肥満細胞およびマクロファージなどの炎症性細胞と、サイトカインおよびケモカインなどの分泌されるこれらの媒介物質の複雑な相互作用が関与している。コルチコステロイドは、今日、喘息に対する最も重要な抗炎症性治療であるが、それらの作用機序は非特異的であり、特に、若い患者集団では、安全性についての懸念が存在する。したがって、より特異的で、標的化された治療の開発が必要とされる。マウス中のIL−13が、好酸球性炎症とは独立に、AHR、粘膜の過剰分泌および気道繊維症など、喘息の特徴の多くを模倣するという、証拠が増加している。(Finotto et al.(2005)Int,Immunol.17(8):993−1007;Padilla et al.(2005)J.Immunol.174(12):8097−8105)。
全身性疾患である関節リウマチ(RA)は、関節の滑液中の慢性的炎症反応によって特徴付けられ、軟骨の変性と隣接する関節骨を伴う。TNF、ケモカインおよび成長因子など、多くの炎症促進性サイトカインが、罹患した関節中に発現されている。抗TNF抗体またはsTNFR融合タンパク質の、RAのマウスモデルへの全身投与は、抗炎症性および関節保護的であることが示された。RA患者中のTNFの活性が、静脈内に投与されたインフリキシマブ(キメラ抗TNFmAB)で遮断された臨床的調査(Harriman G.et al.(1999)Ann.Rheum.Dis.58(Suppl 1):161−4)は、TNFがIL−6、IL−8、MCP−1およびVEGF産生、免疫および炎症性細胞の関節中への動員、血管新生ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ−1および−3の血液レベルの低下を制御するという証拠を提供した。関節リウマチにおける炎症性経路をより深く理解することによって、関節リウマチに関与する他の治療標的の同定に結びついた。過去、インターロイキン−6アンタゴニスト(Chugai、Rocheによって開発されたIL−6受容体抗体MRA、Nishimoto,N.et al.(2004)Arthrit.Rheum.50(6):1761−1769参照)、CTLA4Ig(アダタセプト、Genovese,M.et al.(2005)N.Engl.J.Med.353:1114−23.)、および抗B細胞療法(リツキシマブ;Okamoto,H.Kamatani,N.(2004)N.Engl.J.Med.351:1909)などの有望な治療が、無作為化された対照臨床試験においてすでに検査されてきた。インターロイキン−15(治療用抗体HuMax−IL_15、AMG714、Baslund,B.et al.(2005)Arthrit.Rheum.52(9):2686−2692)、インターロイキン−17およびインターロイキン−18など、他のサイトカインが同定され、動物モデルにおいて有益であることが示されており、これらの作用物質の臨床試験が現在進行中である。抗TNFおよび別の媒介物質を組み合わせた二重特異的抗体療法は、臨床的効力および/または患者の対象範囲を増大させる上で大きな可能性を秘めている。例えば、TNFとVEGF(いずれも、RAの病態生理学に関与している。)の両方を遮断することは、炎症および血管新生を根絶することができる可能性を秘めている。IL−1βおよびIL−17を含む、RAに関与している標的の他の対を、特異的DVDIgで遮断することも想定される。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る(Luster et al.(1994)Toxicol.92(1−3):229−43;Descotes et al.(1992)Devel.Biol.Stand.77:99−102;Hart et al.(2001)J.Allerg.Clin.Immunol.108(2):250−257参照)。DVDIg分子が関節リウマチの治療に対して有用であるかどうかは、コラーゲンによって誘導された関節炎マウスモデルなど、前臨床動物RAモデルを用いて評価することが可能である。他の有用なモデルも本分野において周知である(Brand D.D.(2005)Comp.Med.55(2):114−22参照)。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性(例えば、ヒトおよびマウスTNF、ヒトおよびマウスIL−15などに対する反応性)を基礎として、「適合代理抗体」由来DVD−Ig分子を用いてマウスCIAモデルにおける妥当性確認試験を行うことが可能である;簡潔に述べると、2つ(またはそれ以上)のマウス標的特異的抗体を基礎とするDVD−Igは、ヒトDVD−Ig構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る(類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など)。
SLEの免疫病原性の特徴は、ポリクローナルB細胞活性化であり、これは、高グロブリン血症、自己抗体産生および免疫複合体形成をもたらす。基本的な異常は、全般的なT細胞の調節不全のために、T細胞が禁じられたB細胞クローンを抑制できないことであるように見受けられる。さらに、BおよびT細胞の相互作用は、第二のシグナルを開始する、IL−10ならびにCD40とCD40LおよびB7およびCD28とCTLA−4などの同時刺激分子などのいくつかのサイトカインによって促進される。これらの相互作用は、免疫複合体およびアポトーシス材料の損傷された食細胞の排除とともに、生じた組織傷害によって免疫応答を永続化させる。以下の標的がSLEに関与し得、治療的介入のためのDVD−Igアプローチのために使用できる可能性を秘めている。B細胞標的化療法:CD−20、CD−22、CD−19、CD28、CD4、CD80、HLA−DRA、IL10、IL2、IL4、TNFRSF5、TNFRSF6、TNFSF5、TNFSF6、BLR1、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、ICOSL、IGBP1、MS4A1、RGS1、SLA2、CD81、IFNB1、IL10、TNFRSF5、TNFRSF7、TNFSF5、AICDA、BLNK、GALNAC4S−6ST、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、IL10、IL11、IL4、INHA、INHBA、KLF6、TNFRSF7、CD28、CD38、CD69、CD80、CD83、CD86、DPP4、FCER2、IL2RA、TNFRSF8、TNFSF7、CD24、CD37、CD40、CD72、CD74、CD79A、CD79B、CR2、IL1R2、ITGA2、ITGA3、MS4A1、ST6GAL1、CD1C、CHST10、HLA−A、HLA−DRAおよびNT5E;同時刺激シグナル:CTLA4またはB7.1/B7.2;B細胞生存の阻害:BlySまたはBAFF;補体不活化:C5;サイトカイン調節。中心的な原理は、いずれかの組織中の総合的な生物応答は、炎症促進性サイトカインまたは抗炎症性サイトカインの局所レベル間のバランスの結果であるということである(Sfikakis,P.P.et al.(2005)Curr.Opin.Rheumatol.17:550−7参照)。SLEは、血清IL−4、IL−6、IL−10の文献に報告された上昇を伴う、Th2によって誘導される疾病であると考えられる。IL−4、IL−6、IL−10、INF−α、TNF−α、IL−1βまたはIL−17の1つまたは複数に結合しているDVD−Igも想定される。本明細書で論述されている標的の組合せは、多数の狼瘡前臨床モデル中で検査することが可能なSLEに対して治療的な効力を増強する(Peng,S.L.(2004)Methods Mol.Med.102:227−72参照)。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性(例えば、ヒトおよびマウスCD20、ヒトおよびマウスインターフェロンαなどに対する反応性)を基礎として、「適合代理抗体」由来DVD−Ig分子を用いてマウスループスモデルにおける妥当性確認試験を行うことが可能である。簡潔に述べると、2つ(またはそれ以上)のマウス標的特異的抗体を基礎とするDVD−Igは、ヒトDVD−Ig構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る(類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など)。
多発性硬化症(MS)は、主に病因が不明である複雑なヒト自己免疫型疾病である。神経系を通じたミエリン塩基性タンパク質(MBP)の免疫学的破壊が、多発性硬化症の主要な病因である。MSは、CD4+およびCD8+T細胞による浸潤を伴う複雑な病変の疾病であり、中枢神経系内の応答の疾病である。サイトカイン、反応性窒素種および同時刺激分子の中枢神経系中での発現はすべて、MSにおいて記載されている。主に検討すべきであるのは、自己免疫の発達に寄与する免疫学的機序である。特に、Th1およびTh2細胞などの他のT細胞のバランス/調節を補助する、抗原発現、サイトカインおよび白血病相互作用ならびに調節性T細胞は、治療標的の同定のための重要な領域である。
敗血症の病態生理は、グラム陰性生物(リポ多糖[LPS]、リピドA、エンドトキシン)およびグラム陽性生物(リポテイコ酸、ペプチドグリカン)の両方の外膜成分によって開始される。これらの外膜成分は、単球の表面上のCD14受容体に結合することが可能である。最近記載されたトール様受容体によって、シグナルは、その後、細胞へと伝達され、炎症促進性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF−α)およびインターロイキン−1(IL−1)の最終的な産生をもたらす。圧倒的な炎症性応答および免疫応答は、敗血症性ショックの本質的な特徴であり、敗血症によって誘導される組織損傷、多臓器不全および死亡の病因において中心的な役割を果たす。サイトカイン、特に、腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン(IL−1)は、敗血症性ショックの極めて重要な媒介物質であることが示されている。これらのサイトカインは、組織に対して直接的な毒性効果を有しており、ホスホリパーゼA2も活性化させる。これらの効果および他の効果は、血小板活性化因子、酸化窒素合成酵素活性の促進、好中球による組織浸潤の促進および好中球活性の促進の増加した濃度をもたらす。
A.7.1.神経変性疾患
神経変性疾患は、通常、それらが年齢依存性である場合においては慢性でありまたは急性(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷など)である。これらは、神経細胞機能の進行性の喪失(神経細胞死、脱ミエリン化)、運動性の喪失および記憶の喪失によって特徴付けられる。慢性神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)の基礎を成す機序として明らかになりつつある知見は、複雑な病因を示しており、それらの発達および進行に、様々な要因、例えば、年齢、血糖状態、アミロイド産生および多量体化、RAGE(AGEに対する受容体)に結合する後天的糖化終末産物(AGE)の蓄積、増加した脳の酸化的ストレス、減少した脳の血流、炎症性サイトカインおよびケモカインの放出を含む神経炎症、神経細胞の機能不全およびミクログリアの活性化が寄与していることが認められている。したがって、これらの慢性神経変性疾患は、複数の細胞種および媒介物質の間で複雑な相互作用を示す。このような疾病に対する治療戦略は限られており、非特異的な抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド、COX阻害剤)または神経細胞の喪失および/またはシナプス機能を抑制するための作用物質で炎症プロセスを遮断することが大部分を占める。これらの治療は、疾病の進行を停止させることができない。最近の試験は、可溶性A−bペプチド(A−bオリゴマー形態)に対する抗体などのより標的化された療法が、疾病の進行を停止させるのに役立つことができるのみならず、記憶を維持するのにも役立ち得ることを示唆している。これらの予備的な観察は、2以上の疾病媒介物質(例えば、A−bおよびTNFなどの炎症促進性サイトカイン)を標的とする特異的な治療法が、単一の疾病機序(例えば、可溶性A−β単独)を標的とする場合に観察されるものよりも、慢性神経変性疾患に対してさらに良好な治療効果を提供し得ることを示唆する。MSを治療するためのDVD分子の有用性を評価するためのいくつかの動物モデルは、当該技術分野において知られている(Steinman.L.et al.(2005)Trends Immunol.26(11):565−71;Lublin,F.D.et al.(1985)Springer Semin.Immunopathol.8(3):197−208;Genain,CP.et al.(1997)J.Mol.Med.75(3):187−97;Tuohy,V.K.et al.(1999)J.Exp.Med.189(7):1033−42;Owens,T.et al.(1995)Neurol.Clin.13(1):51−73;およびHart,B.A.et al.(2005)J.Immunol.175(7):4761−8を参照)。親抗体のヒトおよび動物種のオルソログに対する交差反応性(例えば、ヒトおよびマウスのIL−12、ヒトおよびマウスのTWEAKなどに対する反応性)に基づき、マウスEAEモデルにおいて「合致されたサロゲート(matched surrogate)抗体」由来のDVD−Ig分子を用いた確認試験が行われてもよい。簡単に述べると、2つ(またはそれ以上)のマウス標的特異抗体に基づくDVD−Igは、ヒトDVD−Ig構築に用いられた親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限りの範囲で合致(類似の親和性、類似の中和能、類似の半減期など)されてよい。予測される薬理作用および恐らく安全性試験のために「合致されたサロゲート抗体」由来のDVD−Igが選択された、他の非げっ歯類の種における動物モデルに同じ概念が適用される。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る(Luster et al.(1994)Toxicol.92(1−3):229−43;Descotes et al.(1992)Devel.Biol.Stand.77:99−102;Jones,R.(2000)IDrugs 3(4):442−6を参照)。
病的機序の知見の増大にかかわらず、脊髄損傷(SCI)は、なお、多大な損害を与える症状であり、高い医学的な要求を特徴とする医学的な適応症である。多くの脊髄損傷は、挫傷または圧迫傷害であり、通常、一次損傷に続いて、最初の損傷を悪化させ、病変部位の著しい拡大(特には、10倍超)をもたらす二次的な損傷機序(炎症媒介物質、例えば、サイトカインおよびケモカイン)が起こる。SCIにおけるこれらの原発および続発性の機序は、他の手段、例えば発作によって引き起こされた脳損傷における機序と極めて類似している。満足する治療は存在せず、メチルプレドニゾロン(MP)の高用量ボーラス注射は、損傷から8時間後という狭い時間枠内で使用される唯一の療法である。しかしながら、この治療は、顕著な機能的回復が全くなしに、続発性損傷を予防することのみを目的としている。明瞭な効果の欠如ならびにその後の感染症を伴う免疫抑制および重い組織病理学的な筋肉の変化などの重い副作用に対して大きな批判が為されている。内在性の再生能を刺激する他の薬物、生物学または小分子は認可されていないが、有望な治療原理および薬物候補が、近年、SCIの動物モデルにおいて有効性を示している。多くの場合、ヒトSCIにおける機能的回復の欠如は、病変部位における、瘢痕組織中、ミエリン中および損傷を伴う細胞上における神経突起の増殖を阻害する因子によって引き起こされる。このような因子は、ミエリン随伴タンパク質NogoA、OMgpおよびMAG、RGMA、瘢痕随伴CSPG(コンドロイチン硫酸プロテオグリカン)および反応性星状膠細胞に対する阻害因子(一部のセマホリンおよびエフリン)である。しかしながら、病変部位では、増殖阻害分子が見出されるのみならず、ニューロトロフィン、ラミニンL1およびその他のような神経突起成長刺激因子も見出される。阻害的な影響の低下が、バランスを、増殖阻害から増殖促進へとシフトさせ得るので、神経突起成長阻害分子および神経突起成長促進分子のこの協調は、NogoAまたはRGMAのような単一の因子を遮断することが、げっ歯類SCIモデルにおいて著しい機能回復をもたらしたことを説明し得る。しかしながら、単一の神経突起成長阻害分子を遮断することによって観察された回復は完全ではなかった。より速く、より顕著な回復を達成するためには、2つの神経突起成長阻害分子(例えば、NogoおよびRGMA)を遮断するまたは神経突起成長阻害分子を遮断し、神経突起成長増強分子の機能を増強するか(例えば、Nogoおよびニューロトロフィン)、または神経突起成長阻害分子(例えば、Nogo)および炎症促進性分子(例えば、TNF)を遮断することが、望ましい場合があり得る(McGee A.W.et al.(2005)J.Neurol.Sci.233:43;Makwanal,M.et al.(2005)FEBS J.272:2628;Dickson,B.J.(2002)Science 298:1959;Yu,F.およびTeng,H.et al.(2005)J.Neurosci.Res.79:273;Karnezis,T.et al.(2004)Nature Neurosci.7:736;Xu,G.et al.(2004)J.Neurochem.91:1018参照)。
モノクローナル抗体療法が、癌に対する重要な治療法として登場している(von Mehren,M.,et al.(2003)Annu.Rev.Med.54:343−69)。抗体は、アポトーシス、再誘導された細胞毒性、リガンド−受容体相互作用の妨害を誘導し、または新生物表現型にとって重大なタンパク質の発現を抑制することによって、抗腫瘍効果を発揮し得る。さらに、抗体は、腫瘍微小環境の成分を標的とすることが可能であり、腫瘍に付随する脈管構造の形成など不可欠な構造を擾乱する。抗体は、そのリガンドが増殖因子である受容体(上皮増殖因子受容体など)を標的とすることも可能である。したがって、抗体は、細胞増殖を刺激する天然のリガンドが標的とされる腫瘍細胞へ結合することを阻害する。あるいは、抗体は、抗イディオタイプネットワーク、補体媒介性細胞傷害または抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導し得る。2つの別個の腫瘍媒介物質を標的とする二重特異的抗体の使用は、単一特異的療法に比べて、さらなる有利さを与えるものと思われる。また、腫瘍疾患を治療するための以下の標的対:IL−1βおよびIL−17に結合し得るDVD Igが意図される。
結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、疾患を診断し、検出し、もしくはモニタリングし、疾患または1つもしくはそれ以上のその症候を予防し(例えば、疾患、障害または他の状態の発症を阻害するまたは遅らせること)、治療し、管理し、もしくは軽減する上で、および/または研究において使用されるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、1つまたは複数の本明細書に提供されるタンパク質を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、1つまたは複数の本明細書に提供される結合タンパク質、および疾患を治療するための、本明細書に提供される結合タンパク質以外の1つまたは複数の予防または治療剤を含む。一実施形態において、予防剤または治療剤は、疾患または1つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減に有用であり、または疾患または1つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減においてこれまで使用されており、もしくは現在使用されている。これらの実施形態に従えば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。
本明細書における開示は、診断の適用例も提供する。これは、以下でさらに明らかにされる。
本開示は、本明細書に記載されている少なくとも1つのDVD−Igを使用して試験試料中の分析物(またはその断片)の存在、量または濃度を決定する方法も提供する。本分野において知られているあらゆる適切なアッセイは、この方法において使用することが可能である。例として、サンドイッチイムノアッセイ(例えば、放射性同位体検出(ラジオイムノアッセイ(RIA))および酵素検出(エンザイムイムノアッセイ(EIA)または酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)(例えば、Quantikine ELISAアッセイ、R&D Systems,Minneapolis,MN))を含むモノクローナル、ポリクローナルおよび/もしくはDVD−Igサンドイッチイムノアッセイまたはそのあらゆるバリエーション(例えば、モノクローナル/DVD−Ig、DVD−Ig/ポリクローナルなど))、競合阻害イムノアッセイ(例えば、順向および逆向)、蛍光偏光イムノアッセイ(FPIA)、酵素増幅イムノアッセイ技術(EMIT)、生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)および均一系化学発光アッセイなどのイムノアッセイが含まれるが、これらに限定されない。予め活性化されたプロテインチップアレイなど、SELDIを基礎とするイムノアッセイにおいて、目的の分析物(またはその断片)に特異的に結合する捕捉試薬は、質量分析プローブの表面に付着している。分析物(またはその断片)は、次いで、バイオチップ上で特異的に捕捉され、捕捉された分析物(またはその断片)は、質量分析によって検出される。あるいは、分析物(またはその断片)は、捕捉試薬から溶出させ、伝統的なMALDI(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化)またはSELDIによって検出することが可能である。化学発光微粒子イムノアッセイ、特にARCHITECT(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)を使用するものは、好ましいイムノアッセイの例である。
(a)対象から得られた試験試料における分析物(またはその断片)の濃度または量を(例えば、本明細書に記載されている方法または本分野において知られている方法を使用して)決定する工程および
(b)工程(a)において決定された分析物(またはその断片)の濃度または量を所定のレベルと比較する工程を含み得、工程(a)において決定された分析物の濃度または量が所定のレベルに対して好ましい場合、対象は、所与の疾患、障害または状態を有さずまたはこれらのリスクがないと決定される。しかし、工程(a)において決定された分析物の濃度または量が所定のレベルに対して好ましくない場合、対象は、所与の疾患、障害または状態を有するまたはこれらのリスクがあると決定される。
(a)対象から得られた試験試料における分析物の濃度または量を決定する工程、
(b)対象から得られた後の試験試料における分析物の濃度または量を決定する工程および
(c)工程(b)において決定された分析物の濃度または量を工程(a)において決定された分析物の濃度または量と比較する工程を含み、工程(b)において決定された濃度または量が、工程(a)において決定された分析物の濃度または量と比較して変化していないまたは好ましくない場合、対象における疾患は継続、進行または悪化していると決定される。比較すると、工程(b)において決定された分析物の濃度または量が、工程(a)において決定された分析物の濃度または量と比較して好ましい場合、対象における疾患は消失、退行または改善していると決定される。
試験試料における分析物(またはその断片)の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキットも提供される。キットは、分析物(またはその断片)について試験試料をアッセイするための少なくとも1つの成分および分析物(またはその断片)について試験試料をアッセイするための説明書を含む。分析物(またはその断片)について試験試料をアッセイするための少なくとも1つの成分は、本明細書に開示する結合タンパク質および/または場合によって固相に固定化されている抗分析物DVD−Ig(またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片)を含む組成物を含み得る。
本明細書に記載されているイムノアッセイなどのアッセイによって試験試料における分析物の存在、量または濃度を決定するキット(またはその成分)ならびに方法は、例えば、米国特許第5,089,424号および第5,006,309号に記載され、例えば、Abbott Laboratories(Abbott Park,IL)によってARCHITECT(登録商標)として商業的に販売されている(固相が微粒子を含むものを含めて)様々な自動化システムおよび半自動化システムにおける使用に適合させることが可能である。
当業者は、本明細書に記載されている方法の他の適切な修正および適合が明らかであり、特許請求の範囲に記されている本明細書に開示されている実施形態の範囲を逸脱することなく適切な均等物を用いて行われてよいことを容易に理解できる。いくつかの実施形態を詳細に説明してきたが、それらは、次の実施例を参照することによってより明解に理解され、実施例は説明目的のためだけに含まれており、特許請求の範囲に記されている本発明を限定するためのものではない。
DVD−Igの設計、構築、および分析
実施例1.1:親抗体およびDVD−Igを特定し、特徴付けるために使用させるアッセイ
以下のアッセイは、別段の記載がない限り、親抗体およびDVD−Igを特定し、特徴付けるために、実施例全体で使用される。
実施例1.1.1.A:Direct Bind ELISA
所望の標的抗原に結合する抗体をスクリーニングするための酵素結合免疫吸着検定法を以下のように行う。所望の標的抗原(R&D Systems,Minneapolis,MN)または所望の標的抗原細胞外ドメイン/FC融合タンパク質(R&D Systems,Minneapolis,MN)またはリン酸緩衝生理食塩水(10×PBS、Abbott Bioresearch Center,Media Prep# MPS−073,Worcester,MA)中のモノクローナルマウス抗ポリヒスチジン抗体(R&D Systems # MAB050,Minneapolis,MN)の10μg/mlの100μL/ウェルで、一晩4℃にて、High bind ELISAプレート(Corning Costar # 3369,Acton,MA)を被覆する。0.02%Tween 20を含むPBSでプレートを4回洗浄する。室温で1/2時間、300μL/ウェルのブロッキング溶液(無脂肪ドライミルク粉末、様々な小売業者、PBS中に2%になるように希釈)の添加によってプレートをブロッキングした。0.02%Tween−20を含むPBSでブロックした後、プレートを4回洗浄する。
抗ヒトFc抗体(PBS中5μg/ml、Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)とともに、ELISAプレート(Nunc,MaxiSorp,Rochester,NY)を一晩4℃にてインキュベートする。洗浄緩衝液(0.05%Tween20を含むPBS)中でプレートを3回洗浄し、ブロッキング緩衝液(1%BSAを含むPBS)中において、25℃にて1時間ブロッキングする。ウェルを3回洗浄し、0.1%BSAを含むPBS中の各抗体またはDVD−Igの連続希釈をウェルに添加し、1時間25℃にてインキュベートする。ウェルを3回洗浄し、ビオチン化された抗原(2nM)をプレートに添加し、1時間25℃にてインキュベートする。ウェルを3回洗浄し、次に、ストレプトアビジン−HRP(KPL #474−3000,Gaithersburg,MD)とともに、1時間25℃にてインキュベートする。ウェルを3回洗浄し、ウェルあたりULTRA−TMB ELISA(Pierce,Rockford,IL)の100μlを添加する。発色後、1N HCLを用いて反応を停止させ、450nMでの吸光度を測定する。
96ウェルのNunc−Immunoプレートを、PBS(Gibco #10010−023 Invitrogen製、Grand Island,NY)中の2μg/mLヤギ抗ヒトIgG Fc特異抗体(Jackson Immunoresearch #109−055−098,West Grove、PA,50μL/ウェル)で被覆し、一晩4℃にてインキュベートする。プレートを洗浄緩衝液(PBS、0.05%Tween 20)で3回洗浄し、続いて100μL/ウェルのブロッキング緩衝液(PBS、2%BSA)で1時間室温にてブロッキングする。プレートを3回洗浄し、50μL/ウェル、1μg/mLの適切な抗体またはDVD−Igの溶液で1時間室温にてインキュベートする。1時間のインキュベーション後、プレートを3回洗浄し、50μL/ウェルのhisタグ付き組換え抗原タンパク質(R&D Systems,Minneapolis,MN、1000nMから0nMの最終用量範囲)で1時間室温にてインキュベートする。プレートを3回洗浄し、50μL/ウェルのウサギ抗Hisタグ−HRP抗体(Abcam ab1187,Cambridge,MA、2%BSA/PBS溶液で1:10,000希釈)を添加し、プレートを室温で1時間インキュベートする。最終の洗浄後、50μl/ウェルのTMB基質(Pierce #34028,Rockford,IL)を添加し、5分後に50μl/ウェルの2N H2SO4を用いて反応を停止させる。450nmにおける吸光度を読み取る(Spectra Max Plusプレートリーダー、Molecular Devices,Sunnyvale,CA)。GraphPad Prism 4.03においてEC50を計算する。
BIACOREアッセイ(Biacore,Inc,Piscataway,NJ)は、結合(on−rate)定数および解離(off−rate)定数の反応速度測定を用いて抗体またはDVD−Igの親和性を測定する。標的抗原(例えば、精製された組み換え標的抗原)への抗体またはDVD−Igの結合は、Biacore(登録商標)1000または3000装置(Biacore(登録商標)AB,Uppsala,Sweden)により、25℃で稼働しているHBS−EP(10mMのHEPES[pH7.4]、150mMのNaCl、3mMのEDTA、および0.005%サーファクタントP20)を用いて表面プラズモン共鳴に基づく測定によって決定した。すべての化学物質は、BIAcore(登録商標)AB(Uppsala,Sweden)から入手し、または他には本明細書に記載される別の供給元から入手した。例えば、10mM酢酸ナトリウム(pH4.5)中に希釈された、約5000RUのヤギ抗マウスIgG、(Fcγ)、断片特異的なポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc,Rockford,IL)は、製造業者の使用説明書に従って標準的なアミンカップリングキットおよび25μg/mlでの操作を用いてCM5試験等級のバイオセンサーチップ全体に直接固定化した。バイオセンサー表面上の未反応部分をエタノールアミンを用いてブロックした。フローセル2および4において修飾されたカルボキシメチルデキストラン表面を反応表面として使用した。フローセル1および3におけるヤギ抗マウスIgGなしの未修飾のカルボキシメチルデキストランを基準表面として使用した。反応速度分析のために、Biaevaluation 4.0.1ソフトウェアを用いて、8個すべての注入物の結合および解離相に対して、1:1ラングミュア(Langmuir)結合モデルから誘導された速度方程式を同時にフィッティングさせた(グローバルフィット分析を使用)。ヤギ抗マウスIgG特異的反応表面の全体で捕捉するために、HEPES緩衝生理食塩水中に、精製された抗体またはDVD−Ig試料を希釈した。リガンドとして捕捉されるべき抗体またはDVD−Ig(25μg/ml)を5μl/分の流速で反応マトリックス全体に注入した。結合速度定数および解離結合定数のkon(M−1s−1)およびkoff(s−1)は、25μl/分の連続的流速下で決定した。10−200nMの範囲の異なる抗原濃度にて速度論結合測定を行うことによって速度定数を導いた。次に、以下の式:KD=koff/konによって、速度論的速度定数から抗体またはDVD−Igおよび標的抗原間の反応の平衡解離定数(M)を計算した。結合を時間の関数として記録し、速度論的速度定数を計算する。このアッセイでは、106M−1s−1程度に速い速度定数、および10−6s−1程度に遅い解離定数を測定することができる。
実施例1.1.2.A:サイトカインバイオアッセイ
標的サイトカインもしくは抗増殖因子生物活性を阻害または中和する抗サイトカインもしくは抗増殖因子親抗体または抗サイトカインもしくは抗増殖因子配列を含むDVD−Igの能力は、抗体またはDVD−Igの阻害可能性を決定することにより分析される。例えば、IL−4を媒介したIgE産生を阻害する抗IL−4抗体の能力を用いることができる。例えば、ヒト未感作B細胞をそれぞれ末梢血から単離し、フィコール−パック密度遠心分離によって軟膜を単離し、その後、ヒトsIgD FITC標識されたヤギF(ab’)2抗体に特異的なMACSビーズ(Miltenyi Biotec、Bergisch Gladbach、Germany)、続く抗FITC MACSビーズを用いた磁気分離により単離した。磁気的に分類された未感作B細胞は、XV15中に3×105個の細胞/mlに調整され、プレートの中心に6×6アレイの96ウェルプレートのウェルあたり100μlを播種し、37℃にて10日間の培養中、5%CO2の存在下、ウェルを満たしたPBSによって取り囲まれた。試験されるべき抗体ごとに1プレートを各々調製し、誘導していない対照および誘導される対照、ならびに7μg/mlから開始し、50μlの4倍濃縮の前希釈に添加された29ng/mlの最終濃度まで3倍希釈して行う抗体力価の5点測定の繰り返しの各3ウェルからなっている。IgE産生を誘導するために、各50μlの20ng/mlのrhIL−4+最終濃度0.5μg/mlの抗CD40モノクローナル抗体(Novartis、Basel、Switzerland)を各ウェルに添加し、標準のサンドイッチELISA法によって培養期間の終わりにIgE濃度を決定した。
サイトカイン放出を引き起こす親抗体またはDVD−Igの能力を分析する。3人の健常ドナーから静脈穿刺によってバキュテナー管に末梢血を採取する。全血をRPMI−1640培地を用いて1:5に希釈し、24ウェル組織培養プレートに0.5mL/ウェルで播種する。抗サイトカイン抗体(例えば、抗IL−4)をRPMI−1640中に希釈し、0.5mL/ウェルでプレートに入れ、最終濃度を200、100、50、10、および1μg/mLにする。培養プレート中の全血の最終希釈は1:10である。LPSおよびPHAを添加し、サイトカイン放出の正の対照として、2μg/mLおよび5μg/mLの最終濃度にてウェルを分ける。ポリクローナルヒトIgGを負の対照抗体として用いる。実験は2点測定で行う。37℃、5%CO2にてプレートをインキュベートする。24時間後、ウェルの内容物を試験管に移し、5分間、1200rpmにて遠心する。細胞不含の上清を回収し、サイトカインアッセイ用に凍結する。プレートおよびこれらの管に残った細胞を0.5mLの溶解液で溶解し、−20℃に置き、融解する。0.5mLの培地を加え(体積を細胞不含の上清試料と同じレベルにするため)、細胞調製物を回収し、サイトカインアッセイ用に凍結する。細胞不含の上清および細胞溶解物は、ELISAによって、サイトカインレベルについて、例えば、IL−8、IL−6、IL−1β、IL−1RA、またはTNF−αのレベルについてアッセイされる。
他のサイトカインと交差反応する、目的(複数の)サイトカインに対する抗サイトカイン親抗体またはDVD−Igの能力を分析する。親抗体またはDVD−IgをBiacoreバイオセンサーマトリックスに固定化する。抗ヒトFc mAbは、最初に、デキストランマトリックス上のカルボキシル基を100mMのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)および400mMのN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)を用いて活性化することによって、デキストランマトリックスに遊離アミン基を介して共有結合される。酢酸ナトリウム(pH4.5)に希釈された、25μg/mLの濃度の各抗体またはDVD−Ig調製物の約50μLを、活性化されたバイオセンサーの全体に注入し、タンパク質の遊離アミンを、活性化されたカルボキシル基に直接結合させる。典型的には、5000共鳴単位(RU)を固定化する。未反応のマトリックスEDC−エステルは、1Mエタノールアミンの注入により不活性化される。第二のフローセルは、標準のアミンカップリングキットを用いて、ヒトIgG1/Kを固定化することによって、基準標準物質として調製される。SPR測定はCMバイオセンサーチップを用いて行われる。バイオセンサー表面上で分析されるべきすべての抗原は、0.01%のP20を含むHBS−EP泳動緩衝液中に希釈される。
組織交差反応性試験は3段階で行い、第一段階においては32組織の連結切片が含まれ、第二段階においては最大38組織が含まれ、第三段階においては以下に記載される3名の無関係な成人由来の追加組織が含まれる。試験は、典型的には、2つの投薬レベルにて行われる。
殺腫瘍活性について、腫瘍細胞上の標的抗原に結合する親抗体またはDVD−Igを分析することができる。要約すると、親抗体またはDVD−IgをD−PBS−BSA(0.1%BSAを含むダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水)に希釈し、最終濃度を200μL中、0.01μg/mL−100μg/mLにしてヒト腫瘍細胞に添加する。37℃にて、加湿された5%CO2雰囲気において3日間、プレートをインキュベートする。各ウェル中の生細胞数は、製造業者の使用説明書(Promega,Madison,WI)に従って、MTS試薬を用いて定量され、腫瘍増殖阻害の割合を決定する。抗体処理していないウェルは0%阻害の対照として用いられ、細胞を含まないウェルは100%阻害を示すものと考えられる。
細胞受容体またはそれらのリガンドに結合する親抗体またはDVD−Igは、受容体活性化の阻害について試験することができる。D−PBS−BSA(0.1%BSAを含むダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水)に希釈された親抗体またはDVD−Igは、最終濃度を0.01μg/mL−100μg/mL(180μL)にしてヒト癌細胞に添加される。37℃にて、加湿された5%CO2雰囲気において1時間、プレートをインキュベートする。最終濃度が1−100ng/mL(20μL)である増殖因子(例えば、EGF)は、5−15分間、細胞に添加され、受容体(例えば、EGFR)の自己リン酸化を刺激する。抗体処理していないウェルは、0%阻害の対照として用いられ、増殖因子を用いて刺激していないウェルは100%阻害を示すと考えられる。細胞溶解物は、細胞抽出緩衝液(10mMのTris、pH7.4、100mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1mMのNaF、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1%のTriton X−100、10%グリセロール、0.1%SDS、およびプロテアーゼインヒビターカクテル)とともにインキュベーションすることにより作製される。例えば、これらの細胞溶解物中のホスホ−EGFRは、製造業者の指示に従って、R&Dシステム(#DYC 1095,Minneapolis,MN)からのp−EGFR ELISAキットを用いて決定される。
ヒト癌細胞は、インビトロにおいて、組織培養フラスコ中で99%の生存性であって、85%コンフルエントになるまで増殖させる。19−25グラムのSCIDマウス(Charles Rivers Labs)に耳標を付し、毛を剃る。次に、マウスは、試験0日に、0.2mlの2×106個のヒト腫瘍細胞(1:1マトリゲル)を右脇腹の皮下に摂取される。別々のマウス用ケージ内で、マウスが約150−200mm3の平均腫瘍体積を有するようにサイズ適合された後、ビヒクル(PBS)、抗体もしくはDVD−Igの投与(IP、Q3D/週)、および/または化学療法が開始される。移植の約10日後に開始し、週に2回、一対のキャリパーにより腫瘍を測定し、式V=L×W2/2(V:体積、mm3;L:長さ、mm;W:幅、mm)に従って腫瘍体積を計算する。腫瘍体積の減少は、ビヒクル単独またはアイソタイプ対照のmAbを受けた動物の腫瘍と比較して、抗体もしくはDVD−Ig単独または化学療法の併用により処置された動物において観察される。
目的の細胞表面抗原を過剰発現している安定な細胞株またはヒト腫瘍細胞株を組織培養フラスコから回収し、5%ウシ胎児血清を含むリン酸緩衝生理食塩水CPBS(PBS/FBS)に再懸濁させる。染色前に、ヒト腫瘍細胞は、PBS/FCS中の5μg/mlの(100μl)ヒトIgGとともに氷上でインキュベートされる。1−5×105個の細胞は、PBS/FBS中の抗体またはDVD−Ig(2μg/mL)とともに30−60分間、氷上でインキュベートされる。細胞を2回洗浄し、100μlのF(ab’)2ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ−フィコエリトリン(PBS中に1:200に希釈)(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA,Cat.#109−116−170)を添加する。氷上で30分のインキュベーション後、細胞を2回洗浄し、PBS/FBSに再懸濁する。Becton Dickinson FACSCalibur(Becton Dickinson,San Jose,CA)を用いて蛍光を測定する。
0.5×105細胞/ウェルにて96ウェル丸底プレートに活性NK細胞を播種した。抗体およびDVD−IgをFACS緩衝液(PBS中の1%FBS、pH7.4)で10μg/mlに希釈した。細胞から上清を除去し、30μLの希釈抗体またはDVD−Igをウェルに添加した。細胞を抗体とともに4℃にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を150μLのFACS緩衝液で3回洗浄した。1:125希釈したR−PE連結抗ヒトIgG F(Ab’)2(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA,Cat.#109−116−170)、抗CD56−APC(eBioscience,San Diego,CA,Cat.#17−0569)または抗CD3−488(eBioscience,San Diego,CA,Cat.#53−0037)を含む50μLのFACS緩衝液に細胞を再懸濁し、4℃にて30分間インキュベートした。細胞を3回洗浄し、最後に100μLのFACS緩衝液に再懸濁した。FACSCalibur装置(Becton Dickinson,San Jose,CA)で試料を装填した。非抗体処理対照試料においてGMFIが3となるよう、FACSCalibur設定のFL1、FL2およびFL4を調整した。続いて実験試料を装填した。FlowJoソフトウェア(Treestar,Inc,Ashland,OR)を用いてデータを解析し、前方および側方散乱ゲートにより指定されたCD56陽性の生細胞におけるR−PE GMFIを決定した。
対象とする細胞表面抗原を過剰発現する安定な細胞株またはヒト腫瘍細胞株を組織培養フラスコから回収し、5%ウシ胎児血清を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(PBS/FBS)に再懸濁した。染色する前に、ヒト腫瘍細胞をPBS/FCS中の5μg/mlヒトIgG(100μl)とともに氷上でインキュベートした。1−5×105細胞をPBS/FBS中の抗体またはDVD−Ig(2μg/mL)とともに30−60分間、氷上でインキュベートした。細胞を2回洗浄し、100μlのF(ab’)2ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ−Dylight488(PBSで1:200希釈)(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA,Cat.#109−486−098)を添加した。氷上で30分間インキュベーションした後、細胞を2回洗浄し、PBS/FBS中に再懸濁した。Becton Dickinson FACSCanto装置(Becton Dickinson,San Jose,CA)を用いて蛍光を測定した。
100μLの体積において1.5−2×104細胞/ウェルにてMRC5細胞を播種し、一晩37℃、5%CO2にてインキュベートした。完全MEM培地中に、抗体の20μg/mL作業原液(4倍濃縮)を調製した。Marsh希釈プレートの完全MEM中で、8点の連続希釈を行った(5μg/mL−0.0003μg/mL)。96ウェルのv底(Costar#3894)プレートに、各抗体希釈の65μL/ウェルを4点測定で添加し、IL−1αもしくはIL−1βの200pg/mL溶液の65μLまたはIL−1αおよびIL−1βの両方の50pg/mL溶液を含む混合溶液の65μLも添加した。対照ウェルには200pg/ml IL−1αもしくはIL−1βまたは混合された50pg/mL IL−1α/β(4倍濃縮)+65μL MEM培地を与え、培地対照ウェルには培地130μLを与えた。1時間のインキュベーション後、MRC5細胞に、Ab/Ag混合物100μLを添加した。全てのウェル体積は、200μLに等しかった。次に、全てのプレート試薬は1×濃縮した。16−20時間のインキュベーション後、96ウェルの丸底プレート(Costar#3799)にウェル内容物(150μL)を移し、−20℃のフリーザー中に配置した。ヒトIL−8 ELISAキット(R&D Systems,Minneapolis,MN)またはhIL−8化学発光キット(MDS)を使用することによって、hIL−8レベルに関して、上清を検査した。IL−1α、IL−1βまたはIL−1α/β単独の対照値に対する阻害%を計算することによって、中和能力を測定した。結果を表5に示す。
ヒトHS27細胞株(ATCC#CRL−1634)は、IL−17に応答してIL−6を分泌する。IL−17によって誘導されるIL−6の分泌は、中和抗IL−17抗体によって阻害される(例えば、J.Immunol.155:5483−5486,1995またはCytokine 9:794−800,1997参照)。
目的のヒト抗原およびそのバリアントに結合し、中和することができる親マウスmAbを次のように得る。
完全フロイントアジュバントまたはImmunoeasyアジュバント(Qiagen,Valencia,CA)と混合された組み換え精製ヒト抗原(例えば、IGF1、2)の20μgを5匹の6−8週齢のBalb/C、5匹のC57B/6マウス、および5匹のAJマウスに1日目に皮下注射する。24日目、38日目、および49日目に、不完全フロイントアジュバントまたはImmunoeasyアジュバントと混合された組み換え精製ヒト抗原バリアントの20μgを同じマウスに皮下注射する。84日目または112日目または144日目に、目的の組み換え精製ヒト抗原の1μgをマウスに静脈内注射する。
実施例1.2.Aに記載された免疫されたマウスから得た脾細胞は、ハイブリドーマを生成するために、Kohler,G.and Milstein(1975)Nature,256:495に記載の確立された方法に従って、SP2/O−Ag−14細胞と5:1の比で融合される。融合生成物は、ウェルあたり2.5×106個の脾細胞の密度で96ウェルプレート内のアザセリンおよびヒポキサンチンを含む選択培地に置かれる。融合の7−10日後、肉眼で見られるハイブリドーマのコロニーを観察する。ハイブリドーマのコロニーを含む各ウェルからの上清は、目的の抗原に対する抗体(実施例1.2.Aに記載される)の存在について、ELISAによって試験される。次に、抗原特異的活性を示す上清は、活性(実施例1.1.1のアッセイに記載される)、例えば、実施例1.1.2.に記載されるバイオアッセイなどのバイオアッセイにおいて目的の抗原を中和する能力について試験される。
実施例1.2.C.1:活性を中和する親モノクローナル抗体の分析
ハイブリドーマ上清は、実施例1.2.Aおよび1.2.Bに従って生成される、目的の抗原および目的の抗原のバリアント(「抗原バリアント」)に結合する親抗体の存在についてアッセイされる。次に、両方のアッセイに陽性である抗体を含む上清は、それらの抗原中和効力について、例えば、実施例1.1.2のサイトカインバイオアッセイにおいて試験される。1000pM未満、ある実施形態では100pM未満のバイオアッセイにおけるIC50値を有する抗体を生成するハイブリドーマをスケールアップし、限界希釈によってクローニングする。ハイブリドーマ細胞は、10%の低IgGウシ胎児血清(Hyclone #SH30151,Logan,UT)を含む培地に増殖させる。平均して250mLの各ハイブリドーマ上清(クローン集団由来)を回収し、Harlow,E.and Lane,D.1988“Antibodies:A Laboratory Manual”に記載されるようにプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって濃縮および精製する。mAbの標的抗原の活性を阻害する、精製されたmAbの能力は、例えば、実施例1.1.2に記載されるサイトカインバイオアッセイを用いて決定される。
本明細書に記載されている選択されたmAbが目的のカニクイザル抗原を認識するかどうかを決定するために、組み換えカニクイザル標的抗原を用いて、BIACORE分析を本明細書に記載される(実施例1.1.1.B)ように実施する。さらにまた、サイトカインバイオアッセイ(実施例1.1.2.A)において、目的の組み換えカニクイザル抗原に対するmAbの中和効力を測定することができる。良好なサル交差反応性を有するmAb(ある実施形態では、ヒト抗原に対する5倍以内の反応性)が将来の特徴付けのために選択される。
組み換え抗ヒトマウスmAbのcDNAの単離、発現および特徴付けは以下のように行われる。各アミノ酸配列の決定について、約1×106個のハイブリドーマ細胞を遠心分離によって単離し、製造業者の使用説明書に従って処理し、トリゾール(Trizol)(Gibco BRL/Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて総RNAを単離する。総RNAは、製造業者の使用説明書を通じて、SuperScript First−Strand Synthesis System(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて第一鎖DNA合成に供される。オリゴ(dT)を用いて、ポリ(A)+RNAについて選択するために第一鎖合成をプライムする。次に、第一鎖cDNA産物は、マウスの免疫グロブリン可変領域の増幅用に設計されたプライマー(Ig−プライマーセット、Novagen,Madison,WI)を用いたPCRによって増幅される。PCR産物をアガロースゲル上で分離し、切り出し、精製し、次に、TOPOクローニングキットを用いてpCR2.1−TOPOベクター(インビトロゲン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド)にサブクローニングし、およびTOP10の化学的にコンピテントな大腸菌(E.coli)(Invitrogen,Carlsbad,CA)に形質転換される。コロニーPCRは、挿入物を含むクローンを特定するために形質転換体に対して実施される。プラスミドDNAは、QIAprepミニプレップキット(Qiagen,Valencia,CA)を用いて挿入物を含むクローンから単離される。プラスミド中の挿入物は、両鎖について配列決定され、M13フォワードおよびM13リバースプライマー(Fermentas Life Sciences,Hanover MD)を用いて、可変重鎖または可変軽鎖のDNA配列を決定する。mAbの可変重鎖および可変軽鎖の配列を特定する。ある実施形態では、次の工程の進行(ヒト化)のためのリードmAb集団についての選択基準は以下を含む:
抗体は、いずれのN結合のグリコシル化部位(NXS)も含有しないが、CH2における標準のものを除く。
実施例1.2.2.1:組み換えキメラ抗ヒト親抗体の構築および発現
マウス抗ヒト親mAbの重鎖定常領域をコードするDNAは、細菌における相同組み換えによる2つのヒンジ領域のアミノ酸変異を含むヒトIgG1定常領域をコードするcDNA断片によって置換される。これらの変異は、234位(EU番号付け)のロイシンからアラニンの変更であり、235位のロイシンからアラニンの変更である(Lund et al.(1991)J.Immunol.;147:2657)。これらの抗体の各々の軽鎖定常領域は、ヒトκ定常領域によって置換される。全長のキメラ抗体は、pBOS発現プラスミドにキメラ重鎖および軽鎖のcDNAリガンドの同時の形質移入によってCOS細胞において一時的に発現される(Mizushima and Nagata(1990)Nucl.Acids Res.18:5322)。組み換えキメラ抗体を含む細胞上清は、プロテインAセファロースクロマトグラフィーによって精製され、結合した抗体は酸性緩衝液の添加によって溶出される。抗体は中和され、PBS中で透析される。
実施例1.2.2.2.A:ヒト抗体フレームワークの選択
各マウスの可変重鎖および可変軽鎖の遺伝子配列は、ベクターNTIソフトウェアを用いて、44個のヒト免疫グロブリン生殖細胞系列の可変重鎖または46個の生殖細胞系列の可変軽鎖配列(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/retrieveig.html.にてNCBI Ig Blastウェブサイトから導かれる)に対して別々に整列された。
機能的活性を阻害するための精製されたヒト化抗体の能力は、例えば、実施例1.1.2.Aに記載されるようにサイトカインバイオアッセイを用いて決定される。組み換えヒト抗原に対するヒト化抗体の結合親和性は、実施例1.1.1.Bに記載されるように表面プラズモン共鳴(Biacore(登録商標))測定を用いて決定される。ヒト化抗体のバイオアッセイからのIC50値および親和性を位置付ける。親ハイブリドーマmAbの活性を完全に維持するヒト化mAbは、将来の進行のための候補対象として選択される。上位2−3の最も有益なヒト化mAbをさらに特徴付ける。
薬物動態試験は、Sprague−Dawleyラットおよびカニクイザルにおいて行われる。雄性および雌性のラットならびにカニクイザルは、4mg/kgのmAbの単回投薬で静脈内または皮下に投薬され、抗原捕捉ELISAを用いて試料を分析し、薬物動態パラメーターを非コンパートメント分析によって決定する。要約すると、ヤギ抗ビオチン抗体(5mg/ml、4℃、一晩)を用いてELISAプレートを被覆し、Superblock(Pierce)を用いてブロックし、10%SuperblockのTTBS中の50ng/mlのビオチン化ヒト抗原とともに室温で2時間インキュベートする。血清試料を連続的に希釈し(TTBS中の0.5%血清、10%Superblock)およびプレート上で30分間、室温にてインキュベートする。HRP標識されたヤギ抗ヒト抗体を用いて検出を行い、4パラメーターのロジスティックフィットを用いて、標準曲線の助けにより濃度を決定する。薬物動態パラメーターに関する値は、WinNonlinソフトウェア(Pharsight Corporation,Mountain View,CA)を用いて、非コンパートメントモデルによって決定される。良好な薬物動態プロファイルを有するヒト化mAb(T1/2は8−13日またはそれより良好であり、低クリアランスおよび優れた生物学的利用率は50−100%である)を選択する。
サイズ排除クロマトグラフィー
水を用いて抗体を2.5mg/mLに希釈し、20mLをTSKゲルG3000SWXLカラム(Tosoh Bioscience、カタログ#k5539−05k)を用いてShimadzu HPLCシステム上で分析した。211mM硫酸ナトリウム、92mMリン酸ナトリウム、pH7.0を用いて、流速0.3mL/分にて試料をカラムから溶出した。HPLCシステムの操作条件は以下の通りであった:
移動相:211mMのNa2SO4、92mMのNa2HPO4*7H20、pH7.0
勾配:アイソクラチック
流速:0.3mL/分
検出波長:280nm
オートサンプラー冷却装置温度:4℃
カラムオーブン温度:周囲
実行時間:50分
還元条件下および非還元条件下でドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって抗体を分析する。Adalimumab(ロットAFP04C)を対照として用いる。還元条件について、100mMのDTTを含む2×トリスグリシンSDS−PAGE試料緩衝液(Invitrogen、カタログ#LC2676、ロット#1323208)と1:1で試料を混合し、60℃で30分間加熱する。非還元条件について、試料緩衝液と1:1で試料を混合し、100℃で5分間加熱する。還元試料(10mg/レーン)を12%プレキャストのトリス−グリシンゲル(Invitrogen、カタログ#EC6005box、ロット#6111021)上に装填し、非還元試料(10mg/レーン)を8%−16%プレキャストのトリス−グリシンゲル(Invitrogen、カタログ#EC6045box、ロット#6111021)上に装填する。SeeBlue Plus 2(Invitrogen、カタログ#LC5925、ロット#1351542)を分子量マーカーとして用いる。ゲルをXCell SureLockミニセルゲルボックス(Invitrogen、カタログ#EI0001)に入れ、最初に、ゲル内の試料を積層するために電圧75を加え、次にダイフロント(dye front)がゲルの底に到達するまで定電圧125にしてタンパク質を分離する。使用される泳動緩衝液は1×トリスグリシンSDS緩衝液であり、10×トリスグリシンSDS緩衝液(ABC、MPS−79−080106)から調製される。コロイド状青色染色(Invitrogen、カタログ#46−7015、46−7016)を用いてゲルを一晩染色し、バックグラウンドを除くためにMilli−Q水で脱染する。次に、Epson Expressionスキャナー(モデル1680、S/N DASX003641)を用いて、染色されたゲルをスキャンする。
3つの標準的な2セクターのカーボン・エポンセンターピースの各々の試料チャンバー内に抗体を装填する。これらのセンターピースは1.2cmの光路長を有し、サファイアウィンドウで構築される。基準緩衝液に関してはPBSを使用し、各チャンバーは140μLを含む。Beckman ProteomeLab XL−I分析用超遠心分離機(シリアル#PL106C01)の4ホール(AN−60Ti)ローターを用いて、すべての試料を同時に試験する。
試料細胞体積:420mL
基準細胞体積:420mL
温度:20℃
ローター速度:35,000rpm
時間:8:00時間
UV波長:280nm
半径刻み幅:0.003cm
データ回収:信号加算平均なしの1工程あたり1データポイント
スキャン総数:100
完全な抗体のLC−MS分子量測定
抗体軽鎖(LC)、重鎖(HC)および脱グリコシル化されたHCの分子量測定をLC−MSによって分析する。水を用いて抗体を1mg/mLに希釈し、試料は、最終濃度が10mMのDTTを用いて、30分間、37℃でLCおよびHCに還元される。抗体を脱グリコシル化するために、100mgの抗体は、100mLの全体積中の2mLのPNGase F、5mLの10%N−オクチルグルコシドとともに、一晩37℃にてインキュベートされる。脱グリコシル化後、最終濃度が10mMのDTTを用いて、試料を30分間、37℃にて還元する。C4カラム(Vydac、カタログ#214TP5115、S/N060206537204069)を備えたAgilent 1100HPLCシステムを用いて脱塩し、試料(5mg)をAPI Qstarパルサーi質量分析計(Applied Biosystems)に導入する。短い勾配を用いて試料を溶出する。勾配は、移動相A(HPLC水中の0.08%FA、0.02%TFA)および移動相B(アセトニトリル中の0.08%FAおよび0.02%TFA)を用いて、50mL/分の流速にて勾配を実行する。質量分析計は、4.5キロボルトの噴霧電圧で操作され、スキャン範囲は800から3500の質量対電荷比である。
75mM重炭酸アンモニウム中の最終濃度が6Mの塩酸グアニジンを用いて抗体を15分間、室温にて変性させる。変性試料は、最終濃度が10mMのDTTを用いて、37℃、60分間還元させ、次に、暗所にて37℃、30分間、50mMヨード酢酸(IAA)を用いてアルキル化される。アルキル化後、4リットルの10mM重炭酸アンモニウムに対して、一晩4℃で試料を透析する。透析された試料は、10mM重炭酸アンモニウム、pH7.8を用いて1mg/mLに希釈され、100mgの抗体は、1:20(w/w)トリプシン/Lys−C:抗体の比でトリプシン(Promega、カタログ#V5111)またはLys−C(Roche、カタログ#11 047 825 001)を用いて37℃で4時間消化される。消化物は、1NのHClを1mL用いてクエンチされる。質量分析計検出を用いたペプチドマッピングについて、40mLの消化物は、Agilent 1100HPLCシステムを備えた、C18カラム(Vydac、カタログ#218TP51、S/N NE9606 10.3.5)上で逆相高速液体クロマトグラフィー(RPHPLC)によって分離される。ペプチドの分離は、移動相A(HPLC等級の水中の0.02%TFAおよび0.08%FA)および移動相B(アセトニトリル中の0.02%TFAおよび0.08%FA)を使用する勾配を用いて、50mL/分の流速にて実行する。API QSTAR Pulsar i質量分析計は、4.5キロボルトの噴霧電圧のポジティブモードで操作され、スキャン範囲は800から2500の質量対電荷比である。
抗体を変性するために、100mLの抗体は、100mM重炭酸アンモニウム中の8MグアニジンHClの300mLと混合される。pHをチェックして、pHが7から8の間であることを確認し、最終濃度が6MのグアニジンHCl中で15分間、室温にて試料を変性させる。一部の変性試料(100mL)をMilli−Q水で600mLに希釈し、最終のグアニジン−HCl濃度を1Mとする。試料(220mg)は、1:50のトリプシン:抗体または1:50のLys−C:抗体(w/w)の比(4.4mg酵素:220mg試料)でトリプシン(Promega、カタログ#V5111、ロット#22265901)またはLys−C(Roche、カタログ#11047825001、ロット#12808000)を用いて37℃で約16時間消化される。さらに5mgのトリプシンまたはLys−Cを試料に添加し、消化をさらに2時間、37℃で進行させる。各試料に1mLのTFAを添加することによって消化を停止させる。消化された試料は、Agilent HPLCシステム上のC18カラム(Vydac、カタログ#218TP51、S/N NE020630−4−1A)を用いてRPHPLCによって分離される。分離は、移動相A(HPLC等級の水中の0.02%TFAおよび0.08%FA)および移動相B(アセトニトリル中の0.02%TFAおよび0.08%FA)を用いて、ペプチドマッピングについて使用されたものと同じ勾配で50mL/分の流速にて実行する。HPLCの操作条件は、ペプチドマッピングについて使用された条件と同じである。API QSTAR Pulsar i質量分析計は、4.5キロボルトの噴霧電圧のポジティブモードで操作され、スキャン範囲は800から2500の質量対電荷比である。ジスルフィド結合は、ペプチドの実測されたMWと、ジスルフィド結合によって連結されたトリプシンまたはLys−Cペプチドの予測されたMWとを合致させることによって割り当てられる。
抗体中の遊離システインを定量するために使用される方法は、特徴的な発色生成物である5−チオ−(2−ニトロ安息香酸)(TNB)を生じさせる、エルマン試薬である5,5¢−ジチオ−ビス(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)とスルフヒドリル基(SH)の反応に基づいている。反応は、式:
DTNB + RSH(登録商標)RS−TNB + TNB− + H+
において説明される。
10mMリン酸ナトリウム、pH6.0を用いて抗体を1mg/mLに希釈する。電荷異質性は、WCX−10 ProPac分析用カラム(Dionex、カタログ#054993、S/N02722)を備えたShimadzu HPLCシステムを用いて分析される。試料を80%移動相A(10mMリン酸ナトリウム、pH6.0)および20%移動相B(10mMリン酸ナトリウム、500mMのNaCl、pH6.0)においてカラムに充填し、1.0mL/分の流速で溶出する。
抗体のPNGase F処理後に放出されるオリゴ糖は、2−アミノベンズアミド(2−AB)標識試薬を用いて誘導される。蛍光標識されたオリゴ糖は、順相の高速液体クロマトグラフィー(NPHPLC)によって分離され、異なる形態のオリゴ糖は、保持時間に基づいて、既知の標準と比較して特徴付けられる。
抗体の緩衝液は、5.57mMリン酸一水素ナトリウム、8.69mMリン酸二水素ナトリウム、106.69mMのNaCl、1.07mMクエン酸ナトリウム、6.45mMクエン酸、66.68mMマンニトール、0.1%(w/v)Tween、pH5.2;または10mMヒスチジン、10mMメチオニン、4%マンニトール、pH5.9のいずれかであり、Amicon超遠心フィルターを用いる。適切な緩衝液を用いて、抗体の最終濃度を2mg/mLに調整する。次に、抗体溶液を濾過滅菌し、0.25mLのアリコートを無菌条件下で調製する。アリコートを−80℃、5℃、25℃または40℃で1、2または3週間放置する。インキュベーション期間の終わりに、サイズ排除クロマトグラフィーおよびSDS−PAGEによって試料を分析する。
最終濃度が1mg/mlになるように、10mMクエン酸塩、10mMリン酸緩衝液、pH6.0中でDVDを透析した。各DVDについて3点測定を行った。各試料について、27μlのDVDを96ウェルプレートのウェルに添加し、3μlの4倍希釈されたSYPRO Orange色素(Invitrogen)とともに混合した。この色素を5000倍の濃度でDMSOに供給し、水中の4倍の作業濃度に希釈した。プレートを30秒間遠心分離し、色素およびタンパク質がウェルの底に沈んだことを確認し、完全な混合がピペットチップによる穏やかな吸引によって確かめた。次に、プレートを粘着フィルムで密封した。
安定性決定
15mM His、pH6.0中でDVD候補を透析した。これに続いて、30Kカットオフを有するセントリコン(centricon)中でそれらを最大50μlに濃縮した。溶解性は、4℃にて保存後の沈殿がないことによって視覚的に確認され、280nmのUV吸収測定によって定量的に決定された。
ヒト癌細胞を組織培養フラスコ内で99%生存率、85%コンフルエントになるようインビトロで培養する。19−25グラムのSCID雌性または雄性マウス(Charles Rivers Labs)に耳標を付け、剪毛する。次に、マウスは、実験0日目に0.2mlの2×106ヒト腫瘍細胞(1:1マトリゲル)を右側腹部の皮下に接種される。マウスを約150−200mm3の平均腫瘍体積を有する別個の年齢のマウスにサイズ適合した後に、ビヒクル(PBS)、ヒト化抗体の投与(IP、Q3D/週)、および/または化学療法を開始する。接種後の約10日目から腫瘍をノギスで1週間に2回測定し、次式、V=L×W2/2(V:体積、mm3;L:長さ、mm;W:幅、mm)に従って腫瘍体積を計算する。ビヒクルまたはアイソタイプ対照mAbのみを投与された動物における腫瘍と比べて、mAb単独または化学療法との併用で処理した動物において腫瘍体積の減少が観察される。
予め凍結させた単離された末梢血単核細胞(PBMC)から、負の選択濃縮カラム(R&D Systems,Minneapolis,MN;Cat.#HTCC−525)によってヒトCD3+T細胞を単離する。フラスコ(vent cap,Corning,Acton,MA)中でT細胞を4日間刺激し、D−PBS(Invitrogen,Carlsbad,CA)中の10μg/mLの抗CD3(OKT−3,eBioscience,Inc.,San Diego,CA)および2μg/mLの抗CD28(CD28.2,eBioscience,Inc.,San Diego,CA)で被覆し、L−グルタミン、55mMのβ−ME、ペニシリン/ストレプトマイシン、10%FBSを加えた完全RPMI1640培地(Invitrogen,Carlsbad,CA)中の30U/mLのIL−2(Roche)中で培養する。次に、アッセイに使用する前に、30U/mLのIL−2中でT細胞を一晩休息させる。製造業者の使用説明書に従って、DoHH2またはRaji標的細胞をPKH26(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)で標識した。rCTLアッセイを通じて、L−グルタミンおよび10%FBS(Hyclone,Logan,UT)を含むRPMI1640培地(フェノールなし、Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用した。(Dreier et al.(2002)Int J Cancer 100:690を参照)。
標的(DoHH2、A431およびU87MGde2−7)細胞を回収し、10mLのRPMIフェノールレッド不含培地(Invitrogen,Carlsbad,CA,Cat.#11835)で洗浄し、カルセイン−AM(eBioscience,San Diego,CA,Cat.#65−0853)において4×106細胞/mL濃度で30分間インキュベートした。標的細胞を10mLのRPMIフェノールレッド不含10%FBS(Thermo Scientific HyClone,Logan,UT,Cat.#SH30070.03)で3回洗浄し、180,000細胞/ウェルとなるよう96ウェル丸底プレート内に分注する。RPMIフェノールレッド不含10%FBSで抗体およびDVD−Igを10μg/mLになるよう希釈した。標的細胞から上清を除去し、30mL/ウェルの希釈抗体およびDVD−Igを添加した。細胞を氷上で1時間インキュベートし、次に150μL/ウェルのRPMIフェノールレッド不含10%FBSで3回洗浄した。細胞を2mLアッセイブロックに移し、1.33×105細胞/mL濃度に再懸濁した。不活性ヒトNK細胞(Astarte Biologies,Redmond,WA,Cat.#1027)または活性ヒトNK細胞(キット、Myltenyi Biotech,Auburn,CA,Cat.#130−094−483を用いて2週間活性化した自家製作の供血者プログラムPBMC)を解凍し、10mLのRPMIフェノールレッド不含10%FBSで2回洗浄し、1.2×106細胞/mLとなるよう再懸濁した。次に、75μLのNK細胞および75μLの標的細胞を同じウェルに移すことによって、NK細胞および標的細胞を9:1の比率で96ウェルV字底プレートに分注した。自発性のカルセイン−AM遊離の決定に用いるウェルには、NK細胞の代わりに培地を添加した。全溶解の決定に用いるウェルには、NK細胞の代わりに2%triton(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,Cat.#93443)を添加する。全条件を3点測定で播種した。
細胞(FcRn:FcRnGPI−CHO、FcγRI:THP−1、FcγRIIa:K562、FcγRIIb:CHO−FcγRII−b−1)を1×105細胞/ウェルにて96ウェル丸底プレートに播種した。FACS緩衝液(PBS中の1%FBS、FcRn試料はpH6.4、その他はpH7.4)中に、抗体およびDVD−Igを100μg/mlになるよう希釈した。細胞から上清を除去し、30μLの希釈抗体およびDVD−Igをウェルに添加した。細胞を抗体とともに4℃にて2時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を150μLのFACS緩衝液(FcRn試料はpH6.4、その他はpH7.4)で3回洗浄した。1:125に希釈したR−PE連結抗ヒトIgG F(Ab’)2(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA,Cat.#109−116−170)を含む50μLのFACS緩衝液(FcRn試料はpH6.4、その他はpH7.4)中に細胞を再懸濁し、4℃にて40分間インキュベートした。細胞を3回洗浄し、最後に100μLのFACS緩衝液(FcRn試料はpH6.4、その他はpH7.4)中に再懸濁した。試料をFACSCalibur装置(Becton Dickinson,San Jose,CA)において試験した。非抗体処理の対照試料のGMFIが3となるよう、FL2のFACSCalibur設定を調整した。続いて実験試料を試験した。FlowJoソフトウェア(Treestar,Inc,Ashland,OR)を用いてデータを解析し、前方および側方散乱ゲートにより指定された生細胞についてR−PE GMFIを決定した。
2つの抗原に結合しているDVD−Ig分子は、2つの親モノクローナル抗体を用いて構築され、1つはヒト抗原Aに対し、他方はヒト抗原Bに対し、本明細書に記載されるように選択される。
ADCC/CDCエフェクター機能を排除するために、234および235に変異を有するμ1 Fcを含む定常領域を用いた。4種の抗A/B DVD−Ig構築物を生成した:2つは短いリンカー(SL)を有し、2つは長いリンカー(LL)を有し、各々は2つの異なるドメイン配向にある:VA−VB−CおよびVB−VA−C(表11を参照)。リンカー配列は、ヒトC1/CkまたはCH1ドメインのN末端配列から誘導され、以下の通りであった:
DVDAB構築物について:
軽鎖(抗Aがλを有する場合):短いリンカー:QPKAAP(配列番号15);長いリンカー:QPKAAPSVTLFPP(配列番号16)。
軽鎖(抗Bがλである場合):短いリンカー:QPKAAP(配列番号15);長いリンカー:QPKAAPSVTLFPP(配列番号16)。
重鎖構築物DVDABHC−LLおよびDVDABHC−SLを生成するために、A抗体のVHドメインは、特異的プライマー(3’プライマーはそれぞれSL/LL構築物に対する短い/長い線状配列を含む)を用いてPCR増幅される;一方、B抗体のVHドメインは、特異的プライマー(5’プライマーはそれぞれSL/LL構築物に対する短い/長い線状配列を含む)を用いて増幅される。両方のPCR反応は、標準的なPCR技術および手法に従って行われる。2つのPCR産物をゲルで精製し、その後の重複PCR反応のための重複鋳型としてともに使用する。重複PCR産物は、標準的な相同組み換えアプローチを用いることによって、SrfIおよびSalIによって二重消化されたpBOS−hCγ1,z非a−哺乳類用発現ベクター(Abbott)にサブクローニングされる。
重鎖構築物DVDBAHC−LLおよびDVDBAHC−SLを生成するために、抗体BのVHドメインは、特異的プライマー(3’プライマーはそれぞれSL/LL構築物に対する短い/長い線状配列を含む)を用いてPCR増幅される;一方、抗体AのVHドメインは、特異的プライマー(5’プライマーはそれぞれSL/LL構築物に対する短い/長い線状配列を含む)を用いて増幅される。両方のPCR反応は、標準的なPCR技術および手法に従って行われる。2つのPCR産物をゲルで精製し、標準的なPCR条件を用いて、その後の重複PCR反応のために重複鋳型としてともに使用する。重複PCR産物は、標準的な相同組み換えアプローチを用いることによって、SrfIおよびSalIによって二重消化されたpBOS−hCγ1,z非a−哺乳類用発現ベクター(Abbott)にサブクローニングされる。
実施例1.4.4.1:DVD−Igベクター構築物の調製
DVD−Igに取り込むために、特異的な抗原またはそれらのエピトープを認識する特異的抗体についての親抗体アミノ酸配列が、上述したハイブリドーマの調製によって得ることができ、または既知の抗体タンパク質もしくは核酸を配列決定することによって得ることができる。さらに、既知の配列は文献から得ることができる。これらの配列は、標準的なDNA合成または増幅技術を用いて核酸を合成するために使用することができ、標準的な組み換えDNA技術を用いて、細胞において発現させるために、発現ベクターに所望の抗体断片を組み入れることができる。
DVD−Igタンパク質を生成するために、DVD−Igベクター構築物を293細胞に形質移入した。使用された293の一時的な形質移入の手法は、Durocher et al.(2002)Nucleic Acids Res.30(2):E9およびPhamら(2005)Biotech.Bioengineering 90(3):332−44において公開された方法の変法であった。形質移入において使用された試薬には以下のものが含まれる:
・130rpm、37℃および5%CO2に設定された加湿インキュベーター内で使い捨ての三角フラスコにおいて培養されるHEK293−6E細胞(National Research Council Canadaから入手されるEBNA1を安定に発現するヒト胎児腎臓細胞株)。
・培養液:FreeStyle 293発現培地(Invitrogen 12338−018)+25μg/mLジェネティシン(Geneticin)(G418)(Invitrogen 10131−027)および0.1%Pluronic F−68(Invitrogen 24040−032)。
・形質移入培地:FreeStyle 293発現培地+10mMのHEPES(Invitrogen 15630−080)。
・ポリエチレンイミン(PEI)保存液:25kDaの直鎖状PEI(Polyscience)を用いて調製され、−15℃未満で保存される1mg/mL無菌保存溶液、pH7.0。
・トリプトン供給培地:FreeStyle 293発現培地中のトリプトンN1(Organotechnie、19554)の5%w/v無菌保存液。
抗A/B DVD−Igの結合親和性は、タンパク質Aおよびタンパク質Bに対して、BiaAcoreで分析される。Biacoreによる多重結合試験によってDVD−Igの四価特性を調べる。一方、タンパク質Aおよびタンパク質Bに対するDVD−Igの中和効力は、それぞれ、本明細書中に記載されるバイオアッセイによって評価される。元の親mAbの親和性および可能性を最も保持しているDVD−Ig分子は、各mAbについて、本願明細書に記載された詳細な物理化学的および生物分析的(ラットPK)特徴付けに関して選択される。分析の収集に基づいて、最終の誘導DVD−Igは、安定なCHO細胞株の開発に進められ、CHO誘導材料は、安定性、カニクイザルにける薬物動態および有効性試験、ならびにプレフォーミュレーション活性において採用される。
二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD−Ig)の生成および特徴付け
既知のアミノ酸配列を有する親抗体を用いた二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD−Ig)は、DVD−Ig可変重鎖およびDVD−Ig可変軽鎖配列をコードするポリヌクレオチド断片を合成し、実施例1.4.4.1に従ってpHybC−D2ベクターにその断片をクローニングすることによって生成された。DVD−Ig構築体は、実施例1.4.4.2に記載される293細胞にクローニングされ、発現された。標準的な方法に従ってDVD−Igタンパク質を精製した。機能的特徴付けは、示された実施例1.1.1および1.1.2に記載された方法に従って決定された。DVD−IgについてのDVD−Ig VH鎖およびVL鎖を以下に示す。
Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993);
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本出願を通して引用されてもよい、すべての引用される参考資料(参考文献、特許、特許出願、データベースおよびウェブサイトを含む)の内容は、これによって、これらの参考資料がそこに記載されているかのように、いずれかの目的で参考資料の全体を参照することにより明確に援用される。本開示の実施は、別段の記載がない限り、当該技術分野において周知である免疫学、分子生物学および細胞生物学の従来技術を使用する。
本開示は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態において体現されもよい。したがって、前述の実施形態は、限定するというよりはむしろ、すべての点において例示していると考えるべきである。よって、範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
Claims (90)
- ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域であり、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(C2)1であり、
IL−1βおよびIL−17に結合することが可能である、結合タンパク質。 - VD1およびVD2が、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44を独立して含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(X2)1であり、
IL−1βおよびIL−17に結合することが可能である、結合タンパク質。 - VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45を独立に含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
- nが0である、請求項1または3に記載の結合タンパク質。
- 第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記第一のポリペプチド鎖は第一のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり但し、CH1ではなく、および
X2はFc領域であり、
前記第二のポリペプチド鎖は第二のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、および
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(X2)nであり、
IL−1βおよびIL−17に結合することが可能である、結合タンパク質。 - VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44を独立に含み、VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45を独立に含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
- X1が、配列番号1−26のいずれか1つである、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が2つの第一のポリペプチド鎖および2つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
- Fc領域が、バリアント配列のFc領域である、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
- Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEまたはIgDからのFc領域である、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
- 前記第一のポリペプチド鎖のVD1および前記第二のポリペプチド鎖のVD1が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記第一のポリペプチド鎖のVD1および前記第二のポリペプチド鎖のVD1が、それぞれ異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記第一のポリペプチド鎖のVD2および前記第二のポリペプチド鎖のVD2が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記第一のポリペプチド鎖のVD2および前記第二のポリペプチド鎖のVD2が、それぞれ異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記第一および前記第二の親抗体が前記抗原上の異なるエピトープに結合する、請求項12から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力と異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項12から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項12から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、CDR移植された抗体またはヒト化抗体である、請求項12から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Fab 断片、F(ab’)2断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片、VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、dAb断片、単離された相補性決定領域(CDR)、一本鎖抗体またはダイアボディである、請求項12から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記第一の親抗体もしくはその抗原結合部分または前記第二の親抗体もしくはその抗原結合部分によって示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記所望の特性が、1つまたは複数の抗体パラメーターである、請求項21に記載の結合タンパク質。
- 前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性またはオルソロガス抗原結合性である、請求項21に記載の結合タンパク質。
- 4つのポリペプチド鎖を含む2つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域であり、
2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、および
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(X2)1であり、
VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44を独立に含み、VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45を独立に含む、結合タンパク質。 - 4つのポリペプチド鎖を含む、2つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域であり、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、
(X2)nは(X2)0または(X2)1であり、
2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(X2)nであり、および
ここで、VD1およびVD2重鎖可変ドメインの少なくとも1つは、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44を含み、少なくとも1つのVD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45を含む、結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;または少なくとも約106M−1s−1の、前記1つまたは複数の標的への結合速度定数(Kon)を有する、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約10−3s−1;最大約10−4s−1;最大約10−5s−1;または最大約10−6s−1の、前記1つまたは複数の標的への解離速度定数(Koff)を有する、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、最大約10−7M;最大約10−8M;最大約10−9M;最大約10−10M;最大約10−11M;最大約10−12Mまたは最大10−13Mの、前記1つまたは複数の標的への解離定数(KD)を有する、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
- 請求項1、3、6、24または25のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、免疫接着分子、造影剤、治療剤または細胞毒性剤をさらに含む、結合タンパク質連結体。
- 前記造影剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識またはビオチンである、請求項29に記載の結合タンパク質連結体。
- 前記放射性標識が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smである、請求項30に記載の結合タンパク質連結体。
- 前記治療剤または細胞毒性剤が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンまたはアポトーシス剤である、請求項29に記載の結合タンパク質連結体。
- 前記結合タンパク質が結晶化された結合タンパク質である、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
- 前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項33に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、請求項33に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項33に記載の結合タンパク質。
- 請求項1、3、6、24または25のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項37に記載の単離された核酸を含むベクター。
- 前記ベクターが、pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3.1TOPO、pEF6TOPOまたはpBJである、請求項38に記載のベクター。
- 請求項38に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が原核細胞である、請求項40に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞がE.コリ(E.coli)である、請求項41に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が真核細胞である、請求項40に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞または真菌細胞である、請求項43に記載の宿主細胞。
- 前記動物細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞または昆虫細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞がCHO細胞である、請求項45に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞がCOSである、請求項45に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が酵母細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- 前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項48に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が昆虫Sf9細胞である、請求項45に記載の宿主細胞。
- 結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項40から50のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
- 生産された結合タンパク質の50%−75%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項51に記載の方法。
- 生産された結合タンパク質の75%−90%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項51に記載の方法。
- 生産された結合タンパク質の90%−95%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項51に記載の方法。
- 請求項51に記載の方法に従って生産された結合タンパク質。
- 請求項1から36および55のいずれか一項に記載の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、FK506、検出可能な標識またはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストである、請求項57に記載の医薬組成物。
- 治療が達成されるように、請求項1から36および55のいずれか一項に記載の結合タンパク質を対象に投与することによって、対象の疾病または疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群I型および多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患/アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(すべてのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫(primary myxoedema)、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病および統合失調症)、Th2型およびTh1型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応(anti−receptor hypersensitivity reactions)、大動脈(aordic)および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続的または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、A型肝炎、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症(lipedema)、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫(lymphederma)、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症(meningococcemia)、代謝性/特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患(mitochondrial multi.system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、okt3療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群(skin changes syndrome))、灌流後症候群(post perfusion syndrome)、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻脈症(regular narrow QRS tachycardia)、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈(specific arrythmias)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFABALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎(vital encephalitis)/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群(cis)、小児発症精神障害、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、IPF/UIP、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ(morbus bechterev)、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性JRA、末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、ポンプ後症候群、原発性パー
キンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、sapho(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、通常型間質性肺炎(UIP)、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、または創傷治癒である、請求項59に記載の方法。 - 対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内(intracavity)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内、または経皮である、請求項60に記載の方法。
- 2つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質を生成する方法であって、
a)前記第一の抗原に結合することが可能な第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
b)前記第二の抗原に結合することが可能な第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
c)下記を構築する工程;
(i)ポリペプチド鎖の構築、ここで、前記ポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域であり、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(X2)1である;
(ii)ポリペプチド鎖の構築、ここで、前記ポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および
(X2)nは(X2)0または(X2)1である;
(iii)第一および第二のポリペプチド鎖の構築、ここで、第一のポリペプチド鎖は第一のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、および
X2はFc領域であり、および
前記第二のポリペプチド鎖は第二のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、および
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、および(X2)nは(X2)0または(X2)1である;または
(iv)4つのポリペプチド鎖の構築、ここで、2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、および
X2はFc領域であり、および
2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、式中、
VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合断片から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり、但し、CH1ではなく、
X2はFc領域を含まず、
(X1)nは(X1)0または(X1)1であり、(X2)nは(X2)0または(X2)1である;ならびに
e)前記第一および第二の抗原に結合することが可能な二重可変ドメイン免疫グロブリンが生成されるように、前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、IL−1βおよびIL−17に結合することが可能である、方法。 - VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44を含み、VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、CDR移植された抗体またはヒト化抗体である、請求項62に記載の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Fab断片、F(ab’)2断片;ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片、VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;dAb断片;単離された相補性決定領域(CDR);一本鎖抗体またはダイアボディである、請求項62に記載の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、結合タンパク質によって示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項62に記載の方法。
- 前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、結合タンパク質によって示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項62に記載の方法。
- Fc領域が、バリアント配列のFc領域である、請求項62に記載の方法。
- Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEまたはIgDである、請求項62に記載の方法。
- 前記所望の特性が、1つまたは複数の抗体パラメーターである、請求項66に記載の方法。
- 前記所望の特性が、1つまたは複数の抗体パラメーターである、請求項67に記載の方法。
- 前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性またはオルソロガス抗原結合性である、請求項70に記載の方法。
- 前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性またはオルソロガス抗原結合性である、請求項71に記載の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性と異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項62に記載の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力と異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項62に記載の方法。
- イムノアッセイによって試験試料中の少なくとも1つの抗原またはその断片の存在を決定するための方法であって、
イムノアッセイは、試験試料を少なくとも1つの結合タンパク質および少なくとも1つの検出可能な標識と接触させることを含み、
少なくとも1つの結合タンパク質は、請求項1、3、6、24、25または55に記載の結合タンパク質を含む、方法。 - 請求項76に記載の方法であって、
(i)前記試験試料を前記少なくとも1つの結合タンパク質と接触させ、ここで、前記結合タンパク質は、抗原またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成し、
(ii)前記複合体を前記少なくとも1つの検出可能な標識と接触させ、ここで、前記検出可能な標識は、前記結合タンパク質に結合し、または前記結合タンパク質に結合しない抗原もしくはその断片上のエピトープに結合して、第二の複合体を形成し、および
(iii)前記第二の複合体における前記検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、前記試験試料中の抗原またはその断片の存在を検出し、ここで、前記抗原またはその断片の存在は、前記検出可能な標識によって発生したシグナルに直接的に相関する
ことをさらに含む、方法。 - 請求項76に記載の方法であって、
(i)前記試験試料を前記少なくとも1つの結合タンパク質と接触させ、ここで、前記結合タンパク質は、抗原またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成し、
(ii)前記複合体を前記少なくとも1つの検出可能な標識と接触させ、ここで、前記検出可能な標識は、前記結合タンパク質への結合に関して前記抗原またはその断片と競合して、第二の複合体を形成し、および
(iii)前記第二の複合体における前記検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、前記試験試料中の抗原またはその断片の存在を検出し、ここで、前記抗原またはその断片の存在は、前記検出可能な標識によって発生したシグナルに間接的に相関する
ことをさらに含む、方法。 - 前記試験試料が患者由来であり、前記方法が、患者の治療的/予防的処置の効力を診断、予後診断または評価することをさらに含み、および
前記方法が、患者の治療的/予防的処置の効力を評価することをさらに含む場合、該方法が、効力を改善するために必要な、患者の治療的/予防的処置を改変することを場合によってさらに含む、請求項76から78のいずれか一項に記載の方法。 - 自動化システムまたは半自動化システムにおける使用に適合される、請求項76から79のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の1を超える抗原の存在を決定する、請求項76から80のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイによって試験試料中の抗原またはその断片の量または濃度を決定する方法であって、
イムノアッセイは、(a)少なくとも1つの結合タンパク質および少なくとも1つの検出可能な標識を用い、および(b)検出可能な標識によって発生したシグナルを対照または前記抗原またはその断片を含む較正物質と比較することを含み、および
較正物質は、場合によって一連の較正物質の一部であり、較正物質の各々は、抗原またはその断片の濃度によって一連の他の較正物質と異なり、および
少なくとも1つの結合タンパク質は、請求項1、3、6、24、25または55に記載の結合タンパク質を含む、
方法。 - 請求項82に記載の方法であって、
(i)前記試験試料を前記少なくとも1つの結合タンパク質と接触させ、ここで、前記結合タンパク質は、抗原またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成し、
(ii)前記複合体を前記少なくとも1つの検出可能な標識と接触させ、ここで、前記検出可能な標識は、前記結合タンパク質に結合しない抗原もしくはその断片うえのエピトープに結合して、第二の複合体を形成し、および
(iii)前記第二の複合体における前記検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、前記試験試料中の抗原またはその断片の量または濃度を決定し、ここで、前記抗原またはその断片の量または濃度が、前記検出可能な標識によって発生したシグナルに直接的に比例する
ことをさらに含む、方法。 - 請求項82に記載の方法であって、
(i)前記試験試料を前記少なくとも1つの結合タンパク質と接触させ、ここで、前記結合タンパク質は、抗原またはその断片上のエピトープに結合して、第一の複合体を形成し、
(ii)前記複合体を前記少なくとも1つの検出可能な標識と接触させ、ここで、前記検出可能な標識は、前記結合タンパク質への結合に関して前記抗原またはその断片と競合して、第二の複合体を形成し、および
(iii)前記第二の複合体における前記検出可能な標識によって発生したシグナルに基づいて、前記試験試料中の抗原またはその断片の量または温度を決定し、ここで、前記抗原またはその断片の存在が、前記検出可能な標識によって発生したシグナルに間接的に比例する
ことをさらに含む、方法。 - 前記試験試料が患者由来であり、前記方法が、患者の治療的/予防的処置の効力を診断、予後診断または評価することをさらに含み、
前記方法が、患者の治療的/予防的処置の効力を評価することをさらに含む場合、該方法が、効力を改善するために必要な、患者の治療的/予防的処置の効力を改変することを場合によってさらに含む、請求項82から84のいずれか一項に記載の方法。 - 自動化システムまたは半自動化システムにおける使用に適合される、請求項82から85のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の1を超える抗原の量または濃度を決定する、請求項82から86のいずれか一項に記載の方法。
- (a)抗原またはその断片について試験試料をアッセイするための説明書および(b)請求項1、3、6、24、25または55に記載の結合タンパク質を含む少なくとも1つの結合タンパク質を含む、
抗原またはその断片の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキット。 - VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、存在する場合、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44からの3つのCDRを独立して含み、VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、存在する場合、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45からの3つのCDRを独立して含む、請求項1、3、6または25に記載の結合タンパク質。
- VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、存在する場合、配列番号30、32、34、36、38、40、42または44からの4つのフレームワークを独立して含み、VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、存在する場合、配列番号31、33、35、37、39、41、43または45からの4つのフレームワークを独立して含む、請求項1、3、6または25に記載の結合タンパク質。
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