JP2024518410A

JP2024518410A - 重症筋無力症を治療するための抗ｃｄ１９抗体の使用

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Publication number: JP2024518410A
Application number: JP2023568333A
Authority: JP
Inventors: エリエゼルカッツ; ジョンエヌ．ラッチフォード; リロンアブシラ
Original assignee: ビエラバイオインコーポレイテッド
Priority date: 2021-05-07
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2024-05-01
Also published as: AU2022270697A1; WO2022236047A9; IL308296A; KR20240004367A; EP4333987A1; CA3217586A1; WO2022236047A1; BR112023022133A2

Abstract

自己免疫疾患を治療するために抗ＣＤ１９抗体を使用する方法が本明細書に開示される。具体的には、本開示は、重症筋無力症を治療するためのヒト化され親和性最適化された脱フコシル化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体であるイネビリズマブの使用を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、各々が全ての目的のために参照により本明細書に完全に組み込まれる、２０２１年５月７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８５，６１３号及び２０２２年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／３０３，６５５号に対する優先権を主張する。

電子的に提出されたテキストファイルの説明
電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形式コピー（ファイル名：ＨＯＰＡ－０３２＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５、記録日：２０２２年５月５日、ファイルサイズ：１２，２８８バイト）。

技術分野
本開示は、重症筋無力症を治療する組成物及び方法に関し、本方法は、重症筋無力症の治療を必要とする対象に抗ＣＤ１９抗体を投与することを含む。

重症筋無力症（ＭＧ）は、シナプス後神経筋接合部上のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）又は機能的に関連する分子への抗体の結合によって引き起こされる珍しい自己免疫障害である。発生率は１００，０００人に０．３～２．８人の範囲であり、世界中で７０万超の人々がＭＧに冒されていると推定される（ＳａｎｄｅｒｓＤＢ，ＷｏｌｆｅＧＩ，ＢｅｎａｔａｒＭ，ＥｖｏｌｉＡ，ＧｉｌｈｕｓＮＥ，ＩｌｌａＩ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＳｕｍｍａｒｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１６；８７：４１９－２５（非特許文献１））。ＭＧの発生率が上昇しているという報告が存在し、これは部分的に診断の改善に起因する可能性があるが、環境要因の役割を示している可能性もある（ＧｉｌｈｕｓＮＥ，ＴｚａｒｔｏｓＳ，ＥｖｏｌｉＡ，ＰａｌａｃｅＪ，ＢｕｒｎｓＴＭ，ＶｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎＪＪＧＭ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＮａｔＲｅｖＤｉｓＰｒｉｍｅｒｓ２０１９；５：３０（非特許文献２）；ＹｉＪＳ，ＧｕｐｔｉｌｌＪＴ，ＳｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓＰ，ＮｏｗａｋＲＪ，Ｏ’ＣｏｎｎｏｒＫＣ．Ｂｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２０１８；５７：１７２－８４（非特許文献３））。

ＭＧを有する対象のおよそ８５％が全身型疾患を有すると分類され、一般的な症状には、眼瞼下垂、複視、呼吸困難、及び全身筋力低下が含まれる。逆に、ＭＧを有する対象のおよそ１５％において、症状は眼筋に限定されている（ＧｉｌｈｕｓＮＥ，ＴｚａｒｔｏｓＳ，ＥｖｏｌｉＡ，ＰａｌａｃｅＪ，ＢｕｒｎｓＴＭ，ＶｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎＪＪＧＭ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＮａｔＲｅｖＤｉｓＰｒｉｍｅｒｓ２０１９；５：３０（非特許文献２））。

いくつかの症例シリーズでは、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）でＢ細胞を枯渇させることにより、難治性全身型重症筋無力症（ＭＧ）の治療時に疾患の重症度を低下させることができることが報告されている（ＩｏｒｉｏＲ，ＤａｍａｔｏＶ，ＡｌｂｏｉｎｉＰＥ，ＥｖｏｌｉＡ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＮｅｕｒｏｌ２０１５；２６２：１１１５－９（非特許文献４））。しかしながら、全ての研究がＭＧにおける抗ＣＤ２０療法の利点を見出したわけではない。イネビリズマブは、ＣＤ１９＋Ｂ細胞を枯渇させるヒト化ｍＡｂである。ＣＤ２０発現が失われた後にＣＤ１９発現が後期抗体分泌Ｂ細胞（形質芽細胞及び一部の形質細胞）上で持続し、これは、病原性自己抗体によって引き起こされる疾患に重要であり得る。

抗コリンエステラーゼ及び免疫抑制療法（ＩＳＴ）は、医学的治療の標準治療であり、ＭＧを有する対象について、特に死亡率の低下及び生活の質（ＱＯＬ）の改善をもたらしている。ＭＧを有する対象のおよそ８５～９０％が標準治療療法に反応する（ＵｒｂａｎＰＰ，ＪａｃｏｂｉＣ，ＪａｎｄｅｒＳ．ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔａｎｄａｒｄｓａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＮｅｕｒｏｌｏｇｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＯｐｅｎ２０１８；２：Ｅ８４－９２（非特許文献５））。しかしながら、一部のＩＳＴでは、有効性の開始が遅い場合があり、有効性の持続性が制限される場合があり、長期間の使用時に副作用が生じる場合がある。加えて、ＭＧを有する対象のサブグループ（約１０～２０％）は複数の薬物組み合わせに反応せず、不応性対象と称される。したがって、作用を迅速に開始させ、良好な治療耐久性を有し、かつ不応性対象を助けることができる、ＭＧのための新たな治療薬の開発が必要とされている。経口コルチコステロイドもＭＧに一般に使用されており、かなりの副作用に関連しているため、経口コルチコステロイドの必要性を低減させることがＭＧ治療の別の重要な目標である。

ＶＩＢ５５１は、Ｂ細胞表面抗原ＣＤ１９に結合する、ヒト化され親和性最適化された脱フコシル化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。ＣＤ２０発現Ｔリンパ球のサブセットを認識して枯渇させる抗ＣＤ２０モノクローナル抗体とは対照的に、（Ｂリンパ球に加えて、ＰａｌａｎｉｃｈａｍｙＡ，ＪａｈｎＳ，ＮｉｃｋｌｅｓＤ，ｅｔａｌ．ＲｉｔｕｘｉｍａｂｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙｄｅｐｌｅｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｄＣＤ２０－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＴｃｅｌｌｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ２０１４；１９３：５８０－６（非特許文献6））、抗ＣＤ１９抗体は、Ｂ細胞系統にのみ由来するリンパ球を認識して枯渇させる。

ＳａｎｄｅｒｓＤＢ，ＷｏｌｆｅＧＩ，ＢｅｎａｔａｒＭ，ＥｖｏｌｉＡ，ＧｉｌｈｕｓＮＥ，ＩｌｌａＩ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＳｕｍｍａｒｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１６；８７：４１９－２５ＧｉｌｈｕｓＮＥ，ＴｚａｒｔｏｓＳ，ＥｖｏｌｉＡ，ＰａｌａｃｅＪ，ＢｕｒｎｓＴＭ，ＶｅｒｓｃｈｕｕｒｅｎＪＪＧＭ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＮａｔＲｅｖＤｉｓＰｒｉｍｅｒｓ２０１９；５：３０ＹｉＪＳ，ＧｕｐｔｉｌｌＪＴ，ＳｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓＰ，ＮｏｗａｋＲＪ，Ｏ’ＣｏｎｎｏｒＫＣ．Ｂｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２０１８；５７：１７２－８４ＩｏｒｉｏＲ，ＤａｍａｔｏＶ，ＡｌｂｏｉｎｉＰＥ，ＥｖｏｌｉＡ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＮｅｕｒｏｌ２０１５；２６２：１１１５－９ＵｒｂａｎＰＰ，ＪａｃｏｂｉＣ，ＪａｎｄｅｒＳ．ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔａｎｄａｒｄｓａｎｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＮｅｕｒｏｌｏｇｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＯｐｅｎ２０１８；２：Ｅ８４－９２ＰａｌａｎｉｃｈａｍｙＡ，ＪａｈｎＳ，ＮｉｃｋｌｅｓＤ，ｅｔａｌ．ＲｉｔｕｘｉｍａｂｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙｄｅｐｌｅｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｄＣＤ２０－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＴｃｅｌｌｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ２０１４；１９３：５８０－６

重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法が提供される。本方法は、ＭＧの治療を必要とする対象に、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を投与することを含み、当該抗体が６ヶ月毎に約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で静脈内投与され、それにより、ＭＧを治療する。複数の態様では、投与の２週間前に抗体の初回用量が対象に投与され、初回用量は約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇである。複数の態様では、投与の２週間後に、約３００ｍｇの、抗体の第２の用量が投与される。複数の態様では、投与は、（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも約９０％を枯渇させること、（ｉｉ）対象における感染の発生率を上昇させないこと、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）に有効である。複数の態様では、投与は、投与後約８日以内に末梢血ＣＤ２０^－形質芽細胞及び形質細胞のレベルを低下させる。複数の態様では、提供される組成物の用量は、約３００ｍｇである。複数の態様では、提供される組成物の投与は、ＭＧ関連障害の軽減に有効である。複数の態様では、提供される組成物の投与は、ＭＧ増悪の頻度の低下に有効である。複数の態様では、対象は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）である。複数の態様では、対象は、筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である。複数の態様では、対象は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）及び筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である。複数の態様では、ＭＧ増悪の頻度は、投与を欠く以外は同等の対象と比較して少なくとも約１倍低下する。複数の態様では、投与は、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアによって決定される、対象における疲労の軽減に有効である。対象は、１つ以上の追加療法を更に投与される。複数の態様では、１つ以上の追加療法は、１つ以上の標準治療療法を含む。複数の態様では、１つ以上の標準治療療法は、コルチコステロイド、非ステロイド性免疫抑制療法、又はそれらの両方を含む。複数の態様では、１つ以上の標準治療療法はコルチコステロイドを含み、コルチコステロイドはプレドニゾンを含む。複数の態様では、１つ以上の追加療法は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上である。複数の態様では、抗体は、イネビリズマブである。複数の態様では、抗体は、約３００ｍｇの用量で投与される。複数の態様では、投与は、ａ）ＭＧ日常生活動作スコアの減少、ｂ）ＭＧスコアの減少、ｃ）生活の質スコアの増加、及び／又はｄ）増悪の発生率の低下によって決定されるＭＧを治療する。複数の態様では、ＭＧは、難治性ＭＧである。複数の態様では、ＭＧの治療を必要とする対象は、ａ）米国ＭＧ財団（ＭＧＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａ）分類がＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶであること、ｂ）ＭＧ日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因すること、又はｃ）定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコアが１１以上であること、のうちの１つ以上によって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有する。複数の態様では、ＭＧの治療を必要とする対象が５ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物という投薬量を受けている場合、対象は、５ｍｇ／日までプレドニゾン投薬量を漸減される。複数の態様では、ａ）タクロリムス３ｍｇ／日以下、ｂ）アザチオプリン３ｍｇ／ｋｇ／日以下、ｃ）ミコフェノール酸モフェチル３ｇ／日以下、及び／又はｄ）ミコフェノール酸１４４０ｍｇ／日以下という最大投薬量。複数の態様では、ＭＧの治療を必要とする対象は、６以上のＭＧ－ＡＤＬＭＧ－ＡＤＬスコアによって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有し、該スコアの５０％超が眼以外の項目に起因し、ＭＧ－ＡＤＫスコアが投与後に減少する。複数の態様では、減少は、少なくとも約２ポイントの減少である。複数の態様では、方法は、ａ）Ｂ細胞サブセット表現型、ｂ）Ｂ細胞受容体レパートリー、ｃ）Ｂ細胞遺伝子発現プロファイリング、又はｄ）それらの任意の組み合わせを決定することを含む。複数の態様では、投与は、対象における成熟形質細胞の減少又は排除に有効である。複数の態様では、投与は、抗ＣＤ２０療法の投与を含む以外は同等の方法と比較してより長く持続するＢ細胞の減少又は排除をもたらす。

重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、（ａ）標準治療療法を、それを必要とする対象におけるＭＧを治療するのに十分な量で投与することと、（ｂ）配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を含む医薬組成物を、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で投与することと、を含む、方法が提供される。複数の態様では、標準治療療法は、コルチコステロイドを含む。複数の態様では、標準治療療法は、非ステロイド性免疫抑制療法を含む。複数の態様では、標準治療療法は、コルチコステロイド及び非ステロイド性免疫抑制療法を含む。複数の態様では、コルチコステロイドは、プレドニゾンを含む。複数の態様では、抗体は、イネビリズマブである。複数の態様では、用量は、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、又は２０５ｍｇ～約３０５ｍｇである。複数の態様では、用量は、約３００ｍｇである。複数の態様では、対象は、抗体の投与前に、４０細胞／μＬ以上のＣＤ１９＋Ｂ細胞数を有する。複数の態様では、対象は、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、又はクラスＩＶから選択される米国重症筋無力症財団（ＭＧＦＡ）臨床分類を有する。複数の態様では、対象は、抗ＡＣｈＲ抗体若しくは抗ＭｕＳＫ抗体、又はそれらの両方を有する。複数の態様では、対象は、免疫不全障害を有しない。

重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にイネビリズマブを投与することを含み、イネビリズマブが６ヶ月毎に約３００ｍｇの用量で静脈内投与される、方法が提供される。複数の態様では、３００ｍｇのイネビリズマブを６ヶ月毎に投与する２週間前に、３００ｍｇのイネビリズマブ初回用量が対象に投与される。複数の態様では、ＭＧと診断された対象にイネビリズマブを投与することを含む方法であって、イネビリズマブが、３００ｍｇの第１の用量で静脈内投与され、第１の用量の２週間後に３００ｍｇの第２の用量で静脈内投与され、第１の用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法が提供され得る。

ＭＧと診断された対象を治療する方法であって、ＭＧと診断された対象にイネビリズマブを投与することを含み、イネビリズマブが、（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させ、かつ（ｉｉ）対象における感染の発生率を上昇させない用量で投与される、方法が提供される。複数の態様では、イネビリズマブは、投与後約８日以内に末梢血ＣＤ２０^－形質芽細胞及び形質細胞を更に枯渇させる。複数の態様では、用量は、３００ｍｇである。

ＭＧ関連障害を軽減する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にイネビリズマブを投与することを含み、イネビリズマブが、３００ｍｇの第１の用量で静脈内投与され、第１の用量の２週間後に３００ｍｇの第２の用量で静脈内投与され、第１の初回用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法が提供される。

ＭＧ増悪の頻度を低下させる方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にイネビリズマブを投与することを含み、イネビリズマブが、３００ｍｇの第１の用量で静脈内投与され、第１の用量の２週間後に３００ｍｇの第２の用量で静脈内投与され、第１の用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法が提供される。

本方法のうちのいずれかの複数の態様では、対象は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）である。複数の態様では、対象は、筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である。複数の態様では、対象は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）及び筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である。複数の態様では、イネビリズマブの投与は、ＭＧ増悪の頻度を低下させる。複数の態様では、イネビリズマブの投与は、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアによって決定される疲労を軽減する。複数の態様では、対象は、１つ以上の追加療法を更に投与される。複数の態様では、１つ以上の追加療法は、１つ以上の標準治療療法を含む。複数の態様では、標準治療療法は、コルチコステロイド、非ステロイド性免疫抑制療法、又はそれらの両方を含む。複数の態様では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。複数の態様では、１つ以上の追加療法は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上である。複数の態様では、イネビリズマブは、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。複数の態様では、イネビリズマブは、静脈内投与される。複数の態様では、イネビリズマブの投与は、ａ）ＭＧ日常生活動作スコアの減少、ｂ）ＭＧスコアの減少、ｃ）生活の質スコアの増加、及び／又はｄ）増悪の発生率の低下によって決定されるＭＧを治療する。複数の態様では、ＭＧは、難治性ＭＧである。複数の態様では、ＭＧの治療を必要とする対象は、ａ）米国ＭＧ財団分類がＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶであること、ｂ）ＭＧ日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因すること、又はｃ）定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコアが１１以上であること、のうちの１つ以上によって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有する。複数の態様では、ＭＧの治療を必要とする対象が５ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物という投薬量を受けている場合、対象は、５ｍｇ／日までプレドニゾン投薬量を漸減される。複数の態様では、ａ）タクロリムス約３ｍｇ／日以下、ｂ）アザチオプリン約３ｍｇ／ｋｇ／日以下、ｃ）ミコフェノール酸モフェチル約３ｇ／日以下、及び／又はｄ）ミコフェノール酸約１４４０ｍｇ／日以下という最大投薬量。複数の態様では、ＭＧ－ＡＤＫスコアは、イネビリズマブの投与後に減少する。複数の態様では、減少は、少なくとも約２ポイントの減少である。複数の態様では、方法は、ａ）Ｂ細胞サブセット表現型、ｂ）Ｂ細胞受容体レパートリー、ｃ）Ｂ細胞遺伝子発現プロファイリング、又はｄ）それらの任意の組み合わせを決定することを含む。複数の態様では、本明細書に提供される組成物の投与は、対象における成熟形質細胞の減少又は排除に有効である。複数の態様では、投与は、抗ＣＤ２０療法の投与を含む以外は同等の方法と比較してより長く持続するＢ細胞の減少又は排除をもたらす。

本記述は、ＭＧの治療を必要とする対象におけるＭＧを治療する方法、ＭＧと診断された対象を治療する方法、ＭＧの治療を必要とする対象におけるＭＧ関連障害を軽減する方法、及びＭＧの治療を必要とする対象におけるＭＧ増悪の頻度を低下させる方法を提供する。

複数の態様では、本開示は、ＭＧを治療する方法を提供する。本方法では、ＶＩＢ５５１がＭＧの治療を必要とする対象に投与される。ＶＩＢ５５１は、６ヶ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される。本方法の複数の態様では、３００ｍｇ用量のＶＩＢ５５１が６ヶ月毎に投与される２週間前に、３００ｍｇ初回用量のＶＩＢ５５１が投与される。

複数の態様では、本開示は、ＭＧと診断された対象を治療する方法を提供する。かかる方法の１つでは、ＶＩＢ５５１がＭＧと診断された対象に投与される。ＶＩＢ５５１は、３００ｍｇの第１の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量の２週間後に３００ｍｇの第２の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される。ＶＩＢ５５１がＭＧと診断された対象に投与されるＭＧと診断された対象を治療する別のかかる方法では、ＶＩＢ５５１は、（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させ、かつ（ｉｉ）対象における感染のリスクを上昇させない用量で投与される。ＭＧと診断された対象を治療する方法の複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、投与後８日以内に末梢血ＣＤ２０形質芽細胞及び形質細胞を更に枯渇させる。更に他の態様では、ＶＩＢ５５１用量は、３００ｍｇである。更に更なる態様では、ＶＩＢ５５１は、静脈内投与される。

複数の態様では、本開示は、ＭＧ関連障害を軽減する方法を提供する。本方法では、ＶＩＢ５５１がＭＧの治療を必要とする対象に投与される。ＶＩＢ５５１は、３００ｍｇの第１の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量の２週間後に３００ｍｇの第２の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される。

複数の態様では、本開示は、ＭＧ増悪の頻度を低下させる方法を提供する。本方法では、ＶＩＢ５５１がＭＧの治療を必要とする対象に投与される。ＶＩＢ５５１は、３００ｍｇの第１の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量の２週間後に３００ｍｇの第２の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される。

本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、対象は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）である。本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、対象は、筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である。本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、対象は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）及び筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である。本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、ＶＩＢ５５１の投与は、ＭＧ増悪の頻度を低下させる。本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、ＶＩＢ５５１の投与は、疲労を軽減する。

複数の態様では、対象は、１つ以上の追加療法を更に投与される。対象が１つ以上の追加療法を更に投与される複数の態様では、１つ以上の追加療法は、１つ以上の標準治療療法である。複数の態様では、１つ以上の追加療法が１つ以上の標準治療療法である態様は、追加療法はコルチコステロイドであり、これは、プレドニゾンであり得る。対象が１つ以上の追加療法を更に投与される複数の態様では、１つ以上の追加療法は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上である。

本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域を有する。本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、ＶＩＢ５５１の投与は、ＭＧを治療する。本明細書に提供される方法のうちのいずれかの複数の態様では、ＭＧは、難治性ＭＧである。

本開示の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に説明されている。本開示の特徴及び利点のより良い理解は、本開示の原理が利用される例証的な実施形態及び添付の図面を説明する以下の発明を実施するための形態を参照することによって得られるであろう。

例示的な試験フロー図を示す。ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団の設計スキームを示す。ＡＣｈＲ－Ａｂ＋＝アセチルコリン受容体に対して抗体陽性である被験者の集団、ＣＳ＝コルチコステロイド、Ｄ＝日、ＩＶ＝静脈内、ＭＧ＝重症筋無力症、ＭＧ－ＡＤＬ＝重症筋無力症日常生活動作スコア、ＭＧＦＡ＝米国重症筋無力症財団、ＯＬＰ＝非盲検期間、ＱＭＧ＝定量的重症筋無力症評価、ＲＣＰ＝無作為化対照期間、ＳｏＣ＝標準治療。ＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団の設計スキームを示す。ＣＳ＝コルチコステロイド、Ｄ＝日、ＩＶ＝静脈内、ＭＧ＝重症筋無力症、ＭＧ－ＡＤＬ＝重症筋無力症日常生活動作スコア、ＭＧＦＡ＝米国重症筋無力症財団分類、ＭｕＳＫ－Ａｂ＋＝筋特異的キナーゼに対して抗体陽性である被験者の集団、ＯＬＰ＝非盲検期間、ＱＭＧ＝定量的重症筋無力症評価、ＲＣＰ＝無作為化対照期間、ＳｏＣ＝標準治療。ＶＩＢ５５１抗体のＶＨ（配列番号１）及びＶＬ（配列番号２）アミノ酸配列を示す。図５Ａ～５Ｃは、ＭＧにおける可能性のあるイネビリズマブ作用機序を説明するグラフィックスである。図５Ａは、イネビリズマブがＣＤ１９受容体を標的とし、その結果、自己抗体産生を阻害し、循環Ｂ細胞を枯渇させることを示す。図５Ｂは、自己抗体がＭＧにおける神経筋接合部の正常な構造及び機能を破壊することを示す。図５Ｃは、抗ＡＣｈＲ自己抗体が、１）補体活性化及び筋膜損傷、２）ＡＣｈＲ架橋及び内部移行、並びに３）受容体の直接遮断により、ＭＧを引き起こすことを示す。抗ＭｕＳＫ自己抗体は、ＭｕＳＫ／ＬＲＰ４相互作用の破壊によりＭＧを引き起こし、これは、ＡＣｈＲクラスター形成を妨害する。ＡＣｈ＝アセチルコリン、ＡＣｈＲ＝アセチルコリン受容体、抗ＡＣｈＲＡｂ＝抗アセチルコリン受容体抗体、ＬＲＰ４＝ＬＤＬ受容体関連タンパク質４、ＭｕＳＫ＝筋特異的チロシンキナーゼ、ＮＭＪ＝神経筋接合部。

詳細な説明
ＶＩＢ５５１（ＨＺＮ５５１、ＭＥＤＩ５５１、ＵＰＬＩＺＮＡ（商標）、又はイネビリズマブとも称される）を含む組成物、並びに重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法、ＭＧ関連障害を軽減する方法、ＭＧ増悪の頻度を低下させる方法、及びＭＧ関連生活の質を改善するための方法におけるその有用性が本明細書に記載される。複数の態様では、本開示は、重症筋無力症を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にＶＩＢ５５１を投与することを含み、ＶＩＢ５５１が６ヶ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、方法を提供する。１つ以上の標準治療療法でコントロール不良の疾患を有する対象におけるＭＧを治療するためにＶＩＢ５５１を利用する方法も提供される。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、主題が関連する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が優先される。加えて、本明細書に記載の材料、方法、及び実施例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数指示対象を含む。

範囲は、本明細書では、「概数（ａｂｏｕｔ）」である１つの特定の値から及び／又は「概数（ａｂｏｕｔ）」である別の特定の値までと表すことができる。かかる範囲が表される場合、複数の態様は、一方の特定の値から及び／又は他方の特定の値までを含む。同様に、先行の「約（ａｂｏｕｔ）」を使用することにより、値が近似値として表される場合、その特定の値が複数の態様を形成することが理解されるであろう。それらの範囲の各々の端点が、他方の端点との関連で有意であるのみならず、他方の端点とは無関係に有意であることも更に理解されるであろう。本明細書で使用される「約」という用語は、特定の使用との関連で記載された数値からプラス又はマイナス１５％の範囲を指す。例えば、約１０は、８．５～１１．５の範囲を含む。「約」という用語は、値の測定における典型的な誤差又は不正確さも指す。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、診断、予後、又は療法が所望される任意の個体、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。「対象」という用語は、疾患に罹患している、罹患している可能性が高い、又は罹患している疑いのあるヒト又は非ヒト哺乳動物を意味し得る。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用される。複数の態様では、対象は、哺乳動物である。哺乳動物には、霊長類、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに非霊長類、例えば、実験動物（ウサギ及び齧歯類、例えば、モルモット、ラット、又はマウスなど）を含む飼育動物、並びにペット及び家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、並びに野生動物、鳥、爬虫類、魚などの非飼育動物が含まれる。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、本明細書に記載の方法から利益を得る可能性があるか、又は利益を得るであろう対象を含む。治療を必要とする対象には、状態又は障害を既に有する対象、状態又は障害を有する傾向がある対象、状態又は障害が疑われる対象、並びに状態又は障害が予防、改善、又は逆転される対象が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「正常な対象」という用語は、いずれの疾患にも罹患していないか、又は疾患若しくは状態に罹患している疑いのない任意の健常な個体、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。

本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療する」とは、疾患、状態、若しくは障害と闘う目的のための対象の管理及びケアを説明し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するための、又は疾患、状態、若しくは障害を排除するための、本明細書に記載の方法に使用されるＶＩＢ５５１の投与を含む。したがって、「治療する」又は「治療すること」という用語は、治療的手段及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、疾患（例えば、ＭＧ）の進行を予防する、減速させる（軽減する）、又は改善することが目的である。有益な又は所望の臨床結果には、症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）疾患の逆転が含まれるが、これらに限定されない。「治療する」という用語は、インビトロでの細胞の治療又は動物モデルの治療も含むことができる。

核酸配列又はタンパク質配列について言及する場合、「同一性」という用語は、２つの配列間の類似性を示すために使用される。別途指示されない限り、本明細書に記載の同一性パーセントは、デフォルトパラメータを使用するワールドワイドウェブアドレス：blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgiで入手可能なＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定される。

全身型重症筋無力症（ＭＧ）は、少なくとも眼筋力、球根筋力、呼吸筋力、及び四肢筋力低下を特徴とする慢性自己免疫性障害である。疾患は、部分的には、神経筋接合部（ＮＭＪ）の構成要素に対して反応性の自己抗体によって引き起こされる。胸腺摘出術、モノクローナル抗体療法、抗コリンエステラーゼ療法、免疫抑制薬、血漿交換法、及び静脈内免疫グロブリンを含む標準治療療法は、疾患のコントロールに無効である可能性があり、様々な毒性に関連している。ＭＧは、ほとんどの場合、コリンエステラーゼ阻害剤と免疫抑制薬の組み合わせで治療される。コリンエステラーゼ阻害剤療法は限定的であり、抗筋特異的チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）抗体関連ＭＧを有する対象の治療に有害である可能性さえあり、これは、恐らく、神経筋接合部（ＮＭＪ）でのアセチルコリンエステラーゼ濃度が低いためである。更に、アザチオプリン、ミコフェノール酸塩、シクロスポリン、タクロリムスなどのコルチコステロイド節約型免疫抑制剤が治療レジメンに追加される場合があるが、コルチコステロイドと比較して作用開始がより遅く、骨髄抑制及び肝毒性などの有害事象のリスクを有するため、臨床反応は様々である。したがって、現在の標準治療療法の制限に対処する有効な治療が依然として必要とされている。

イネビリズマブ
ＭＧの病態生理学は、部分的には、Ｂ細胞媒介性免疫及び特異的抗体の産生によって引き起こされる。したがって、イネビリズマブを含む組成物、及びＭＧの治療のためにそれを使用する方法が本明細書に提供される。複数の態様では、対象は、それぞれ、ＡＣｈＲ－Ａｂ^＋又はＭｕＳＫ－Ａｂ^＋である、抗アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）又は抗筋特異的チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）抗体を有する。

ＭＧを有する対象のおよそ８５％は、ＡＣｈＲに対する検出可能な抗体を有し、およそ７％は、筋特異的キナーゼ（ＭｕＳＫ）に対する検出可能な抗体を有する（ＨｅｈｉｒａｎｄＳｉｌｖｅｓｔｒｉ，２０１８）。アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）ＭＧの抗体は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプであり、それ故に、補体を活性化することができる。臨床症状は、（１）アセチルコリン結合部位の直接遮断、（２）受容体エンドサイトーシス及び分解を増加させる二価抗体によるＡＣｈＲの架橋、並びに（３）全筋終板の補体媒介性損傷によって引き起こされる。ＭｕＳＫ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）ＭＧの抗体は、主にＩｇＧ４アイソタイプのものであり、それ故に、因子Ｃ１ｑに結合することができず、補体活性化を引き起こすことができない。ＡＣｈＲＡｂ＋ＭＧとＭｕＳＫ－Ａｂ＋ＭＧとの間には類似点があるが、首の筋肉、肩の筋肉、顔面の筋肉、及び球根筋の関与は、ＭｕＳＫ－Ａｂ＋疾患においてより一般的である（ＨａａｎｄＲｉｃｈｍａｎ，２０１５）。これらのサブグループ間で治療反応が相違し、ＭｕＳＫＡｂ＋対象は、ＡＣｈＲＡｂ＋対象と比較して、抗コリンエステラーゼ剤に対する反応性がより低く、ステロイド依存性のままである可能性がより高い。

ＶＩＢ５５１及びその作製方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００８／０３１０５６として公開された国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９１６号に記載されている（同第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９１６号ではＶＩＢ５５１を「１６Ｃ４」と称している）。複数の態様では、ＶＩＢ５５１（ＨＺＮ５５１、ＭＥＤＩ５５１、ＵＰＬＩＺＮＡ（商標）、又はイネビリズマブとも称され、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１１／８５２，１０６号及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／２９６１３号に開示されている）は、本明細書に開示される方法のうちのいずれかで投与される。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、図４に示されるようにＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を有し得る。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み得る。本方法で投与されるＶＩＢ５５１は、ＶＩＢ５５１アミノ酸配列の機能を変化させないアミノ酸残基の１つ以上の変化を除いて、図４に示されるようにＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を有し得る。アミノ酸変化の数は、１個のアミノ酸残基変化、２個のアミノ酸残基変化、３個のアミノ酸残基変化、４個のアミノ酸残基変化、又は５個のアミノ酸残基変化であり得る。複数の態様では、本明細書に開示される方法に使用されるＶＩＢ５５１は、図４に開示されるＶＨ配列及びＶＬ配列と少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％同一である。本方法で投与されるＶＩＢ５５１は、図４に示されるＶＨ配列及びＶＬ配列のＣＤＲアミノ酸配列を有し得るが、図４に示されるＶＨ配列及びＶＬ配列のフレームワーク領域に１つ以上の改変を有し得る。ＶＩＢ５５１の各々のＣＤＲのアミノ酸配列は、以下のとおりである：ＶＨＣＤＲ１（配列番号３）、ＶＨＣＤＲ２（配列番号４）、ＶＨＣＤＲ３（配列番号５）、ＶＬＣＤＲ１（配列番号６）、ＶＬＣＤＲ２（配列番号７）、及びＶＬＣＤＲ３（配列番号８）。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、配列番号９のアミノ酸を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸を含む軽鎖を含み得る。本方法で投与されるＶＩＢ５５１は、ＶＩＢ５５１の機能を変化させないアミノ酸残基の１つ以上の変化を除いて、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有し得る。アミノ酸変化の数は、１個のアミノ酸残基変化、２個のアミノ酸残基変化、３個のアミノ酸残基変化、４個のアミノ酸残基変化、又は５個のアミノ酸残基変化であり得る。

複数の態様では、別の抗ＣＤ１９抗体が、本明細書に開示される方法のうちのいずれかにおいて対象に置換されてもよい。複数の態様では、他の抗ＣＤ１９抗体は、ＶＩＢ５５１以外である場合、例えば、ＣＤ１９抗体、例えば、ＭＯＲ００２０８（Ｘｍａｂ５５７４若しくはタファシタマブとも称され、米国特許出願第２０１７０１３７５１６号に開示されている）、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ（ＷＯ９４／１１０２６における抗体Ｃ２Ｂ８）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（登録商標）若しくはＰＲＯ７０７６９とも称され、Ｖｕｇｍｅｙｓｔｅｒ，Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２８（２００５）：２１２－２１９、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＷＯ２００６／０８４２６４に開示されている）、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ－ＣＤ２０若しくはＡｚｅｒｒａ（登録商標）とも称され、ＷＯ０４／３５６０７において抗体２Ｆ２として開示されている）、若しくはオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標）とも称され、ＷＯ２０１７／１４８８８０に開示されている）；抗ＣＤ２２抗体、例えば、エプラツズマブ（ＵＳ５，７８９，５５４における抗体ｈＬＬ２）；又はＢＬｙＳ阻害剤、例えば、ベリムマブ（Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ－Ｂとも称され、ＷＯ０２／０２６４１に開示されている）、ＢＲ３－Ｆｃ（ＷＯ０５／００３５１に開示されている）、ＡＭＧ－６２３（ブリシビモドとも称され、ＰｕｂＣｈｅｍＳＩＤ：１６３３１２３４１）、若しくはアタシセプト（米国特許出願公開第２００６００３４８５２号）などのうちのいずれかであり得る。

本明細書に開示される方法で投与されるＶＩＢ５５１は、２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩、７０ｍＭＮａＣｌ、１０６ｍＭ（４％［ｗ／ｖ］）トレハロース二水和物、及び０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む名目上１０ｍＬのＶＩＢ５５１溶液を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で充填した１０ｍＬのバイアル中にパッケージされ得る。本開示のＶＩＢ５５１を含むキット又は容器、及びそれらを利用するための説明書も提供される。

治療方法
ＭＧの治療のためにイネビリズマブを使用する方法が本明細書に提供される。イネビリズマブは、任意の用量で投与することができる。複数の態様では、対象は、イネビリズマブでの治療前にプレコンディショニング治療を受ける場合もある。複数の態様では、対象は、イネビリズマブでの治療前に治療薬の漸減を受ける場合もある。したがって、イネビリズマブを含む様々な治療レジメンが企図される。

複数の態様では、本明細書に開示される方法は、ＡＣｈＲＡｂ＋のＭＧを有する対象を治療するために使用される。複数の態様では、本明細書に開示される方法は、ＭｕＳＫ－Ａｂ＋のＭＧを有する対象を治療するために使用される。複数の態様では、本明細書に開示される方法は、ＡＣｈＲＡｂ＋及びＭｕＳＫ－Ａｂ＋のＭＧを有する対象を治療するために使用される。複数の態様では、方法は、対象のセロステータスを決定することを含む。セロステータスは、イネビリズマブでの治療前、治療中、又は治療後に評価され得る。

複数の態様では、標準治療療法でコントロール不十分な疾患を有する対象を治療する方法が提供される。例示的な標準治療療法が本明細書に記載されており、コルチコステロイド及び非ステロイド性免疫抑制療法を含むが、これらに限定されない。複数の態様では、担当医によって決定される、追加治療を正当化するのに十分な疾患重症度を有する、症状コントロール不十分な対象が治療される。不十分な症状コントロールは、（ａ）米国ＭＧ財団分類がＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶであること、（ｂ）ＭＧ日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因すること、又は（ｃ）定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコアが１１以上であること、のうちの１つ以上を有するときにも決定できる。

複数の態様では、治療薬の漸減を含む方法が提供される。治療薬は、イネビリズマブの投与前に、イネビリズマブの投与と同時に、又はイネビリズマブでの治療後に漸減され得る。複数の態様では、本開示の組成物で治療され得る対象は、１日おきに約４０ｍｇ／日又は８０ｍｇのプレドニゾンでの治療を受けている。複数の態様では、５ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物で治療されている対象は、５ｍｇ／日の投薬量に達するまでステロイド漸減を受け得る。漸減は、イネビリズマブの投与前、投与と同時に、又は投与後の任意の時点で始まり得る。

本明細書に記載の方法におけるイネビリズマブを含む組成物の投与は、６ヶ月毎又はおよそ６ヶ月毎であり得る。例えば、イネビリズマブ又はその誘導体の投与は、６ヶ月毎、１８０日毎、約１７０～約１９０日毎、約１７５～約１８５日毎、約１７５～約１９０日毎、又は約１７０～約１８５日毎であり得る。イネビリズマブの投与は、約２６週間毎、約２５週間毎、約２７週間毎、約２５～約２７週間毎、約２５～約２６週間毎、又は約２６～約２７週間毎であり得る。本明細書に記載の方法においてイネビリズマブ又はその誘導体を６ヶ月毎に投与する前に、イネビリズマブ又はイネビリズマブ誘導体初回用量が対象に投与され得る。初回用量が投与される場合、初回用量は、およそ６ヶ月毎の投与のおよそ２週間前に投与され得る。およそ６ヶ月毎の投与のおよそ２週間前の初回用量の投与は、およそ６ヶ月毎の投与の１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、又は１６日前の初回用量の投与であり得る。初回用量は、経口コルチコステロイドと同時投与されても同時投与されなくてもよい。

本明細書に記載の方法で静脈内投与されるイネビリズマブの用量は、３００ｍｇ又はおよそ３００ｍｇであり得る。およそ３００ｍｇの用量は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量であり得るか、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇの用量であり得るか、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇの用量であり得るか、約２０５ｍｇ～約３０５ｍｇの用量であり得るか、又は２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、若しくは３２５ｍｇの用量であり得る。

複数の態様では、対象は、ＡＣｈＲ－Ａｂ＋セロステータスを有する対象の場合、１日目及び１５日目に約３００ｍｇの用量のイネビリズマブを投与され、その後、６ヶ月時点で（１８３日目に）３００ｍｇを注入される。複数の態様では、ＭｕＳＫ－Ａｂ＋セロステータスを有する対象は、無作為化対照期間の１日目及び１５日目にイネビリズマブを投与され得る。この治療期間後、対象は、非盲検期間の開始後１日目及び１５日目に、かつ６ヶ月時点で（１８３日目に）、イネビリズマブの注入を受けることができる。１５日目に、無作為化対照期間中にイネビリズマブを受けた参加者は、プラセボを受けることができ、無作為化対照期間中にプラセボを受けた参加者は、イネビリズマブを受ける。

複数の態様では、本開示は、ＭＧ関連障害を軽減する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にＶＩＢ５５１を投与することを含む、方法を対象とする。複数の態様では、本開示は、ＭＧ増悪の頻度を低下させる方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にＶＩＢ５５１を投与することを含む、方法を対象とする。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、ＭＧ増悪の頻度を低下させることによってＭＧを治療する。複数の態様では、ＭＧ増悪の頻度は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％、又は約４００％低下する。複数の態様では、ＭＧ増悪の頻度は、少なくとも約１倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、１２０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、又は５００倍低下する。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、疲労を軽減することによってＭＧを治療する。複数の態様では、疲労は、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアを使用して測定される。複数の態様では、ＶＩＢ５５１での治療は、少なくとも約１ポイント、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、又はそれ以上のＮｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアの改善をもたらす。

ＶＩＢ５５１は、ＭＧの治療を必要とする対象を治療する方法に使用される場合もあり、この方法では、ＶＩＢ５５１は、（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させ、かつ（ｉｉ）対象における感染のリスクを上昇させない用量で投与される。少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させる用量は、末梢血ＣＤ２０^－形質芽細胞及び形質細胞も枯渇させ得る。循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させる用量は、６ヶ月間超にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞を枯渇させ得る。これは、少なくとも９ヶ月間又は少なくとも１年間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させ得る。

本治療方法における少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させるＶＩＢ５５１の用量は、ＭＧ対象における感染のリスクを上昇させない用量でもある。感染のリスクは、ＭＧ対象において、ＶＩＢ５５１の投与前の感染のリスクと比較して上昇しない可能性がある。感染のリスクは、ＭＧ対象において、ＶＩＢ５５１で治療されていない対象と比較して上昇しない可能性がある。複数の態様では、感染のリスクは、典型的な肺炎、ベータ溶血性連鎖球菌感染、気管支炎、結膜炎、ウイルス性結膜炎、真菌皮膚感染、ウイルス性胃腸炎、胃腸感染、歯肉炎、膀胱炎、帯状疱疹、インフルエンザ、咽頭炎、ウイルス性髄膜炎、筋膿瘍、口腔ヘルペス、外耳炎、歯周炎、肺炎、鼻炎、網膜炎、腎盂膀胱炎、網膜炎、副鼻腔炎、尿路感染、陰股部白癬、敗血症性ショック、又は上気道感染による感染のリスク、又はそれをもたらすリスクであり得る。

ＭＧの治療を必要とする対象を治療する方法に使用され得るＶＩＢ５５１の用量であって、少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させ、対象における感染のリスクを上昇させない、ＶＩＢ５５１の用量は、およそ３００ｍｇの用量であり得る。およそ３００ｍｇは、２５０ｍｇ～３５０ｍｇの用量であり得るか、２７５～３２５ｍｇの用量であり得るか、２９０～３１０ｍｇの用量であり得るか、２０５～３０５ｍｇの用量であり得るか、又は３００ｍｇの用量であり得る。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、ＭＧを治療し、重症筋無力症生活の質－１５改訂スコア（ＭＧＱＯＬ－１５ｒ）の変化をもたらす。複数の態様では、ＶＩＢ５５１での治療は、少なくとも約１ポイント、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、又はそれ以上のＭＧＱＯＬ－１５ｒスコアの改善をもたらす。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、ＭＧを治療し、定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコアの変化をもたらす。ＱＭＧは、眼（２項目）、顔面（１項目）、球根（２項目）、粗大運動（６項目）、体軸（１項目）、及び呼吸（１項目）の１３項目で構成された実証された結果である。各項目は、０～３ポイントの可能なスコアを有する。合計スコア範囲は０～３９ポイントであり、より高いスコアがより重篤な疾患を示す。ＱＭＧスコアの３ポイントの改善は、臨床的に意義があるとみなされる（ＢａｒｏｈｎＲ，ＭｃＩｎｔｉｒｅＤ，ＨｅｒｂｅｌｉｎＬ，ＷｏｌｆｅＧ，ＮａｔｉｏｎｓＳ，ＢｒｙａｎＷ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｔｈｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓｓｃｏｒｅ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ１９９８；８４１：７６９－７２、ＺｉｎｍａｎＬ，ＢａｒｙｓｈｎｉｋＤ，ＢｒｉｌＶ．Ｓｕｒｒｏｇａｔｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｓｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２００８；３７：１７２－６）。複数の態様では、ＶＩＢ５５１での治療は、少なくとも約１ポイント、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、又はそれ以上のＱＭＧスコアの変化をもたらす。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、ＭＧを治療し、重症筋無力症日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアの改善をもたらす。ＭＧＡＤＬは、機器を必要とせず、かつ１０分で施行することができる実証された尺度である（ＷｏｌｆｅＧＩ，ＢａｒｏｈｎＲＪ，ＦｏｓｔｅｒＢＭ，ＪａｃｋｓｏｎＣＥ，ＫｉｓｓｅｌＪＴ，ＤａｙＪＷ，ｅｔａｌ；ＭｙａｓｔｈｅｎｉａＧｒａｖｉｓ－ＩＶＩＧＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｉｎｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２００２；２６：５４９－５２）。複数の態様では、ＶＩＢ５５１での治療は、少なくとも約１ポイント、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、又はそれ以上のＭＧ－ＡＤＬの改善をもたらす。複数の態様では、ＶＩＢ５５１での治療は、少なくとも３ポイントのＭＧ－ＡＤＬの改善をもたらす。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、ＭＧを治療し、重症筋無力症複合スコア（ＭＧＣ）の改善をもたらす。ＭＧＣは、ＭＧの症状及び徴候を測定するＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧからの検査項目からなり、重み付けされた応答オプションを有する（ＢｕｒｎｓＴＭ，ＣｏｎａｗａｙＭ，ＳａｎｄｅｒｓＤＢ；ＭＧＣｏｍｐｏｓｉｔｅａｎｄＭＧ－ＱＯＬ１５ＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＴｈｅＭＧＣｏｍｐｏｓｉｔｅ：ａｖａｌｉｄａｎｄｒｅｌｉａｂｌｅｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１０；７４：１４３４－４０）。複数の態様では、ＶＩＢ５５１での治療は、少なくとも約１ポイント、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、又はそれ以上のＭＧＣスコアの改善をもたらす。

ＭＧの治療を必要とする対象を治療する方法に使用され得るＶＩＢ５５１の用量は、およそ６ヶ月に１回、又は７ヶ月に１回、又は８ヶ月に１回、又は９ヶ月に１回、又は１０ヶ月に１回、又は１１ヶ月に１回、又は１年に１回の間隔で静脈内投与される用量であり得る。複数の態様では、本明細書に開示される方法において投与されるＶＩＢ５５１は、およそ６ヶ月毎の間隔であり得る。およそ６ヶ月毎は、６ヶ月毎、１８０日毎、１７０～１９０日毎、１７５～１８５日毎、１７５～１９０日毎、又は１７０～１８５日毎の投与であり得る。およそ６ヶ月毎は、２６週間毎、２５週間毎、２７週間毎、２５～２７週間毎、２５～２６週間毎、又は２６～２７週間毎の投与であり得る。本明細書に開示される方法においてＶＩＢ５５１をおよそ６ヶ月毎に投与する前に、ＶＩＢ５５１初回用量がＭＧ対象に投与され得る。ＶＩＢ５５１初回用量は、およそ６ヶ月毎のＶＩＢ５５１投与の約２週間前に投与され得る。およそ６ヶ月毎のＶＩＢ５５１投与のおよそ２週間前の初回ＶＩＢ５５１用量の投与は、およそ６ヶ月毎のＶＩＢ５５１投与の１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、又は１６日前の初回ＶＩＢ５５１用量の投与であり得る。初回ＶＩＢ５５１用量は、経口コルチコステロイド又は任意の標準治療用量と同時投与されても同時投与されなくてもよい。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、静脈内投与される。

複数の態様では、本開示は、重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にＶＩＢ５５１を投与することを含み、ＶＩＢ５５１が６ヶ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、方法を対象とする。複数の態様では、３００ｍｇのＶＩＢ５５１を６ヶ月毎に投与する２週間前に、３００ｍｇのＶＩＢ５５１初回用量が対象に投与される。複数の態様では、本開示は、ＭＧと診断された対象を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にＶＩＢ５５１を投与することを含み、ＶＩＢ５５１が、３００ｍｇの第１の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量の２週間後に３００ｍｇの第２の初回用量で静脈内投与され、第１の初回用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法を対象とする。

複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、約３００ｍｇの用量で投与され得る。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、約２０５ｍｇ～約３０５ｍｇの用量で投与され得るか、又は３００ｍｇの用量であり得る。複数の態様では、対象は、１回以上のＶＩＢ５５１初回用量を受け得る。複数の態様では、対象は、１回、２回、３回、又はそれ以上の初回用量を受け得る。複数の態様では、初回用量は、約３００ｍｇであり得る。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、約２０５ｍｇ～約３０５ｍｇの初回用量で投与され得るか、又は３００ｍｇの初回用量で投与され得る。複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、約３００ｍｇの第１の初回用量で静脈内投与され得、第１の初回用量の２週間後に約３００ｍｇの第２の初回用量で静脈内投与され得、第１の初回用量後６ヶ月毎に約３００ｍｇの後続用量で静脈内投与され得る。

追加療法
複数の態様では、ＶＩＢ５５１は、１つ以上の追加療法とともに投与される。複数の態様では、１つ以上の追加療法は、１つ以上の標準治療療法である。複数の態様では、追加療法は、免疫抑制剤、抗コリンエステラーゼ、手術（例えば、胸腺摘出術）、血漿交換、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

複数の態様では、追加療法は、免疫抑制剤を含む。免疫抑制剤は、ＭＧ衰弱を引き起こす抗体を減少させる又は排除するのに役立つ。同時に、それらは、治療された対象を感染及び他の疾患に罹り易くする可能性のある抗体の体内での産生を減少させる場合もある。

複数の態様では、追加療法は、コルチコステロイドである。複数の態様では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。プレドニゾンは筋無力症の治療に非常に有効であり得るが、重篤な副作用のリスクを伴い、副作用の重症度は、プレドニゾンの用量及びそれが使用される期間に依存する。副作用には、不眠症、気分変化、体重増加、体液貯留、感染に対する耐性の低下、糖尿病に対する易罹患性の増加、高血圧、骨粗しょう症、緑内障、白内障、及び胃潰瘍、並びに多くの他のあまり一般的ではない副作用が含まれる。したがって、複数の態様では、対象は、イネビリズマブの投与によりプレドニゾン関連副作用の軽減を経験する。

複数の態様では、１つ以上の追加療法は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上である。複数の態様では、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上の投薬量は、最大で、およそ、アザチオプリン３ｍｇ／ｋｇ／日以下、ミコフェノール酸モフェチル３ｇ／日以下、ミコフェノール酸１４４０ｍｇ／日以下、及び／又はタクロリムス３ｍｇ／日以下である。

複数の態様では、追加療法は、抗コリンエステラーゼを含む。抗コリンエステラーゼ薬は、ＭＧにおける異常な免疫系攻撃に直接対抗しないが、一部の対象においてＭＧ症状を部分的に又は完全にコントロールし得る。複数の態様では、抗コリンエステラーゼは、臭化ピリドスチグミンを含む。

複数の態様では、追加療法は、リツキシマブではない抗ＣＤ２０抗体を含む。複数の態様では、慢性ＭＧを有する対象は、リツキシマブが主に短命のＣＤ２０陽性形質細胞前駆体を標的とする及び／又はメモリー細胞を減少させるため、リツキシマブを投与されない。対照的に、慢性ＭＧでは、対象は、疾患病理に寄与し、かつリツキシマブによって枯渇されないＣＤ２０陰性形質細胞プールを保持し得る。したがって、イネビリズマブは、一部の成熟形質細胞を含む免疫病原性を引き起こすかなりの割合のＢ細胞を潜在的に標的とすることにより、抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ）よりも長く持続するＢ細胞枯渇をもたらし得る。複数の態様では、イネビリズマブの投与は、抗ＣＤ２０剤と比較してより長く持続するＢ細胞枯渇をもたらす。複数の態様では、イネビリズマブを投与された対象は、少なくとも約又は最大約約１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも２０日間、少なくとも２５日間、又は少なくとも３０日間にわたってＢ細胞枯渇を経験する。複数の態様では、Ｂ細胞枯渇は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間にわたって持続し得る。複数の態様では、Ｂ細胞枯渇は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、又は１２ヶ月間にわたって持続し得る。

評価
神経障害生活の質疲労スコア
複数の態様では、本明細書に提供される方法は、神経障害生活の質疲労スコアを決定することを含む。複数の態様では、イネビリズマブでの治療後、神経障害生活の質疲労スコアは、イネビリズマブを投与されていない以外は同等の対象と比較して減少する。複数の態様では、スコアは、イネビリズマブでの治療後、少なくとも約０～２、１～３、２～５、又は３～５ポイント減少する。複数の態様では、スコアは、イネビリズマブでの治療後、少なくとも約１、２、３、４、５、又は６ポイント減少する。

患者の全体的印象変化（ＰＧＩＣ）
複数の態様では、本明細書に提供される方法は、患者の全体的印象変化（ＰＧＩＣ）のレベルを決定することを含む。自己報告尺度であるＰＧＩＣは、治療の有効性に関する対象の信念を反映する。ＰＧＩＣは、全体的改善に対する対象の評価を示す７段階評価である。複数の態様では、イネビリズマブでの治療後、ＰＧＩＣは、イネビリズマブを投与されていない以外は同等の対象と比較して減少する。複数の態様では、スコアは、イネビリズマブでの治療後、少なくとも約０～２、１～３、２～５、又は３～５ポイント減少する。複数の態様では、スコアは、イネビリズマブでの治療後、少なくとも約１、２、３、４、５、又は６ポイント減少する。

ＭＧ複合（ＭＧＣ）合計スコア
複数の態様では、本明細書に提供される方法は、ＭＧ複合（ＭＧＣ）合計スコアを決定することを含む。重症筋無力症複合スコアは、重症筋無力症を有する対象の徴候及び症状の転帰尺度として実証されている。スコアは、最初にＢｕｒｎｓら（２００８）によって説明され、Ｂｕｒｎｓら（２０１０）の基準におけるＭＧＣで使用するために再現されている。複数の態様では、イネビリズマブでの治療後、ＭＧＣスコアは、イネビリズマブを投与されていない以外は同等の対象と比較して減少する。複数の態様では、スコアは、イネビリズマブでの治療後、少なくとも約０～２、０～５、５～１０、１０～１５、２０～３０、又は２５～３５ポイント減少する。複数の態様では、スコアは、イネビリズマブでの治療後、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、又は４０ポイント減少する。

生物学
複数の態様では、本明細書に提供される方法は、生物学的評価を含み得る。複数の態様では、評価は、抗ＡＣｈＲ抗体力価及び抗ＭｕＳＫ抗体力価を決定することを含む。複数の態様では、抗体力価は、イネビリズマブでの治療後の臨床転帰と相関し得る。抗体力価は、血清抗体を評価するための血液検査によって確認することができる。

複数の態様では、評価は、Ｂ細胞サブセット表現型決定を含む。複数の態様では、方法は、移行Ｂ細胞、ナイーブＢ細胞、形質Ｂ細胞、及びメモリーＢ細胞からなる群から選択される１つ以上のＢ細胞の存在又はレベルを決定することを含む。複数の態様では、方法は、対象の血清試料中のＣＤ２０、ＣＤ２７、及びＣＤ１９によってＢ細胞を特定することを含む。本明細書に提供される方法は、１つ以上のＢ細胞サブタイプの減少又は排除に有効であり得る。複数の態様では、投与後、対象におけるＢ細胞のレベルは、少なくとも約５％、１０％、２０％、４０％、６０％、８０％、又は１００％低下する。複数の態様では、投与後、対象におけるＢ細胞のレベルは、少なくとも約１倍、５倍、１０倍、４０倍、６０倍、８０倍、１００倍、２００倍、５００倍、又は１０００倍低下する。

複数の態様では、評価は、Ｂ細胞受容体レパートリーを決定することを含む。各々のＢ細胞が単一のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現し、対象の総Ｂ細胞集団によって発現されるＢＣＲの多様な範囲は、本明細書で「ＢＣＲレパートリー」と呼ばれる。複数の態様では、ＢＣＲレパートリーは、イネビリズマブでの治療前、治療と同時に、又は治療後に決定される。ＢＣＲレパートリーは、配列決定によって評価することができる。

複数の態様では、評価は、免疫細胞（例えば、Ｂ細胞）の遺伝子発現プロファイリングを含む。遺伝子発現プロファイリングは、転写レベルで、特定の状況下で、又は特定の細胞、例えば、Ｂ細胞で発現される遺伝子のパターンを決定して、細胞機能の全体像を示すことができる。遺伝子発現プロファイリングは、ｍＲＮＡレベルを測定し、転写レベルで細胞によって発現される遺伝子のパターンを示す。複数の態様では、方法は、２つ以上の実験条件下（例えば、プラセボ若しくはイネビリズマブ及び／又はＡＣｈＲ－Ａｂ＋若しくはＭｕＳＫ－Ａｂ＋）で相対的ｍＲＮＡ量を測定し、その後、どの条件が特定の遺伝子の発現をもたらしたかを評価することを含む。

当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の態様の多くの等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されるよう意図されている。

本開示の非限定的な実施形態の例
本明細書に開示される本主題の実施形態は、単独で、又は１つ以上の他の実施形態と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を限定することなく、本開示のある特定の非限定的な実施形態が以下に提供される。本開示を読むことにより当業者に明らかになるように、個別に番号付けされた実施形態は各々、前述の又は後述の個別に番号付けされた実施形態のうちのいずれかとともに使用されてもよく、それらと組み合わせられてもよい。これは、実施形態の全てのかかる組み合わせに対する支持を提供するよう意図されており、以下に明示的に提供される実施形態の組み合わせに限定されない。

実施形態
実施形態セット１
１．重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にイネビリズマブを投与することを含み、当該イネビリズマブが６ヶ月毎に約３００ｍｇの用量で静脈内投与される、方法。

２．３００ｍｇのイネビリズマブを６ヶ月毎に投与する２週間前に、３００ｍｇのイネビリズマブ初回用量が当該対象に投与される、実施形態１に記載の方法。

３．ＭＧと診断された対象を治療する方法であって、ＭＧと診断された対象にイネビリズマブを投与することを含み、当該イネビリズマブが、３００ｍｇの第１の用量で静脈内投与され、当該第１の用量の２週間後に３００ｍｇの第２の用量で静脈内投与され、当該第１の用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法。

４．ＭＧと診断された対象を治療する方法であって、ＭＧと診断された対象にイネビリズマブを投与することを含み、当該イネビリズマブが、（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させ、かつ（ｉｉ）当該対象における感染の発生率を上昇させない用量で投与される、方法。

５．当該イネビリズマブが、投与後約８日以内に末梢血ＣＤ２０^－形質芽細胞及び形質細胞を更に枯渇させる、実施形態４に記載の方法。

６．当該用量が３００ｍｇである、実施形態４又は実施形態５に記載の方法。

７．ＭＧ関連障害を軽減する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にイネビリズマブを投与することを含み、当該イネビリズマブが、３００ｍｇの第１の用量で静脈内投与され、当該第１の用量の２週間後に３００ｍｇの第２の用量で静脈内投与され、当該第１の初回用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法。

８．ＭＧ増悪の頻度を低下させる方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象にイネビリズマブを投与することを含み、当該イネビリズマブが、３００ｍｇの第１の用量で静脈内投与され、当該第１の用量の２週間後に３００ｍｇの第２の用量で静脈内投与され、当該第１の用量後６ヶ月毎に３００ｍｇの後続用量で静脈内投与される、方法。

９．当該対象がアセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１０．当該対象が筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１１．当該対象がアセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）及び筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１２．当該イネビリズマブの投与が、ＭＧ増悪の頻度を低下させる、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１３．当該イネビリズマブの投与が、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアによって決定される疲労を軽減する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１４．当該対象が１つ以上の追加療法を更に投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１５．当該１つ以上の追加療法が１つ以上の標準治療療法を含む、実施形態１４に記載の方法。

１６．当該標準治療療法が、コルチコステロイド、非ステロイド性免疫抑制療法、又はそれらの両方を含む、実施形態１５に記載の方法。

１７．当該コルチコステロイドを含み、当該コルチコステロイドがプレドニゾンである、実施形態１６に記載の方法。

１８．当該１つ以上の追加療法が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上である、実施形態１４に記載の方法。

１９．当該イネビリズマブが、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２０．当該イネビリズマブが静脈内投与される、実施形態４～６のいずれか１つに記載の方法。

２１．当該イネビリズマブの当該投与が、ａ）ＭＧ日常生活動作スコアの減少、ｂ）ＭＧスコアの減少、ｃ）生活の質スコアの増加、及び／又はｄ）増悪の発生率の低下によって決定されるＭＧを治療する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２２．当該ＭＧが難治性ＭＧである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２３．ＭＧの治療を必要とする当該対象が、ａ）米国ＭＧ財団分類がＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶであること、ｂ）ＭＧ日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因すること、又はｃ）定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコアが１１以上であること、のうちの１つ以上によって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２４．ＭＧの治療を必要とする当該対象が５ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物という投薬量を受けている場合、該対象は５ｍｇ／日まで当該プレドニゾン投薬量を漸減される、実施形態１７に記載の方法。

２５．ａ）タクロリムス３ｍｇ／日以下、ｂ）アザチオプリン３ｍｇ／ｋｇ／日以下、ｃ）ミコフェノール酸モフェチル３ｇ／日以下、及び／又はｄ）ミコフェノール酸１４４０ｍｇ／日以下という最大投薬量を含む、実施形態１８に記載の方法。

２６．ｂ）を含み、当該ＭＧ－ＡＤＫスコアがイネビリズマブの投与後に減少する、実施形態２３に記載の方法。

２７．当該減少が少なくとも約２ポイントの減少である、実施形態２６に記載の方法。

２８．ａ）Ｂ細胞サブセット表現型、ｂ）Ｂ細胞受容体レパートリー、ｃ）Ｂ細胞遺伝子発現プロファイリング、又はｄ）それらの任意の組み合わせを決定することを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２９．当該投与が、当該対象における成熟形質細胞の減少又は排除に有効である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

３０．当該投与が、抗ＣＤ２０療法の投与を含む以外は同等の方法と比較してより長く持続するＢ細胞の減少又は排除をもたらす、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施形態セット２
１．重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象に、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を投与することを含み、当該抗体が６ヶ月毎に約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で静脈内投与され、それにより、当該ＭＧを治療する、方法。

２．当該投与の２週間前に当該抗体の初回用量が当該対象に投与され、当該初回用量が約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。

３．当該投与の２週間後に、約３００ｍｇの、当該抗体の第２の用量が投与される、実施形態１～２のいずれか１つに記載の方法。

４．当該投与が、（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも約９０％を枯渇させること、（ｉｉ）対象における感染の発生率を上昇させないこと、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）に有効である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

５．当該投与が、当該投与後約８日以内に末梢血ＣＤ２０^－形質芽細胞及び形質細胞のレベルを低下させる、実施形態４に記載の方法。

６．当該用量が約３００ｍｇである、実施形態４又は実施形態５に記載の方法。

７．当該投与が、ＭＧ関連障害の軽減に有効である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

８．当該投与が、ＭＧ増悪の頻度の低下に有効である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

９．当該対象がアセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１０．当該対象が筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１１．当該対象がアセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）及び筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１２．ＭＧ増悪の当該頻度が、当該投与を欠く以外は同等の対象と比較して少なくとも約１倍低下する、実施形態８に記載の方法。

１３．当該投与が、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアによって決定される、当該対象における疲労の軽減に有効である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１４．当該対象が１つ以上の追加療法を更に投与される、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

１６．当該１つ以上の標準治療療法が、コルチコステロイド、非ステロイド性免疫抑制療法、又はそれらの両方を含む、実施形態１５に記載の方法。

１７．当該１つ以上の標準治療療法が当該コルチコステロイドを含み、当該コルチコステロイドがプレドニゾンを含む、実施形態１６に記載の方法。

１９．当該抗体がイネビリズマブである、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２０．当該抗体が約３００ｍｇの用量で投与される、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２１．当該投与が、ａ）ＭＧ日常生活動作スコアの減少、ｂ）ＭＧスコアの減少、ｃ）生活の質スコアの増加、及び／又はｄ）増悪の発生率の低下によって決定されるＭＧを治療する、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２２．当該ＭＧが難治性ＭＧである、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２３．ＭＧの治療を必要とする当該対象が、ａ）米国ＭＧ財団分類がＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶであること、ｂ）ＭＧ日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因すること、又はｃ）定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコアが１１以上であること、のうちの１つ以上によって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有する、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２６．ＭＧの治療を必要とする当該対象が、６以上の当該ＭＧ－ＡＤＬスコアによって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有し、該スコアの５０％超が眼以外の項目に起因し、当該ＭＧ－ＡＤＫスコアが当該投与後に減少する、実施形態２３に記載の方法。

２８．ａ）Ｂ細胞サブセット表現型、ｂ）Ｂ細胞受容体レパートリー、ｃ）Ｂ細胞遺伝子発現プロファイリング、又はｄ）それらの任意の組み合わせを決定することを含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

２９．当該投与が、当該対象における成熟形質細胞の減少又は排除に有効である、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

３０．当該投与が、抗ＣＤ２０療法の投与を含む以外は同等の方法と比較してより長く持続するＢ細胞の減少又は排除をもたらす、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

３１．重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、（ａ）標準治療療法を、それを必要とする対象におけるＭＧを治療するのに十分な量で投与することと、（ｂ）配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を含む医薬組成物を、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で投与することと、を含む、方法。

３２．当該標準治療療法がコルチコステロイドを含む、実施形態３１に記載の方法。

３３．当該標準治療療法が非ステロイド性免疫抑制療法を含む、実施形態３１に記載の方法。

３４．当該標準治療療法が、コルチコステロイド及び非ステロイド性免疫抑制療法を含む、実施形態３１に記載の方法。

３５．当該コルチコステロイドがプレドニゾンを含む、実施形態３２に記載の方法。

３６．当該抗体がイネビリズマブである、実施形態３１に記載の方法。

３７．当該用量が、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、又は２０５ｍｇ～約３０５ｍｇである、実施形態３１に記載の方法。

３８．当該用量が約３００ｍｇである、実施形態３７に記載の方法。

３９．当該対象が、当該抗体の投与前に、４０細胞／μＬ以上のＣＤ１９＋Ｂ細胞数を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

４０．当該対象が、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、又はクラスＩＶから選択される米国重症筋無力症財団（ＭＧＦＡ）臨床分類を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

４１．当該対象が、抗ＡＣｈＲ抗体若しくは抗ＭｕＳＫ抗体、又はそれらの両方を有する、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

４２．当該対象が免疫不全障害を有しない、前記実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施例１－重症筋無力症を有する成人におけるイネビリズマブの有効性及び安全性を評価するための非盲検期間を伴う無作為化二重盲検多施設プラセボ対照第３相試験
本試験は、第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。標的集団は、アセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）又は筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）の全身型ＭＧを有する１８歳以上の成人被験者である。およそ２７０名の成人被験者（１８８名のＡＣｈＲ－Ａｂ＋及び８２名のＭｕＳＫ－Ａｂ＋）を登録する。

主要目的：イネビリズマブがＭＧ関連障害を軽減することができるかを評価すること。

４つの副次的目的：１．イネビリズマブがＭＧ増悪の頻度を低下させることができるかを評価すること。２．イネビリズマブがＭＧ関連生活の質を改善することができるかを評価すること。３．ＭＧにおけるイネビリズマブの安全性及び忍容性を評価すること。４．ＭＧを有する被験者におけるイネビリズマブの薬物動態（ＰＫ）プロファイル及び免疫原性を特徴付けすること。

探索的目的：１．イネビリズマブがＭＧにおける疲労を軽減することができるかを評価すること。２．最小限の症状発現を誘発するイネビリズマブの能力を評価すること。３．コルチコステロイドの使用に対するイネビリズマブの効果を評価すること。４．イネビリズマブが医療資源の利用を減少させることができるかを評価すること。５．ＭＧにおけるイネビリズマブの薬力学（ＰＤ）プロファイルを評価すること。６．疾患バイオマーカーに対するイネビリズマブの効果を評価すること。

主要評価項目：ＲＣＰ終了時（ＡＣｈＲＡｂ＋集団の場合は５２週目、ＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団の場合は２６週目）の重症筋無力症日常生活動作（ＭＧＡＤＬ）スコアのベースラインからの変化。

主要な副次的評価項目：１．ＲＣＰ終了時の定量的重症筋無力症（ＱＭＧ）スコアの変化。２．（１）ＲＣＰ終了時にＭＧ－ＡＤＬが３ポイント以上改善し、かつ（２）ＲＣＰ中にレスキュー療法を使用しなかった被験者の割合。３．ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団における２６週目のＭＧ－ＡＤＬの変化。副次的転帰として、レスキュー治療を必要とせずにＲＣＰ終了時にＭＧ－ＡＤＬが３ポイント以上改善した患者の割合を、実薬群とプラセボ群との間で比較する。

追加の副次的評価項目：４．最初の増悪までの時間。５．ＲＣＰ終了時の重症筋無力症複合（ＭＧＣ）スコアの変化。６．ＲＣＰ終了時の重症筋無力症生活の質－１５改訂（ＭＧＱＯＬ－１５ｒ）スコアの変化。７．ＲＣＰ終了時の被験者の全体的印象変化スコア。８．治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、及び治療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発生率によって測定される、イネビリズマブの安全性及び忍容性。臨床検査測定値を評価する。９．イネビリズマブのＰＫプロファイル。１０．抗薬物抗体（ＡＤＡ）の状態及び力価。

探索的評価項目：１．ＲＣＰ終了時の神経障害における生活の質（Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ）疲労スコアの変化。２．ＲＣＰ終了時のＭＧ－ＡＤＬ＝０又は１として定義される最小限の症状発現を達成した割合。３．ＲＣＰ終了時の米国重症筋無力症財団介入後状態。４．コルチコステロイドの使用。５．医療資源の利用。６．ＣＤ２０＋Ｂ細胞数によって測定される、ＰＤプロファイル。７．抗アセチルコリン受容体（抗ＡＣｈＲ）及び抗筋特異的キナーゼ（抗ＭｕＳＫ）抗体力価の変化、並びに臨床転帰との相関（中国では行わない）。８．Ｂ細胞サブセットフローサイトメトリー。９．Ｂ細胞レパートリープロファイリング（選択された国での下位試験）。

抗ＡＣｈＲ抗体又は抗ＭｕＳＫ抗体陽性のＭＧを有する被験者を登録し、２つの集団：（１）ＡＣｈＲ－Ａｂ＋及び（２）ＭｕＳＫ－Ａｂ＋として別個に分析する。抗ＡＣｈＲ抗体又は抗ＭｕＳＫ抗体を有しない被験者を登録しない。ＭＧＦＡ分類ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ疾患を有し、６以上のＭＧＡＤＬスコアを有し、１１超のＱＭＧスコアを有し、かつコルチコステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤を使用する被験者を本試験に含める。これらの基準は、全身型ＭＧを有する被験者及び症状コントロール不十分な被験者の集団を定義する。

各集団内で、被験者を最初に地域別に層別化する（非日本対日本）。非日本集団では、被験者を、ベースライン疾患重症度（「ベースラインＱＭＧスコア１１～１５」対「ベースラインＱＭＧスコア１６以上」）及びベースラインコルチコステロイド使用（「プレドニゾン５ｍｇ／日超」対「プレドニゾン５ｍｇ／日以下」）に従って更に層別化し、各層内で１：１に無作為化して、イネビリズマブ又はプラセボのいずれかをＩＶ投与する（図１）。層別化目的のために疾患重症度を定量化するために、ＱＭＧが客観的検査に基づいており、ＭＧ－ＡＤＬが主観的報告に基づいているため、結果が個人間で一貫している可能性がより高いという理由により、ＭＧ－ＡＤＬではなくＱＭＧを選択した。

日本集団では、症例数が少ないため、更なる層別化を適用せず、被験者を１：１で無作為化して、イネビリズマブ又はプラセボのいずれかをＩＶ投与する。被験者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）、コルチコステロイド、並びに／又はアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、及びミコフェノール酸を含む、標準治療レジメンに関する試験に参加することができる。日本では、被験者は、タクロリムスに関する試験に参加することができる。ＲＣＰの期間は、ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団の場合は５２週間であり（図２）、ＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団の場合は２６週間であり（図３）、これらの時点が異なるのは、治療反応の動態に差異が生じることが予想されるためである。

５ｍｇ／日超のプレドニゾン（又は同等の他のコルチコステロイド）に関する試験に参加する被験者のコルチコステロイド用量を、ＲＣＰの４週目から開始して、プロトコルに従って漸減させる。被験者がプレドニゾン５ｍｇ／日の用量を受けるまでステロイドの漸減を続け、ＲＣＰ終了までプレドニゾン５ｍｇ／日の用量を続ける。無作為化時に被験者をコルチコステロイドで治療していない場合、コルチコステロイドを開始しない。

アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、及びＡＣｈＥＩの用量は、ＲＣＰを通して安定したままである。タクロリムス（日本のみで許可されている）を服用する被験者について、ＲＣＰ中に用量を増加させてはならず、安全上の理由により治験責任医師の判断に基づいて減少させてもよい。

ＲＣＰを終了した全ての被験者は、１．５年間のＯＬＰに登録する選択肢を有する。ＯＬＰでは、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、タクロリムス（該当する場合）、及びコルチコステロイドの更なる漸減が推奨される。

用量及び治療レジメンの理論的根拠
この試験では、１日目及び１５日目に３００ｍｇのＩＶ、その後、およそ６ヶ月毎の３００ｍｇ単回注入の投与レジメンを、ＭＧにおけるイネビリズマブの安全性及び有効性について試験する。図２及び図３を参照されたい。
治療群１：ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団（実薬）－ＲＣＰの１日目、１５日目、及び１８３日目にイネビリズマブ３００ｍｇを静脈内（ＩＶ）投与。
治療群２：ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団（プラセボ）－ＲＣＰの１日目、１５日目、及び１８３日目にプラセボをＩＶ投与。
治療群３：ＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団（実薬）－２６週間のＲＣＰの１日目及び１５日目に３００ｍｇのイネビリズマブをＩＶ投与。
治療群４：ＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団（プラセボ）－２６週間のＲＣＰの１日目及び１５日目にプラセボをＩＶ投与。

ＲＣＰ後、ＯＬＰに参加することを選択した実薬治療群の被験者は、ＯＬＰの１日目にイネビリズマブ３００ｍｇのＩＶ投与を受け、ＯＬＰの１５日目にプラセボのＩＶ投与を受け（潜在的な非盲検化を避けるため）、ＯＬＰの１８３日目にイネビリズマブ３００ｍｇのＩＶ投与を受ける。ＲＣＰ後、ＯＬＰに参加することを選択したプラセボ治療群の被験者は、ＯＬＰの１日目、１５日目、及び１８３日目にイネビリズマブ３００ｍｇのＩＶ投与を受ける。

試験集団の理論的根拠
本試験は、１８歳以上の男性及び女性被験者を、ＡＣｈＲ－Ａｂ＋又はＭｕＳＫ－Ａｂ＋全身型ＭＧに登録する。異なる免疫病原性特徴のため、ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団及びＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団を別個に分析する。臨床症状と治療に対する反応性との間にも明確な差異があるため、これらの集団は、イネビリズマブに対して異なって反応する場合があり、したがって、別々に試験するのが最良である。

組み入れ基準を、生物学的疾患修飾薬の使用に値するのに十分な疾患活動性を有する被験者を登録するように設計する。ＭＧＦＡクラスＩＩ（眼筋以外に影響を及ぼす軽度の衰弱）、ＩＩＩ（眼筋以外に影響を及ぼす中等度の衰弱）、又はＩＶ（眼筋以外に影響を及ぼす重度の衰弱）である被験者のみが、本試験に適格である。ＩＩ未満のＭＧＦＡ分類を有する被験者は、眼の徴候及び症状のみを有し、これらの被験者の疾患は、組み入れるには軽度すぎる。ＩＶを超えるＭＧＦＡ分類を有する被験者は、人工呼吸器を必要とし（Ｊａｒｅｔｚｋｉｅｔａｌ，２０００）、これらの被験者の疾患は、組み入れるには重度すぎる。

本試験は、選択された標準治療療法を受けている全身型ＭＧを有する被験者を登録する。無作為化時にコルチコステロイドを受けている被験者は、同じコルチコステロイド用量を受け続け、用量漸減はＲＣＰの４週目に始まる。無作為化時のプレドニゾンの最大許容用量は、１日おきに４０ｍｇ／日又は８０ｍｇである。コルチコステロイドの用量は、無作為化前の４週間以内に増加してはならず、スクリーニング期間中の用量の減少は許可される。

許可された非ステロイド性ＩＳＴに関する試験に参加する被験者は、無作為化前の４ヶ月間以内に用量増加なしで６ヶ月間以上にわたって連続的に薬剤を服用し続けなければならない。被験者は、安全上の理由により、用量漸減が必要であるとみなされない限り、ＲＣＰの期間中、同じ用量の非ステロイド性ＩＳＴのままである。アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、及びミコフェノール酸は、許可された非ステロイド性ＩＳＴである。タクロリムスは、日本でのＭＧ治療の標準治療であるため、日本でのみ許可されている。

ピリドスチグミン４８０ｍｇ／日以下を継続して服用している被験者を登録することができる。ピリドスチグミン用量は、無作為化前の少なくとも２週間にわたって安定していなければならない。ピリドスチグミン用量は、安全上の理由により、用量漸減が必要であるとみなされない限り、ＲＣＰを通して安定していなければならない。本試験では、ピリドスチグミンの増加は許可されない。ピリドスチグミンは、ピリドスチグミンの効果を混乱させることなく客観的試験を行うことができるように、各試験来院前の少なくとも１２時間にわたって維持されなければならない。

組み入れ基準
本試験に組み込まれるために、各々の被験者が以下の全ての基準を満たす必要がある。
１．１８歳以上の男性又は女性被験者。
２．スクリーニング評価を含むあらゆるプロトコル関連手順を行う前に被験者から取得した書面によるインフォームドコンセント及び現地で必要な承認（例えば、米国における医療保険の携行性と責任に関する法律［ＨＩＰＡＡ］、欧州連合における欧州連合データプライバシー指令）。法定成人年齢が１８歳超である国では、１８歳以上であるがその国の法定年齢未満である被験者は、同様に同意し、かつ、親又は他の法的に権限を有する代表者の同意を得なければならない。
３．以下に定義されるＭＧの診断：
ａ．スクリーニング時に確認された抗ＡＣｈＲ又は抗ＭｕＳＫ抗体力価の血清検査陽性（再検査は１回許可される）、及び
ｂ．以下のうちの少なくとも１つ：
ｏ単一線維筋電図検査又は反復神経刺激によって示される異常な神経筋伝達検査結果の既往歴、又は
ｏ抗コリンエステラーゼ検査陽性（例えば、塩化エドロホニウム検査）の既往歴、又は
ｏ被験者が、治療医師によって評価される、経口コリンエステラーゼ阻害剤服用時にＭＧ徴候の改善を示した、又は
ｏＭＧの診断と一致する臨床症候群を有するが、別の症状では説明されない。
４．スクリーニング時及び無作為化時のＭＧＦＡ臨床分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ。
５．スクリーニング時及び無作為化時にＭＧ－ＡＤＬスコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因する。
６．スクリーニング時及び無作為化時にＱＭＧスコアが１１以上である。
７．被験者は、以下を服用していなければならない：
ａ．無作為化前の４週間以内に用量増加なしのコルチコステロイドのみ、又は
ｂ．無作為化前の少なくとも６ヶ月間にわたる連続使用及び無作為化前の４ヶ月以内に用量増加なしの１つの許可された非ステロイド性ＩＳＴ、又は
ｃ．（１）無作為化前の４週間以内に用量増加なしのコルチコステロイドと、（２）無作為化前の少なくとも６ヶ月間にわたる連続使用及び無作為化前の４ヶ月以内に用量増加なしの１つの許可された非ステロイド性ＩＳＴとの組み合わせ。
許可されたＩＳＴは、単独で、又はコルチコステロイドと組み合わせて、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、及びミコフェノール酸である。
タクロリムスは、３ｍｇ／日以下の用量で、日本でのみ許可されており、無作為化前の少なくとも６ヶ月間にわたって継続使用されており、無作為化前の４ヶ月以内に用量増加はない。
８．プロトコルを遵守し、試験評価を終了し、追跡来院のために戻る意思及び能力がある。
９．不妊化されていない男性パートナーと性的に活発な妊娠可能な女性は、スクリーニング時からＩＰ最終投与後６ヶ月間にわたって少なくとも１つの非常に効果的な避妊法（エラー！参照元が見つかりません）を使用しなければならない。定期的な自制、リズム法、及び禁断法は、許容される避妊法ではない。
妊娠可能な女性は、外科的に不妊化されていない女性（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、若しくは完全子宮摘出術）、又は閉経後ではない女性（代替の医学的原因のない１２ヶ月間の無月経状態、及び閉経後範囲内［１６．７０ｍＩＵ／ｍＬ以上］の卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］レベルと定義される）と定義される。ＦＳＨレベルが無月経状態の被験者において閉経後範囲内にない場合、被験者はそれでも本試験に登録してもよいが、妊娠可能な女性と同じ避妊要件に従わなければならない。
１０．妊娠可能な女性パートナーと性的に活発な不妊化されていない男性は、試験期間の１日目からＩＰの最終投与後３ヶ月間にわたってコンドームを使用しなければならない。男性コンドームは非常に効果的な避妊法ではないため、男性試験被験者の女性パートナーがこの期間を通して非常に効果的な避妊法を使用することを強く推奨する（エラー！参照元が見つかりません）。
１１．スクリーニング時に正常範囲内にあるか、又は正常範囲外である場合、治験責任医師によって臨床的に有意ではないとみなされる、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、及び臨床検査パラメータ。

除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす個人は、本試験には不適格である。
１．治験責任医師の意見により、被験者を許容できない合併症リスクにさらす、ＩＰの評価を妨害する、又は被験者の安全性若しくは試験結果の解釈を混乱させるであろうあらゆる状態。
２．授乳中若しくは妊娠中の女性、又はインフォームドコンセント（ＩＣＦ）への署名からRCPを通して、かつＩＰの最終投与の６ヶ月後まで、いつでも妊娠する意向のある女性。
３．スクリーニング前の１年未満以内の薬物若しくはアルコール乱用歴、又は治験責任医師の判断によるコンプライアンス低下に関連するあらゆる状態。
４．治験依頼者、医薬品開発業務受託機関（ＣＲＯ）、及び治験実施施設スタッフの従業員、並びにその家族。
５．現在、官命又は司法命令によりある施設に入れられている。
６．先天性筋無力症候群と診断された被験者。
７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を含む、既知の免疫不全障害。
８．ベースライン（１日目）来院前の１２ヶ月以内の胸腺摘出術、又はＲＣＰ期間中の胸腺摘出術の予定。
９．無作為化前の任意の時点で以下の薬剤又は治療を受けた者：
ｃ．アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））
ｄ．全身リンパ節照射
ｅ．骨髄移植
ｆ．Ｔ細胞ワクチン接種療法
ｇ．ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））
１０．被験者がスクリーニング時に中央検査機関による４０細胞／μＬ以上のＣＤ１９＋Ｂ細胞数を有する場合を除いて、１日目の前の６ヶ月以内のリツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、イネビリズマブ、又は任意の実験的Ｂ細胞枯渇剤を受けた者。
１１．１日目の前の３ヶ月以内に以下を受けた者：
ａ．トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））
ｂ．ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））
ｃ．エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））
ｄ．シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））
１２．１日目の前の４週間以内に以下を受けた者：
ａ．シクロスポリン（点眼薬を除く）
ｂ．タクロリムス（局所用を除く）（タクロリムス３ｍｇ／日以下は日本でのみ許可されている）
ｃ．メトトレキサート
ｄ．静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）
ｅ．血漿交換（ＰＬＥＸ）治療
１３．現在、以下を使用している：
ａ．２日間にわたる４０ｍｇ／日超若しくは８０ｍｇ超のプレドニゾン（又は同等用量の他のコルチコステロイド）
ｂ．１日目の前の２週間以内のピリドスチグミン４８０ｍｇ／日超又は不安定な用量
ｃ．アザチオプリン３ｍｇ／ｋｇ／日超
ｄ．ミコフェノール酸モフェチル３ｇ／日超又はミコフェノール酸１４４０ｍｇ／日超
１４．１日目の前の、４週間以内又は治験薬の５半減期以内（いずれか長い方）の治験薬を必要とする別の臨床試験への同時登録／以前の登録。
１５．無作為化前の４週間以内に弱毒化生ワクチンを受けた者。不活化（死滅）ワクチンの投与は許容される。
１６．生物剤に対する重度のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応、又はＩＰ製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギーの既往歴。
１７．重篤な再発性感染症（例えば、入院又は抗生物質のＩＶ投与を必要とする）の既往歴。
１８．スクリーニング来院前の２週間以内の抗菌薬を必要とする臨床的に意義のある活動性感染症（慢性的な爪の感染症は許可される）。
１９．切除されていない胸腺腫（注記：スクリーニングの１年前より前に切除された良性胸腺腫を有する被験者は登録してもよい。良性は、既知の転移がないものであり、かつ病理学的検査でカプセル内に又はカプセルを超えて拡張していないものとして定義される。胸腺腫を評価するための画像処理は、標準治療に従って無作為化前に行わなければならない）。
２０．以下を除く、がんの既往歴：
ａ．スクリーニング前の１２ヶ月間超にわたる治癒療法で治療された成功したと思われる状態の子宮頸部上皮内がん
ｂ．スクリーニング前の１２ヶ月間超にわたる治癒療法で治療された成功したと思われる状態の皮膚基底細胞がん又は扁平上皮がん
ｃ．スクリーニングの３年超前に根治的前立腺切除術又は放射線療法で治療され、かつ既知の再発防止治療又は最新治療を受けていない前立腺がん
ｄ．スクリーニングの５年超前に切除され、活動性疾患の証拠がなく、かつ過去５年間にわたって療法を受けていない悪性胸腺腫。
２１．スクリーニング前の４週間以内の、自然若しくは人工流産、死産若しくは出生、又は妊娠。
２２．スクリーニング時の以下の臨床検査異常のうちのいずれか（同じスクリーニング期間内の無作為化前の結果を確認するために反復試験を１回行ってもよい）：
ａ．肝酵素の増加（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍超である）。
ｂ．総ビリルビンがＵＬＮの１．５倍超である（ジルベール症候群による場合を除く）
ｃ．推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満である
ｄ．ＣＤ１９＋Ｂ細胞数が４０細胞／μＬ未満である
ｅ．絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．２×１０^３細胞／μｌ未満である
ｆ．血小板数が７５，０００／μＬ未満（又は７５×１０^９／Ｌ未満）である
ｇ．ヘモグロビンが８．０ｇ／ｄＬ未満である
ｈ．総免疫グロブリンが６００ｍｇ／ｄＬ未満である
２３．（１）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性、又は（２）Ｂ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）陽性＋Ｂ型肝炎表面抗体（抗ＨＢｓ）陰性、のいずれかとして定義される、スクリーニング時の慢性Ｂ型肝炎感染検査陽性。
注記：抗ＨＢｓ陽性のみ、又は抗ＨＢｃ陽性＋抗ＨＢｓ陽性及びＨＢｓＡｇ陰性の被験者は、登録資格がある。
２４．Ｃ型肝炎ウイルス抗体検査陽性。
２５．ＨＩＶ検査陽性。
２６．スクリーニング前の４週間以内又はスクリーニング期間中の輸血。
２７．読むことができない。
２８．現地のガイドラインに従って結核の治療を終了した場合を除く、スクリーニング時の活動性若しくは潜伏性結核（ＴＢ）の既往歴、又はＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢＧｏｌｄ検査陽性。抗ＴＢ治療を積極的に受けている潜伏性ＴＢ又はＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢＧｏｌｄ検査陽性の被験者は、少なくとも１ヶ月間の抗ＴＢ治療を終了し、かつ抗ＴＢ治療の全過程を終了する意向がある場合、登録することができる。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢＧｏｌｄ検査結果が確定できない被験者は、反復ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢＧｏｌｄが陰性であるか、又はチューブリン皮膚検査が陰性である場合、登録することができる。

非盲検期間
表１は、ＯＬＰ中に行われる全ての手順を示す。

ＯＬＰ評価は、ＡＣｈＲ－Ａｂ＋被験者に対してもＭｕＳＫ－Ａｂ＋被験者に対しても同じである。ＲＣＰを終了した被験者は、ＯＬＰ試験に登録する選択肢を有する。ＲＣＰを早期に中断した被験者は、ＯＬＰ参加資格がない。ＯＬＰ参加に関するインフォームドコンセントを、ＯＬＰ参加時に取得しなければならない。

可能な限り、ＯＬＰの１日目は、ＲＣＰの最終日と同日にすべきである。しかしながら、ＯＬＰの１日目は、最大１４日間遅らせてもよい。最終ＲＣＰ来院時に行うほとんどの手順は、１４日以内に行われる場合、ＯＬＰの１日目の来院時に繰り返す必要はない（表１、脚注ｂを参照されたい）。被験者は、医療モニターと協議して合意に至ったやむを得ない理由がない限り、最終ＲＣＰ来院の１４日後にＯＬＰに参加することは許可されない。

ＯＬＰには、ＯＬＰの１日目、１５日目、及び１８３日目のＩＰ注入が含まれる。全ての被験者は、ＯＬＰの１日目及び１８３日目にイネビリズマブを受ける。ＯＬＰの１５日目に、ＲＣＰ中にイネビリズマブを受けた被験者にはプラセボを投与し、ＲＣＰ中にプラセボを受けた被験者にはイネビリズマブを投与する。これにより、イネビリズマブを新たに開始する被験者が、ＲＣＰ治療割付けの盲検化を維持しながら、２用量初期治療過程を全うすることが可能になる。

被験者は、ＯＬＰの１８３日目（ＯＬＰの５４７日目まで）に、イネビリズマブの最終投与後更に１２ヶ月間追跡を継続する。用量をＯＬＰの３６５日目に投与しない。この時点で用量を投与しない理由は、少なくとも１年間のイネビリズマブ治療を終了した被験者において薬力学的効果がなくなった時点で被験者のＭＧが安定しているかを観察するためである。これらのデータは、観察されたあらゆる治療反応の耐久性及び再治療の必要性を評価するのに役立つ。

標準治療に従って非ステロイド性ＩＳＴ（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸）を漸減することが推奨される。同様に、タクロリムス（日本のみ許可）を服用している被験者の場合、タクロリムスの漸減が推奨される。ＯＬＰ中に非ステロイド性ＩＳＴを漸減させる理論的根拠は、複数のＩＳＴの長期使用に関連する潜在的なリスクを低下させるためである。

コルチコステロイドをプレドニゾン１日５ｍｇの用量で継続するか、又はコルチコステロイドを治験責任医師の判断で漸減するかのいずれかが可能である。被験者がＯＬＰ中に８週間超にわたって連続して１０ｍｇ／日超のプレドニゾンの投与を受ける場合、ＩＰを中断しなければならない。この要件の理論的根拠は、中用量又は高用量のコルチコステロイド及びイネビリズマブの長期組み合わせに関連する有害作用の潜在的なリスクを低下させるためである。

（表１）ＡＣｈＲ－Ａｂ＋集団及びＭｕＳＫ－Ａｂ＋集団の非盲検期間手順

AChR＝アセチルコリン受容体、ADA＝抗薬物抗体、AE＝有害事象、C-SSRS＝コロンビア自殺重症度評価尺度、d＝日、ECG＝心電図、EDV＝早期来院中断、Ig＝免疫グロブリン、IP＝治験薬、MG-ADL＝重症筋無力症日常生活動作、MGC＝重症筋無力症複合、MGFA＝米国重症筋無力症財団、MGQOL-15r＝重症筋無力症生活の質-15改訂、MuSK＝筋特異的キナーゼ、Neuro-QoL＝神経障害生活の質疲労スコア、OLP＝非盲検期間、PGIC＝患者の全体的印象変化、PIS＝介入後状態、QMG＝定量的重症筋無力症、RNA＝リボ核酸、SAE＝重篤な有害事象。注記：IP投与日に、全ての手順及び採血をIP投与前に行わなければならない。 a 非盲検期間への継続を選択する被験者について、OLPの初日の手順又は投与を開始する前に、RCP来院手順を終了する必要がある。 b 最終RCP来院時に終了し、かつ最終RCP来院の14日以内にOLPの1日目の来院が行われる場合、この手順をOLPの1日目に繰り返す必要はない。 c 評価は、全ての来院でほぼ同じ時刻に行われるべきであり、可能な限り、同じ評価者が完了すべきである。コリンエステラーゼ阻害剤（服用している場合）は、評価前に12時間にわたって維持される必要がある。 d 絶食は不要である。 e AChR抗体力価は、AChR-Ab+集団のみに対して行い、MuSK抗体力価は、MuSK-Ab-集団のみに対して行う。 f 中国では行わない g 92日目の試料採取は、MuSK-Ab+集団のみである。 h 妊娠可能な女性のみであり、治験薬を投与する前に陰性であることが確認されていなければならない。 i コルチコステロイドを服用している被験者に対して。

有効性評価
独立した評価者の役割
ＱＭＧ及びＭＧＣの２つの有効性転帰は、独立した評価者によって評価される。ＭＧ－ＡＤＬは、被験者に質問することにより、独立した評価者によって記録される。

ＭＧＣの身体検査部分を行う独立した評価者は、医師、医師助手、ナースプラクティショナー、理学療法士、又は神経学的検査の経験のある他の医療提供者でなければならない。ＱＭＧは、ＱＭＧ実施の経験があり、ＱＭＧ実施に関するプロトコル訓練を終了した任意の独立した評価者によって行われ得る。偏見のリスクを低下させるために、治験実施施設の治験責任医師／副治験責任医師又は主要治験コーディネーターのいずれかとして、独立した評価者が他の点で被験者のケアに関与してはならない。可能な限り、試験期間を通して被験者に同じ独立した評価者を使用すべきである。被験者毎に主要評価者及びバックアップ評価者を特定しなければならないが、治験実施施設の全ての被験者に同じである必要はない。評価は、評価に対する症状の日ごとの変動の影響を減らすために、全ての来院でほぼ同じ時刻に行われるべきである。コリンエステラーゼ阻害剤（服用している場合）は、ＱＭＧ評価及びＭＧＣ評価前の１２時間にわたって維持されなければならない（すなわち、服用してはならない）。コリンエステラーゼ阻害剤が評価前の１２時間にわたって維持されなかった場合、それでも評価は継続すべきである。評価の時刻及び最終コリンエステラーゼ阻害剤使用の時刻を電子被験者報告アウトカム（ｅＰＲＯ）システムに記録する。

重症筋無力症日常生活動作
ＭＧ－ＡＤＬは、被験者が回答した質問に基づいて、独立した評価者によって記録される。ＭＧＡＤＬは、機器を必要とせず、かつ１０分で施行することができる実証された尺度である（ＷｏｌｆｅＧＩ，ＢａｒｏｈｎＲＪ，ＦｏｓｔｅｒＢＭ，ＪａｃｋｓｏｎＣＥ，ＫｉｓｓｅｌＪＴ，ＤａｙＪＷ，ｅｔａｌ；ＭｙａｓｔｈｅｎｉａＧｒａｖｉｓ－ＩＶＩＧＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｉｎｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２００２；２６：５４９－５２）。ＭＧ－ＡＤＬは、過去７日間にわたるＭＧを有する被験者における日常生活動作の関連症状及び機能性能に焦点を当てた８項目の質問票である。ＭＧ－ＡＤＬは、ＭＧによる効果に関連する眼（２項目）、球根（３項目）、呼吸（１項目）、及び粗大運動又は四肢（２項目）障害に続発する障害を評価する。この機能状態手段において、各応答を、０（正常）～３（最も重度）に等級分けする。ＭＧ－ＡＤＬ合計スコアの範囲は、０～２４である。このＰＲＯ質問票の最小限の重要な変化量は、２ポイント改善である（ＢａｒｎｅｔｔＣ，ＨｅｒｂｅｌｉｎＬ，ＤｉｍａｃｈｋｉｅＭＭ，ＢａｒｏｈｎＲＪ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＮｅｕｒｏｌＣｌｉｎ２０１８；３６：３３９－５３）。ＭＧ－ＡＤＬをｅＰＲＯシステムに記録する。

重症筋無力症生活の質－１５改訂
ＭＧＱＯＬ－１５ｒは、ＰＲＯであり、独立した評価者を必要としない。ＭＧＱＯＬ－１５ｒは、健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対するＭＧの影響を測定する、実証された被験者スコア手段である（ＢｕｒｎｓＴＭ，ＣｏｎａｗａｙＭＲ，ＣｕｔｔｅｒＧＲ，ＳａｎｄｅｒｓＤＢ，ＭｕｓｃｌｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ｌｅｓｓｉｓｍｏｒｅ，ｏｒａｌｍｏｓｔａｓｍｕｃｈ：ａ１５－ｉｔｅｍｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－ｌｉｆｅｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２００８；３８：９５７－６３）。質問票の１５項目では、可動性（９項目）、症状（３項目）、全般的な満足感（１項目）、及び感情面での幸福感（２項目）ドメインを評価する。各項目を、「過去数週間にわたる」経験に基づいて、０（「全くそうではない」）～２（「全くそうである」）の範囲の３段階評価で評価する。項目スコアを合計して０～３０の範囲の合計スコアを求め、スコアが高いほど、ＨＲＱｏＬが低いことを示す。ＭＧＱＯＬ－１５ｒをｅＰＲＯシステムに記録する。

被験者の全体的印象変化
ＰＧＩＣは、被験者の疾患関連状態に改善又は減退があったかを評価する、被験者報告７段階評価である。ＰＧＩＣをｅＰＲＯシステムに記録する。

Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコア
Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬは、神経障害を有する成人及び小児におけるＨＲＱｏＬを測定する１３個の下位尺度の集合である（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄＳｔｒｏｋｅ［ＮＩＮＤＳ，２０１９］）。Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ尺度は、被験者、介護者、及び専門家の入力を元に開発されたものであり、有効性、信頼性、及び応答性について厳密に試験されている（ＣｅｌｌａＤ，ＬａｉＪＳ，ＮｏｗｉｎｓｋｉＣＪ，ＶｉｃｔｏｒｓｏｎＤ，ＰｅｔｅｒｍａｎＡ，ＭｉｌｌｅｒＤ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ：ｂｒｉｅｆｍｅａｓｕｒｅｓｏｆｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１２；７８：１８６０－７）。ＭＧにおいて一般に報告されている症状である疲労を、本試験のＮｅｕｒｏ－ＱｏＬで測定する。

Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労下位尺度は、「身体的、機能的、社会的、及び精神的活動に対する能力を低下させる、疲労感から、圧倒的、衰弱的、及び持続的脱力感に及ぶ感覚」を組み込んだ疲労についての１９項目の自己評価である（国立神経障害研究所（ＮＩＮＤＳ）。神経障害における生活の質（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ）尺度のユーザーマニュアル、バージョン２．０。２０１５年３月。２０１９年１２月９日にｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｍｅａｓｕｒｅｓ．ｎｅｔ／ｉｍａｇｅｓ／ｎｅｕｒｏ＿ｑｏｌ／Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬ＿Ｕｓｅｒ＿Ｍａｎｕａｌ＿ｖ２＿２４Ｍａｒ２０１５．ｐｄｆからアクセス）。可能な合計スコアの範囲は、１９～９５である。スコアが高いほど、疲労が大きいことを示す。Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬを、ＡＣｈＲ－Ａｂ＋ＭＧを有する被験者における疲労を評価するための試験で使用した（ＡｎｄｅｒｓｅｎＨ，ＭａｎｔｅｇａｚｚａＲ，ＷａｎｇＪＪ，Ｏ’ＢｒｉｅｎＦ，ＰａｔｒａＫ，ＨｏｗａｒｄＪＦＪｒ；ＲＥＧＡＩＮＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｉｍｐｒｏｖｅｓｆａｔｉｇｕｅｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＱｕａｌＬｉｆｅＲｅｓ．２０１９；２８：２２４７－５４）。Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ尺度と、ＭＧ－ＡＤＬ尺度、ＱＭＧ尺度、及びＭＧ－ＱＯＬ１５尺度との間の関連性も測定し、ＭＧ特異的転帰尺度の改善と一貫して強力な正の相関関係を示した。表２を参照されたい。Ｎｅｕｒｏ－ＱＯＬをｅＰＲＯシステムに記録する。

（表２）転帰尺度

HRQOL：健康関連生活の質、MG-ADL重症筋無力症日常生活動作、MGC：重症筋無力症複合、MG-QOL-15r：重症筋無力症生活の質15改訂、MID：最小限の重要な変化量、NA：該当なし、QMG：定量的重症筋無力症。

定量的重症筋無力症スコア
ＱＭＧスコアは、独立した評価者によって決定される。ＱＭＧは、眼（２項目）、顔面（１項目）、球根（２項目）、粗大運動（６項目）、体軸（１項目）、及び呼吸（１項目）の１３項目で構成された実証された結果である。各項目は、０～３ポイントの可能なスコアを有する。合計スコア範囲は０～３９ポイントであり、より高いスコアがより重篤な疾患を示す。ＱＭＧスコアの３ポイントの改善は、臨床的に意義があるとみなされる（ＢａｒｏｈｎＲ，ＭｃＩｎｔｉｒｅＤ，ＨｅｒｂｅｌｉｎＬ，ＷｏｌｆｅＧ，ＮａｔｉｏｎｓＳ，ＢｒｙａｎＷ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｔｈｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓｓｃｏｒｅ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ１９９８；８４１：７６９－７２、ＺｉｎｍａｎＬ，ＢａｒｙｓｈｎｉｋＤ，ＢｒｉｌＶ．Ｓｕｒｒｏｇａｔｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｓｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２００８；３７：１７２－６）。ＱＭＧスコアをｅＰＲＯシステムに記録する。

重症筋無力症複合スコア
ＭＧＣスコアは、独立した評価者によって決定される。ＭＧＣは、ＭＧの症状及び徴候を測定するＭＧ－ＡＤＬ及びＱＭＧからの検査項目からなり、重み付けされた応答オプションを有する（ＢｕｒｎｓＴＭ，ＣｏｎａｗａｙＭ，ＳａｎｄｅｒｓＤＢ；ＭＧＣｏｍｐｏｓｉｔｅａｎｄＭＧ－ＱＯＬ１５ＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＴｈｅＭＧＣｏｍｐｏｓｉｔｅ：ａｖａｌｉｄａｎｄｒｅｌｉａｂｌｅｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１０；７４：１４３４－４０）。スコアは、０～５０の範囲であり、スコアが高いほど、疾患症状が悪いことを示す。スコアの３ポイント改善は、被験者にとって意義のある改善と相関することが示されている（ＢｕｒｎｓＴＭ．ＴｈｅＭＧｃｏｍｐｏｓｉｔｅ：ａｎｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓｆｏｒｕｓｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓａｎｄｅｖｅｒｙｄａｙｐｒａｃｔｉｃｅ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ２０１２；１２７４：９９－１０６）。独立した評価者は、ＱＭＧの要素、ＭＧ－徒手筋力検査（ＭＧ－ＭＭＴ）の要素、及びその来院のＭＧＡＤＬに対する被験者の反応に基づいて、ＭＧＣスコアを決定する。ＭＧＣスコアをｅＰＲＯシステムに記録する。

米国重症筋無力症財団介入後状態
ＭＧＦＡＰＩＳは、治療開始後の任意の時点でＭＧを有する被験者の臨床状態を説明するためのシステムである（ＪａｒｅｔｚｋｉＡ，ＢａｒｏｈｎＲ，ＥｒｎｓｔｏｆｆＲ，ＫａｍｉｎｓｋｉＨ，ＫｅｅｓｅｙＪ，ＰｅｎｎＡ，ｅｔａｌ．Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｎｄａｒｄｓ．ＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｆｔｈｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｄｖｉｓｏｒｙＢｏａｒｄｏｆｔｈｅＭｙａｓｔｈｅｎｉａＧｒａｖｉｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０００；５５：１６－２３）。治験責任医師／副治験責任医師は、被験者が「最小症状状態」（ＭＧ由来の症状又は機能的制限はないが、筋力低下を有する可能性があると定義される）を達成したかを評価し（ＳａｎｄｅｒｓＤＢ，ＷｏｌｆｅＧＩ，ＢｅｎａｔａｒＭ，ＥｖｏｌｉＡ，ＧｉｌｈｕｓＮＥ，ＩｌｌａＩ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ．ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＳｕｍｍａｒｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ２０１６；８７：４１９－２５）、これをｅＰＲＯシステムに記録する。臨床状態の変化（改善、変化なし、悪化）を被験者のＭＧＣスコアに基づいて自動的に計算し、治験実施施設からの特定の入力を必要としない。改善及び悪化を決定するために、ＭＧＣが臨床的有意性について重み付けされており、かつＰＲＯを組み込んでいるという理由により、ＱＭＧではなくＭＧＣを選択した（ＢｅｎａｔａｒＭ，ＳａｎｄｅｒｓＤＢ，ＢｕｒｎｓＴＭ，ＣｕｔｔｅｒＧＲ，ＧｕｐｔｉｌｌＧＴ，ＢａｇｇｉＦ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ＭｕｓｃｌｅＮｅｒｖｅ２０１２；４５：９０９－１７）。「改善した」状態を、ベースラインＭＧＣスコアからのＭＧＣの３ポイント超の減少として定義し、「悪化した」状態を、３ポイント超の増加として定義される。「変化なし」状態を、ベースラインからの３ポイント未満の変化として定義する。

医療資源の利用
医療資源の利用は、被験者によって報告され、治験コーディネーターによって記録される。以下の変数を収集する：入院日（一般病棟及び集中治療病棟）、救急来院、ＩＶＩｇ治療回数、及び最終試験来院以降のＰＬＥＸ治療回数。医療資源の利用をｅＣＲＦに記録する。

参照による組み込み
本特許出願は、以下の特許公報及び特許出願：国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／２９６１３号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９１６号を、全ての目的のために参照によりそれらの全体を組み込む。

本明細書に引用される全ての参考文献、論文、公報、特許、特許公報、及び特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用されるいずれの参考文献、論文、公報、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、又は世界中のあらゆる国における共通の一般知識の一部を形成するという確認又はいかなる形態の提案として解釈されるものではなく、解釈されるべきでもない。

Claims

重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象に、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を投与することを含み、前記抗体が６ヶ月毎に約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で静脈内投与され、それにより、前記ＭＧを治療する、前記方法。
前記投与の２週間前に前記抗体の初回用量が前記対象に投与され、前記初回用量が約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
前記投与の２週間後に、約３００ｍｇの、前記抗体の第２の用量が投与される、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
前記投与が、
（ｉ）少なくとも６ヶ月間にわたって循環ＣＤ２０＋Ｂ細胞の少なくとも約９０％を枯渇させること、
（ｉｉ）前記対象における感染の発生率を上昇させないこと、又は
（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）
に有効である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記投与が、前記投与後約８日以内に末梢血ＣＤ２０^－形質芽細胞及び形質細胞のレベルを低下させる、請求項４に記載の方法。
前記用量が約３００ｍｇである、請求項４又は請求項５に記載の方法。
前記投与が、ＭＧ関連障害の軽減に有効である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記投与が、ＭＧ増悪の頻度の低下に有効である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象がアセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象がアセチルコリン受容体抗体陽性（ＡＣｈＲ－Ａｂ＋）及び筋特異的キナーゼ抗体陽性（ＭｕＳＫ－Ａｂ＋）である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
ＭＧ増悪の前記頻度が、前記投与を欠く以外は同等の対象と比較して少なくとも約１倍低下する、請求項８に記載の方法。
前記投与が、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ疲労スコアによって決定される、前記対象における疲労の軽減に有効である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が１つ以上の追加療法を更に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記１つ以上の追加療法が１つ以上の標準治療療法を含む、請求項１４に記載の方法。
前記１つ以上の標準治療療法が、コルチコステロイド、非ステロイド性免疫抑制療法、又はそれらの両方を含む、請求項１５に記載の方法。
前記１つ以上の標準治療療法が前記コルチコステロイドを含み、前記コルチコステロイドがプレドニゾンを含む、請求項１６に記載の方法。
前記１つ以上の追加療法が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はタクロリムスのうちの１つ以上である、請求項１４に記載の方法。
前記抗体がイネビリズマブである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記抗体が約３００ｍｇの用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記投与が、
ａ）ＭＧ日常生活動作スコアの減少、
ｂ）ＭＧスコアの減少、
ｃ）生活の質スコアの増加、及び／又は
ｄ）増悪の発生率の低下
によって決定される前記ＭＧを治療する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記ＭＧが難治性ＭＧである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
ＭＧの治療を必要とする前記対象が、
ａ）米国ＭＧ財団（ＭＧＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａ）分類がＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶであること、
ｂ）ＭＧ日常生活動作（ＭＧ－ＡＤＬ）スコアが６以上であり、このスコアの５０％超が眼以外の項目に起因すること、又は
ｃ）定量的ＭＧ（ＱＭＧ）スコアが１１以上であること
のうちの１つ以上によって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
ＭＧの治療を必要とする前記対象が５ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物という投薬量を受けている場合、該対象は５ｍｇ／日まで前記プレドニゾン投薬量を漸減される、請求項１７に記載の方法。
ａ）タクロリムス３ｍｇ／日以下、
ｂ）アザチオプリン３ｍｇ／ｋｇ／日以下、
ｃ）ミコフェノール酸モフェチル３ｇ／日以下、及び／又は
ｄ）ミコフェノール酸１４４０ｍｇ／日以下
という最大投薬量を含む、請求項１８に記載の方法。
ＭＧの治療を必要とする前記対象が、６以上の前記ＭＧ－ＡＤＬスコアによって決定される、標準治療療法でコントロール不良のＭＧを有し、該スコアの５０％超が眼以外の項目に起因し、
前記ＭＧ－ＡＤＫスコアが前記投与後に減少する、
請求項２３に記載の方法。
前記減少が少なくとも約２ポイントの減少である、請求項２６に記載の方法。
ａ）Ｂ細胞サブセット表現型、
ｂ）Ｂ細胞受容体レパートリー、
ｃ）Ｂ細胞遺伝子発現プロファイリング、又は
ｄ）それらの任意の組み合わせ
を決定することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記投与が、前記対象における成熟形質細胞の減少又は排除に有効である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記投与が、抗ＣＤ２０療法の投与を含む以外は同等の方法と比較してより長く持続するＢ細胞の減少又は排除をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、
（ａ）標準治療療法を、それを必要とする対象におけるＭＧを治療するのに十分な量で投与することと、
（ｂ）配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を含む医薬組成物を、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で投与することと
を含む、前記方法。
前記標準治療療法がコルチコステロイドを含む、請求項３１に記載の方法。
前記標準治療療法が非ステロイド性免疫抑制療法を含む、請求項３１に記載の方法。
前記標準治療療法がコルチコステロイド及び非ステロイド性免疫抑制療法を含む、請求項３１に記載の方法。
前記コルチコステロイドがプレドニゾンを含む、請求項３２に記載の方法。
前記抗体がイネビリズマブである、請求項３１に記載の方法。
前記用量が、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３１０ｍｇ、又は２０５ｍｇ～約３０５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
前記用量が約３００ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
前記対象が、前記抗体の投与前に、４０細胞／μＬ以上のＣＤ１９＋Ｂ細胞数を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、又はクラスＩＶから選択される米国重症筋無力症財団（ＭＧＦＡ）臨床分類を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、抗ＡＣｈＲ抗体若しくは抗ＭｕＳＫ抗体、又はそれらの両方を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が免疫不全障害を有しない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
重症筋無力症（ＭＧ）を治療する方法であって、ＭＧの治療を必要とする対象に、配列番号１のアミノ酸を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体を投与することを含み、前記抗体が６ヶ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与され、それにより、前記ＭＧを治療する、前記方法。