TW201521757A

TW201521757A - 先後通過利妥昔單抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）誘導治療及格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒａｃｅｔａｔｅ）治療

Info

Publication number: TW201521757A
Application number: TW103108792A
Authority: TW
Inventors: Timothy Vollmer
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2015-06-16
Also published as: ZA201507489B; HK1218253A1; KR20150138240A; EP2968559A4; CN105188751A; BR112015022538A2; EA201591687A1; AR095372A1; IL240355A0; JP2016512552A; MX2015012156A; CA2903127A1; EP2968559A1; HK1219413A1; WO2014165280A1; US20170143824A1; AU2014248524A1; US20160022811A1; PE20151937A1; CL2015002597A1

Abstract

本發明提供治療患有一種形式之多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之方法，其包含先後向該個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次以及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)，其中該等用量可有效治療該個體。本發明亦提供治療患有免疫性疾病之個體之方法，其包含先後向該個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次以及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體，且其中該免疫性疾病係自體免疫性疾病、關節炎病狀、髓鞘脫失病、發炎性疾病、多發性硬化症、復發-緩解型多發性硬化症、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)或全身性紅斑狼瘡。

Description

先後通過利妥昔單抗(RITUXIMAB)誘導治療及格拉默醋酸鹽(GLATIRAMER ACETATE)治療

本申請案主張2013年3月12日提出申請之美國臨時申請案第61/778,016號之權益，該案之全部內容以引用方式併入本文中。

整個此申請案引用各種公開案。該等公開案之全部揭示內容皆以引用方式併入本申請案中以更完整地闡述本發明所涉及領域之狀態。

多發性硬化症係中樞神經系統(CNS)之慢性發炎性疾病，其在北美洲(North America)折磨大約400,000人。該疾病通常在生命的第三十或第四十年發作，其中超過50%的患者在20歲與40歲之間發作。(Van den Noort及Holland,1999)目前統計數據表明至少80%之該等個體在其疾病過程期間承受重大失能。(Kremenchutzky等人，2006)

MS之病理特點係CNS內之多個發炎灶及相關組織損傷。大腦中之發炎係部分地由自體反應性CD4+ 1型輔助性T細胞介導。在某些條件下(例如暴露於病毒)，據推測該等細胞在週邊變得活化並分泌促炎性細胞因子，例如介白素(IL)-1、干擾素(IFN)-γ及腫瘤壞死因子(TNF)。(Martin等人，2001)該等細胞因子上調黏著分子及其分別在血腦障壁(BBB)內皮細胞及淋巴球上之配體。更特定而言，糖蛋白α4β1(α4β1)整合素(亦稱為極遲抗原4(VLA-4))表現於T細胞(及其他淋巴球及單核球)之表面上且係細胞黏著及跨內皮遷移之重要介體。(Frenette及Wagner,1996(1),Frenette及Wagner,1996(2),(Miller等人，2003)藉助此機制，然後自體反應性T細胞及其他細胞可黏著至BBB內皮並分泌分解BBB之金屬蛋白酶，由此使經活化T細胞侵襲CNS。在CNS內，發生擴增且T細胞進一步由小神經膠質細胞上存在之抗原活化，此導致進一步分泌促炎性細胞因子及吸引及保留CNS中之炎性細胞之化學趨化因子。根據此觀點，經活化巨噬細胞及其他細胞(例如，CD8+細胞毒性T細胞)係最終地破壞性免疫機制。(Dhib-Jalbut,2002)

傳統T細胞模型不能充分闡述MS之病理生理學。舉例而言，亦清楚自體免疫性B細胞及體液免疫機制起到重要作用。鞘內免疫球蛋白(Ig)G合成及寡株帶之存在仍係關鍵診斷準則。(Polman等人，2005)抗體之異常鞘內產生係MS患者中最早發現中之一者，由此指示B細胞在早期疾病活動度中起重要作用。(Bennett及Stuve,2009)

許多研究已自患MS之患者的腦脊髓液(CSF)及CNS組織中鑑別出B細胞及漿細胞、抗體及Ig。(Racke,2008)最近，研究顯示用消耗B細胞之利妥昔單抗(rituximab)進行治療改良RRMS及原發進展型MS之結果。(Hauser等人，2008,Hawker,2009)儘管B細胞消耗看來在MS中有治療性之特定方式尚未得知，但來自動物及人類研究之數據表明B細胞在MS中之作用包括抗原捕獲及呈遞、細胞因子呈遞、抗體分泌及組織損傷。(Racke,2008)

在過去二十年內，MS之治療已有重大進步。目前，已有七種用於復發-緩解型MS(RRMS)之FDA批准藥物：IFN β-1a(Avonex®、Rebif®)、IFN β-1b(Betaseron®、Extavia®)、格拉默醋酸鹽(Copaxone®)、芬戈莫德(fingolimod)(Gilenya®)及那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)。已批准第八種藥物米托恩醌(米托恩醌) (Novantrone®)用於患有續發進展型、進展復發型之患者或患有RRMS且其他治療已失敗之患者。基於在不同臨床試驗中與安慰劑比較，有證據表明那他珠單抗可比已批准用於RRMS治療之其他治療更有效。舉例而言，在其註冊試驗中，IFN(Avonex®、Betaseron®、Rebif®、Extavia®)及格拉默醋酸鹽(Copaxone®)均使復發率降低約三分之一。(Kleinschmidt-DeMasters及Tyler,2005,Langer-Gould等人，2005,Tysabri[包裝插頁])芬戈莫德已由FDA在2010年9月批准且代表用於MS之新型口服藥劑。與干擾素β-1a IM(Avonex^®)相比，芬戈莫德以每日0.5mg之劑量在一年內使復發降低52%。(Cohen等人，2010)在一年內與肌肉內干擾素β-1a相比，疾病活動度降低，如藉由MRI掃描上之新的和新擴大的T2病灶的數量(分別地，1.6對2.6)所量測。(Cohen等人，2010)來自兩年安慰劑對照研究之數據顯示復發率降低(與安慰劑相比，54%降低)且失能進展之風險降低30%(與安慰劑相比)。(Kappos等人，2010,O’Connor等人，2009(1))其他標示外藥劑(例如Campath®及Rituxan®)亦已顯示有希望的結果。在獨立臨床試驗中與安慰劑相比且甚至對於標準治療，Tysabri®、Campath®及Rituxan®似乎係有效治療。然而，其每一者具有引起嚴重副作用之可能，尤其在長期使用時。考慮到現有治療之相對較大且日益增加之篩選庫(arsenal)，關鍵係學習更多關於如何依序且組合使用該等治療以最大化功效及安全性二者。

格拉默醋酸鹽

格拉默醋酸鹽(GA)係所有均不具有相同序列之多肽之混合物，其以商品名Copaxone®出售。GA包含分別以0.141、0.427、0.095及0.338之平均莫耳分數含有L-麩胺酸、L-丙胺酸、L-酪胺酸及L-離胺酸之多肽之醋酸鹽。Copaxone®之平均分子量介於5,000道爾頓(dalton)與9,000道爾頓之間。(「Copaxone」,Physician's Desk Reference, 2005)

化學上，格拉默醋酸鹽命名為L-麩胺酸聚合物以及L-丙胺酸、L-離胺酸、L-酪胺酸醋酸(鹽)。

其化學式係：(Glu,Ala,Lys,Tyr).xCH₃COOH (C₅H₉NO₄.C₃H₇NO₂.C₆H₁₄N₂O₂.C₉H₁₁NO₃).xC₂H₄O₂ CAS-147245-92-9

Copaxone®係用於患有復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)之患者的批准治療，包括已經歷第一臨床發作且具有與多發性硬化症一致之MRI特徵之患者。(Copaxone[包裝插頁])

格拉默醋酸鹽之免疫調節機制尚未完全明瞭。已知GA使T細胞所產生之細胞因子發生漂移，此造成促炎性TH1細胞因子(例如TNF-α及IFN-γ)之相對減小及抗發炎性TH2細胞因子(例如IL-4、IL-10、TGF-β及IL-5)之相對增加。(Nehaus等人，2000,Duda等人，2000,Gran等人，2000)除造成此TH1/TH2漂移以外，亦清楚GA對其他免疫細胞同樣具有不同的效應，其包括抗原呈遞細胞(APC)及天然殺傷(NK)細胞。格拉默醋酸鹽對APC之效應為特定及普通二者。特定而言，GA與髓鞘鹼性蛋白競爭且由此抑制髓鞘特異性T細胞之主要組織相容性II類活化。(Gran等人，2000)格拉默醋酸鹽亦降低單核球及巨噬細胞對促炎性刺激之反應性。(Weber等人，2004)似乎除切換針對Th2之系統以外，GA可增加NK細胞之活性，此可能藉由清除活化Th1細胞之單核球細胞衍生之樹突狀細胞之系統切斷Th1軸路徑。(Sand等人，2009)

在皮下(SC)投與GA之後，GA快速降解為游離胺基酸及小的寡肽，其中在1小時後僅10%留在注射位點處。全身血漿濃度及任何尿或糞便排泄均未檢測到。由於其高極性及親水性，GA滲透穿過BBB 受阻。因此，GA不可能到達CNS且可能在週邊起始其主要免疫效應。(Nehaus等人，2007)

存在關於格拉默醋酸鹽之短期及長期耐受性之廣泛安全性數據。在美國(U.S.)、歐洲(Europe)及加拿大(Canada)已實施大量研究。(Comi等人，2001,Comi等人，2009,Johnson等人，1995,Mikol等人，2008,O’Connor等人，2009(2))在該等研究中，患者每天接受20mg皮下格拉默醋酸鹽長達3.5年。針對U.S.安慰劑對照研究之正在進行的開放標籤延伸已公開關於6年隨訪(Johnson等人，2003)、8年隨訪(Johnson等人，2005)、10年隨訪(Ford等人，2006)及15年隨訪(Ford等人，2010)之數據。以臨床試驗中所用之劑量、途徑及頻率使用格拉默醋酸鹽具有短期及長期良好耐受性。大多數不良事件之嚴重性為輕度至中度。(Mikol等人，2008)最經常觀察到之不良事件係注射位點反應，例如注射位點處瘀青、紅斑、疼痛、瘙癢、硬結、刺激及/或腫脹。(Comi等人，2001,Comi等人，2009,Johnson等人，1995,Mikol等人，2008,O’Connor等人，2009(2))該等事件係暫時的，但一些持續數天。(Johnson等人，1995)

格拉默醋酸鹽亦與散發性注射後即刻全身反應相關聯。(Comi等人，2001,Comi等人，2009,Johnson等人，1995,Mikol等人，2008,O’Connor等人，2009(2))該等反應在15-38%接受格拉默醋酸鹽之患者中出現至少一次。(Comi等人，2001,Comi等人，2009,Johnson等人，1995)症狀(例如面部潮紅、胸悶、呼吸困難、心悸、心動過速及/或焦慮)通常在前幾秒內出現且持續長達30分鐘。該等事件通常不經治療而解決且沒有臨床後遺症。(Comi等人，2001,Johnson等人，1995)在所報告注射後即刻全身反應之患者中，大多數僅經歷一次。

在>10%之用格拉默醋酸鹽之患者中出現的其他不良事件係關節痛、背痛、抑鬱、劇痛、疲勞、頭痛、感覺遲鈍、流行性感冒、鼻咽炎、噁心、感覺異常、上呼吸道感染及尿路感染。(Mikol等人，2008,O’Connor等人，2009(2))在上市後監測期間報告注射位點脂肪萎縮及罕見地皮膚壞死。脂肪萎縮可在利用格拉默醋酸鹽治療期間之任何時間發生且認為係永久性的。對此沒有已知的治療，但該風險可藉由每天輪換注射位點來最小化，此包括在患者之注射位點訓練中。

在格拉默醋酸鹽治療之患者與安慰劑治療之患者之間在生命徵象、ECG參數、代謝指標、血液功能、肝、腎或其他實驗室評估方面不存在差異。(Comi等人，2001,Comi等人，2009,Johnson等人，1995,Johnson等人，2003,Johnson等人，2005,Ford等人，2006,Ford等人，2010)在10年及15年隨訪中，注意到格拉默醋酸鹽與免疫阻抑或惡性腫瘤或其他自體免疫性疾病之出現並不相關。(Ford等人，2006,Ford等人，2010)

利妥昔單抗

根據包裝插頁，利妥昔單抗係「針對CD20抗原之基因工程化嵌合鼠科動物/人類單株IgG1 κ抗體。利妥昔單抗之近似分子量為145kD[且]對CD20抗原之結合親和力為大約8.0nM。利妥昔單抗係藉由在含有抗生素慶大黴素(gentamicin)之營養培養基中哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary))懸浮培養來產生。」(Rituxan[包裝插頁])

利妥昔單抗已經FDA批准與胺甲蝶呤組合用於患有對一或多種TNF拮抗劑治療之反應不充分之患有中度至嚴重活動性RA之成年人患者之兩種適應症：非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s淋巴瘤)及類風濕性關節炎(RA)。利妥昔單抗已成功用於治療其他病狀，包括全身性紅斑狼瘡、天皰瘡、器官移植及與針對水通道蛋白-4之高血清抗體相關之多發性硬化症相關之視神經脊髓炎(德維克氏病(Devic’s disease))。(Link,2008)

組合治療

投與兩種藥物來治療給定病狀(例如多發性硬化症)產生許多潛在問題。兩種藥物之間之活體內相互作用甚為複雜。任何單一藥物之效應與其吸收、分配及消除相關。當將兩種藥物引入身體中時，每一藥物可影響另一者之吸收、分配及消除，且因此改變另一者之效應。例如，一種藥物可抑制、活化或誘導在另一藥物之消除之代謝途徑中所涉及酶之產生。(Guidance for Industry,1999)在一實例中，已實驗上顯示GA與干擾素(IFN)之組合投與廢除任一治療之臨床效能。(Brod等人，2000)在另一實驗中，已報導強的松(prednisone)與IFN-β一起添加於組合治療中拮抗其正調節劑效應。因此，當投與兩種藥物用以治療同一病狀時，不能預知每一者將補充另一者在人類個體中之治療活性，對其無影響還是妨礙其治療活性。

兩種藥物之間之相互作用不僅可影響每一藥物之預期治療活性，且該相互作用亦可增加毒性代謝物之含量。(Guidance for Industry,1999)該相互作用亦可提高或減小每一藥物之副作用。因此，在投與兩種藥物來治療疾病時，不能預知每一藥物之不利負特徵(negative side profile)將發生何種變化。在一實例中，觀測到那他珠單抗與干擾素β-1a之組合增加意料外之副作用之風險。(Kleinschmidt-DeMasters及Tyler,2005,Langer-Gould等人，2005,Vollmer等人，2008,Ruddick等人，2006)

另外，難以精確預測兩種藥物之間之相互作用之效應將何時顯現。例如，藥物之間之代謝相互作用可在初始投與第二種藥物後、在兩者已達到穩態濃度後或在該等藥物中之一者中斷後變得顯而易見。(Guidance for Industry,1999)

因此，申請時之先前技術係兩種藥物、特定而言利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽之組合治療之效應在可獲得組合研究之結果之前不可預測。

本發明提供治療患有一種形式之多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之個體之方法，其包含先後向該個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次以及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體。

本發明亦提供治療患有免疫性疾病之個體之方法，其包含先後向該個體週期性投與一定量之抗CD20抗體及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽至少兩次，其中該等用量可有效治療該個體，且其中該免疫性疾病係自體免疫性疾病、關節炎病狀、髓鞘脫失病、發炎性疾病、多發性硬化症、復發-緩解型多發性硬化症、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病或全身性紅斑狼瘡。

本發明亦提供格拉默醋酸鹽之用途，其用於製造用於治療一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之藥劑，其包含先後向個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體。

本發明亦提供抗CD20抗體之用途，其用於製造用於治療一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之藥劑，其包含先後向個體週期性投與一定量之該抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體。

本發明亦提供醫藥組合物，其包含一定量之格拉默醋酸鹽，其與抗CD20抗體組合藉由先後向個體週期性投與一定量之該抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽用於緩和個體之一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之症狀，其中該等用量可有效治療該個體。

本發明亦提供醫藥組合物，其包含一定量之抗CD20抗體，其與格拉默醋酸鹽組合藉由先後向個體週期性投與一定量之該抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽用於緩和個體之一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之症狀，其中該等用量可有效治療該個體。

本發明亦提供包裝，其包含：(a)第一醫藥組合物，其包含一定量之抗CD20抗體及醫藥上可接受之載劑；(b)第二醫藥組合物，其包含一定量之格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受之載劑；及(c)說明書，其係關於使用該等第一及第二醫藥組合物治療患有復發型多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之人類患者。

術語

如本申請案中所用，除非本文中另外明確提供，否則以下術語中之每一者應具有下文所述含義。

如本文所用，「約」關於所指定數值時涵蓋+10%至-10%所指定值之範圍。舉例而言，約100mg因此包括範圍90-110mg且因此亦包括90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg及110mg。因此，在實施例中約100mg包括100mg。

應理解，若提供參數範圍，則本發明亦提供該範圍內之所有整數、其十分位及其百分位。舉例而言，「0.2-5mg」係揭示0.2mg、 0.21mg、0.22mg、0.23mg等直至0.3mg、0.31mg、0.32mg、0.33mg等直至0.4mg等、0.5mg、0.6mg等直至5.0mg。

本文所用「治療」涵蓋(例如)誘導疾病或病症(例如RMS)之抑制、消退或停滯或緩和、減輕、阻抑、抑制、降低該疾病或病症之嚴重性、消除或實質上消除或改善該疾病或病症之症狀。施加至呈現CIS之患者之「治療」可意指在已經歷與多發性硬化症一致之第一臨床發作且具有患CDMS之高風險之患者中延遲臨床上確診之多發性硬化症(CDMS)之發作、延遲至CDMS之進展、降低轉化成CDMS之風險或降低復發頻率。

如本文所用，「抑制」個體之疾病進展或疾病併發症意指預防或降低個體之疾病進展及/或疾病併發症。

如本文所用，與RMS相關之「症狀」包括與RMS相關聯之任一臨床或實驗室表現且不限於個體可感覺或觀察到之表現。

多發性硬化症之復發形式：

術語復發型MS包括：1)患有RRMS之患者；2)患有SPMS且疊加復發之患者；及3)患有CIS且根據麥克唐納準則(McDonald’s criteria)在後續MRI掃描上顯示病灶擴散之患者。

如本文所用，多發性硬化症之復發形式包括：復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)，其特徵在於神經功能失調之不可預知的急性發作(復發)，隨後係可變恢復期及臨床穩定期；續發進展型MS(Secondary Progressive MS,SPMS)，其中患有RRMS之患者在有或沒有疊加復發之情況下發生持續惡化；及原發進展-復發型多發性硬化症(PPRMS)或進展-復發型多發性硬化症(PRMS)，一種罕見形式，其中自開始逐漸惡化之患者隨後亦可發生復發。

如本文所用，「未經治療個體」係未經任何多發性硬化症藥物治療之個體。

如本文所用，「未經格拉默(glatiramoid)治療之個體」係未經任何格拉默藥物治療之個體。未經格拉默治療之個體可能已經過另一多發性硬化症藥物治療。

如本文所用，「未經干擾素治療之個體」係未經任何干擾素藥物治療之個體。未經干擾素治療之個體可能已經過另一多發性硬化症藥物治療。

本文所用「具有患MS之風險之患者」(即，臨床上確診之MS)係呈現MS之任一已知風險因素之患者。MS之已知風險因素包括以下中之任一者：臨床單一症候群(CIS)、指示MS之單一發作而無病灶、存在病灶(在CNS、PNS或髓鞘中之任一者中)而無臨床發作、環境因素(地理位置、氣候、飲食、毒素、日光)、遺傳(編碼HLA-DRB1、IL7R-α及IL2R-α之基因之變異)及免疫組份(由(例如)EB病毒(Epstein-Barr virus)達成之病毒感染、高結合性CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、抗NF-L、抗CSF 114(Glc))。

本文所用「臨床單一症候群(CIS)」係指1)指示MS之單一臨床發作(在本文中可與「第一臨床事件」及「第一髓鞘脫失事件」互換使用)，其(例如)表現為以下症狀之發作：視神經炎、視力模糊、複視、不自主快速眼動、失明、喪失平衡、震顫、運動失調、眩暈、肢體笨拙、缺乏協調性、一或多個肢端虛弱、肌肉張力改變、肌肉僵直、痙攣、麻刺感、感覺異常、灼熱感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神經痛、刺痛、灼熱麻刺痛、言語緩慢、言辭含糊、言語節奏變化、吞嚥困難、疲勞、膀胱問題(包括尿急、尿頻、尿不盡及失禁)、腸問題(包括便秘及腸失禁)、陽痿、性興奮減弱、感覺喪失、熱敏感、短期記憶喪失、集中力喪失或判斷或推理能力喪失，及2)至少一個指示MS之病灶。在具體實例中，CIS診斷將基於單一臨床發作及至少2個指示MS且量測直徑為6mm或更大之病灶。

新病灶定義為在緊接前一次檢查中未看到的T2或質子密度掃描高信號病灶或新的釓增強之T1病灶。若病灶在T2或質子密度掃描上展示自發高信號強度，位於白質中且直徑大於3mm，則將病灶視為MS-樣病灶。除非其位於新病灶之精確解剖區域中，否則對釓造影後軸位T1加權序列上之增強病灶單獨計數。手動分割新病灶以及釓增強之病灶。

如本文所用，「減小新病灶」係指抑制新病灶。新病灶之抑制可包括降低新病灶之數量。新病灶之抑制可包括降低新病灶之體積。新病灶之抑制可包括降低新病灶之總體積。

如本文所用，對於基線EDSS為0或0.5之患者，殘疾持續累積風險(Sustained Accumulation of Disability,SAD)之變化必須1.5；對於基線EDSS1但小於5.5之患者，變化必須1；對於基線EDSS>或=5.5之患者，變化必須0.5。所有變化必須持續三個月連續時期。

如本文所用，治療失敗意指個體達成以下各項中之一者：1)在MRI上有兩個或兩個以上新的T2或GEL；2)確認復發；3)殘疾持續累積風險之發展變得更差(注意：達到治療失敗定義之個體繼續接受隨訪，即使其選擇改變治療)。

如本文所用，「抗CD20抗體」在活體內特異性結合至蛋白質CD20。可用於本發明之方法及組合物中之抗CD20抗體包括單株、嵌合、人類化、表面重塑及重組抗體及其片段，其特徵在於以高親和性結合至CD20及低毒性(包括人類抗-鼠科動物抗體(HAMA)及/或人類抗-嵌合抗體(HACA)反應)。特定言之，其中個別組份(例如可變區、恆定區及框架)個別地及/或共同地具有低免疫原性之抗體可用於本發明中。可用於本發明之抗體的特徵在於其以良好至優良緩解症狀之能力治療患者且低毒性。低免疫原性及/或高親和性亦有助於所達成之治療結果。

可用於本發明之方法及組合物中之高親和性單株抗體之實例包括利妥昔單抗、奧克利珠單抗(ocrelizumab)及奧法木單抗(ofatumab)。其他實例包括在活體內競爭性抑制抗CD20抗體(例如利妥昔單抗、奧克利珠單抗及奧法木單抗)結合至人類CD20之抗體或具有實質上相同特異性結合特性之抗體，及其活性片段及活性區。

如本文所用，「具有與利妥昔單抗相同特異性之抗體」係將在活體內競爭性抑制利妥昔單抗結合至人類CD20之抗體。具有與利妥昔單抗相同特異性之較佳抗體係彼等結合由利妥昔單抗識別之表位(包括人類CD20之胺基酸170-173及/或胺基酸182-185)者(Binder等人，2006)。該等表位包含至少一個來自人類CD20之以上部分之胺基酸。

根據包裝插頁，奧法木單抗係CD20-直接細胞溶解單株抗體，其指示用於治療患有氟達拉濱(fludarabine)及阿侖珠單抗(alemtuzumab)難治性之慢性淋巴球性白血病之患者。(Arzerra(奧法木單抗)[包裝插頁])奧克利珠單抗係人類化抗CD20單株抗體，其最近已在患有復發-緩解型多發性硬化症之患者中進行測試。(Kappos等人，2011)

本發明實施例

本發明提供治療患有一種形式之多發性硬化症之患者或呈現臨床單一症候群之方法，其包含先後向個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體係利妥昔單抗或具有與利妥昔單抗相同特異性之任何其他抗體。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體係利妥昔單抗。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該週期性投與包含2、3次或更多次投與該抗CD20抗體。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該週期性投與包含2次投與該抗CD20抗體。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該週期性投與包含3、4、5、6、7、8次或更多次投與該抗CD20抗體。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該週期性投與包含間隔約1週至約4週投與。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該週期性投與包含間隔約1週投與。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該週期性投與包含間隔約2週投與。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約26週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約22週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約18週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約14週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約10週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約6週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該方法包含在最後一次投與抗CD20抗體之後約1週至約4週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該投與係在格拉默醋酸鹽之該投與之前約2週進行。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該投與係在格拉默醋酸鹽之該投與之前約1週進行。

在一或多個實施例中，格拉默醋酸鹽之週期性投與包含每天投與一次。

在一或多個實施例中，格拉默醋酸鹽之週期性投與包含以該量的一半一天兩次。

在一或多個實施例中，格拉默醋酸鹽之週期性投與包含在7天之時期內三次投與的方案，其中每次投與之間間隔至少一天。

在一或多個實施例中，格拉默醋酸鹽在單獨給與時之量及抗CD20抗體在單獨給與時之量中之每一者均有效治療該個體。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之量及該格拉默醋酸鹽之量比每一藥劑以相同量單獨投與時更有效地治療該個體。

在一或多個實施例中，該個體係人類個體。

在一或多個實施例中，該個體係在起始該抗CD20抗體治療之前未經治療之個體。

在一或多個實施例中，該個體係在起始該抗CD20抗體治療之前未經格拉默治療之個體。

在一或多個實施例中，該個體係在起始該抗CD20抗體治療之前未經干擾素治療之個體。

在一或多個實施例中，該個體在起始該抗CD20抗體治療之前接受多發性硬化症治療。

在一或多個實施例中，該多發性硬化症治療係利用格拉默醋酸鹽進行治療。

在一或多個實施例中，該多發性硬化症治療係利用干擾素進行治療。

在一或多個實施例中，該方法包含在週期性投與該量之抗CD20抗體之前終止該多發性硬化症治療。

在一或多個實施例中，該多發性硬化症治療在週期性投與該量之抗CD20抗體之前約1週至約26週、約1週至約22週、約1週至約18週、約1週至約14週、約1週至約10週或約1週至約6週終止。

在一或多個實施例中，該多發性硬化症治療在週期性投與該量之抗CD20抗體之前約1週至約4週終止。

在一或多個實施例中，該多發性硬化症治療在週期性投與該量之抗CD20抗體之前約2週終止。

在一或多個實施例中，該多發性硬化症治療在週期性投與該量之抗CD20抗體之前約1週終止。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之該投與包含作為輸注液投與。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之量係約100mg至約3000mg、約200mg至約2500mg、約200mg至約2000mg、約200mg至約1900mg、約300mg至約1800mg、約400mg至約1700mg、約500mg至約1600mg、約600mg至約1500mg、約700mg至約1400mg、約800mg至約1300mg、約900mg至約1200mg或約900mg至約1100mg。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體之量係約1000mg。

在一或多個實施例中，格拉默醋酸鹽之該投與包含藉助以下投與：靜脈內、腹膜內、肌內、鼻內、經頰、經陰道、經直腸、經眼內、鞘內、局部、經皮或皮內途徑。

在一或多個實施例中，格拉默醋酸鹽之該投與包含藉由皮下注射投與。

在一或多個實施例中，該格拉默醋酸鹽之投與量係40mg。

在一或多個實施例中，該格拉默醋酸鹽之投與量係20mg。

在一或多個實施例中，該格拉默醋酸鹽之量係存於1ml醫藥組合物中。

在一或多個實施例中，該醫藥組合物進一步包含40mg甘露醇。

在一或多個實施例中，該格拉默醋酸鹽之量係存於0.5ml醫藥組合物中。

在一或多個實施例中，該醫藥組合物進一步包含20mg甘露醇。

在一或多個實施例中，該格拉默醋酸鹽之量係存於預填充注射器中，供該個體自行投與。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中腦MRI上之新病灶。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中EDSS得分之持續變化。

在一或多個實施例中，該EDSS得分之持續變化持續任一3個月時期。

在一或多個實施例中，該治療包含增加該個體至確認復發之時間。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體至治療失敗之時間。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中使用皮質類固醇以治療復發之頻率。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中復發之總次數。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中之殘疾持續累積風險。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中之疾病負擔，如藉由MRI所量測。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之腦中T2病灶之體積自基線之變化%。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之腦中T1低信號病灶之體積自基線之變化%。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中顯示釓(Gd)增強之T1病灶之MRI掃描之比例。

在一或多個實施例中，該治療包含增加該個體中未顯示釓(Gd)增強之T1病灶之MRI掃描之比例。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中顯示確診之新T2病灶之掃描的比例。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之腦中新的釓增強之病灶的數量。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之腦中確診的新T2病灶的數量。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之腦中Gd增強之T1病灶之體積。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中全腦體積之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體中新皮質體積之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之生活品質簡表36(Quality of Life Short Form 36)得分之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之表現量表(Performance Scale)得分之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之患者測定之疾病步驟(Patient Determined Disease Steps,PDDS)問卷得分之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之多發性硬化症功能複合量表(Multiple Sclerosis Functional Composite,MSFC)z-得分之得分之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之改良式疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale,MFIS)得分之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含減小該個體之症狀量表簡表(Symptom Inventory Short Form,SI-S)得分之降低。

在一或多個實施例中，該治療包含改良一或多個終點。

在一或多個實施例中，該一或多個終點個別地改良約5%至約95%、約5%至約95%、約10%至約90%、約20%至約80%約30%至約70%、或約40%至約60%。

在一或多個實施例中，該一或多個終點個別地改良約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。

在一或多個實施例中，該抗CD20抗體係利妥昔單抗。

在一或多個實施例中，該第一醫藥組合物(a)供應於含有100mg抗CD20抗體之小瓶中。

在一或多個實施例中，該第一醫藥組合物(a)供應於含有500mg抗CD20抗體之小瓶中。

在一或多個實施例中，該第一醫藥組合物(a)以10mg/ml之濃度包含抗CD20抗體。

本文所闡述各種成份之所有組合均在本發明之範圍內。

在以下實驗細節部分中說明本發明。此部分經闡述以幫助理解本發明，但不意欲且不應理解為以任何方式限制其後申請專利範圍中所闡述之本發明。

實例

實例1：II期雙盲、安慰劑對照隨機研究以在患有多發性硬化症之復發形式之患者中比較先後通過利妥昔單抗誘導治療及格拉默醋酸鹽治療與格拉默醋酸鹽單一治療

研究目的：

本研究(1)證實對於臨床單一症候群(CIS)或多發性硬化症之復發形式(RMS)之治療，先後通過利妥昔單抗誘導治療及格拉默醋酸鹽(GA)實質上優於先後通過安慰劑誘導及GA，及(2)探索CNS中之淋巴球群體由於先後利用利妥昔單抗治療及長期GA治療之變化。

患者：

招募總共多達90名個體。符合條件之患者患有復發形式之MS，其定義為復發-緩解型MS、在前一年復發之續發進展型MS或如2005年修訂之麥克唐納準則(McDonald criteria)所定義之臨床單一症候群(CIS)。患有CIS之符合條件之患者展示一個單灶性神經事件及至少兩個藉由MRI分析量測直徑最小5mm之T2加權腦病灶。所有患者在過去一年內具有至少一次臨床定義之復發或在過去一年內在MRI上具有一個GEL。由於治療失敗而退出者不進行替換。由於其他原因(例如失隨訪或撤回同意書)而退出者根據研究員判斷是否進行替換。所有患者均包括在分析中。

研究設計：

此係涉及多達90位患有符合資格之CIS或RMS之患者的雙盲、安慰劑對照；單中心研究。在簽署知情同意書之60天內對篩選未失敗之個體進行隨機分組。在該60天內未隨機分組之個體重新篩選用於登記於研究中。患者基於其CIS或RMS(復發-緩解型或續發進展型)之診斷進行分層且隨後以1：1比率隨機指派給先後通過利妥昔單抗誘導及標準GA治療(R-GA臂)或先後通過安慰劑誘導及標準GA治療(GA臂)。

在研究第1天(基線訪視)及第15天，患者根據利妥昔單抗輸注方案接受靜脈內(IV)輸注1000mg利妥昔單抗或安慰劑(生理鹽水)。在第1次研究訪視(第28天)，所有個體開始標準GA治療，每天皮下注射20mg。

研究訪視包括篩選、基線/隨機分組(第1天)、第15天、第1次訪視(第28天)且然後每3個月訪視長達2.5年。一個月界定為28天。研究天數15及28具有+/- 4天之可接受窗。每月進行電話隨訪以評估不良事件及復發。所有每月一次的電話及每季度一次的訪視必須存在+/-7天的窗口。視需要安排用於評價表明復發之症狀之非排程性診所訪視且可藉由在每月一次的安全性及復發評估電話期間所引起的問題或基於患者所打的電話來促進。在任一情況中，處理電話者對患者進行訪談並進行PDDS。若個體報告新的或惡化的症狀或PDDS得分改變1分，則必須進行非排程性訪視。臨床檢查醫師進行擴展殘疾狀態量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)但對PDDS得分及訪視類型(非排程或排程)不知情。治療臨床醫師基於EDSS評價者所提供之EDSS得分及臨床表現確定神經系統變化是否視為復發，並作出是否投與皮質類固醇用於治療復發的決定。另外，要求在排程或非排程性訪視中EDSS得分改變足以符合SAD之患者在12週後進行額外訪視以確定該改變是否係持續的。

讓已提供知情同意書之患者亞群登記接受腰椎穿刺術。在研究開始時且在6個月訪視時實施此手術。目的係檢查CSF T及B細胞中之變化並探討其與復發、新的MRI病灶及/或SAD等疾病活動證據之相關性。患者可視需要接受此手術，且不影響整體研究。

主要終點係無疾病患者之數量，無疾病患者定義為使用組合獨特病灶方法(CUL)在腦MRI上無新病灶、在任何3個月時期內EDSS得分無持續變化且無復發之患者。一旦隨機分組之最後一名患者完成1年研究之最後研究訪視，即鎖定數據，並對直至該時間點時所收集之所有數據實施分析。在研究初始且此後每6個月會見獨立的數據及安全監視委員會(independent Data and Safety Monitoring Board,DSMB)，直至研究結束。DSMB之成員自身可酌情去盲且DSMB包括不直接參與此研究之統計員。若誘導治療未能在任何點顯示優越性，則終止研究。

在篩選時且在第6個月、第12個月、第18個月及第24個月(針對彼等在最後一名招募的患者達到12個月隨訪之前先達到此點之患者)在UCD安舒茨醫學校區(Anschutz Medical Campus)取得有及沒有釓造影劑之標準化腦MRI。臨床治療醫師可取得MRI且可與個體公開討論結果。標準化MRI係由對個體治療不知情之醫師獲得並局部地進行解釋以記錄上述終點。

利用不知情之檢查員進行EDSS、MSFC及低對比視力評估。由按月接受DSMB之合格成員審查之不知情之研究協調員收集B細胞CD19+計數之實驗結果，用於安全評估。然而，除非出於安全性需要，否則臨床治療醫師不可取得CD19 B細胞計數。

臨床治療醫師及研究協調員管理臨床護理及研究相關程序。完整代謝檢查(Complete metabolic panel,CMP)及肝功能測試(liver function test,LFT)係依據標準護理程序一年進行一次，或若臨床治療醫師認為有必要則更經常進行。具有分類及CD19+計數之全血計數(Complete blood count,CBC)係在篩選時、第1次訪視(第4週)及自基線起每3個月收集，以監測B細胞恢復。臨床檢查醫師及主要研究協調員對CD19實驗結果不知情。

入選準則：

1.年齡18至55歲；2.患有CIS之患者，其展現一個單灶性神經事件及藉由MRI分析經量測直徑最小5mm之至少2個T2加權腦病灶；或MS之確定性診斷，如由2005修訂版麥克唐納準則所定義，且在過去一年內具有至少一次臨床定義之復發或在過去一年內MRI上具有一個GEL；3.具生育能力婦女同意實行可接受之避孕方法¹；4.無進行性多灶性白質腦病(PML)或原發性中樞神經系統(PCNS)淋巴瘤之跡象；5.神經狀況穩定，且無復發跡象或在隨機分組之前30內無皮質類固醇治療；及6.在參與實驗之前根據當地法規要求，個體能夠且願意給出有意義的書面知情同意書。

排除準則：

¹ 此研究中可接受之避孕方法包括：節慾、手術節育、子宮內裝置、口服避孕藥、避孕貼片、長效可注射避孕藥、伴侶輸精管切除或雙重障壁法(具有殺精劑之避孕套或避孕膜)

1.基線MRI上15 GEL 2.在隨機分組三個月內利用干擾素β或芬戈莫德進行治療；3.在隨機分組2週內利用那他珠單抗進行治療4.在隨機分組12個月內利用米托恩醌，環磷醯胺或用於MS或惡性腫瘤之任何其他化學治療劑進行治療；5.在隨機分組4週內經減毒活病毒接種；6.在篩選或基線訪視時尿及血清妊娠測試為陽性；7.利用阿侖珠單抗或克拉屈濱進行過任何先前治療；8.不能耐受GA；9.臨床上顯著之心律不整、心絞痛或任何其他臨床上顯著之心臟異常之病史；10.臨床上顯著之免疫系統慢性疾病或除MS以外之已知免疫缺陷症候群(例如，HIV)之病史；11.白血球計數小於2.5*10^9/L或淋巴球計數低於0.4*10^9/L 12.對任何過去或現在B型及/或C型肝炎感染之跡象呈陽性；13.有惡性腫瘤(基底細胞癌除外)病史或存在惡性腫瘤；14.在過去兩年內臨床上顯著之酒精或藥物濫用；15.任何醫學、精神病學或可導致個體不能給出完全地知情同意書或遵守方案要求之其他狀況；16.無法進行MRI掃描或對釓-二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)有高度過敏史；17.在隨機分組前三個月內參與評價另一研究藥物或治療之任何臨床研究；或18.在研究員意見中使得個體不適於參與研究之任何其他狀況。

結果量測： 主要終點：

此研究之主要終點係無疾病患者之數量，無疾病患者係定義為使用組合獨特病灶方法(CUL)在腦MRI上無新病灶、在任何3個月時期內EDSS得分無持續變化且無復發。若利用利妥昔單抗之誘導治療在任何時間點未能顯示超過先後通過安慰劑誘導及長期GA治療之優越性，則終止研究。此方案之結束係定義為最後一名隨機分組患者已完成研究1年之所有訪視時。

一旦最後一名隨機分組患者已完成1年研究訪視，即分析所獲得之所有數據。

對於所有分析，復發定義為擴展殘疾狀態量表(EDSS)上具有客觀變化之新的或惡化的神經症狀。對於基線EDSS為0或0.5之患者，變化必須1.5，對於基線EDSS為1但小於5.5之患者，變化必須1，對於基線EDSS為>或=5.5之患者，變化必須0.5。症狀必須歸因於MS，持續至少48小時，呈現正常體溫，且之前有至少30天臨床穩定。EDSS及MSFC係由不知情之檢查員(不知情之臨床檢查員)實施。

在此研究中，先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽使無疾病患者之數量增加。

次要終點：

次要終點包括：

‧治療失敗之時間；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽增加治療失敗之時間。

‧治療失敗個體之百分數；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低治療失敗個體之百分數。

‧無復發個體之比例；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽增加無復發個體之比例。

‧皮質類固醇使用之頻率(以治療復發)；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低皮質類固醇使用之頻率(以治療復發)。

‧經歷多次復發之個體的百分數；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低經歷多次復發之個體的百分數。

‧發展殘疾持續累積風險(SAD)之患者的數量；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低發展殘疾持續累積風險(SAD)之患者的數量。

其他MRI量度包括：

‧由MRI量測之疾病負擔；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低由MRI量測之疾病負擔。

‧T2病灶體積自基線之變化%；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低T2病灶體積自基線之變化%。

‧T1低信號病灶體積自基線之變化%；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低T1低信號病灶體積自基線之變化%。

‧顯示釓(Gd)增強之T1病灶之掃描比例；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低顯示釓(Gd)增強之T1病灶之掃描比例。

‧未顯示釓增強之T1病灶之掃描比例；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低未顯示釓增強之T1病灶之掃描比例。

‧顯示確診之新T2病灶之掃描比例；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低顯示確診之新T2病灶之掃描比例。

‧新的釓增強之病灶(GEL)之數量；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低新的釓增強之病灶(GEL)之數量。

‧確診之新T2病灶的數量；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低確診之新T2病灶的數量。

‧Gd增強之T1病灶之體積；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低Gd增強之T1病灶之體積。

‧全腦體積；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽增加全腦體積。

‧整個研究中之新皮質體積變化；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低新皮質體積變化。

探索性終點：

‧生活品質簡表36(SF 36)；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽增加生活品質簡表36(SF 36)得分。

‧表現量表平均得分之變化；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽相對於單獨的格拉默醋酸鹽治療降低表現量表平均得分之變化。

‧患者測定之疾病步驟(PDDS)問卷得分降低1分或1分以上之個體的百分數；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽相對於單獨的格拉默醋酸鹽治療降低患者測定之疾病步驟(PDDS)問卷得分降低1分或1分以上之個體的百分數。

‧多發性硬化症功能複合量表(MSFC)z-得分自基線至研究結束之變化；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低多發性硬化症功能複合量表(MSFC)z-得分自基線至研究結束之變化。

‧改良式疲勞影響量表(MFIS)；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽相對於單獨的格拉默醋酸鹽治療降低改良式疲勞影響量表(MFIS)。

‧症狀量表簡表(SI-S)；先後利用利妥昔單抗及格拉默醋酸鹽治療相對於單獨的格拉默醋酸鹽降低症狀量表簡表(SI-S)上所記錄之症狀。

安全性監測

安全性評價係在每次診所訪視時實且通常視為此患者群體之標準照護理。監測個體以確保個體在整個研究中之安全性。認為此研究係安全的，與風險益處評估一致。

統計學考慮因素

樣本大小評價：基於HERMES試驗中所報告之結果評價樣本大小。在此試驗中，45%之安慰劑個體及15%之利妥昔單抗個體顯示MRI復發，該復發定義為在隨機分組後第12週、第16週、第20週或第24週之任何新的釓增強病灶(GEL)。HERMES試驗亦觀察到利用安慰劑及利妥昔單抗治療之48週臨床復發率(在隨機分組後48週內之任何臨床復發)分別為40%及20.3%。此研究有足夠強度以檢測到類似於HERMES試驗中所觀察到之復發率降低。

討論

尚未得知B細胞消耗導致改良之MS結果之精確機制。基於自體免疫性疾病之動物模型，一種可能性係B細胞消耗之效應係由抗原特異性CD4 T細胞擴增之抑制來調介。(Bouaziz等人，2007)與實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)相比，動物模型通常用於研究CNS髓鞘脫失病，越來越多地認為MS依賴於CNS內之B-淋巴球功能。HERMES及OLYMPUS研究明確指示B淋巴球亦藉助不同於抗體分泌之機制促進對CNS之攻擊。在所研究劑量下之利妥昔單抗顯著穿越BBB且因此很可能在CNS內起作用。(Petereit等人，2009)

儘管未證明，但數據強烈支持在CNS中記憶性B1細胞在抗原呈遞中之關鍵作用。(Hauser等人，2008,Hawker,2009)病理研究已明確證實在大多數所檢查之患者組織中之活動性MS斑塊中可容易地鑑別該等免疫組份。(Lucchinetti等人，2000)

已報告四個涉及使用利妥昔單抗治療患有MS者之臨床實驗。第一實驗檢查在16名患有RRMS且對標準治療(β-干擾素或GA)無滿意反應之患者中每週利用1,000mg利妥昔單抗治療達四週之免疫效應。治療後24週，血液中之B細胞計數降至零，CSF中之B細胞計數自16.7個細胞/ml降至1.7個細胞/ml且CSF中之CD3+ T細胞計數自633個細胞/ml降至283個細胞/ml。未觀察到血清免疫球蛋白計數之顯著變化。CSF-IgG指數(CNS內IgG產生之量度)保持不受影響。同樣地，CSF寡株帶在利妥昔單抗治療期間保持穩定。大多數患者之EDSS保持穩定。在此涉及少數患者之相對短之去盲化研究中，兩名患者顯示EDSS得分持續提高1分且一名患者在B細胞消耗時期期間顯示持續惡化。(Cross等人，2006)

第二研究在36名患有RRMS且接受兩個療程之相隔6個月之利妥昔單抗、並隨訪總共72週之患者中評價利用利妥昔單抗B細胞消耗之安全性、耐受性、藥物動力學及活性。在此開放標籤研究中未注意到嚴重不良事件(SAE)。負效應限於輕微至中等輸注相關事件，該等事件往往隨第二輸注而降低。感染亦為輕微或中等，且未導致任何人自研究中退出。在第4週至第72週開始看到較少新的Gd增強或T2病灶。與前一年治療相比，超過72週亦觀察到復發減小。(Bar-Or等人，2008)

第三研究(稱為HERMES實驗)係涉及104名患有RRMS患者之II期雙盲48週實驗，其中69名患者經指配以接受1,000mg靜脈內利妥昔單抗且35名患者經指配以在研究的第1天及第15天接受安慰劑。與接受安慰劑之患者相比，接受利妥昔單抗之患者在第12週、第16週、第20週及第24週具有減小之總Gd增強之病灶計數(P<0.001)且在相同時期內減小之總的新Gd增強之病灶計數(P<0.001)；該等結果持續達48週(P<0.001)。而且，利妥昔單抗群組中存在復發之患者的比例與安慰劑相比在第24週(14.5%對34.3%,P=0.02)及第48週(20.3%對40.0%,P=0.04)顯著減小。在利妥昔單抗群組中比安慰劑群組中有更多的患者在首次注射後24小時內具有不良事件，大多數該等時間係輕微至中等事件，在第二次注射之後，兩個群組中之事件數量相似。(Hauser等人，2008)

在患有原發進展型MS之患者中之III期研究之初步結果亦已報告。此實驗涉及439名患者，該等患者以2：1比率指配給利妥昔單抗或安慰劑，在四個療程中相隔24週給予。每一療程由兩次1,000mg注射組成，相隔兩週。在38.5%安慰劑群組中且在30.2%服用藥物之群組中觀察到主要結果量度(即，在第96週時確認疾病進展之發作)(P=0.144)。預先計劃之子群分析揭示在年齡小於51歲之患者中，藥物對安慰劑之疾病進展之風險比為0.52(P=0.010)。預先計劃之子群分析亦揭示對於Gd增強之T1病灶在基線處之患者而言，進展之風險比為0.41(P=0.007)。嚴重感染(主要於尿道及呼吸道中)係利用利妥昔單抗較常見的，其與安慰劑群組中之1%相比在4.5%患者中觀察到。(Hawker,2009)

存在接近百萬經治療生命之關於利妥昔單抗之廣泛安全性數據。大多數患者暴露於利妥昔單抗相對較短，通常少於2年；可能長期使用利妥昔單抗將與變差之安全性概況相關聯。然而，HERMES實驗中所用之誘導方案(IV投與兩個劑量之1,000mg利妥昔單抗，間隔14天)經證實相當安全且毒性並不比一線干擾素治療大。

儘管，在患有MS之患者或接受利妥昔單抗單一治療之患者中還未報告利妥昔單抗相關之PML，但利妥昔單抗可增加進行性多灶性白質腦病(PML)之風險，尤其當與其他免疫抑制藥物組合時。(Carson等人，2009)PML係引起CNS之髓鞘脫失且可導致死亡或嚴重失能之機會性感染。其係由潛伏JC病毒之再活化引起且在嚴重免疫受損宿主中通常將出現感染。(Aksamit,2006)結果係CNS免疫監控受損，此產生JC病毒複製且引起其使人虛弱且有時致命效應所需之條件。(Stuve,2008)尚未清楚地瞭解利妥昔單抗相關PML之病理生理學，且可能比僅僅消耗B細胞複雜。(Hartung,2009,Weber,2001)實際上，尚未報告在僅利用利妥昔單抗治療而無伴隨化學治療或長期類固醇之患者中之PML情況。此係由Genentech(個人通信)證實。

在2009年，在Blood中發表之報告檢查了在患有貧血、類風濕性關節炎(RA)及淋巴瘤之患者中利妥昔單抗與PML之間之關聯。(Carson等人，2009)此報告包括57例利妥昔單抗相關PML，52名患者患有淋巴增殖性病症，2名患者患有全身性紅斑狼瘡，1名患者患有類風濕性關節炎，1名患者患有特發性自體免疫性全血球減少症，且1名患者患有免疫性血小板減少症。大多數經診斷伴有PML之患有血液惡性腫瘤之患者接受利妥昔單抗與化學治療(嘌呤類似物(26名患者)或烷基化藥劑(39名患者))之組合或作為造血幹細胞移植之一部分(7名患者)，1名患有自體免疫性溶血性貧血之患者在利用皮質類固醇及利妥昔單抗治療後發展為PML，且1名患有自體免疫性血球減少症之患者在利用皮質類固醇、硫唑嘌呤(azathioprine)及利妥昔單抗治療後發展為PML。大多數PML病例係在其最後一次輸注利妥昔單抗之12個月內診斷出。一例PML係在先前未接受腫瘤壞死因子治療之73歲女性類風濕性關節炎(RA)患者中報告。(FDA Website,Rituxan(利妥昔單抗))此係RA患者中第三例利妥昔單抗相關PML。該患者接受利用來氟米特(leflunomide)、羥基氯喹(hydroxychloroquine)及強的松(prednisone) 之預先治療。

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Claims

一種格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)之用途，其用於製造用於治療一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之藥劑，其包含先後向個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體。
一種抗CD20抗體之用途，其用於製造用於治療一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之藥劑，其包含先後向個體週期性投與一定量之該抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗(rituximab)或具有與利妥昔單抗相同特異性之任何其他抗體。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之該週期性投與包含3次或更多次投與該抗CD20抗體。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之該週期性投與包含2次投與該抗CD20抗體。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之該週期性投與包含8次或更多次投與該抗CD20抗體。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之該週期性投與包含間隔約1週至約4週投與。
如請求項8之用途，其中該抗CD20抗體之該週期性投與包含間隔約1週投與。
如請求項8之用途，其中該抗CD20抗體之該週期性投與包含間隔約2週投與。
如請求項1或2之用途，其包含在最後一次投與該抗CD20抗體之後約1週至約26週週期性投與該量之格拉默醋酸鹽。
如請求項11之用途，其中該抗CD20抗體係在投與格拉默醋酸鹽之前約2週投與。
如請求項11之用途，其中該抗CD20抗體係在投與格拉默醋酸鹽之前約1週投與。
如請求項1或2之用途，其中格拉默醋酸鹽之該週期性投與包含每天投與。
如請求項1或2之用途，其中格拉默醋酸鹽之該週期性投與包含一天兩次投與該量的一半。
如請求項1或2之用途，其中格拉默醋酸鹽之該週期性投與包含在7天之時期內投與三次的方案，其中每次投與之間間隔至少一天。
如請求項1或2之用途，其中格拉默醋酸鹽在單獨給藥時之量與該抗CD20抗體在單獨給藥時之量分別可有效治療該個體。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之量及該格拉默醋酸鹽之量比當該各藥劑依相同量單獨投與時可以更有效治療該個體。
如請求項1或2之用途，其中該個體係人類個體。
如請求項1或2之用途，其中該個體係在起始該抗CD20抗體治療之前未經治療之個體。
如請求項1或2之用途，其中該個體係在起始該抗CD20抗體治療之前未經格拉默治療之個體。
如請求項1或2之用途，其中該個體係在起始該抗CD20抗體治療之前未經干擾素治療之個體。
如請求項1或2之用途，其中該個體在起始該抗CD20抗體治療之前正在接受多發性硬化症治療。
如請求項23之用途，其中該多發性硬化症治療係利用格拉默醋酸鹽治療。
如請求項23之用途，其中該多發性硬化症治療係利用干擾素治療。
如請求項23之用途，其包含在週期性投與該抗CD20抗體之量之前終止該多發性硬化症治療。
如請求項26之用途，其中該多發性硬化症治療在週期性投與該抗CD20抗體之量之前約1週至約26週終止。
如請求項27之用途，其中該多發性硬化症治療在週期性投與該抗CD20抗體之量之前約1週至約4週終止。
如請求項28之用途，其中該多發性硬化症治療在週期性投與該抗CD20抗體之量之前約2週終止。
如請求項26之用途，其中該多發性硬化症治療在週期性投與該抗CD20抗體之量之前約1週終止。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之投與包含作為輸注液投與。
如請求項1或2之用途，其中該抗CD20抗體之量為約100mg至約3000mg。
如請求項32之用途，其中該抗CD20抗體之量為約1000mg。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之投與包含藉助以下方式投與：靜脈內、腹膜內、肌內、鼻內、經頰、經陰道、經直腸、經眼內、鞘內、局部、經皮或皮內途徑。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之投與包含藉由皮下注射投與。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之投與量係40mg。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之投與量係20mg。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之量係存於1ml醫藥組合物中。
如請求項38之用途，其中該醫藥組合物進一步包含40mg甘露醇。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之量係存於0.5ml醫藥組合物中。
如請求項40之用途，其中該醫藥組合物進一步包含20mg甘露醇。
如請求項1或2之用途，其中該格拉默醋酸鹽之量係存在於預填充注射器中，供該個體自行投與。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中腦MRI上之新病灶。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含降低該個體中EDSS得分之持續變化。
如請求項44之用途，其中該EDSS得分之持續變化係持續任一3個月時期。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含延長該個體至確認復發之時間。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含縮短該個體至治療失敗之時間。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含降低該個體中使用皮質類固醇以治療復發之頻率。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含降低該個體中復發之總次數。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中之殘疾持續累積風險。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中如藉由MRI所量測之疾病負擔。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之腦中T2病灶之體積自基線之變化%。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之腦中T1低信號病灶之體積自基線之變化%。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中顯示釓(Gd)增強之T1病灶之MRI掃描之比例。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含增加該個體中未顯示釓(Gd)增強之T1病灶之MRI掃描之比例。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中顯示確診之新T2病灶之掃描的比例。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之腦中新的釓增強之病灶的數量。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之腦中確診的新T2病灶的數量。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之腦中Gd增強之T1病灶之體積。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中全腦體積之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體中新皮質體積之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之生活品質簡表36(Quality of Life Short Form 36)得分之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之表現量表 (Performance Scale)得分之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之患者測定之疾病步驟(Patient Determined Disease Steps,PDDS)問卷得分之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之多發性硬化症功能複合量表(Multiple Sclerosis Functional Composite,MSFC)z-得分中得分之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之改良式疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale,MFIS)得分之降低。
如請求項1或2之用途，其中該治療包含減小該個體之症狀量表簡表(Symptom Inventory Short Form,SI-S)得分之降低。
一種格拉默醋酸鹽在製造用於治療免疫性疾病之藥劑中之用途，其包含先後向個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體，且其中該免疫性疾病係自體免疫性疾病、關節炎病狀、髓鞘脫失病、發炎性疾病、多發性硬化症、復發-緩解型多發性硬化症、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)或全身性紅斑狼瘡。
一種抗CD20抗體在製造用於治療免疫性疾病之藥劑中之用途，其包含先後向個體週期性投與一定量之抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽，其中該等用量可有效治療該個體，且其中該免疫性疾病係自體免疫性疾病、關節炎病狀、髓鞘脫失病、發炎性疾病、多發性硬化症、復發-緩解型多發性硬化症、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病或全身性紅斑狼瘡。
如請求項68或69之用途，其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗或具有與利妥昔單抗相同特異性之任何其他抗體。
如請求項68或69之用途，其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗。
一種包含一定量之格拉默醋酸鹽之醫藥組合物，其與抗CD20抗體組合用於藉由先後向個體週期性投與一定量之該抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽來緩和該個體之一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之症狀，其中該等用量可有效治療該個體。
一種包含一定量之抗CD20抗體之醫藥組合物，其與格拉默醋酸鹽組合用於藉由先後向個體週期性投與一定量之該抗CD20抗體至少兩次及向該個體週期性投與一定量之格拉默醋酸鹽來緩和該個體之一種形式之多發性硬化症或臨床單一症候群之症狀，其中該等用量可有效治療該個體。
一種包裝，其包含：(a)第一醫藥組合物，其包含一定量之抗CD20抗體及醫藥上可接受之載劑；(b)第二醫藥組合物，其包含一定量之格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受之載劑；及(c)說明書，其係關於使用該等第一及第二醫藥組合物治療患有復發型多發性硬化症或呈現臨床單一症候群之人類患者。
如請求項74之包裝，其中該第一醫藥組合物(a)係以含有100mg抗CD20抗體之小瓶提供。
如請求項74之包裝，其中該第一醫藥組合物(a)係以含有500mg該抗CD20抗體之小瓶提供。
如請求項74至76中任一項之包裝，其中該第一醫藥組合物(a)所包含之抗CD20抗體濃度為10mg/ml。