TW202222829A - 治療皮膚型紅斑狼瘡及全身性紅斑狼瘡之方法 - Google Patents
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Abstract
提供抗血液樹突狀細胞抗原2抗體之劑量方案,用於治療皮膚型紅斑狼瘡及全身性紅斑狼瘡。
Description
本申請案係關於抗血液樹突細胞抗原2抗體在治療皮膚型紅斑狼瘡及全身性紅斑狼瘡中之臨床用途。
血液樹突狀細胞抗原2 (BDCA2)係一種在人類漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)上表現之C型凝集素(Dzionek等人,
J. Immunol., 165:6037-6046 (2000)),漿細胞樣樹突狀細胞係一種特殊骨髓來源細胞群體,其回應於toll樣受體(TLR)配位體而分泌I型干擾素(IFN)。BDCA2由以下組成:在C端之單個細胞外碳水化合物識別域(CRD),其屬於II型C型凝集素組;跨膜區;及在N端之短胞質尾,其不含信號傳導模體。BDCA2經由相關聯之跨膜接附蛋白FcεRIγ傳輸細胞內信號,且誘導B細胞受體(BCR)樣信號傳導級聯。
皮膚型紅斑狼瘡(CLE)係一種影響皮膚之自體免疫性疾病,且可能伴有或不伴有全身表現。
全身性紅斑狼瘡(SLE)係一種複雜的慢性自體免疫性疾病,其影響多個器官系統,且疾病之嚴重程度無法預測,疾病或發作期與緩解期交替出現。
鑑於缺乏針對CLE及SLE之特定治療方法以及該疾病對生活品質之嚴重影響,對開發靶向性且有效之新穎療法仍有大量未滿足之需求。
本揭示案部分關於用於治療CLE及SLE之抗BDCA2抗體之劑量方案。
在第一態樣中,本揭示案之特徵在於一種治療有需要之人類個體之CLE或SLE的方法。該方法包括每四週經皮下向該人類個體投與225 mg劑量之抗BDCA2抗體。抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1由SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列組成;VH-CDR2由SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列組成;且VH-CDR3由SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1由SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列組成;VL-CDR2由SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列組成;且VL-CDR3由SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下,在第一次投與抗BDCA2抗體後兩週向人類個體投與負載劑量之抗BDCA2抗體。在一些狀況下,負載劑量為225 mg。在一些狀況下,負載劑量為450 mg。患者群體可為成人或兒童CLE或者成人或兒童SLE。
本揭示案之特徵亦在於一種治療有需要之人類個體之狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡(NPSLE)、休格倫氏症候群(Sjogren syndrome)、全身性硬化症(硬皮病)、局限性硬皮病、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病(IBD)、皮肌炎、多發性肌炎、I型糖尿病或細胞激素釋放症候群的方法。任何此等適應症之患者群體可為成人或兒童。該方法包括每四週經皮下向該人類個體投與225 mg劑量之抗BDCA2抗體。抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1由SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列組成;VH-CDR2由SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列組成;且VH-CDR3由SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1由SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列組成;VL-CDR2由SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列組成;且VL-CDR3由SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列組成。在一些情況下,在第一次投與抗BDCA2抗體後兩週向人類個體投與負載劑量之抗BDCA2抗體。在一些狀況下,負載劑量為225 mg。在一些狀況下,負載劑量為450 mg。
在某些情況下,在第一次投與抗BDCA2抗體後12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週或26週(例如,十八週)向人類個體投與第二負載劑量之抗BDCA2抗體。在一些狀況下,第二負載劑量為225 mg。在一些狀況下,第二負載劑量為450 mg。
在一些情況下,在至少16週內每21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天或35天(例如,每四週)以225 mg之劑量投與抗BDCA2抗體。在一些情況下,在至少16週內一個月一次以225 mg之劑量投與抗BDCA2抗體。在一些狀況下,在至少52週內每四週以225 mg之劑量投與抗BDCA2抗體。在一些狀況下,每四週不確定地以225 mg之劑量投與抗BDCA2抗體。在一些狀況下,每四週以225 mg之劑量投與抗BDCA2抗體,直至健康照護開業者認為不再需要。在一些狀況下,在患者之一生中每四週以225 mg之劑量投與抗BDCA2抗體(亦即,長期使用)。
在某些情況下,向人類個體投與至少四劑(例如,4劑、5劑、6劑、7劑、8劑、9劑、10劑、11劑、12劑、13劑、14劑、15劑、16劑、17劑、18劑、19劑、20劑、21劑、22劑、23劑、24劑、25劑、26劑、27劑、28劑、29劑、30劑、31劑、32劑、33劑、34劑、35劑、36劑、37劑、38劑、39劑、40劑、41劑、42劑、43劑、44劑、45劑、46劑、47劑、48劑、49劑、50劑、51劑、52劑等)抗BDCA2抗體。在一些狀況下,向人類個體投與至少十二劑抗BDCA2抗體。在其他狀況下,向人類個體投與至少十三劑抗BDCA2抗體。在某些狀況下,向人類個體投與至少十四劑抗BDCA2抗體。在一些狀況下,向人類個體投與至少十五劑抗BDCA2抗體。在其他狀況下,向人類個體投與至少十六劑抗BDCA2抗體。在其他狀況下,向人類個體投與數劑抗BDCA2抗體,直至健康照護開業者認為不再需要。在其他狀況下,向人類個體投與至少十六劑抗BDCA2抗體。在其他狀況下,在患者之一生中向人類個體投與一定劑量之抗BDCA2抗體(亦即,長期使用)。
在一些情況下,CLE疾病為輕度CLE活動度。在一些情況下,CLE疾病為中度CLE活動度。在其他情況下,CLE疾病為重度CLE活動度。在一些狀況下,CLE類型為急性CLE (ACLE)。在一些狀況下,CLE類型為亞急性CLE (SCLE)。在一些狀況下,CLE類型為慢性CLE (CCLE)。在某些狀況下,CLE為盤狀紅斑狼瘡(DLE)。在一些狀況下,CLE為活動性CLE。在一些狀況下,CLE為活動性CLE且人類個體對抗瘧劑及局部類固醇療法不耐受及/或係抗瘧劑及局部類固醇療法難治的。在某些狀況下,活動性CLE為具有狼瘡之全身表現之CLE且人類個體對抗瘧劑及局部類固醇療法不耐受及/或係抗瘧劑及局部類固醇療法難治的。在一些狀況下,活動性CLE為不具有狼瘡之全身表現之CLE且人類個體對抗瘧劑及/或局部類固醇療法不耐受及/或係抗瘧劑及/或局部類固醇療法難治的。在某些情況下,人類個體在第一次投與抗BDCA2抗體後約16週至約24週實現皮膚型紅斑狼瘡疾病面積及嚴重指數-A (CLASI-A)評分自基線有臨床意義之降低,例如降低4分。在一些狀況下,人類個體在第一次投與抗BDCA2抗體後約16週至約24週在特別針對CLE之研究者總體評估(IGA) (CLA-IGA-R)上實現疾病活動度自基線有臨床意義之降低,例如0、1、2或3之評分。
在某些情況下,SLE為活動性SLE。在一些狀況下,人類個體患有活動性自體抗體陽性SLE。在某些狀況下,其中人類個體患有活動性自體抗體陽性SLE且人類個體正接受SLE之非生物標準照護療法。在一些狀況下,SLE為中度SLE。在某些狀況下,SLE為重度SLE。在一些狀況下,SLE為具有活動性關節及/或皮膚表現之活動性SLE。在一些狀況下,人類個體在治療開始時具有≥ 6之SLEDAI-2K,不包括脫髮、狼瘡相關之頭痛及器質性腦病。在某些狀況下,人類個體在治療開始時具有≥ 4之臨床SLEDAI-2K,不包括脫髮、狼瘡相關之頭痛及器質性腦病、抗ds DNA、低補體C3及/或C4或發燒。在某些狀況下,人類個體在治療開始時在≥ 1個器官系統中具有BILAG-2004 A級或在≥ 2個器官系統中具有BILAG-2004 B級。在某些情況下,人類個體在開始用抗BDCA2抗體治療後約3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、12週、16週、24週或52週實現SRI-4反應。在某些情況下,在治療開始時具有至少4個腫脹及壓痛之關節的人類個體中人類個體在開始用抗BDCA2抗體治療後約3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、12週、14週、16週、24週或52週實現關節-50反應率。
在一些情況下,抗BDCA2抗體調配成無菌液體醫藥組合物,該醫藥組合物包含濃度為150 mg/ml之抗BDCA2抗體;濃度為3%之蔗糖;濃度為20 mM之L-組胺酸;濃度為100 mM之L-精胺酸鹽酸鹽;濃度為0.4 mM之麩胱甘肽(GSH或GSH與GSSG之組合);及濃度為0.05%之聚山梨醇酯80 (PS80),其中醫藥組合物之pH值為5.7。
在一些情況下,VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成。在某些情況下,VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成。在其他情況下,VH包含SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列或由其組成且VL包含SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列或由其組成。
在一些情況下,本文所述之方法中使用的抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列或由其組成;VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列或由其組成;且VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列或由其組成;VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成,其中VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成。
在一些情況下,本文所述之方法中使用的抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列或由其組成;VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列或由其組成;且VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列或由其組成;VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成,其中VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成。
在一些情況下,本文所述之方法中使用的抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列或由其組成;VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列或由其組成;且VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列或由其組成;VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成,其中VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少95%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少95%一致的序列或由其組成。
在一些情況下,本文所述之方法中使用的抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列或由其組成;VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列或由其組成;且VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列或由其組成;VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成,其中VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少97%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少97%一致的序列或由其組成。
在一些情況下,本文所述之方法中使用的抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列或由其組成;VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列或由其組成;且VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列或由其組成;VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成,其中VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少99%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少99%一致的序列或由其組成。
在一些情況下,本文所述之方法中使用的抗BDCA2抗體係美國專利第9,902,775號中描述之抗體,該專利以引用之方式併入本文中。
在某些情況下,抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈及免疫球蛋白輕鏈。在一些狀況下,重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成且輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成。在其他狀況下,重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成且輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成。在一些狀況下,重鏈包含SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列或由其組成且輕鏈包含SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列或由其組成。
在一些情況下,該方法進一步包括向人類個體投與以下至少一者:抗瘧劑、皮質類固醇、免疫抑制藥物或抗B-淋巴球刺激因子(BLyS)單株抗體。在某些情況下,該方法進一步包括向人類個體投與以下至少一者:黴酚酸酯(mycophenolate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、胺甲喋呤(methotrexate)、鈣調神經磷酸酶抑制劑或環磷醯胺(cyclophosphamide)。
在另一態樣中,本揭示案之特徵在於一種預充式注射器,其包含抗BDCA2抗體之無菌製劑。該預充式注射器適於以225 mg之固定劑量皮下投與抗BDCA2抗體。抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含:VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列或由其組成;VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列或由其組成;且VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;及VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列或由其組成;VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成。
本文所述之預充式注射器可與諸如法蘭指(finger-flange)及安全針罩之裝置組件一起組裝以利於投藥。其亦可組裝在自動注射器中以利於患者之自我投藥及/或照護人員之投藥。
在一些情況下,VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成。在某些情況下,VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成且VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成。在其他情況下,VH包含SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列或由其組成且VL包含SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列或由其組成。
在其他情況下,抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈及免疫球蛋白輕鏈。在一些狀況下,重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成且輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少80%一致的序列或由其組成。在其他狀況下,重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成且輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少90%一致的序列或由其組成。在一些狀況下,重鏈包含SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列或由其組成且輕鏈包含SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列或由其組成。
在一些情況下,抗BDCA2抗體調配成無菌液體醫藥組合物,該醫藥組合物包含濃度為150 mg/ml之抗BDCA2抗體;濃度為3%之蔗糖;濃度為20 mM之L-組胺酸;濃度為100 mM之L-精胺酸鹽酸鹽;濃度為0.4 mM之麩胱甘肽(GSH或GSH與GSSG之組合);及濃度為0.05%之聚山梨醇酯80 (PS80),其中醫藥組合物之pH值為5.7。
在一些情況下,注射器為用橡膠塞塞住之美國藥典(United States Pharmacopeia)或歐洲藥典(European Pharmacopeia) 1型透明玻璃注射器。
在一些情況下,注射器為具有I型玻璃及丁基橡膠柱塞(塗布乙烯四氟乙烯)之2.25 mL預充式注射器。
為避免任何疑問,強調表述「在一些實施例中」、「在某些實施例中」、「在某些情況下」、「在一些情況下」、「在另一實施例中」、「在一個實施例中」及「在另一實施例中」及其類似術語之使用及含義使得在閱讀其中描述之任何實施例時,要注意組合彼等實施例之每個特徵,且必須以相同方式處理本揭示案,如同在一個實施例中說明彼等實施例之特徵之組合。隨附申請專利範圍及實例中所說明之實施例及特徵之任何組合亦如此,此等實施例及特徵亦旨在與說明書中揭示之相應實施例之特徵組合,其中僅為一致及簡潔起見,實施例藉由相依性表徵,而實際上可因(多個)相依性而解釋的每個實施例及特徵組合必須看成如字面上所揭示,而非被視為在不同選擇中之選擇。在此上下文中,所屬領域技術人員將理解,實例中揭示之實施例及特徵旨在概括為與其中舉例說明之彼等具有相同功能之等同物。
除非另有定義,否則本文使用之所有技術及科學術語與本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之含義相同。儘管在本發明之實踐或測試中可使用與本文所述之彼等方法及材料相似或等同之方法及材料,但在下文描述示例性方法及材料。本文中提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式整體併入。若發生衝突,則以本申請案(包括定義)為准。材料、方法及實施例僅為說明性的,而非限制性的。
本發明之其他特徵及優點將自以下詳細描述及申請專利範圍中顯而易見。
相关申请案之交叉引用
本申请案主张2020年12月3日申请之美国临时申请案第63/121,194号的优先权益,该临时申请案之内容以引用之方式整体併入本文中。
序列表
本申请案含有一个序列表,该序列表已呈ASCII格式以电子方式提交,且以引用之方式整体併入本文中。该ASCII复本創建於2021年11月12日,名为13751-0337WO1_SL.txt,且大小为17,573位元组。
本申請案提供用於治療CLE或SLE之抗BDCA2抗體之劑量方案。
BDCA2
BDCA2係一種II型C型凝集素,在漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)上特異性表現。BDCA2由以下組成:在C端之單個細胞外碳水化合物識別域(CRD);跨膜區;及在N端之短胞質尾,其不包含信號傳導模體。BDCA2經由相關聯之跨膜接附蛋白FcεRIγ傳輸細胞內信號。抗體介導之BDCA2接合引起脾酪胺酸激酶(SYK)募集至FcεRIγ之磷酸化免疫受體酪胺酸活化模體(ITAM)。Syk活化引起B細胞連接蛋白(Blnk)、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)及磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)之活化,從而引起Ca2
+動員。
在一些實施例中,本文所述之組合物及方法中使用之抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含稱為「BIIB059」之抗體之三個重鏈可變域互補決定區(CDR)。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含BIIB059之三個輕鏈可變域CDR。在其他實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含BIIB059之三個重鏈可變域CDR及三個輕鏈可變域CDR。CDR可基於所屬領域中之任何CDR定義,例如Kabat、Chothia、來自Abysis之Chothia、增強之Chothia/AbM的定義,或基於接觸定義。下表A中提供根據此等示例性CDR定義之BIIB059之CDR序列。
表 A :BIIB059之CDR序列
域 | Kabat | 來自 Abysis 之 Chothia | 增強之 Chothia/AbM | 接觸 |
VH CDR1 | TYTMS (SEQ ID NO:1) | GFTFSTY (SEQ ID NO:11) | GFTFSTYTMS (SEQ ID NO:17) | STYTMS (SEQ ID NO:23) |
VH CDR2 | TISPGDSFGYYYPDSVQG (SEQ ID NO:2) | SPGDSFG (SEQ ID NO:12) | TISPGDSFGYY (SEQ ID NO:18) | WVATISPGDSFGYY (SEQ ID NO:24) |
VH CDR3 | DIYYNYGAWFAY (SEQ ID NO:3) | DIYYNYGAWFAY (SEQ ID NO:13) | DIYYNYGAWFAY (SEQ ID NO:19) | TRDIYYNYGAWFA (SEQ ID NO:25) |
VL CDR1 | KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:4) | KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:14) | KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:20) | DYDGDSYMNWY (SEQ ID NO:26) |
VL CDR2 | AASTLES (SEQ ID NO:5) | AASTLES (SEQ ID NO:15) | AASTLES (SEQ ID NO:21) | LLIYAASTLE (SEQ ID NO:27) |
VL CDR3 | QQANEDPRT (SEQ ID NO:6) | QQANEDPRT (SEQ ID NO:16) | QQANEDPRT (SEQ ID NO:22) | QQANEDPR (SEQ ID NO:28) |
在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括:包含SEQ ID NO.:1或17中所示之胺基酸序列或由其組成的VH CDR1;包含SEQ ID NO.: 2中所示之胺基酸序列或由其組成之VH CDR2;及包含SEQ ID NO. 3中所示之胺基酸序列或由其組成之VH CDR3。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括:包含SEQ ID NO.:4中所示之胺基酸序列或由其組成的VL CDR1、包含SEQ ID NO.: 5中所示之胺基酸序列或由其組成的VL CDR2;及包含SEQ ID NO. 6中所示之胺基酸序列或由其組成的VL CDR3。
在某些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括包含SEQ ID NO.: 1至6中所示之胺基酸序列或由其組成的CDR。在其他實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括包含SEQ ID NO.: 11至16中所示之胺基酸序列或由其組成的CDR。在其他實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括包含SEQ ID NO.: 17至22中所示之胺基酸序列或由其組成的CDR。在其他實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括包含SEQ ID NO.: 23至28中所示之胺基酸序列或由其組成的CDR。在一個實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包括:包含SEQ ID NO.:1或17中所示之胺基酸序列或由其組成的VH CDR1;包含SEQ ID NO.: 2中所示之胺基酸序列或由其組成之VH CDR2;及包含SEQ ID NO. 3中所示之胺基酸序列或由其組成之VH CDR3;及包含SEQ ID NO.:4中所示之胺基酸序列或由其組成的VL CDR1、包含SEQ ID NO.: 5中所示之胺基酸序列或由其組成的VL CDR2;及包含SEQ ID NO. 6中所示之胺基酸序列或由其組成的VL CDR3。
BIIB059係可用於本文所述之組合物及方法中的示例性抗BDCA2抗體。BIIB059係一種特異性結合於漿細胞樣樹突狀細胞表面之BDCA2的人類化抗體,其具有兩條糖基化人類IgG1重鏈及兩條人類κ輕鏈。野生型IgG1序列含有單個N連接之糖基化位點,且以此類分子之典型親和力結合於Fc受體。BIIB059在美國專利第9,902,775號中有所描述。
在某些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含具有SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列的VH。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其抗原結合片段選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含與BIIB059之VH域之胺基酸序列(SEQ ID NO:7)至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致或與SEQ ID NO:7之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基的VH域。在某些情況下,此等抗體(i)結合人類或食蟹獼猴BDCA2,但不顯著結合來自低於靈長類動物之種系發生種的BDCA2;及/或(ii)抑制TLR7/TLR9誘導的人類pDC之I型干擾素及其他細胞介素或趨化介素產生;及/或(iii)介導BDCA2自pDC表面之內化;及/或(iv)下調來自pDC表面之CD32a及/或CD62L;及/或(v)在活體外藉由ADCC或CDC耗盡pDC。
在某些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含具有SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列的VL。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其抗原結合片段選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含與BIIB059之VL域之胺基酸序列(SEQ ID NO:8)至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致或與SEQ ID NO:8之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基的VL域。在某些情況下,此等抗體(i)結合人類或食蟹獼猴BDCA2,但不顯著結合來自低於靈長類動物之種系發生種的BDCA2;及/或(ii)抑制TLR7/TLR9誘導的人類pDC之I型干擾素及其他細胞介素或趨化介素產生;及/或(iii)介導BDCA2自pDC表面之內化;及/或(iv)下調來自pDC表面之CD32a及/或CD62L;及/或(v)在活體外藉由ADCC或CDC耗盡pDC。
在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含具有SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列的VL。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其抗原結合片段選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含(i) VH域,其與BIIB059之VH域之胺基酸序列(SEQ ID NO:7)至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致,及(ii) VL域,其與BIIB059之VL域之胺基酸序列(SEQ ID NO:8)至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致;或與SEQ ID NO:7及/或SEQ ID NO:8之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基。在某些情況下,此等抗體(i)結合人類或食蟹獼猴BDCA2,但不顯著結合來自低於靈長類動物之種系發生種的BDCA2;及/或(ii)抑制TLR7/TLR9誘導的人類pDC之I型干擾素及其他細胞介素或趨化介素產生;及/或(iii)介導BDCA2自pDC表面之內化;及/或(iv)下調來自pDC表面之CD32a及/或CD62L;及/或(v)在活體外藉由ADCC或CDC耗盡pDC。
由下面列出之成熟重鏈(SEQ ID NO:9)及成熟輕鏈(SEQ ID NO:10)組成之抗體稱為如本文中所用之「BIIB059」。
成熟 BIIB059 重鏈 (HC) 成熟 BIIB059 輕鏈 (LC)
在上述VH、VL、HC及LC序列中,基於Kabat定義之CDR 1、2及3均加下劃線及粗體。VH及HC中之斜體及粗體序列係基於增強之Chothia/AbM定義在CDR1中發現之額外N端序列。
在某些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含具有SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列的HC。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其抗原結合片段選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致或與SEQ ID NO:9之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基的HC。
在某些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含具有SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列的LC。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其抗原結合片段選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致或與SEQ ID NO:10之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基的LC。
在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段包含具有SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列的HC及具有SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列的LC。在一些實施例中,抗BDCA2抗體或其抗原結合片段選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含(i) HC,其與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致,及(ii) LC,其與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致;或與SEQ ID NO:9及/或SEQ ID NO:10之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基。
在某些實施例中,抗BDCA2抗體為IgG抗體。在特定實施例中,抗BDCA2抗體具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恒定區。在一個實施例中,抗BDCA2抗體為IgG1同型。在另一實施例中,抗BDCA2抗體為IgG2同型。在其他實施例中,抗BDCA2抗體為IgG3同型。在另外實施例中,抗體具有選自例如人類κ或人類λ輕鏈之輕鏈恒定區。在某一實施例中,抗BDCA2抗體為IgG1/κ抗體。在某些實施例中,抗BDCA2抗體包括以7至15 μg/mL之EC
50結合FcγRIIa (CD32a)之人類Fc區。在某些實施例中,抗體包括以10 μg/mL之EC
50結合FcγRIIa (CD32a)之人類Fc區。在某些實施例中,抗體包括以11 μg/mL之EC
50結合FcγRIIa (CD32a)之人類Fc區。在某些實施例中,抗體包括以12 μg/mL之EC
50結合FcγRIIa (CD32a)之人類Fc區。在一些狀況下,重鏈恒定區為人類恒定區或人類恒定區之經修飾之形式。在某些情況下,人類恒定區可包括至少1個及多達2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個取代。在一具體實施例中,經修飾之人類 Fc區為經修飾之人類IgG1 Fc區。在一些狀況下,抗BDCA2抗體之恒定區可藉由突變一或多個胺基酸殘基來修飾,以賦予所需之功能特性(例如,改變之效應子功能或半衰期、減少之糖基化)。舉例而言,N-連接之糖基化位點可經取代以防止或減少Fc區(例如人類IgG1 Fc區)之N-連接之糖基化。
在一些實施例中,抗BDCA2抗體為全長(全)抗體或實質上全長。該蛋白質可包括至少一條,且較佳兩條完整重鏈,及至少一條,且較佳兩條完整輕鏈。在一些實施例中,抗BDCA2抗體為BDCA2結合片段。在一些情況下,BDCA2結合片段為Fab、Fab'、F(ab')
2、Facb、Fv、單鏈Fv (scFv)、sc(Fv)2或雙功能抗體。
例如可藉由製備及表現編碼所述胺基酸序列之合成基因或藉由突變人類生殖系基因以提供編碼所述胺基酸序列之基因來製備抗體,諸如BIIB059或其BDCA2結合片段。此外,此抗體及其他抗BDCA2抗體可例如使用一或多種以下方法產生。
抗 BDCA2 抗體組合物
本揭示案亦提供包含本文所述之抗BDCA2抗體之組合物(例如,醫藥組合物)。舉例而言,抗BDCA2抗體組合物包含抗BDCA2抗體,該BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),其中該VH包含BIIB059之VH-CDR且VL包含BIIB059之VL-CDR。在某些情況下,VH-CDR包含SEQ ID NO:1或17、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列或由其組成;且VL-CDR包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列或由其組成。在一些實施例中,抗BDCA2抗體組合物包含抗BDCA2抗體,該抗BDCA2抗體包含:(i)包含與SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列或由其組成的VH;及(ii)包含與SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列或由其組成的VL。在某些實施例中,抗BDCA2抗體組合物包含抗BDCA2抗體,該抗BDCA2抗體包含(i)包含與SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列或由其組成的重鏈;及(ii)包含與SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列至少85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之胺基酸序列或由其組成的輕鏈。醫藥組合物可進一步包括任何醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在一些狀況下,醫藥組合物包含濃度為150 mg/ml之抗BDCA2抗體;濃度為3%之蔗糖;濃度為20 mM之L-組胺酸;濃度為100 mM之L-精胺酸鹽酸鹽;濃度為0.4 mM之麩胱甘肽(GSH或GSH與GSSG之組合);及濃度為0.05%之聚山梨醇酯80 (PS80)。在一些狀況下,醫藥組合物之pH值為5.5至6.0。在一種情況下,醫藥組合物之pH值為5.7。
在一些狀況下,醫藥組合物包含濃度為100-200 mg/ml之抗BDCA2抗體;濃度為1-4%之蔗糖;濃度為10-30 mM之L-組胺酸;濃度為75-150 mM之L-精胺酸鹽酸鹽;濃度為0.2至0.6 mM之麩胱甘肽(GSH或GSH與GSSG之組合);及濃度為0.02%至0.08%之聚山梨醇酯80 (PS80)。在一些狀況下,醫藥組合物之pH值為5.5至6.0。在一種情況下,醫藥組合物之pH值為5.7。
在一些狀況下,醫藥組合物為US20190284281 (其以引用之方式併入本文中)中描述之醫藥組合物。
在一些情況下,本文所述之組合物可與以下中之至少一種一起調配或一起投與:抗瘧劑、皮質類固醇、免疫抑制藥物或抗B-淋巴球刺激因子(BLyS)單株抗體。在某些情況下,本揭示案之組合物可與以下中之至少一種一起調配或一起投與:黴酚酸酯、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、鈣調神經磷酸酶抑制劑或環磷醯胺。在一種情況下,本文所述之組合物與抗瘧劑一起投與。在另一種情況下,本文所述之組合物與皮質類固醇一起投與。
抗體或醫藥組合物可在預充式注射器或泵中提供。醫藥組合物包含本文所述之抗BDCA2抗體之無菌製劑。該預充式注射器或泵可適於以225 mg之固定劑量皮下投與該抗BDCA2抗體。
本揭示案之組合物可包裝為套組,其中具有關於如何將抗體用於治療CLE或SLE之資訊。該套組可包括抗瘧劑、皮質類固醇、免疫抑制藥物或抗B-淋巴球刺激因子(BLyS)單株抗體中之至少一種。在某些情況下,套組可包括黴酚酸酯、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、鈣調神經磷酸酶抑制劑或環磷醯胺中之至少一種。在一種情況下,套組包括抗瘧劑。在另一種情況下,套組包括皮質類固醇。
治療方法
本文所述之抗BDCA2抗體或包含本文所述之抗BDCA2抗體之醫藥組合物可用於治療或預防多種免疫病症,諸如發炎性及自體免疫性病症(例如,CLE、SLE、狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡(NPSLE)、休格倫氏症候群、全身性硬化症(硬皮病)、局限性硬皮病、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病(IBD)、皮肌炎、多發性肌炎、I型糖尿病或細胞激素釋放症候群)。基於活體外資料,抗BDCA2抗體可損壞及/或抑制pDC產生之炎性細胞介素及趨化介素,下調CD32a,抑制pDC之免疫複合物刺激,及/或下調或引起CD62L脫落。本揭示案之抗BDCA2抗體或其BDCA2結合片段可與抗瘧劑(例如HCQ)組合以在治療發炎性及自體免疫性疾病中潛在改善治療作用。抗BDCA2抗體可用於降低諸如以下之細胞介素及趨化介素之水準:I型干擾素、III型干擾素、IL-6、TNF-α、MIP1-α及MIP1-β、CCL5及IP-10。I型IFN構成細胞介素之多成員家族,包括13個IFN-α亞型,亦即IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω、IFN-δ及IFN-τ。(Theofilopoulos, Annu. Rev. Immunol., 23:307-36 (2005))。III型干擾素由三種IFN-λ分子組成,稱為IFN-λ1、IFN-λ2及IFN-λ3 (亦分別稱為IL29、IL28A及IL28B)。藉由耗盡及/或抑制pDC功能,本文所述之抗BDCA2抗體提供比試圖用中和抗體減少特定IFN亞型之治療更穩固的治療方法。此外,抗BDCA2抗體之pDC特異性治療方法比對IFN反應之整體阻斷更具選擇性且可能更安全。例如,本文所述之抗BDCA2抗體有效消除pDC衍生之I型IFN,同時維持病毒感染時可能需要之其他IFN來源。
在一種情況下,本文所述之抗BDCA2抗體或包含本文所述之抗BDCA2抗體之醫藥組合物用於治療有需要之人類個體之CLE。在一些狀況下,CLE疾病為輕度CLE活動度。在一些情況下,CLE疾病為中度CLE活動度。在其他情況下,CLE疾病為重度CLE活動度。在一些狀況下,CLE疾病為急性CLE (ACLE)。在一些狀況下,CLE疾病為亞急性CLE (SCLE)。在一些狀況下,CLE疾病為慢性CLE (CCLE)。在某些狀況下,CLE疾病為盤狀紅斑狼瘡 (DLE)。在一些狀況下,CLE疾病為活動性CLE。在一些狀況下,CLE疾病為活動性CLE且人類個體對抗瘧劑及局部類固醇療法不耐受及/或係抗瘧劑及局部類固醇療法難治的。在某些狀況下,活動性CLE疾病為具有狼瘡之全身表現之CLE且人類個體對抗瘧劑及/或局部類固醇療法不耐受及/或係抗瘧劑及/或局部類固醇療法難治的。在一些狀況下,活動性CLE疾病為不具有狼瘡之全身表現之CLE且人類個體對抗瘧劑及/或局部類固醇療法不耐受及/或係抗瘧劑及/或局部類固醇療法難治的。在某些情況下,人類個體在第一次投與抗BDCA2抗體後約16週至約24週實現皮膚型紅斑狼瘡疾病面積及嚴重指數-A (CLASI-A)評分自基線有臨床意義之降低,例如降低4分。參見Albrecht等人, 「The CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index): an outcome instrument for cutaneous lupus erythematosus」 J Invest Dermatol. 2005;125(5):889-94;Bonilla-Martinez等人, 「The cutaneous lupus erythematosus disease area and severity index: a responsive instrument to measure activity and damage in patients with cutaneous lupus erythematosus」 Arch Dermatol. 2008;144(2):173-80;Klein等人, 「Using the CLASI to assess disease severity and responsiveness to therapy in cutaneous lupus erythematosus」 Arthritis Rheumatism. 2009;60:903;Klein等人, 「Development of the CLASI as a tool to measure disease severity and responsiveness to therapy in cutaneous lupus erythematosus」 Arch Dermatol. 2011;147(2):203-8;及Chakka等人, 「Evaluating change in disease activity needed to reflect meaningful improvement in quality of life for clinical trials in cutaneous lupus erythematosus」 J Am Acad Dermatol. 2021年6月;84(6):1562-1567。在一些狀況下,人類個體在第一次投與抗BDCA2抗體後約16週至約24週在特別針對CLE之IGA上實現疾病活動度自基線有臨床意義之降低,例如0、1、2或3之評分。
在另一情況下,本文所述之抗BDCA2抗體或包含本文所述之抗BDCA2抗體之醫藥組合物用於治療有需要之人類個體之SLE。在某些情況下,SLE為活動性SLE。在一些狀況下,人類個體患有活動性自體抗體陽性SLE。在某些狀況下,其中人類個體患有活動性自體抗體陽性SLE且人類個體正接受SLE非標準照護療法。在一些狀況下,SLE為中度SLE。在某些狀況下,SLE為重度SLE。在一些狀況下,SLE為具有活動性關節及/或皮膚表現之活動性SLE。在一些狀況下,人類個體在治療開始時具有≥ 6之SLEDAI-2K,不包括脫髮、狼瘡相關之頭痛及器質性腦病。在某些狀況下,人類個體在治療開始時具有≥ 4之臨床SLEDAI-2K,不包括脫髮、狼瘡相關之頭痛及器質性腦病、抗ds DNA、低補體C3及/或C4或發燒。在某些狀況下,人類個體在治療開始時在≥ 1個器官系統中具有BILAG-2004 A級或在≥ 2個器官系統中具有BILAG-2004 B級。在某些情況下,人類個體在開始用抗BDCA2抗體治療後約3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、12週、16週、24週或52週實現SRI-4反應。在某些情況下,在治療開始時具有至少4個腫脹及壓痛之關節的人類個體中人類個體在開始用抗BDCA2抗體治療後約3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、12週、14週、16週、24週或52週實現關節-50反應率。在某些情況下,人類個體在基線時具有≥ 10之CLASI-A評分且在開始用抗BDCA2抗體治療後約3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、12週、16週、24週或52週實現CLASI-50反應。
在一些情況下,經由皮下注射每四週向人類個體投與225 mg劑量之抗BDCA2抗體。在一些情況下,向個體投與至少2劑、至少3劑、至少4劑、至少5劑、至少6劑、至少7劑、至少8劑、至少9劑、至少10劑、至少11劑、至少12劑或投與2劑、3劑、4劑、5劑、6劑、7劑、8劑、9劑、10劑、11劑、12劑、13劑、14劑、15劑、16劑、17劑、18劑、19劑、20劑、21劑、22劑、23劑、24劑、25劑、26劑、27劑、28劑、29劑或30劑。在一些情況下,向個體投與數劑,直至健康照護開業者認為不再需要。在一些情況下,個體在個體之一生中投與。在一些狀況下,在第一次投與抗BDCA2抗體後約兩週向個體投與負載劑量之抗BDCA2抗體。在一些狀況下,在第一次投與抗BDCA2抗體後約兩週、三週、四週或五週向個體投與負載劑量之抗BDCA2抗體。在一些狀況下,負載劑量為225 mg。在一些狀況下,在第一次投與抗BDCA2抗體後12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週或24週、25週或26週(例如,十八週)向個體投與第二負載劑量之抗BDCA2抗體。在一些狀況下,第二負載劑量為225 mg。
在一些狀況下,治療人類個體之方法係藉助於投與抗BDCA2抗體醫藥組合物。醫藥組合物包含濃度為150 mg/ml之抗BDCA2抗體;濃度為3%之蔗糖;濃度為20 mM之L-組胺酸;濃度為100 mM之L-精胺酸鹽酸鹽;濃度為0.4 mM之麩胱甘肽(GSH或GSH與GSSG之組合);及濃度為0.05%之聚山梨醇酯80 (PS80)。在一些狀況下,醫藥組合物之pH值為5.5至6.0。在一種情況下,醫藥組合物之pH值為5.7。每四週向人類個體皮下投與醫藥組合物以提供225 mg劑量之抗BDCA2抗體。
在所有上述治療方法之一些實施例中,抗BDCA2抗體選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含(i) VH域,其與BIIB059之VH域之胺基酸序列(SEQ ID NO:7)至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致,及/或(ii) VL域,其與BIIB059之VL域之胺基酸序列(SEQ ID NO:8)至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致;或與SEQ ID NO:7及/或SEQ ID NO:8之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基。在某些情況下,此等抗BDCA2抗體(i)結合人類或食蟹獼猴BDCA2,但不顯著結合來自低於靈長類動物之種系發生種的BDCA2;及/或(ii)抑制TLR7/TLR9誘導的人類pDC之I型干擾素及其他細胞介素或趨化介素產生;及/或(iii)介導BDCA2自pDC表面之內化;及/或(iv)下調來自pDC表面之CD32a及/或CD62L;及/或(v)在活體外藉由ADCC或CDC耗盡pDC。
在所有上述治療方法之某些實施例中,抗BDCA2抗體選擇性地結合於人類BDCA2之胞外域且包含(i) HC,其與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致,及/或(ii) LC,其與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致;或與SEQ ID NO:9及/或SEQ ID NO:10之不同之處在於至少1至5個胺基酸殘基,但少於40個、30個、20個、15個或10個殘基。
以下為實施本發明之實例。其不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
實例
實例1:使用BIIB059進行之藥物動力學時程研究
在CLE之2期研究中,研究每4週(Q4W)皮下(SC)投與50 mg、150 mg及450 mg之BIIB059固定劑量。在第2週投與負載劑量(對於接受50 mg SC Q4W之患者,負載劑量亦為50 mg;對於接受150 mg SC Q4W之患者,負載劑量亦為150 mg;且對於接受450 mg SC Q4W之患者,負載劑量亦為450 mg)。如圖
1所示,此三種BIIB059劑量顯示出不同之暴露,重疊最小。觀測PK與PK/PD模型預測一致,表明本研究中測試之劑量在BIIB059之預期有效範圍內。所有劑量皆被認為係安全的且耐受性良好。
滿足第16週之主要終點,其定義為CLASI-A評分自基線之變化百分比(
表 1),且顯示出劑量反應。
表 1 : CLASI-A 評分 (B 部分 ) :第 16 週自基線之變化百分比,重複量測混合模型 -MITT 群體
注1:執行混合效應模型重複量測(MMRM)模型,使用治療組、研究訪視、藉由治療互動之研究訪視、DLE (是/否)、CLASIA評分(<=10對比>10)作為固定效應共變量。MMRM模型使用非結構化共變異數結構。
注2:對於被視為治療失敗之個體,使用基線或治療失敗前最後一次訪視中較差之值來估算治療失敗訪視後所有訪視之值。審查個體停止治療後之資料。
注3:對於來自PV1 B部分之個體,其已經完成至第12週之治療但無法再同意PV2,此等患者之第16週資料係使用來自MMRM模型之預測值針對絕對值估算的。
縮寫:縮寫:SD=標准偏差,SE=標準誤差,CI=信賴區間,MMRM=混合模型重複量測,LS=最小二乘法,MITT=修改後之治療意圖。
安慰劑(N=33) | BIIB059 50 mg(N=26) | BIIB059 150 mg(N=25) | BIIB059 450mg(N=48) | |
第 16 週自基線之變化百分比 | ||||
n | 31 | 23 | 24 | 42 |
平均值 (SD) | -15.03 (37.23) | -35.52 (33.35) | -47.11 (34.10) | -41.66 (37.33) |
LS 平均值 (SE) | -14.49 (6.43) | -38.78 (7.51) | -47.91 (7.47) | -42.48 (5.50) |
LS 平均差 (95% CI) | -24.29 (-43.70,-4.88) | -33.42 (-52.71,-14.12) | -27.99 (-44.55,-11.42) | |
p 值 (BIIB059 對比安慰劑 ) | 0.015 | <0.001 | 0.001 |
150 mg及450 mg劑量達到統計顯著性。各亞組之間亦顯示BIIB059之功效,特別是150 mg及450 mg劑量,而50 mg劑量顯示出不太一致之臨床結果(
圖 2)。總而言之,2期資料表明,需要BIIB059之劑量≥150 mg方可在多個閾值及亞組中實現 CLE皮膚疾病活動度之臨床意義改善。
使用2期研究之資料對BIIB059血清暴露與其在患有CLE之參與者中之功效(由CLASI-A評估)之間的關係進行表徵。使用Emax函數來描述BIIB059對第16週CLASI-A自基線之變化百分比的影響。模型預測之谷濃度用作暴露反應分析之輸入。與對CLASI-A之最大效應(EC90)之90%相關的BIIB059濃度之點估計值(10.1 ug/mL)與IFN-α之IC90 (9.7 ug/mL)相當。
圖 3展示在患有CLE之參與者中第16週CLASI-A自基線之觀測(±SD)及預測(90% CI)變化(主要終點)與BIIB059谷濃度之函數關係。實現CLASI-50反應之參與者分數隨著BIIB059暴露量之增加而增加,估計在與150 mg SC Q4W劑量(大約IFN-α IC90)相對應之暴露量下達到最大功效。
值得注意地,50 mg劑量導致功效降低,此表明除BDAC2內化之外,亦需要下調IFN-α水準,以最大化BIIB059對患有CLE之參與者的治療益處。
實例2:CLE 3期研究之劑量選擇
使用暴露-反應模型來模擬BIIB059之Q4W SC方案。基於達到CLASI-A EC90或更高之參與者暴露水準,為3期研究選擇225 mg Q4W SC之劑量。
圖 4為展示BIIB059水準高於10.1 ug/mL (或CLASI-A EC90)之參與者之百分比的模型模擬,且
圖 5為展示150 mg及225 mg BIIB059劑量後PK時程之模型模擬。模型模擬表明,相對於第16週之150 mg,225 mg劑量下更高比例之參與者將高於EC90。在50 mg劑量下,不到5%之個體之BIIB059谷水準高於EC90,此導致第16週之功效較低(
圖 3)。根據2期研究之暴露-反應分析,預計225 mg Q4W SC之劑量最大化BIIB059在患有CLE之參與者中之功效潛力。預計至少80%參與者在建議之3期劑量之谷濃度下的暴露水準將保持高於CLASI-A EC90。
亦評估免疫原性對與3期劑量選擇相關之BIIB059暴露的影響。在2期研究之患有CLE之參與者中,BIIB059 50 mg、150 mg及450 mg治療組中之5名參與者(19.2%)、4名參與者(16.0%)及5名參與者(10.4%)分別被評估為對抗BIIB059抗體呈陽性。安慰劑組之所有參與者對抗BIIB059抗體均呈陰性。如
圖 5所示,在2期150 mg劑量下呈ADA陽性之參與者(
圖 5中之實心圓點)在治療階段期間暴露水準始終高於EC90。在3期,假設ADA發生率為19%,預計至少80%之給與225 mg之參與者的BIIB059暴露將保持高於有效水準(
圖 5右圖中之陰影區域)。此表明預計免疫原性對暴露之影響不會轉化為對功效或安全性具有臨床意義之差異。
總之,基於安全性、PK、PD (BDCA2內化)、功效及關於pDC IFN-α產生所推斷之抑制效力(引起對反應之90%抑制的濃度[IC90]),BIIB059 225 mg Q4W SC係CLE之合適劑量。
實例3:3期CLE研究設計
該研究係一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心之3期試驗(
圖 6A)。自全球160個地點招募大約384名參與者,且在各項研究中以2:1之比率隨機分配,分別接受BIIB059 225 mg Q4W SC或匹配之安慰劑,以進行為期24週之雙盲、安慰劑對照(DBPC)治療期。隨後,完成DBPC治療期之參與者繼續進行為期28週之盲法延長(BE)治療期,在此期間所有參與者均接受BIIB059 225 mg SC Q4W,且保持對初始治療分配不知情。
研究參與者患有具有或沒有全身表現之活動性CLE,且係抗瘧劑難治的及/或對抗瘧劑不耐受。在過去或在篩選時在組織學上證實CLE之診斷。疾病活動度由CLASI-A定義。所有參與者必須具有活動性皮膚表現,定義為:總體CLASI-A評分 ≥ 10且CLA-IGA-R評分≥ 3,在篩選時判定且在隨機化時證實,且至少有1個SCLE病變,最低CLASI-A紅斑評分 ≥ 2及CLASI-A鳞屑脫落評分 ≥ 1,及/或至少有一個活動性CCLE病變,最低CLASI-A紅斑評分≥ 2且CLASI-D瘢痕評分≥ 1,CLA-IGA-R紅斑評分≥3且在CLA-IGA-R之聯合4項形態學特徵(鱗屑、水腫、濾泡受累或繼發性變化)中評分≥1。除活動性SCLE及/或CCLE病變之外,同時存在活動性ACLE之參與者,無論是否有SLE,皆允許參與研究。此外,篩選時之參與者必須有文件證明當前使用≥ 12週之抗瘧劑治療無反應,或者之前有文件證明由於耐受性差及/或副作用及/或使用12週後缺乏治療作用而停用抗瘧劑。其他標準照護狼瘡治療,諸如但不限於口服皮質類固醇、黴酚酸酯或硫唑嘌呤,在方案中描述之規範內允許,且應在隨機化前至少12週開始。在隨機化時接受之任何治療必須在研究期間保持穩定。
此項3期研究之目的係確認BIIB059在患有具有或沒有全身表現之活動性CLE之參與者中的功效及安全性,此等參與者對抗瘧劑治療不耐受或係抗瘧劑難治的。
本研究將實施按照區域定義之主要及關鍵次要終點。為美國定義一組終點,且為世界其他地區(ROW)定義另一組終點。
主要目標將為證明BIIB059在降低CLE疾病活動度方面之功效,CLE疾病活動度藉由以下來評估:在美國,在經BIIB059治療之參與者與經安慰劑治療之參與者中第16週0或1之CLA-IGA-R評分反應率(定義為光潔或幾乎光潔之皮膚疾病活動度);及在ROW,在經BIIB059治療之參與者與經安慰劑治療之參與者中第24週CLASI-70反應率。CLASI-70定義為CLASI-A評分自基線降低至少70% (
表 2)。
表 2 : CLE 3 期研究:主要及關鍵次要終點
B 部分 (3 期 ) 之研究目標及終點 —— 美國 | |
主要目標 | 主要終點 |
● 證明在患有具有或沒有全身表現以及抗瘧劑難治及/或對抗瘧劑不耐受之活動性SCLE及/或CCLE之參與者中BIIB059與安慰劑相比在降低皮膚疾病活動度方面之功效,皮膚疾病活動度由CLA-IGA-R量測。 | ● 在第16週實現0或1之CLA-IGA-R評分之參與者比例,0或1之CLA-IGA-R評分定義為光潔或幾乎光潔之皮膚疾病活動度。 |
關鍵次要目標 | 關鍵次要終點 ( 多重調整 ) |
● 證明在患有具有或沒有全身表現以及抗瘧劑難治及/或對抗瘧劑不耐受之活動性SCLE及/或CCLE之參與者中BIIB059與安慰劑相比在降低紅斑或4項聯合形態特徵之皮膚疾病活動度方面的功效,皮膚疾病活動度由CLA-IGA-R量測。 - 假設:與安慰劑及標準照護(SoC)相比,如藉由CLA-IGA-R所量測,BIIB059在所有參與者中實現光潔或幾乎光潔之紅斑皮膚狀況,從而改善CLE之皮膚疾病活動度。 | ● 在第16週CLA-IGA-R紅斑特徵實現0或1之評分之參與者比例。 ● 在第16週CLA-IGA-R之聯合4項形態特徵實現至少1級改善之參與者比例。 |
● 證明在患有具有或沒有全身表現以及抗瘧劑難治及/或對抗瘧劑不耐受之活動性SCLE及/或CCLE之參與者中BIIB059與安慰劑相比在降低皮膚疾病活動度方面之功效,皮膚疾病活動度由CLASI-A評分量測。 | ● 達到CLASI-70反應之參與者比例,CLASI-70反應定義為第16週CLASI-A評分自基線下降≥ 70%。 |
B 部分 (3 期 ) 之研究目標及終點 -ROW | |
主要目標 | 主要終點 |
● 證明在患有具有或沒有全身表現以及抗瘧劑難治及/或對抗瘧劑不耐受之活動性SCLE及/或CCLE之參與者中BIIB059與安慰劑相比在降低皮膚疾病活動度方面之功效,皮膚疾病活動度由CLASI-A評分量測。 | ● 達到CLASI-70反應之參與者比例,CLASI-70反應定義為自基線至第24週CLASI-A評分下降≥ 70%。 |
關鍵次要目標 | 關鍵次要終點 |
● 評估BIIB059與安慰劑相比實現皮膚疾病活動度之臨床相關改善之功效,皮膚疾病活動度由CLA-IGA-R量測。 | ● 在第24週實現0或1之CLA-IGA-R評分之參與者比例,0或1之CLA-IGA-R評分定義為光潔或幾乎光潔之皮膚疾病活動度。 |
● 證明在患有具有或沒有全身表現以及抗瘧劑難治及/或對抗瘧劑不耐受之活動性SCLE及/或CCLE之參與者中BIIB059與安慰劑相比在降低皮膚疾病活動度方面的功效,皮膚疾病活動度由CLA-IGA-R紅斑特徵或4項聯合形態特徵量測。 | ● 在第24週CLA-IGA-R紅斑特徵實現0或1之評分之參與者比例。 ● 在第24週4項聯合形態特徵實現至少1級改善之參與者比例。 |
關鍵次要目標(
表 2)將評估BIIB059 225 mg Q4W SC與安慰劑相比在降低皮膚疾病活動度方面之功效,皮膚疾病活動度由0至1之CLA-IGA-R評分、在美國第16週及在ROW第24週參與者中CLA-IGA-R紅斑特徵或4項聯合形態特徵以及在美國第16週之CLASI-70反應率來量測。
表 2中展示支持次要目標之關鍵次要終點。
使完成研究藥物治療期至第52週之合格參與者進入長期擴展研究(LTE)。提前終止參與研究或研究藥物治療之參與者,以及完成盲法延長治療期但選擇不參與LTE之參與者將完成24週之安全隨訪。
LTE研究將為一項多中心之開放標簽之干預性研究,將自母3期研究中招募約400-500名參與者。LTE研究計劃在至少額外2年之隨訪中進一步評估BIIB059之安全性及功效。合格人群將包括完成兩項為期52週之3期研究且同意繼續之所有參與者。LTE研究之主要目標係評估BIIB059之長期安全性(總體暴露及不良事件頻率[AE])。LTE研究中BIIB059 225 mg Q4W SC之建議劑量與BIIB059 3期研究中計劃使用之劑量一致。
圖 6B中描繪CLE研究設計之替代示意圖。
實例4:SLE 3期研究之劑量選擇
在SLE之2期研究中,研究每4週(Q4W)皮下(SC)投與50 mg、150 mg及450 mg之BIIB059固定劑量。如
圖 7所示,在SLE中50 mg、150 mg及450 mg劑量顯示出不同之暴露,重疊最小。觀測PK與PK/PD模型預測一致,表明在2期中在SLE中測試之劑量在BIIB059之治療範圍內。所有劑量皆被認為係安全的且耐受性良好。
進行暴露反應(E-R)分析以表徵BIIB059暴露與經由SLE反應指數-4 (SRI-4)量測之功效之間的關係。隨後使用E-R模型進行臨床試驗模擬,以支持患有活動性SLE之參與者之3期劑量方案選擇。
SRI-4模型係使用該研究之資料開發的,其包括安慰劑(43%)及大多數投與BIIB059 450 mg之積極治療患者(48%)。其餘9%之資料平均分佈在50 mg及150 mg之較低劑量之間。SRI 4概率之E-R模型係邏輯回歸模型,其包括功率時程加上BIIB059 Cavg (根據靈敏度分析固定為55 µg/mL)之分段線性函數。
圖 8提供利用SRI 4自覆蓋在觀測數據(實線)上之模擬資料集(虛線)與BIIB059 Cavg預測之患者比例(95% CI)。
使用SRI 4反應之最終E-R模型進行臨床試驗模擬,以告知SLE參與者在3期之劑量選擇。相對於安慰劑,較高BIIB059劑量引起實現SRI 4反應之顯著治療差異的成功概率較高(
圖 9)。
提議BIIB059 225 mg (低劑量)及450 mg (高劑量) SC Q4W之劑量以及在第2週之額外劑量用於此項3期研究。在先前臨床研究中,認為在SLE及/或 CLE參與者中與50 mg至450 mg Q4W範圍內之劑量(以及第2週額外劑量)相關之暴露具有良好耐受性。預計在225 mg劑量之谷濃度下之暴露水準始終高於與BIIB059在2期之功效相關之IFN-α IC
90(
圖 10),且解釋在2期觀測到之高達19%之免疫原性率,預計不會影響功效。
實例5:3期SLE研究設計
3期研究係一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心之研究,以評估BIIB059在患有活動性SLE之參與者中之功效及安全性(
圖 11A)。在全球範圍內招募大約540名參與者(每項研究每個治療臂180名)且以1:1:1之比率隨機化,分別接受BIIB059 450 mg或BIIB059 225 mg Q4W SC或匹配之安慰劑,進行為期52週之DBPC治療期,接著為24週之SFU期(停止治療)。完成3期研究之參與者將有資格參加分開之長期擴展(LTE)研究。
所有參與者均將具有SLE診斷及中度至重度疾病活動度。所有參與者均將用穩定狼瘡背景非生物標準照護(SoC)治療,要求在進入研究前 >= 12週開始療法,且在隨機化前至少4週保持穩定劑量。在第一次投與後4週,對於基線時用>每天10 mg劑量治療之參與者,要求開始強制將皮質類固醇逐漸減量,以達到每天7.5 mg之皮質類固醇目標劑量。在第5週及第12週期間將允許進行一次皮質類固醇救援。
研究人群將包括患有活動性SLE之參與者,其用背景狼瘡SoC治療。
1. 在知情同意時,參與者必須≥ 16歲(當地法規允許)。
2. 至少在由合格醫師篩選前24週,參與者必須經診斷患有SLE且必須符合2019 EULAR/ACR之SLE分類標準,如下分類
3. 參與者在如下篩選(判定)及隨機化時具有≥ 6之修改之SLEDAI-2K (不包括脫髮、狼瘡相關之頭痛及器質性腦症候群):
a. 若要求之SLEDAI-2K進入點中有4個點係針對關節炎,則亦必須根據28關節計數評估,至少有4個關節腫脹且壓痛(至少有4個發生在PIP、MCP或腕關節)
若要求之SLEDAI-2K進入點中有2點歸於皮疹,則皮疹必須歸因於ACLE、SCLE及/或CCLE (例如DLE)皮膚表現
4. 參與者在篩選(判定)及隨機化時具有≥ 4之修改之臨床SLEDAI-2K (不包括抗ds DNA、低補體C3及/或C4、脫髮、發熱、狼瘡相關之頭痛及器質性腦症候群)。
5. 參與者在篩選(裁定)及隨機化時在≥ 1 個器官系統中具有BILAG-2004 A級或在≥ 2個器官系統中具有BILAG-2004 B級。
參與者必須用以下穩定背景狼瘡SOC狼瘡SOC療法中之一種治療,在篩選前≥ 12週開始且在隨機化前≥ 4週劑量穩定
a. 抗瘧治療與皮質類固醇及/或免疫抑制劑組合。
b. 抗瘧劑作為獨立治療
c. 用口服皮質類固醇(OCS)及/或免疫抑制劑治療。
6. 根據篩選時之中心實驗室,參與者具有以下中之一項:
a. 藉由免疫螢光分析法,ANA ≥ 1:80
b. 抗dsDNA抗體高於正常水準
c. 抗史密斯抗體(Anti-Smith antibody)高於正常水準
表 3中呈現研究之主要及關鍵次要目標及終點。
表 3 :主要及關鍵次要目標及終點
主要目標 | 主要終點 |
證明在患有活動性SLE之正在接受背景狼瘡SOC療法之參與者中BIIB059與安慰劑相比降低疾病活動度之功效 | 在第52週實現SRI-4反應之參與者比例。 複合終點SRI-4由以下標準定義: i. SLEDAI-2K評分自基線降低≥ 4分;及 ii. 如與基線相比無新器官系統為BILAG-2004 A級且不超過1個新器官系統為BILAG-2004 B級所定義,無新器官系統受到影響;及 iii. 如3點PGA-VAS增加< 0.3點所定義,狼瘡疾病活動度未自基線惡化;及 iv. 方案規定之用藥規則無變化。 |
關鍵次要目標 | 關鍵次要終點 |
證明在患有活動性SLE且正在接受背景狼瘡SOC療法之參與者中BIIB059與安慰劑相比降低疾病活動度之早期功效 | 在第24週實現SRI-4反應之參與者比例。 |
證明在患有活動性SLE的正在接受背景狼瘡SOC療法之參與者中BIIB059與安慰劑相比降低關節疾病活動度之器官特異性功效 | 基線時至少有4個關節(腫脹及壓痛)之第52週達到關節-50反應之參與者比例。 |
證明BIIB059與安慰劑相比減少OCS使用方面之作用 | 基線時OCS≥ 每天10 mg,在第40週OCS減少至≤ 每天7.5 mg之參與者比例, 持續至第52週,自第40週至第52週疾病未惡化。 |
證明在患有活動性SLE的正在接受背景狼瘡SOC療法之參與者中BIIB059與安慰劑相比降低皮膚疾病活動度之器官特異性功效 | 在基線時CLASI-A評分≥ 10且第16週實現CLASI-50反應之參與者比例 |
證明在患有活動性SLE的正在接受背景狼瘡SOC療法之參與者中BIIB059與安慰劑相比至第52週減少發作之功效 | 至第52週之年度發作率。 |
圖 11B中描繪SLE研究設計之替代示意圖。
其他實施例
雖然已結合詳細描述來描繪本發明,但前述描述旨在說明而非限制本發明之範疇,本發明之範疇由隨附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優點及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
圖 1描繪2期研究中跨治療之BIIB059藥物動力學時程。在來自2期研究之患有CLE之參與者中50 mg (最底部曲線)、150 mg (中間曲線)及450 mg (頂部曲線)之各BIIB059劑量下的觀測中值濃度(點)相對於相應90%預測區間(陰影區域) (n = 500)。粗線為中值預測。展示BDCA2標靶參與水準(0.64 µg/mL)、IFN-α IC90水準(9.7 µg/mL)及3×IC90水準。
圖 2提供CLASI-A評分之森林圖:第16週時自基線之變化百分比,用於重複量測混合模型亞組分析。
圖 3A-3B提供來自2期研究之暴露-反應分析。
圖 3A描繪在2期研究中使用第16週時之谷濃度針對CLASI-A之暴露-反應模型的觀測與模擬。根據觀測到之BIIB059谷濃度之4個箱(加上接受安慰劑時之讀數,亦即濃度為0)確定觀測到之CLASI-A自基線之變化及相關標准偏差,且在各箱內之中值暴露處繪圖。實線為模擬中值暴露-反應趨勢反應(1,000次重複)。陰影區域指示相關90% CI。
圖 3B為箱線圖,展示觀測到之谷濃度的範圍(中值、四分位數及第5/95百分位數)。EC90為0.64 µg/mL之BDAC2標靶參與。IFN90為9.7 µg/mL之抑制水準。
圖 4為展示第16週BIIB059水準大於或等於CLASI-A EC90 (10.1 µg/mL)之參與者分數之圖。模擬基於BIIB059劑量在50 mg至450 mg Q4W範圍內之1,000個3期試驗,負載劑量在第2週(負載劑量與投與之第一劑量相同),假設ADA發生率為19%。虛線代表80%參與者。
圖 5展示150 mg及225 mg劑量之BIIB059之藥物動力學時程。在CLE患者中Q4W投與150 mg (左)及 225 mg (右)後模擬之BIIB059 PK時程(n = 1,000)。2期研究中150 mg劑量下觀測PK時間點由實心圓圈(ADA陽性)及圓圈(ADA陰性)展示。80%預測區間展示在陰影區域中,且中位數由黑色實線展示。藍色虛線描繪CLASI-A之估計EC90 (10.1 µg/mL),其中IFNα IC90 (9.7 µg/mL)以黑色展示。對於225 mg (右),假設ADA發生率為19%。
圖 6A為3期CLE研究設計之示意圖。
圖 6B為CLE研究設計之替代示意圖。
圖 7為患有SLE之參與者中跨治療之BIIB059藥物動力學時程圖。在患有SLE之參與者中50 mg (底部跡線)、150 mg (中間跡線)及450 mg (頂部跡線)之各BIIB059劑量下的觀測中值濃度(點)相對於相應90%預測區間(n = 500)。粗線分別為50 mg、150 mg及450 mg之中值預測。BDCA2標靶參與水準(0.64 µg/mL)以虛線形式展示在底部。另一條虛線描繪INF-α IC90水準(9.7 µg/mL),而頂部之粗黑線表示3×IC90水準。頂部之粗線表示來自在1期被認為安全且耐受良好之最高IV劑量20 mg/kg的平均BIIB059濃度。
圖 8為患有SLE之參與者中暴露反應SRI-4模型對比BIIB059 Cavg之視覺預測檢查圖。SRI-4反應 = 全身性紅斑狼瘡反應指數降低 ≥ 4。
圖 9描繪基於第52週SRI-4之暴露反應模型,SRI-4反應相對於安慰劑之平均差達到≥ 0.17、≥ 0.2、≥ 0.23及≥ 0.25之模擬3期試驗百分比。SRI-4反應 = 全身性紅斑狼瘡反應指數降低 ≥ 4。
圖 10展示患有SLE之參與者中在3期225 mg及450 mg Q4W SC後預計之藥物動力學時程。在SLE患者中225 mg及450 mg Q4W SC投與後模擬之BIIB059藥物動力學時程(n = 500)。80%預測區間展示在底部(225 mg)及頂部(450 mg)之陰影區域中,中位數為黑色。頂部黑色虛線描繪CLASI-A之估計EC90 (10.1 µg/mL),而IFNa IC90 (9.7 µg/mL)顯示為底部虛線。頂部實線代表在1期被認為安全且耐受良好之最高IV劑量20 mg/kg的平均BIIB059濃度。假設ADA發生率為19%。
圖 11A為3期SLE研究設計之示意圖。
圖 11B為SLE研究設計之替代示意圖。
<![CDATA[<110> 美商百健MA公司(BIOGEN MA INC.)]]> <![CDATA[<120> 治療皮膚型紅斑狼瘡及全身性紅斑狼瘡之方法]]> <![CDATA[<130> 13751-0337WO1]]> <![CDATA[<140>]]> <![CDATA[<141>]]> <![CDATA[<150> US 63/121,194]]> <![CDATA[<151> 2020-12-03]]> <![CDATA[<160> 30 ]]> <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]> <![CDATA[<210> 1]]> <![CDATA[<211> 5]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> 來源]]> <![CDATA[<223> /注意=「人工序列之描述:合成肽」]]> <![CDATA[<400> 1]]> Thr Tyr Thr Met Ser 1 5 <![CDATA[<210> 2]]> <![CDATA[<211> 18]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> 來源]]> <![CDATA[<223> /注意=「人工序列之描述:合成肽」]]> <![CDATA[<400> 2]]> Thr Ile Ser Pro Gly Asp Ser Phe Gly Tyr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 1 5 10 15 Gln Gly <![CDATA[<210> 3]]> <![CDATA[<211> 12]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<221> 來源]]> <![CDATA[<223> /注意=「人工序列之描述:合成肽」]]> <![CDATA[<400> 3]]> Asp Ile Tyr Tyr 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Cys Ser 100 105 110 Val Met Gly Ala Asp Leu Val Val Ile Asn Thr Arg Glu Glu Gln Asp 115 120 125 Phe Ile Ile Gln Asn Leu Lys Arg Asn Ser Ser Tyr Phe Leu Gly Leu 130 135 140 Ser Asp Pro Gly Gly Arg Arg His Trp Gln Trp Val Asp Gln Thr Pro 145 150 155 160 Tyr Asn Glu Asn Val Thr Phe Trp His Ser Gly Glu Pro Asn Asn Leu 165 170 175 Asp Glu Arg Cys Ala Ile Ile Asn Phe Arg Ser Ser Glu Glu Trp Gly 180 185 190 Trp Asn Asp Ile His Cys His Val Pro Gln Lys Ser Ile Cys Lys Met 195 200 205 Lys Lys Ile Tyr Ile 210 <![CDATA[<210> 30]]> <![CDATA[<211> 86]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]> <![CDATA[<400> 30]]> Met Ile Pro Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala 1 5 10 15 Ala Ala Leu Gly Glu Pro Gln Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu 20 25 30 Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile 35 40 45 Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val 50 55 60 Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys 65 70 75 80 His Glu Lys Pro Pro Gln 85
Claims (39)
- 一種治療有需要之人類個體之皮膚型紅斑狼瘡(CLE)或全身性紅斑狼瘡(SLE)的方法,該方法包括每四週經皮下向該人類個體投與225 mg劑量之抗BDCA2抗體,其中該抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含: (a) VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中 VH-CDR1由SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列組成; VH-CDR2由SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列組成;且 VH-CDR3由SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列組成;及 (b) VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中 VL-CDR1由SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列組成; VL-CDR2由SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列組成;且 VL-CDR3由SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列組成。
- 如請求項1之方法,其中在第一次投與該抗BDCA2抗體後兩週向該人類個體投與負載劑量之該抗BDCA2抗體。
- 一種治療有需要之人類個體之皮膚型紅斑狼瘡(CLE)或全身性紅斑狼瘡(SLE)的方法,該方法包括每四週經皮下向該人類個體投與225 mg劑量之抗BDCA2抗體,其中在第一次投與該抗BDCA2抗體後兩週向該人類個體投與225 mg負載劑量之該抗BDCA2抗體,其中該抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含: (a) VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中 VH-CDR1由SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列組成; VH-CDR2由SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列組成;且 VH-CDR3由SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列組成;及 (b) VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中 VL-CDR1由SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列組成; VL-CDR2由SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列組成;且 VL-CDR3由SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列組成。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中向該人類個體投與第二負載劑量之該抗BDCA2抗體。
- 如請求項4之方法,其中該第二負載劑量為225 mg。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中在至少16週內每四週以225 mg之劑量投與該抗BDCA2抗體。
- 如請求項1至6中任一項之方法,其中在至少52週內每四週以225 mg之劑量投與該抗BDCA2抗體。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中向該人類個體投與至少四劑該抗BDCA2抗體。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中向該人類個體投與至少十二劑該抗BDCA2抗體。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中向該人類個體投與至少十四劑該抗BDCA2抗體。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中向該人類個體投與至少十六劑該抗BDCA2抗體。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該CLE疾病為中度CLE。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該CLE疾病為重度CLE。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該CLE類型為急性CLE (ACLE)。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該CLE類型為亞急性CLE (SCLE)。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該CLE類型為慢性CLE (CCLE)。
- 如請求項16之方法,其中該CCLE為盤狀紅斑狼瘡(DLE)。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該CLE疾病為活動性CLE。
- 如請求項18之方法,其中該活動性CLE具有狼瘡之全身表現且該人類個體對抗瘧療法不耐受或係抗瘧療法難治的。
- 如請求項18之方法,其中該活動性CLE不具有狼瘡之全身表現且該人類個體對抗瘧療法不耐受或係抗瘧療法難治的。
- 如請求項1至20中任一項之方法,其中該人類個體在第一次投與該抗BDCA2抗體後約16週至約24週實現皮膚型紅斑狼瘡疾病面積及嚴重指數-A (CLASI-A)評分自基線有臨床意義之降低。
- 如請求項1至20中任一項之方法,其中該人類個體在第一次投與該抗BDCA2抗體後約16週至約24週在特別針對CLE之CLA-IGA-R上實現疾病活動度自基線有臨床意義之降低。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該SLE疾病為活動性SLE。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該人類個體患有活動性自體抗體陽性SLE。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該人類個體患有活動性自體抗體陽性SLE且該人類個體正接受SLE標準照護療法。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該SLE疾病為中度SLE。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該SLE疾病為重度SLE。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該人類個體在治療開始時具有≥ 6之修改之SLEDAI-2K,不包括脫髮、發燒、狼瘡相關之頭痛及器質性腦症候群。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該人類個體在治療開始時具有 ≥ 4之臨床SLEDAI-2K,不包括脫髮、狼瘡相關之頭痛及器質性腦病、抗ds DNA、低補體C3及/或C4或發燒。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該人類個體在治療開始時在≥ 1個器官系統中具有BILAG-2004 A級或在≥ 2個器官系統中具有BILAG-2004 B級。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該人類個體在開始用該抗BDCA2抗體治療之前用抗瘧劑、口服皮質類固醇及/或免疫抑制劑治療。
- 如請求項1至31中任一項之方法,其中該抗BDCA2抗體調配成無菌液體醫藥組合物,該醫藥組合物包含: 濃度為150 mg/ml之該抗BDCA2抗體; 濃度為3%之蔗糖; 濃度為20 mM之L-組胺酸; 濃度為100 mM之L-精胺酸鹽酸鹽; 濃度為0.4 mM之麩胱甘肽;及 濃度為0.05%之聚山梨醇酯80 (PS80), 其中該醫藥組合物之pH值為5.7。
- 如請求項1至32中任一項之方法,其中: (i) 該VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少80%一致的序列且該VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少80%一致的序列; (ii) 該VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少90%一致的序列且該VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少90%一致的序列;或 (iii) 該VH包含SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至33中任一項之方法,其中該抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈及免疫球蛋白輕鏈,其中: (i) 該重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少80%一致的序列且該輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少80%一致的序列; (ii) 該重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少90%一致的序列且該輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少90%一致的序列;或 (iii) 該重鏈包含SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列。
- 一種預充式注射器,其包含抗BDCA2抗體之無菌製劑,其中該預充式注射器適於以225 mg之固定劑量皮下投與該抗BDCA2抗體,且其中該抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈可變域(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變域(VL),該VH及該VL分別包含: (a) VH互補決定區(CDR) VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3,其中 VH-CDR1包含SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列; VH-CDR2包含SEQ ID NO:2中所示之胺基酸序列;且 VH-CDR3包含SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列;及 (b) VL CDR VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3,其中 VL-CDR1包含SEQ ID NO:4中所示之胺基酸序列; VL-CDR2包含SEQ ID NO:5中所示之胺基酸序列;且 VL-CDR3包含SEQ ID NO:6中所示之胺基酸序列。
- 如請求項35之預充式注射器,其中: (i) 該VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少80%一致的序列且該VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少80%一致的序列; (ii) 該VH包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列至少90%一致的序列且該VL包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列至少90%一致的序列;或 (iii) 該VH包含SEQ ID NO:7中所示之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:8中所示之胺基酸序列。
- 如請求項35或36之預充式注射器,其中該抗BDCA2抗體包含免疫球蛋白重鏈及免疫球蛋白輕鏈,其中: (i) 該重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少80%一致的序列且該輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少80%一致的序列; (ii) 該重鏈包含與SEQ ID NO:9之胺基酸序列至少90%一致的序列且該輕鏈包含與SEQ ID NO:10之胺基酸序列至少90%一致的序列;或 (iii) 該重鏈包含SEQ ID NO:9中所示之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:10中所示之胺基酸序列。
- 如請求項35至37中任一項之預充式注射器,其中該抗BDCA2抗體調配成無菌液體醫藥組合物,該醫藥組合物包含: 濃度為150 mg/ml之該抗BDCA2抗體; 濃度為3%之蔗糖; 濃度為20 mM之L-組胺酸; 濃度為100 mM之L-精胺酸鹽酸鹽; 濃度為0.4 mM之麩胱甘肽;及 濃度為0.05%之聚山梨醇酯80 (PS80), 其中該醫藥組合物之pH值為5.7。
- 如請求項35至38中任一項之預充式注射器,其中該預充式注射器為用橡膠塞塞住之美國藥典(United States Pharmacopeia)或歐洲藥典(European Pharmacopeia) 1型透明玻璃小瓶。
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