KR20230119664A - 피부 홍반성 루푸스 및 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는방법 - Google Patents
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Abstract
피부 홍반성 루푸스 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 이용하기 위한 항-혈액 수지상 세포 항원 2 항체의 투약 섭생이 제공된다.
Description
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020년 12월 3일 자 제출된 U.S. 가출원 번호 63/121,194에 우선권을 주장하고, 이것의 내용은 본원에서 온전히 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 온전히 참조로서 편입된다. 2021년 11월 12일 자에 작성된 상기 ASCII 사본은 13751-0337WO1_SL.txt로 명명되고 크기에서 17,573 바이트이다.
발명의 분야
본 출원은 피부 홍반성 루푸스 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에서 항-혈액 수지상 세포 항원 2 항체의 임상적 이용에 관계한다.
배경
혈액 수지상 세포 항원 2 (BDCA2)는 톨 유사 수용체 (TLR) 리간드에 대한 반응으로 I형 인터페론 (IFN)을 분비하는 골수 유래된 세포의 특수한 모집단인 인간 형질세포양 수지상 세포 (pDC) 상에서 발현되는 C-유형 렉틴이다 (Dzionek et al., J. Immunol., 165:6037-6046 (2000)). BDCA2는 그의 C 말단에서, II형 C-유형 렉틴 그룹에 속하는 단일 세포외 탄수화물 인식 도메인 (CRD), 막경유 영역, 그리고 그의 N 말단에서, 신호전달 모티프를 보유하지 않는 짧은 세포질 꼬리로 구성된다. BDCA2는 연관된 막경유 어댑터, FcεRIγ을 통해 세포내 신호를 전파하고, 그리고 B 세포 수용체 (BCR) 유사 신호전달 캐스케이드를 유도한다.
피부 홍반성 루푸스 (CLE)는 피부에 영향을 주고 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않을 수 있는 자가면역 질환이다.
전신성 홍반성 루푸스 (SLE)는 다중 기관계에 영향을 주고 질환 중증도를 예측할 수 없는 만성, 복합적 자가면역 질환이며, 질병 또는 발적의 기간이 관해의 기간과 번갈아 나타난다.
CLE 및 SLE에 대한 특이적 치료법의 결여, 그리고 삶의 질에 대한 상기 질환의 많은 영향을 고려할 때, 새로운 표적화되고 유효한 요법의 개발에 대한 상당한 요구가 여전히 충족되지 않고 남아있다.
요약
본원 발명은 부분적으로, CLE 및 SLE의 치료에 이용하기 위한 항-BDCA2 항체의 투약 섭생에 관계한다.
첫 번째 양상에서, 본원 발명은 치료가 필요한 인간 개체에서 CLE 또는 SLE를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 4 주마다 225 mg의 용량으로 항-BDCA2 항체를 인간 개체에게 피하 투여하는 단계를 포함한다. 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 2 주째에 항-BDCA2 항체의 부하 용량이 투여된다. 일부 경우에, 부하 용량은 225 mg이다. 일부 경우에, 부하 용량은 450 mg이다. 환자 모집단은 성인 또는 소아 CLE, 또는 성인 또는 소아 SLE일 수 있다.
본원 발명은 또한, 치료가 필요한 인간 개체에서 루푸스 신장염, 신경정신병적 루푸스 (NPSLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경화증 (경피증), 국소피부경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 피부근염, 다발근육염, I형 당뇨병, 또는 사이토킨 방출 증후군을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이들 적응증 중 임의의 것에 대한 환자 모집단은 성인 또는 소아일 수 있다. 상기 방법은 4 주마다 225 mg의 용량으로 항-BDCA2 항체를 인간 개체에게 피하 투여하는 단계를 포함한다. 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열로 구성된다. 일부 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 2 주째에 항-BDCA2 항체의 부하 용량이 투여된다. 일부 경우에, 부하 용량은 225 mg이다. 일부 경우에, 부하 용량은 450 mg이다.
일정한 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26 주 (예를 들면, 18 주)째에 항-BDCA2 항체의 이차 부하 용량이 투여된다. 일부 경우에, 이차 부하 용량은 225 mg이다. 일부 경우에, 이차 부하 용량은 450 mg이다.
일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 적어도 16 주에 걸쳐 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35 일마다 (예를 들면, 4 주마다) 225 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 적어도 16 주에 걸쳐 월 1회 225 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 적어도 52 주에 걸쳐 4 주마다 225 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 무기한으로 4 주마다 225 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 의료 종사자가 더 이상 필요하지 않다고 여길 때까지 4 주마다 225 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 환자의 일생에 걸쳐 4 주마다 225 mg의 용량으로 투여된다 (다시 말하면, 만성적인 이용).
일정한 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 4회 (예를 들면, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52회 등) 용량이 인간 개체에게 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 12회 용량이 인간 개체에게 투여된다. 다른 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 13회 용량이 인간 개체에게 투여된다. 일정한 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 14회 용량이 인간 개체에게 투여된다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 15회 용량이 인간 개체에게 투여된다. 다른 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 16회 용량이 인간 개체에게 투여된다. 다른 경우에, 항-BDCA2 항체의 용량은 의료 종사자가 더 이상 필요하지 않다고 여길 때까지 인간 개체에게 투여된다. 다른 경우에, 항-BDCA2 항체의 적어도 16회 용량이 인간 개체에게 투여된다. 다른 경우에, 항-BDCA2 항체의 용량이 환자의 일생에 걸쳐 인간 개체에게 투여된다 (다시 말하면, 만성적인 이용).
일부 경우에, CLE 질환은 경등도 CLE 활동성이다. 일부 경우에, CLE 질환은 중등도 CLE 활동성이다. 다른 경우에, CLE 질환은 중증 CLE 활동성이다. 일부 경우에, CLE 유형은 급성 CLE (ACLE)이다. 일부 경우에, CLE 유형은 아급성 CLE (SCLE)이다. 일부 경우에, CLE 유형은 만성 CLE (CCLE)이다. 일정한 경우에, CLE는 원반모양 홍반성 루푸스 (DLE)이다. 일부 경우에, CLE는 활동성 CLE이다. 일부 경우에, CLE는 활동성 CLE이고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법 및 국소 스테로이드 요법에 불내성 및/또는 불응성이다. 일정한 경우에, 활동성 CLE는 루푸스의 전신 현성을 나타내는 CLE이고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법 및 국소 스테로이드 요법에 불내성 및/또는 불응성이다. 일부 경우에, 활동성 CLE는 루푸스의 전신 현성을 나타내지 않는 CLE이고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법 및/또는 국소 스테로이드 요법에 불내성이거나 또는 불응성이다. 일정한 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 16 주 내지 약 24 주째에 피부 홍반성 루푸스 질환 부위 및 심각도 지수-A (CLASI-A) 점수에서 기준선으로부터 임상적으로 의미 있는 감소, 예를 들면, 4-포인트 감소를 달성한다. 일부 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 16 주 내지 약 24 주째에 CLE에 대해 특이적인 조사자 종합 평가 (IGA) (CLA-IGA-R)에서 기준선으로부터 질환 활동성의 임상적으로 의미 있는 감소, 예를 들면, 0, 1, 2 또는 3의 점수를 달성한다.
일정한 경우에, SLE는 활동성 SLE이다. 일부 경우에, 인간 개체는 활동성, 자가항체 양성 SLE를 겪는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 활동성, 자가항체 양성 SLE를 겪고, 그리고 인간 개체는 SLE에 대한 비생물학적 관리 기준 요법을 제공받고 있다. 일부 경우에, SLE는 중등도 SLE이다. 일정한 경우에, SLE는 중증 SLE이다. 일부 경우에, SLE는 활동성 관절 및/또는 피부 현성을 나타내는 활동성 SLE이다. 일부 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 탈모증, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌 질환을 제외한 ≥ 6의 SLEDAI-2K를 갖는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 탈모증, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌 질환, 항-ds DNA, 낮은 보체 C3 및/또는 C4, 또는 열병을 제외한 ≥ 4의 임상적 SLEDAI-2K를 갖는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 ≥ 1개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 A 또는 ≥ 2개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 B를 갖는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체를 이용한 치료의 개시 후 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24 또는 52 주째에 SRI-4 반응을 달성한다. 일정한 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 팽화되고 연약한 적어도 4개의 관절을 갖는 인간 개체에서 항-BDCA2 항체를 이용한 치료의 개시 후 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24 또는 52 주째에 Joint-50 반응률을 달성한다.
일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 150 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체; 3%의 농도로 수크로오스; 20 mM의 농도로 L-히스티딘; 100 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl; 0.4 mM의 농도로 글루타티온 (GSH 또는 GSH 및 GSSG의 조합); 및 0.05%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함하는 무균, 액상 약학 조성물로서 제제화되고, 여기서 상기 약학 조성물은 5.7의 pH를 갖는다.
일부 경우에, VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 일정한 경우에, VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 다른 경우에, VH는 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 여기서 VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 여기서 VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 여기서 VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 여기서 VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 97% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 97% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 여기서 VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 99% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체는 본원에서 참조로서 편입되는 U.S. 특허 번호 9,902,775에서 설명된 항체이다.
일정한 경우에, 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 다른 경우에, 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 일부 경우에, 중쇄는 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 경쇄는 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 상기 방법은 말라리아 예방약, 코르티코스테로이드, 면역억제성 약물, 또는 항-B-림프구 자극기 (BLyS) 단일클론 항체 중에서 적어도 한 가지를 인간 개체에게 투여하는 단계를 더욱 수반한다. 일정한 경우에, 상기 방법은 미코페놀레이트, 아자티오프린, 메토트렉사트, 칼시뉴린 저해제, 또는 시클로포스파미드 중에서 적어도 한 가지를 인간 개체에게 투여하는 단계를 더욱 수반한다.
다른 양상에서 본원 발명은 항-BDCA2 항체의 무균 제조물을 포함하는 미리 충전된 주사기를 특징으로 한다. 미리 충전된 주사기는 225 mg의 고정된 용량에서 항-BDCA2 항체의 피하 투여용으로 조정된다. 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함한다: VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서 VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서 VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고; 그리고 VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
본원에서 설명된 미리 충전된 주사기는 투여를 용이하게 하는 장치 구성요소 예컨대 핑거 플랜지 및 안전성 바늘 보호구와 함께 조립될 수 있다. 이것은 또한, 환자에 의한 자기투약 및/또는 간병인에 의한 투여를 용이하게 하기 위해 자동주사기 내에 조립될 수 있다.
일부 경우에, VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 일정한 경우에, VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 다른 경우에, VH는 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 VL은 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
다른 경우에, 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 다른 경우에, 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 일부 경우에, 중쇄는 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되고, 그리고 경쇄는 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다.
일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 150 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체; 3%의 농도로 수크로오스; 20 mM의 농도로 L-히스티딘; 100 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl; 0.4 mM의 농도로 글루타티온 (GSH 또는 GSH 및 GSSG의 조합); 및 0.05%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함하는 무균, 액상 약학 조성물로서 제제화되고, 여기서 상기 약학 조성물은 5.7의 pH를 갖는다.
일부 경우에, 주사기는 고무 마개로 막힌 미국 약전 또는 유럽 약전, 1형, 투명 유리 주사기이다.
일부 경우에, 주사기는 I형 유리 및 부틸 고무 플런저 (에틸렌 테트라플루오로에틸렌 코팅됨)가 부착된 2.25 mL 미리 충전가능 주사기이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 표현 "일정한 구체예에서", "일정한 경우에", "일부 경우에", "추가의 구체예에서", "한 구체예에서" 및 "추가의 구체예에서" 등은 그 안에 설명된 임의의 구체예가 이들 구체예의 각 특질을 조합하는 의도로 판독되고, 그리고 이러한 개시가 마치 이들 구체예의 특질의 조합이 구체예에서 상세하게 설명되는 것과 동일한 방식으로 처리되도록 이용되고 의미된다는 것이 강조된다. 설명에서 개시된 상응하는 구체예로부터 특질과 조합되는 것으로 또한 의도되는, 실시예에서 예시되고 청구항에 첨부된 구체예와 특질의 임의의 조합에 대해서도 마찬가지인데, 여기서 단지 일관성 및 간결성을 위해 이들 구체예는 의존성에 의해 특징화되고, 반면 실제로 (복수의) 의존성에 기인하는 것으로 해석될 수 있는, 특질의 각 구체예 및 조합은 개시된 문자 그대로 간주되어야 하고 상이한 선택 사항 사이에서 선택으로서 간주되지 않아야 한다. 이러한 문맥에서, 당업자는 실시예에서 개시된 구체예 및 특질이 그 안에 예시된 것들과 동일한 기능을 갖는 등가물로 일반화되도록 의도된다는 것을 인지할 것이다.
별도로 규정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본원 발명이 속하는 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 또는 동등한 방법과 재료가 본원 발명의 실시 또는 검사에 이용될 수 있긴 하지만, 예시적인 방법과 재료가 아래에 설명된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 온전히 참조로서 편입된다. 충돌의 경우에는, 본 출원 (정의 포함)이 우선할 것이다. 재료, 방법 및 실례는 단지 예시이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원 발명의 다른 특질과 이점은 아래의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 임상 2상 단계 연구에서 치료 전반에 걸쳐 BIIB059 약물동력학적 시간 경과를 묘사한다. 임상 2상 단계 연구로부터 CLE를 겪는 참가자에서, 상응하는 90% 예측 구간 (음영된 구역) (n = 500)에 대비하여 50 mg (가장 아래쪽 곡선), 150 mg (중간 곡선) 및 450 mg (위쪽 곡선)의 각 BIIB059 용량에서 관찰된 중앙 농도 (반점). 짙은 선은 중앙값 예상이다. BDCA2 표적 인게이지먼트 수준 (0.64 μg/mL), IFN-α IC90 수준 (9.7 μg/mL), 그리고 3 x IC90 수준이 도시된다.
도 2는 CLASI-A 점수: 반복 측정 하위군 분석을 위한 혼합 모형인, 16주 차에 기준선으로부터 변화 퍼센트의 포레스트 플롯을 제공한다.
도 3a-3b는 임상 2상 단계 연구로부터 노출 반응 분석을 제공한다. 도 3a는 임상 2상 단계 연구에서 CLASI-A에 대한 16주 차에 트로프 농도를 이용한 노출 반응 모형에 대해 관찰된 것 대 시뮬레이션된 것을 묘사한다. CLASI-A에서 기준선으로부터 관찰된 변화 및 연관된 표준 편차가 관찰된 BIIB059 트로프 농도의 4개의 빈 (위약을 제공받을 때, 다시 말하면 농도가 0일 때 플러스 판독)에 따라서 결정되고 각 빈 내에 중앙 노출에서 플로팅되었다. 실선은 시뮬레이션된 중앙 노출 반응 추세 반응 (1,000회 반복 검증)이다. 음영된 구역은 연관된 90% CI를 표시한다. 도 3b는 관찰된 트로프 농도의 범위 (중앙, 사분위수 및 5번째/95번째 백분위수)를 보여주는 상자 플롯이다. EC90은 0.64 μg/mL의 BDAC2 표적 인게이지먼트이다. IFN90은 9.7 μg/mL의 저해 수준이다.
도 4는 16주 차에 CLASI-A EC90 (10.1 μg/mL)보다 크거나 또는 이것과 동등한 BIIB059 수준을 갖는 참가자의 분율을 보여주는 그래프이다. 19%의 ADA 발생률을 가정하여, 50 mg 내지 450 mg Q4W 범위의 BIIB059 용량 및 2주 차에 부하 용량 (투여된 일차 용량과 동일한 양으로 부하 용량)에서 1,000명의 임상 3상 단계에 근거된 시뮬레이션. 파선은 참가자의 80%를 나타낸다.
도 5는 BIIB059의 150 mg 및 225 mg 용량에서 약물동력학적 시간 경과를 보여준다. CLE를 겪는 환자에 150 mg (왼쪽) 및 225 mg (오른쪽)이 Q4W 투여된 후 시뮬레이션된 BIIB059 PK 시간 경과 (n = 1,000). 관찰된 PK 시점은 임상 2상 단계 연구에서 150 mg 용량에서 채워진 원 (ADA 양성) 및 원 (ADA 음성)에 의해 도시된다. 80% 예측 구간은 음영된 구역에 도시되며, 중앙값이 검은색 실선에 의해 표시된다. 청색 파선은 CLASI-A (10.1 μg/mL)에 대한 추정된 EC90을 묘사하는데, 여기서 IFNα IC90 (9.7 μg/mL)은 검은색으로 도시된다. 225 mg (오른쪽)의 경우에, 19%의 ADA 발생률이 가정되었다.
도 6a는 임상 3상 단계 CLE 연구 설계의 계통도이다.
도 6b는 CLE 연구 설계의 대체 계통도이다.
도 7은 SLE를 겪는 참가자에서 치료 전반에 걸쳐 BIIB059 약물동력학적 시간 경과 그래프이다. SLE를 겪는 참가자에서 상응하는 90% 예측 구간에 대비하여 50 mg (아래쪽 트레이스), 150 mg (중간 트레이스) 및 450 mg (위쪽 트레이스)의 각 BIIB059 용량에서 관찰된 중앙 농도 (반점) (n = 500). 짙은 선은 50 mg, 150 mg 및 450 mg 각각에 대한 중앙값 예상이다. BDCA2 표적 인게이지먼트 수준 (0.64 μg/mL)은 아래쪽을 향해 파선형으로 도시된다. 다른 파선은 INF-α IC90 수준 (9.7 μg/mL)을 묘사하고, 반면 위쪽으로부터 짙은 검은색 선은 3 x IC90 수준을 나타낸다. 위쪽에서 짙은 선은 임상 1상 단계에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 간주되는 20 mg/kg의 최고 IV 용량으로부터 평균 BIIB059 농도를 나타낸다.
도 8은 SLE를 겪는 참가자에서 노출 반응 SRI-4 모형에 대한 BIIB059 Cavg와 대비하여 시각적 예측 점검 플롯이다. SRI-4 반응 = 전신성 홍반성 루푸스 반응 지수에서 ≥ 4의 감소.
도 9는 52주 차에 SRI-4의 노출 반응 모형에 근거하여 위약에 비하여 SRI-4 반응에서 ≥ 0.17, ≥ 0.2, ≥ 0.23 및 ≥ 0.25 평균 차이를 달성하는 시뮬레이션된 임상 3상 단계의 백분율의 묘사이다. SRI-4 반응 = 전신성 홍반성 루푸스 반응 지수에서 ≥ 4의 감소.
도 10은 임상 3상 단계에서 225 mg 및 450 mg Q4W SC 후, SLE를 겪는 참가자에서 예상된 약물동력학적 시간 경과를 보여준다. SLE를 겪는 환자에서 225 mg 및 450 mg이 Q4W SC 투여된 후 시뮬레이션된 BIIB059 약물동력학적 시간 경과 (n = 500). 80% 예측 구간은 검은색 실선의 중앙값과 함께, 아래쪽 (225 mg) 및 위쪽 (450 mg) 음영된 구역에서 도시된다. 위쪽 검은색 파선은 CLASI-A (10.1 μg/mL)에 대한 추정된 EC90을 묘사하고, 반면 IFNa IC90 (9.7 μg/mL)은 아래쪽 파선으로서 도시된다. 위쪽 실선은 임상 1상 단계에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 간주되는 20 mg/kg의 최고 IV 용량으로부터 평균 BIIB059 농도를 나타낸다. 19 %의 ADA 발생률이 가정되었다.
도 11a는 임상 3상 단계 SLE 연구 설계의 계통도이다.
도 11b는 SLE 연구 설계의 대체 계통도이다.
도 1은 임상 2상 단계 연구에서 치료 전반에 걸쳐 BIIB059 약물동력학적 시간 경과를 묘사한다. 임상 2상 단계 연구로부터 CLE를 겪는 참가자에서, 상응하는 90% 예측 구간 (음영된 구역) (n = 500)에 대비하여 50 mg (가장 아래쪽 곡선), 150 mg (중간 곡선) 및 450 mg (위쪽 곡선)의 각 BIIB059 용량에서 관찰된 중앙 농도 (반점). 짙은 선은 중앙값 예상이다. BDCA2 표적 인게이지먼트 수준 (0.64 μg/mL), IFN-α IC90 수준 (9.7 μg/mL), 그리고 3 x IC90 수준이 도시된다.
도 2는 CLASI-A 점수: 반복 측정 하위군 분석을 위한 혼합 모형인, 16주 차에 기준선으로부터 변화 퍼센트의 포레스트 플롯을 제공한다.
도 3a-3b는 임상 2상 단계 연구로부터 노출 반응 분석을 제공한다. 도 3a는 임상 2상 단계 연구에서 CLASI-A에 대한 16주 차에 트로프 농도를 이용한 노출 반응 모형에 대해 관찰된 것 대 시뮬레이션된 것을 묘사한다. CLASI-A에서 기준선으로부터 관찰된 변화 및 연관된 표준 편차가 관찰된 BIIB059 트로프 농도의 4개의 빈 (위약을 제공받을 때, 다시 말하면 농도가 0일 때 플러스 판독)에 따라서 결정되고 각 빈 내에 중앙 노출에서 플로팅되었다. 실선은 시뮬레이션된 중앙 노출 반응 추세 반응 (1,000회 반복 검증)이다. 음영된 구역은 연관된 90% CI를 표시한다. 도 3b는 관찰된 트로프 농도의 범위 (중앙, 사분위수 및 5번째/95번째 백분위수)를 보여주는 상자 플롯이다. EC90은 0.64 μg/mL의 BDAC2 표적 인게이지먼트이다. IFN90은 9.7 μg/mL의 저해 수준이다.
도 4는 16주 차에 CLASI-A EC90 (10.1 μg/mL)보다 크거나 또는 이것과 동등한 BIIB059 수준을 갖는 참가자의 분율을 보여주는 그래프이다. 19%의 ADA 발생률을 가정하여, 50 mg 내지 450 mg Q4W 범위의 BIIB059 용량 및 2주 차에 부하 용량 (투여된 일차 용량과 동일한 양으로 부하 용량)에서 1,000명의 임상 3상 단계에 근거된 시뮬레이션. 파선은 참가자의 80%를 나타낸다.
도 5는 BIIB059의 150 mg 및 225 mg 용량에서 약물동력학적 시간 경과를 보여준다. CLE를 겪는 환자에 150 mg (왼쪽) 및 225 mg (오른쪽)이 Q4W 투여된 후 시뮬레이션된 BIIB059 PK 시간 경과 (n = 1,000). 관찰된 PK 시점은 임상 2상 단계 연구에서 150 mg 용량에서 채워진 원 (ADA 양성) 및 원 (ADA 음성)에 의해 도시된다. 80% 예측 구간은 음영된 구역에 도시되며, 중앙값이 검은색 실선에 의해 표시된다. 청색 파선은 CLASI-A (10.1 μg/mL)에 대한 추정된 EC90을 묘사하는데, 여기서 IFNα IC90 (9.7 μg/mL)은 검은색으로 도시된다. 225 mg (오른쪽)의 경우에, 19%의 ADA 발생률이 가정되었다.
도 6a는 임상 3상 단계 CLE 연구 설계의 계통도이다.
도 6b는 CLE 연구 설계의 대체 계통도이다.
도 7은 SLE를 겪는 참가자에서 치료 전반에 걸쳐 BIIB059 약물동력학적 시간 경과 그래프이다. SLE를 겪는 참가자에서 상응하는 90% 예측 구간에 대비하여 50 mg (아래쪽 트레이스), 150 mg (중간 트레이스) 및 450 mg (위쪽 트레이스)의 각 BIIB059 용량에서 관찰된 중앙 농도 (반점) (n = 500). 짙은 선은 50 mg, 150 mg 및 450 mg 각각에 대한 중앙값 예상이다. BDCA2 표적 인게이지먼트 수준 (0.64 μg/mL)은 아래쪽을 향해 파선형으로 도시된다. 다른 파선은 INF-α IC90 수준 (9.7 μg/mL)을 묘사하고, 반면 위쪽으로부터 짙은 검은색 선은 3 x IC90 수준을 나타낸다. 위쪽에서 짙은 선은 임상 1상 단계에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 간주되는 20 mg/kg의 최고 IV 용량으로부터 평균 BIIB059 농도를 나타낸다.
도 8은 SLE를 겪는 참가자에서 노출 반응 SRI-4 모형에 대한 BIIB059 Cavg와 대비하여 시각적 예측 점검 플롯이다. SRI-4 반응 = 전신성 홍반성 루푸스 반응 지수에서 ≥ 4의 감소.
도 9는 52주 차에 SRI-4의 노출 반응 모형에 근거하여 위약에 비하여 SRI-4 반응에서 ≥ 0.17, ≥ 0.2, ≥ 0.23 및 ≥ 0.25 평균 차이를 달성하는 시뮬레이션된 임상 3상 단계의 백분율의 묘사이다. SRI-4 반응 = 전신성 홍반성 루푸스 반응 지수에서 ≥ 4의 감소.
도 10은 임상 3상 단계에서 225 mg 및 450 mg Q4W SC 후, SLE를 겪는 참가자에서 예상된 약물동력학적 시간 경과를 보여준다. SLE를 겪는 환자에서 225 mg 및 450 mg이 Q4W SC 투여된 후 시뮬레이션된 BIIB059 약물동력학적 시간 경과 (n = 500). 80% 예측 구간은 검은색 실선의 중앙값과 함께, 아래쪽 (225 mg) 및 위쪽 (450 mg) 음영된 구역에서 도시된다. 위쪽 검은색 파선은 CLASI-A (10.1 μg/mL)에 대한 추정된 EC90을 묘사하고, 반면 IFNa IC90 (9.7 μg/mL)은 아래쪽 파선으로서 도시된다. 위쪽 실선은 임상 1상 단계에서 안전하고 내약성이 양호한 것으로 간주되는 20 mg/kg의 최고 IV 용량으로부터 평균 BIIB059 농도를 나타낸다. 19 %의 ADA 발생률이 가정되었다.
도 11a는 임상 3상 단계 SLE 연구 설계의 계통도이다.
도 11b는 SLE 연구 설계의 대체 계통도이다.
상세한 설명
본 출원은 CLE 또는 SLE의 치료에 이용하기 위한 항-BDCA2 항체의 투약 섭생을 제공한다.
BDCA2
BDCA2는 형질세포양 수지상 세포 (pDC)에서 특이적으로 발현되는 II형 C-유형 렉틴이다. BDCA2는 그의 C 말단에서 단일 세포외 탄수화물 인식 도메인 (CRD), 막경유 영역, 그리고 그의 N 말단에서, 신호전달 모티프를 보유하지 않는 짧은 세포질 꼬리로 구성된다. BDCA2는 연관된 막경유 어댑터, FcεRIγ을 통해 세포내 신호를 전파한다. BDCA2의 항체 매개 결찰은 FcεRIγ의 인산화된 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 (ITAM)에 비장 티로신 키나아제 (SYK)의 모집을 야기한다. Syk 활성화는 B 세포 링커 (Blnk), 브루톤 티로신 키나아제 (BTK) 및 포스포리파아제 Cγ2 (PLCγ2)의 활성화를 야기하여, Ca2+ 동원을 야기한다.
인간 BDCA2 단백질의 아미노산 서열 (Genbank® 수탁 번호 NP_569708.1)은 아래에 도시된다 (막경유 도메인은 이탤릭체로 표시되고; 엑토도메인은 밑줄 표시된다).
1
MVPEEEPQDR EKGLWWFQLK VWSMAVVSIL LLSVCFTVSS VVPHNFMYSK
51
TVKRLSKLRE YQQYHPSLTC VMEGKDIEDW SCCPTPWTSF QSSCYFISTG
101
MQSWTKSQKN CSVMGADLVV INTREEQDFI IQNLKRNSSY FLGLSDPGGR
151
RHWQWVDQTP YNENVTFWHS GEPNNLDERC AIINFRSSEE WGWNDIHCHV
201
PQKSICKMKK IYI * (서열 번호: 29)
인간 FcεRIγ의 아미노산 서열 (Genbank® 수탁 번호 NP_004097.1)은 아래에 도시된다.
1
MIPAVVLLLL LLVEQAAALG EPQLCYILDA ILFLYGIVLT LLYCRLKIQV
51
RKAAITSYEK SDGVYTGLST RNQETYETLK HEKPPQ* (서열 번호: 30)
항-BDCA2 항체
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물과 방법에서 이용된 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 "BIIB059"로서 지칭되는 항체의 3개의 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 BIIB059의 3개의 경쇄 가변 도메인 CDR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 BIIB059의 3개의 중쇄 가변 도메인 CDR 및 3개의 경쇄 가변 도메인 CDR을 포함한다. 이들 CDR은 당해 분야에서 임의의 CDR 정의, 예를 들면, Kabat, Chothia, Abysis로부터 Chothia, 증강된 Chothia/AbM의 정의에 근거될 수 있거나, 또는 접촉 정의에 근거될 수 있다. 이들 예시적인 CDR 정의에 따른 BIIB059의 CDR 서열은 아래의 표 A에서 제공된다.
표 A: BIIB059의 CDR의 서열
일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 1 또는 17에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH CDR1, 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH CDR2; 그리고 서열 번호 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH CDR3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL CDR1, 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL CDR2; 그리고 서열 번호 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL CDR3을 포함한다.
일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 1 내지 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 CDR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 11 내지 16에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 CDR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 17 내지 22에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 CDR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 23 내지 28에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 CDR을 포함한다. 한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 1 또는 17에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH CDR1, 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH CDR2; 및 서열 번호 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH CDR3; 그리고 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL CDR1, 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL CDR2; 및 서열 번호 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL CDR3을 포함한다.
BIIB059는 본원에서 설명된 조성물과 방법에서 이용될 수 있는 예시적인 항-BDCA2 항체이다. BIIB059는 형질세포양 수지상 세포의 표면 상에서 BDCA2에 특이적으로 결합하는, 2개의 글리코실화된 인간 IgG1 중쇄 및 2개의 인간 카파 경쇄를 갖는 인간화 항체이다. 야생형 IgG1 서열은 단일 N 연결된 글리코실화 부위를 내포하고 이러한 부류의 분자를 대표하는 친화성으로 Fc 수용체에 결합한다. BIIB059는 U.S. 특허 번호 9,902,775에서 설명된다.
BIIB059의 가변 중쇄 (VH)는 아래의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다:
DVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAAS GFTFS TYTMS WVRQA PGKGLEWVA T ISPGDSFGYY
YPDSVQG RFT ISRDNAKNSL YLQMNSLRAE DTAVYYCTR D IYYNYGAWFA Y WGQGTLVTV SS (서열 번호: 7)
BIIB059의 가변 경쇄 (VL)는 아래의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성된다:
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITC KASQSVD YDGDSYMN WY QQKPGKAPKL LIY AASTLES
GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YC QQANEDPR T FGQGTKVEI K (서열 번호: 8)
일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 BIIB059의 VH 도메인 (서열 번호: 7)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일하거나, 또는 서열 번호: 7로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다른 VH 도메인을 포함한다. 일정한 경우에, 이들 항체는 (i) 인간 또는 시노몰구스 원숭이 BDCA2에는 결합하지만 영장류 아래의 계통 발생 종으로부터 유래된 BDCA2에는 유의미하게 결합하지 않고; 및/또는 (ii) 인간 pDC에 의한 TLR7/TLR9 유발 I형 인터페론 및 다른 사이토킨 또는 케모킨 생성을 저해하고; 및/또는 (iii) pDC의 표면으로부터 BDCA2의 내재화를 매개하고; 및/또는 (iv) pDC의 표면으로부터 CD32a 및/또는 CD62L을 하향조절하고; 및/또는 (v) pDC를 ADCC 또는 CDC에 의해 시험관내에서 고갈시킨다.
일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 BIIB059의 VL 도메인 (서열 번호: 8)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일하거나, 또는 서열 번호: 8로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다른 VL 도메인을 포함한다. 일정한 경우에, 이들 항체는 (i) 인간 또는 시노몰구스 원숭이 BDCA2에는 결합하지만 영장류 아래의 계통 발생 종으로부터 유래된 BDCA2에는 유의미하게 결합하지 않고; 및/또는 (ii) 인간 pDC에 의한 TLR7/TLR9 유발 I형 인터페론 및 다른 사이토킨 또는 케모킨 생성을 저해하고; 및/또는 (iii) pDC의 표면으로부터 BDCA2의 내재화를 매개하고; 및/또는 (iv) pDC의 표면으로부터 CD32a 및/또는 CD62L을 하향조절하고; 및/또는 (v) pDC를 ADCC 또는 CDC에 의해 시험관내에서 고갈시킨다.
일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 (i) BIIB059의 VH 도메인 (서열 번호: 7)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 VH 도메인 및 (ii) BIIB059의 VL 도메인 (서열 번호: 8)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 VL 도메인을 포함하거나; 또는 서열 번호: 7 및/또는 서열 번호: 8로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다르다. 일정한 경우에, 이들 항체는 (i) 인간 또는 시노몰구스 원숭이 BDCA2에는 결합하지만 영장류 아래의 계통 발생 종으로부터 유래된 BDCA2에는 유의미하게 결합하지 않고; 및/또는 (ii) 인간 pDC에 의한 TLR7/TLR9 유발 I형 인터페론 및 다른 사이토킨 또는 케모킨 생성을 저해하고; 및/또는 (iii) pDC의 표면으로부터 BDCA2의 내재화를 매개하고; 및/또는 (iv) pDC의 표면으로부터 CD32a 및/또는 CD62L을 하향조절하고; 및/또는 (v) pDC를 ADCC 또는 CDC에 의해 시험관내에서 고갈시킨다.
아래에 열거된 성숙 중쇄 (서열 번호: 9) 및 성숙 경쇄 (서열 번호: 10)로 구성되는 항체는 본원에서 이용된 바와 같이, "BIIB059"로 명명된다.
성숙 BIIB059 중쇄 (HC)
DVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAAS GFTFS TYTMS WVRQA PGKGLEWVA T ISPGDSFGYY
YPDSVQG RFT ISRDNAKNSL YLQMNSLRAE DTAVYYCTR D IYYNYGAWFA Y WGQGTLVTV
SSASTKGPSV FPLAPSSKST SGGTAALGCL VKDYFPEPVT VSWNSGALTS GVHTFPAVLQ
SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT QTYICNVNHK PSNTKVDKKV EPKSCDKTHT CPPCPAPELL
GGPSVFLFPP KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ
YNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSR
DELTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS
RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP G (서열 번호: 9)
성숙 BIIB059 경쇄 (LC)
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITC KASQSVD YDGDSYMN WY QQKPGKAPKL LIY AASTLES
GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YC QQANEDPR T FGQGTKVEI KRTVAAPSVF
IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS
STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC (서열 번호: 10)
상기 VH, VL, HC 및 LC 서열에서, Kabat 정의에 근거된 CDR 1, 2 및 3은 밑줄 및 굵은 글씨체로 표시된다. VH 및 HC에서 이탤릭체 및 굵은 글씨체로 표시된 서열은 증강된 Chothia/AbM 정의에 근거된 CDR1에서 발견되는 추가의 N 말단 서열이다.
일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일하거나, 또는 서열 번호: 9로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다른 HC를 포함한다.
일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일하거나, 또는 서열 번호: 10으로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다른 LC를 포함한다.
일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 HC 및 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 (i) 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 HC 및 (ii) 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 LC를 포함하거나; 또는 서열 번호: 9 및/또는 서열 번호: 10으로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다르다.
일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 IgG 항체이다. 특정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE에서 선택되는 중쇄 불변 영역을 갖는다. 한 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 IgG1 아이소타입이다. 다른 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 IgG2 아이소타입이다. 또 다른 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 IgG3 아이소타입이다. 추가의 구체예에서, 항체는 예를 들면, 인간 카파 또는 인간 람다 경쇄에서 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 IgG1/카파 항체이다. 일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 7 내지 15 μg/mL의 EC50으로 FcγRIIa (CD32a)에 결합하는 인간 Fc 영역을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항체는 10 μg/mL의 EC50으로 FcγRIIa (CD32a)에 결합하는 인간 Fc 영역을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항체는 11 μg/mL의 EC50으로 FcγRIIa (CD32a)에 결합하는 인간 Fc 영역을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항체는 12 μg/mL의 EC50으로 FcγRIIa (CD32a)에 결합하는 인간 Fc 영역을 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 불변 영역은 인간이거나 또는 인간 불변 영역의 변형된 형태이다. 일정한 경우에 인간 불변 영역은 적어도 1개, 그리고 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개까지의 치환을 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 변형된 인간 Fc 영역은 변형된 인간 IgG1 Fc 영역이다. 일부 경우에, 항-BDCA2 항체의 불변 영역은 원하는 기능적 특성 (예를 들면, 변경된 효과기 기능 또는 반감기, 감소된 글리코실화)을 부여하기 위해, 하나 이상의 아미노산 잔기의 돌연변이에 의해 변형될 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 (예를 들면, 인간 IgG1 Fc 영역)의 N 연결된 글리코실화를 예방하거나 또는 감소시키기 위해, N 연결된 글리코실화 부위가 치환될 수 있다.
일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 전장 (전체) 항체이거나 또는 실제적으로 전장이다. 상기 단백질은 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 그리고 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체는 BDCA2 결합 단편이다. 일부 경우에, BDCA2 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Facb, Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), sc(Fv)2, 또는 디아바디이다.
항체, 예컨대 BIIB059, 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 예를 들면, 언급된 아미노산 서열을 인코딩하는 합성 유전자를 제조하고 발현함으로써, 또는 언급된 아미노산 서열을 인코딩하는 유전자를 제공하도록 인간 생식계열 유전자를 돌연변이시킴으로써 만들어질 수 있다. 게다가, 이러한 항체 및 다른 항-BDCA2 항체는 예를 들면, 아래의 방법 중에서 한 가지 이상을 이용하여 생성될 수 있다.
항-BDCA2 항체 조성물
본원 발명은 또한, 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체를 포함하는 조성물 (예를 들면, 약학 조성물)을 제공한다. 예를 들면, 항-BDCA2 항체 조성물은 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-BDCA2 항체를 포함하는데, 여기서 VH는 BIIB059의 VH-CDR들을 포함하고, 그리고 VL은 VL-CDR들을 포함한다. 일정한 경우에, 이들 VH-CDR은 서열 번호: 1 또는 17, 서열 번호: 2 및 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이들로 구성되고; 그리고 이들 VL-CDR은 서열 번호: 4, 서열 번호: 5 및 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이들로 구성된다. 일부 구체예에서, 항-BDCA2 항체 조성물은 (i) 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VH; 및 (ii) 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 VL을 포함하는 항-BDCA2 항체를 포함한다. 일정한 구체예에서, 항-BDCA2 항체 조성물은 (i) 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 중쇄; 및 (ii) 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 구성되는 경쇄를 포함하는 항-BDCA2 항체를 포함한다. 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 운반체 및/또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다.
일부 경우에, 약학 조성물은 150 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체; 3%의 농도로 수크로오스; 20 mM의 농도로 L-히스티딘; 100 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl; 0.4 mM의 농도로 글루타티온 (GSH 또는 GSH 및 GSSG의 조합); 및 0.05%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함한다. 일부 경우에, 약학 조성물은 5.5 내지 6.0의 pH를 갖는다. 한 가지 경우에, 약학 조성물은 5.7의 pH를 갖는다.
일부 경우에, 약학 조성물은 100-200 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체; 1-4%의 농도로 수크로오스; 10-30 mM의 농도로 L-히스티딘; 75-150 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl; 0.2 내지 0.6 mM의 농도로 글루타티온 (GSH 또는 GSH 및 GSSG의 조합); 및 0.02% 내지 0.08%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함한다. 일부 경우에, 약학 조성물은 5.5 내지 6.0의 pH를 갖는다. 한 가지 경우에, 약학 조성물 5.7의 pH를 갖는다.
일부 경우에, 약학 조성물은 본원에서 참조로서 편입되는 US20190284281에서 설명된 약학 조성물이다.
일부 경우에, 본원에서 설명된 조성물은 말라리아 예방약, 코르티코스테로이드, 면역억제성 약물, 또는 항-B-림프구 자극기 (BLyS) 단일클론 항체 중에서 적어도 한 가지로 제제화되거나, 또는 이것과 함께 투여될 수 있다. 일정한 경우에, 본원 발명의 조성물은 미코페놀레이트, 아자티오프린, 메토트렉사트, 칼시뉴린 저해제, 또는 시클로포스파미드 중에서 적어도 한 가지로 제제화되거나, 또는 이것과 함께 투여될 수 있다. 한 가지 경우에, 본원에서 설명된 조성물은 말라리아 예방약과 함께 투여된다. 다른 경우에, 본원에서 설명된 조성물은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다.
항체 또는 약학 조성물은 미리 충전된 주사기 또는 펌프에 담겨 제공될 수 있다. 약학 조성물은 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체의 무균 제조물을 포함한다. 미리 충전된 주사기 또는 펌프는 225 mg의 고정된 용량에서 항-BDCA2 항체의 피하 투여용으로 조정될 수 있다.
본원 발명의 조성물은 항체가 CLE 또는 SLE의 치료에 어떻게 이용되는지에 관한 정보와 함께 키트로서 포장될 수 있다. 키트는 말라리아 예방약, 코르티코스테로이드, 면역억제성 약물, 또는 항-B-림프구 자극기 (BLyS) 단일클론 항체 중에서 적어도 한 가지를 포함할 수 있다. 일정한 경우에, 키트는 미코페놀레이트, 아자티오프린, 메토트렉사트, 칼시뉴린 저해제, 또는 시클로포스파미드 중에서 적어도 한 가지를 포함할 수 있다. 한 가지 경우에, 키트는 말라리아 예방약을 포함한다. 다른 경우에, 키트는 코르티코스테로이드를 포함한다.
치료 방법
본원에서 설명된 항-BDCA2 항체, 또는 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체를 포함하는 약학 조성물은 다양한 면역학적 장애, 예컨대 염증성 장애와 자가면역 장애 (예를 들면, CLE, SLE, 루푸스 신장염, 신경정신병적 루푸스 (NPSLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경화증 (경피증), 국소피부경화증, 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 피부근염, 다발근육염, I형 당뇨병, 또는 사이토킨 방출 증후군)를 치료하거나 예방하는 데 이용될 수 있다. 시험관내 데이터에 근거하여, 항-BDCA2 항체는 pDC에 의해 생성된 염증성 사이토킨 및 케모킨을 상실시키고 및/또는 저해하고, CD32a를 하향조절하고, pDC의 면역 복합체 자극을 저해하고, 및/또는 CD62L을 하향조절하거나 또는 이것의 벗겨짐을 유발할 수 있다. 본원 발명의 항-BDCA2 항체 또는 이의 BDCA2 결합 단편은 염증성 장애와 자가면역 장애의 치료에서 잠재적인 향상된 치료 효과를 위해 항말라리아제 (예를 들면, HCQ)와 병용될 수 있다. 항-BDCA2 항체는 사이토킨 및 케모킨 예컨대: I형 인터페론, III형 인터페론, IL-6, TNF-α, MIP1-α 및 MIP1-β, CCL5, 그리고 IP-10의 수준을 감소시키는 데 이용될 수 있다. I형 IFN은 13개의 IFN-α 아형, IFN-β, -ε, -κ, -ω, -δ 및 -τ를 비롯한, 사이토킨의 복수의 구성원 패밀리를 구성한다. (Theofilopoulos, Annu. Rev. Immunol., 23:307-36 (2005)). III형 인터페론은 IFN-λ1, IFN-λ2 및 IFN-λ3 (각각, IL29, IL28A 및 IL28B로서 또한 지칭됨)으로 불리는 3개의 IFN-λ 분자로 구성된다. pDC 기능을 고갈시킴으로써 및/또는 약화시킴으로써, 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체는 특정한 IFN 아형을 중화 항체로 감소시키려 시도하는 치료보다 더 견실한 치료 접근방식을 제공한다. 이에 더하여, 항-BDCA2 항체의 pDC 특이적 치료 접근방식은 IFN 반응의 전역 차단보다 더 선택적이고 잠재적으로 더 안전하다. 예를 들면, 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체는 바이러스 감염의 사건에서 필요할 수 있는 IFN의 다른 공급원을 유지하면서, pDC 유래된 I형 IFN을 효과적으로 제거한다.
한 가지 경우에, 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체, 또는 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체를 포함하는 약학 조성물은 치료가 필요한 인간 개체에서 CLE을 치료하는 데 이용된다. 일부 경우에, CLE 질환은 경등도 CLE 활동성이다. 일부 경우에, CLE 질환은 중등도 CLE 활동성이다. 다른 경우에, CLE 질환은 중증 CLE 활동성이다. 일부 경우에, CLE 질환은 급성 CLE (ACLE)이다. 일부 경우에, CLE 질환은 아급성 CLE (SCLE)이다. 일부 경우에, CLE 질환은 만성 CLE (CCLE)이다. 일정한 경우에, CLE 질환은 원반모양 홍반성 루푸스 (DLE)이다. 일부 경우에, CLE 질환은 활동성 CLE이다. 일부 경우에, CLE 질환은 활동성 CLE이고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법 및 국소 스테로이드 요법에 불내성 및/또는 불응성이다. 일정한 경우에, 활동성 CLE 질환은 루푸스의 전신 현성을 나타내는 CLE이고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법 및/또는 국소 스테로이드 요법에 불내성이거나 또는 불응성이다. 일부 경우에, 활동성 CLE 질환은 루푸스의 전신 현성을 나타내지 않는 CLE이고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법 및/또는 국소 스테로이드 요법에 불내성이거나 또는 불응성이다. 일정한 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 16 주 내지 약 24 주째에 피부 홍반성 루푸스 질환 부위 및 심각도 지수-A (CLASI-A) 점수에서 기준선으로부터 임상적으로 의미 있는 감소, 예를 들면 4-포인트 감소를 달성한다. 참조: Albrecht et al., "The CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index): an outcome instrument for cutaneous lupus erythematosus" J Invest Dermatol. 2005;125(5):889-94; Bonilla-Martinez et al., "The cutaneous lupus erythematosus disease area and severity index: a responsive instrument to measure activity and damage in patients with cutaneous lupus erythematosus" Arch Dermatol. 2008;144(2):173-80; Klein et al., "Using the CLASI to assess disease severity and responsiveness to therapy in cutaneous lupus erythematosus" Arthritis Rheumatism. 2009;60:903; Klein et al., "Development of the CLASI as a tool to measure disease severity and responsiveness to therapy in cutaneous lupus erythematosus" Arch Dermatol. 2011;147(2):203-8; 및 Chakka et al., "Evaluating change in disease activity needed to reflect meaningful improvement in quality of life for clinical trials in cutaneous lupus erythematosus" J Am Acad Dermatol. 2021 Jun;84(6):1562-1567. 일부 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 16 주 내지 약 24 주째에 CLE에 대해 특이적인 IGA에서 기준선으로부터 질환 활동성의 임상적으로 의미 있는 감소, 예를 들면, 0, 1, 2 또는 3의 점수를 달성한다.
다른 경우에, 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체, 또는 본원에서 설명된 항-BDCA2 항체를 포함하는 약학 조성물은 치료가 필요한 인간 개체에서 SLE를 치료하는 데 이용된다. 일정한 경우에, SLE는 활동성 SLE이다. 일부 경우에, 인간 개체는 활동성, 자가항체 양성 SLE를 겪는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 활동성, 자가항체 양성 SLE를 겪고, 그리고 인간 개체는 SLE에 대한 관리 기준 요법을 제공받고 있다. 일부 경우에, SLE는 중등도 SLE이다. 일정한 경우에, SLE는 중증 SLE이다. 일부 경우에, SLE는 활동성 관절 및/또는 피부 현성을 나타내는 활동성 SLE이다. 일부 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 탈모증, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌 질환을 제외한 ≥ 6의 SLEDAI-2K를 갖는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 탈모증, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌 질환, 항-ds DNA, 낮은 보체 C3 및/또는 C4, 또는 열병을 제외한 ≥ 4의 임상적 SLEDAI-2K를 갖는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 ≥ 1개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 A 또는 ≥ 2개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 B를 갖는다. 일정한 경우에, 인간 개체는 항-BDCA2 항체를 이용한 치료의 개시 후 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24 또는 52 주째에 SRI-4 반응을 달성한다. 일정한 경우에, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 팽화되고 연약한 적어도 4개의 관절을 갖는 인간 개체에서 항-BDCA2 항체를 이용한 치료의 개시 후 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24 또는 52 주째에 Joint-50 반응률을 달성한다. 일정한 경우에, 인간 개체는 기준선에서 ≥ 10의 CLASI-A 점수를 갖고, 그리고 항-BDCA2 항체를 이용한 치료의 개시 후 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24 또는 52 주째에 CLASI-50 반응을 달성한다.
일부 경우에, 항-BDCA2 항체는 피하 주사를 통해 4 주마다 225 mg의 용량으로 인간 개체에게 투여된다. 일부 경우에, 개체는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회 용량, 적어도 11회 용량, 적어도 12회 용량, 또는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 21회, 22회, 23회, 24회, 25회, 26회, 27회, 28회, 29회, 또는 30회 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 개체는 의료 종사자가 불필요하다고 여길 때까지 용량이 투여된다. 일부 경우에, 개체는 개체의 일생동안 투여된다. 일부 경우에, 개체는 항-BDCA2 항체의 부하 용량이 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 2 주째에 투여된다. 일부 경우에, 개체는 항-BDCA2 항체의 부하 용량이 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 2 주, 3 주, 4 주, 또는 5 주째에 투여된다. 일부 경우에, 부하 용량은 225 mg이다. 일부 경우에, 개체는 항-BDCA2 항체의 이차 부하 용량이 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24, 25, 또는 26 주 (예를 들면, 18 주)째에 투여된다. 일부 경우에, 이차 부하 용량은 225 mg이다.
일부 경우에, 인간 개체를 치료하는 방법은 항-BDCA2 항체 약학 조성물을 투여하는 것에 의한다. 약학 조성물은 150 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체; 3%의 농도로 수크로오스; 20 mM의 농도로 L-히스티딘; 100 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl; 0.4 mM의 농도로 글루타티온 (GSH 또는 GSH 및 GSSG의 조합); 및 0.05%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함한다. 일부 경우에, 약학 조성물은 5.5 내지 6.0의 pH를 갖는다. 한 가지 경우에, 약학 조성물은 5.7의 pH를 갖는다. 약학 조성물은 인간 개체에게 225 mg의 1회 용량의 항-BDCA2 항체를 제공하기 위해 4 주마다 피하 투여된다.
일부 구체예에서 모든 전술된 치료 방법에서, 항-BDCA2 항체는 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 (i) BIIB059의 VH 도메인 (서열 번호: 7)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 VH 도메인 및/또는 (ii) BIIB059의 VL 도메인 (서열 번호: 8)의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 VL 도메인을 포함하거나; 또는 서열 번호: 7 및/또는 서열 번호: 8로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다르다. 일정한 경우에, 이들 항-BDCA2 항체는 (i) 인간 또는 시노몰구스 원숭이 BDCA2에는 결합하지만 영장류 아래의 계통 발생 종으로부터 유래된 BDCA2에는 유의미하게 결합하지 않고; 및/또는 (ii) 인간 pDC에 의한 TLR7/TLR9 유발 I형 인터페론 및 다른 사이토킨 또는 케모킨 생성을 저해하고; 및/또는 (iii) pDC의 표면으로부터 BDCA2의 내재화를 매개하고; 및/또는 (iv) pDC의 표면으로부터 CD32a 및/또는 CD62L을 하향조절하고; 및/또는 (v) pDC를 ADCC 또는 CDC에 의해 시험관내에서 고갈시킨다.
일정한 구체예에서 모든 전술된 치료 방법에서, 항-BDCA2 항체는 인간 BDCA2의 엑토도메인에 선택적으로 결합하고, 그리고 (i) 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 HC 및/또는 (ii) 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 LC를 포함하거나; 또는 서열 번호: 9 및/또는 서열 번호: 10으로부터 적어도 1개 내지 5개의 아미노산 잔기에서, 하지만 40개, 30개, 20개, 15개 또는 10개보다 적은 잔기에서 다르다.
다음은 발명의 실시의 실례이다. 이들은 발명의 범위를 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: BIIB059를 이용한 약물동력학적 시간 경과 연구
CLE의 임상 2상 단계 연구에서, 4 주마다 (Q4W) 피하 (SC) 투여된 50, 150 및 450 mg의 BIIB059 고정 용량이 연구되었다. 부하 용량이 2주 차에 투여되었다 (50 mg SC Q4W를 제공받는 환자의 경우에, 부하 용량 역시 50 mg이었고; 150 mg SC Q4W를 제공받는 환자의 경우에, 부하 용량 역시 150 mg이었고; 그리고 450 mg SC Q4W를 제공받는 환자의 경우에, 부하 용량 역시 450 mg이었다). 도 1에서 도시된 바와 같이, 이들 3가지 BIIB059 용량은 최소 중첩을 갖는 별개의 노출을 나타냈다. 관찰된 PK는 PK/PD 모형 예상과 일치하였는데, 이것은 본 연구에서 검사된 용량이 BIIB059의 예상된 유효 범위 내에 있다는 것을 암시하였다. 모든 용량은 안전하고 내약성이 양호한 것으로 간주되었다.
기준선으로부터 CLASI-A 점수 변화 퍼센트로서 규정된, 16주 차에 일차 종결점이 부합되었고 (표 1), 그리고 용량 반응이 증명되었다.
표 1: CLASI-A 점수 (파트 B): 반복 측정을 위한 혼합 모형인, 16주 차에 기준선으로부터 변화 퍼센트 - MITT 모집단
위약
(N=33) |
BIIB059 50 mg
(N=26) |
BIIB059 150 mg
(N=25) |
BIIB059 450mg
(N=48) |
|
기준선으로부터 16주 차 변화 퍼센트 | ||||
n | 31 | 23 | 24 | 42 |
평균 (SD) | -15.03 (37.23) | -35.52 (33.35) | -47.11 (34.10) | -41.66 (37.33) |
LS 평균 (SE) | -14.49 (6.43) | -38.78 (7.51) | -47.91 (7.47) | -42.48 (5.50) |
LS 평균 차이 (95% CI) | -24.29 (-43.70,-4.88) | -33.42 (-52.71,-14.12) | -27.99 (-44.55, -11.42) | |
p-값 (BIIB059 대 위약) | 0.015 | <0.001 | 0.001 |
주의 1: 혼합 효과 모형 반복 계측 (MMRM) 모형은 치료군, 연구 방문, 처치 상호작용에 의한 연구 방문, DLE (예/아니요), CLASIA 점수 (<=10 대 >10)를 고정 효과 공변량으로서 이용하여 수행된다. MMRM 모형은 비구조화된 공분산 구조를 이용하였다.
주의 2: 치료 실패로서 간주되는 개체의 경우에, 기준선의 악화 또는 이월된 치료 실패 전 최종 방문이 치료 실패 방문 후 모든 방문에 대한 값을 귀속시키는 데 이용된다. 개체의 치료 중단 후 데이터는 중도절단된다.
주의 3: 12주 차까지 치료를 완결하지만 PV2에 재동의할 수 없었던 PV1 파트 B의 개체의 경우에, 이들 환자의 16주 차 데이터가 절댓값에 대한 MMRM 모형으로부터 예측된 값을 이용하여 귀속되었다.
약어: 약어: SD = 표준 편차, SE = 표준 오차, CI = 신뢰 구간, MMRM = 혼합 모형 반복 측정, LS = 최소 제곱법, MITT = 변경된 치료 의도.
150 mg 및 450 mg 용량에 대해 통계학적 유의성이 달성되었다. BIIB059의 효능이 또한, 하위군 전체에 대하여, 특히 150 mg 및 450 mg 용량에서 밝혀졌고, 반면 50 mg 용량은 더 일관성이 없는 임상 결과를 보여주었다 (도 2). 종합하면, 임상 2상 단계 데이터는 ≥150 mg 용량의 BIIB059가 복수의 역치 및 하위군 전체에 대하여 CLE 피부 질환 활동성에서 임상적으로 의미 있는 향상을 달성하는 데 필요하다는 것을 암시한다.
CLE를 겪는 참가자에서 BIIB059 혈청 노출 및 이의 효능 (CLASI-A에 의해 사정됨) 사이의 관계가 임상 2상 단계 연구로부터 데이터를 이용하여 특징화되었다. 16주 차에 CLASI-A의 기준선으로부터 변화 퍼센트에 대한 BIIB059의 효과가 Emax 함수를 이용하여 설명되었다. 모형 예측된 트로프 농도가 노출 반응 분석을 위한 입력으로서 이용되었다. CLASI-A (10.1 ug/mL)에 대한 최대 효과의 90% (EC90)와 연관된 BIIB059 농도에 대한 포인트 추정치가 IFN-α (9.7 ug/mL)에 대한 IC90과 비슷하였다. 도 3은 CLE를 겪는 참가자에서 BIIB059 트로프 농도의 함수로서 16주 차에 CLASI-A에서 기준선으로부터 관찰된 (±SD) 및 예측된 (90% CI) 변화 (일차 종결점)를 보여준다. CLASI-50 반응을 달성하는 참가자의 분율이 BIIB059 노출이 증가함에 따라서 증가하였으며, 최대 효능이 150 mg SC Q4W 용량에 상응하는 노출 (대략 IFN-α IC90)에서 달성될 것으로 추정되었다.
흥미롭게도, 50 mg 용량은 감소된 효능을 야기하였는데, 이것은 CLE를 겪는 참가자에서 BIIB059의 치료적 유익성을 최대화하기 위해, BDAC2 내재화를 뛰어넘어, IFN-α 수준의 하류 조절이 필요하다는 것을 암시한다.
실시예 2: CLE에 대한 임상 3상 단계 연구를 위한 용량 선택
노출 반응 모형이 BIIB059의 Q4W SC 섭생을 시뮬레이션하는 데 이용되었다. CLASI-A EC90 이상을 달성하는 참가자 노출 수준에 근거하여, 225 mg의 1회 용량의 Q4W SC가 임상 3상 단계 연구를 위해 선택된다.
도 4는 BIIB059 수준이 10.1 ug/mL (또는 CLASI-A EC90)를 초과하는 참가자의 퍼센트를 보여주는 모형 시뮬레이션이고, 그리고 도 5는 150 mg 및 225 mg BIIB059 투약 후 PK 시간 경과를 보여주는 모형 시뮬레이션이다. 이들 모형 시뮬레이션은 16주 차에 150 mg에 비하여 225 mg 용량에서 더 높은 비율의 참가자가 EC90을 초과할 것이라는 것을 암시한다. 50 mg 용량에서는 이들 개체 중 5% 미만이 EC90을 초과하는 BIIB059 트로프 수준을 나타냈고, 이것은 16주 차에 더 낮은 효능을 야기하였다 (도 3). 임상 2상 단계 연구의 노출 반응 분석에 근거하여, 225 mg Q4W SC의 1회 용량은 CLE를 겪는 참가자에서 BIIB059의 효능에 대한 잠재력을 최대화할 것으로 예상된다. 제안된 임상 3상 단계 용량의 트로프 농도에서 노출 수준은 참가자 중 적어도 80%에 대해 CLASI-A EC90을 초과하는 상태로 남아있을 것으로 예상된다.
BIIB059 노출에 대한 면역원성의 영향 또한, 임상 3상 단계 용량 선택에 관련된 것으로 사정되었다. 임상 2상 단계 연구로부터 CLE를 겪는 참가자에서, BIIB059 50, 150 및 450 mg 치료군 각각에서 5명의 참가자 (19.2%), 4명의 참가자 (16.0%) 및 5명의 참가자 (10.4%)가 항-BIIB059 항체에 대해 양성인 것으로 평가되었다. 위약군에서 모든 참가자는 항-BIIB059 항체에 대해 음성이었다. 도 5에서 도시된 바와 같이, 임상 2상 단계에서 150 mg 용량 (도 5에서 채워진 반점)에서 ADA 양성인 참가자는 치료 시기 동안 EC90을 일관되게 초과하는 노출 수준을 나타냈다. 임상 3상 단계에서, 19 %의 ADA 발생률을 가정하면, BIIB059 노출은 225 mg (도 5의 오른쪽 패널에서 음영된 구역)이 투약된 참가자 중 적어도 80%에 대해 유효 수준을 초과하는 상태로 남아있을 것으로 예상된다. 이것은 노출에 대한 면역원성의 영향이 효능 또는 안전성에서 임상적으로 의미 있는 차이로 해석되지 않을 것으로 예상된다는 것을 암시한다.
종합하면, BIIB059 225 mg Q4W SC는 안전성, PK, PD (BDCA2 내재화), 효능, 그리고 pDC IFN-α 생성의 외삽된 저해 효능 (반응의 90% 저해를 야기하는 농도 [IC90])에 근거하여, CLE에 적합한 용량이다.
실시예 3: 임상 3상 단계 CLE 연구 설계
본 연구는 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다중심, 임상 3상 단계 (도 6a)이다. 전 세계적으로 160개 지역으로부터 대략 384명의 참가자가 등록되고, 그리고 24-주 이중 맹검, 위약 대조 (DBPC) 치료 기간 동안 각각, BIIB059 225 mg Q4W SC 또는 정합 위약 중 어느 하나를 제공받도록 각 연구에서 2:1 비율로 무작위 배정되었다. 차후에, DBPC 치료 기간을 완결하는 참가자는 28-주 맹검 연장 (BE) 치료 기간을 계속 이어가는데, 이 기간 동안 모든 참가자는 BIIB059 225 mg SC Q4W를 제공받고, 그리고 초기 치료 배정에 대한 맹검이 유지된다.
연구 참가자는 전신 현성이 나타나거나 또는 나타나지 않는 활동성 CLE를 겪고 말라리아 예방약에 대해 불응성 및/또는 불내성이다. CLE의 진단은 과거에 또는 선별검사에서 조직학적으로 확증된다. 질환 활동성은 CLASI-A에 의해 규정된다. 모든 참가자는 아래와 같이 규정된 활동성 피부 현성을 나타내야 한다: 선별검사에서 선정되고 무작위배정에서 확증된 ≥ 10의 전체 CLASI-A 점수 및 ≥3의 CLA-IGA-R 점수, 그리고 ≥ 2의 최소 CLASI-A 홍반 점수 및 ≥ 1의 CLASI-A 스케일링 점수를 갖는 적어도 1개의 SCLE 병변, 및/또는 ≥ 2의 최소 CLASI-A 홍반 점수 및 ≥ 1의 CLASI-D 흉터형성 점수를 갖는 적어도 1개의 활동성 CCLE 병변, ≥3의 CLA-IGA-R 홍반 점수, 그리고 CLA-IGA-R의 공동으로 4가지 형태학적 특징 (비늘, 부종, 여포성 침범, 또는 이차성 변화)에서 ≥1의 점수. SLE와 함께 또는 이것 없이, 활동성 SCLE 및/또는 CCLE 병변에 더하여 동시발생 활동성 ACLE를 겪는 참가자는 연구 참여가 허용된다. 이에 더하여, 선별검사에서 참가자는 ≥ 12 주 동안 이용된 항말라리아 치료에 현재 반응하지 않음, 또는 12 주의 이용 후 불량한 내약성 및/또는 부작용 및/또는 치료 효과의 결여로 인한 말라리아 예방약의 이전에 문서화된 중단을 기록해야 한다. 예컨대 경구 코르티코스테로이드, 미코페놀레이트 또는 아자티오프린과 같은 다른 관리 기준 루푸스 치료는 프로토콜에 설명된 사양 내에서 허용되며 무작위배정보다 최소 12 주 앞서 시작되었어야 한다. 무작위배정에서 제공받은 모든 치료는 연구의 지속 기간 동안 안정된 상태로 남아있어야 한다.
이러한 임상 3상 단계 연구의 목적은 항말라리아 치료에 불내성이거나 또는 불응성인, 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않는 활동성 CLE를 겪는 참가자에서 BIIB059의 효능과 안전성을 확증하는 것이다.
본 연구는 지역적으로 규정된 일차 및 핵심 이차 종결점을 구현할 것이다. 한 세트의 종결점은 US에 대해 규정되고, 그리고 다른 세트의 종결점은 나머지 세계 (ROW)에 대해 규정된다.
일차 목적은 US에서 16주 차에 BIIB059 치료된 참가자 대 위약 치료된 참가자에서 투명한 또는 거의 투명한 피부 질환 활동성으로서 규정된 0 또는 1 반응률의 CLA-IGA-R 점수에 의해, 그리고 ROW에서 24주 차에 BIIB059 치료된 참가자 대 위약 치료된 참가자에서 CLASI-70 반응자 비율에 의해 평가된 CLE 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하는 것일 것이다. CLASI-70은 CLASI-A 점수에서 기준선으로부터 적어도 70% 감소로서 규정된다 (표 2).
표 2: CLE 임상 3상 단계 연구: 일차 및 핵심 이차 종결점
파트 B (임상 3상 단계)에 대한 연구 목적 및 종결점 -- US | |
일차 목적 | 일차 종결점 |
ㆍ 말라리아 예방약에 대해 불응성 및/또는 불내성인, 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않는 활동성 SCLE 및/또는 CCLE를 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, CLA-IGA-R에 의해 계측된 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해. |
ㆍ 16주 차에 투명한 또는 거의 투명한 피부 질환 활동성으로서 규정된 0 또는 1의 CLA-IGA-R 점수를 달성하는 참가자의 비율. |
핵심 이차 목적 | 핵심 이차 종결점 (다중성 조정됨) |
ㆍ 말라리아 예방약에 대해 불응성 및/또는 불내성인, 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않는 활동성 SCLE 및/또는 CCLE를 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, CLA-IGA-R에 의해 계측된 홍반 또는 공동으로 4가지 형태학적 특징의 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해. - 가설: BIIB059는 위약 및 관리 기준 (SoC)과 비교하여, 모든 참가자에서 CLA-IGA-R에 의해 계측될 때 CLE의 피부 질환 활동성을 향상시켜 홍반에서 투명한 또는 거의 투명한 피부 상태를 달성한다. |
ㆍ 16주 차에 CLA-IGA-R 홍반 특징에서 0 또는 1의 점수를 달성하는 참가자의 비율. ㆍ 16주 차에 공동으로 CLA-IGA-R 4가지 형태학적 특징에서 적어도 1 수준 향상을 달성하는 참가자의 비율. |
ㆍ 말라리아 예방약에 대해 불응성 및/또는 불내성인, 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않는 활동성 SCLE 및/또는 CCLE를 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, CLASI-A 점수에 의해 계측된 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해. | ㆍ 16주 차에 기준선 CLASI-A 점수에서 ≥ 70% 감소로서 규정된 CLASI-70 반응을 달성하는 참가자의 비율. |
파트 B (임상 3상 단계)에 대한 연구 목적 및 종결점 - ROW | |
일차 목적 | 일차 종결점 |
ㆍ 말라리아 예방약에 대해 불응성 및/또는 불내성인, 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않는 활동성 SCLE 및/또는 CCLE를 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, CLASI-A 점수에 의해 계측된 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해. | ㆍ 24주 까지 기준선으로부터 CLASI-A 점수에서 ≥ 70% 감소로서 규정된 CLASI-70 반응을 달성하는 참가자의 비율. |
핵심 이차 목적 | 핵심 이차 종결점 |
ㆍ 위약과 비교하여, CLA-IGA-R에 의해 계측된 피부 질환 활동성에서 임상적으로 유관한 향상을 달성하는 BIIB059의 효능을 평가하기 위해. | ㆍ 24주 차에 투명한 또는 거의 투명한 피부 질환 활동성으로서 규정된 0 또는 1의 CLA-IGA-R 점수를 달성하는 참가자의 비율. |
ㆍ 말라리아 예방약에 대해 불응성 및/또는 불내성인, 전신 현성을 나타내거나 또는 나타내지 않는 활동성 SCLE 및/또는 CCLE를 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, CLA-IGA-R 홍반 특징 또는 공동으로 4가지 형태학적 특징에 의해 계측된 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해. |
ㆍ 24주 차에 CLA-IGA-R 홍반 특징에서 0 또는 1의 점수를 달성하는 참가자의 비율. ㆍ 24주 차에 공동으로 4가지 형태학적 특징에서 적어도 1 수준 향상을 달성하는 참가자의 비율. |
핵심 이차 목적 (표 2)은 위약과 비교하여, US에서 16주 차에 및 ROW에서 24주 차에 참가자에서 0 내지 1의 CLA-IGA-R 점수, CLA-IGA-R 홍반 특징 또는 공동으로 4가지 형태학적 특징에 의해, 그리고 US에서 16주 차에 CLASI-70 반응률에 의해 계측된 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059 225 mg Q4W SC의 효능을 평가할 것이다.
이차 목적을 뒷받침하는 핵심 이차 종결점은 표 2에서 도시된다.
연구 약물을 제공받는 52주 차까지의 치료 기간을 완결하는 적격 참가자는 장기간 연장 연구 (LTE)에 참여하도록 제의받을 것이다. 연구 참여 또는 연구 약제를 조기에 중단하는 참가자, 그리고 맹검 연장 치료 기간을 완결하지만 LTE에 참여하지 않기로 선택하는 참가자는 24-주 안전성 추적 조사를 완결할 것이다.
LTE 연구는 모 임상 3상 단계 연구로부터 약 400-500명의 참가자가 등록할 다중심, 개방 표지, 개입 연구일 것이다. LTE 연구는 적어도 추가로 2 년간의 추적 조사 동안 BIIB059의 안전성과 효능 프로필을 더욱 평가하기 위해 계획된다. 적격 모집단은 계속하는 데 동의하는, 2번의 52-주 임상 3상 단계 연구를 완결하는 모든 참가자를 포함할 것이다. LTE 연구의 일차 목적은 BIIB059의 장기간 안전성 (전체 노출 및 부작용 [AE]의 빈도)을 평가하는 것일 것이다. LTE 연구에서 BIIB059 225 mg Q4W SC의 제안된 용량은 BIIB059 임상 3상 단계 연구에 이용하기 위해 계획된 것과 동일하다.
CLE 연구 설계의 대체 계통도는 도 6b에서 묘사된다.
실시예 4: SLE에 대한 임상 3상 단계 연구를 위한 용량 선택
SLE의 임상 2상 단계 연구에서, 4 주마다 (Q4W) 피하 (SC) 투여된 50, 150 및 450 mg의 BIIB059 고정 용량이 연구되었다. 도 7에서 도시된 바와 같이, 50, 150 및 450 mg 용량은 SLE에서 최소 중첩을 갖는 별개의 노출을 나타냈다. 관찰된 PK는 PK/PD 모형 예상과 일치하였는데, 이것은 임상 2상 단계에서 SLE에서 검사된 용량이 BIIB059의 치료 범위 내에 있다는 것을 암시하였다. 모든 용량은 안전하고 내약성이 양호한 것으로 간주되었다.
BIIB059 노출 및 SLE 반응자 지수-4 (SRI-4)를 통해 계측된 효능 사이의 관계를 특징화하기 위해 노출 반응 (E-R) 분석이 수행되었다. E-R 모형은 차후에, 활동성 SLE를 겪는 참가자에서 임상 3상 단계 동안 투약 섭생 선택을 뒷받침하기 위한 임상 시험 시뮬레이션을 수행하는 데 이용되었다.
위약 (43%) 및 BIIB059 450 mg이 투여된 대부분의 적극 치료 환자 (48%)를 포함하는, 상기 연구로부터 데이터를 이용하여 SRI-4 모형이 개발되었다. 상기 데이터의 나머지 9%는 50 및 150 mg의 더 낮은 용량 사이에 동등하게 분포되었다. SRI 4의 확률에 대한 E-R 모형은 파워 시간 경과 플러스 BIIB059 Cavg (민감도 분석에 근거하여 55 μg/mL에 고정됨)의 조각별 선형 함수를 포함하는 로지스틱 회귀 모형이었다. 도 8은 BIIB059 Cavg와 대비하여 관찰된 데이터 (실선) 상에 덧씌워진 시뮬레이션된 데이터세트 (점선)로부터 SRI 4를 겪는 환자의 예측된 비율 (95% CI)을 제공한다.
참가자 SLE에 대한 임상 3상 단계에서 용량 선택을 위한 정보를 알아내기 위해 SRI 4 반응에 대한 최종 E-R 모형을 이용하여 임상 시험 시뮬레이션이 수행되었다. 더 높은 BIIB059 용량은 더 높은 성공 확률을 야기하여, 위약에 비하여 SRI 4 반응에서 유의미한 치료 차이를 달성하였다 (도 9).
이러한 임상 3상 단계 연구를 위해 225 mg (낮은 용량) 및 450 mg (높은 용량) SC Q4W의 BIIB059 용량 및 2주 차에 추가 용량이 제안된다. 50 mg 내지 450 mg Q4W 범위의 용량 (2주 차에 추가 용량 포함)과 연관된 노출은 선행 임상 연구에서 SLE 및/또는 CLE 참가자 사이에서 내약성이 양호한 것으로 간주되었다. 225 mg 용량의 트로프 농도에서 노출 수준은 임상 2상 단계에서 BIIB059의 효능과 연관된 IFN-α에 대한 IC90을 일관되게 초과하는 상태로 남아있을 것으로 예상되고 (도 10), 그리고 임상 2상 단계에서 관찰된 19%까지의 면역원성 비율을 설명하는데, 이것은 효능에 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.
실시예 5: 임상 3상 단계 SLE 연구 설계
임상 3상 단계 연구는 활동성 SLE를 겪는 참가자에서 BIIB059의 효능과 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다중심 연구일 것이다 (도 11a). 대략 540명의 참가자 (치료 부문마다, 연구마다 180명)가 전 세계적으로 등록되고, 그리고 52-주 DBPC 치료 기간, 그 이후에 24 주의 SFU 기간 (치료 중단기) 동안 각각, BIIB059 450 mg 또는 BIIB059 225 mg Q4W SC 또는 정합 위약을 제공받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정될 것이다. 임상 3상 단계 연구를 완결하는 참가자는 별도의 장기간 연장 (LTE) 연구에 참여하는 데 적격일 것이다.
모든 참가자는 SLE 진단 및 중등도 내지 중증 질환 활동성을 겪을 것이다. 모든 참가자는 안정된 루푸스 배경 비생물학적 관리 기준 (SoC)으로 치료받게 되는데, 연구 엔트리보다 12주 이상 앞서 치료 시작 및 무작위배정에 앞서 적어도 4주 동안 안정된 용량이 요구된다. 일차 용량 후 4 주째에, 7.5 mg/ 일의 코르티코스테로이드 목표 용량을 달성하기 위한, 의무적인 코르티코스테로이드 테이퍼의 개시가 기준선에서 > 10 mg/일의 용량으로 치료를 받는 참가자의 경우에 필요할 것이다. 5주 차 및 12주 차 동안 1번의 코르티코스테로이드 구조가 허용될 것이다.
연구 모집단은 배경 루푸스 SoC로 치료를 받는, 활동성 SLE를 겪는 참가자를 포함할 것이다.
1. 정보에 입각한 동의의 시점에서, 참가자는 현지 규정에 의해 허용되는 경우에 ≥ 16 세여야 한다.
2. 참가자는 자격이 있는 의사에 의한 선별검사보다 적어도 24 주 전에 SLE 진단을 받아야 하고 SLE에 대한 2019 EULAR/ACR 분류 기준에 부합해야 한다.
3. 참가자는 아래와 같이 선별검사 (선정됨) 및 무작위배정에서 ≥ 6의 변경된 SLEDAI-2K (탈모증, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌증후군 제외)를 갖는다:
a. 필요한 SLEDAI-2K 진입 포인트 중 4 포인트가 관절염에 대한 것이라면, 28-관절 수치 사정에 근거하여, 팽화되고 연약한 적어도 4개의 관절 (적어도 4개는 PIP, MCP 또는 손목 관절에서 발생)이 또한 있어야 한다. 만약 필요한 SLEDAI-2K 진입 포인트 중 2 포인트가 발진에 기인한 것이라면, 상기 발진은 ACLE, SCLE 및/또는 CCLE (예를 들면, DLE) 피부 현성에 기인해야 한다.
4. 참가자는 선별검사 (선정됨) 및 무작위배정에서 ≥ 4의 변경된 임상적 SLEDAI-2K (항-ds DNA, 낮은 보체 C3 및/또는 C4, 탈모증, 열병, 루푸스 관련 두통, 그리고 기질성 뇌증후군 제외)를 갖는다.
5. 참가자는 선별검사 (선정됨) 및 무작위배정에서, ≥ 1개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 A 또는 ≥ 2개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 B를 갖는다.
참가자는 선별검사보다 ≥ 12 주 앞서 시작되고 무작위배정보다 ≥ 4 주 앞서 안정된 용량으로 시작되는, 아래의 안정된 배경 루푸스 SOC 루푸스 SOC 요법 중에서 한 가지로 치료를 받아야 한다.
a. 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제와 병용으로 항말라리아 치료.
b. 독립형 치료로서 말라리아 예방약
c. 경구 코르티코스테로이드 (OCS) 및/또는 면역억제제를 이용한 치료
6. 참가자는 선별검사에서 중앙 실험실에 따라서, 다음 중에서 한 가지를 갖는다:
a. 면역형광 시험법에 의한 ≥ 1:80의 ANA
b. 정상적인 수준을 초과하는 항-dsDNA 항체
c. 정상적인 수준을 초과하는 항-Smith 항체
연구의 일차 및 핵심 이차 목적 및 종결점은 표 3에서 제시된다.
표 3: 일차 및 핵심 이차 목적 및 종결점
일차 목적 | 일차 종결점 |
배경 루푸스 SOC 요법을 제공받고 있는, 활동성 SLE을 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해 | 52주 차에 SRI-4 반응을 달성한 참가자의 비율. 복합 종결점 SRI-4는 아래의 기준에 의해 규정된다: i. SLEDAI-2K 점수에서 기준선으로부터 ≥ 4 포인트의 감소; 및 ii. 기준선과 비교하여, BILAG-2004 등급 A를 갖는 새로운 기관계 없음 및 BILAG-2004 등급 B을 갖는 1개 이하의 새로운 기관계에 의해 규정된 바와 같은, 영향을 받는 새로운 기관계 없음; 및 iii. 3-포인트 PGA-VAS에서 < 0.3-포인트 증가에 의해 규정된 바와 같은 루푸스 질환 활동성에서 기준선으로부터 악화 없음; 및 iv. 프로토콜 지정 약제 규칙에 변화 없음. |
핵심 이차 목적 | 핵심 이차 종결점 |
배경 루푸스 SOC 요법을 제공받고 있는, 활동성 SLE을 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 효능의 조기 발생을 증명하기 위해 | 24주 차에 SRI-4 반응을 달성한 참가자의 비율. |
배경 루푸스 SOC 요법을 제공받고 있는, 활동성 SLE을 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, 관절 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 장기 특이적 효능을 증명하기 위해 | 52주 차에 Joint-50 반응을 달성한, 기준선에서 적어도 4개의 관절 (팽화되고 연약함)을 갖는 참가자의 비율. |
위약과 비교하여, OCS 이용을 감소시키는 BIIB059의 효과를 증명하기 위해 | 40주 차에 ≤ 7.5 mg/일까지 OCS 감소 (이것은 52주 차까지 지속되고 40주 차부터 52주 차까지는 질환 악화 없음)를 나타내는, 기준선에서 ≥ 10 mg/일의 OCS를 갖는 참가자의 비율. |
배경 루푸스 SOC 요법을 제공받고 있는, 활동성 SLE을 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, 피부 질환 활동성을 감소시키는 BIIB059의 장기 특이적 효능을 증명하기 위해 | 16주 차에 CLASI-50 반응을 달성한, 기준선에서 ≥ 10의 CLASI-A 점수를 갖는 참가자의 비율. |
배경 루푸스 SOC 요법을 제공받고 있는, 활동성 SLE을 겪는 참가자에서 위약과 비교하여, 52주 차까지 발적의 발생을 감소시키는 BIIB059의 효능을 증명하기 위해 | 52주 차까지 연간으로 환산된 발적 비율. |
SLE 연구 설계의 대체 계통도는 도 11b에서 묘사된다.
다른 구체예
본원 발명이 상세한 설명과 함께 설명되긴 했지만, 전술한 설명은 발명을 예시하고 발명의 범위를 한정하지 않는 것으로 의도되고, 상기 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 규정된다. 다른 양상, 이점 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> BIOGEN MA INC.
<120> METHODS OF TREATING CUTANEOUS LUPUS ERYTHEMATOSUS AND SYSTEMIC
LUPUS ERYTHEMATOSUS
<130> 13751-0337WO1
<140>
<141>
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225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
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Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu
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Gln Gln Ala Asn Glu Asp Pro Arg
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<213> Homo sapiens
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Met Val Pro Glu Glu Glu Pro Gln Asp Arg Glu Lys Gly Leu Trp Trp
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Phe Gln Leu Lys Val Trp Ser Met Ala Val Val Ser Ile Leu Leu Leu
20 25 30
Ser Val Cys Phe Thr Val Ser Ser Val Val Pro His Asn Phe Met Tyr
35 40 45
Ser Lys Thr Val Lys Arg Leu Ser Lys Leu Arg Glu Tyr Gln Gln Tyr
50 55 60
His Pro Ser Leu Thr Cys Val Met Glu Gly Lys Asp Ile Glu Asp Trp
65 70 75 80
Ser Cys Cys Pro Thr Pro Trp Thr Ser Phe Gln Ser Ser Cys Tyr Phe
85 90 95
Ile Ser Thr Gly Met Gln Ser Trp Thr Lys Ser Gln Lys Asn Cys Ser
100 105 110
Val Met Gly Ala Asp Leu Val Val Ile Asn Thr Arg Glu Glu Gln Asp
115 120 125
Phe Ile Ile Gln Asn Leu Lys Arg Asn Ser Ser Tyr Phe Leu Gly Leu
130 135 140
Ser Asp Pro Gly Gly Arg Arg His Trp Gln Trp Val Asp Gln Thr Pro
145 150 155 160
Tyr Asn Glu Asn Val Thr Phe Trp His Ser Gly Glu Pro Asn Asn Leu
165 170 175
Asp Glu Arg Cys Ala Ile Ile Asn Phe Arg Ser Ser Glu Glu Trp Gly
180 185 190
Trp Asn Asp Ile His Cys His Val Pro Gln Lys Ser Ile Cys Lys Met
195 200 205
Lys Lys Ile Tyr Ile
210
<210> 30
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Ile Pro Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Glu Gln Ala
1 5 10 15
Ala Ala Leu Gly Glu Pro Gln Leu Cys Tyr Ile Leu Asp Ala Ile Leu
20 25 30
Phe Leu Tyr Gly Ile Val Leu Thr Leu Leu Tyr Cys Arg Leu Lys Ile
35 40 45
Gln Val Arg Lys Ala Ala Ile Thr Ser Tyr Glu Lys Ser Asp Gly Val
50 55 60
Tyr Thr Gly Leu Ser Thr Arg Asn Gln Glu Thr Tyr Glu Thr Leu Lys
65 70 75 80
His Glu Lys Pro Pro Gln
85
Claims (39)
- 치료가 필요한 인간 개체에서 피부 홍반성 루푸스 (CLE) 또는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 4 주마다 225 mg의 용량으로 항-BDCA2 항체를 인간 개체에게 피하 투여하는 단계를 포함하되, 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함하는, 방법:
(a) VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서
VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고;
VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고
VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고
(b) VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서
VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고;
VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고
VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열로 구성됨. - 청구항 제1항에 있어서, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 2 주째에 항-BDCA2 항체의 부하 용량이 투여되는, 방법.
- 치료가 필요한 인간 개체에서 피부 홍반성 루푸스 (CLE) 또는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 4 주마다 225 mg의 용량으로 항-BDCA2 항체를 인간 개체에게 피하 투여하는 단계를 포함하되, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 2 주째에 항-BDCA2 항체의 225 mg의 부하 용량이 투여되고, 여기서 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함하는, 방법:
(a) VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서
VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고;
VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고
VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고
(b) VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서
VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고;
VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열로 구성되고; 그리고
VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열로 구성됨. - 청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 이차 부하 용량이 투여되는, 방법.
- 청구항 제4항에 있어서, 이차 부하 용량은 225 mg인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체는 적어도 16 주에 걸쳐 4 주마다 225 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체는 적어도 52 주에 걸쳐 4 주마다 225 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체의 적어도 4회 용량이 인간 개체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체의 적어도 12회 용량이 인간 개체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체의 적어도 14회 용량이 인간 개체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체의 적어도 16회 용량이 인간 개체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 질환은 중등도 CLE인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 질환은 중증 CLE인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 유형은 급성 CLE (ACLE)인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 유형은 아급성 CLE (SCLE)인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 유형은 만성 CLE (CCLE)인, 방법.
- 청구항 제16항에 있어서, CCLE는 원반모양 홍반성 루푸스 (DLE)인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CLE 질환은 활동성 CLE인, 방법.
- 청구항 제18항에 있어서, 활동성 CLE는 루푸스의 전신 현성을 나타내고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법에 불내성이거나 또는 불응성인, 방법.
- 청구항 제18항에 있어서, 활동성 CLE는 루푸스의 전신 현성을 나타내지 않고, 그리고 인간 개체는 항말라리아 요법에 불내성이거나 또는 불응성인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 16 주 내지 약 24 주째에 기준선으로부터 피부 홍반성 루푸스 질환 부위 및 심각도 지수-A (CLASI-A) 점수의 임상적으로 의미 있는 감소를 달성하는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 항-BDCA2 항체의 일차 투여 후 약 16 주 내지 약 24 주째에 CLE에 대해 특이적인 CLA-IGA-R에서 기준선으로부터 질환 활동성의 임상적으로 의미 있는 감소를 달성하는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, SLE 질환은 활동성 SLE인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 활동성, 자가항체 양성 SLE를 겪는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 활동성, 자가항체 양성 SLE를 겪고, 그리고 인간 개체는 SLE에 대한 관리 기준 요법을 제공받고 있는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, SLE 질환은 중등도 SLE인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, SLE 질환은 중증 SLE인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 탈모증, 열병, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌증후군을 제외한 ≥ 6의 변경된 SLEDAI-2K를 갖는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 탈모증, 루푸스 관련 두통 및 기질성 뇌 질환, 항-ds DNA, 낮은 보체 C3 및/또는 C4, 또는 열병을 제외한 ≥ 4의 임상적 SLEDAI-2K를 갖는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 치료의 개시 시점에 ≥ 1개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 A 또는 ≥ 2개의 기관계에서 BILAG-2004 등급 B를 갖는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체는 항-BDCA2 항체를 이용한 치료의 개시에 앞서 말라리아 예방약, 경구 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제로 치료를 받는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체는 무균, 액상 약학 조성물로서:
150 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체;
3%의 농도로 수크로오스;
20 mM의 농도로 L-히스티딘;
100 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl;
0.4 mM의 농도로 글루타티온; 및
0.05%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함하는 무균, 액상 약학 조성물로서 제제화되고,
여기서 상기 약학 조성물은 5.7의 pH를 갖는, 방법. - 청구항 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나;
(ii) VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나; 또는
(iii) VH는 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 VL은 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 청구항 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하고, 여기서:
(i) 상기 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나;
(ii) 상기 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나; 또는
(iii) 상기 중쇄는 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄는 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 항-BDCA2 항체의 무균 제조물을 포함하는 미리 충전된 주사기로서, 상기 미리 충전된 주사기는 225 mg의 고정된 용량에서 항-BDCA2 항체의 피하 투여용으로 조정되고, 그리고 여기서 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 상기 VH와 VL은 각각, 다음을 포함하는, 미리 충전된 주사기:
(a) VH 상보성 결정 영역 (CDR)들: VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3, 여기서
VH-CDR1은 서열 번호: 1에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고;
VH-CDR2는 서열 번호: 2에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
VH-CDR3은 서열 번호: 3에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
(b) VL CDR들: VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3, 여기서
VL-CDR1은 서열 번호: 4에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고;
VL-CDR2는 서열 번호: 5에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
VL-CDR3은 서열 번호: 6에서 진술된 아미노산 서열을 포함함. - 청구항 제35항에 있어서,
(i) VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나;
(ii) VH는 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 VL은 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나; 또는
(iii) VH는 서열 번호: 7에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 VL은 서열 번호: 8에서 진술된 아미노산 서열을 포함하는, 미리 충전된 주사기. - 청구항 제35항 또는 제36항에 있어서, 항-BDCA2 항체는 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하고, 여기서:
(i) 상기 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하거나;
(ii) 상기 중쇄는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄는 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하거나; 또는
(iii) 상기 중쇄는 서열 번호: 9에서 진술된 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 경쇄는 서열 번호: 10에서 진술된 아미노산 서열을 포함하는, 미리 충전된 주사기. - 청구항 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-BDCA2 항체는 무균, 액상 약학 조성물로서:
150 mg/ml의 농도로 항-BDCA2 항체;
3%의 농도로 수크로오스;
20 mM의 농도로 L-히스티딘;
100 mM의 농도로 L-아르기닌 HCl;
0.4 mM의 농도로 글루타티온; 및
0.05%의 농도로 폴리소르베이트 80 (PS80)을 포함하는 무균, 액상 약학 조성물로서 제제화되고,
여기서 상기 약학 조성물은 5.7의 pH를 갖는, 미리 충전된 주사기. - 청구항 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 미리 충전된 주사기는 고무 마개로 막힌 미국 약전 또는 유럽 약전, 1형, 투명 유리 바이알인, 미리 충전된 주사기.
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