JP2023531497A - インターロイキン－１７（ｉｌ－１７）アンタゴニストを使用して甲状腺眼疾患及びグレーブス眼窩症を治療する方法 - Google Patents

インターロイキン－１７（ｉｌ－１７）アンタゴニストを使用して甲状腺眼疾患及びグレーブス眼窩症を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、インターロイキン（ＩＬ）－１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブを使用して、甲状腺眼疾患（例えば、グレーブス眼窩症）を治療するための方法に関する。本明細書で開示されるのはまた、甲状腺眼疾患（例えば、グレーブス眼窩症）を有する患者を治療するための、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブ、並びに開示される使用及び方法に使用するための医薬品、投薬レジメン、医薬製剤、剤形、及びキットである。

Description

本開示は、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブを使用して、甲状腺眼疾患（Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＴＥＤ）及びグレーブス眼窩症（Ｇｒａｖｅｓ’Ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ）（ＧＯ）を治療する方法に関する。
甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）には、グレーブス眼窩症（ＧＯ）（グレーブス眼症（Ｇｒａｖｅｓ’Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）としても公知である）、橋本甲状腺炎と関連する眼症、及び他の甲状腺関連の眼症が含まれる。Ｋａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（４）：６４４－４７；Ｋａｈａｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １０１（５）：１９９８－２００４。ＧＯは、眼窩の自己免疫性の炎症性疾患であり、グレーブス病（ＧＤ）の最も一般的な甲状腺外症状及び眼窩の最も一般的な障害に相当する。ＧＤは、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体に誘導される自己抗体を刺激することによって引き起こされる甲状腺機能亢進を特徴とする。活動期のＧＯは、参考文献Ａｂｒａｈａｍ－Ｎｏｒｄｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１） Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６５（６）：８９９－９０５及びＬａｕｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．９７（７）：２３２５－２３３２からのデータに基づくと、推定される頻度が１０，０００人あたり０．３１～０．４８人であり、稀な状態である。
ＧＯは、眼球突出、眼瞼後退、眼窩周囲浮腫、眼瞼及び結膜の腫脹／発赤、継続的な斜視／複視を伴う眼球運動障害、及び視機能障害を特徴とする。非常に重症の例では、ＧＯは、視力を脅かす可能性がある、角膜破壊又は甲状腺性視神経症（ＤＯＮ）などの重篤な眼科的合併症を引き起こす可能性がある。ＧＯの開始は、一般的に、ＧＤの開始と共に又はＧＤの開始の後に起こる（Ｗｉｅｒｓｉｎｇａ（２０１７）Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ；５（２）：１３４－１４２）。ＧＯは、患者の顔の表情に対する眼球突出及び腫脹／発赤の、大部分は即座に目に入り標徴となる影響から、球後痛、眼球運動による痛み、眼球運動障害、ドライアイ、異物感、視機能障害、又は複視などの非常に厄介な症状まで、患者の生活の質（ＱｏＬ）に深刻な影響を与える可能性がある（Ｋａｈａｌｙ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆ）６３（４）：３９５－４０２；Ｐｏｎｔｏ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９８（１）：１４５－１５２）。
ＧＯの活動期の間、眼窩空間内に、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、又はマクロファージなどの様々な免疫細胞が動員される。Ｂ及びＴ細胞は、その後、自己免疫発作の主な標的細胞である眼窩の線維芽細胞を認識するように刺激される。活性化された浸潤Ｔ細胞は、いくつかのサイトカイン／ケモカインを分泌し、さらに、炎症プロセスを増強し、自己反応性Ｂ細胞の活性化を刺激する。放出されたサイトカインは、眼窩の線維芽細胞の増殖及び線維細胞への分化を促進し、これは、眼窩空間内でグリコサミノグリカンなどの大量の細胞外マトリックス成分を生成及び沈着させ、眼窩組織の、特に外眼筋の広範囲の腫脹、及び眼窩空間内の線維化を引き起こす（Ｗｉｅｒｓｉｎｇａ ｅｔ ａｌ（２０１７）、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｅｙｅ；３３（２）：１７６－１８２）。
球後組織の腫脹につながる線維芽細胞増殖と細胞外マトリックス沈着は、共に、球後空間の圧力増大をもたらす。これは、次に、除圧の自然な方法として眼球の突出（眼球突出（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｏｓ））を引き起こす。さらに、罹患した外眼筋は、線維性となり、これは、眼球運動の制限、斜視、及び眼球運動による痛みにつながる。球後圧力の増大は、さらに、結膜浮腫、眼窩周囲及び眼瞼の浮腫につながる静脈排出の障害をもたらす。非常に重症の例では、圧力増大は、圧迫性視神経症につながる視神経の圧迫をもたらす可能性がある（Ｇｏｒｍａｎ（１９９８）Ｔｈｙｒｏｉｄ；８（６）：５３９－５４３）。
ＧＯの管理のための２０１６ ＥＵＧＯＧＯガイドラインは、静脈内（ｉ．ｖ．）高用量メチルプレドニゾロンパルス療法が、第一選択治療とみなされることを推奨している。関連するリスクを考慮して、このガイドラインは、この治療が、肝臓酵素、グルコース濃度、及び血圧の監視を含めて、毒性について注意深く監視する及び重篤有害事象を安全に管理することができる経験豊富な施設で施されることも推奨している（Ｂａｒｔａｌｅｎａ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｅｕｒ．Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｊ．５（１）：９－２６）。さらに、しばしば高用量副腎皮質ステロイド療法の開始時に、不眠又は不快などの精神医学的副作用が起こる可能性があり、これについても患者を監視しなければならない。胃潰瘍を予防するために、プロトンポンプ阻害剤が推奨され、また、コントロール不十分な糖尿病、重大な肝機能障害、又は関連する心血管系の若しくは精神医学的な病的状態などの禁忌を考慮しなければならない。副腎皮質ステロイドは、通常、眼球突出に有効であるとは考えられていない。ＧＯを有する患者のおよそ２５～３０％は、適切に反応しないか、副腎皮質ステロイド治療の完了後に再発する。さらに、副腎皮質ステロイドは、ＧＯの長期転帰をわずかにしか改善しない可能性がある（／／ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／１２１８４４４で利用可能な、Ｉｎｇ Ｅ（２０１９）Ｔｈｙｒｏｉｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ．Ｍｅｄｓｃａｐｅ；１－２３．）。これらの懸念により、高用量ｉ．ｖ．メチルプレドニゾロンは、中等度から重度のＧＯを有するすべての患者には一様に与えられず、より重度の視力を脅かす疾患／ＤＯＮを有する患者のために準備され得る（Ｉｎｇ（２０１９））。一部の患者は、経口の副腎皮質ステロイドを受けることができるが、これは、それほど有効ではなく、さらに大きな毒性を伴う可能性がある（Ｂａｒｔａｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）；Ｓｔｉｅｂｅｌ－Ｋａｌｉｓｈ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９４（８）：２７０８－２７１６；Ｍａｒｃｏｃｃｉ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６６（２）：２４７－２５３）。
ｉ．ｖ．糖質コルチコイドに反応しない、又は再発する患者については、ＥＵＧＯＧＯガイドラインは、第２のクールのｉ．ｖ．メチルプレドニゾロン、糖質コルチコイドと組み合わせた眼窩放射線治療、糖質コルチコイドと組み合わせたシクロスポリン、又はリツキシマブ治療を推奨している。これらすべての第二選択選択肢の非常に限られた証拠、並びに潜在的副作用及び適応外状況が、治療を選択する場合のベネフィット－リスク－評価について考慮されるべきである。したがって、ガイドラインは、患者との意思決定の共有を推奨している。
２０２０年１月に、ＵＳ ＦＤＡは、ＴＥＤを有する成人の治療のための第１の薬物としてＩＧＦ－ＩＲ阻害剤テプロツムマブを承認した（Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８２：３４１－５２）。テプロツムマブは、ｉ．ｖ．注入としてＴＥＤ患者に提供され、Ｄｏｕｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）に報告されている通り、テプロツムマブ研究群の患者においてインフュージョンリアクションが確認された。（テプロツムマブで治療された患者の約４％における）インフュージョンリアクションは、ＴＥＰＥＺＺＡ（テプロツムマブ）製品ラベル（警告及び使用上の注意部分）にも反映されている。したがって、好都合なベネフィット－リスクプロフィールを有する、且つ眼窩の及びその眼科的変化への一貫した有効性を示す、ＴＥＤ及びＧＯのための追加の治療法の、未だ対処されていない高い必要性が存在する。
セクキヌマブ（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレット及び国際公開第２００７／１１７７４９号パンフレットを参照のこと）は、ヒトＩＬ－１７Ａサイトカインを選択的に中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。セクキヌマブは、ＩＬ－１７に対する非常に高い親和性、すなわち、約１００～２００ｐＭのＫＤ、及び約０．６７ｎＭ ヒトＩＬ－１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。したがって、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性により、セクキヌマブ抗体は、治療用途に特に適したものとなる。さらに、セクキヌマブは、投与間の期間の延長を可能にする長い半減期（すなわち約４週）、すなわちＴＥＤなどの慢性の生涯にわたる障害を治療する場合に非常に優れた特性を有する。
いくつかの研究は、ＧＯを有する患者の血清並びに涙液中で検出されるＩＬ－１７Ａのレベル増大が存在し、ＩＬ－１７／ＩＬ－１７Ａ血清レベルが、疾患の臨床的活動性と相関することを裏付けている（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１６ａ） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １０１（８）：２９５５－２９６５；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２５０（１０）：１５２１－１５２６；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ ６１（１１）：１０８７－１０９２；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２５０（４）：６１９－６２５；Ｕｊｈｅｌｙｉ ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｔｈｙｒｏｉｄ ２２（４）：４０７－４１４）。さらに、ＩＬ－１７Ａを産生するＴｈ１７細胞は、活動期のＧＯを有する患者の眼窩の組織において、健康な対照と比較して有意に増大することが示された（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１６ｂ）Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．；５７：６１２３－６１３３；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ； １０２（１１）：４２７３－４２８３；Ｈａｉ ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０６１８－０１９－０１１１６－４［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。したがって、ＧＯの炎症反応及び線維化における、ＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞の潜在的な病原性の役割が存在する。しかし、これらの研究では、ＩＬ－１７ＡがＴＥＤの疾患の運転手（ｄｒｉｖｅｒ）であるかどうか、又はＩＬ－１７Ａが単に疾患の乗客（ｐａｓｓｅｎｇｅｒ）であるかどうかは決定されておらず、また、これらの研究は、ＴＥＤを治療するためにセクキヌマブを使用することができるかどうか、並びに特定の用量及びレジメンのセクキヌマブが、好都合なリスク／ベネフィットプロフィールを維持しながら、所望される転帰をもたらすことができるかどうかに関して言及していない。
本発明者らは、ここで、ＴＥＤ患者（好ましくはＧＯ患者）のための、安全で有効であり且つ患者に反応の持続を提供する、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブでの新規の治療を考案した。
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ－１７アンタゴニストは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される：ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むヒトＩＬ－１７のエピトープに結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片；ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むヒトＩＬ－１７のエピトープに結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片；ｃ）２本の成熟したヒトＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片；ｄ）２本の成熟したヒトＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００～２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、約２３から約３５日というインビボでの半減期を有する）；ｅ）２本の成熟したＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ－１７抗体（ここでは、ＩＬ－１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ）によって測定される場合に約１００～２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ－１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する）；及びｆ）以下を含むＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片：ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又はｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖。
本明細書で開示されるのは、ＴＥＤ（好ましくはＧＯ）を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、その後第８週中に開始し、４週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含む。
本明細書で開示されるのは、ＴＥＤ（好ましくはＧＯ）を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、その後第６週中に開始し、２週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含む。
本明細書で開示されるのは、ＴＥＤ（好ましくはＧＯ）を治療する方法であって、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）の用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に静脈内（ＩＶ）投与することと、その後、第４週中に開始し、４週毎に、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）のＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片のＩＶ投与を施すこととを含む方法であり、ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含む。
好ましい実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、１５０ｍｇ又は３００ｍｇの用量で皮下（ＳＣ）投与される。他の好ましい実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、８ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、又は３ｍｇ／ｋｇの用量（又はそれらの組み合わせ）で静脈内（ＩＶ）投与される。他の好ましい実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、８ｍｇ／ｋｇの導入用量で、その後、４ｍｇ／ｋｇの維持用量として、静脈内（ＩＶ）投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン、それに続いて維持レジメンを使用して投与される。いくつかの実施形態では、導入レジメンは、毎週の投与を含み、維持レジメンは、２週毎、４週毎（毎月）、又は８週毎（１か月おき）の投与を含む。いくつかの実施形態では、導入レジメンは、２週毎の投与を含み、維持レジメンは、２週毎、好ましくは４週毎（毎月）、又は８週毎（１か月おき）の投与を含む。いくつかの実施形態では、導入レジメンは、１回の投与を含み、維持レジメンは、４週毎（毎月）の投与を含む。いくつかの実施形態では、導入レジメンは、２回の投与を含み、維持レジメンは、４週毎（毎月）の投与を含む。いくつかの実施形態では、導入レジメンは、４週毎の（毎月の）投与を含み、維持レジメンは、８週毎の（１か月おきの）投与を含む。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入及び維持レジメン中に、約３００ｍｇの用量でＳＣ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入及び維持レジメン中に、約１５０ｍｇの用量でＳＣ投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン中に、約３００ｍｇの用量でＳＣ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン中に約３００ｍｇの用量で、及び維持レジメン中に約１５０ｍｇの用量で、ＳＣ投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン中に、約８ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン中に、約６ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、導入レジメン中に約４ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、維持レジメン中に約４ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、維持レジメン中に約３ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。
開示される使用、方法、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。開示される使用、方法、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患［ＴＥＤ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、４週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患［ＴＥＤ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、２週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、患者は、中等度から重度の活動期のＴＥＤを有する。好ましい実施形態では、患者は、グレーブス病又は橋本甲状腺炎を有する。
本明細書で開示されるのは、グレーブス眼窩症［ＧＯ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、４週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。本明細書で開示されるのは、グレーブス眼窩症［ＧＯ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、２週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、患者は、中等度から重度の活動期のＧＯを有する。
セクキヌマブに基づくＧＯヒト臨床試験の研究設計を示す。この試験に登録された患者は、活動期の、中等度～重度ＧＯの形態を有する。すべての患者が、第０、１、２、３、及び４週に、次いで、その後、４週毎に、盲検化された研究薬物（３００ｍｇセクキヌマブ又はプラセボのいずれか）の、毎週のＳＣ注射を受ける。第１の終点は、第１６週に設定され、追跡調査は第４０週までである。
本明細書で使用する場合、ＩＬ－１７は、インターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）を指す。
用語「を含むこと」は、「が含まれること」並びに「からなること」を包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、もっぱらＸのみからなる可能性もあるし、何か追加のものが含まれる（例えば、Ｘ＋Ｙ）可能性もある。
そうではないという記述が具体的にない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、数値に関する用語「約」は、当技術分野の通常の許容範囲内、例えば平均値の二標準偏差内であると理解される。したがって、「約」は、記述した値の＋／－１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内、好ましくは記述した値の＋／－１０％であり得る。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１～５」は、「約１～約５」と解釈されるべきであり、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示の定義から省くことができる。
本明細書で言及される用語「抗体」には、天然起源の完全な抗体が含まれる。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、高頻度可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。例示的な抗体としては、セクキヌマブ（表１）、抗ＸＡＢ４（米国特許第９，１９３，７８８号明細書、ビメキズマブ（米国特許第８，３０３，９５３号）及びイキセキズマブ（米国特許第７，８３８，６３８号明細書）（それらの開示の内容全体が参照によって組み込まれる）が挙げられる。
抗体の用語「抗原結合断片」は、本明細書で使用する場合、抗原（例えば、ＩＬ－１７）と特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、すなわちヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；並びに単離されたＣＤＲが挙げられる。例示的な抗原結合断片としては、配列番号１～６及び１１～１３（表１）に記述した通りのセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖（ここで、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照されたい）を形成する）として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方法を使用してこれらを連結することができる。こうした一本鎖抗体も用語「抗体」に包含されることが意図される。一本鎖抗体及び抗原結合部分は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られる。
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ－１７と特異的に結合する単離された抗体は、ＩＬ－１７以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。本明細書で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもＣＤＲ領域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクションでのＮ－ヌクレオチド付加により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を含むことができる。開示したプロセス及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体は、ヒト抗体、単離された抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
用語「ＩＬ－１７」は、以前にはＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ－１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）由来の野生型ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ａの多型変異体及びＩＬ－１７Ａの機能的均等物が含まれる。本開示によるＩＬ－１７Ａの機能的均等物は、好ましくは、野生型ＩＬ－１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ－１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ－６産生を誘発する能力を実質的に保持する。
用語「ＫＤ」は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、Ｋｄに対するＫａの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体についてのＫＤ値は、当技術分野で確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための好ましい方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約１００～２５０ｐＭのＫＤで、ヒトＩＬ－１７と結合する。
用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。様々な種のＩＬ－１７に対する抗体の結合親和性を評価するための標準のアッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡを含めて、当技術分野で公知である。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）は、当技術分野で公知のアッセイにより、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析を用いて評価することもできる。
当技術分野で公知の方法論に従って決定され、且つ本明細書に記載したこれらのＩＬ－１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性など）の１つ又は複数を「阻害する」抗体は、抗体の非存在下で（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合に）見られるものに対する、その特定の活性の統計的に有意な低下と関連することが理解されるであろう。ＩＬ－１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定されるパラメータの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物のある種の実施形態では、使用されるＩＬ－１７抗体は、９５％、９８％又は９９％を超えるＩＬ－１７機能活性を阻害することができる。
本明細書で使用される「ＩＬ－６を阻害する」は、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）が初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ－６産生を低下させる能力を指す。初代ヒト皮膚線維芽細胞におけるＩＬ－６の産生は、ＩＬ－１７に依存する（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ；６：Ｒ１２０－１２８）。手短に言えば、ヒト皮膚線維芽細胞を、Ｆｃ部分を有する様々な濃度のＩＬ－１７結合分子又はヒトＩＬ－１７受容体の存在下で、組換えＩＬ－１７で刺激する。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）を、陰性対照として好都合に使用することができる。１６時間の刺激後、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ－６について定量する。ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、上の通りに試験される、すなわち、前記阻害活性が、ヒト皮膚線維芽細胞における、ヒトＩＬ－１７によって誘発されるＩＬ－６産生に関して測定される場合に、典型的には、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１から約５０ｎＭ）という、（１ｎＭヒトＩＬ－１７の存在下での）ＩＬ－６産生の阻害についてのＩＣ５０を有する。開示した方法及び組成物のいくつかの実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ、及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下という、上で定義した通りのＩＬ－６産生の阻害についてのＩＣ５０を有する。
用語「誘導体」は、他に指示されない限り、本開示による、例えば特定の配列（例えば、可変ドメイン）、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのアミノ酸配列変異体及び共有結合的修飾（例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化など）を定義するために使用される。「機能性誘導体」には、開示したＩＬ－１７抗体と共通した定性的生物学的活性を有する分子が含まれる。機能性誘導体には、本明細書に開示したＩＬ－１７抗体の断片及びペプチド類似体が含まれる。断片は、本開示による、例えば特定の配列のポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示したＩＬ－１７抗体の機能性誘導体（例えば、セクキヌマブ の機能性誘導体）は、本明細書に開示したＩＬ－１７抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列（例えば、表１のＶＨ及び／又はＶＬ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ－１７と結合する能力を実質的に保持するか、又は例えばＩＬ－１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ－６産生を阻害することが好ましい。
表現「実質的に同一な」は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が、特定の基準配列と比較して同一となるか、又は（例えば、アミノ酸の保存的置換による）実質的ではない違いを有することを意味する。実質的ではない違いには、特定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸の配列における１又は２個の置換などのわずかなアミノ酸変化が含まれる。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、且つ少なくとも５０％の親和性を有する。本明細書に開示した配列に対して実質的に同一な配列（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）も本出願の一部である。いくつかの実施形態では、誘導体のＩＬ－１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例えばセクキヌマブバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である可能性がある。
天然のポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最大のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。Ｎ又はＣ末端伸長部も挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、周知である。パーセント同一性は、標準のアラインメントアルゴリズム、例えばＡｌｔｓｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３ ４１０）によって記載されているＢａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４ ４５３）のアルゴリズム；又はＭｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１ １７）のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｕｍ ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み剰余テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
「アミノ酸」は、すべての天然起源のＬ－α－アミノ酸を指し、例えばＤ－アミノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ－１７と結合する能力を依然として有するままであるか、又は例えばＩＬ－１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ－６産生を阻害する。アミノ酸配列変異体には、置換変異体（本開示によるポリペプチド内の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に１つ又は複数のアミノ酸が挿入されたもの）及び欠失変異体（本開示によるポリペプチド内の１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）が含まれる。
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
ある化合物、例えばＩＬ－１７結合分子又は別の薬剤に関する用語「投与すること」は、その化合物の、あらゆる経路による患者への送達を指すために使用される。
本明細書で使用する場合、表現「罹患した位置」は、ＴＥＤの徴候を示す患者の体のいずれかの場所を指す。
本明細書で使用する場合、表現「活動期の斑」は、進行中の免疫調節不全、炎症、腫脹、疼痛、そう痒などの徴候を示す、罹患した位置を指す。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか、発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブ）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書では、本開示によるＩＬ－１７抗体、例えば、セクキヌマブ若しくはイキセキズマブ、又は前記抗ＩＬ－１７抗体を含む医薬組成物の、対象への、又は対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与と定義される。ここでは、対象は、特定の疾患（例えばＴＥＤ、例えばＧＯ）、その疾患（例えばＴＥＤ、例えばＧＯ）に随伴する症状、又はその疾患（例えばＴＥＤ、例えばＧＯ）の発症の素因を有し、その目的は、疾患の１つ以上の症状を治癒させる（該当する場合）、開始を遅らせる、重症度を低下させる、軽減させる、回復させる、疾患を改善する、疾患のあらゆる随伴症状又は疾患の発症の素因を低下させる又は改善することである。用語「治療」又は「治療する」には、疾患を有することが疑われる患者、並びに病気である、又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断されている患者を治療することが含まれ、また、臨床的再発の抑制が含まれる。
本明細書で使用する場合、表現「患者の集団」は、患者の一群を意味するために使用される。開示される方法のいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体）は、ＴＥＤ、例えばＧＯ、患者の集団を治療するために使用される。
本明細書で使用する場合、患者に関する「選択すること」及び「選択される」は、特定の患者が、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に治療すること」は、特定の疾患を有する患者（ここで、患者は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて個々に選択される）に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択された患者に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること及び選択的に投与することは、患者が、より大きい群内の患者の帰属のみに基づく標準の治療レジメンを送達されるのではなく、患者の個別の病歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤での以前の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝子マーカー）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たさないこと）に基づく個別化治療を送達されることを意味する。本明細書で使用される治療の方法に関する選択することは、特定の基準を有する患者の好運な治療を指すのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に治療を施すという意図的な選択を指す。したがって、選択的な治療／投与は、特定の疾患を有するすべての患者にその個別の病歴、疾患の徴候及び／又は生物学にかかわらず特定の薬物を送達する標準の治療／投与と異なる。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＥＤ、例えばＧＯを有することに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。いくつかの実施形態では、患者は、活動期のＴＥＤ、例えば活動期のＧＯを有することに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。いくつかの実施形態では、患者は、中等度から重度のＴＥＤ、例えば、中等度から重度のＧＯを有することに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＥＤ、例えばＧＯに対する事前の副腎皮質ステロイド療法を以前に受けていないことに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＥＤ、例えばＧＯに対する副腎皮質ステロイド療法に対して抵抗性であることに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＥＤ、例えばＧＯに対する副腎皮質ステロイド療法に対する不適切な反応を以前に示していることに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。いくつかの実施形態では、患者（例えばＴＥＤ患者、ＧＯ患者）は、副腎皮質ステロイド療法でコントロール不十分であるＴＥＤ、例えばＧＯを有すること、又は患者が副腎皮質ステロイド療法が得策ではない人であることに基づいて、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療について選択される。「副腎皮質ステロイド療法が得策ではない」患者は、例えば、副腎皮質ステロイド療法に対するアレルギー、弱められた免疫系、又は副腎皮質ステロイドでの安全な及び／又は有効な治療を妨げる他の併存症及び／又は併用薬物療法（ｃｏ－ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を有する患者である。
ＩＬ－１７アンタゴニスト
開示した様々なプロセス、キット、使用、及び方法は、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ－１７結合分子（例えば、可溶性ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を利用する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－１７アンタゴニストは、ＩＬ－１７結合分子、好ましくはＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片である。
一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１－ｘ、ＣＤＲ２－ｘ及びＣＤＲ３－ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１－ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２－ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３－ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインと少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、ここで、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、又はｉｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１－ｘ、ＣＤＲ２－ｘ及びＣＤＲ３－ｘ（前記ＣＤＲ１－ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２－ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３－ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、且つｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づく、また、Ｘ線分析によって決定される、また、Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者の手法を使用する、セクキヌマブモノクローナル抗体の高頻度可変領域のアミノ酸配列を、下の表１に提供する。
Figure 2023531497000002
ＩＭＧＴによるセクキヌマブＣＤＲは、次の通りである：軽鎖ＣＤＲ１（ＱＳＶＳＳＳＹ；配列番号１６）、ＣＤＲ２（ＧＡＳ；配列番号１７）、ＣＤＲ３（ＱＱＹＧＳＳＰＣＴ；配列番号１８）；及び重鎖ＣＤＲ１（ＧＦＴＦＳＮＹＷ；配列番号１９）、ＣＤＲ２（ＩＮＱＤＧＳＥＫ；配列番号２０）、（ＶＲＤＹＹＤＩＬＴＤＹＹＩＨＹＷＹＦＤＬ；配列番号２１）。
好ましい実施態様では、定常領域ドメインはまた、例えば“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈに記載されている通りの、好適なヒト定常領域ドメインを含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡは、配列番号９に記述される。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡは、配列番号７に記述される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０の３つのＣＤＲと配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８及び配列番号１０のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａによるＣＤＲは、表１において参照することができる。ＩＭＧＴによるＣＤＲは、配列番号１６～１８（それぞれ、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、）及び配列番号１９～２１（それぞれ、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）として記述される。軽鎖内の遊離のシステイン（ＣｙｓＬ９７）は、例えば、配列番号６において見ることができる。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖と配列番号１５の重ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲと配列番号１５の３つのＣＤＲとを含む。配列番号１４及び配列番号１５のＣＤＲは、表１において参照することができる。
高頻度可変領域は、あらゆる種類のフレームワーク領域を伴うことができるが、ヒト起源のものが好ましい。好適なフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ，ｉｂｉｄに記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。これは、順に、例えばＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１～３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６～４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７～９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７～１２７）領域からなる。Ｘ線分析によるセクキヌマブの決定された高頻度可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１－ｘ（配列番号８のアミノ酸１～２５）、ＦＲ２－ｘ（配列番号８のアミノ酸３６～４９）、ＦＲ３－ｘ（配列番号８のアミノ酸６１～９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９～１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１～２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６～５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８～８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９～１０９）領域からなる。
一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）とを含むヒトＩＬ－１７抗体から選択される。
一実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）と、ｃ）第１のドメインのＮ末端と第２のドメインのＣ末端とに又は第１のドメインのＣ末端と第２のドメインのＮ末端とに結合するペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
或いは、開示した方法に使用されるＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、配列によって本明細書に記述したＩＬ－１７抗体の誘導体（例えば、ペグ化変異体、グリコシル化変異体、親和性成熟変異体など）を含むことができる。或いは、開示した方法に使用されるＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、本明細書に記述したＶＨ又はＶＬドメインと実質的に同一であるＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号８及び１０に記述したもの）を有することができる。本明細書に開示したヒトＩＬ－１７抗体は、配列番号１５として示されるものと実質的に同一である重鎖及び／又は配列番号１４として示されるものと実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ－１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖と配列番号１４を含む軽鎖とを含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ－１７抗体は、ａ）配列番号８に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部とを含む１本の重鎖と、ｂ）配列番号１０に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部とを含む１本の軽鎖とを含むことができる。
或いは、開示した方法において使用されるＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、それがＣｙｓＬ９７を含有する限り、本明細書に示される基準のＩＬ－１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示には、セクキヌマブのＶＨ又はＶＬドメインのアミノ酸残基（ＣｙｓＬ９７以外）の１つ又は複数、典型的にはごく少数のみ（例えば、１～１０個）が、例えば、対応するＤＮＡ配列の変異、例えば部位特異的変異導入によって変化した、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）も含まれる。誘導体及び変異体のこうしたすべての場合において、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ－１７の活性を５０％阻害することが可能であり、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されている通り、ヒト皮膚線維芽細胞においてｈｕ－ＩＬ－１７によって誘発されるＩＬ－６産生に対して測定される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟したヒトＩＬ－１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む成熟したヒトＩＬ－１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、２本の成熟したヒトＩＬ－１７鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合する。これらのエピトープを定義するために使用される残基のナンバリングスキームは、残基１が、成熟したタンパク質の第１のアミノ酸である（すなわち、ＩＬ－１７Ａは、２３個のアミノ酸のＮ末端シグナルペプチドを欠損し、グリシンから開始する）ことに基づいている。未成熟のＩＬ－１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ ｅｎｔｒｙ Ｑ１６５５２に記述されている。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体は、約１００～２００ｐＭのＫＤ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析により測定）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体は、約０．６７ｎＭ ヒトＩＬ－１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、皮下に（ＳＣ）投与されるＩＬ－１７抗体の絶対的バイオアベイラビリティは、約６０％～約８０％の範囲、例えば約７６％である。いくつかの実施形態では、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体は、約４週（例えば、約２３～約３５日、約２３～約３０日、例えば約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体（セクキヌマブなど）は、約７～８日のＴｍａｘを有する。
開示した方法に使用される特に好ましいＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、特に、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。開示した方法、キット、及びレジメンに使用するための他の好ましいＩＬ－１７抗体は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第８，０５７，７９４号明細書；米国特許第８，００３，０９９号明細書；米国特許第８，１１０，１９１号明細書；及び米国特許第７，８３８，６３８号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書及び米国特許出願公開第２０１１００２７２９０号明細書に記述されているものである。
ＩＬ－１７アンタゴニストの治療及び使用の方法
開示されるＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ又は橋本甲状腺炎と関連する眼症、好ましくはＧＯ）を有する患者（例えば、ヒト患者）を治療するために、インビトロ、エクスビボで使用する、又は医薬組成物に組み込み、インビボで投与することができる。
本明細書で使用する場合、表現「甲状腺眼疾患」及び「ＴＥＤ」には、グレーブス眼窩症（ＧＯ）（グレーブス眼症としても公知である）、橋本甲状腺炎と関連する眼症、及び他の甲状腺関連の眼症が含まれる。
ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）疾患の活動性は、眼窩の活動期の炎症の程度を定量的に測定する、臨床的活動性スコア（ＣＡＳ）と呼ばれる確証されたスコアリングシステムを使用して評価することができる。これは、以下の基準を考慮に入れており、７つの症状／徴候のそれぞれの存在について１ポイントを与える：症状：（１）自発性の球後痛、（２）上又は下を見ようとする際の疼痛；徴候：（３）眼瞼の発赤、（４）結膜の発赤、（５）涙丘又は皺襞の腫脹、（６）眼瞼の腫脹、及び（７）結膜の腫脹。＜３のスコアは、非活動期のＧＯを示すのに対し、≧３のスコアは、活動期のＧＯを示す（Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ４７（１）：９－１４）。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどを使用して治療されることとなるＴＥＤ（例えば、ＧＯ）患者は、活動期のＴＥＤ（例えば、ＧＯ）を有する。
ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）の重症度は、典型的には、眼瞼後退、軟部組織侵襲、眼球突出、複視、角膜露出、及び視神経侵襲の程度に基づいて、軽度、中等度から重度、又は視力を脅かす（すなわち、「非常に重度」）に等級分けされる（Ｂａｒｔａｌｅｎａ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｅｕｒ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｊ ５（１）：９－２６）。
ＧＯの最も一般的な形態は、患者のおよそ６５％を包含する、軽度のＧＯである（Ｐｅｒｒｏｓ ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．１２：７２）。これらは、以下：軽微な眼瞼後退（＜２ｍｍ）、軽度の軟部組織侵襲、人種／性別にとっての正常よりも＜３ｍｍの眼球突出、複視なし又は間欠性複視、及び潤滑剤が奏効する角膜露出の１つ以上によって特徴付けられる、ＧＯの特徴が日常生活にわずかしか影響を与えない患者である。しかし、中等度から重度のＧＯを有する患者（ＧＯ患者のおよそ２９～３３％）では、この疾患は、免疫抑制的（活動期の場合）又は外科的（非活動期の場合）介入を正当化するのに十分な、日常生活への影響を与える。患者は通常、以下の基準の２つ以上を呈する：眼瞼後退≧２ｍｍ、中等度又は重度の軟部組織侵襲、人種／性別にとっての正常よりも≧３ｍｍの眼球突出、又は非持続性若しくは持続性の複視。最も重篤な形態のＧＯ、すなわち視力を脅かすＧＯ（ＧＯ患者のおよそ２％）には、甲状腺性視神経症及び／又は角膜破壊を有するあらゆる患者が含まれる。視力を脅かす疾患は、眼科的な即時評価及び緊急の医学療法又は外科療法を必要とする。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどを使用して治療されることとなるＴＥＤ（例えば、ＧＯ）患者は、中等度から重度のＴＥＤ（例えば、ＧＯ）を有する。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどを使用して治療されることとなるＴＥＤ（例えば、ＧＯ）患者は、活動期の中等度から重度のＴＥＤ（例えば、ＧＯ）を有する。
本明細書で使用する場合、「ＴＥＤ治療法」及び「ＧＯ治療法」は、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）薬剤（例えば、小分子、生物学的治療法など）を用いる又はＴＥＤ（例えば、ＧＯ）モダリティ（例えば、放射線治療、減圧術）を用いるＴＥＤ（例えば、ＧＯ）治療、及びその組み合わせを指す。これらには、ステロイド（例えば、副腎皮質ステロイド、例えば、メチルプレドニゾロン）、リツキシマブ、シクロスポリン、メトトレキサート、放射線治療（例えば、眼窩放射線照射、ヨウ素放射線治療）、セレン補充、人工涙液、ミコフェノール酸（モフェチル、ナトリウム）、減圧術、テプロツムマブ、利尿薬、メチマゾール、プレドニゾン、プロピルチオウラシル、同種移植、セレコキシブ、ｉ．ｖ．免疫グロブリン、Ｐ３２小線源療法、ピオグリタゾン、ソマトスタチン類似体（例えば、ランレオチド、オクトレオチド）、トシリズマブ、ＴＮＦα阻害剤（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ）及びその組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどを使用して治療されることとなるＴＥＤ（例えば、ＧＯ）患者は、ＴＥＤ治療法で以前に治療されていない（例えば、患者は、ステロイド、例えば副腎皮質ステロイド、例えばメチルプレドニゾロンで以前に治療されていない）。ステロイドで以前に治療されていないＴＥＤ患者（例えば、ＧＯ患者）は、時として、本明細書では（必要に応じて）「ステロイド未使用」又は「副腎皮質ステロイド未使用」と称される。
いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどを使用して治療されることとなるＴＥＤ（例えば、ＧＯ）患者は、ＴＥＤ治療法で以前に治療されている（例えば、患者は、ステロイド、例えば副腎皮質ステロイド、例えばメチルプレドニゾロンで以前に治療されている）。ステロイドで以前に治療されたＴＥＤ患者（例えば、ＧＯ患者）は、時として、本明細書では（必要に応じて）「ステロイド経験がある」又は「副腎皮質ステロイド経験がある」と称される。
本明細書で使用する場合、表現「コントロール不十分」、「不適切な反応」、「適切に反応しなかった」などは、患者における不十分な反応又は治療不成功をもたらす治療を指す。例えば、所与の薬剤での治療後に、患者は、依然として、障害の１つ以上の病理学的症状（例えば、ＴＥＤ（例えばＧＯ）の場合には、症状には、そう痒、毛髪脱落の斑、疼痛、灼熱、病変などが含まれる）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニストを投与する前に、患者は、以前のＴＥＤ（例えばＧＯ）治療に対する不適切な反応を示している。いくつかの実施形態では、患者は、ステロイド（例えば、副腎皮質ステロイド）での以前の治療に対する不適切な反応を示している。
以前のＴＥＤ（例えばＧＯ）治療法（例えば、副腎皮質ステロイド）での治療に適切に反応したが、副作用が原因で中断した患者は、「不耐性」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどを使用して治療されることとなるＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する患者は、以前のＴＥＤ治療法（例えば、副腎皮質ステロイド）に対して不耐性である。いくつかの実施形態では、患者は、副腎皮質ステロイド療法、例えば、高い効力の副腎皮質ステロイド（ＷＨＯ定義に従う）に対して不耐性である。
「抵抗性の」は、ある特定の種類の不適切な反応を指す、すなわち、「抵抗性の」は、患者が、有意な改善を伴わずに、少なくとも４週のＴＥＤ（例えばＧＯ）治療法（例えば、副腎皮質ステロイド）で治療されていることを意味する。いくつかの実施形態では、開示される方法、使用、キットなどによって治療されるＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する患者は、以前のＴＥＤ治療法での治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、副腎皮質ステロイド療法、例えば、高い効力の副腎皮質ステロイド（ＷＨＯ定義に従う）に対して抵抗性である。
本明細書で使用する場合、「導入」は、疾患負荷の低下又は寛解を典型的に誘発する治療法の一部を指す。その後、患者は、患者を疾患のない（又は再発のない）状態に維持するために、「維持」レジメンで治療され得る。
ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）治療の有効性は、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）臨床的活動性、生活の質などを測定する、様々な公知の方法及び手段を使用して評価することができる。こうした試験には、例えば、臨床的活動性スコア（ＣＡＳ）、眼球突出測定、眼窩のＭＲＩ画像化、グレーブス眼症生活の質質問票スコア（ＧＯ－ＱｏＬ）、複視測定、ＴＳＨ受容体自己抗体の測定が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「ベースライン」など（例えば、「ベースライン値」）は、患者がＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片で治療される前の、所与の変数の値を指す。
いくつかの実施形態では、患者は、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する成人のヒト患者である。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する小児のヒト患者である。小児患者を定義するために使用される年齢の上限は、専門家の間で異なり、２１歳という年齢までの青年が含まれ得る（例えば、Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；１９９６；２．Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ；２００２；及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照のこと）。本明細書で使用する場合、用語「小児の」は、一般に、１６歳以上（これは、米国ＦＤＡによって使用されるヒト小児の定義である）であるヒトを指す。
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週又は４週毎に、患者の体重にかかわらず約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば１５０ｍｇ又は３００ｍｇ）の用量としてのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜２５ｋｇであるならば約７５ｍｇ、又は患者の体重が＞２５ｋｇであるならば約１５０ｍｇの用量としてのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜５０ｋｇであるならば約７５ｍｇ、又は患者の体重が＞５０ｋｇであるならば約１５０ｍｇの用量としてのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜２５ｋｇであるならば約１５０ｍｇ、又は患者の体重が＞２５ｋｇであるならば３００ｍｇの用量としてのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。いくつかの実施態様では、小児患者は、第０、１、２、３、及び４週の間、次いで、その後２週毎又は４週毎に、患者の体重が＜５０ｋｇであるならば約１５０ｍｇ、又は患者の体重が＞５０ｋｇであるならば３００ｍｇの用量としてのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）（毎週）のＳＣ投与を施される。
いくつかの実施形態では、小児の患者は、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）のＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）のＩＶ投与を、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与として施される。
ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ＩＬ－１７アンタゴニストに加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤も含むことができる。医薬組成物中にこうした追加の因子及び／又は薬剤を含めて、ＩＬ－１７結合分子との相乗効果を生じるか、又はＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）によって引き起こされる副作用を最小限にすることができる。好ましい実施態様では、開示した方法に使用するための医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブを含む。
開示した方法に使用するための医薬組成物は、従来の方式で製造することができる。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥形態で提供される。即時投与のために、これは、好適な水性の担体、例えば注射のための滅菌水又は滅菌した緩衝生理食塩水に溶解される。ボーラス注射ではない注入による投与のためのより大きい体積の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合、製剤時、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン処理した血液を生理食塩水に組み込むことが好都合である可能性がある。過剰量のこうした生理学的に不活性なタンパク質の存在は、注入溶液と共に使用される容器及び管の壁への吸着による抗体の喪失を予防する。アルブミンが使用される場合、好適な濃度は、生理食塩溶液の重量に対して０．５～４．５％である。他の製剤は、すぐに使用できる液体製剤を含む。
抗体、例えばＩＬ－１７に対する抗体は、典型的には、直ちに非経口投与可能な水性の形態において又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。開示した方法及び使用の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、すぐに使用できる（すなわち、安定なすぐに使用できる）液体医薬製剤として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、凍結乾燥物として製剤化される。好適な凍結乾燥物製剤は、皮下投与を可能にするために小体積の液体（例えば、２ｍｌ以下、例えば２ｍｌ、１ｍｌ等）に再構成することができ、低レベルの抗体凝集を伴う溶液を提供することができる。医薬の活性成分としての抗体の使用は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）という製品などを含めて、現在、広く普及している。医薬グレードへの抗体の精製のための技術は、当技術分野で周知である。治療有効量のＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）が静脈内、皮膚又は皮下注射によって投与される場合、ＩＬ－１７アンタゴニストは、パイロジェンフリーの非経口的に許容し得る溶液の形態となるであろう。静脈内、皮膚又は皮下注射のための医薬組成物は、ＩＬ－１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクル又は当技術分野で公知の他のビヒクルを含有することができる。
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際、治療有効量のＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）が患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。開示した方法は、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を使用してＴＥＤ（例えばＧＯ）患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にＩＬ－１７アンタゴニストで治療される場合、こうしたＩＬ－１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者が、ＩＬ－１７アンタゴニストでの治療について選択されるならば、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）は、本開示の方法に従って、単独で、又はＴＥＤ（例えばＧＯ）患者を治療するための他の薬剤及び治療法と組み合わせて、例えば、少なくとも１種の追加のＴＥＤ薬剤又はＴＥＤ治療法と組み合わせて投与することができる。１種以上の追加のＴＥＤ薬剤又はＴＥＤ治療法と共投与される場合、ＩＬ－１７アンタゴニストは、他の薬剤と同時に、又は連続的に投与することができる。連続的に投与されるならば、担当する医療専門家は、他の薬剤と組み合わせてＩＬ－１７アンタゴニストを投与する適切な順序、及び共送達のための適切な投薬量を決定することとなる。
ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）の治療中に、ＴＥＤ治療法を、セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と有益に組み合わせることができる。非限定的な例としては、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）薬剤（例えば、小分子、生物学的治療法など）、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）モダリティ（例えば、放射線治療、減圧術）、及びその組み合わせが挙げられる。これらには、例えば、生物学的薬剤、例えば、ＴＮＦα阻害剤、例えばアダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ及びエタネルセプト、アレファセプト、ブリアキヌマブ、オテリキシズマブ、エファリズマブ、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、グセルクマブ、トシリズマブ、テプロツムマブ、チルドラキズマブ、非生物学的免疫調節治療、例えば、メトトレキサート、アプレミラスト、全身性副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、放射線治療（例えば、外部照射眼窩放射線照射、ヨウ素放射線治療）、セレン補充、人工涙液、減圧術、利尿薬、メチマゾール、ステロイド（例えば、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンを使用する、高用量パルスｉ．ｖ．ステロイド療法）、プロピルチオウラシル、同種移植、セレコキシブ、ｉ．ｖ．免疫グロブリン、Ｐ３２小線源療法、ピオグリタゾン、ソマトスタチン類似体（例えば、ランレオチド、オクトレオチド）、ドキシサイクリン、ＲＶＴ－１４０１、アトルバスタチン、ＡＳＴＥＤ、カルビマゾール、ビマトプロスト、エソメプラゾール、プロスタグランジン類似体、チモロール、ＬＡＢ４、アジスロマイシン、ヒアルロン酸、ボツリヌス毒素、トリアムシノロン、シンバスタチン、眼瞼切開術（ｂｌｅｐｈａｒｏｔｏｍｕ）、メトホルミン、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、ジクロフェナク、ＬＩＰＯ－１０２などが含まれる。
ＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）と組み合わせる開示されるキット及び方法に使用するための好ましいＴＥＤ治療法は、副腎皮質ステロイド（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）、放射線治療（例えば、眼窩ビーム放射線治療、放射性ヨウ素療法）、シクロスポリン、リツキシマブ、メトトレキサート、ミコフェノール酸（モフェチル又は塩）、テプロツムマブ、トシリズマブ、又はそのあらゆる組み合わせである。
当業者は、セクキヌマブなどの開示したＩＬ－１７抗体との共送達のための、上述のＴＥＤ薬剤の適切な投薬量を認識することができるであろう。
ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、好都合には、非経口的に、例えば静脈内に（例えば、肘前他の末梢静脈に）、筋肉内に又は皮下に投与される。本開示の医薬組成物を使用する静脈内（ＩＶ）療法の期間は、治療される疾患及び状態の重症度並びにそれぞれ個々の患者の個別の反応に応じて変動する。企図されるのは、本開示の医薬組成物を使用する皮下（ＳＣ）療法でもある。医療提供者は、本開示の医薬組成物を使用する、ＩＶ又はＳＣ療法の適切な期間及びこの療法の投与のタイミングを決定する。好ましい実施態様では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）は、皮下（ＳＣ）経路を介して投与される。
ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＳＣ投与する、その後、第８週中に開始し、毎月（４週毎に）、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週、その他の間、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）のＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＳＣ投与する、その後、第６週中に開始し、２週毎に、例えば、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０週、その他の間、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）のＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
或いは、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）に静脈内（ＩＶ）投与することができる。ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するための、開示されるＩＬ－１７アンタゴニストと共に使用するための好ましいＩＶレジメン（用量及び投与スキーム）を、表２に提供する。
Figure 2023531497000003
或いは、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）に静脈内（ＩＶ）投与することができる。ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するための、開示されるＩＬ－１７アンタゴニストと共に使用するための好ましいＩＶレジメン（用量及び投与スキーム）を、表３に提供する。
Figure 2023531497000004
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）を、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）に、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与として、ＩＶ投与することができることが企図される。この方式では、患者は、第０、４、８、１２、１６、２０週、その他の間、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６ｍｇ／ｋｇ）のＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＩＶ投与される。好ましい実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、第０週中に１回、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与として、患者にＩＶで投与される。この方式では、患者は、第０週中に、約６ｍｇ／ｋｇのＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）を、その後、第４、８、１２、１６、２０週、その他の間、約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与として、ＩＶ投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）に、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、８週毎に（１か月おきに）、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与として、ＩＶ投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）を、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約８ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約２～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与として、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＩＶ投与することができることが企図される。好ましい実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、第０週中に１回、約８ｍｇ／ｋｇの用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与として、患者にＩＶ投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）を、第０週及び第２週中に２回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約８ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約２～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与として、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＩＶ投与することができることが企図される。好ましい実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）は、第０週及び第２週中に、約８ｍｇ／ｋｇの用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与として、患者にＩＶ投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）を、毎月（４週毎に）、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＩＶ投与することができることが企図される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）を、２か月毎に（８週毎に）、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＩＶ投与することができることが企図される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）を、第０、４、８週中、毎月（４週毎に）、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、その後、第１６週中に開始し、２か月毎に（８週毎に）、約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）にＩＶ投与することができることが企図される。
或いは、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメンを伴わずに、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）に投与することができる。例えば、このアンタゴニストは、４週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で、患者にＳＣで投与することができる。この方式では、患者は、第０、４、８、１２、１６、２０週、その他の間、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
或いは、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、負荷レジメンを伴わずに、患者（例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者）に投与することができる。例えば、このアンタゴニストは、毎月、約２．５～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）で、又は２か月毎に、約２．５～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）で、患者にＩＶで投与することができる。
或いは、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、（例えば、Ｒａｎｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの技術、例えば、米国特許第８，７３４，４２９号；同第９，４９２，３７８号；同第９，４５６，９８８号；同第９，４１５，００４号；同第９，６２９７，９９号；同第９，７５７，５４８号；同第９，７５７，５１４号；同第９，４０２，８０６号明細書；米国特許出願公開第２０１７／０１８９６５９号、同第２０１７／０１００４５９号明細書に記述されている技術を使用して、腸管腔に）経口的に送達することもできる。
ある種の患者、例えば、治療の第１０週、第１２週、第１４週、第１６週、第１８週、第２０週、第２２週、第２４週、第４８週、第５２週、又は第１０４週までに、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）での治療に対して不適切な反応（例えば、例えば本明細書に開示されるＴＥＤ／ＧＯスコアリングシステムのいずれかによって測定された場合の、部分反応、反応不全、若しくは経時的な反応の喪失）を呈する、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者にとっては、用量漸増が必要とされる可能性があることが理解されよう。したがって、セクキヌマブのＳＣ投薬量は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（ＳＣ）、例えば、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ（元々１５０ｍｇ用量の場合）、約３５０ｍｇ、約４５０ｍｇ（元々３００ｍｇ用量の場合）などよりも大きい可能性があり；同様に、ＩＶ投薬量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ（例えば、元々２ｍｇ／ｋｇ用量の場合）、約９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ（元々９ｍｇ／ｋｇ ｍｇ用量の場合）などよりも大きい可能性がある。
同様に、ある種の患者、例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブでの治療に対して不適切な反応（例えば、部分反応、反応不全、若しくは経時的な反応の喪失）を有する患者において（例えば、維持レジメン中に）、より高頻度の投薬を使用することができる。これらの患者は、（用量増大ではなく）より高頻度の投与に切り替える、例えば、４週毎の（毎月の；Ｑ４ｗ）ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの投与から、２週毎（Ｑ２ｗ）若しくは毎週（Ｑ１ｗ）の投与に、又は２週毎の（Ｑ２ｗ）投与から、毎週（Ｑ１ｗ）の投与に切り替えることができる。この切り替えは、例えば、治療の第１０週、第１２週、第１４週、第１６週、第１８週、第２０週、第２２週、第２４週、第４８週、第５２週、又は第１０４週に、医療専門家によって決定された通りに行うことができる。
したがって、いくつかの実施形態では、患者が、４週毎の投与の期間後に、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）での治療に適切に反応しないならば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）は、維持レジメンとして、２週毎に（Ｑ２ｗ）患者に投与される。前述の実施形態では、「４週毎の投与の期間」は、患者の反応に基づいて、医療専門家によって決定される。例えば、第８週での最初のＱ４ｗ維持用量を用いる、第０、１、２、３、及び４週中に投薬する導入レジメン（例えば、１５０ｍｇ又は３００ｍｇセクキヌマブを例えば使用する、ＳＣ導入）を仮定すれば、医療専門家は、患者を、Ｑ４ｗ維持治療から、第１０週、第１４週、第１８週、第２２週、第２６週、第３０週、第５４週などに行う最初のＱ２ｗ投与を用いる、Ｑ２ｗ維持治療に切り替えることができる。別の例として、例えば、第８週での最初のＱ４ｗ維持用量を用いる、第０、１、２、３、及び４週中の毎週の投薬の導入レジメン（例えば、１５０ｍｇ又は３００ｍｇセクキヌマブを例えば使用する、ＳＣ導入）を仮定すれば、医療専門家は、患者を、Ｑ４ｗ維持治療から、第１２週、第１６週、第２０週、第２４週、第２８週、第５２週などまでに行う最初のＱ２ｗ投与を用いる、Ｑ２ｗ維持治療に切り替えることができる。
ある種の患者、例えば、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療に対する特に強い治療反応、又は有害事象／反応を呈する、例えば、ＴＥＤ、例えばＧＯを有する患者にとっては、用量低下が必要とされる可能性もあることも理解されよう。したがって、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）の投薬量は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（ＳＣ）未満、例えば、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ（元々３００ｍｇ用量の場合）；約１００ｍｇ、約５０ｍｇ（元々１５０ｍｇ用量の場合）などに低下させることができる。同様に、ＩＶ投薬量は、約８ｍｇ／ｋｇ未満、例えば、約７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇなどに低下させることができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ－１７結合分子（例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えばＩＬ－１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、３００ｍｇ又は１５０ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量はその後、医療専門家によって決定される通りに、必要に応じて、約４５０ｍｇ（元々３００ｍｇ用量の場合）又は約３００ｍｇ（元々１５０ｍｇ用量の場合）に漸増される。
同様に、ある種の患者、例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブでの治療に対する特に強い治療反応、又は有害事象／反応を有する患者における維持レジメン中に、より低頻度の投薬を使用することができる。これらの患者は、（用量低下ではなく）より低頻度の投与に切り替える、例えば、４週毎の（毎月の；Ｑ４ｗ）ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの投与から、６週（Ｑ６ｗ）若しくは８週毎（Ｑ８ｗ）の投与に、又は２週毎の（毎月；Ｑ２ｗ）ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの投与から、４週毎（Ｑ４ｗ）若しくは６週毎（Ｑ６ｗ）の投与に切り替えることができる。この切り替えは、例えば、治療の第１０週、第１２週、第１４週、第１６週、第１８週、第２０週、第２２週、第２４週、第４８週、第５２週、又は第１０４週に、医療専門家によって必要に応じて決定された通りに行うことができる。
したがって、いくつかの実施形態では、患者が、２週毎の（Ｑ２ｗ）投与の期間後に、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）での治療に適切に反応するならば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）は、維持レジメンとして、４週毎に（Ｑ４ｗ）患者に投与される。前述の実施形態では、「４週毎の投与の期間」は、患者の反応に基づいて、医療専門家によって決定される。例えば、第６週での最初のＱ２ｗ維持用量を用いる、第０、１、２、３、及び４週中に投薬する導入レジメン（例えば、１５０ｍｇ又は３００ｍｇセクキヌマブを例えば使用する、ＳＣ導入）を仮定すれば、医療専門家は、患者を、Ｑ２ｗ維持治療から、第８週、第１０週、第１２週、第１４週、第１６週、第１８週、第２０週、第２２週、第２４週、第５２週などに行う最初のＱ４ｗ投与を用いる、Ｑ４ｗ維持治療に切り替えることができる。別の例として、例えば、第６週での最初のＱ２ｗ維持用量を用いる、第０、１、２、３、及び４週中の毎週の投薬の導入レジメン（例えば、１５０ｍｇ又は３００ｍｇセクキヌマブを例えば使用する、ＳＣ導入）を仮定すれば、医療専門家は、患者を、Ｑ２ｗ維持治療から、第８週、第１０週、第１２週、第１４週、第１６週、第１８週、第２０週、第２２週、第２４週、第５２週などまでに行う最初のＱ４ｗ投与を用いる、Ｑ４ｗ維持治療に切り替えることができる。
本明細書で使用する場合、「固定用量」は、一定の用量、すなわち、患者の特性にかかわらず変更されない用量を指す。したがって、固定用量は、体表面積に基づく用量又は体重に基づく用量（典型的にはｍｇ／ｋｇとして与えられる）などの可変の用量とは異なる。開示した方法、使用、医薬組成物、キットなどのいくつかの実施態様では、ＴＥＤ、例えばＧＯ、患者は、固定用量のＩＬ－１７抗体、例えば、固定用量のセクキヌマブ、例えば、固定用量の約７５ｍｇ～約４５０ｍｇのセクキヌマブ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約４５０ｍｇのセクキヌマブを投与される。或いは、いくつかの実施形態では、ＴＥＤ、例えばＧＯ、患者は、体重に基づく用量、例えば、ｋｇでの患者の体重に基づいてｍｇで示される用量（ｍｇ／ｋｇ）を投与される。
投薬のタイミングは、一般に、セクキヌマブの第１の投与の日（「ベースライン」としても公知である）から測定される。しかし、医療提供者はしばしば、表３に示す通りの、投薬スケジュールを明確にするための異なる命名規則を使用する。
Figure 2023531497000005
特に、第０週は、医療提供者によっては第１週とみなされる可能性があり、一方で、第０日は、医療提供者によっては第１日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医療専門家が、同じ投薬スケジュールを指すのに、例えば、３週の間／第２１日に、３週の間／第２２日に、４週の間／第２１日に、４週の間／第２２日に、ある用量が与えられると称することとなる可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では、第０週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第１日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、制限的なものと解釈されるべきではない、すなわち、医療専門家が、ある特定の週を「第１週」と呼ぶか「第２週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、ＩＬ－１７抗体の毎週の用量の規定であることが、当業者によって理解されよう。
ある投薬レジメンでは、抗体は、第０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週、その他の間に投与される。このレジメンを、５週間毎週、次いでその後、第８週中に開始し毎月（又は４週毎に）と称する可能性がある提供者がいるのに対して、このレジメンを、４週間毎週、次いでその後、第４週中に開始し毎月（又は４週毎に）と称する可能性がある提供者もいる。第０、１、２、及び３週での注射、それに続く第４週に開始する月１回の投薬を患者に施すことは以下と同じであることが、当業者によって理解されるであろう：１）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く第８週に開始する月１回の投薬を患者に施すこと；２）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く４週毎の投薬を患者に施すこと；及び３）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く毎月の投与を患者に施すこと。
一実施形態では、抗体は、第０、１、２、３、４、６、８、１０、１２週、その他の間に、ＴＥＤ、例えばＧＯ、患者に投与される。このレジメンを、５週間毎週、次いでその後、第６週中に開始し１週おきに（又は２週毎に）と称する可能性がある提供者がいるのに対して、このレジメンを、４週間毎週、次いでその後、第４週中に開始し１週おきに（又は２週毎に）と称する可能性がある提供者もいる。第０、１、２、及び３週での注射、それに続く第４週に開始する１週おきの（又は２週毎の）投与を患者に施すことは以下と同じであることが、当業者によって理解されるであろう：１）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く第６週に開始する１週おきの（又は２週毎の）投薬を患者に施すこと；２）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く２週毎の投薬を患者に施すこと；及び３）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く１週おきの投与を患者に施すこと。
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ＳＣ又はＩＶ）を介して、所望される用量のＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブを提供するために使用できることを意味するために使用される。一例として、所望されるＳＣ用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ－１７抗体製剤の２ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ－１７抗体製剤の１ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ－１７抗体製剤の０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらのＩＬ－１７抗体製剤は、ＩＬ－１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約２ｍｌ以下の体積、好ましくは約１ｍｌ以下の体積の送達を必要とする。好ましい製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭヒスチジン（ｐＨ５．８）、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０及び約２．５ｍＭ～約２０ｍＭメチオニンのすぐに使用できる液体医薬組成物である。
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ－１７アンタゴニストを有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン（ｐｅｎ）、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積のＩＬ－１７アンタゴニストをその中に配置していることを意味するために使用される。一例として、所望される用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ－１７抗体製剤を含有する容器からの２ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ－１７抗体製剤を含有する容器からの１ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ－１７抗体製剤を含有する容器からの０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される３００ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ－１７アンタゴニストを有する。
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、ＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤中に含まれ、２ｍｌの医薬製剤が、２本のプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又は自己注射器（それぞれ１ｍｌの医薬製剤を有する）に配分される。この場合、患者は、各投与中、３００ｍｇの総用量について、それぞれ１ｍｌの２回の注射を受ける。いくつかの実施態様では、ＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片の用量は、約３００ｍｇであり、ＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で液体医薬製剤中に含まれ、２ｍｌの医薬製剤が、自己注射器又はＰＦＳに配分される。この場合、患者は、各投与中、３００ｍｇの総用量について、２ｍｌの１回の注射を受ける。２ｍｌの１回の注射を用いる（例えば、単回のＰＦＳ又は自己注射器を介する）方法（すなわち「単回投与調製物」）では、薬物曝露（ＡＵＣ）及び最大濃度（Ｃｍａｘ）は、１ｍｌの２回の注射を用いる（例えば、２回のＰＦＳ又は２回のＡＩを介する）方法（すなわち、「反復投与調製物」）と等しい（同様である、すなわち、米国ＦＤＡ標準による許容変動の範囲内である）。
本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、その後、第８週中に開始し、４週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含む。
本明細書で開示されるのはまた、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、その後、第８週中に開始し、毎月（４週毎に）、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与されることとなる、ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するのに使用するためのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。本明細書で開示されるのはまた、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、その後、第８週中に開始し、毎月（４週毎に）、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与されることとなる、ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。
本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、その後、第６週中に開始し、２週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含む。
本明細書で開示されるのはまた、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、その後、第６週中に開始し、２週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与されることとなる、ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するのに使用するためのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。本明細書で開示されるのはまた、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、その後、第６週中に開始し、２週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与されることとなる、ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。
本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）を治療する方法であって、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ又は７ｍｇ／ｋｇ）の用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に静脈内（ＩＶ）投与することと、その後、第４週中に開始し、４週毎に、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ又は３．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片のＩＶ投与を施すこととを含む方法であり、ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
を含む。
本明細書で開示されるのはまた、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、毎月（４週毎に）、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）の用量で、それを必要とする患者に静脈内（ＩＶ）投与されることとなる、ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するのに使用するためのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。本明細書で開示されるのはまた、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、毎月（４週毎に）、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）の用量で、それを必要とする患者に静脈内（ＩＶ）投与されることとなる、ＴＥＤ、例えばＧＯを治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ－１７抗体（例えばセクキヌマブ）又はその抗原結合断片である。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ－１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ）によって測定される場合に約１００～２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ－１７抗体は、約２３～約３０日というインビボでの半減期を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者が、４週毎の投与の期間後に、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療に適切に反応しないならば、維持レジメンとして、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片が、２週毎に患者に投与される。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片の用量は、１５０ｍｇである。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片の用量は、３００ｍｇである。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、患者は、ステロイド未使用、例えば、副腎皮質ステロイド未使用である。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、患者は、副腎皮質ステロイド療法（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）、眼窩放射線治療（例えば、放射性ヨウ素）、シクロスポリン、リツキシマブ、メトトレキサート、ミコフェノール酸、テプロツムマブ、トシリズマブ、及び／又はそのあらゆる組み合わせでの治療に適切に反応しなかった。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、患者は、副腎皮質ステロイド療法（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）に対して抵抗性であった、又は患者は、副腎皮質ステロイドでの治療に適切に反応しなかった。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療中、患者は、副腎皮質ステロイド（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）、放射線治療（例えば、眼窩ビーム放射線治療、放射性ヨウ素療法）、シクロスポリン、リツキシマブ、メトトレキサート、ミコフェノール酸（モフェチル又は塩）、テプロツムマブ、トシリズマブ、又はそのあらゆる組み合わせのうちの少なくとも１つを、同時に施される。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療中、患者は、少なくとも１種のステロイドを同時に投与される。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、グレーブス病又は橋本甲状腺炎を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、グレーブス眼窩症（ＧＯ）を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、中等度から重度のＴＥＤ（例えば、中等度から重度のＧＯ）を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、活動期のＴＥＤ（例えば、中等度から重度のＧＯ）を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、活動期の中等度から重度のＴＥＤ（例えば、中等度から重度のＧＯ）を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、以下の基準の２つ以上を満たす：
ａ）眼瞼後退≧２ｍｍ；
ｂ）中等度又は重度の軟部組織侵襲；
ｃ）人種及び性別にとっての正常よりも≧３ｍｍの眼球突出；又は
ｄ）非持続性若しくは持続性の複視。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、治療前１２か月を切ってからＴＥＤ症状を呈し始めた。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、より深刻な影響を受けた眼における、ＣＡＳ≧４（７ポイントスケールで、≧３のスコアが、活動期のＴＥＤを示す）を有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は；
ａ）ＣＡＳの≧２ポイント低下を有する；
ｂ）研究対象眼におけるベースラインからの眼球突出の≧２ｍｍ減少を有する、及び
ｃ）反対側の眼におけるＣＡＳ又は眼球突出の相当する悪化（≧２ポイント／ｍｍ増大）を有しない。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、成人である。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、医薬製剤中に配分され、ここでは、前記医薬製剤は、緩衝液及び安定剤をさらに含む。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、医薬製剤は、液体形態である。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、医薬製剤は、凍結乾燥形態である。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、医薬製剤は、少なくとも１つのプレフィルドシリンジ、少なくとも１つのバイアル、少なくとも１つのペン型注射器、又は少なくとも１つの自己注射器内に配分される。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、少なくとも１つのプレフィルドシリンジ、少なくとも１つのバイアル、少なくとも１つのペン型注射器、又は少なくとも１つの自己注射器は、キット内に配分され、ここでは、前記キットは、使用のための説明書をさらに含む。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片の用量は、３００ｍｇであり、これは、１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ミリリットル（ｍＬ）の総体積の単回皮下投与として投与され、ここでは、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露は、同じ製剤のそれぞれ１ｍｌの総体積の２回の別の皮下投与を使用するＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片への患者の薬理学的曝露と等しい。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者に投与されるＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片の用量は、３００ｍｇであり、これは、１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からのそれぞれ１ｍｌの体積の２回の別の皮下投与として投与される。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、約７～８日のＴｍａｘを有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、約６０％～約８０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、ヒトモノクローナル抗体である。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１／κアイソタイプのものである。
いくつかの実施形態では、この方法が、患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも６０％が、１６週の治療後に、プラセボと比較して４０％の相違を達成する。
いくつかの実施形態では、この方法が、患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも７０％が、１６週の治療後に、プラセボと比較して５０％の相違を達成する。
開示される方法、使用、組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１年間、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片で治療される。
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体である。
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又はヒト化抗体である。
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体である。
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、ヒトモノクローナル抗体である。
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１サブタイプのヒト抗体である。
好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、κ軽鎖を有する。
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１ κ型のヒト抗体である。
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、約７～８日のＴｍａｘを有する。
開示した方法、使用、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片は、約６０％～約８０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。
本開示の好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患［ＴＥＤ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、４週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。本明細書で開示されるのは、甲状腺眼疾患［ＴＥＤ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、２週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、患者は、中等度から重度の活動期のＴＥＤを有する。好ましい実施形態では、患者は、グレーブス病又は橋本甲状腺炎を有する。
本明細書で開示されるのは、グレーブス眼窩症［ＧＯ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、４週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。本明細書で開示されるのは、グレーブス眼窩症［ＧＯ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、２週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、患者は、中等度から重度の活動期のＧＯを有する。
キット
本開示は、ＴＥＤを治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）、又はＩＬ－１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥形態で）、又はＩＬ－１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上に記載）を含む。さらに、こうしたキットは、ＩＬ－１７アンタゴニストを投与するための手段（例えば、自己注射器、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）及び使用のための説明書を含むことができる。これらのキットは、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を治療するための、例えば封入されたＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブと組み合わせた送達のための追加のＨＳ治療薬（上に記載）を含有することができる。こうしたキットは、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する患者を治療するためのＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブ）の投与のための説明書も含むことができる。こうした説明書は、封入されたＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＩＬ－１７結合分子、例えばＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブと共に使用するための、用量（例えば、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ）、投与経路（例えば、ＩＶ、ＳＣ）及び投薬レジメン（例えば、毎週、毎月、毎週の後に毎月、毎週の後に１週おきに）を提供することができる。
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を医療専門家の補助を受けずに投与する）ことができ、又は医師が薬物を投与することができる。いくつかの実施態様では、３００ｍｇの総用量が、それぞれが１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブを有する１ｍｌの体積を含有する２つのＰＦＳ又は自己注射器に配分された２ｍｌの総体積で送達されることとなる。この場合、患者は、２回の１ｍｌ注射（反復投与調製物）を受ける。好ましい実施態様では、３００ｍｇの総用量が、単一のＰＦＳ又は自己注射器に配分された１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブを有する２ｍｌの総体積で送達されることとなる。この場合、患者は、１回の２ｍｌ注射（単回投与調製物）を受ける。
本明細書で開示されるのは、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７結合分子、例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）と、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する患者にＩＬ－１７アンタゴニストを投与するための手段とを含む、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する患者を治療するのに使用するためのキットである。
いくつかの実施形態では、このキットは、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）を有する患者へのＩＬ－１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここでは、この説明書は、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７結合分子、例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、次いで、その後、４週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）の用量で、患者にＳＣで投与されるべきであることを示す。
いくつかの実施形態では、このキットは、ＴＥＤ（例えば、ＧＯ）を有する患者へのＩＬ－１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここでは、この説明書は、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７結合分子、例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、第０、１、２、３、及び４週中、毎週、次いで、その後、２週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）の用量で、患者にＳＣで投与されるべきであることを示す。
いくつかの実施形態では、このキットは、ＴＥＤ（例えばＧＯ）を有する患者へのＩＬ－１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここでは、この説明書は、ＩＬ－１７アンタゴニスト（例えばＩＬ－１７結合分子、例えばＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、第０週中に１回、約４ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約６ｍｇ／ｋｇ）の用量で、その後、第４週中に開始し、４週毎に（毎月）、約２～約４ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与として、患者にＩＶ投与されるべきであることを示す。
全般
開示した使用、方法、及びキットの好ましい実施態様では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される：ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むヒトＩＬ－１７のエピトープに結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片；ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むヒトＩＬ－１７のエピトープに結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片；ｃ）２本の成熟したヒトＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片；ｄ）２本の成熟したヒトＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合するＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、約１００～２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、約２３から約３５日というインビボでの半減期を有する）；ｅ）２本の成熟したＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合するＩＬ－１７抗体（ここでは、ＩＬ－１７抗体は、バイオセンサーシステム（例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標））によって測定される場合に約１００～２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ－１７抗体は、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する）；及びｆ）以下を含むＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片：ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又はｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖。
開示される方法、キット、又は使用の最も好ましい実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、好ましくはヒト抗体、好ましくはヒトＩｇＧ１抗体、最も好ましくはセクキヌマブである。
開示される方法、キット、又は使用の最も好ましい実施形態では、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片（好ましくはセクキヌマブ）の用量サイズは一定であり、用量は１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（最も好ましくは３００ｍｇ）であり、投与経路はＳＣであり、レジメンは、第０、１、２、３、４、８、１２週などでの（第０、１、２、３、及び４週中に毎週、次いで第８週中に開始し、４週毎の）投与、又は第０、１、２、３、４、６、８、１０、１２などでの（第０、１、２、３、及び４週中に毎週、次いで第６週中に開始し、１週おきの）投与である。
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の随伴する説明に記述されている。本明細書に記載したものと類似の又は均等なあらゆる方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形には、文脈によって他に明確に指示されない限り、複数の指示内容が含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用したすべての特許及び刊行物を参照によって組み込む。

Claims (45)

  1. 甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中毎週、その後第８週中に開始し、４週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与することを含み、前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片が、
    ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
    ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
    ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
    を含む方法。
  2. 甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中毎週、その後第６週中に開始し、２週毎に、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量のインターロイキン（ＩＬ）－１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下（ＳＣ）投与することを含み、前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片が、
    ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変重鎖（ＶＨ）ドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン；
    ｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；又は
    ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
    を含む方法。
  3. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片が、２本の成熟したＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、前記ＩＬ－１７抗体が、バイオセンサーシステム（例えばＢＩＡＣＯＲＥ）によって測定される場合に約１００～２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、前記ＩＬ－１７抗体が、約２３から約３０日というインビボでの半減期を有する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記患者が、４週毎の投与の期間後に、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療に適切に反応しないならば、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片が、維持レジメンとして、２週毎に患者に投与される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片の用量が、１５０ｍｇである、請求項１又は２に記載の方法。
  6. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片の用量が、３００ｍｇである、請求項１又は２に記載の方法。
  7. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、前記患者が、副腎皮質ステロイド療法（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）、眼窩放射線治療（例えば、放射性ヨウ素）、シクロスポリン、リツキシマブ、メトトレキサート、ミコフェノール酸、テプロツムマブ、トシリズマブ、又はそのあらゆる組み合わせのうちの少なくとも１つでの治療に適切に反応しなかった、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記患者が、副腎皮質ステロイド未使用である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、前記患者が、副腎皮質ステロイド療法（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）に対して抵抗性であった、又は前記患者が、副腎皮質ステロイドでの治療に適切に反応しなかった、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療中、前記患者が、副腎皮質ステロイド（例えば、高用量ＩＶメチルプレドニゾロンパルス療法）、放射線治療（例えば、眼窩ビーム放射線治療、放射性ヨウ素療法）、シクロスポリン、リツキシマブ、メトトレキサート、ミコフェノール酸（モフェチル又は塩）、テプロツムマブ、トシリズマブ、又はそのあらゆる組み合わせのうちの少なくとも１つを、同時に施される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記患者が、グレーブス病又は橋本甲状腺炎を有する、請求項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記患者が、グレーブス眼窩症（ＧＯ）を有する、請求項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記患者が、橋本甲状腺炎と関連する眼症を有する、請求項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記患者が、中等度から重度の活動期のＴＥＤを有する、請求項２～１１のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記患者が、中等度から重度の活動期のＧＯを有する、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記患者が、中等度から重度の活動期の橋本甲状腺炎と関連する眼症を有する、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記患者が、基準：
    ａ）眼瞼後退≧２ｍｍ；
    ｂ）中等度又は重度の軟部組織侵襲；
    ｃ）人種及び性別にとっての正常よりも≧３ｍｍの眼球突出；又は
    ｄ）非持続性若しくは持続性の複視
    の２つ以上を満たす、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、前記患者が、
    ａ）ＣＡＳの≧２ポイント低下；
    ｂ）研究対象眼におけるベースラインからの眼球突出の≧２ｍｍ減少、及び
    ｃ）反対側の眼におけるＣＡＳ又は眼球突出の相当する悪化（≧２ポイント／ｍｍ増大）がないこと
    を達成する、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記患者が、成人である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片が、医薬製剤中に配分され、前記医薬製剤が、緩衝液及び安定剤をさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記医薬製剤が、液体形態である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記医薬製剤が、凍結乾燥形態である、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記医薬製剤が、少なくとも１つのプレフィルドシリンジ、少なくとも１つのバイアル、少なくとも１つのペン型注射器、又は少なくとも１つの自己注射器内に配分される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記少なくとも１つのプレフィルドシリンジ、少なくとも１つのバイアル、少なくとも１つのペン型注射器、又は少なくとも１つの自己注射器が、キット内に配分され、且つ前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片の用量が、３００ｍｇであり、これは、１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からの２ミリリットル（ｍＬ）の総体積の単回皮下投与として前記患者に投与され、前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片への前記患者の薬理学的曝露が、同じ製剤のそれぞれ１ｍｌの総体積の２回の別の皮下投与を使用する前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片への前記患者の薬理学的曝露と等しい、請求項１～２又は４～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記患者に投与される前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片の用量が、３００ｍｇであり、これは、１５０ｍｇ／ｍｌの前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片を含む製剤からのそれぞれ１ｍｌの体積の２回の別の皮下投与として投与される、請求項１～２又は４～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片が、約７～８日のＴｍａｘを有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片が、約６０％～約８０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片が、ヒトモノクローナル抗体である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片が、ＩｇＧ１／κアイソタイプのものである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも６０％が、１６週の治療後に、４０％の改善を達成する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも７０％が、１６週の治療後に、７０％の改善を達成する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記患者が、少なくとも１年間、前記ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片で治療される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ＩＬ－１７抗体又は抗原結合断片が、セクキヌマブである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 甲状腺眼疾患［ＴＥＤ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、４週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法。
  36. 甲状腺眼疾患［ＴＥＤ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、２週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法。
  37. 前記患者が、中等度から重度の活動期のＴＥＤを有する、請求項３５又は３６に記載の方法。
  38. 前記患者が、グレーブス病又は橋本甲状腺炎を有する、請求項３５又は３６に記載の方法。
  39. 前記患者が、グレーブス眼窩症（ＧＯ）を有する、請求項３５又は３６に記載の方法。
  40. 前記患者が、中等度から重度の活動期のＧＯを有する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記患者が、橋本甲状腺炎と関連する眼症を有する、請求項３５又は３６に記載の方法。
  42. 前記患者が、中等度から重度の活動期の橋本甲状腺炎と関連する眼症を有する、請求項４１に記載の方法。
  43. グレーブス眼窩症［ＧＯ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、４週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法。
  44. グレーブス眼窩症［ＧＯ］を有する成人の患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週中、次いで、その後、２週毎に、約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを、前記患者に皮下投与することを含む方法。
  45. 前記患者が、中等度から重度の活動期のＧＯを有する、請求項４３又は４４に記載の方法。
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