JP2022523197A - T細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月21日に出願された米国仮出願第62/808,646号の優先権を主張し、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている配列表を含む。2020年2月19日に作製された前記ASCIIコピーは、E2070-7022WO_SL.txtと命名され、サイズは810,998バイトである。
対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しないか、または
対象がTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない、方法が本明細書で提供される。
TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定することに応答して、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置するステップ(例えば、それを対象に投与するステップ)、または
TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定することに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置するステップ(例えば、それを対象に投与するステップ)
をさらに含む。
したがって、一態様では、本開示は、
(i)T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1(TRBC1)またはT細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2(TRBC2)と選択的に結合する第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)(a)NK細胞エンゲージャー(例えば、NKp30、NKp46、NKG2D、またはCD16に結合する分子)、T細胞エンゲージャー(例えば、CD3以外のT細胞抗原に結合するもの)、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;
(b)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;
(c)細胞死受容体(death receptor)シグナルエンゲージャー;および
(d)間質改変部分
のうちの1つ、2つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子を特徴とする。
(i)T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1(TRBC1)を含むT細胞受容体、TRBC1、T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2(TRBC2)を含むT細胞受容体、またはTRBC2を発現する(例えば、その表面上で、例えば、それを提示する)リンパ球を選択的に標的化する第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)(a)NK細胞エンゲージャー(例えば、NKp30、NKp46、NKG2D、またはCD16に結合する分子)、T細胞エンゲージャー(例えば、CD3以外のT細胞抗原に結合するもの)、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;
(b)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;
(c)細胞死受容体シグナルエンゲージャー;および
(c)間質改変部分
のうちの1つ、2つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子を特徴とする。
(i)リンパ腫細胞(例えば、T細胞)上の腫瘍抗原、例えば、T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1(TRBC1)を含むT細胞受容体、TRBC1、T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2(TRBC2)を含むT細胞受容体、またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)(a)NK細胞エンゲージャー(例えば、NKp30、NKp46、NKG2D、またはCD16に結合する分子)、T細胞エンゲージャー(例えば、CD3以外のT細胞抗原に結合するもの)、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;
(b)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;
(c)細胞死受容体シグナルエンゲージャー;および
(d)間質改変部分
のうちの1つ、2つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子を特徴とする。
(i)T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1(TRBC1)またはT細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2(TRBC2)と選択的に結合する第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)例えばC1qと結合することによって補体経路を活性化する補体活性化ドメインと
を含む、抗体分子、例えば、IgM抗体分子を特徴とする。
配列番号215の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号216のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号217のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、および/または配列番号218のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
配列番号238の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号239のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号240のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、および/または配列番号241(のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、もしくは欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む抗体分子を特徴とする。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクター、例えば、発現ベクターを特徴とする。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多機能性分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件下で、例えば、遺伝子発現および/またはホモまたはヘテロ二量体化に適切な条件下で、本明細書に開示される宿主細胞を培養するステップを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される多機能性分子を投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、T細胞悪性腫瘍、例えば、T細胞リンパ腫またはT細胞性白血病である。一部の実施形態では、がんは、未分化大細胞リンパ腫(ALCL);血管免疫芽球性T細胞リンパ腫;特定不能の(NOS)末梢T細胞リンパ腫(PTCL);皮膚T細胞リンパ腫(CTCL);NKT細胞リンパ腫;セザリー症候群;T急性リンパ芽球性白血病またはリンパ腫;成人T細胞性白血病またはリンパ腫;T前リンパ球性白血病;およびT細胞大顆粒白血病(T large granular leukemia)から選択される。一部の実施形態では、がんは、PTCLである。一部の実施形態では、TRBCサブタイプの発現は、例えば新鮮な腫瘍組織のフローサイトメトリー分析によって分析される。一部の実施形態では、多機能性分子は、第2の薬剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、第2の薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、ロミデプシンまたはベリノスタットである。一部の実施形態では、第2の薬剤は、キナーゼまたは酵素阻害剤である。一部の実施形態では、第2の薬剤は、PI3K阻害剤、例えば、デュベリシブである。一部の実施形態では、第2の薬剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブである。一部の実施形態では、第2の薬剤は、SYK/JAK阻害剤、例えば、セルデュラチニブである。一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学療法剤である。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される多機能性分子を使用して、がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象がTRBC1またはTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ(例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ)を含み、
対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定せず、
対象がTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない、方法を特徴とする。
当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができる。このような同等物は、以下の列挙された実施形態によって包含されることが意図される。
1.(i)リンパ腫細胞(例えば、T細胞)上の腫瘍抗原に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインであって、腫瘍抗原は、T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1(TRBC1)またはT細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2(TRBC2)である、第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)(a)NK細胞エンゲージャー(例えば、NKp30、NKp46、NKG2D、またはCD16に結合する分子)、T細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;
(b)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;
(c)細胞死受容体シグナルエンゲージャー;および
(d)間質改変部分
のうちの1つ、2つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子。
(ii)(a)NK細胞エンゲージャー(例えば、NKp30、NKp46、NKG2D、またはCD16に結合する分子)、CD3以外のT細胞抗原に結合するT細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;
(b)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;
(c)細胞死受容体シグナルエンゲージャー;および
(d)間質改変部分
のうちの1つ、2つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子。
(ii)(a)NK細胞エンゲージャー(例えば、NKp30、NKp46、NKG2D、またはCD16に結合する分子)、T細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;
(b)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;
(c)細胞死受容体シグナルエンゲージャー;および
(d)間質改変部分
のうちの1つ、2つ、またはすべてと
を含む、多機能性分子。
(i)TRBC1またはTRBC2のエピトープ、例えば、本明細書に記載されるように、抗TRBC1または抗TRBC2抗体分子によって認識されるエピトープと同一もしくは類似のエピトープに特異的に結合し;
(ii)本明細書に記載されるように、抗TRBC1または抗TRBC2抗体分子と同一もしくは類似の結合親和性もしくは特異性、またはその両方を示し;
(iii)本明細書に記載されるように、抗TRBC1または抗TRBC2抗体分子の結合を阻害し、例えば競合的に阻害し;
(iv)本明細書に記載されるように、抗TRBC1または抗TRBC2抗体分子と同一もしくは重複のエピトープと結合し;または
(v)本明細書に記載されるように、抗TRBC1または抗TRBC2抗体分子との結合に競合し、および/または同一のエピトープと結合する、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
6.抗原または腫瘍抗原が、TRBC2である、実施形態1から4のいずれかの多機能性分子。
(i)配列番号200の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号201のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号202のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号223の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号224のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号225のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態1から5のいずれかの多機能性分子。
(i)配列番号200の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列、配列番号201のVHCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号202のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号223の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列、配列番号224のVLCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号225のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態7の多機能性分子。
(1)配列番号203の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号204のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号205のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、もしくは配列番号206のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および/または
(2)配列番号226の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号227のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号228のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号229のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態1から5、7、または8のいずれかの多機能性分子。
(1)配列番号203の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列、配列番号204のVHFWR2アミノ酸配列、配列番号205のVHFWR3アミノ酸配列、または配列番号206のVHFWR4アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および/または
(2)配列番号226の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列、配列番号227のVLFWR2アミノ酸配列、配列番号228のVLFWR3アミノ酸配列、または配列番号229のVLFWR4アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態9の多機能性分子。
(i)配列番号250のアミノ酸配列(または配列番号250と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号255のアミノ酸配列(または配列番号255と少なくとも約93%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態1から5または7から10のいずれか1つの多機能性分子。
(i)配列番号215の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号216のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号217のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号218のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号238の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号239のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号240のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号241のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6つ以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態1から5、7、または8のいずれかの多機能性分子。
(i)配列番号215の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列、配列番号216のVHFWR2アミノ酸配列、配列番号217のVHFWR3アミノ酸配列、または配列番号218のVHFWR4アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号238の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列、配列番号239のVLFWR2アミノ酸配列、配列番号240のVLFWR3アミノ酸配列、または配列番号241のVLFWR4アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態41の多機能性分子。
(i)配列番号253のアミノ酸配列(またはそれと少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および
(ii)配列番号258のアミノ酸配列(またはそれと少なくとも約93%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態41または42のいずれかの多機能性分子。
(ii)多機能性分子とTRBC2を発現するリンパ球との間の結合が、多機能性分子とTRBC2を発現しないリンパ球との間の結合よりも10、20、30、40、または50倍を超えて大きい、実施形態2から47のいずれか1つの多機能性分子。
54.免疫細胞エンゲージャーが、免疫細胞、例えば、エフェクター細胞に結合するが活性化しない、実施形態52の多機能性分子。
60.NK細胞エンゲージャーが、NK細胞とエンゲージすることができる、実施形態58または59のいずれかの多機能性分子。
(i)NKp30、NKp46、NKG2D、もしくはCD16のエピトープ、例えば、本明細書に記載されるように、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、もしくは抗CD16抗体分子によって認識されるエピトープと同一もしくは類似のエピトープに特異的に結合し;
(ii)本明細書に記載されるように、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、もしくは抗CD16抗体分子と同一もしくは類似の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示し;
(iii)本明細書に記載されるように、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、もしくは抗CD16抗体分子の結合を阻害し、例えば、競合的に阻害し;
(iv)本明細書に記載されるように、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、もしくは抗CD16抗体分子と同一もしくは重複するエピトープと結合し;または
(v)本明細書に記載されるように、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、もしくは抗CD16分子との結合に競合し、および/または同一のエピトープと結合する、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
65.リンパ腫細胞またはリンパ球の溶解が、NKp30によって媒介される、実施形態57から64のいずれかの多機能性分子。
(i)配列番号6000の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6002のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号6063の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6064のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号7293のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態57から68のいずれかの多機能性分子。
(i)配列番号6000の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列、配列番号6001のVHCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号6002のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号6063の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列、配列番号6064のVLCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号7293のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態69の多機能性分子。
(1)配列番号6003の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6004のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6005のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6006のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれから1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および/または
(2)配列番号6066の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6067のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号7292のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6069のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態57から70のいずれかの多機能性分子。
(1)配列番号6003の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列、配列番号6004のVHFWR2アミノ酸配列、配列番号6005のVHFWR3アミノ酸配列、または配列番号6006のVHFWR4アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および
(3)配列番号6066の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列、配列番号6067のVLFWR2アミノ酸配列、配列番号7292のVLFWR3アミノ酸配列、または配列番号6069のVLFWR4アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態71の多機能性分子。
(i)配列番号6121のアミノ酸配列(または配列番号6121と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号7294のアミノ酸配列(または配列番号7294と少なくとも約93%、95%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態57から72のいずれか1つの多機能性分子。
(i)配列番号6007の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6008のVHCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6009のVHCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および
(ii)配列番号6070の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6071のVLCDR2アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、および/または配列番号6072のVLCDR3アミノ酸配列(または1、2、3、もしくは4個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態57から68のいずれかの多機能性分子。
(i)配列番号6007の重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)アミノ酸配列、配列番号6008のVHCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号6009のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号6070の軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)アミノ酸配列、配列番号6071のVLCDR2アミノ酸配列、および/または配列番号6072のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態110の多機能性分子。
(1)配列番号6010の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6011のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6012のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6013のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、および/または
(2)配列番号6073の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6074のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、配列番号6075のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)、または配列番号6076のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1、2、3、4、5、もしくは6個以下の突然変異、例えば置換、付加、または欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態57から68、110、または111のいずれかの多機能性分子。
(1)配列番号6010の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列、配列番号6011のVHFWR2アミノ酸配列、配列番号6012のVHFWR3アミノ酸配列、または配列番号6013のVHFWR4アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および
(3)配列番号6073の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列、配列番号6074のVLFWR2アミノ酸配列、配列番号6075のVLFWR3アミノ酸配列、または配列番号6076のVLFWR4アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、実施形態112の多機能性分子。
(i)配列番号6122のアミノ酸配列(または配列番号6122と少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVH、および/または
(ii)配列番号6136のアミノ酸配列(または配列番号6136と少なくとも約93%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVL
を含む、実施形態57から68または110から113のいずれかの多機能性分子。
155.リンパ腫細胞の溶解が、NKp46によって媒介される、実施形態154の多機能性分子。
163.リンパ腫細胞の溶解が、NKG2Dによって媒介される、実施形態162の多機能性分子。
174.リンパ腫細胞の溶解が、CD16によって媒介される、実施形態162の多機能性分子。
182.NK細胞エンゲージャーが、NKp44またはNKp46のリガンド、例えば、ウイルスHAである、実施形態181の多機能性分子。
184.NK細胞エンゲージャーが、CD16のリガンド、例えば、CD16a/bリガンド、例えば、抗体Fc領域をさらに含むCD16a/bリガンドである、実施形態181の多機能性分子。
192.サイトカイン分子が、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-7(IL-7)、インターロイキン-12(IL-12)、インターロイキン-15(IL-15)、インターロイキン-18(IL-18)、インターロイキン-21(IL-21)、もしくはインターフェロンγ、またはそれらの断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組合せから選択される、実施形態191の多機能性分子。
193.サイトカイン分子が、単量体または二量体である、実施形態191または192の多機能性分子。
197.サイトカイン阻害剤分子がTGF-ベータ阻害剤である、実施形態196の多機能性分子。
207.TRAIL分子が、例えば野生型TRAILポリペプチドに対して、短縮されたTRAILポリペプチドを含む、実施形態205または206のいずれかの多機能性分子。
213.細胞死受容体シグナルエンゲージャーが、細胞死受容体、例えば、細胞死受容体4(DR4)または細胞死受容体5(DR5)に特異的に結合する抗原結合性ドメインを含む、実施形態202から204のいずれかの多機能性分子。
215.細胞死受容体に特異的に結合する抗原結合性ドメインがDR5に結合する、実施形態213または214のいずれかの多機能性分子。
228.T細胞エンゲージャーが、TCRβに結合する(例えば、一部の実施形態では、活性化する)抗原結合性ドメイン(例えば、抗体分子またはその断片)を含む、実施形態227の多機能性分子。
231.T細胞エンゲージャーが、TRBC1またはTRBC2を発現するリンパ腫細胞またはリンパ球に結合することができる、またはそれに結合する、実施形態227から229のいずれかの多機能性分子。
239.間質改変部分が、間質または細胞外マトリックス(ECM)成分のレベルまたは産生を減少させること;腫瘍線維症を減少させること;間質における腫瘍の輸送を増加させること;腫瘍の灌流を改善すること;腫瘍の微小血管系を拡張すること;腫瘍における間質液圧力(IFP)を減少させること;または腫瘍または腫瘍血管系への薬剤、例えばがん治療剤または細胞療法剤の浸透または拡散を減少させるかもしくは増強することのうちの1つまたは複数をもたらす、実施形態238の多機能性分子。
241.多機能性分子が、
(i)免疫細胞エンゲージャー(例えば、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー)およびサイトカイン分子、
(ii)免疫細胞エンゲージャー(例えば、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー)およびサイトカイン阻害剤分子、
(iii)免疫細胞エンゲージャー(例えば、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー)および細胞死受容体シグナルエンゲージャー、
(iv)免疫細胞エンゲージャー(例えば、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー)および間質改変部分、
(v)サイトカイン分子および間質改変部分、
(vi)サイトカイン分子および細胞死受容体シグナルエンゲージャー、
(vii)サイトカイン阻害剤分子および間質改変部分、
(viii)サイトカイン阻害剤分子および細胞死受容体シグナルエンゲージャー、
(ix)免疫細胞エンゲージャー(例えば、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー)、サイトカイン分子、細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および間質改変部分、または
(x)免疫細胞エンゲージャー(例えば、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャー)、サイトカイン阻害剤分子、細胞死受容体シグナルエンゲージャー、および間質改変部分
を含む、実施形態1から240のいずれかの多機能性分子。
A,B-[二量体化モジュール]-C,-D
を含み、式中:
(a)二量体化モジュールは、免疫グロブリン定常ドメイン、例えば、重鎖定常ドメイン(例えば、ホモ二量体もしくはヘテロ二量体重鎖定常領域、例えば、Fc領域)、または免疫グロブリン可変領域(例えば、Fab領域)の定常ドメインを含み;
(b)A,B、C、およびDは、独立して、不在であるか;(i)TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメイン;(ii)T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、またはマクロファージ細胞エンゲージャーから選択される免疫細胞エンゲージャー;(iii)サイトカイン分子またはサイトカイン阻害剤分子;(iv)細胞死受容体シグナルエンゲージャー;または(v)間質改変部分であり、ただし、
A,B、C、およびDのうちの少なくとも1つ、2つ、または3つのは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、
残りのA、B、C、およびDのいずれかは、不在であるか、または免疫細胞エンゲージャー、サイトカイン分子、サイトカイン阻害剤分子、細胞死受容体シグナルエンゲージャー、または間質改変部分のうちの1つを含む、実施形態1から241のいずれか1つの多機能性分子。
(2)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30または抗NKp46抗体分子を含み;
(3)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、サイトカイン分子を含み;
(4)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、サイトカイン阻害剤分子を含み;
(5)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(6)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、間質改変部分を含み;
(7)Aは、TRBC1またはTRBC2に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子を含み;
(8)Aは、TRBC1またはTRBC2に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子を含み;
(9)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、サイトカイン分子を含み;
(10)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、サイトカイン阻害剤分子を含み;
(11)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(12)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、間質改変部分を含み;
(13)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子を含み;
(14)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子を含み;
(15)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、サイトカイン分子を含み;
(16)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、サイトカイン阻害剤分子を含み;
(17)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(18)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、間質改変部分を含み;
(19)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)サイトカイン分子を含み;
(20)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)サイトカイン阻害剤分子を含み;
(21)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(22)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)間質改変部分を含み;
(23)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)サイトカイン分子を含み;
(24)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)サイトカイン阻害剤分子を含み;
(25)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(26)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)間質改変部分を含み;
(27)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)サイトカイン分子および(b)間質改変部分を含み;
(28)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)サイトカイン分子および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(29)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)サイトカイン阻害剤分子および(b)間質改変部分を含み;
(30)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)サイトカイン阻害剤分子および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(31)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、B、C、またはDは、(a)細胞死受容体シグナルエンゲージャーおよび(b)間質改変部分を含み;
(32)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)サイトカイン分子を含み;
(33)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)サイトカイン阻害剤分子を含み;
(34)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(35)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)間質改変部分を含み;
(36)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)サイトカイン分子を含み;
(37)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)サイトカイン阻害剤分子を含み;
(38)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(39)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)間質改変部分を含み;
(40)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)サイトカイン分子および(b)間質改変部分を含み;
(41)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)サイトカイン分子および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(42)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)サイトカイン阻害剤分子および(b)間質改変部分を含み;
(43)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)サイトカイン阻害剤分子および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(44)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Bは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、CまたはDは、(a)間質改変部分および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(45)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)サイトカイン分子を含み;
(46)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)サイトカイン阻害剤分子を含み;
(47)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(48)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30、抗NKp46、抗NKG2D、または抗CD16抗体分子、および(b)間質改変部分を含み;
(49)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)サイトカイン分子を含み;
(50)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)サイトカイン阻害剤分子を含み;
(51)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(52)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)免疫細胞エンゲージャー、例えば、T細胞エンゲージャー、例えば、抗TCRβV抗体分子、および(b)間質改変部分を含み;
(53)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)サイトカイン分子および(b)間質改変部分を含み;
(54)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)サイトカイン分子および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;
(55)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)サイトカイン阻害剤分子および(b)間質改変部分を含み;
(56)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)サイトカイン阻害剤分子および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含み;または
(57)Aは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインを含み、Cは、TRBC1またはTRBC2に優先的に結合する第2の抗原結合性ドメインを含み、BまたはDは、(a)間質改変部分および(b)細胞死受容体シグナルエンゲージャーを含む、実施形態242の多機能性分子。
249.ペプチドリンカーが、GlyおよびSerを含む、248の多機能性分子。
251.(i)TRBC1に優先的に結合する第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)NK細胞エンゲージャー、例えば、抗NKp30抗体分子、抗NKp46抗体分子、抗NKG2D抗体分子、または抗CD16抗体分子と
を含む多機能性分子。
254.NK細胞エンゲージャーが、抗NKp46抗体分子を含む、実施形態251の多機能性分子。
255A.NK細胞エンゲージャーが、抗CD16抗体分子を含む、請求項251の多機能性分子。
(ii)細胞死受容体シグナルエンゲージャーと
を含む多機能性分子。
(ii)T細胞エンゲージャー、例えば、TCRベータV鎖(TCRBV)に結合する抗原結合性ドメインと
を含む多機能性分子。
(ii)サイトカイン阻害剤分子、例えば、TGF-ベータ阻害剤と
を含む多機能性分子。
263.多機能性分子が、多価で、例えば、二価、三価、四価、五価、六価、七価、八価、九価、または十価で、TRBC1、TRBC2、または腫瘍抗原に結合する、実施形態1または3から261のいずれか1つの多機能性分子。
267.多機能性分子が、例えば免疫細胞エンゲージャーを介して、多価で、例えば、二価、三価、四価、五価、六価、七価、八価、九価、または十価で、免疫細胞に結合する、実施形態1から265のいずれか1つの多機能性分子。
268A.抗体依存性細胞食作用(ADCP)を媒介する重鎖定常領域、例えば、Fc領域をさらに含む、先行するいずれかの実施形態の多機能性分子。
269A.表2~5から選択される1つまたは複数のCDR、フレームワーク領域、可変ドメイン、重鎖もしくは軽鎖、または抗原結合性ドメイン、またはそれと実質的に同一の配列を含む、TRBC1と結合する抗体分子。
271.実施形態270の核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクター。
273.実施形態1から269Eのいずれか1つの多機能性分子または抗体分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件、例えば、遺伝子発現および/またはホモまたはヘテロ二量体化に適した条件下で、実施形態272の宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
275.がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態1から269のいずれか1つの多機能性分子を投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
必要に応じて、TRBC1を含むT細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、および
TRBC1を含むT細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与するステップ
をさらに含む、実施形態276の方法。
278A.がん、例えばリンパ腫または白血病を処置する方法であって、
対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、それを必要とする対象に、請求項1から269のいずれか1つの多機能性分子を投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
必要に応じて、TRBC2を含むT細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、および
TRBC2を含むT細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与するステップ
をさらに含む、実施形態276の方法。
281.対象が、TRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有する、実施形態275から278のいずれかの方法。
283.実施形態1から269Eのいずれかの多機能性分子または抗体分子を使用して、がんの処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象がTRBC1またはTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ(例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ)を含み、
対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定せず、
対象がTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない、方法。
TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定したことに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置する(例えば、それを対象に投与する)ステップ
をさらに含む、実施形態283の方法。
288.血液がんが、白血病またはリンパ腫である、実施形態287の方法。
289.血液がんが、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリーセル白血病、急性単球性白血病(AMoL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、または大顆粒リンパ球性白血病)、リンパ腫(例えば、AIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫(例えば、古典的ホジキンリンパ腫または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫)、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫)またはT細胞非ホジキンリンパ腫(菌状息肉腫、未分化大細胞型リンパ腫、または前駆体T-リンパ芽球性リンパ腫))、中枢神経系原発リンパ腫、セザリー症候群、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症)、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫/形質細胞腫、骨髄異形成症候群、または骨髄異形成の/骨髄増殖性新生物から選択される、実施形態288の方法。
292.第2の治療的処置を施すステップをさらに含む、実施形態275から291のいずれかの方法。
294.治療剤が、化学療法剤、または生物剤から選択される、実施形態293の方法。
一部の実施形態では、多機能性分子は、TRBC1標的免疫細胞を含むT細胞受容体の表面上の腫瘍抗原を(例えば、免疫細胞エンゲージャーを介して)、TRBC1を含むT細胞受容体を示すリンパ腫細胞(例えば、T細胞)に結合する抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、多機能性分子は、免疫細胞エンゲージャーを含む。「免疫細胞係合体」とは、免疫細胞、例えば、免疫応答に関与する細胞に結合および/または活性化する1つまたは複数の結合特異性を指す。実施形態では、免疫細胞は、T細胞、NK細胞、B細胞、樹状細胞、および/またはマクロファージ細胞から選択される。免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、受容体分子(例えば、全長受容体、受容体断片、またはそれらの融合体(例えば、受容体-Fc融合体))、または免疫細胞抗原(例えば、T細胞、NK細胞抗原、B細胞抗原、樹状細胞抗原、および/またはマクロファージ細胞抗原)に結合するリガンド分子(例えば、全長リガンド、リガンド断片、またはそれらの融合体(例えば、リガンド-Fc融合体))であり得る。実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、標的免疫細胞に特異的に結合し、例えば、標的免疫細胞に優先的に結合する。例えば、免疫細胞エンゲージャーが抗体分子である場合、それは、約10nM未満の解離定数で、免疫細胞抗原(例えば、T細胞抗原、NK細胞抗原、B細胞抗原、樹状細胞抗原、および/またはマクロファージ細胞抗原)に結合する。
本明細書で使用される場合、冠詞「ある(a)」および「ある(an)」は、冠詞の文法的対象物の1つまたは複数、例えば、少なくとも1つを指す。用語「ある(a)」または「ある(an)」の使用は、本明細書における用語「含んでいる」と共に使用される場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」および「1または1を超える」の意味とも一致する。
2つのアミノ酸配列または2つの核酸配列の同一性パーセントを決定するため、最適な比較目的のために配列がアラインメントされる(例えば、最適アラインメントのために、第1および第2アミノ酸または核酸配列の1つまたは両方にギャップが導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る)。好ましい実施形態では、比較目的のためにアラインされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、さらに好ましくは少なくとも50%、60%、なおさらに好ましくは少なくとも70%、80%、90%、100%である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第1配列の位置が、第2配列での対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置にて同一である(本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい)。
用語「アミノ酸」は、天然または合成のいずれであっても、アミノ官能性と酸官能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得るすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸には、天然に存在するアミノ酸;そのアナログ、誘導体および同族体;バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ;ならびに先述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、DまたはL光学異性体とペプチド模倣体の両方を含む。
抗体分子
一実施形態では、抗体分子は、がん抗原、例えば、腫瘍抗原または間質抗原に結合する。一部の実施形態では、がん抗原は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのがん抗原である。他の実施形態では、抗体分子は、免疫細胞抗原、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトの免疫細胞抗原に結合する。例えば、抗体分子は、がん抗原または免疫細胞抗原上のエピトープ、例えば、線形エピトープまたは立体構造エピトープに特異的に結合する。
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を表し示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法(例えば、組換え法)によって作製することができる。
抗体を生成するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は、当該技術分野において公知である(例えば、Ladnerら、米国特許第5,223,409号;Kangら、国際公開WO92/18619;Dowerら、国際公開WO91/17271;Winterら、国際公開WO92/20791;Marklandら、国際公開WO92/15679;Breitlingら、国際公開WO93/01288;McCaffertyら、国際公開WO92/01047;Garrardら、国際公開WO92/09690;Ladnerら、国際公開WO90/02809;Fuchsら、(1991) Bio/Technology 9:1370~1372ページ;Hayら、(1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81~85ページ;Huseら、(1989) Science 246:1275~1281ページ;Griffthsら、(1993) EMBO J 12:725~734ページ;Hawkinsら、(1992) J Mol Biol 226:889~896ページ;Clacksonら、(1991) Nature 352:624~628ページ;Gramら、(1992) PNAS 89:3576~3580ページ;Garradら、(1991) Bio/Technology 9:1373~1377ページ;Hoogenboomら、(1991) Nuc Acid Res 19:4133~4137ページ;およびBarbasら、(1991) PNAS 88:7978~7982ページ(これらのすべての内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に記載される通りである)。
本明細書で定義される多特異性および多機能性分子の例示的な構造は、全体を通じて記載されている。例示的な構造は、Weidle Uら、(2013) The Intriguing Options of Multispecific Antibody Formats for Treatment of Cancer. Cancer Genomics & Proteomics 10: 1~18ページ(2013);およびSpiess Cら、(2015) Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies. Molecular Immunology 67: 95~106ページ(これらのそれぞれの全内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)にさらに記載されている。
実施形態では、抗体分子は、CDRグラフト化スキャフォールドドメインである。実施形態では、スキャフォールドドメインは、フィブロネクチンドメイン、例えば、フィブロネクチンIII型ドメインに基づく。フィブロネクチンIII型(Fn3)ドメインの全体的なフォールドは、最小の機能的抗体断片、抗体重鎖の可変ドメインのそれに密接に関係する。Fn3の末端には3つのループがあり、BC、DEおよびFGループの位置は、抗体のVHドメインのCDR1、2および3のそれにおおよそ対応する。Fn3はジスルフィド結合を有さず、したがって、Fn3は、抗体およびそれらの断片とは異なり、還元条件下で安定である(例えば、WO98/56915、WO01/64942、WO00/34784を参照)。Fn3ドメインは、例えば、本明細書に記載の抗原/マーカー/細胞に結合するドメインを選択するために、(例えば、本明細書に記載のCDRまたは超可変ループを使用して)修飾または変更することができる。
抗体のNまたはC末端に取り付けられた追加の結合性実体を含有する様々なフォーマットを生成することができる。単鎖またはジスルフィド安定化FvもしくはFabを有するこれらの融合物は、各抗原に対して二価の結合特異性を有する四価分子の生成をもたらす。IgGとのscFvおよびscFabの組合せは、3つまたはより多くの異なる抗原を認識することができる分子の産生を可能にする。
抗体-Fab融合物は、第1の標的に対する伝統的な抗体および抗体重鎖のC末端に融合した第2の標的に対するFabを含む二特異性抗体である。一般的に、抗体およびFabは共通の軽鎖を有する。抗体融合物は、(1)標的融合物のDNA配列を操作すること、および(2)標的DNAを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Coloma, Jら、(1997) Nature Biotech 15:159によって記載されるように、抗体-scFv融合物は、CH3ドメインのC末端とscFvのN末端との間の(Gly)-Serリンカーによって連結されてもよいようである。
抗体-scFv融合物
抗体-scFv融合物は、伝統的な抗体および抗体重鎖のC末端に融合した特有の特異性のscFvを含む二特異性抗体である。scFvは、直接的にまたはリンカーペプチドを通じてscFvの重鎖を通じてC末端に融合させることができる。抗体融合物は、(1)標的融合物のDNA配列を操作すること、および(2)標的DNAを好適な宿主細胞にトランスフェクトして融合タンパク質を発現させることにより産生させることができる。Coloma, Jら、(1997) Nature Biotech 15:159によって記載されるように、抗体-scFv融合物は、CH3ドメインのC末端とscFvのN末端との間の(Gly)-Serリンカーによって連結されてもよいようである。
関連するフォーマットは、より短いリンカー配列によってVドメインのN末端に配置された第2の特異性のVHおよびVLドメインから構成される二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD)である。
ミニ抗体としても公知のFc含有実体は、scFvを定常重鎖領域ドメイン3のC末端(CH3-scFv)および/または異なる特異性を有する抗体のヒンジ領域(scFv-ヒンジ-Fc)に融合させることにより生成することができる。IgGのCH3ドメインのC末端に融合した(ペプチドリンカーを有さない)ジスルフィド安定化可変ドメインを有する三価の実体もまた作製することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される多特異性分子は、免疫グロブリン定常領域(例えば、Fc領域)を含む。例示的なFc領域は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の重鎖定常領域、より特には、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の重鎖定常領域から選択することができる。
ヘテロ二量体化抗体分子および作製方法
正しくない重鎖対合の問題に対処するために多特異性抗体を産生する様々な方法が開示されてきた。例示的な方法は以下に記載される。例示的な多特異性抗体フォーマットおよび前記多特異性抗体を作製する方法もまた、例えば、Speissら、Molecular Immunology 67(2015)95~106ページ、およびKleinら、mAb 4:6、653~663ページ、2012年11月/12月(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
米国特許第5,731,116号、米国特許第7,476,724号およびRidgway, Jら、(1996)Prot. Engineering 9(7):617~621ページに記載されるノブ・イン・ホールは、概して、(1)1つまたは両方の抗体のCH3ドメインを突然変異させてヘテロ二量体化を促進すること、および(2)ヘテロ二量体化を促進する条件下で突然変異した抗体を組み合わせることを伴う。「ノブ」または「突起」は、典型的には、親抗体中の小さいアミノ酸をより大きいアミノ酸で置き換えること(例えば、T366YまたはT366W)により作出され、「ホール」または「孔」は、親抗体中のより大きい残基をより小さいアミノ酸で置き換えること(例えば、Y407T、T366S、L368Aおよび/またはY407V)により作出される。
鎖交換操作ドメイン(SEED)C(H)3ヘテロ二量体を工作することによって二特異性かつ非対称性の融合タンパク質の設計をサポートするヘテロ二量体Fcプラットフォームが公知である。ヒトIgGおよびIgA C(H)3ドメインのこれらの誘導体は、ヒトIgAおよびIgG C(H)3配列の交互のセグメントから構成される相補的なヒトSEED C(H)3ヘテロ二量体を作出する。もたらされるSEED C(H)3ドメインの対は、哺乳動物細胞中で発現された場合に優先的に会合してヘテロ二量体を形成する。SEEDボディ(Sb)融合タンパク質は、1つまたは複数の融合パートナーに遺伝子連結されていてもよい[IgG1ヒンジ]-C(H)2-[SEED C(H)3]からなる(例えば、Davis JHら、「SEEDbodies: fusion proteins based on strand exchange engineered domain (SEED) CH3 heterodimers in an Fc analogue platform for asymmetric binders or immunofusions and bispecific antibodies.」、Protein Eng Des Sel 2010;23:195~202ページ;PMID:20299542および米国特許第8871912号(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)を参照)。
デュオボディ
正しい重鎖対合を有する二特異性抗体を産生するための「デュオボディ」技術は公知である。デュオボディ技術は、産生後交換反応において安定な二特異性ヒトIgG1抗体を生成するための3つの基本的なステップを伴う。第1のステップにおいて、第3の定常(CH3)ドメイン中に単一のマッチした突然変異をそれぞれ含有する2つのIgG1が、標準的な哺乳動物組換え細胞系を使用して別々に産生される。その後に、これらのIgG1抗体は、回収および精製のための標準的な方法に従って精製される。産生および精製後(産生後)、2つの抗体は調整された実験室条件下で組み換えられて、非常に高い収率(典型的には>95%)で二特異性抗体産物をもたらす(例えば、Labrijnら、PNAS 2013;110(13):5145~5150ページおよびLabrijnら、Nature Protocols 2014;9(10):2450~63ページ(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)を参照)。
ホモ二量体形成が静電気的に不都合であるように荷電性アミノ酸を有するCH3アミノ酸変化を使用して多特異性抗体を作製する方法が開示されている。EP1870459およびWO2009089004は、宿主細胞中での異なる抗体ドメインの共発現の際のヘテロ二量体形成に有利に働くための他の戦略を記載する。これらの方法において、重鎖定常ドメイン3(CH3)、両方のCH3ドメイン中のCH3-CH3境界部を作り上げる1つまたは複数の残基は、ホモ二量体形成が静電気的に不都合であり、かつヘテロ二量体化が静電気的に好都合であるように荷電性アミノ酸で置き換えられる。静電相互作用を使用して多特異性分子を作製する追加の方法は、米国特許出願公開第20100015133号、米国特許第8592562B2号、米国特許第9200060B2号、米国特許出願公開第20140154254A1号、および米国特許第9358286A1号を含む参考文献(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
軽鎖誤対合は、二特異性IgGの均質な調製物を生成するために回避される必要がある。これを達成する1つのやり方は、共通軽鎖の原理、すなわち、1つの軽鎖を共有するが依然として別々の特異性を有する2つのバインダーを組み合わせることの使用を通じたものである。単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変重鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変軽鎖を提供することによる。共通軽鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許第7183076B2号、米国特許出願公開第20110177073A1号、EP2847231A1、WO2016079081A1、およびEP3055329A1(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
軽鎖誤対合を低減するための別のオプションはCrossMab技術であり、これは、二特異性抗体の1つの半分のFab中のCH1およびCLドメインを交換することによって非特異的L鎖誤対合を回避する。そのようなクロスオーバーバリアントは結合特異性および親和性を保持するが、L鎖誤対合が予防されるように2つのアームを異なるものとさせる。(Kleinら、上掲に総説されるように)CrossMab技術は、正しい対合の形成を促進するように重鎖と軽鎖との間のドメインスワッピングを伴う。簡潔に述べれば、2つの別個の軽鎖-重鎖対を使用することによって2つの抗原に結合し得る二特異性IgG様CrossMab抗体を構築するために、2ステップ修飾プロセスが応用される。最初に、二量体化境界部は、ヘテロ二量体化アプローチ、例えば、ノブ・イントゥー・ホール(KiH)技術を使用して各重鎖のC末端中に操作されて、1つの抗体(例えば、抗体A)および第2の抗体(例えば、抗体B)からの2つの別個の重鎖のヘテロ二量体のみが効率的に形成されることが確実にされる。次に、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)ドメインを一貫したままに保って、1つの抗体の定常重鎖1(CH1)および定常軽鎖(CL)ドメインが交換される(抗体A)。CH1およびCLドメインの交換は、修飾抗体(抗体A)軽鎖は修飾抗体(抗体A)重鎖とのみ効率的に二量体化し、非修飾抗体(抗体B)軽鎖は非修飾抗体(抗体B)重鎖とのみ効率的に二量体化するため、所望の二特異性CrossMabのみが効率的に形成されることを確実にした(例えば、Cain, C.、SciBX 4(28);doi:10.1038/scibx.2011.783(その内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)を参照)。
単量体の混合物からの所望の二特異性抗体の形成を増強する例示的な方法は、二特異性抗体のヘテロマー可変軽鎖領域のそれぞれと相互作用するための共通の可変重鎖を提供することによる。共通重鎖を有する二特異性抗体の組成物およびその産生方法は、例えば、米国特許出願公開第20120184716号、米国特許出願公開第20130317200号、および米国特許出願公開第20160264685A1号(これらのそれぞれの内容はこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
正しい軽鎖対合を有する多特異性抗体の代替的な組成物およびその産生方法としては、様々なアミノ酸修飾が挙げられる。例えば、Zymeworksは、軽鎖と重鎖との間の境界部の部分であり、各重鎖と所望の軽鎖との優先的な対合を作製する、CH1および/もしくはCLドメイン中の1つもしくは複数のアミノ酸修飾、VHおよび/もしくはVLドメイン中の1つもしくは複数のアミノ酸修飾、またはこれらの組合せを有し、それによって、ヘテロ二量体対の2つの重鎖および2つの軽鎖が細胞中で共発現された場合に、第1のヘテロ二量体の重鎖が、他のものよりも軽鎖の1つと優先的に対合する、ヘテロ二量体を記載する(例えば、WO2015181805を参照)。他の例示的な方法は、WO2016026943(Argen-X)、米国特許出願公開第20150211001号、米国特許出願公開第20140072581A1号、米国特許出願公開第20160039947A1号、および米国特許出願公開第20150368352号に記載されている。
ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む多特異性分子(例えば、多特異性抗体分子)は、ヘテロ二量体化を可能とするために使用することができる。ラムダ軽鎖ポリペプチドおよびカッパ軽鎖ポリペプチドを含む二特異性抗体分子を生成する方法は、2017年9月22日に出願されたPCT/US17/53053に開示され、これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる。
第1のエピトープに特異的なラムダ軽鎖ポリペプチド1(LLCP1)、
第1のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド1(HCP1)、
第2のエピトープに特異的なカッパ軽鎖ポリペプチド2(KLCP2)、および
第2のエピトープに特異的な重鎖ポリペプチド2(HCP2)
を含む。
LLCP1は、HCP2に対してよりもHCP1に対してより高い親和性を有し、かつ/または
KLCP2は、HCP1に対してよりもHCP2に対してより高い親和性を有する。
HCP1は、HCP1の第2の分子に対してよりもHCP2に対してより高い親和性を有し、かつ/または
HCP2は、HCP2の第2の分子に対してよりもHCP1に対してより高い親和性を有する。
(i)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1の重鎖可変領域(第1のVH)、第1のCH1、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のCH2、第1のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)を提供するステップ、
(ii)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2の重鎖可変領域(第2のVH)、第2のCH1、第2の重鎖定常領域(例えば、第2のCH2、第2のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)を提供するステップ、
(iii)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1のVH)と優先的に会合するラムダ鎖ポリペプチド(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLλ)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLλ)、または両方)を提供するステップ、および
(iv)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2のVH)と優先的に会合するカッパ鎖ポリペプチド(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLκ)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLκ)、または両方)を提供するステップ
を含む。
実施形態では、(i)~(iv)(例えば、(i)~(iv)をコードする核酸)は、単一の細胞、例えば、単一の哺乳動物細胞、例えば、CHO細胞に導入される。実施形態では、(i)~(iv)は、細胞中で発現される。
(i)第1の重鎖ポリペプチド(HCP1)(例えば、第1の重鎖可変領域(第1のVH)、第1のCH1、第1の重鎖定常領域(例えば、第1のCH2、第1のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)であって、例えば、第1のエピトープに結合する、HCP1、
(ii)第2の重鎖ポリペプチド(HCP2)(例えば、第2の重鎖可変領域(第2のVH)、第2のCH1、第2の重鎖定常領域(例えば、第2のCH2、第2のCH3、または両方)のうちの1つ、2つ、3つまたはすべてを含む重鎖ポリペプチド)であって、例えば、第2のエピトープに結合する、HCP2、
(iii)第1の重鎖ポリペプチド(例えば、第1のVH)と優先的に会合するラムダ軽鎖ポリペプチド(LLCP1)(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLl)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLl)、または両方)であって、例えば、第1のエピトープに結合する、LLCP1、および
(iv)第2の重鎖ポリペプチド(例えば、第2のVH)と優先的に会合するカッパ軽鎖ポリペプチド(KLCP2)(例えば、ラムダ軽鎖可変領域(VLk)、ラムダ軽鎖定常鎖(VLk)、または両方)であって、例えば、第2のエピトープに結合する、KLCP2
を含む。
TRBC1およびTRBC2抗原結合性ドメイン
本開示は、とりわけ、リンパ腫細胞(例えば、T細胞)上の腫瘍抗原に結合する1つまたは複数の抗原結合性ドメインを含む、例えば、それらを含有するように操作されている、抗体分子、例えば、多特異性(例えば、二特異性、三特異性、四特異性)または多機能性分子を提供する。一部の実施形態では、腫瘍抗原はTRBC1またはTRBC2を含むT細胞受容体を含む。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、TRBC1を含むT細胞受容体に(例えば、TRBC2を含むT細胞受容体と比べて)優先的に結合する。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、TRBC2を含むT細胞受容体に(例えば、TRBC1を含むT細胞受容体と比べて)優先的に結合する。一部の実施形態では、多機能性分子は、TRBC1またはTRBC2を発現するリンパ球を選択的に標的とする1つまたは複数の抗原結合性ドメインを含む、例えば、それらを含有するように操作されている。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、TRBC1を含むT細胞受容体またはTRBC2を含むT細胞受容体を発現するリンパ球を選択的に標的とする。
一部の実施形態では、TRBC1を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号251のアミノ酸配列(または配列番号251と少なくとも約77%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含むVHを含む。一部の実施形態では、TRBC1を標的とする抗原結合性ドメインは、配列番号251のアミノ酸配列を含むVHを含む。
一部の実施形態では、本開示は、TRBC1およびNKp30に結合する多機能性抗体分子を特徴とする。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は図29A~29Dのいずれかに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗TRBC1 Fabを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗TRBC1 scFvを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗NKp30 Fabを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は抗NKp30 scFvを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗TRBC1 Fabおよび抗NKp30 scFvを含む、例えば、図29Aに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗TRBC1 Fabおよび抗NKp30 Fabを含む、例えば、図29Bに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗NKp30 Fabおよび抗TRBC1 scFvを含む、例えば、図29Cに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、抗TRBC1 scFvおよび抗NKp30 scFvを含む、例えば、図29Dに示される構成を含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、本明細書に開示される抗TRBC1抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、本明細書に開示される抗NKp30抗原結合性ドメインを含む。
一部の実施形態では、多機能性抗体分子は、配列番号7351(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、配列番号7302(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VH、および配列番号7309(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VLを含む。一部の実施形態では、抗TRBC1/NKp30抗体分子は、配列番号7351(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、および配列番号7311(またはそれと少なくとも85%、90%、95%もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 scFvを含む。一部の実施形態では、抗TRBC1/NKp30抗体分子は、配列番号7382、7380、および7383(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)を含む。
多機能性抗体エフェクター機能およびFcバリアント
一部の実施形態では、本明細書に開示される多機能性分子(例えば、抗TRBC1/NKp30抗体分子または抗TRBC2/NKp30抗体分子)は、例えば、本明細書に記載されるFc領域を含む。一部の実施形態では、Fc領域は、野生型Fc領域、例えば、野生型ヒトFc領域である。一部の実施形態では、Fc領域は、バリアント、例えば、Fc領域において少なくとも1個のアミノ酸残基の付加、置換または欠失を含むFc領域を含み、これは、例えば、少なくとも1つのFc受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす。
別の態様では、本開示は、抗体分子、例えば、TRBC1に結合するモノクローナル抗体分子、またはその断片を特徴とする。
配列番号215の重鎖フレームワーク領域1(VHFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号216のVHFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号217のVHFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、および/または配列番号218のVHFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
配列番号238の軽鎖フレームワーク領域1(VLFWR1)アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号239のVLFWR2アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、配列番号240のVLFWR3アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)、および/または配列番号241のVLFWR4アミノ酸配列(またはそれからの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つ以下の突然変異、例えば、置換、付加、もしくは欠失を有する配列)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYVMHWVRQAPGQGLEWMGFINPYNDDIQSNERFRGRVTITSDKSTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYNFDGAYRFFDFWGQGTLVTVSSGSASAPTLFPLVSCENSPSDTSSVAVGCLAQDFLPDSITFSWKYKNNSDISSTRGFPSVLRGGKYAATSQVLLPSKDVMQGTDEHVVCKVQHPNGNKEKNVPLPVIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVPDQDTAIRVFAIPPSFASIFLTKSTKLTCLVTDLTTYDSVTISWTRQNGEAVKTHTNISESHPNATFSAVGEASICEDDWNSGERFTCTVTHTDLPSPLKQTISRPKGVALHRPDVYLLPPAREQLNLRESATITCLVTGFSPADVFVQWMQRGQPLSPEKYVTSAPMPEPQAPGRYFAHSILTVSEEEWNTGETYTCVVAHEALPNRVTERTVDKSTGKPTLYNVSLVMSDTAGTCY(配列番号6173)。
MKNHLLFWGVLAVFIKAVHVKAQEDERIVLVDNKCKCARITSRIIRSSEDPNEDIVERNIRIIVPLNNRENISDPTSPLRTRFVYHLSDLCKKCDPTEVELDNQIVTATQSNICDEDSATETCYTYDRNKCYTAVVPLVYGGETKMVETALTPDACYPD(配列番号6174)。
サイトカインは、一般に、例えば、シグナル伝達経路を通じて、細胞活性に影響を及ぼすポリペプチドである。よって、多特異性または多機能性ポリペプチドのサイトカインは有用であり、細胞膜の外側からシグナルを伝達して細胞内の応答をモジュレートする受容体媒介性のシグナル伝達と関連付けられ得る。サイトカインは、免疫応答のメディエーターであるタンパク質性のシグナル伝達化合物である。それらは、増殖、分化および細胞生存/アポトーシスを含む多くの異なる細胞機能を制御し、サイトカインはまた、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含むいくつかの病態生理学的プロセスに関与する。サイトカインは、自然免疫系(単球、マクロファージ、樹状細胞)ならびに適応免疫系(TおよびB細胞)の両方の様々な細胞によって様々な刺激下で合成される。サイトカインは、炎症促進性および抗炎症性の2つの群に分類することができる。IFNγ、IL-1、IL-6およびTNF-アルファを含む炎症促進性サイトカインは、主に、自然免疫細胞およびTh1細胞に由来する。IL-10、IL-4、IL-13およびIL-5を含む抗炎症性サイトカインは、Th2免疫細胞から合成される。
[APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT]のポリペプチド配列を含む。別の詳細な実施形態では、多特異性または多機能性ポリペプチドのIL-2サイトカインは、配列番号7228[APASSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT]のポリペプチド配列を含む。
[IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGGSGGGGSGGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS]のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、IL-12サイトカインは、NK細胞の増殖、NK細胞の分化、T細胞の増殖、およびT細胞の分化からなる群から選択される細胞応答のうちの1つまたは複数を誘発することができる。
[SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRNGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN]のポリペプチド配列を含む。別の詳細な実施形態では、IL-10サイトカインは単量体IL-10サイトカインである。より詳細な実施形態では、単量体IL-10サイトカインは、配列番号7231
[SPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENGGGSGGKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN]のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、IL-10サイトカインは、サイトカイン分泌の阻害、抗原提示細胞による抗原提示の阻害、酸素ラジカル放出の低減、およびT細胞増殖の阻害からなる群から選択される細胞応答のうちの1つまたは複数を誘発することができる。サイトカインがIL-10である本発明による多特異性または多機能性ポリペプチドは、例えば、炎症性障害の処置における、炎症の下方調節のために特に有用である。
[NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLASGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGAVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS]のポリペプチド配列を含む。一実施形態では、IL-15サイトカインは、活性化Tリンパ球細胞の増殖、活性化Tリンパ球細胞の分化、細胞傷害性T細胞(CTL)活性、活性化B細胞の増殖、活性化B細胞の分化、ナチュラルキラー(NK)細胞の増殖、NK細胞の分化、活性化T細胞またはNK細胞によるサイトカイン分泌、およびNK/リンパ球活性化キラー(LAK)抗腫瘍細胞傷害性からなる群から選択される細胞応答のうちの1つまたは複数を誘発することができる。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号7017)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7017のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVL(配列番号7018)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7018のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子(例えば、IL-15)および受容体二量体化ドメイン(例えば、IL15Rアルファ二量体化ドメイン)は、例えば、リンカー(例えば、Gly-Serリンカー、例えば、アミノ酸配列SGGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(配列番号7019)を含むリンカーを介して共有結合的に連結されている。他の実施形態では、多特異性分子のサイトカイン分子(例えば、IL-15)および受容体二量体化ドメイン(例えば、IL15Rアルファ二量体化ドメイン)は、共有結合的に連結されておらず、例えば、非共有結合的に会合している。
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(配列番号7020)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7020のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)アミノ酸配列を含む。
YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTDSDCRDNAPRTIFIISMYKDSQPRGMAVTISVKCEKISTLSCENKIISFKEMNPPDNIKDTKSDIIFFQRSVPGHDNKMQFESSSYEGYFLACEKERDLFKLILKKEDELGDRSIMFTVQNED(配列番号7021)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7021のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)アミノ酸配列を含む。
QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS(配列番号7022)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7022のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)アミノ酸配列を含む。
QDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKNWKEESDRKIMQSQIVSFYFKLFKNFKDDQSIQKSVETIKEDMNVKFFNSNKKKRDDFEKLTNYSVTDLNVQRKAIHELIQVMAELSPAAKTGKRKRSQMLFRG(配列番号7023)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7023のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有する)アミノ酸配列を含む。
本開示は、とりわけ、1つまたは複数のサイトカイン阻害剤分子、例えば、免疫調節(例えば、炎症性)サイトカインの阻害剤およびバリアント、例えば、その機能的バリアントを含む、例えば、それらを含有するように操作されている、多特異性(例えば、二特異性、三特異性、四特異性)または多機能性分子をさらに提供する。したがって、一部の実施形態では、サイトカイン阻害剤分子はTGF-ベータ阻害剤である。一部の実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGFベータに結合し、これを阻害する、例えば、TGF-ベータの活性を低減させる。一部の実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ1を阻害する(例えば、その活性を低減させる)。一部の実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ2を阻害する(例えば、その活性を低減させる)。一部の実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ3を阻害する(例えば、その活性を低減させる)。一部の実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ1およびTGF-ベータ3を阻害する(例えば、それらの活性を低減させる)。一部の実施形態では、TGF-ベータ阻害剤はTGF-ベータ1、TGF-ベータ2、およびTGF-ベータ3を阻害する(例えば、それらの活性を低減させる)。
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子の免疫細胞エンゲージャーは、免疫細胞、例えば、免疫エフェクター細胞への結合、および/またはそれらの活性化を媒介することができる。一部の実施形態では、免疫細胞は、T細胞、NK細胞、B細胞、樹状細胞、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャー、またはこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、T細胞エンゲージャー、NK細胞エンゲージャー、B細胞エンゲージャー、樹状細胞エンゲージャー、もしくはマクロファージ細胞エンゲージャーのうちの1つ、2つ、3つ、もしくはすべて、またはこれらの組合せから選択される。免疫細胞エンゲージャーは、免疫系のアゴニストであり得る。一部の実施形態では、免疫細胞エンゲージャーは、抗体分子、リガンド分子(例えば、免疫グロブリン定常領域、例えば、Fc領域をさらに含むリガンド)、小分子、ヌクレオチド分子であってもよい。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、抗体非依存性の方式で腫瘍およびウイルス感染細胞を認識および破壊する。NK細胞の調節は、NK細胞表面上の受容体を活性化および阻害することによって媒介される。活性化受容体の1つのファミリーは、NKp30、NKp44およびNKp46を含む天然細胞傷害性受容体(NCR)である。NCRは、がん細胞上のヘパラン硫酸の認識によって腫瘍標的化を開始させる。NKG2Dは、活性化キラー(NK)細胞において刺激性および共刺激性の両方の自然免疫応答を提供する受容体であり、細胞傷害活性に繋がる。DNAM1は、細胞間接着、リンパ球シグナル伝達、細胞傷害性ならびに細胞傷害性Tリンパ球(CTL)およびNK細胞によって媒介されるリンホカイン分泌に関与する受容体である。DAP10(HCSTとしても公知)は、リンパ球様および骨髄性細胞においてKLRK1と会合して活性化受容体KLRK1-HCSTを形成する膜貫通アダプタータンパク質であり、この受容体は、MHCクラスI鎖関連MICAおよびMICB、ならびにU(必要に応じてL1)6結合性タンパク質(ULBP)などの細胞表面リガンドを発現する標的細胞に対する細胞傷害性の誘発において大きな役割を果たし、KLRK1-HCST受容体は、腫瘍に対する免疫サーベイランスにおいて役割を果たし、腫瘍細胞の細胞溶解のために要求され、実際に、KLRK1リガンドを発現しない黒色腫細胞は、NK細胞によって媒介される免疫サーベイランスを免れる。CD16は、IgGのFc領域に対する受容体であり、複合体化または凝集IgG、そして単量体IgGにも結合し、それによって、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)およびファゴサイトーシスなどの他の抗体依存性応答を媒介する。
DLKVEMMAGGTQITPLNDNVTIFCNIFYSQPLNITSMGITWFWKSLTFDKEVKVFEFFGDHQEAFRPGAIVSPWRLKSGDASLRLPGIQLEEAGEYRCEVVVTPLKAQGTVQLEVVASPASRLLLDQVGMKENEDKYMCESSGFYPEAINITWEKQTQKFPHPIEISEDVITGPTIKNMDGTFNVTSCLKLNSSQEDPGTVYQCVVRHASLHTPLRSNFTLTAARHSLSETEKTDNFS(配列番号7233)のアミノ酸配列、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7233のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
(i)MICAは、アミノ酸配列:
EPHSLRYNLTVLSWDGSVQSGFLTEVHLDGQPFLRCDRQKCRAKPQGQWAEDVLGNKTWDRETRDLTGNGKDLRMTLAHIKDQKEGLHSLQEIRVCEIHEDNSTRSSQHFYYDGELFLSQNLETKEWTMPQSSRAQTLAMNVRNFLKEDAMKTKTHYHAMHADCLQELRRYLKSGVVLRRTVPPMVNVTRSEASEGNITVTCRASGFYPWNITLSWRQDGVSLSHDTQQWGDVLPDGNGTYQTWVATRICQGEEQRFTCYMEHSGNHSTHPVPSGKVLVLQSHW(配列番号7234)、その断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7234のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含み、
(ii)MICBは、アミノ酸配列:
AEPHSLRYNLMVLSQDESVQSGFLAEGHLDGQPFLRYDRQKRRAKPQGQWAEDVLGAKTWDTETEDLTENGQDLRRTLTHIKDQKGGLHSLQEIRVCEIHEDSSTRGSRHFYYDGELFLSQNLETQESTVPQSSRAQTLAMNVTNFWKEDAMKTKTHYRAMQADCLQKLQRYLKSGVAIRRTVPPMVNVTCSEVSEGNITVTCRASSFYPRNITLTWRQDGVSLSHNTQQWGDVLPDGNGTYQTWVATRIRQGEEQRFTCYMEHSGNHGTHPVPSGKVLVLQSQRTD(配列番号7235)、その断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7235のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含み、または
(iii)ULBP1は、アミノ酸配列:
GWVDTHCLCYDFIITPKSRPEPQWCEVQGLVDERPFLHYDCVNHKAKAFASLGKKVNVTKTWEEQTETLRDVVDFLKGQLLDIQVENLIPIEPLTLQARMSCEHEAHGHGRGSWQFLFNGQKFLLFDSNNRKWTALHPGAKKMTEKWEKNRDVTMFFQKISLGDCKMWLEEFLMYWEQMLDPTKPPSLAPG(配列番号7236)、その断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7236のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
(i)NECTIN2は、アミノ酸配列:
QDVRVQVLPEVRGQLGGTVELPCHLLPPVPGLYISLVTWQRPDAPANHQNVAAFHPKMGPSFPSPKPGSERLSFVSAKQSTGQDTEAELQDATLALHGLTVEDEGNYTCEFATFPKGSVRGMTWLRVIAKPKNQAEAQKVTFSQDPTTVALCISKEGRPPARISWLSSLDWEAKETQVSGTLAGTVTVTSRFTLVPSGRADGVTVTCKVEHESFEEPALIPVTLSVRYPPEVSISGYDDNWYLGRTDATLSCDVRSNPEPTGYDWSTTSGTFPTSAVAQGSQLVIHAVDSLFNTTFVCTVTNAVGMGRAEQVIFVRETPNTAGAGATGG(配列番号7237)、その断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7237のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含み、または
(ii)NECL5は、アミノ酸配列:
WPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRN(配列番号7238)、その断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7238のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
QNLFTKDVTVIEGEVATISCQVNKSDDSVIQLLNPNRQTIYFRDFRPLKDSRFQLLNFSSSELKVSLTNVSISDEGRYFCQLYTDPPQESYTTITVLVPPRNLMIDIQKDTAVEGEEIEVNCTAMASKPATTIRWFKGNTELKGKSEVEEWSDMYTVTSQLMLKVHKEDDGVPVICQVEHPAVTGNLQTQRYLEVQYKPQVHIQMTYPLQGLTREGDALELTCEAIGKPQPVMVTWVRVDDEMPQHAVLSGPNLFINNLNKTDNGTYRCEASNIVGKAHSDYMLYVYDPPTTIPPPTTTTTTTTTTTTTILTIITDSRAGEEGSIRAVDH(配列番号7239)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7239のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
QRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP(配列番号7240)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7240のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
WTYHYSEKPMNWQRARRFCRDNYTDLVAIQNKAEIEYLEKTLPFSRSYYWIGIRKIGGIWTWVGTNKSLTEEAENWGDGEPNNKKNKEDCVEIYIKRNKDAGKWNDDACHKLKAALCYTASCQPWSCSGHGECVEIINNYTCNCDVGYYGPQCQFVIQCEPLEAPELGTMDCTHPLGNFSFSSQCAFSCSEGTNLTGIEETTCGPFGNWSSPEPTCQVIQCEPLSAPDLGIMNCSHPLASFSFTSACTFICSEGTELIGKKKTICESSGIWSNPSPICQKLDKSFSMIKEGDYN(配列番号7241)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7241のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
WPPPGTGDVVVQAPTQVPGFLGDSVTLPCYLQVPNMEVTHVSQLTWARHGESGSMAVFHQTQGPSYSESKRLEFVAARLGAELRNASLRMFGLRVEDEGNYTCLFVTFPQGSRSVDIWLRVLAKPQNTAEVQKVQLTGEPVPMARCVSTGGRPPAQITWHSDLGGMPNTSQVPGFLSGTVTVTSLWILVPSSQVDGKNVTCKVEHESFEKPQLLTVNLTVYYPPEVSISGYDNNWYLGQNEATLTCDARSNPEPTGYNWSTTMGPLPPFAVAQGAQLLIRPVDKPINTTLICNVTNALGARQAELTVQVKEGPPSEHSGISRN(配列番号7238)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7238のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
RYLQVSQQLQQTNRVLEVTNSSLRQQLRLKITQLGQSAEDLQGSRRELAQSQEALQVEQRAHQAAEGQLQACQADRQKTKETLQSEEQQRRALEQKLSNMENRLKPFFTCGSADTCCPSGWIMHQKSCFYISLTSKNWQESQKQCETLSSKLATFSEIYPQSHSYYFLNSLLPNGGSGNSYWTGLSSNKDWKLTDDTQRTRTYAQSSKCNKVHKTWSWWTLESESCRSSLPYICEMTAFRFPD(配列番号7242)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7242のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
KLTRDSQSLCPYDWIGFQNKCYYFSKEEGDWNSSKYNCSTQHADLTIIDNIEEMNFLRRYKCSSDHWIGLKMAKNRTGQWVDGATFTKSFGMRGSEGCAYLSDDGAATARCYTERKWICRKRIH(配列番号7243)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7243のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
QGHLVHMTVVSGSNVTLNISESLPENYKQLTWFYTFDQKIVEWDSRKSKYFESKFKGRVRLDPQSGALYISKVQKEDNSTYIMRVLKKTGNEQEWKIKLQVLDPVPKPVIKIEKIEDMDDNCYLKLSCVIPGESVNYTWYGDKRPFPKELQNSVLETTLMPHNYSRCYTCQVSNSVSSKNGTVCLSPPCTLARS(配列番号7244)、その断片、またはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7244のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
細胞死受容体シグナルエンゲージャー
細胞死受容体、例えば、細胞死受容体4および5(それぞれ、TRAIL-R1およびTRAIL-R2としても公知であるDR4およびDR5)は、正常なヒト組織において広範に発現される三量体I型膜貫通タンパク質である。細胞死受容体の活性化は、細胞死を誘導する細胞内シグナル伝達を引き起こす。TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)(Apo2Lとしても公知)は、細胞死受容体に結合する三量体タンパク質であり、それらの細胞死誘導シグナル伝達を活性化する(Amarante-MendesおよびGriffith. Pharmacol Ther. 2015 Nov;155:117~31)。
本開示は、とりわけ、T細胞への結合および/またはその活性化を媒介する1つまたは複数のT細胞エンゲージャーを含有するように操作されている多特異性(例えば、二、三、四特異性)または多機能性分子を提供する。したがって、一部の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、CD3、TCRα、TCRβ、TCRγ、TCRζ、ICOS、CD28、CD27、HVEM、LIGHT、CD40、4-4BB、OX40、DR3、GITR、CD30、TIM1、SLAM、CD2またはCD226のうちの1つまたは複数に結合する(例えば、一部の実施形態では、それを活性化させる)抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。他の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、CD3、TCRα、TCRβ、TCRγ、TCRζ、ICOS、CD28、CD27、HVEM、LIGHT、CD40、4-4BB、OX40、DR3、GITR、CD30、TIM1、SLAM、CD2またはCD226のうちの1つまたは複数に結合し、かつそれを活性化させない抗原結合性ドメインまたはリガンドから選択される。
一部の実施形態では、T細胞エンゲージャーは、TCRβに結合する(例えば、かつ一部の実施形態ではこれを活性化する)抗原結合性ドメイン(例えば、抗体分子またはその断片)である。本開示は、例えば、本明細書に記載されるように、例えば、ヒトTCRベータV鎖(TCRβV)、例えば、TCRβV遺伝子ファミリー、例えば、TCRβVサブファミリーに結合する、例えば、特異的に結合する、とりわけ、抗体分子およびその断片を提供する。TCRベータVファミリーおよびサブファミリーは、当該技術分野において公知であり、例えばYassaiら(2009年)Immunogenetics 61巻(7号)493~502ページ;Wei S.およびConcannon P.(1994年)Human Immunology 41巻(3号)201~206ページに記載されている。本明細書に記載される抗体は、組換え抗体、例えば、組換え非マウス抗体、例えば、組換えヒトまたはヒト化抗体であり得る。本開示全体にわたって、TCRβVおよびTCRBVは互換的に使用される。
一部の実施形態では、TCRβ V14サブファミリーは、TCRβ V14*01を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V18サブファミリーは、TCRβ V18*01を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V13サブファミリーは、TCRβV13*01を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V3サブファミリーは、TCRβ V3-1*01を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V15サブファミリーは、TCRβ V15*01を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V19サブファミリーは、TCRβ V19*01、またはTCRβ V19*02を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V28サブファミリーは、TCRβ V28*01を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V20サブファミリーは、TCRβ V20-1*01、またはTCRβ V20-1*02を含む。
一部の実施形態では、TCRβ V29サブファミリーは、TCRβ V29-1*01を含む。
一態様では、本開示は、例えば、本明細書に、例えば、図6に記載される、ヒトTCRβV、例えば、TCRβV遺伝子ファミリー、例えば、TCRβVサブファミリーのうちの1つまたは複数に結合する抗TCRβV抗体分子を提供する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーから選択される1つまたは複数のTCRβVサブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V6-4*01、TCRβ V6-4*02、TCRβ V6-9*01、TCRβ V6-8*01、TCRβ V6-5*01、TCRβ V6-6*02、TCRβ V6-6*01、TCRβ V6-2*01、TCRβ V6-3*01、またはTCRβ V6-1*01を含むTCRβ V6サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、TCRβ V6サブファミリーは、TCRβ V6-5*01を含む。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V10-1*01、TCRβ V10-1*02、TCRβ V10-3*01、またはTCRβ V10-2*01を含むTCRβ V10サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V12-4*01、TCRβ V12-3*01、またはTCRβ V12-5*01を含むTCRβ V12サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V5-5*01、TCRβ V5-6*01、TCRβ V5-4*01、TCRβ V5-8*01、TCRβ V5-1*01を含むTCRβ V5サブファミリーに結合する。
抗TCRβ V6抗体
よって、一態様では、本開示は、ヒトTCRβ V6、例えば、TCRβ V6-4*01、TCRβ V6-4*02、TCRβ V6-9*01、TCRβ V6-8*01、TCRβ V6-5*01、TCRβ V6-6*02、TCRβ V6-6*01、TCRβ V6-2*01、TCRβ V6-3*01またはTCRβ V6-1*01を含むTCRβ V6サブファミリーに結合する抗TCRβV抗体分子を提供する。一部の実施形態では、TCRβ V6サブファミリーは、TCRβ V6-5*01を含む。
配列番号43
ATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCTGGTGTCACTCAGACCCCAAAATTCCAGGTCCTGAAGACAGGACAGAGCATGACACTGCAGTGTGCCCAGGATATGAACCATGAATACATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGCATGGGGCTGAGGCTGATTCATTACTCAGTTGGTGCTGGTATCACTGACCAAGGAGAAGTCCCCAATGGCTACAATGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATTTCCCGCTCAGGCTGCTGTCGGCTGCTCCCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTACTC
一部の実施形態では、TCRβ V6-5*01は、配列番号44のアミノ酸配列、またはその85%、90%、95%、99%もしくはより高い同一性を有するアミノ酸配列を含む。
配列番号44
MSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSY
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、非マウス抗体分子、例えば、ヒトまたはヒト化抗体分子である。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、ヒト抗体分子である。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、BHM1709もしくはBHM1710から選択される抗体、もしくは表13に記載される抗体からの、または表13中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはそれ以上同一)である配列によってコードされる、少なくとも1つの抗原結合性領域、例えば、その可変領域または抗原結合性断片を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、表13において組合せCDRとして同定されるCDRまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、表13に記載される「組合せ」CDRによるCDRまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
(i)配列番号2、配列番号10もしくは配列番号11の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)のうちの1つ、2つもしくはすべて、ならびに/または
(ii)配列番号1もしくは配列番号9の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)のうちの1つ、2つもしくはすべて
を含む。
(i)配列番号6のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号7のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号8のLC CDR3アミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号3のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号4のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号5のHC CDR3アミノ酸配列
を含む。
(i)配列番号6のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号7のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号8のLC CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、および/または
(ii)配列番号3のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号4のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号5のHC CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む。
(i)配列番号51のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号52のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号53のLC CDR3アミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号45のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号46のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号47のHC CDR3アミノ酸配列
を含む。
(i)配列番号51のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号52のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号53のLC CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、および/または
(ii)配列番号45のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号46のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号47のHC CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む。
(i)配列番号54のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号55のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号56のLC CDR3アミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号48のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号49のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号50のHC CDR3アミノ酸配列
を含む。
(i)配列番号54のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号55のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号56のLC CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、および/または
(ii)配列番号48のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号49のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号50のHC CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む。
配列番号9のアミノ酸配列、配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号9のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および/または
配列番号10のアミノ酸配列、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号10のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号9のアミノ酸配列、配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号9のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および/または
配列番号11のアミノ酸配列、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号11のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
よって、一態様では、本開示は、ヒトTCRβ V12、例えば、TCRβ V12-4*01、TCRβ V12-3*01またはTCRβ V12-5*01を含むTCRβ V12サブファミリーに結合する抗TCRβV抗体分子を提供する。一部の実施形態では、TCRβ V12サブファミリーはTCRβ V12-4*01を含む。一部の実施形態では、TCRβ V12サブファミリーはTCRβ V12-3*01を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表14に記載される抗体からの、または表14中のヌクレオチド配列、もしくは前述の配列のいずれかに対して実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはそれ以上同一)である配列によってコードされる、少なくとも1つの抗原結合性領域、例えば、可変領域もしくはその抗原結合性断片を含む。
を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、表13において組合せCDRとして同定されるCDRまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、表13に記載される「組合せ」CDRによるCDRまたは超可変ループの任意の組合せを含有し得る。
(i)配列番号16、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29もしくは配列番号30の軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)のうちの1つ、2つもしくはすべて、ならびに/または
(ii)配列番号15、配列番号23、配列番号24もしくは配列番号25の重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)のうちの1つ、2つもしくはすべてを含む。
(i)配列番号20のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号21のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号22のLC CDR3アミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号17のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号18のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号19のHC CDR3アミノ酸配列
を含む。
(i)配列番号20のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号21のLC CDR2アミノ酸配列、および配列番号2のLC CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、ならびに/または
(ii)配列番号17のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号18のHC CDR2アミノ酸配列、および配列番号19のHC CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む。
(i)配列番号63のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号64のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号65のLC CDR3アミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号57のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号58のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号59のHC CDR3アミノ酸配列
を含む。
(i)配列番号63のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号64のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号65のLC CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、および/または
(ii)配列番号57のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号58のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号59のHC CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む。
(i)配列番号66のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号67のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号68のLC CDR3アミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号60のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号61のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号62のHC CDR3アミノ酸配列
を含む。
(i)配列番号63のLC CDR1アミノ酸配列、配列番号64のLC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号65のLC CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、および/または
(ii)配列番号57のHC CDR1アミノ酸配列、配列番号58のHC CDR2アミノ酸配列、もしくは配列番号59のHC CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)
を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、例えば図5Bに示される、軽鎖フレームワーク領域2を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、例えば図5Bに示される、軽鎖フレームワーク領域4を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、例えば図5Aに示される、重鎖フレームワーク領域2を含む。
一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、例えば図5Aに示される、重鎖フレームワーク領域4を含む。
配列番号23、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸配列、配列番号23、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号23、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および/または
配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29もしくは配列番号30のアミノ酸配列、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29もしくは配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29もしくは配列番号30のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号23のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号26のアミノ酸配列、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号26のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号23のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号27のアミノ酸配列、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号23のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号28のアミノ酸配列、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号28のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号23のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号29のアミノ酸配列、配列番号29のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号29のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号23のアミノ酸配列、配列番号23のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号30のアミノ酸配列、配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号30のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号24のアミノ酸配列、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号24のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号26のアミノ酸配列、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号26のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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配列番号24のアミノ酸配列、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号24のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号27のアミノ酸配列、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列と1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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配列番号24のアミノ酸配列、配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号24のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号28のアミノ酸配列、配列番号28のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号28のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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配列番号24のアミノ酸配列、配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号24のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号29のアミノ酸配列、配列番号29のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号29のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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配列番号24のアミノ酸配列、配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号24のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号30のアミノ酸配列、配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号30のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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配列番号25のアミノ酸配列、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号25のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号26のアミノ酸配列、配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号26のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号25のアミノ酸配列、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号25のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号27のアミノ酸配列、配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号25のアミノ酸配列、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号25のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号28のアミノ酸配列、配列番号28のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号28のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
配列番号25のアミノ酸配列、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号25のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号29のアミノ酸配列、配列番号29のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号29のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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配列番号25のアミノ酸配列、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号25のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
配列番号30のアミノ酸配列、配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれ以上同一であるアミノ酸配列、または配列番号30のアミノ酸配列から1個、2個、5個、10個、もしくは15個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むVLドメイン
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一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域(Fc)を有する。一部の実施形態では、Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Fc領域は、IgG1またはIgG2(例えば、ヒトIgG1、またはIgG2)の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトIgG1である。
概括的に言えば、Bリンパ球としても公知のB細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の一種である。それらは、抗体を分泌することによって適応免疫系の液性免疫成分において機能する。追加的に、B細胞は、抗原を提示し(それらはまた、プロフェッショナル抗原提示細胞(APC)として分類される)、サイトカインを分泌する。マクロファージは、ファゴサイトーシスを介して細胞残屑、外来物質、微小生物、がん細胞を貪食および消化する白血球の一種である。ファゴサイトーシスの他に、それらは非特異的な防御(自然免疫)において重要な役割を果たし、そしてまた、リンパ球などの他の免疫細胞を動員することによって特異的な防御機構(適応免疫)の開始を助ける。例えば、それらは、T細胞への抗原提示主体として重要である。炎症の増加および免疫系の刺激の他に、マクロファージはまた、重要な抗炎症性の役割を果たし、サイトカインの放出を通じて免疫反応を減少させることができる。樹状細胞(DC)は、抗原材料のプロセシングにおいて機能し、それを細胞表面上で免疫系のT細胞に対して提示する抗原提示細胞である。
QVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL(配列番号7245)、その断片、またはそれに対して実質的に同一である(例えば、それに対して95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7245のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
MQKGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL(配列番号7246)、その断片、またはそれに対して実質的に同一である(例えば、それに対して95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7246のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
ACPWAVSGARASPGSAASPRLREGPELSPDDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSE(配列番号7247)、その断片、またはそれに対して実質的に同一である(例えば、それに対して95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7247のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む41BBリガンドを含む。
Toll様受容体
Toll様受容体(TLR)は、ショウジョウバエTollタンパク質のホモログである進化的に保存された受容体であり、微生物病原体によって排他的に発現される病原体関連微生物パターン(PAMP)、または壊死性のもしくは死にゆく細胞から放出される内因性分子である危険関連分子パターン(DAMP)として公知の高度に保存された構造モチーフを認識する。PAMPは、リポ多糖(LPS)、ペプチドグリカン(PGN)およびリポペプチドなどの様々な細菌細胞壁成分の他に、フラジェリン、細菌DNAおよびウイルス二本鎖RNAを含む。DAMPは、熱ショックタンパク質などの細胞内タンパク質の他に、細胞外基質からのタンパク質断片を含む。対応するPAMPまたはDAMPによるTLRの刺激は、シグナル伝達カスケードを開始させて、AP-1、NF-κBおよびインターフェロン調節因子(IRF)などの転写因子の活性化に繋がる。TLRによるシグナル伝達は、インターフェロン(IFN)、炎症促進性サイトカインおよび適応免疫応答を指令するエフェクターサイトカインの産生を含む、様々な細胞応答をもたらす。TLRは、多数の炎症性および免疫障害に結び付けられており、がんにおいて役割を果たす(Rakoff-Nahoum S.およびMedzhitov R.、2009. Toll-like receptors and cancer. Nat Revs Cancer 9:57-63ページ)。
TLR-9
TLR9は、DNA分子中の非メチル化CpG配列を認識する。CpG部位は、細菌ゲノムまたはウイルスDNAと比較して脊椎動物ゲノム上で比較的希少(約1%)である。TLR9は、Bリンパ球、単球、ナチュラルキラー(NK)細胞、および形質細胞性樹状細胞などの免疫系の多数の細胞によって発現される。TLR9は、細胞内、エンドソーム区画内において発現され、CpGモチーフリッチなDNAへの結合によって免疫系にウイルスおよび細菌感染を警告するように機能する。TLR9シグナルは、炎症促進性反応を開始させる細胞の活性化に繋がり、I型インターフェロンおよびIL-12などのサイトカインの産生をもたらす。
TLRアゴニスト
TLRアゴニストは、1つまたは複数のTLR、例えば、ヒトTLR-1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10のうちの1つまたは複数をアゴナイズすることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の付属的剤はTLRアゴニストである。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、ヒトTLR-9を特異的にアゴナイズする。一部の実施形態では、TLR-9アゴニストはCpG部分である。本明細書で使用される場合、CpG部分は、配列:5’-C-ホスフェート-G-3’、すなわち、1つのみのホスフェートによって分離されたシトシンおよびグアニンを有する直鎖状ジヌクレオチドである。
固形腫瘍は、実質(新生細胞)、および新生細胞により誘導され、新生細胞が分散される、間質という、正常組織のものを模倣した、異なっているが相互依存性の2つのコンパートメントを含む別個の構造を有する。すべての腫瘍は、間質を有し、栄養サポートおよび老廃物の除去のために、間質を必要とする。細胞懸濁液として成長する腫瘍(例えば、白血病、腹水腫瘍)の場合、血漿が間質としての機能を果たす(Connolly JL et al. Tumor Structure and Tumor Stroma Generation. In: Kufe DW et al., editors. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton: BC Decker; 2003)。間質には、細胞外マトリックス(ECM)および細胞外分子とともに、線維芽細胞/筋線維芽細胞、膠細胞、上皮細胞、脂肪細胞、血管細胞、平滑筋細胞、および免疫細胞を含む様々な細胞型が含まれる(Li Hanchen et al. Tumor Microenvironment: The Role of the Tumor Stroma in Cancer. J of Cellular Biochemistry 101: 805-815 (2007))。
一部の実施形態では、間質改変部分は酵素である。例えば、間質改変部分としては、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、コンドロイチナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、マクロファージメタロエラスターゼ)を挙げることができるが、これらに限定されない。
ヒアルロニダーゼは動物界全体に見られる中性および酸性活性酵素の群である。ヒアルロニダーゼは基質特異性および作用の機序に関して多様である。ヒアルロニダーゼには3つの一般的なクラスがある:(1)主要な最終生成物として四糖および六糖を有するエンド-ベータ-N-アセチルヘキソサミニダーゼである、哺乳動物型ヒアルロニダーゼ(EC 3.2.1.35)。これらは、加水分解活性およびトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解することができ;(2)細菌ヒアルロニダーゼ(EC 4.2.99.1)は、ヒアルロナンを分解し、様々な程度で、コンドロイチン硫酸塩およびデルマタン硫酸塩を分解する。これらは、主として二糖の最終生成物をもたらすベータ脱離反応によって作動するエンド-ベータ-N-アセチルヘキソサミニダーゼであり;(3)ヒル、他の寄生虫、および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼ(EC 3.2.1.36)は、ベータ1-3連結の加水分解を通じて四糖および六糖の最終生成物をもたらす、エンド-ベータ-グルクロニダーゼである。
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLS(配列番号7248)
のアミノ酸配列に対して少なくとも95%(例えば、少なくとも96%、97%、98%、99%、100%)同一の配列を有する。
コンドロイチナーゼ
コンドロイチナーゼは、エンドグリコシダーゼ反応を通じてグリコサミノグリカン、特に、コンドロイチンおよびコンドロイチン硫酸塩を分解する、動物界全体に見られる酵素である。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは哺乳動物コンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼは組換えヒトコンドロイチナーゼである。一部の実施形態では、コンドロイチナーゼはHYAL4である。他の例示的なコンドロイチナーゼとしては、コンドロイチナーゼABC(プロテウス・ブルガリス由来;日本特許出願公開第6-153947号、T. Yamagata et al. J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968)、S. Suzuki et al, J. Biol. Chem., 243, 1543 (1968))、コンドロイチナーゼAC(フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来;T. Yamagata et al., J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968))、コンドロイチナーゼAC II(アルスロバクター・アウレッセンス由来;K. Hiyama, and S. Okada, J. Biol. Chem., 250, 1824 (1975)、K. Hiyama and S. Okada, J. Biochem. (Tokyo), 80, 1201 (1976))、ヒアルロニダーゼACIII(フラボバクテリウム種Hp102由来;Hirofumi Miyazono et al., Seikagaku, 61, 1023 (1989))、コンドロイチナーゼB(フラボバクテリウム・ヘパリヌム由来;Y. M. Michelacci and C. P. Dietrich, Biochem. Biophys. Res. Commun., 56, 973 (1974)、Y. M. Michelacci and C. P. Dietrich, Biochem. J., 151, 121 (1975)、Kenichi Maeyama et al, Seikagaku, 57, 1189 (1985))、コンドロイチナーゼC(フラボバクテリウム種Hp102由来;Hirofumi Miyazono et al, Seikagaku, 61, 1023 (1939))などが挙げられる。
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、細胞外マトリックス(ECM)分解に関与する主要なプロテアーゼである亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。MMPは、広範な細胞外分子およびいくつかの生体活性分子を分解することができる。ヒトにおいて、24個のMMP遺伝子が特定されており、これらは、ドメイン構成および基質優先性に基づいて、6つの群に分類することができる:コラゲナーゼ(MMP-1、-8、および-13)、ゼラチナーゼ(MMP-2およびMMP-9)、ストロメライシン(MMP-3、-10、および-11)、マトリライシン(MMP-7およびMMP-26)、膜型(MT)-MMP(MMP-14、-15、-16、-17、-24、および-25)、ならびにその他(MMP-12、-19、-20、-21、-23、-27、および-28)。一部の実施形態では、間質改変部分はヒト組換えMMP(例えば、MMP-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、10、-11、-12、-13、-14、15、-15、-17、-18、-19、20、-21、-22、-23、または-24)である。
3つの哺乳動物コラゲナーゼ(MMP-1、-8、および-13)は、コラーゲン性細胞外マトリックスを切断することができる主要な分泌型エンドペプチダーゼである。線維性コラーゲンに加えて、コラゲナーゼは、成長因子を含む複数の他のマトリックスおよび非マトリックスタンパク質を切断することができる。コラゲナーゼは、不活性な代替形態として合成され、一旦活性化されると、それらの活性は、特異的組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、TIMPによって、ならびに非特異的プロテイナーゼ阻害剤によって阻害される(Ala-aho R et al. Biochimie. Collagenases in cancer. 2005 Mar-Apr;87(3-4):273-86)。一部の実施形態では、間質改変部分はコラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼはヒト組換えコラゲナーゼである。一部の実施形態では、コラゲナーゼはMMP-1である。一部の実施形態では、コラゲナーゼはMMP-8である。一部の実施形態では、コラゲナーゼはMMP-13である。
MMP-12としても知られるマクロファージメタロエラスターゼ(MME)は、MMPのストロメライシンサブグループのメンバーであり、可溶性および不溶性エラスチン、ならびにIV型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エンタクチン、ヘパラン、およびコンドロイチン硫酸塩を含む広範なマトリックスおよび非マトリックス基質の加水分解を触媒する(Erja Kerkela et al. Journal of Investigative Dermatology (2000)114, 1113-1119; doi:10.1046/j.1523-1747.2000.00993)。一部の実施形態では、間質改変部分はMMEである。一部の実施形態では、MMEはヒト組換えMMEである。一部の実施形態では、MMEはMMP-12である。
一部の実施形態では、間質改変部分は、間質もしくは細胞外マトリックス(ECM)成分のレベルもしくは産生の減少;腫瘍線維形成の減少;間質腫瘍輸送の増加;腫瘍灌流の改善;腫瘍微小血管の拡大;腫瘍における間質液圧(IFP)の減少;または薬剤、例えば、がん治療薬もしくは細胞療法の、腫瘍もしくは腫瘍血管への浸透もしくは拡散の減少もしくは増強のうちの1つまたは複数を引き起こす。
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLS(配列番号7256)、またはその断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7256のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
(i)配列番号7256の36~464のアミノ酸配列;
(ii)PH20の36~481、36~482、もしくは36~483のアミノ酸配列、ここで、PH20は配列番号7256に記載されるアミノ酸配列を有する;
(iii)配列番号7256に記載されるアミノ酸配列のポリペプチドもしくはその短縮形態に対して少なくとも95%~100%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
(iv)配列番号7256に記載されるアミノ酸配列に対して30個、20個、10個、5つ、もしくはそれよりも少ないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号7256のアミノ酸配列に対して少なくとも95%(例えば、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、100%)同一のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号7256のヌクレオチド配列に対して少なくとも95%(例えば、少なくとも96%、97%、98%、99%、100%)同一のヌクレオチド配列によってコードされる。
FRGPLLPNRPFTTVWNANTQWCLERHGVDVDVSVFDVVANPGQTFRGPDMTIFYSSQGTYPYYTPTGEPVFGGLPQNASLIAHLARTFQDILAAIPAPDFSGLAVIDWEAWRPRWAFNWDTKDIYRQRSRALVQAQHPDWPAPQVEAVAQDQFQGAARAWMAGTLQLGRALRPRGLWGFYGFPDCYNYDFLSPNYTGQCPSGIRAQNDQLGWLWGQSRALYPSIYMPAVLEGTGKSQMYVQHRVAEAFRVAVAAGDPNLPVLPYVQIFYDTTNHFLPLDELEHSLGESAAQGAAGVVLWVSWENTRTKESCQAIKEYMDTTLGPFILNVTSGALLCSQALCSGHGRCVRRTSHPKALLLLNPASFSIQLTPGGGPLSLRGALSLEDQAQMAVEFKCRCYPGWQAPWCERKSMW(配列番号7253)、またはその断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7253のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、間質改変部分は、コラゲナーゼ分子、例えば、哺乳動物コラゲナーゼ分子、またはそのバリアント(例えば、断片)を含む。一部の実施形態では、コラゲナーゼ分子は、例えば、
YNFFPRKPKWDKNQITYRIIGYTPDLDPETVDDAFARAFQVWSDVTPLRFSRIHDGEADIMINFGRWEHGDGYPFDGKDGLLAHAFAPGTGVGGDSHFDDDELWTLGEGQVVRVKYGNADGEYCKFPFLFNGKEYNSCTDTGRSDGFLWCSTTYNFEKDGKYGFCPHEALFTMGGNAEGQPCKFPFRFQGTSYDSCTTEGRTDGYRWCGTTEDYDRDKKYGFCPETAMSTVGGNSEGAPCVFPFTFLGNKYESCTSAGRSDGKMWCATTANYDDDRKWGFCPDQGYSLFLVAAHEFGHAMGLEHSQDPGALMAPIYTYTKNFRLSQDDIKGIQELYGASPDIDLGTGPTPTLGPVTPEICKQDIVFDGIAQIRGEIFFFKDRFIWRTVTPRDKPMGPLLVATFWPELPEKIDAVYEAPQEEKAVFFAGNEYWIYSASTLERGYPKPLTSLGLPPDVQRVDAAFNWSKNKKTYIFAGDKFWRYNEVKKKMDPGFPKLIADAWNAIPDNLDAVVDLQGGGHSYFFKGAYYLKLENQSLKSVKFGSIKSDWLGC(配列番号7254)のアミノ酸配列、またはその断片、もしくはそれと実質的に同一である(例えば、それと95%~99.9%同一であるか、もしくは配列番号7254のアミノ酸配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変更であるが、5個、10個もしくは15個以下である変更(例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば、保存的置換)を有するアミノ酸配列を含む、コラゲナーゼ分子IVである。
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、リンカー、例えば、抗原結合性ドメインとサイトカイン分子との間、抗原結合性ドメインと免疫細胞エンゲージャーとの間、抗原結合性ドメインと間質改変部分との間、サイトカイン分子と免疫細胞エンゲージャーとの間、サイトカイン分子と間質改変部分との間、免疫細胞エンゲージャーと間質改変部分との間、抗原結合性ドメインと免疫グロブリン鎖定常領域との間、サイトカイン分子と免疫グロブリン鎖定常領域との間、免疫細胞エンゲージャーと免疫グロブリン鎖定常領域との間、または間質改変部分と免疫グロブリン鎖定常領域との間のうちの1つまたは複数におけるリンカーをさらに含み得る。実施形態では、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、ペプチドリンカー、可撓性リンカー、剛性リンカー、ヘリックスリンカー、もしくは非ヘリックスリンカー、またはこれらの組合せから選択される。
前述の多特異性または多機能性分子をコードする核酸もまた、開示される。
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を特徴とする。例えば、本発明は、本明細書に開示される抗体分子のうちの1つまたは複数から選択される抗体分子の、重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする、第1および第2の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表に記載されるヌクレオチド配列、またはそれに対して実質的に同一の配列(例えば、それに対して少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはそれ以上同一であるか、または3個、6個、15個、30個、もしくは45個以下のヌクレオチドが、本明細書の表に示される配列と異なる配列を含む。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。
さらに、本明細書に記載される多特異性または多機能性分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書で提供される。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される多特異性または多機能性分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体(YAC)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含む宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別個のベクターに存在し得る。宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核生物細胞、例えば、大腸菌であってもよい。例えば、哺乳動物細胞は、培養した細胞または細胞系であり得る。例示的な哺乳動物細胞としては、リンパ球細胞系(例えば、NSO)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物に由来する細胞、例えば、乳腺上皮細胞が挙げられる。
一実施形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。
細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。好適な真核生物細胞としては、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、およびMDCKII細胞が挙げられるが、これらに限定されない。好適な昆虫細胞としては、Sf9細胞が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される多特異性分子を使用して、例えば、本明細書に記載される医薬組成物を使用して、対象におけるがんを処置するステップを含む。また、対象におけるがんの症状を低減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害するおよび/または1つもしくは複数のがん細胞を殺滅させる方法が、提供される。実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載されるものまたは本明細書に記載される医薬組成物が投与された対象において、腫瘍のサイズを減少させ、かつ/またはがん細胞の数を減少させる。
本明細書に開示される多特異性または多機能性分子は、第2の治療剤または手法と併用して使用することができる。
他の実施形態では、多特異性または多機能性分子は、低分子量または小分子量の化学療法剤と併用して投与される。例示的な低分子量または小分子量の化学療法剤には、限定されないが、13-シス-レチノイン酸(イソトレチノイン、ACCUTANE(登録商標))、2-CdA(2-クロロデオキシアデノシン、クラドリビン、LEUSTATIN(商標))、5-アザシチジン(アザシチジン、VIDAZA(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU、フルオロウラシル、ADRUCIL(登録商標))、6-メルカプトプリン(6-MP、メルカプトプリン、PURINETHOL(登録商標))、6-TG(6-チオグアニン、チオグアニン、THIOGUAN TABLOID(登録商標))、アブラキサン(パクリタキセルタンパク質-結合)、アクチノマイシン-D(ダクチノマイシン、COSMEGEN(登録商標))、アリトレチノイン(PANRETIN(登録商標))、オールトランスレチノイン酸(ATRA、トレチノイン、VESANOID(登録商標))、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン、HMM、HEXALEN(登録商標))、アメトプテリン(メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、MTX、TREXALL(商標)、RHEUMATREX(登録商標))、アミフォスチン(ETHYOL(登録商標))、アラビノシルシトシン(Ara-C、シタラビン、CYTOSAR-U(登録商標))、三酸化ヒ素(TRISENOX(登録商標))、アスパラギナーゼ(エルウィニアL-アスパラギナーゼ、L-アスパラギナーゼ、ELSPAR(登録商標)、KIDROLASE(登録商標))、BCNU(カルムスチン、BiCNU(登録商標))、ベンダムスチン(TREANDA(登録商標))、ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標))、ブレオマイシン(BLENOXANE(登録商標))、ブスルファン(BUSULFEX)(登録商標)、MYLERAN(登録商標))、カルシウムロイコボリン(シトロボラムファクター、フォリン酸、ロイコボリン)、カンプトテシン-11(CPT-11、イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、カルボプラチン(PARAPLATIN(登録商標))、カルムスチンウエハー(カルムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン20、GLIADEL(登録商標)ウエハー)、CCI-779(テムシロリムス、TORISEL(登録商標))、CCNU(ロムスチン、CeeNU)、CDDP(シスプラチン、PLATINOL(登録商標)、PLATINOL-AQ(登録商標))、クロラムブシル(ロイケラン)、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSAR(登録商標))、ダカルバジン(DIC、DTIC、イミダゾールカルボキサミド、DTIC-DOME(登録商標))、ダウノマイシン(ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ルビドマイシンハイドロクロライド、CERUBIDINE(登録商標))、デシタビン(DACOGEN(登録商標))、デキサゾキサン(ZINECARD(登録商標))、DHAD(ミトキサントロン、NOVANTRONE(登録商標))、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、RUBEX(登録商標))、エピルビシン(ELLENCE(商標))、エストラムスチン(EMCYT(登録商標))、エトポシド(VP-16、リン酸エトポシド、TOPOSAR(登録商標)、VEPESID(登録商標)、ETOPOPHOS(登録商標))、フロクスウリジン(FUDR(登録商標))、フルダラビン(FLUDARA(登録商標))、フルオロウラシル(クリーム)(CARAC(商標)、EFUDEX(登録商標)、FLUOROPLEX(登録商標))、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、ヒドロキシ尿素(HYDREA(登録商標)、DROXIA(商標)、MYLOCEL(商標))、イダルビシン(IDAMYCIN(登録商標))、イフォスファミド(IFEX(登録商標))、イキサベピロン(IXEMPRA(商標))、LCR(ロイロクリスチン、ビンクリスチン、VCR、ONCOVIN(登録商標)、VINCASAR PFS(登録商標))、L-PAM(L-サルコリシン、メルファラン、フェニルアラニンマスタード、ALKERAN(登録商標))、メクロレタミン(塩酸メクロレタミン、ムスチン、ナイトロジェンマスタード、MUSTARGEN(登録商標))、メスナ(MESNEX(商標))、マイトマイシン(マイトマイシン-C、MTC、MUTAMYCIN(登録商標))、ネララビン(ARRANON(登録商標))、オキサリプラチン(ELOXATIN(商標))、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、ONXAL(商標))、ペガスパルガーゼ(PEG-L-アスパラギナーゼ、ONCOSPAR(登録商標))、PEMETREXED(ALIMTA(登録商標))、ペントスタチン(NIPENT(登録商標))、プロカルバジン(MATULANE(登録商標))、ストレプトゾシン(ZANOSAR(登録商標))、テモゾロミド(TEMODAR(登録商標))、テニポシド(VM-26、VUMON(登録商標))、TESPA(チオホスホアミド、チオテパ、TSPA、THIOPLEX(登録商標))、トポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、VLB、ALKABAN-AQ(登録商標)、VELBAN(登録商標))、ビノレルビン(酒石酸ビノレルビン、NAVELBINE(登録商標))、およびボリノスタット(ZOLINZA(登録商標))が含まれる。
他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、多特異性または多機能性分子と併用した免疫チェックポイント阻害剤の使用を含む。この方法は、in vivoの治療プロトコールにおいて使用することができる。
本明細書に記載されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許の各々が、参照により組み込まれるように具体的におよび個別に指示されているかのように、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
簡単に述べると、アルメニアンハムスターを、フロイントの完全アジュバント中のヒトNKp30タンパク質の細胞外ドメインを用いて免疫化し、フロイントの不完全アジュバント(IFA)中のNKp30を用いて、14日目および28日目に2回追加免疫した。56日目にさらに1回のIFA中のブーストを与え、3日後に動物を回収した。脾臓を収集し、P3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞系と融合させた。125ul中の0.9×105細胞/ウェルを96ウェルプレートに入れ、選択用のHATまたはHT、ならびに必要に応じて7日目、11日目およびその後のHybridoma Cloning Factor(最終1%)の非存在または存在下で20%のウシ胎仔血清、4mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、50Uのペニシリン、50μgのストレプトマイシンおよび50μMの2-MEを補足した125μlのI-20+2ME+HAT(IMDM(4g/Lグルコース)を与えた。融合の約2週後(細胞は約50%コンフルエント)に上清を収集し、結合についてアッセイした。
Expi293細胞にBG160(hNKp30細胞抗原)をトランスフェクトし、18時間後にスクリーニングを行った。スクリーニングの日に、トランスフェクトされた細胞を0.05×106/mLに希釈し、抗アルメニアンハムスターFc Alexa Fluor 488を0.4ug/mLの最終濃度まで加えた。50uL(2,500細胞)のこの混合物を384ウェルプレートの各ウェルに加えた。二次(secondary)と共に同じ密度の非トランスフェクト293細胞を陰性対照として使用した。5uLのハイブリドーマ上清を細胞混合物に加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。プレートを次にMirrorball上でイメージングした。陽性クローンを同定し、段階希釈によりサブクローニングしてクローン選択ハイブリドーマを得た。同じプロトコールを使用した再確認後にハイブリドーマ細胞を回収し、対応する重鎖および軽鎖配列を取得した。対応する抗体のその後の発現およびさらなる検証のためにDNAをpcDNA3.4にサブクローニングした。
0.5%のBSAおよび0.1%のアジ化ナトリウムを含有するPBS(染色緩衝液)を用いてNK-92細胞を洗浄し、200,000細胞/ウェルで96ウェルV底プレートに加えた。ハムスターNKp30抗体を2.0倍段階希釈で細胞に加え、室温で1時間インキュベートした。染色緩衝液を用いてプレートを2回洗浄した。AF647に共役したハムスターFcに対する二次抗体(Jackson、127-605-160)を1:100希釈(1.4mg/mlストック)で加え、細胞と共に4℃で30分間インキュベートし、続いて染色緩衝液を用いて洗浄した。細胞をその後に、4%のパラホルムアルデヒドを用いて室温で10分間固定した。プレートをCytoFLEX LS(Beckman Coulter)上で読み取った。パーセント-AF747陽性集団としてデータを算出した(図9)。
NKp30抗体をPBS中で3倍段階希釈し、平底96ウェルプレート中2~8℃で終夜インキュベートした。プレートをPBS中で2回洗浄し、IL-2を含有する増殖培地に40,000個のNK-92細胞を加えた。37℃、5%のCO2の加湿されたインキュベーターでプレートを16~24時間インキュベートした後に上清を収集した。MSDアッセイの使用説明書にしたがって上清中のIFNγレベルを測定した(図10)。ハムスターアイソタイプIgGとインキュベートされた細胞から収集した上清を陰性対照として使用し、NKp30モノクローナル抗体(R&D、クローン210847)とインキュベートされた細胞からの上清を陽性対照として利用した。ハムスター抗NKp30 mABを使用してデータを生成した。
ヒト化JOVI.1バリアントのヒトTRBC1への結合をアッセイするためにELISAアッセイを実施した。マイクロプレートを、100uL中の各JOVI.1バリアント1ug/mLで別々に被覆し、2%BSAで遮断した。hTRBC1、BIM0444(7点、5倍希釈、100nM~6.4pM)の連続希釈物を、100uL/ウェルで被覆し、遮断したプレートに移し、室温で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、抗hisタグFc西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートと30分間インキュベートし、続いてHRPの基質であるTMBを添加した。プレートを5分間現像し、1M HCLで停止し、450nmの波長で読み取った。ELISAデータにより、抗TRBC1 mAb(二価)のヒトTRBC1への直接結合が示される(図7)。
JOVI.1ヒト化バリアントの結合を確認するためにオクテットアッセイを実施した。プロテインAバイオセンサーを25℃にてPBS中で平衡化した。1.5nMの応答に対してPBS中で20ug/mLにてhTRBC1、BIM0444、続いて連続希釈のJOVI1.1 fab、BIM0446およびBIM0460(7点、2倍希釈、50nM~0.78nM)をセンサーにロードした。
ベースライン:PBS中で30秒
ロード:1.5nmの応答に対して20秒
ベースライン:60秒
会合:60秒
解離:PBS中で60秒
オクテットデータにより、抗TRBC1 FabのhTRBC1への結合が示された(図8)。hTRBC1をセンサーチップ上で捕捉し、異なる濃度の一価Fabを含有する溶液中に浸漬した。
一連のハムスター抗NKp30抗体を選択した。これらの抗体は、ヒトNKp30およびカニクイザルNKp30に結合し、NK-90細胞からのIFNγ産生を誘導することが示された(データ示さず)。例示的なハムスター抗NKp30抗体15E1、9G1、15H6、9D9、3A12、および12D10のVHおよびVL配列を表9に開示する。15E1、9G1、および15H6に基づく例示的なヒト化抗NKp30抗体のVHおよびVL配列も表9に開示する。これらの抗体のKabat CDRを表18および表8に開示する。
マウス抗TRBC1抗体JOVI.1をヒト化し、複数のヒト化バリアントを得た。例示的なヒト化バリアントのVHおよびVL配列を表4に開示する。1つのヒト化バリアントBIM0460を選択し、これは、配列番号253のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号258のアミノ酸配列を含むVLを含む。BIM0460を生殖系列化によってさらに改変し、複数の生殖系列化バリアントを得た。例示的な生殖系列化バリアントのVHおよびVL配列もまた、表4に開示する。1つの生殖系列化バリアントBJM0578を選択し、これは、配列番号7351のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号258のアミノ酸配列を含むVLを含む。これらのヒト化および生殖系列化バリアントのKabat CDRを表6および表3に開示する。BIM0460は17nMの親和性でヒトTRBC1に結合することが示された。BJM0578は110nMの親和性でヒトTRBC1に結合することが示された。
この実施例は、ADCCが無効なフォーマットが、TRBC1およびNKp30に結合する抗体に望ましいかどうかを調べる。プレート被覆時またはFcエンゲージメント時の溶液中のJOVI.1エンゲージメントはT細胞増殖および活性化を誘導した(データは示さず)。これは、T細胞リンパ腫を有する患者、例えば、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)を有する患者を処置する上での障害であり得る。
図14A~14Dに示すように種々の構築物を生成した。抗TRBC1 Fab(BIM0460またはBJM0578に基づく)および抗NKp30 scFv(BJM0407またはBJM0411に基づく)を含む二特異性抗体を図14Aに示す。二特異性抗体は、それらのFc領域においてN297A突然変異を有していても、有していなくてもよい。図14Bに記載した分子は図14Aに示す構成を有する。
この実施例では、抗TRBC1/NKp30抗体を、NK細胞の存在下でTRBC1発現細胞の殺滅を誘導するそれらの能力について試験した。この実施例において試験した抗体を図11A~11Eに示す。
実施例12:患者由来TRBC1+PDXの選択的in vitro細胞溶解
T細胞リンパ腫の一般的なサブタイプには、末梢T細胞リンパ腫、非特定型(PTCL-NOS);未分化大細胞リンパ腫(ALCL);血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL);および皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)が含まれる。T細胞リンパ腫の稀なサブタイプには、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL);T細胞リンパ芽球性リンパ腫;肝脾ガンマ・デルタT細胞リンパ腫;腸症型T細胞リンパ腫;鼻NK/T細胞リンパ腫;処置関連T細胞リンパ腫が含まれる。TRBC1の類似の頻度および発現が、健康なドナーから単離されたPBMCおよびPTCL患者から単離されたPBMCにおいて観察された(データは示さず)。
[死んだ処理した(PDX+NK)%-死んだPDX%]/[100%(最大殺滅)-死んだPDX%]
を使用して特異的殺滅を測定した。
この実施例は、抗TRBC1/NKp30抗体が、PTCL患者から単離したNK細胞の存在下でTRBC1+標的細胞の殺滅を媒介することができるかどうかを調べる。
NKp30の天然リガンドには、B7-H6、pp65、BAT3、およびBAG6が含まれる。B7-H6は、多くのがん細胞系および初代がん細胞(例えば、T細胞およびB細胞リンパ腫、白血病、および黒色腫)で見られる。膜結合型B7-H6は、初代ヒトNK細胞の活性化および標的細胞の殺滅を媒介することができる。他方で、可溶性B7-H6は血清または腫瘍微小環境内で見られ、抗NKp30 mAbの結合を阻害し、NKp30発現を下方制御し、NKp30媒介活性化および標的細胞殺滅を抑制し得る。
図26Aおよび26Bに示すように、二特異性抗TRBC1/NKp30抗体BJM1042はB7-H6より強くNKp30に結合した。競合アッセイにおいて、B7H6(4μg/ml、約143nM)および様々な濃度の抗体(BJM1042、抗NKp30または抗NKp46)をNKp30で被覆したELISAプレートに同時に添加した。図26Cに示すように、B7H6結合シグナルは、競合する抗体の濃度の増加と共に減少した。BJM1042は、陽性対照である抗NKp30抗体と同様のレベルまで、NKp30との結合についてB7-H6と競合した(図26C)。陰性対照である抗NKp46抗体はNKp30へのB7-H6結合を妨げず、このELISAにおいて観察された干渉は特異的であることが示唆された(図26C)。
この実施例は、in vivoモデルにおいて抗TRBC1/NKp30抗体BJM1042の抗腫瘍活性を調べる。
この実施例では、初代NK細胞を移植したNOG-IL-15マウスにおいてTRBC2発現HPB-ALL異種移植片を使用してBJM1042の特異性を評価した。
抗TRBC1/NKp30抗体BJM1042およびBJM1052を生物物理学的特性について分析した。BJM1042およびBJM1052は、高い安定性および低い凝集傾向を示した。BJM1042およびBJM1052は、FcRnへの結合を保持し、Fcγ受容体への結合を低減させたか、またはFcγ受容体への結合がごくわずかであることを示した。
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単に日常的な実験を用いて認識するか、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (45)
- (i)T細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン1(TRBC1)またはT細胞受容体ベータ鎖定常ドメイン2(TRBC2)に結合する第1の抗原結合性ドメインと、
(ii)NKp30に結合する第2の抗原結合性ドメインと
を含む、多機能性分子。 - 第1の抗原結合性ドメインが、TRBC1に結合する、請求項1に記載の多機能性分子。
- 第1の抗原結合性ドメインが、表2~6および19のいずれかに開示される1つまたは複数のCDR、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列を含む、請求項2に記載の多機能性分子。
- 第1の抗原結合性ドメインが、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)、VHCDR2、およびVHCDR3を含むVH、ならびに軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)、VLCDR2、およびVLCDR3を含むVLを含み、VHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3が、
それぞれ配列番号7346、7355、および202;
それぞれ配列番号7346、201、および202;
それぞれ配列番号7354、201、および202;または
それぞれ配列番号7354、7355、および202
のアミノ酸配列を含む、請求項2または3に記載の多機能性分子。 - VLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3が、
それぞれ配列番号223、224、および225;
それぞれ配列番号7367、224、および225;
それぞれ配列番号223、7368、および225;
それぞれ配列番号223、224、および7369;または
それぞれ配列番号7367、7368、および7369
のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の多機能性分子。 - VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3が、
それぞれ配列番号7346、7355、202、223、224、および225;
それぞれ配列番号7346、201、202、223、224、および225;
それぞれ配列番号7346、7355、202、7367、224、および225;
それぞれ配列番号7346、7355、202、223、7368、および225;
それぞれ配列番号7346、7355、202、223、224、および7369;
それぞれ配列番号7346、7355、202、7367、7368、および7369;
それぞれ配列番号7346、201、202、7367、224、および225;
それぞれ配列番号7346、201、202、223、7368、および225;
それぞれ配列番号7346、201、202、223、224、および7369;
それぞれ配列番号7346、201、202、7367、7368、および7369;
それぞれ配列番号7354、201、202、223、224、および225;
それぞれ配列番号7354、201、202、7367、224、および225;
それぞれ配列番号7354、201、202、223、7368、および225;
それぞれ配列番号7354、201、202、223、224、および7369;
それぞれ配列番号7354、201、202、7367、7368、および7369;
それぞれ配列番号7354、7355、202、223、224、および225;
それぞれ配列番号7354、7355、202、7367、224、および225;
それぞれ配列番号7354、7355、202、223、7368、および225;
それぞれ配列番号7354、7355、202、223、224、および7369;または
それぞれ配列番号7354、7355、202、7367、7368、および7369
のアミノ酸配列を含む、請求項4または5に記載の多機能性分子。 - VHが、配列番号7351、253、250~252、254、7343、7344、7350、および7352(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および/またはVLが、配列番号258、255~257、259、260、および7357~7360(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4から6のいずれか1項に記載の多機能性分子。
- VHおよびVLが、
それぞれ配列番号7351および258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列);または
それぞれ配列番号253および258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
のアミノ酸配列を含む、請求項4から7のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - (i)第1の抗原結合性ドメインが、TRBC1を含まないT細胞受容体より、TRBC1を含むT細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第1の抗原結合性ドメインとTRBC1との間の結合に対するKDが、第1の抗原結合性ドメインとTRBC1を含まないT細胞受容体との結合のKDの40%、30%、20%、10%、1%、0.1%、または0.01%以下であるか;
(ii)第1の抗原結合性ドメインが、TRBC2を含むT細胞受容体より、TRBC1を含むT細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第1の抗原結合性ドメインとTRBC1との間の結合に対するKDが、第1の抗原結合性ドメインとTRBC2を含むT細胞受容体との間の結合に対するKDの40%、30%、20%、10%、1%、0.1%、または0.01%以下であるか;
(iii)リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばT細胞における第1の抗原結合性ドメインのTRBC1への結合が、例えばT細胞の増殖、T細胞活性化マーカー(例えば、CD69またはCD25)の発現、および/またはサイトカイン(例えば、TNFαおよびIFNγ)の発現によって測定したときに、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばT細胞をほとんど活性化しない、請求項2から8のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 第1の抗原結合性ドメインが、TRBC2に結合する、請求項1に記載の多機能性分子。
- (i)第1の抗原結合性ドメインが、TRBC2を含まないT細胞受容体より、TRBC2を含むT細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第1の抗原結合性ドメインとTRBC2との間の結合に対するKDが、第1の抗原結合性ドメインとTRBC2を含まないT細胞受容体との間の結合に対するKDの40%、30%、20%、10%、1%、0.1%、または0.01%以下であるか;
(ii)第1の抗原結合性ドメインが、TRBC1を含むT細胞受容体より、TRBC2を含むT細胞受容体に対して高い親和性を有し、必要に応じて、第1の抗原結合性ドメインとTRBC2との間の結合に対するKDが、第1の抗原結合性ドメインとTRBC1を含むT細胞受容体との間の結合に対するKDの40%、30%、20%、10%、1%、0.1%、または0.01%以下であるか;または
(iii)リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばT細胞における第1の抗原結合性ドメインのTRBC2への結合が、例えば、T細胞の増殖、T細胞活性化マーカー(例えば、CD69またはCD25)の発現、および/またはサイトカイン(例えば、TNFαおよびIFNγ)の発現によって測定したときに、リンパ腫細胞またはリンパ球、例えばT細胞をほとんど活性化しない、請求項10に記載の多機能性分子。 - 第2の抗原結合性ドメインが、表7~10、18、および19のいずれかに開示される1つまたは複数のCDR、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列を含む、請求項1から11のいずれか1項に記載の多機能性分子。
- 第2の抗原結合性ドメインが、重鎖相補性決定領域1(VHCDR1)、VHCDR2、およびVHCDR3を含むVH、ならびに軽鎖相補性決定領域1(VLCDR1)、VLCDR2、およびVLCDR3を含むVLを含み、第2の抗原結合性ドメインのVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3が、
それぞれ配列番号7313、6001、および7315;
それぞれ配列番号7313、6001、および6002;
それぞれ配列番号7313、6008、および6009;
それぞれ配列番号7313、7385、および7315;または
それぞれ配列番号7313、7318、および6009
のアミノ酸配列を含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 第2の抗原結合性ドメインのVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3が、
それぞれ配列番号7326、7327、および7329;
それぞれ配列番号6063、6064、および7293;
それぞれ配列番号6070、6071、および6072;または
それぞれ配列番号6070、6064、および7321
のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の多機能性分子。 - 第2の抗原結合性ドメインのVHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3が、
それぞれ配列番号7313、6001、7315、7326、7327、および7329;
それぞれ配列番号7313、6001、6002、6063、6064、および7293;
それぞれ配列番号7313、6008、6009、6070、6071、および6072;
それぞれ配列番号7313、7385、7315、6070、6064、および7321;または
それぞれ配列番号7313、7318、6009、6070、6064、および7321
のアミノ酸配列を含む、請求項13または14に記載の多機能性分子。 - (i)第2の抗原結合性ドメインのVHが、配列番号7302、7298、7300、7301、7303、および7304(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および/または第2の抗原結合性ドメインのVLが、配列番号7309、7305、7299、7306~7308(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか;
(ii)第2の抗原結合性ドメインのVHが、配列番号6121または6123~6128(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および/または第2の抗原結合性ドメインのVLが、配列番号7294または6137~6141(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか;または
(iii)第2の抗原結合性ドメインのVHが、配列番号6122または6129~6134(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、および/または第2の抗原結合性ドメインのVLが、配列番号6136または6142~6147(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13から15のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 第2の抗原結合性ドメインのVHおよびVLが、
それぞれ配列番号7302および7309(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列);または
それぞれ配列番号7302および7305(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
のアミノ酸配列を含む、請求項13から16のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 第2の抗原結合性ドメインが、
配列番号7311もしくは7310(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列);
配列番号6187もしくは6188(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列);または
配列番号6189もしくは6190(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
のアミノ酸配列を含む、請求項13から17のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 多機能性分子が、TRBC1またはTRBC2に一価で結合する、請求項1から18のいずれか1項に記載の多機能性分子。
- 多機能性分子が、図29A~29Dのいずれかに示される構成を含み、必要に応じて、
(i)多機能性抗体分子が、抗TRBC1 Fabおよび抗NKp30 scFvを含み、例えば、図29Aに示される構成を含むか;
(ii)多機能性抗体分子が、抗TRBC1 Fabおよび抗NKp30 Fabを含み、例えば、図29Bに示される構成を含むか;
(iii)多機能性抗体分子が、抗NKp30 Fabおよび抗TRBC1 scFvを含み、例えば、図29Cに示される構成を含むか;または
(iv)多機能性抗体分子が、抗TRBC1 scFvおよび抗NKp30 scFvを含み、例えば、図29Dに示される構成を含む、請求項1から19のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 多機能性分子が、図30A~30Dのいずれかに示される構成を含み、必要に応じて、
(i)多機能性抗体分子が、抗TRBC2 Fabおよび抗NKp30 scFvを含み、例えば、図30Aに示される構成を含むか;
(ii)多機能性抗体分子が、抗TRBC2 Fabおよび抗NKp30 Fabを含み、例えば、図30Bに示される構成を含むか;
(iii)多機能性抗体分子が、抗NKp30 Fabおよび抗TRBC2 scFvを含み、例えば、図30Cに示される構成を含むか;または
(iv)多機能性抗体分子が、抗TRBC2 scFvおよび抗NKp30 scFvを含み、例えば、図30Dに示される構成を含む、請求項1から19のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 対になった孔と突起(「ノブ・イン・ホール」)、静電相互作用、または鎖交換のうちの1つまたは複数を含む1つまたは複数の免疫グロブリン鎖定常領域(例えば、Fc領域)を含む二量体化モジュールをさらに含む、請求項1から21のいずれか1項に記載の多機能性分子。
- 表2~6および19のいずれかに開示される抗TRBC1アミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列、および/または表7~10、18、および19のいずれかに開示される抗NKp30アミノ酸配列、またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列を含む、請求項1から22のいずれか1項に記載の多機能性分子。
- (i)配列番号7351(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、配列番号7302(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VH、および配列番号7309(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VL;
(ii)配列番号7351(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、および配列番号7311(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 scFv;または
(iii)配列番号7382、7380、および7383(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
を含む、請求項1から23のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - (i)配列番号253(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、配列番号7302(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VH、および配列番号7309(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VL;
(ii)配列番号253(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、および配列番号7311(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 scFv;または
(iii)配列番号7379、7380、および7383(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
を含む、請求項1から23のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - (i)配列番号7351(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、配列番号7302(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VH、および配列番号7305(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VL;
(ii)配列番号7351(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、および配列番号7310(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 scFv;または
(iii)配列番号7382、7380、および7384(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
を含む、請求項1から23のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - (i)配列番号253(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、配列番号7302(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VH、および配列番号7305(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 VL;
(ii)配列番号253(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VH、配列番号258(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗TRBC1 VL、および配列番号7310(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)の抗NKp30 scFv;または
(iii)配列番号7379、7380、および7384(またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列)
を含む、請求項1から23のいずれか1項に記載の多機能性分子。 - 表2~6および19のいずれかに開示される1つまたは複数のCDR、フレームワーク領域、可変領域、もしくは抗原結合性ドメイン、またはそれと少なくとも85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有する配列を含む、TRBC1に結合する抗体分子。
- 少なくとも1つのFc受容体に対する親和性の低減または除去をもたらす1つまたは複数の突然変異を含む重鎖定常領域バリアント、例えばFc領域バリアントをさらに含み、必要に応じて、1つまたは複数の突然変異が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)、または補体依存性細胞傷害(CDC)の低減または除去をもたらす、請求項1から27のいずれか1項に記載の多機能性分子または請求項28に記載の抗体分子。
- Fc領域バリアントが、表20に開示される1つまたは複数の突然変異を含み、必要に応じて、Fc領域バリアントが、N297A突然変異を含む、請求項29に記載の多機能性分子または抗体分子。
- 請求項1から27、29、もしくは30のいずれか1項に記載の多機能性分子または請求項28から30のいずれか1項に記載の抗体分子をコードする核酸分子。
- 請求項31に記載の核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクター。
- 請求項31に記載の核酸分子または請求項32に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1から27、29、もしくは30のいずれか1項に記載の多機能性分子または請求項28から30のいずれか1項に記載の抗体分子を作製する、例えば、産生する方法であって、適切な条件、例えば、遺伝子発現および/またはホモもしくはヘテロ二量体化に適した条件下で、請求項33に記載の細胞を培養するステップを含む、方法。
- 請求項1から27、29、もしくは30のいずれか1項に記載の多機能性分子または請求項28から30のいずれか1項に記載の抗体分子と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤とを含む医薬組成物。
- がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から27、29、または30のいずれか1項に記載の多機能性分子を投与するステップを含み、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。
- 処置を必要とする対象を、特定し、評価し、または選択するステップをさらに含み、特定し、評価し、または選択するステップが、対象がTRBC1またはTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ(例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ)を含む、請求項36に記載の方法。
- 対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、
必要に応じて、TRBC1を含むT細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子での処置について対象を選択するステップ、および
TRBC1を含むT細胞受容体に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を投与するステップ
をさらに含む、請求項37に記載の方法。 - がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばT細胞リンパ腫または白血病を処置する方法であって、
対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、対象に、請求項1から27、29、または30のいずれか1項に記載の多機能性分子を投与するステップを含み、第1の抗原結合性ドメインが、TRBC1に結合し、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。 - がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばT細胞リンパ腫または白血病を処置する方法であって、
対象がTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、対象に、請求項1から27、29、または30のいずれか1項に記載の多機能性分子を投与するステップを含み、第1の抗原結合性ドメインが、TRBC2に結合し、多機能性分子が、がんを処置するのに有効な量で投与される、方法。 - 請求項1から27、29、または30のいずれか1項に記載の多機能性分子を使用して、がん、例えばリンパ腫または白血病、例えばT細胞リンパ腫または白血病の処置を必要とする対象を特定する方法であって、対象がTRBC1またはTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有するかどうかを決定するステップ(例えば、それを直接的に決定するか、または間接的に決定するステップ、例えば、それに関する情報を得るステップ)を含み、
対象がTRBC1を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しないか、または
対象がTRBC2を含むT細胞受容体を発現するがん細胞を有すると決定したことに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定し、必要に応じて、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として特定しない、方法。 - TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定することに応答して、TRBC1に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置するステップ(例えば、それを対象に投与するステップ)、または
TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子を使用する処置の候補として対象を特定することに応答して、TRBC2に結合する抗原結合性ドメインを含む多機能性分子で対象を処置するステップ(例えば、それを対象に投与するステップ)
をさらに含む、請求項41に記載の方法。 - がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項36から42のいずれか1項に記載の方法。
- がんが、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、成人T細胞性白血病/リンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系(CNS)リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば、肝脾T細胞リンパ腫(HSGDTCL)、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、または腸症関連T細胞リンパ腫)、形質転換した濾胞性リンパ腫および形質転換した粘膜関連リンパ系組織(MALT)リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉腫およびセザリー症候群)、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、辺縁帯B細胞リンパ腫、胃粘膜関連リンパ系組織(MALT)リンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小細胞型リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、節外性T/NK細胞リンパ腫(鼻型)、および未分化大細胞リンパ腫(例えば、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫または全身性未分化大細胞リンパ腫)から選択される、請求項36から43のいずれか1項に記載の方法。
- がんが、リンパ腫であり、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)である、請求項36から43のいずれか1項に記載の方法。
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