JP6707090B2 - FcRn結合が変更されたFc領域変種および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Fc受容体、特にFcRnとの相互作用に関して非対称的に修飾された抗体およびFc領域融合ポリペプチド、ならびにそれを使用する方法に関する。
新生児型Fc受容体(FcRn)は、IgGクラスの抗体のインビボでの代謝運命にとって重要である。FcRnは、リソソーム分解経路からIgGを救助する機能を果たし、その結果、クリアランスを減らし、半減期を長くする。これは、2つのポリペプチド:50kDaのクラスI主要組織適合性複合体様タンパク質(α-FcRn)および15kDaのβ2-ミクログロブリン(β2m)からなるヘテロ二量体タンパク質である。FcRnは、クラスIgGの抗体のFc領域のCH2-CH3部分に高い親和性で結合する。クラスIgGの抗体とFcRnとの相互作用は、pHに依存しており、1:2の化学量論比で起こる。すなわち、1つのIgG抗体分子が、その2つの重鎖Fc領域ポリペプチドを介して、2つのFcRn分子と相互作用することができる(例えば、Huber, A.H., et al., J. Mol. Biol. 230 (1993) 1077-1083(非特許文献1))を参照されたい)。
個々のFc領域ポリペプチド中の非対応位置のアミノ酸残基を改変することによって、これらの改変がFcRn結合の変更に共同で作用するため、抗体またはFc領域融合ポリペプチドのFcRn結合を変更できることが判明している。本明細書において報告される抗体およびFc領域融合ポリペプチドは、例えば、特定の目的に合わせた全身滞留時間が必要とされる疾患の治療に有用である。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、同じ親(ヒト)IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有しており、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、第1のFc領域ポリペプチド中および第2のFc領域ポリペプチド中のKabatのEU指標番号付与システムに基づく対応位置に(a)の(親)ヒトFc領域ポリペプチドと)同じアミノ酸残基を有する(ヒト)IgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有しており、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、第1のFc領域ポリペプチド中および第2のFc領域ポリペプチド中のその対応位置に(対応するヒトFc領域中と)同じアミノ酸残基を有するIgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列と1つまたは複数のアミノ酸残基が異なり、かつ
第2のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列と1つまたは複数のアミノ酸残基が異なり、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有しており、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含む親IgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ第2のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドが、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有するように、第1のFc領域ポリペプチド中および/または第2のFc領域ポリペプチド中に1つまたは複数の変異が導入され、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む。
-T307H、または
-E430H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む。
第1のFc領域ポリペプチドは、第2のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430 HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含み、
かつ、
第2のFc領域ポリペプチドは、第1のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む。
第1のFc領域ポリペプチドは、第2のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-E430H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含み、
かつ、
第2のFc領域ポリペプチドは、第1のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-T307Q、または
-E430H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む。
以下の変異の組み合わせ:
-なし、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、
のうちの1つ、
ならびに、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-なし
-T307H、または
-T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つ
を含み、
かつ、第2のFc領域ポリペプチドは、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-第1のFc領域ポリペプチドが、少なくとも1つの変異を含む場合には、なし、または
-T307H、または
-第1のFc領域ポリペプチドがT307Q変異だけを含むのではない場合には、T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせM252YおよびS254TおよびT256Eだけを含むのではない場合には、M252YおよびS254TおよびT256E、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせI253AおよびH310AおよびH435Aだけを含むのではない場合には、I253AおよびH310AおよびH435A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせH310AおよびH433AおよびY436Aだけを含むのではない場合には、H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つを含む。
以下の変異の組み合わせ:
-なし、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、
のうちの1つ、
ならびに、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-なし
-T307H、または
-T307Q、または
-E430H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つ
を含み、
かつ、第2のFc領域ポリペプチドは、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-第1のFc領域ポリペプチドが少なくとも1つの変異を含む場合には、なし、または
-T307H、または
-第1のFc領域ポリペプチドがT307Q変異だけを含むのではない場合には、T307Q、または
-E430H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせM252YおよびS254TおよびT256Eだけを含むのではない場合には、M252YおよびS254TおよびT256E、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせI253AおよびH310AおよびH435Aだけを含むのではない場合には、I253AおよびH310AおよびH435A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせH310AおよびH433AおよびY436Aだけを含むのではない場合には、H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つを含む。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異P329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235AおよびP329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含むか、または
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235AおよびP329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含む。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235E(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異P329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235EおよびP329G (KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235E(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含み、
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235EおよびP329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含む。
[本発明1001]
第1の変種Fc領域ポリペプチドと第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域であって、
(a)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ該第2の変種Fc領域ポリペプチドが、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと同一であるかまたは異なり、かつ
(b)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1つまたは複数のアミノ酸残基において、該第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なり、かつ
(c)該第1の変種Fc領域ポリペプチドと該第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む該IgGクラスFc領域が、ヒトFc受容体に対して、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と異なる親和性を有しており、
該第1のFc領域ポリペプチドもしくは該第2のFc領域ポリペプチドのいずれかまたは両方のFc領域ポリペプチドが、互いに独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む、
IgGクラスFc領域。
[本発明1002]
前記ヒトFc受容体がヒト新生児型Fc受容体である、本発明1001のIgGクラスFc領域。
[本発明1003]
前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基が、ヘテロ二量体IgGクラスFc領域の形成を促進する、本発明1001または1002のIgGクラスFc領域。
[本発明1004]
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2、またはIgG4、および変異N392Dを有するヒトIgG3を含む群より選択され、
かつ、
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異D399K、D356K、および/またはE357Kを有するヒトIgG1、ならびに変異D399K、E356K、および/またはE357Kを有するヒトIgG2、IgG3、またはIgG4を含む群より選択される、
本発明1001〜1003のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1005]
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(xi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異N392Dを有するヒトIgG3 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、D356K、および/もしくはE357Kを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、E356K、および/もしくはE357Kを有するヒトIgG2、IgG3、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドである、
本発明1001〜1004のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1006]
本発明1001〜1005のいずれかのIgGクラスFc領域を含む、抗体。
[本発明1007]
モノクローナル抗体である、本発明1006の抗体。
[本発明1008]
ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、本発明1006または1007の抗体。
[本発明1009]
二重特異性抗体である、本発明1006〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1010]
二価抗体である、本発明1006〜1009のいずれかの抗体。
[本発明1011]
本発明1006〜1010いずれかの抗体を含む、薬学的製剤。
[本発明1012]
眼血管疾患の治療における使用のためである、本発明1011の薬学的製剤。
[本発明1013]
医薬としての使用のための、本発明1006〜1010のいずれかの抗体。
[本発明1014]
眼血管疾患の治療のためである、本発明1013の使用。
[本発明1015]
医薬の製造における、本発明1006〜1010のいずれかの抗体の使用。
I.定義
「約」という用語は、その後に続く数値の+/-20%の範囲を意味する。1つの態様において、約という用語は、その後に続く数値の+/-10%の範囲を意味する。1つの態様において、約という用語は、その後に続く数値の+/-5%の範囲を意味する。
のアミノ酸配列を有する。
。
。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、および96〜101(H3)に存在する超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b (H1)、50〜65(H2)、および95〜102(H3)に存在するCDR(Kabat, E.A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242.);
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、および93〜101(H3)に存在する抗原接触部分(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、および94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組み合わせ
を含む。
100×X/Y比
式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムによるAおよびBのアラインメントにおいて同一のマッチとして採点されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないが認識されると考えられる。別段の記載が特に無い限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値はすべて、すぐ前の節で説明したとおりに、ALIGN-2コンピュータープログラムを用いて得られる。
本発明は、個々のFc領域ポリペプチド中の非対応位置のアミノ酸残基を改変することによって、これらの改変がFcRn結合の変更に共同で作用するので、抗体またはFc領域融合ポリペプチドのFcRn結合を変更できるという知見に、少なくともある程度基づいている。本明細書において報告されるFc領域、抗体、およびFc領域融合ポリペプチドは、例えば、特定の目的に合わせた全身滞留時間が必要とされる疾患の治療に有用である。
新生児型Fc受容体(FcRn)は、IgGクラスの抗体のインビボでの代謝運命にとって重要である。FcRnは、リソソーム分解経路から野生型IgGを救助する機能を果たし、その結果、クリアランスを減らし、半減期を長くする。これは、2つのポリペプチド:50kDaのクラスI主要組織適合性複合体様タンパク質(α-FcRn)および15kDaのβ2-ミクログロブリン(β2m)からなるヘテロ二量体タンパク質である。FcRnは、クラスIgGの抗体のFc領域のCH2-CH3部分に高い親和性で結合する。クラスIgGの抗体とFcRnとの相互作用は、pHに依存しており、1:2の化学量論比で起こる。すなわち、1つのIgG抗体分子が、その2つの重鎖Fc領域ポリペプチドを介して、2つのFcRn分子と相互作用することができる(例えば、Huber, A.H., et al., J. Mol. Biol. 230 (1993) 1077-1083を参照されたい)。
1つの局面において、本発明は、変更されたFcRn結合を有するFc領域を提供し、すなわち、これらのFc領域は、FcRn結合に影響を及ぼす変異を有していないFc領域より高い親和性または低い親和性でヒトFcRnに結合する。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、同じヒトFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、そのアミノ酸配列が第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるという点で修飾されており、第2のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、そのアミノ酸配列が第1のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるという点で修飾されており、第1のFc領域ポリペプチド中の修飾位置と第2のFc領域ポリペプチド中の修飾位置は異なり、かつ
(c)このFc領域は、第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドとして(a)のヒトFc領域ポリペプチドを含む(すなわち、KabatのEU指標番号付与システムに基づく対応位置に(a)のヒトFc領域ポリペプチドと同じアミノ酸残基を有する)Fc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む。
第1のFc領域ポリペプチドは、第2のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含み、
かつ、
第2のFc領域ポリペプチドは、第1のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む。
以下の変異の組み合わせ:
-なし、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、
のうちの1つ、
ならびに、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-なし
-T307H、または
-T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つ
を含み、
かつ、第2のFc領域ポリペプチドは、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-第1のFc領域ポリペプチドが、少なくとも1つの変異を含む場合には、なし、または
-T307H、または
-第1のFc領域ポリペプチドがT307Q変異だけを含むのではない場合には、T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせM252YおよびS254TおよびT256Eだけを含むのではない場合には、M252YおよびS254TおよびT256E、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせI253AおよびH310AおよびH435Aだけを含むのではない場合には、I253AおよびH310AおよびH435A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせH310AおよびH433AおよびY436Aだけを含むのではない場合には、H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つを含む。
(a)抗体をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換する段階;
(b)抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階;および
(c)培養物から抗体を回収する段階
を含む、本明細書において報告される二重特異抗体を調製するための方法である。
一方の重鎖のCH3ドメインと他方の重鎖のCH3ドメインとが、抗体CH3ドメイン間の元の境界面を含む境界面でそれぞれ接すること
を特徴とし、
境界面は、二重特異性抗体の形成を促進するように改変されており、この改変は、
(a)一方の重鎖のCH3ドメインが、
二重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面と接する、一方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面内で、
より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基に1つのアミノ酸残基が置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じるように、改変されること、
および
(b)他方の重鎖のCH3ドメインが、
二重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元の境界面と接する第2のCH3ドメインの元の境界面内で、
より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基に1つのアミノ酸残基が置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じるように、改変されること
を特徴とする。
(a)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインと(b)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインとが、抗体のCH3ドメイン間の元の境界面に改変を含む境界面でそれぞれ接すること
を特徴とし、
より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基に1つのアミノ酸残基が置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じ、
かつ、
(ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基に1つのアミノ酸残基が置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じる。
(a)抗体をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換する段階、
(b)抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階、および
(c)培養物から抗体を回収する段階
を含む、本明細書において報告される二重特異抗体を調製するための方法である。
さらなる局面において、本明細書において報告されかつ上記の態様のいずれかに記載のFc領域または抗体は、下記のセクション1〜6において説明する特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて組み入れてよい。
1つの態様において、Kdは、BIACORE(登録商標)表面プラズモン共鳴アッセイ法を用いて測定される。例えば、BIACORE(登録商標)2000またはBIACORE(登録商標)3000(GE Healthcare Inc., Piscataway, NJ)を用いたアッセイ法を、約10レスポンスユニット(RU)の抗原固定化CM5チップを用いて25℃で実施する。1つの態様において、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5、GE Healthcare Inc.)を、供給業者の取扱い説明書に従って、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で活性化する。抗原を10mM酢酸ナトリウム、pH4.8で5μg/mL(約0.2μM)に希釈した後、結合タンパク質のレスポンスユニット(RU)が約10に達するように流速5μL/分で注入する。抗原の注入後、反応しなかった基をブロックするために1Mエタノールアミンを注入する。動態測定のために、25℃、流速約25μL/分で、Fabの2倍段階希釈物(0.78nM〜500nM)を0.05%ポリソルベート20(TWEEN-20(商標))界面活性剤含有PBS(PBST)に注入する。結合センサーグラムおよび解離センサーグラムを同時にフィッティングすることにより、単純な1対1ラングミュア結合モデル(BIACORE(登録商標)Evaluation Softwareバージョン3.2)を用いて、結合速度(kon)および解離速度(koff)を算出する。平衡解離定数(Kd)は、koff/kon比として算出する(例えば、Chen, Y. et al., J. Mol. Biol. 293 (1999) 865-881を参照されたい)。上記の表面プラズモン共鳴アッセイ法による結合速度が106M-1 s-1を上回る場合、ストップフローを備えた分光光度計(Aviv Instruments)または撹拌キュベットを用いる8000シリーズSLM-AMINCO(商標)分光光度計(ThermoSpectronic)などの分光計で測定されるように、漸増濃度の抗原の存在下にてpH7.2のPBS中20nM抗抗原抗体(Fab型)の25℃での蛍光発光強度(励起=295nm;発光=340nm、帯域16nm)の増加または減少を測定する蛍光消光技術を用いることによって、結合速度を測定することができる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、キメラ抗体である。いくつかのキメラ抗体が、例えば、US4,816,567;およびMorrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855において説明されている。1つの例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはヒト以外の霊長類、例えばサルに由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。別の例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において公知の様々な技術を用いて作製することができる。ヒト抗体は、van Dijk, M.A. and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374およびLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459において一般的に説明されている。
本明細書において報告される抗体は、所望の1種または複数種の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特徴を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野において公知である。このような方法は、例えば、Hoogenboom, H.R. et al., Methods in Molecular Biology 178 (2001) 1-37において概説されており、例えば、McCafferty, J. et al., Nature 348 (1990) 552-554; Clackson, T. et al., Nature 352 (1991) 624-628; Marks, J.D. et al., J. Mol. Biol. 222 (1992) 581-597; Marks, J.D. and Bradbury, A., Methods in Molecular Biology 248 (2003) 161-175; Sidhu, S.S. et al., J. Mol. Biol. 338 (2004) 299-310; Lee, C.V. et al., J. Mol. Biol. 340 (2004) 1073-1093; Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004) 12467-12472;およびLee, C.V. et al., J. Immunol. Methods 284 (2004) 119-132においてさらに説明されている。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。また、二重特異性抗体は、標的抗原の1つまたは複数を発現する細胞に細胞障害性物質を局在させるのにも使用され得る。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供されるFc領域または抗体のアミノ酸配列変種が企図される。例えば、抗体の抗原結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。Fc領域または抗体のアミノ酸配列変種は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製することができる。このような修飾には、例えば、Fc領域または抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、ならびに/または残基中への挿入、および/もしくは残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を示すことを条件として、欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせを行って、最終構築物を得てもよい。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有するFc領域または抗体変種が、提供される。対象となる置換変異誘発部位には、HVRおよびFRが含まれる。保存的置換は、下記の表の「好ましい置換」という項目の下に示す。より実質的な変更は、以下の表の「例示的置換」という項目の下に提供し、アミノ酸側鎖のクラスに関してさらに後述する。アミノ酸置換を関心対象の抗体に導入し、その作製物を所望の活性、例えば、保持された/向上した抗原結合、低下した免疫原性、または改善したADCCもしくはCDCについてスクリーニングすることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の態様において、本明細書において提供されるFc領域または抗体は、Fc領域または抗体がグリコシル化される程度を大きくするか、または小さくするように改変される。Fc領域または抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つまたは複数のグリコシル化部位が作製されるかまたは取り除かれるようにアミノ酸配列を改変することによって、簡便に達成することができる。
特定の態様において、1つまたは複数のさらなるアミノ酸修飾を本明細書において提供されるFc領域中に導入し、それによってFc領域変種を作製することができる。Fc領域変種は、1つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換/変異)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の態様において、システインで操作された抗体、例えば、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の態様において、置換される残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が、その結果、抗体の接近可能な部位に位置づけられ、本明細書においてさらに説明するように、薬物部分またはリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の態様において、次の残基の任意の1つまたは複数をシステインで置換してよい:軽鎖のV205(Kabatの番号付与);重鎖のA118(EU番号付与);および重鎖Fc領域のS400(EU番号付与)。システインで操作された抗体は、例えば、US7,521,541において説明されているとおりに作製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供されるFc領域または抗体は、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である付加的な非タンパク性部分を含むようにさらに修飾され得る。Fc領域または抗体の誘導体化に適した部分には、水溶性ポリマーが含まれるがそれに限定されるわけではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定であるため、製造の際に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものでよく、分枝状または非分枝状でよい。Fc領域または抗体に結合されるポリマーの数は変動してよく、複数のポリマーが結合される場合、それらは同じ分子または異なる分子でよい。通常、誘導体化のために使用されるポリマーの数および/またはタイプは、限定されるわけではないが、改善しようとするFc領域または抗体の特定の特性または機能、そのFc領域または抗体誘導体が所定の条件下で治療法において使用されるかどうかなどを含む、考慮すべき事柄に基づいて決定することができる。
ヘテロ二量体化を強いるためのCH3修飾にはいくつかのアプローチが存在し、例えば、WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012058768、WO 2013157954、WO 2013096291において十分に説明されている。典型的には、このようなアプローチのいずれにおいても、第1のCH3ドメインおよび第2のCH3ドメインは両方とも、各CH3ドメイン(またはそれを含む重鎖)がそれ自身とはもはやホモ二量体化できないが、操作された相補的な他方のCH3ドメインとヘテロ二量体化することを余儀なくされるように、相補的な様式で操作される(その結果、第1のCH3ドメインおよび第2のCH3ドメインがヘテロ二量体化し、第1のCH3ドメイン2つのホモ二量体も第2のCH3ドメイン2つのホモ二量体も、形成されない)。重鎖のヘテロ二量体化を改善するためのこれらの様々なアプローチは、軽鎖が誤対合したベンス・ジョーンズ型副産物を減少させる、本発明による多重特異性抗体における重鎖-軽鎖修飾(1つの結合アームにおけるVHおよびVLの交換/置換、ならびにCH1/CL境界面における、反対電荷による荷電アミノ酸の置換の導入)と組み合わせた様々な代替手段として企図される。
(a)の抗体の第1の重鎖の第1のCH3ドメインと(b)の抗体の第2の重鎖の第2のCH3ドメインとが、抗体CH3ドメイン間の元の境界面を含む境界面でそれぞれ接すること
をさらに特徴とし、
該境界面は、多重特異性抗体の形成を促進するように改変されており、この改変は、
(i)一方の重鎖のCH3ドメインが、
多重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面と接する、一方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面内で、
より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基に1つのアミノ酸残基が置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じるように、改変されること、
および
(ii)他方の重鎖のCH3ドメインが、
多重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元の境界面と接する第2のCH3ドメインの元の境界面内で、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基に1つのアミノ酸残基が置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じるように、改変されること
を特徴とする。
Fc領域および抗体は、例えば、US4,816,567において説明されているとおりに、組換え方法および製剤を用いて作製することができる。1つの態様において、本明細書において説明するFc領域または抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードし得る。さらなる態様において、このような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる態様において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのこのような態様において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクターおよび抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。1つの態様において、宿主細胞は、真核生物性、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0細胞、NS0細胞、Sp20細胞)である。1つの態様において、本明細書において報告される抗体を作製する方法が提供され、この方法は、抗体の発現に適した条件下で、上記に提供されるような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する段階、および任意で、宿主細胞(または宿主細胞培地)から抗体を回収する段階を含む。
本明細書において提供される抗体は、当技術分野では公知である様々なアッセイ法によって、それらの物理的/化学的特性および/もしくは生物学的活性を特定されてもよいか、該特性および/もしくは該活性についてスクリーニングされてもよいか、または該特性および/もしくは該活性について特徴決定されてもよい。
本発明はまた、1種または複数種の細胞障害性物質、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、増殖抑制剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来するタンパク毒素、酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素にコンジュゲートされた本明細書において報告される抗体を含む、免疫コンジュゲートも提供する。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体のいずれかは、生物試料においてその同族抗原の存在を検出するのに有用である。本明細書において使用される「検出する」という用語は、定量的検出または定性的検出を包含する。特定の態様において、生物試料は、細胞または組織を含む。
本明細書において説明する抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を1種または複数種の任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態で調製される。通常、薬学的に許容される担体は、使用される投与量および濃度において受容者に非毒性であり、限定されるわけではないが、次のものが含まれる:リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリ(ビニルピロリドン)のような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩を形成する対イオン;金属複合体(例えばZn-タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン系界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、さらに、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような侵入型(interstitial)薬物分散剤、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)のようなヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質が含まれる。rhuPH20を含む、いくつかの例示的なsHASEGPおよび使用方法は、US2005/0260186およびUS2006/0104968において説明されている。1つの局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼのような1種または複数種の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書において提供される抗体のいずれかを治療方法で使用することができる。
本明細書において報告される発明の別の局面において、前述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な材料を含む製造物が提供される。製造物は、容器、および容器の上または容器に伴うラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど様々な材料から形成されてよい。容器は、単独であるか、または病態を治療、予防、および/もしくは診断するのに有効な別の製剤と組み合わせられた製剤を収容し、無菌取出口を有してよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができる栓を有する静注液バッグまたはバイアルでよい)。製剤中の少なくとも1種の活性物質は、本明細書において報告される抗体である。ラベルまたは添付文書は、その製剤が、選ばれた病態を治療するのに使用されることを示す。さらに、製造物は、(a)本明細書において報告される抗体を含む製剤がその中に含まれる第1の容器;および(b)別の細胞障害性物質またはそうでなければ治療物質を含む製剤がその中に含まれる第2の容器を含んでよい。本明細書において報告されるこの態様の製造物は、それらの製剤を用いて特定の病態を治療できることを示す添付文書をさらに含んでよい。あるいはまたはさらに、製造物は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の(または第3の)容器をさらに含んでよい。これは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料もさらに含んでよい。
1. 第1の変種Fc領域ポリペプチドと第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域であって、
(a)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ該第2の変種Fc領域ポリペプチドが、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと同一であるかまたは異なり、かつ
(b)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1つまたは複数のアミノ酸残基において、該第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なり、かつ
(c)該第1の変種Fc領域ポリペプチドと該第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む該IgGクラスFc領域が、ヒトFc受容体に対して、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と異なる親和性を有している、
IgGクラスFc領域。
2. 前記ヒトFc受容体が、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)またはヒトFcγIII受容体(FcγRIII)である、態様1に記載のIgGクラスFc領域。
3. 前記ヒトFc受容体が前記ヒト新生児型Fc受容体である、態様1または2に記載のIgGクラスFc領域。
4. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドと前記第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む前記IgGクラスFc領域の、ヒトFc受容体に対する親和性が、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した場合に、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と比べて10%またはそれ以上増大または低下している、態様1〜3のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
5. 前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基のうちの少なくともいくつかが、ヘテロ二量体IgGクラスFc領域の形成を促進する、態様1〜4のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
6. (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、
-ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2、またはIgG4、および
-変異N392Dを有するヒトIgG3
を含む群より選択され、
かつ、
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、
-ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異D399K、D356K、および/またはE357Kを有するヒトIgG1、ならびに
-変異D399K、E356K、および/またはE357Kを有するヒトIgG2、IgG3、またはIgG4
を含む群より選択される、
態様1〜5のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
7. (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドである、
態様1〜6のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
8. 第1のFc領域ポリペプチドもしくは第2のFc領域ポリペプチドまたは両方のFc領域ポリペプチドが、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む、
態様1〜7のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
9. 第1のFc領域ポリペプチドが、第2のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430 HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびQ311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびE430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434AおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434YおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含み、
かつ、
第2のFc領域ポリペプチドが、第1のFc領域ポリペプチドとは独立して、以下の変異または変異の組み合わせ:
-T307H、または
-T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H、または
-T307HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-Q311HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-E430HおよびM252YおよびS254TおよびT256E、または
-N434HおよびM252YおよびS254TおよびT256E
のうちの1つを含む、
態様1〜8のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
10. 第1のFc領域ポリペプチドが、
以下の変異の組み合わせ:
-なし、または
-M252YおよびS254TおよびT256E、または
-I253AおよびH310AおよびH435A、または
-H310AおよびH433AおよびY436A、
のうちの1つ、
ならびに、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-なし
-T307H、または
-T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つ
を含み、
かつ、第2のFc領域ポリペプチドが、
以下の変異または変異の組み合わせ:
-第1のFc領域ポリペプチドが少なくとも1つの変異を含む場合には、なし、または
-T307H、または
-第1のFc領域ポリペプチドがT307Q変異だけを含むのではない場合には、T307Q、または
-Q311H、または
-E430H、または
-N434H、または
-T307HおよびQ311H、または
-T307HおよびE430H、または
-T307HおよびN434A、または
-T307HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311H、または
-T307QおよびE430H、または
-T307QおよびN434H、または
-T307QおよびN434A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせM252YおよびS254TおよびT256Eだけを含むのではない場合には、M252YおよびS254TおよびT256E、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせI253AおよびH310AおよびH435Aだけを含むのではない場合には、I253AおよびH310AおよびH435A、または
-第1のFc領域ポリペプチドが変異の組み合わせH310AおよびH433AおよびY436Aだけを含むのではない場合には、H310AおよびH433AおよびY436A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434A、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434H、または
-T307QおよびQ311HおよびE430HおよびN434Y、または
-T307QおよびV308PおよびN434YおよびY436H
のうちの1つを含む、
態様1〜9のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
11. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異I253AおよびH310AおよびH435Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
12. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異I253AおよびH310AおよびH435Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256EおよびT307QおよびN434Yを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
13. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異I253AおよびH310AおよびH435Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256EおよびT307QおよびV308PおよびN434YおよびY436Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
14. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Hを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
15. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434Hを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
16. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307QおよびN434Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
17. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T250QおよびM428Lを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
18. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307QおよびN434Hを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異M252YおよびS254TおよびT256EおよびT307QおよびN434Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
19. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Hを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびQ311HおよびE430HおよびN434Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
20. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434Hを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
21. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256Eを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
22. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異N434Hを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、変異N434Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
23. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307QおよびN434Aを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
24. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
25. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異T307HおよびN434HおよびM252YおよびS254TおよびT256Eを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
26. 第1のFc領域ポリペプチドが、変異N434Hを含む、態様1〜10のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
27. 態様1〜26のいずれかに記載のIgGクラスFc領域を含む、抗体。
28. モノクローナル抗体である、態様27記載の抗体。
29. ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、態様27または28記載の抗体。
30. 二重特異性抗体である、態様27〜29のいずれかに記載の抗体。
31. 二価抗体である、態様27〜30のいずれかに記載の抗体。
32. 態様1〜26のいずれかに記載のIgGクラスFc領域を含む、Fc領域融合ポリペプチド。
33. 態様27〜31のいずれかに記載の抗体または態様32に記載のFc領域融合ポリペプチドを含む、薬学的製剤。
34. 眼血管疾患の治療における使用のためである、態様33に記載の薬学的製剤。
35. 医薬としての使用のための、態様27〜31のいずれかに記載の抗体または態様32に記載のFc領域融合ポリペプチド。
36. 眼血管疾患の治療のためである、態様35に記載の使用。
37. 医薬の製造における、態様27〜31のいずれかに記載の抗体または態様32に記載のFc領域融合ポリペプチドの使用。
38. 眼血管疾患の治療用の医薬の製造のためである、態様37に記載の使用。
39. 眼血管疾患の治療における使用のための、態様27〜31のいずれかに記載の抗体または態様32に記載のFc領域融合ポリペプチド。
40. そのような治療を必要とする患者に、態様27〜31のいずれかに記載の抗体または態様32に記載のFc領域融合ポリペプチドを投与する段階によって、眼血管疾患に罹患している患者を治療する方法。
以下は、本明細書において報告される方法および製剤の例である。上記に提供した一般的説明を前提として、他の様々な態様が実施され得ることが理解される。
エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI-MS)
N-グリカナーゼplus(Roche)0.5μLおよびリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.1)を添加することによってタンパク質アリコート(50μg)を脱グリコシル化して、最終試料体積115μLを得た。この混合物を37℃で18時間インキュベートした。その後、還元および変性のために、4M塩酸グアニジン(Pierce)に溶かした0.5M TCEP(Pierce)60μLおよび8M塩酸グアニジン50μLを添加した。この混合物を37℃で30分間インキュベートした。サイズ排除クロマトグラフィー(セファロースG-25、無勾配、2%ギ酸を含む40%アセトニトリル)によって試料を脱塩した。ナノESI供給源(TriVersa NanoMate、Advion)を装備されたQ-TOF機器(maXis、Bruker)を用いて、ESI質量スペクトル(+ve)を記録した。MSパラメーター設定は次のとおりであった:移動:ファンネルRF、400Vpp;ISCIDエネルギー、0eV;多重極RF、400Vpp;四重極:イオンエネルギー、4.0eV;低質量、600m/z;供給源:乾燥ガス、8L/分;乾燥ガスの温度、160℃;コリジョンセル:衝突エネルギー、10eV;衝突RF:2000Vpp;イオンクーラー:イオンクーラーRF、300Vpp;移動時間:120μ秒;プレパルス蓄積、10μ秒;スキャン範囲m/z600〜2000。データを評価するために、施設内で開発したソフトウェア(MassAnalyzer)を使用した。
FcRnに対する野生型抗体および変異体の結合特性を、BIAcore T100機器(BIAcore AB, Uppsala, Sweden)を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって解析した。この方式は、分子相互作用の研究のために十分に確立されている。これにより、リガンド/分析物結合を連続的にリアルタイムでモニタリングし、したがって、様々なアッセイ法設定において動態パラメーターを測定することが可能になる。SPR技術は、金でコーティングされたバイオセンサーチップの表面近くでの屈折率の測定に基づいている。屈折率の変化から、固定化されたリガンドと溶液中に注入された分析物の相互作用によって引き起こされる表面の質量変化が示唆される。分子が、表面の固定化されたリガンドに結合する場合、質量は増加し、解離する場合は質量が減少する。本アッセイ法においては、400レスポンスユニット(RU)のレベルまで、アミンカップリングによってFcRn受容体をBIAcore CM5バイオセンサーチップ(GE Healthcare Bioscience, Uppsala, Sweden)上に固定化した。アッセイ法は、PBS、0.05% Tween-20(商標) pH6.0(GE Healthcare Bioscience)をランニング緩衝液および希釈用緩衝液として用いて室温で実施した。200nMの抗体試料を室温、流速50μL/分で注入した。結合時間は180秒であった。解離相は360秒に及んだ。HBS-P、pH8.0を短時間注入することにより、チップ表面の再生を達成した(reached)。注入後180秒および注入後300秒における生物学的応答シグナルの高さを比較することによって、SPRデータの評価を行った。対応するパラメーターは、RU最大レベル(注入後180秒)および後期の安定性(注入終了後300秒)である。
このアッセイ法は、表面プラズモン共鳴分光法に基づいている。プロテインAを、SPRバイオセンサーの表面に固定化する。SPR分光計のフローセルに試料を注入することにより、それが、固定化されたプロテインAとの複合体を形成して、センサーチップ表面の塊が増加し、したがって、レスポンスが大きくなる(1RUは1pg/mm2と定義される)。その後、試料-プロテインA複合体を溶解することによってセンサーチップを再生する。次いで、得られたレスポンスを、レスポンスユニット(RU)の高いシグナルおよび解離挙動に関して評価する。
ヒト免疫グロブリンの軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的情報は、Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)において示されている。抗体鎖のアミノ酸残基は、EU番号付与に従って番号付与され、参照される(Edelman, G.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。
Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)において説明されているように、標準的方法を用いてDNAを操作した。分子生物学的試薬は、製造業者の取扱い説明書に従って使用した。
所望の遺伝子セグメントは、所与の仕様に従ってGeneart(Regensburg, Germany)に注文した。
DNA配列は、MediGenomix GmbH(Martinsried, Germany)またはSequiServe GmbH(Vaterstetten, Germany)で実施された二重鎖配列決定によって決定された。
GCG(Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin)のソフトウェアパッケージバージョン10.2およびInfomaxのVector NT1 Advance suiteバージョン8.0を、配列の作製、マッピング、解析、アノテーション、および図示のために使用した。
前述の抗体を発現させるために、CMVイントロンAプロモーターを含むもしくは含まないcDNA構成、またはCMVプロモーターを含むゲノム構成のいずれかに基づく、(例えばHEK293-F細胞における)一過性発現のための発現プラスミドを使用した。
-5'末端の独特な制限部位、
-ヒトサイトメガロウイルス由来の最初期エンハンサーおよびプロモーター、
-cDNA構成の場合、イントロンA配列、
-ヒト免疫グロブリン遺伝子の5'非翻訳領域、
-免疫グロブリン重鎖シグナル配列をコードする核酸、
-cDNAとして、または免疫グロブリンのエキソン-イントロン構成を有するゲノム構成においてのいずれかで、ヒト抗体鎖 (野生型またはドメイン交換されたもの)をコードする核酸、
-ポリアデニル化シグナル配列を有する3'非翻訳領域、ならびに
-3'末端の独特な制限部位。
-大腸菌におけるこのプラスミドの複製を可能にする複製起点、
-大腸菌にアンピシリン耐性を与えるβ-ラクタマーゼ遺伝子、および
-真核細胞における選択マーカーとしての、ハツカネズミ(Mus musculus)に由来するジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子。
Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J. and Yamada, K.M. (eds.), John Wiley & Sons, Inc.に説明されているように、標準的な細胞培養技術を使用した。
発現および精製
HEK293-F系における一過性トランスフェクション
製造業者の取扱い説明書に従ってHEK293-F系(Invitrogen)を用いて、(例えば、重鎖および修飾された重鎖、ならびに対応する軽鎖および修飾された軽鎖をコードする)各プラスミドで一過性トランスフェクションすることによって、単一特異性抗体および二重特異性抗体を作製した。簡単に説明すると、振盪フラスコまたは撹拌発酵槽のいずれかにおいて、無血清FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)に懸濁した状態で増殖するHEK293-F細胞(Invitrogen)を、各発現プラスミドおよび293フェクチン(商標)またはフェクチン(Invitrogen)の混合物を用いてトランスフェクトした。2L容振盪フラスコ(Corning)の場合、600mL中に1×106細胞/mLの密度でHEK293-F細胞を播種し、120rpm、8%CO2でインキュベートした。翌日、約1.5×106細胞/mLの細胞密度の細胞を、(A)それぞれ重鎖または修飾された重鎖、および等モル比の対応する軽鎖をコードする全プラスミドDNA(1μg/mL)600μgを含むOpti-MEM(Invitrogen)20mLならびに(B)293フェクチンまたはフェクチン(2μL/mL)1.2mLを含むOpti-MEM 20mlの混合物約42mLを用いてトランスフェクトした。グルコース消費に応じて、発酵の過程でグルコース溶液を添加した。分泌された抗体を含む上清を5〜10日後に回収し、抗体を上清から直接的に精製するか、または上清を凍結し、保存した。
MabSelectSure-Sepharose(商標)(IHH-AAA変異体以外の場合)(GE Healthcare, Sweden)またはKappaSelect-Agarose(IHH-AAA変異体の場合)(GE Healthcare, Sweden)を用いたアフィニティークロマトグラフィー、ブチルセファロースを用いた疎水性相互作用クロマトグラフィー(GE Healthcare, Sweden)、およびSuperdex 200(GE Healthcare, Sweden)サイズ排除クロマトグラフィーによって、二重特異性抗体を細胞培養上清から精製した。
FcRnクロマトグラフィー
ストレプトアビジンセファロースへの結合:
ストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)1gを、ビオチン標識し透析した受容体に添加し、振盪しながら2時間インキュベートした。受容体で誘導体化したセファロースを、1mL容XKカラム(GE Healthcare)に充填した。
Claims (14)
- 第1の変種Fc領域ポリペプチドと第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む、SEQ ID NO: 03の野生型アミノ酸配列の第1および第2のFc領域ポリペプチドを有するIgGクラスFc領域と比べてFcRnへの結合が増大した変種IgGクラスFc領域であって、
(a)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ該第2の変種Fc領域ポリペプチドが、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと同一であるかまたは異なり、かつ
(b)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1つまたは複数のアミノ酸残基において、該第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なり、かつ
(c)該第1の変種Fc領域ポリペプチドと該第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む該IgGクラスFc領域が、ヒトFc受容体に対して、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と異なる親和性を有しており、
該第1のFc領域ポリペプチドもしくは該第2のFc領域ポリペプチドのいずれかまたは両方のFc領域ポリペプチドが、互いに独立して、以下の変異の組み合わせ:
-T307HおよびN434H
を含み、
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2、またはIgG4、および変異N392Dを有するヒトIgG3を含む群より選択され、
かつ、
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異D399K、D356K、および/またはE357Kを有するヒトIgG1、ならびに変異D399K、E356K、および/またはE357Kを有するヒトIgG2、IgG3、またはIgG4を含む群より選択される、
IgGクラスFc領域。 - 前記ヒトFc受容体がヒト新生児型Fc受容体である、請求項1に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基が、ヘテロ二量体IgGクラスFc領域の形成を促進する、請求項1または2に記載のIgGクラスFc領域。
- (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(xi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異N392Dを有するヒトIgG3 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、D356K、および/もしくはE357Kを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、E356K、および/もしくはE357Kを有するヒトIgG2、IgG3、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域を含む、抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項5に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項5または6に記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の抗体。
- 二価抗体である、請求項5〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項5〜9のいずれか一項に記載の抗体を含む、薬学的製剤。
- 眼血管疾患の治療における使用のためである、請求項10に記載の薬学的製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項5〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- 眼血管疾患の治療のための医薬である、請求項12に記載の抗体。
- 医薬の製造における、請求項5〜9のいずれか一項に記載の抗体の使用。
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