JP7411743B2 - 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 - Google Patents
血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7411743B2 JP7411743B2 JP2022129602A JP2022129602A JP7411743B2 JP 7411743 B2 JP7411743 B2 JP 7411743B2 JP 2022129602 A JP2022129602 A JP 2022129602A JP 2022129602 A JP2022129602 A JP 2022129602A JP 7411743 B2 JP7411743 B2 JP 7411743B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- acid sequence
- antibody
- htfr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 title claims description 142
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 title claims description 136
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 title description 56
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 title description 56
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 408
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 290
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 179
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 106
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 90
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 90
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 68
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 45
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 31
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 28
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1519
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 400
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 397
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 178
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 description 85
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 79
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 77
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 77
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 76
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 74
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 73
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 72
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 70
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 69
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 63
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 58
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 58
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 54
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 54
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 52
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 51
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 49
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 47
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 47
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 46
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 41
- 230000006870 function Effects 0.000 description 40
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 39
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 39
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 38
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 37
- 101000574223 Homo sapiens Palmitoyl-protein thioesterase 1 Proteins 0.000 description 35
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 35
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 35
- 101710096421 Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 34
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 34
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 33
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 102000056929 human IDUA Human genes 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 101000901140 Homo sapiens Arylsulfatase A Proteins 0.000 description 29
- 101000799476 Homo sapiens Tripeptidyl-peptidase 1 Proteins 0.000 description 29
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 29
- 108010030074 endodeoxyribonuclease MluI Proteins 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 27
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 25
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 23
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 21
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 21
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 20
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 20
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 20
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 19
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 19
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 19
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 17
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 17
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 16
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 15
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 15
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 15
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 14
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 14
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 14
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 description 14
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 14
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 14
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 13
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 13
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 12
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 11
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- -1 darbepoetin Proteins 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 11
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 10
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 10
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 108010089932 heparan sulfate sulfatase Proteins 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 6
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 6
- 201000007642 neuronal ceroid lipofuscinosis 1 Diseases 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 108010023546 Aspartylglucosylaminase Proteins 0.000 description 5
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 5
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 5
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 5
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 5
- 102100021003 N(4)-(beta-N-acetylglucosaminyl)-L-asparaginase Human genes 0.000 description 5
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 102100025824 Palmitoyl-protein thioesterase 1 Human genes 0.000 description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 102100031317 Alpha-N-acetylgalactosaminidase Human genes 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 4
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 108010015684 alpha-N-Acetylgalactosaminidase Proteins 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- SXTAYKAGBXMACB-UHFFFAOYSA-N methionine sulfoximine Chemical compound CS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O SXTAYKAGBXMACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 4
- 108020005296 Acid Ceramidase Proteins 0.000 description 3
- 102000006772 Acid Ceramidase Human genes 0.000 description 3
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 3
- 102100040894 Amylo-alpha-1,6-glucosidase Human genes 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 102100022146 Arylsulfatase A Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 101710124976 Beta-hexosaminidase A Proteins 0.000 description 3
- 101710124978 Beta-hexosaminidase B Proteins 0.000 description 3
- 102100032487 Beta-mannosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010036867 Cerebroside-Sulfatase Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 102100028496 Galactocerebrosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010042681 Galactosylceramidase Proteins 0.000 description 3
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 3
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 3
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 3
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 102100039283 Hyaluronidase-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710199679 Hyaluronidase-1 Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 208000028781 Mucopolysaccharidosis type 1 Diseases 0.000 description 3
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 3
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 3
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050007079 Saposin Proteins 0.000 description 3
- 102000017852 Saposin Human genes 0.000 description 3
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 3
- 108010044965 UDP-N-acetylglucosamine-lysosomal-enzyme N-acetylglucosaminephosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 3
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 3
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010006759 amylo-1,6-glucosidase Proteins 0.000 description 3
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 108010055059 beta-Mannosidase Proteins 0.000 description 3
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017482 infantile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 208000025014 late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 2
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 2
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 2
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010068220 Aspartylglucosaminuria Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015204 Hurler-Scheie syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 2
- 101100369221 Mus musculus Tfrc gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108010023320 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 108010006140 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 108050001603 Palmitoyl-protein thioesterase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 2
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 208000029602 Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001948 Farber Lipogranulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033149 Farber disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001905 GM2 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 1
- 201000008905 GM2 gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100163858 Homo sapiens ARSA gene Proteins 0.000 description 1
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000785978 Homo sapiens Sphingomyelin phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108700037017 Hyaluronidase Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000005503 Hyaluronidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010056893 Mucopolysaccharidosis VII Diseases 0.000 description 1
- WJFVEEAIYIOATH-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine 6-sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O WJFVEEAIYIOATH-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000095 Neurotrophin-6 Proteins 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 201000002883 Scheie syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001828 Sly syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124324 agent for amyotrophic lateral sclerosis Drugs 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000006486 beta-mannosidosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 108010054451 glucosamine acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000048866 human SMPD1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical group O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000031998 transcytosis Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2881—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD71
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6815—Enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/02—Thioester hydrolases (3.1.2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/06—Sulfuric ester hydrolases (3.1.6)
- C12Y301/06013—Iduronate-2-sulfatase (3.1.6.13)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/01076—L-Iduronidase (3.2.1.76)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/14—Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases (3.4.14)
- C12Y304/14009—Tripeptidyl-peptidase I (3.4.14.9)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y310/00—Hydrolases acting on sulfur-nitrogen bonds (3.10)
- C12Y310/01—Hydrolases acting on sulfur-nitrogen bonds (3.10) acting on sulfur-nitrogen bonds (3.10.1)
- C12Y310/01001—N-Sulfoglucosamine sulfohydrolase (3.10.1.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
Description
(1)CDR1に配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Serを含み,且つCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys-Val-Serを含み,且つCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号25のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号30のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Serを含み,且つCDR3に配列番号35のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号40のアミノ酸配列を含む,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号45のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号50のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Serを含み,且つCDR3に配列番号55のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Serを含み,且つCDR3に配列番号60のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Ser-Serを含み,且つCDR3に配列番号65のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Serを含み,且つCDR3に配列番号70のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(14)CDR1に配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Serを含み,且つCDR3に配列番号75のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
2.上記1の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列が,以下の(1)~(14)からなる群より選ばれるものである,抗体:
(1)CDR1に配列番号6のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号8のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号11のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号13のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号16のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号18のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号21のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号23のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号25のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号26のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号28のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号31のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号33のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含む,アミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号36のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号38のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号41のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号43のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号46のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号48のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号51のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号53のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号56のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号58のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号61のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号63のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号66のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号68のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;及び
(14)CDR1に配列番号71のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号73のアミノ酸配列を,且つCDR3に配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列。
3.軽鎖の可変領域のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記1又は2の何れかの軽鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ80%以上の相同性を有するものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
4.軽鎖の可変領域のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記1又は2の何れかの軽鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ90%以上の相同性を有するものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
5.上記1又は2の何れかの軽鎖のCDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1~5個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
6.上記1又は2の何れかの軽鎖のCDR少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1~3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
7.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列が,以下の(1)~(14)からなる群より選ばれるものである,抗体:
(1)CDR1に配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号108のアミノ酸配列又は配列番号278のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を含むものであるアミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号279のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列を含み,CDR2に配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列を含み,且つCDR3に配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列;及び
(14)CDR1が配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列を含み,CDR2が配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を含み,且つCDR3が配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を含むものである,アミノ酸配列。
8.上記7の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列が,以下の(1)~(14)からなる群より選ばれるものである,抗体:
(1)CDR1に配列番号76のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号78のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(2)CDR1に配列番号82のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号84のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号86のアミノ酸配列,をそれぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(3)CDR1に配列番号88のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号90のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(4)CDR1に配列番号94のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号96のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号98のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(5)CDR1に配列番号100のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号102のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号104のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(6)CDR1に配列番号106のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号108のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号109のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(7)CDR1に配列番号111のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号113のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号115のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(8)CDR1に配列番号117のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号119のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号120のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(9)CDR1に配列番号122のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号124のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号126のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(10)CDR1に配列番号128のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号130のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号132のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(11)CDR1に配列番号134のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号136のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号138のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(12)CDR1に配列番号140のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号142のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号144のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列;
(13)CDR1に配列番号146のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号148のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号150のアミノ酸配列を,それぞれ含むものであるアミノ酸配列;及び
(14)CDR1に配列番号152のアミノ酸配列を,CDR2に配列番号154のアミノ酸配列を,及びCDR3に配列番号156のアミノ酸配列を,それぞれ含むものである,アミノ酸配列。
9.重鎖の可変領域のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記7又は8の何れかの重鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ80%以上の相同性を有するものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
10.重鎖の可変領域のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記7又は8の何れかの重鎖のCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列とそれぞれ90%以上の相同性を有するものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
11.上記7又は8の何れかの重鎖のCDRの少なくとも1つにおいて、これを構成するアミノ酸配列中,1~5個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
12.上記7又は8の何れかの重鎖のCDRの少なくとも1つにおいて、これを構成するアミノ酸配列中,1~3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
13.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域が,以下の(1)~(14)からなる群より選ばれるものである,抗体:
(1)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配を,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(2)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Serを,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(3)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys-Val-Serを,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(4)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はAsp-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(5)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(6)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Serを,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号108のアミノ酸配列又は配列番号278のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(7)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(8)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域がCDR1として配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号279のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(9)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(10)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Serを,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(11)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Serを,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(12)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Ser-Serを,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(13)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Serを,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;及び
(14)軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列を,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Serを,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。
14.上記13の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域が,以下の(1)~(14)からなる群より選ばれるものである,抗体:
(1)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号6,CDR2に配列番号8,及びCDR3に配列番号10のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号76,CDR2に配列番号78,及びCDR3に配列番号80のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(2)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号11,CDR2に配列番号13,及びCDR3に配列番号15のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号82,CDR2に配列番号84,及びCDR3に配列番号86のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(3)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号16,CDR2に配列番号18,及びCDR3に配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号88,CDR2に配列番号90,及びCDR3に配列番号92のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(4)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号21,CDR2に配列番号23,及びCDR3に配列番号25のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号94,CDR2に配列番号96,及びCDR3に配列番号98のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(5)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号26,CDR2に配列番号28,及びCDR3に配列番号30のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号100,CDR2に配列番号102,及びCDR3に配列番号104のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(6)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号31,CDR2に配列番号33,及びCDR3に配列番号35のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号106,CDR2に配列番号108,及びCDR3に配列番号109のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(7)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号36,CDR2に配列番号38,及びCDR3に配列番号40のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号111,CDR2に配列番号113,及びCDR3に配列番号115のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(8)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号41,CDR2に配列番号43,及びCDR3に配列番号45のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号117,CDR2に配列番号119,及びCDR3に配列番号120のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(9)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号46,CDR2に配列番号48,及びCDR3に配列番号50のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号122,CDR2に配列番号124,及びCDR3に配列番号126のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(10)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号51,CDR2に配列番号53,及びCDR3に配列番号55のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号128,CDR2に配列番号130,及びCDR3に配列番号132のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(11)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号56,CDR2に配列番号58,及びCDR3に配列番号60のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号134,CDR2に配列番号136,及びCDR3に配列番号138のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(12)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号61,CDR2に配列番号63,及びCDR3に配列番号65のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号140,CDR2に配列番号142,及びCDR3に配列番号144のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;
(13)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号66,CDR2に配列番号68,及びCDR3に配列番号70のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号146,CDR2に配列番号148,及びCDR3に配列番号150のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの;及び
(14)軽鎖の可変領域が,CDR1に配列番号71,CDR2に配列番号73,及びCDR3に配列番号75のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1に配列番号152,CDR2に配列番号154,及びCDR3に配列番号156のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるもの。
15.軽鎖及び重鎖のそれぞれにおけるCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれのCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列と80%以上の相同性を有するものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
16.軽鎖及び重鎖のそれぞれにおけるCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列が,上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれのCDR1,CDR2及びCDR3の各アミノ酸配列と90%以上の相同性を有するものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
17.上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれにつき,CDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1~5個が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
18.上記13又は14の軽鎖と重鎖の組合せの何れかにおける軽鎖及び重鎖のそれぞれにつき,CDRの少なくとも1つにおいて,これを構成するアミノ酸配列中1~3個が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
19.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号158,配列番号159,配列番号160,配列番号161,配列番号162,及び配列番号163のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が,配列番号166,配列番号167,配列番号168,配列番号169,配列番号170,及び配列番号171のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなるものである,抗体。
20.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号174,配列番号175,配列番号176,配列番号177,配列番号178,及び配列番号179のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が,配列番号182,配列番号183,配列番号184,配列番号185,配列番号186,及び配列番号187のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなるものである,抗体。
21.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該抗体の軽鎖の可変領域が,配列番号190,配列番号191,配列番号192,配列番号193,配列番号194,及び配列番号195のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が,配列番号204,配列番号205,配列番号206,配列番号207,配列番号208,及び配列番号209のアミノ酸配列からなる群より選ばれる何れかのアミノ酸配列を含んでなるものである,抗体。
22.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,次の(1)~(6)からなる群より選ばれるものである,抗体。
(1)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号163のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が配列番号171のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(2)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号179のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が配列番号187のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号191のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(4)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号193のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(5)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号194のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの,及び
(6)該抗体の軽鎖の可変領域が配列番号195のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含んでなるもの。
23.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,以下の(1)~(10)からなる群より選ばれるものである,抗体。
(1)該抗体の軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号172のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(2)該抗体の軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(3)該抗体の軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(4)該抗体の軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(5)該抗体の軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(6)該抗体の軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(7)該抗体の軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(8)該抗体の軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,
(9)該抗体の軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの,及び
(10)該抗体の軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含んでなり,且つ該抗体の重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含んでなるもの。
24.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との間に,軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列に関して,それぞれ80%以上の相同性を有するものである,抗体。
25.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体との間に,軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列に関して,それぞれ90%以上の相同性を有するものである,抗体。
26.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を構成するアミノ酸配列中,1~10個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗体。
27.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を構成するアミノ酸配列中,1~3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
28.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列を構成するアミノ酸配列中,1~10個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗体。
29.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖の可変領域のアミノ酸配列を構成するアミノ酸配列中,1~3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗体。
30.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列の各々を構成するアミノ酸配列中,それぞれ1~10個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗体。
31.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,上記19~23の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列の各々を構成するアミノ酸配列中,それぞれ1~3個のアミノ酸が置換,欠失又は付加したものである,抗体。
32.上記1~31の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,ヒトトランスフェリン受容体の細胞外領域及びサルトランスフェリン受容体の細胞外領域の双方に対して親和性を有するものである,抗体。
33.上記32の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,ヒトトランスフェリン受容体の細胞外領域との解離定数が1×10-8M以下であり,サルトランスフェリン受容体の細胞外領域との解離定数が5×10-8M以下のものである,抗体。
34.Fab抗体,F(ab’)2抗体,又はF(ab’)抗体である,上記1~33の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
35.scFab,scF(ab’),scF(ab’)2及びscFvからなる群から選ばれる一本鎖抗体である,上記1~33の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
36.上記35の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,その軽鎖と重鎖とがリンカー配列を介して結合しているものである,抗体。
37.上記35の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,その軽鎖と重鎖とが,軽鎖のC末端側において,リンカー配列を介して結合しているものである,抗体。
38.上記35の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,その重鎖と軽鎖とが,重鎖のC末端側において,リンカー配列を介して結合しているものである,抗体。
39.上記36~38の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該リンカー配列が,8~50個のアミノ酸残基からなるものである,抗体。
40.上記39の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であって,該リンカー配列が,アミノ酸配列Gly-Ser,アミノ酸配列Gly-Gly-Ser,アミノ酸配列Gly-Gly-Gly,配列番号3,配列番号4,及び配列番号5の各アミノ酸配列,及び,配列番号3のアミノ酸配列の3個が連続したものに相当するアミノ酸配列からなる群より選ばれるものである,抗体。
41.上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体と,その軽鎖のC末端側又はN末端側に結合した他の蛋白質Aのアミノ酸配列とを含んでなる,融合蛋白質。
42.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体と他の蛋白質Aとの融合蛋白質であって,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体が,上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であり,該他の蛋白質Aが,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の軽鎖のC末端側又はN末端側に結合しているものである,融合蛋白質。
43.該他の蛋白質Aが,該軽鎖のC末端側又はN末端側においてリンカー配列を介して結合しているものである,上記41又は42の融合蛋白質。
44.該リンカー配列が,1~50個のアミノ酸残基からなるものである,上記43の融合蛋白質。
45.該リンカー配列が,1個のグリシン、1個のセリン、アミノ酸配列Gly-Ser,アミノ酸配列Gly-Gly-Ser,配列番号3のアミノ酸配列,配列番号4のアミノ酸配列,配列番号5のアミノ酸配列、及びこれらのアミノ酸配列が1~10個連続してなるアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなるものである,上記44の融合蛋白質。
46.上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体と,その重鎖のC末端側又はN末端側に結合した他の蛋白質Aのアミノ酸配列とを含んでなる,融合蛋白質。
47.抗ヒトトランスフェリン受容体抗体と他の蛋白質Aとの融合蛋白質であって,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体が、上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体であり,該他の蛋白質Aが,該抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の重鎖のC末端側又はN末端側に結合しているものである,融合蛋白質。
48.該他の蛋白質Aが,該重鎖のC末端側又はN末端側においてリンカー配列を介して結合しているものである,上記46又は47の融合蛋白質。
49.該リンカー配列が,1~50個のアミノ酸残基からなるものである,上記48の融合蛋白質。
50.該リンカー配列が,該リンカー配列が,1個のグリシン、1個のセリン、アミノ酸配列Gly-Ser,アミノ酸配列Gly-Gly-Ser,配列番号3のアミノ酸配列,配列番号4のアミノ酸配列,配列番号5のアミノ酸配列、及びこれらのアミノ酸配列が1~10個連続してなるアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなるものである,,上記48の融合蛋白質。
51.該他の蛋白質Aが,ヒト由来の蛋白質である,上記41~50の何れかの融合蛋白質。
52.該他の蛋白質Aが,神経成長因子(NGF),リソソーム酵素,毛様体神経栄養因子(CNTF),グリア細胞株神経栄養因子(GDNF),ニューロトロフィン3,ニューロトロフィン4/5,ニューロトロフィン6,ニューレグリン1,エリスロポエチン,ダルベポエチン,アクチビン,塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF),線維芽細胞成長因子2(FGF2),上皮細胞増殖因子(EGF),血管内皮増殖因子(VEGF),インターフェロンα,インターフェロンβ,インターフェロンγ,インターロイキン6,顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF),顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF),マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF),各種サイトカイン,腫瘍壊死因子α受容体(TNF-α受容体),PD-1リガンド,ベータアミロイドを分解する活性を有する酵素,抗ベータアミロイド抗体,抗BACE抗体,抗EGFR抗体,抗PD-1抗体,抗PD-L1抗体,抗HER2抗体,抗TNF-α抗体,及びその他の抗体医薬からなる群から選択されるものである,上記41~51の何れかの融合蛋白質。
53.該他の蛋白質Aがリソソーム酵素であり,該リソソーム酵素が,α-L-イズロニダーゼ,イズロン酸-2-スルファターゼ,グルコセレブロシダーゼ,β-ガラクトシダーゼ,GM2活性化蛋白質,β-ヘキソサミニダーゼA,β-ヘキソサミニダーゼB,N-アセチルグルコサミン-1-フォスフォトランスフェラーゼ,α-マンノシダーゼ,β-マンノシダーゼ,ガラクトシルセラミダーゼ,サポシンC,アリルスルファターゼA,α-L-フコシダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ,酸性スフィンゴミエリナーゼ,α-ガラクトシダーゼA,β-グルクロニダーゼ,ヘパランN-スルファターゼ,α-N-アセチルグルコサミニダーゼ,アセチルCoAα-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ,N-アセチルグルコサミン-6-硫酸スルファターゼ,酸性セラミダーゼ,アミロ-1,6-グルコシダーゼ,シアリダーゼ,パルミトイル蛋白質チオエステラーゼ-1,トリペプチジルペプチダーゼ-1,ヒアルロニダーゼ-1,CLN1及びCLN2からなる群から選択されるものである,上記41~51の何れかの融合蛋白質。
54.該他の蛋白質Aが,イズロン酸-2-スルファターゼである,上記41~51の何れかの融合蛋白質。
55.該他の蛋白質Aが,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼである上記50の融合蛋白質であって,以下の(1)~(3)から選択されるものである融合蛋白質:
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly-Serを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号247で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質;
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖がそのC末端側で,リンカー配列Gly-Serを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号249で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質;及び
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号196のアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,リンカー配列Gly-Serを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号251で示されるアミノ酸配列を有するものである,融合蛋白質。
56.該他の蛋白質Aが,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼである上記50の融合蛋白質であって,以下の(1)~(3)から選択されるものである融合蛋白質:
(1)配列番号164のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号172のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,リンカー配列Gly-Serを介して,配列番号246で示されるヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものとを含む,融合蛋白質;
(2)配列番号180のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号188のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,リンカー配列Gly-Serを介して,配列番号246で示されるヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものとを含む,融合蛋白質;及び
(3)配列番号196のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,配列番号210のアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,リンカー配列Gly-Serを介して,配列番号246で示されるヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものとを含む,融合蛋白質。
57.該他の蛋白質Aが,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼである上記50の融合蛋白質であって,以下の(1)~(3)から選択されるものである融合蛋白質:
(1)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなるものと,軽鎖とからなり,前者のアミノ酸配列が配列番号247で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなるものと,軽鎖とからなり,前者のアミノ酸配列が配列番号249で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなるものと,軽鎖とからなり,前者のアミノ酸配列が配列番号251で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの。
58.上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体のアミノ酸配列をコードする,DNA断片。
59.上記41~57の何れかの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする,DNA断片。
60.上記58又は59のDNA断片を組み込んでなる,発現ベクター。
61.上記60の発現ベクターで形質転換された哺乳動物細胞。
62.上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体該の軽鎖及び/又は重鎖の何れかに血液脳関門を通過させて脳内で機能を発揮させるべき低分子量の薬理活性物質を結合させたものである,抗ヒトトランスフェリン受容体抗体-薬理活性物質複合体。
63.該薬理活性物質が,抗ガン剤,アルツハイマー病治療剤,パーキンソン病治療剤,ハンチントン病治療剤,統合失調症治療剤,うつ症治療剤,多発性硬化症治療剤,筋委縮性側索硬化症治療剤,脳腫瘍を含む中枢神経系の腫瘍の治療剤,脳障害を伴うリソソーム病の治療剤,糖原病治療剤,筋ジストロフィー治療剤,脳虚血治療剤,プリオン病治療剤,外傷性の中枢神経系障害の治療剤,ウィルス性及び細菌性の中枢神経系疾患に対する治療剤,脳外科手術後の回復に用いる薬剤,脊椎外科手術後の回復に用いる薬剤,siRNA,アンチセンスDNA,及びペプチドからなる群から選択される何れかのものである,上記62の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体。
64.他の蛋白質A又は低分子量の薬理活性物質に血液脳関門を通過させて脳内で機能を発揮させるための,上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の使用。
65.中枢神経系の疾患状態の治療のための血中投与用薬剤の製造のための,該疾患状態に対する生理活性蛋白質又は薬理活性低分子化合物の分子と結合させることによる上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の使用。
66.中枢神経系の疾患の治療方法であって,該疾患に対する生理活性蛋白質又は薬理活性低分子化合物の治療上有効量を,上記1~40の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体分子との結合体の形態で当該疾患を有する患者に血中投与することを含む,治療方法。
67.ヒトイズロン酸-2-スルファターゼに血液脳関門を通過させて脳内で機能を発揮させるための,上記54~57の何れかの抗ヒトトランスフェリン受容体抗体の使用。
68.ハンター症候群に伴う中枢神経系の疾患状態の治療のための血中投与用薬剤の製造のための,上記54~57の何れかの融合蛋白質の使用。
69.ハンター症候群に伴う中枢神経系の疾患の治療方法であって,上記54~57の何れかの融合蛋白質の治療上有効量を,当該疾患を有する患者に血中投与することを含む,治療方法。
(1)1本の免疫グロブリン軽鎖と1本の免疫グロブリン重鎖の計2本のポリペプチド鎖からなるものや,以下に詳述するように,
(2)免疫グロブリン軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン重鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体,及び
(3)免疫グロブリン重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン軽鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体も含まれる。また,
(4)本来の意味での抗体の基本構造からFc領域が欠失したものであるFab領域からなるもの及びFab領域とヒンジ部の全部若しくは一部とからなるもの(Fab、F(ab’)及びF(ab’)2を含む)も,本発明における「抗体」に含まれる。
(5)上記(4)で示したFab,F(ab’)又はF(ab’)2を構成する軽鎖と重鎖を,リンカー配列を介して結合させて,それぞれ一本鎖抗体としたscFab,scF(ab’),及びscF(ab’)2も含まれる。ここで,scFab,scF(ab’),及びscF(ab’)2にあっては,軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に重鎖を結合させてなるものでもよく,また,重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に軽鎖を結合させてなるものでもよい。更には,軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域をリンカー配列を介して結合させて一本鎖抗体としたscFvも,本発明における抗体に含まれる。scFvにあっては,軽鎖の可変領域のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に重鎖の可変領域を結合させてなるものでもよく,また,重鎖の可変領域のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に軽鎖の可変領域を結合させてなるものでもよい。
(1)軽鎖が配列番号164に記載のアミノ酸配列からなり且つC末端側にペプチド結合によりリンカー配列Gly-Serを介してヒトI2Sが結合した重鎖が配列番号247に記載のアミノ酸配列からなるもの,
(2)軽鎖が配列番号180に記載のアミノ酸配列からなり且つC末端側にペプチド結合によりリンカー配列Gly-Serを介してヒトI2Sが結合した重鎖が配列番号249に記載のアミノ酸配列からなるもの,及び
(3)軽鎖が配列番号196に記載のアミノ酸配列からなり且つC末端側にペプチド結合によりリンカー配列Gly-Serを介してヒトI2Sが結合した重鎖が配列番号251に記載のアミノ酸配列からなるものが例示できる。
(1)CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列,CDR2として配列番号8若しくは配列番号9のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列,CDR2として配列番号13若しくは配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys-Val-Ser,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列,CDR2として配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列,CDR2として配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列,CDR2として配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列,CDR2として配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln-Th-Ser,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列,CDR2として配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列,CDR2として配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を有する軽鎖,
(10)CDR1として配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列,CDR2として配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列,CDR2として配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列,CDR2として配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Ser-Ser,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列,CDR2として配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列,
(14)CDR1として配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列,CDR2として配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号6,CDR2として配列番号8,及びCDR3として配列番号10に記載のアミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号11,CDR2として配列番号13,及びCDR3として配列番号15に記載のアミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号16,CDR2として配列番号18,及びCDR3として配列番号20に記載のアミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号21,CDR2として配列番号23,及びCDR3として配列番号25に記載のアミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号26,CDR2として配列番号28,及びCDR3として配列番号30に記載のアミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号31,CDR2として配列番号33,及びCDR3として配列番号35に記載のアミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号36,CDR2として配列番号38,及びCDR3として配列番号40に記載のアミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号41,CDR2として配列番号43,及びCDR3として配列番号45に記載のアミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号46,CDR2として配列番号48,及びCDR3として配列番号50に記載のアミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号51,CDR2として配列番号53,及びCDR3として配列番号55に記載のアミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号56,CDR2として配列番号58,及びCDR3として配列番号60に記載のアミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号61,CDR2として配列番号63,及びCDR3として配列番号65に記載のアミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号66,CDR2として配列番号68,及びCDR3として配列番号70に記載のアミノ酸配列,
(14)CDR1として配列番号71,CDR2として配列番号73,及びCDR3として配列番号75に記載のアミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号76又は配列番号77のアミノ酸配列,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列,CDR2として配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列,CDR2として配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列,CDR2として配列番号108のアミノ酸配列又は配列番号278のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列,CDR2として配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列,CDR2として配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号279のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列,CDR2として配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列,CDR2として配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列,CDR2として配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列,CDR2として配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列,CDR2として配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列,及び
(14)CDR1として配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列,CDR2として配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号76,CDR2として配列番号78,及びCDR3として配列番号80に記載のアミノ酸配列,
(2)CDR1として配列番号82,CDR2として配列番号84,及びCDR3として配列番号86に記載のアミノ酸配列,
(3)CDR1として配列番号88,CDR2として配列番号90,及びCDR3として配列番号92に記載のアミノ酸配列,
(4)CDR1として配列番号94,CDR2として配列番号96,及びCDR3として配列番号98に記載のアミノ酸配列,
(5)CDR1として配列番号100,CDR2として配列番号102,及びCDR3として配列番号104に記載のアミノ酸配列,
(6)CDR1として配列番号106,CDR2として配列番号108,及びCDR3として配列番号109に記載のアミノ酸配列,
(7)CDR1として配列番号111,CDR2として配列番号113,及びCDR3として配列番号115に記載のアミノ酸配列,
(8)CDR1として配列番号117,CDR2として配列番号119,及びCDR3として配列番号120に記載のアミノ酸配列,
(9)CDR1として配列番号122,CDR2として配列番号124,及びCDR3として配列番号126に記載のアミノ酸配列,
(10)CDR1として配列番号128,CDR2として配列番号130,及びCDR3として配列番号132に記載のアミノ酸配列,
(11)CDR1として配列番号134,CDR2として配列番号136,及びCDR3として配列番号138記載のアミノ酸配列,
(12)CDR1として配列番号140,CDR2として配列番号142,及びCDR3として配列番号144に記載のアミノ酸配列,
(13)CDR1として配列番号146,CDR2として配列番号148,及びCDR3として配列番号150に記載のアミノ酸配列,及び
(14)CDR1として配列番号152,CDR2として配列番号154,及びCDR3として配列番号156に記載のアミノ酸配列。
(1)CDR1として配列番号6又は配列番号7のアミノ酸配列,CDR2として配列番号8又は配列番号9のアミノ酸配列,又は酸配列Trp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号76若しくは配列番号77のアミノ酸配列,CDR2として配列番号78又は配列番号79のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号80又は配列番号81のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(2)CDR1として配列番号11又は配列番号12のアミノ酸配列,CDR2として配列番号13又は配列番号14のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列(Tyr Ala Ser),及びCDR3として配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号82又は配列番号83のアミノ酸配列,CDR2として配列番号84又は配列番号85のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号86又は配列番号87のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(3)CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys-Val-Ser,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(4)CDR1として配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列,CDR2として配列番号23若しくは配列番号24のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号25のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号94又は配列番号95のアミノ酸配列,CDR2として配列番号96又は配列番号97のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号98又は配列番号99のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(5)CDR1として配列番号26又は配列番号27のアミノ酸配列,CDR2として配列番号28若しくは配列番号29のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号30のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号100又は配列番号101のアミノ酸配列,CDR2として配列番号102又は配列番号103のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号104又は配列番号105のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(6)CDR1として配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列,CDR2として配列番号33若しくは配列番号34のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号35のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号106又は配列番号107のアミノ酸配列,CDR2として配列番号108又は配列番号278のアミノ酸配列のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号109又は配列番号110のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(7)CDR1として配列番号36又は配列番号37のアミノ酸配列,CDR2として配列番号38若しくは配列番号39のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gln-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号40のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号111又は配列番号112のアミノ酸配列,CDR2として配列番号113又は配列番号114のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号115又は配列番号116のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(8)CDR1として配列番号41又は配列番号42のアミノ酸配列,CDR2として配列番号43若しくは配列番号44のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Gly-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号45のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号117又は配列番号118のアミノ酸配列,CDR2として配列番号119のアミノ酸配列又は配列番号279のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号120又は配列番号121のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(9)CDR1として配列番号46又は配列番号47のアミノ酸配列,CDR2として配列番号48若しくは配列番号49のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Phe-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号50のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号122又は配列番号123のアミノ酸配列,CDR2として配列番号124又は配列番号125のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号126又は配列番号127のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(10)CDR1として配列番号51又は配列番号52のアミノ酸配列,CDR2として配列番号53若しくは配列番号54のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Ala-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号55のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号128又は配列番号129のアミノ酸配列,CDR2として配列番号130又は配列番号131のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号132又は配列番号133のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(11)CDR1として配列番号56又は配列番号57のアミノ酸配列,CDR2として配列番号58若しくは配列番号59のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号60のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号134又は配列番号135のアミノ酸配列,CDR2として配列番号136又は配列番号137のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号138又は配列番号139のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(12)CDR1として配列番号61又は配列番号62のアミノ酸配列,CDR2として配列番号63若しくは配列番号64のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Trp-Ser-Ser,及びCDR3として配列番号65のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号140又は配列番号141のアミノ酸配列,CDR2として配列番号142又は配列番号143のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号144又は配列番号145のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(13)CDR1として配列番号66又は配列番号67のアミノ酸配列,CDR2として配列番号68若しくは配列番号69のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Tyr-Ala-Ser,及びCDR3として配列番号70のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号146又は配列番号147のアミノ酸配列,CDR2として配列番号148又は配列番号149のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号150又は配列番号151のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,及び
(14)CDR1として配列番号71又は配列番号72のアミノ酸配列,CDR2として配列番号73若しくは配列番号74のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Asp-Thr-Ser,及びCDR3として配列番号75のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号152又は配列番号153のアミノ酸配列,CDR2として配列番号154又は配列番号155のアミノ酸配列,及びCDR3として配列番号156又は配列番号157のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ。
(1)CDR1として配列番号6,CDR2として配列番号8,及びCDR3として配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号76,CDR2として配列番号78,及びCDR3として配列番号80に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(2)CDR1として配列番号11,CDR2として配列番号13,及びCDR3として配列番号15に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号82,CDR2として配列番号84,及びCDR3として配列番号86に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(3)CDR1として配列番号16,CDR2として配列番号18,及びCDR3として配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号88,CDR2として配列番号90,及びCDR3として配列番号92に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(4)CDR1として配列番号21,CDR2として配列番号23,及びCDR3として配列番号25に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号94,CDR2として配列番号96,及びCDR3として配列番号98に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(5)CDR1として配列番号26,CDR2として配列番号28,及びCDR3として配列番号30に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号100,CDR2として配列番号102,及びCDR3として配列番号104に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(6)CDR1として配列番号31,CDR2として配列番号33,及びCDR3として配列番号35に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号106,CDR2として配列番号108,及びCDR3として配列番号109に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(7)CDR1として配列番号36,CDR2として配列番号38,及びCDR3として配列番号40に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号111,CDR2として配列番号113,及びCDR3として配列番号115に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(8)CDR1として配列番号41,CDR2として配列番号43,及びCDR3として配列番号45に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号117,CDR2として配列番号119,及びCDR3として配列番号120に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(9)CDR1として配列番号46,CDR2として配列番号48,及びCDR3として配列番号50に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号122,CDR2として配列番号124,及びCDR3として配列番号126に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(10)CDR1として配列番号51,CDR2として配列番号53,及びCDR3として配列番号55に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号128,CDR2として配列番号130,及びCDR3として配列番号132に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(11)CDR1として配列番号56,CDR2として配列番号58,及びCDR3として配列番号60に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号134,CDR2として配列番号136,及びCDR3として配列番号138記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(12)CDR1として配列番号61,CDR2として配列番号63,及びCDR3として配列番号65に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号140,CDR2として配列番号142,及びCDR3として配列番号144に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,
(13)CDR1として配列番号66,CDR2として配列番号68,及びCDR3として配列番号70に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号146,CDR2として配列番号148,及びCDR3として配列番号150に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ,及び
(14)CDR1として配列番号71,CDR2として配列番号73,及びCDR3として配列番号75に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖と,CDR1として配列番号152,CDR2として配列番号154,及びCDR3として配列番号156に記載のアミノ酸配列を有する重鎖の組み合わせ。
(1)抗hTfR抗体であって,軽鎖の可変領域が,配列番号158,配列番号159,配列番号160,配列番号161,配列番号162,及び配列番号163で示されるアミノ酸配列からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含んでなり,重鎖の可変領域が,配列番号166,配列番号167,配列番号168,配列番号169,配列番号170,及び配列番号171で示されるアミノ酸配列からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含んでなる,抗hTfR抗体,
(2)抗hTfR抗体であって,軽鎖の可変領域が,配列番号174,配列番号175,配列番号176,配列番号177,配列番号178,及び配列番号179の何れかのアミノ酸配列を含んでなり,重鎖の可変領域が,配列番号182,配列番号183,配列番号184,配列番号185,配列番号186,及び配列番号187の何れかのアミノ酸配列を含んでなる,抗hTfR抗体,
(3)抗hTfR抗体であって,軽鎖の可変領域が,配列番号190,配列番号191,配列番号192,配列番号193,配列番号194,及び配列番号195で示されるアミノ酸配列からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含んでなり,重鎖の可変領域が,配列番号204,配列番号205,配列番号206,配列番号207,配列番号208及び配列番号209で示されるアミノ酸配列からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含んでなる,抗hTfR抗体。
軽鎖の可変領域が配列番号163のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号171のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖の可変領域が配列番号179のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号187のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖の可変領域が配列番号191のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖の可変領域が配列番号193のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖の可変領域が配列番号194のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの,及び
軽鎖の可変領域が配列番号195のアミノ酸配列を含み且つ重鎖の可変領域が配列番号205のアミノ酸配列を含むもの
が挙げられる。
軽鎖が配列番号164のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号172のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号180のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号210のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号196のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号198のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの,
軽鎖が配列番号200のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの,及び
軽鎖が配列番号202のアミノ酸配列を含み且つ重鎖が配列番号212のアミノ酸配列を含むもの
が挙げられる。
他の蛋白質AがhI2Sである融合蛋白質の具体的な実施例としては,
(1)hI2Sがリンカー配列Gly-Serを介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者のアミノ酸配列が配列番号247で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hI2Sがリンカー配列Gly-Serを介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者のアミノ酸配列が配列番号249で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hI2Sがリンカー配列Gly-Serを介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者のアミノ酸配列が配列番号251で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(1)hEPOがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号172で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hEPOがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hEPOがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(1)hARSAがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号172で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hARSAがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hARSAがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(1)hPPT-1がペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号172で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hPPT-1がペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hPPT-1がペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(1)hTPP-1がペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号172で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hTPP-1がペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hTPP-1がペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(1)hIDUAがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号172で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hIDUAがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hIDUAがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(2)hTNFαRがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hTNFαRがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
(1)hSGSHがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号172で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号164で示されるもの,
(2)hSGSHがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号188で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号180で示されるもの,及び
(3)hSGSHがペプチド結合を介してhTfRの重鎖のC末端側で結合してなるものと,hTfRの軽鎖とからなり,前者におけるhTfRの重鎖のアミノ酸配列が配列番号210で示されるものであり,後者のアミノ酸配列が配列番号196で示されるもの,が例示できる。
ヒト脾臓Quick Clone cDNA(Clontech社)を鋳型として,プライマーhTfR5’(配列番号214)及びプライマーhTfR3’(配列番号215)を用いて,PCRによりヒトトランスフェリン受容体(hTfR)をコードする遺伝子断片を増幅させた。増幅させたhTfRをコードする遺伝子断片を,MluIとNotIで消化し,pCI-neoベクター(Promega社)のMluIとNotI間に挿入した。得られたベクターを,pCI-neo(hTfR)と名付けた。次いで,このベクターを,MluIとNotIで消化して,hTfRをコードする遺伝子断片を切り出し,国際公開公報(WO2012/063799)に記載された発現ベクターであるpE-mIRES-GS-puroのMluIとNotIの間に組み込むことにより,hTfR発現用ベクターであるpE-mIRES-GS-puro(hTfR)を構築した。
エレクトロポレーション法により,CHO-K1細胞にpE-mIRES-GS-puro(hTfR)を導入した後,メチオニンスルホキシミン(MSX)及びピューロマイシンを含むCD OptiCHOTM培地(Invitrogen社)を用いて細胞の選択培養を行い,組換えhTfR発現細胞を得た。この組換えhTfR発現細胞を培養して,組換えhTfRを調製した。
実施例2で調製した組換えhTfRを抗原として用いてマウスを免疫した。免疫は,マウスに抗原を静脈内投与又は腹腔投与内して行った。
最後に細胞を投与した日の約1週間後にマウスの脾臓を摘出してホモジナイズし,脾細胞を分離した。得られた脾細胞をマウスミエローマ細胞株(P3.X63.Ag8.653)とポリエチレングリコール法を用いて細胞融合させた。細胞融合終了後,(1X)HATサプリメント(Life Technologies社)及び10% Ultra low IgGウシ胎児血清(Life Technologies社)を含むRPMI1640培地に細胞を懸濁させ,細胞懸濁液を96ウェルプレート20枚に200μL/ウェルずつ分注した。炭酸ガス培養器(37℃,5%CO2)で細胞を10日間培養した後,各ウェルを顕微鏡下で観察し,単一のコロニーが存在するウェルを選択した。
組換えhTfR溶液(Sino Biologics社)を50mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5~9.6)で希釈して5μg/mLの濃度に調整し,これを固相溶液とした。固相溶液を,Nunc MaxiSorpTM flat-bottom 96ウェルプレート(基材:ポリスチレン, Nunc社製)の各ウェルに50μLずつ添加した後,プレートを室温で1時間静置し,組換えhTfRをプレートに吸着させて固定した。固相溶液を捨て,各ウェルを250μLの洗浄液(0.05% Tween20を含有するPBS)で3回洗浄した後,各ウェルにブロッキング液(1% BSAを含有するPBS)を200μLずつ添加し,プレートを室温で1時間静置した。
実施例5で選択したクローン1株~クローン14株からcDNAを調製し,これらのcDNAを鋳型として抗体の軽鎖及び重鎖をコードする遺伝子を増幅させた。増幅させた遺伝子の塩基配列を翻訳し,各細胞株の産生する抗hTfR抗体番号1~抗hTfR抗体番号14の抗体のそれぞれについて,軽鎖及び重鎖の可変領域のアミノ酸配列を決定した。
抗hTfR抗体とヒトTfR及びサルTfRへの親和性の測定は,バイオレイヤー干渉法(BioLayer Interferometry:BLI)を用いた生体分子相互作用解析システムであるOctetRED96(ForteBio社,a division of Pall Corporation)を用いて実施した。バイオレイヤー干渉法の基本原理について,簡単に説明する。センサーチップ表面に固定された生体分子の層(レイヤー)に特定波長の光を投射したとき,生体分子のレイヤーと内部の参照となるレイヤーの二つの表面から光が反射され,光の干渉波が生じる。測定試料中の分子がセンサーチップ表面の生体分子に結合することにより,センサー先端のレイヤーの厚みが増加し,干渉波に波長シフトが生じる。この波長シフトの変化を測定することにより,センサーチップ表面に固定された生体分子に結合する分子数の定量及び速度論的解析をリアルタイムで行うことができる。測定は,概ねOctetRED96に添付の操作マニュアルに従って実施した。ヒトTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号1に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,hTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えヒトTfR(rヒトTfR:Sino Biological社)を用いた。サルTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号2に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,カニクイザルのTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えサルTfR(rサルTfR:Sino Biological社)を用いた。
次いで,抗hTfR抗体番号1~9及び11~14の13種類の抗体について,各抗体がBBBを通過して脳内に移行することを,マウストランスフェリン受容体の細胞外領域をコードする遺伝子をヒトトランスフェリン受容体遺伝子の細胞外領域をコードする遺伝子に置換したhTfRノックインマウス(hTfR-KIマウス)を用いて評価した。hTfR-KIマウスは,概ね下記の方法で作製した。また,抗hTfR抗体としては,実施例7に記載の抗体の精製品を用いた。
抗hTfR抗体番号1~3の抗体を,それぞれ,5.0mg/kgの用量でそれぞれ雄性カニクイザルに単回静脈内投与し,投与8時間後に生理食塩液で全身潅流を実施した。また,陰性対照として,抗hTfR抗体を非投与の1匹の個体を同様に全身潅流した。潅流後,延髄を含む脳組織を摘出した。この脳組織を用いて,以下の抗hTfR抗体の濃度測定及び免疫組織化学染色を行った。また,抗hTfR抗体としては,実施例7に記載の抗体の精製品を用いた。
表1に示す抗hTfR抗体番号1~3の軽鎖及び重鎖の可変領域に含まれるアミノ酸配列のヒト化を試みた。抗hTfR抗体番号1については,配列番号158~配列番号163に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された軽鎖の可変領域と,配列番号166~配列番号171に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された重鎖の可変領域を得た。抗hTfR抗体番号2については,配列番号174~配列番号179に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された軽鎖の可変領域と,配列番号182~配列番号187に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された重鎖の可変領域を得た。抗hTfR抗体番号3については,配列番号190~配列番号195に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された軽鎖の可変領域と,配列番号204~配列番号209に示されるアミノ酸配列を有するヒト化された重鎖の可変領域を得た。
上記の抗hTfR抗体番号1~3について,それぞれヒト化抗hTfR抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域を含む,軽鎖及び重鎖の全長をコードする遺伝子を含むDNA断片を人工的に合成した。このとき,軽鎖の全長をコードする遺伝子の5’側には,5’端から順にMluI配列とリーダーペプチドをコードする配列とを,3’側にはNotI配列を導入した。また,重鎖の全長をコードする遺伝子の5’側には,5’端から順にMluI配列とリーダーペプチドをコードする配列とを,3’側にはNotI配列を導入した。なお,ここで導入したリーダーペプチドは,ヒト化抗体の軽鎖及び重鎖をホスト細胞である哺乳動物細胞で発現させたときに,軽鎖及び重鎖が細胞外に分泌されるように,分泌シグナルとして機能するものである。
pEF/myc/nucベクター(インビトロジェン社)を,KpnIとNcoIで消化し,EF-1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を切り出し,これをT4 DNAポリメラーゼで平滑末端化処理した。pCI-neo(インビトロジェン社)を,BglIIおよびEcoRIで消化して,CMVのエンハンサー/プロモーターおよびイントロンを含む領域を切除した後に,T4 DNAポリメラーゼで平滑末端化処理した。これに,上記のEF-1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を挿入して,pE-neoベクターを構築した。pE-neoベクターを,SfiIおよびBstXIで消化し,ネオマイシン耐性遺伝子を含む約1kbpの領域を切除した。pcDNA3.1/Hygro(+)(インビトロジェン社)を鋳型にしてプライマーHyg-Sfi5’(配列番号216)およびプライマーHyg-BstX3’(配列番号217)を用いて,PCR反応によりハイグロマイシン遺伝子を増幅した。増幅したハイグロマイシン遺伝子を,SfiIおよびBstXIで消化し,上記のネオマイシン耐性遺伝子を切除したpE-neoベクターに挿入して,pE-hygrベクターを構築した。
CHO細胞(CHO-K1:American Type Culture Collectionから入手)を,下記の方法により,GenePulser(Bio-Rad社)を用いて,実施例11で構築した軽鎖発現用ベクターpE-hygr(LC1)及び重鎖発現用ベクターpE-neo(HC1)で形質転換した。細胞の形質転換は概ね以下の方法で行った。5×105個のCHO-K1細胞をCD OptiCHOTM培地(ライフテクノロジー社)を添加した3.5cm培養ディッシュに播種し,37℃,5%CO2の条件下で一晩培養した。培地をOpti-MEMTM I培地(ライフテクノロジー社)に交換し,細胞を5×106細胞/mLの密度となるように懸濁した。細胞懸濁液100μLを採取し,これにOpti-MEMTM I培地で100μg/mLに希釈したpE-hygr(LC1)及びpE-neo(HC1)プラスミドDNA溶液を5μLずつ添加した。GenePulser(Bio-Rad社)を用いて,エレクトロポレーションを実施し,細胞にプラスミドを導入した。細胞を,37℃,5%CO2の条件下で一晩培養した後,0.5mg/mLのハイグロマイシン及び0.8mg/mLのG418を添加したCD OptiCHOTM培地で選択培養した。
実施例12で得られた抗体番号1発現株,抗体番号2発現株,抗体番号3発現株,抗体番号3-2発現株,抗体番号3-3発現株及び抗体番号3-4発現株を,それぞれ細胞濃度が約2×105個/mLとなるように,CD OptiCHOTM培地で希釈し,1Lの三角フラスコに200mLの細胞懸濁液を加え,37℃で,5%CO2と95%空気からなる湿潤環境で約70rpmの撹拌速度で6~7日間培養した。培養上清を遠心操作により回収し,0.22μmフィルター(Millipore社)でろ過して,培養上清とした。回収した培養上清に,150mM NaClを含む5倍容の20mM Tris緩衝液(pH8.0)を添加し,予め150mM NaClを含むカラム体積3倍容の20mM Tris緩衝液(pH8.0)で平衡化しておいたProteinAカラム(カラム体積:1mL,Bio-Rad社)に負荷した。次いで,カラム体積の5倍容の同緩衝液によりカラムを洗浄した後,150mM NaClを含むカラム体積の4倍容の50mMグリシン緩衝液(pH2.8)で,吸着したヒト化抗体を溶出させ,溶出画分を採取した。溶出画分に1M Tris緩衝液(pH8.0)を添加して中和して,これを抗体の精製品とした。
実施例13で得たヒト化抗hTfR抗体のヒトTfR及びサルTfRへの親和性を,実施例7に記載の方法で測定した。表7にヒト化抗hTfR抗体番号1~3-4(表中,No.1~3-4にそれぞれ対応)のヒトTfRに対する会合速度定数(kon)及び解離速度定数(koff)の測定結果,及び解離定数(kD)を示す。
ヒト化抗hTfR抗体番号3,ヒト化抗hTfR抗体番号3-2,ヒト化抗hTfR抗体番号3(IgG4)及びヒト化抗hTfR抗体番号3-2(IgG4)の4種の抗体を用いて,サルを用いた薬物動態解析を行った。なお,ヒト化抗hTfR抗体番号3は重鎖がIgG1であり,ヒト化抗hTfR抗体番号3(IgG4)はヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖を可変領域はそのままにしてIgG4としたものである。また,ヒト化抗hTfR抗体番号3-2は重鎖がIgG1であり,ヒト化抗hTfR抗体番号3-2(IgG4)はヒト化抗hTfR抗体番号3-2の重鎖を可変領域はそのままにしてIgG4としたものである。これら4種の抗体を,それぞれ,5.0mg/kgの用量でそれぞれ雄性カニクイザルに単回静脈内投与し,投与前,投与後2分,30分,2時間,4時間及び8時間後に末梢血を採取し,採血後に全身潅流を実施した。また,陰性対照として,HER2蛋白に対するヒト化抗体であるトラスツズマブ(ハーセプチンTM,中外製薬)を,同様にして一匹の個体に投与し,投与前,投与後2分,30分,2時間,4時間及び8時間後に末梢血を採取し,採血後に全身潅流を実施した。潅流後,延髄を含む脳組織,脊髄組織及びその他の組織(肝臓,心臓,脾臓及び骨髄を含む)を摘出した。この脳組織,脊髄組織及びその他の組織を用いて,以下のヒト化抗hTfR抗体の濃度測定及び免疫組織化学染色を行った。
pEF/myc/nucベクター(インビトロジェン社)を,KpnIとNcoIで消化し,EF-1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を切り出し,これをT4 DNAポリメラーゼで平滑末端化処理した。pCI-neo(インビトロジェン社)を,BglIIおよびEcoRIで消化して,CMVのエンハンサー/プロモーターおよびイントロンを含む領域を切除した後に,T4 DNA ポリメラーゼで平滑末端化処理した。これに,上記のEF-1αプロモーターおよびその第一イントロンを含む領域を挿入して,pE-neoベクターを構築した。pE-neoベクターを,SfiIおよびBstXIで消化し,ネオマイシン耐性遺伝子を含む約1kbpの領域を切除した。pcDNA3.1/Hygro(+)(インビトロジェン社)を鋳型にしてプライマーHyg-Sfi5’(配列番号216)およびプライマーHyg-BstX3’(配列番号217)を用いて,PCR反応によりハイグロマイシン遺伝子を増幅した。増幅したハイグロマイシン遺伝子を,SfiIおよびBstXIで消化し,上記のネオマイシン耐性遺伝子を切除したpE-neoベクターに挿入して,pE-hygrベクターを構築した。
I2S-抗hTfR抗体を,以下の方法で製造した。実施例16で得たhI2S-抗hTfR抗体発現株1,2,及び3を,それぞれ細胞濃度が約2×105個/mLとなるように,CD OptiCHOTM培地で希釈し,1Lの三角フラスコに200mLの細胞懸濁液を加え,37℃で,5%CO2と95%空気からなる湿潤環境で約70rpmの撹拌速度で6~7日間培養した。培養上清を遠心操作により回収し,0.22μmフィルター(Millipore社)でろ過して,培養上清とした。回収した培養上清に,カラム体積の5倍容の150mL NaClを含む20mM Tris緩衝液(pH8.0)を添加し,カラム体積の3倍容の150mM NaClを含む20mM Tris緩衝液(pH8.0)で予め平衡化しておいたProteinAカラム(カラム体積:1mL,Bio-Rad社)に負荷した。次いで,カラム体積の5倍容の同緩衝液を供給してカラムを洗浄した後,150mM NaClを含むカラム体積の4倍容の50mM グリシン緩衝液(pH2.8)で,吸着したI2S-抗hTfR抗体を溶出させた。このI2S-抗hTfR抗体を含む溶出液のpHを1M Tris緩衝液(pH8.0)を添加してpH7.0に調整し,次いでアミコンウルトラ30kDa膜(Millipore社)を用いてPBSにバッファー交換した。これをI2S-抗hTfR抗体の精製品とした。
実施例17で製造したI2S-抗hTfR抗体3の精製品を,1mg/kgの用量で,実施例7-2に記載の方法で作製したhTfR-KIマウスに静脈注射した(I2S-抗hTfR抗体投与群)。コントロールとして組換えhI2S(rhI2S)を,1mg/kgの用量でhTfR-KIマウスに静脈注射した(コントロール群)。I2S-抗hTfR抗体投与群ついては15匹,コントロール群については3匹のhTfR-KIマウス(雄性,15~18週齢)に投与を行った。ここで用いたrhI2Sは,公知の手法である国際特許公報(WO2012/102998)に記載の方法に準じて製造した。なお,rhI2Sとして,医療用医薬品として販売されているエラプレース(登録商標)を用いることもできる。
実施例17で製造したI2S-抗hTfR抗体3の精製品を5mg/kgの用量で雄性カニクイザルに単回静脈内投与した(I2S-抗hTfR抗体投与群)。同様にして,rhI2Sを5mg/kgの用量で雄性カニクイザルに単回静脈内投与した(rhI2S群)。ここで用いたrhI2Sは,公知の手法である国際特許公報(WO2012/102998)に記載の方法に準じて製造した。なお,rhI2Sとして,医療用医薬品として販売されているエラプレース(登録商標)を用いることもできる。各群とも2匹のサルに投与を行った。投与8時間後に各群とも全身潅流を実施した。潅流後,頸髄を含む脳組織を摘出した。摘出した脳組織を,大脳皮質,小脳,海馬,及び頸髄に分けてから,各脳組織をProtease Inhibitor Cocktail(シグマ社)を含むT-PER (Thermo Fisher Scientific社)でホモジネートし,遠心後の上清を回収した。I2S-抗hTfR抗体投与群については,ホモジネートの上清中に含まれるI2S-抗hTfR抗体の量を,コントロール群については,ホモジネートの上清中に含まれるrhI2Sの量をそれぞれ実施例20及び21に記載のECL法により測定した。測定値から,大脳皮質,小脳,海馬,及び頸髄のグラム重量(g湿重量)当たりに含まれる,I2S-抗hTfR抗体の量(これら脳組織中のI2S-抗hTfR抗体の濃度)及びrhI2Sの量(これら脳組織中のrhI2Sの濃度)を算出した。その結果を図9に示す。
ストレプトアビジンでコートされたプレートであるStreptavidin Gold Plate 96well(Meso Scale Diagnostics社)の各ウェルに,150μLのSuperBlock blocking buffer in PBS(Thermo Fisher Scientific社)を添加して1時間静置し,プレートをブロッキングした。ビオチン標識抗体であるAnti-Human Kappa Light Chain Goat IgG Biotin(Monkey Absorbed)(IBL社)を,SuperBlock blocking buffer in PBSにより0.5μg/mLの濃度に希釈した。SULFO標識抗ヒトI2S抗体をSuperBlock blocking buffer in PBSにより1.0μg/mLの濃度に希釈した。ビオチン標識抗体及びSULFO標識抗体の希釈溶液を各25μLと,25μLの各検体とを混合し,1時間インキュベートし,これを抗体反応試料とした。
ストレプトアビジンでコートされたプレートであるStreptavidin Gold Plate 96well(Meso scale Diagnostics社)の各ウェルに,150μLのSuperBlock blocking buffer in PBS(Thermo Fisher Scientific社)を添加して1時間静置し,プレートをブロッキングした。ビオチン標識抗ヒトI2S抗体を,SuperBlock blocking buffer in PBSにより0.5μg/mLの濃度に希釈した。SULFO標識抗ヒトI2S抗体をSuperBlock blocking buffer in PBSにより1.0μg/mLの濃度に希釈した。ビオチン標識抗体及びSULFO標識抗体の希釈溶液を各25μLと,25μLの検体とを混合し,1時間インキュベートし,これを抗体反応試料とした。
hI2S活性を遺伝的に欠失しているハンター症候群の患者の臓器に蓄積することが知られているグリコサミノグリカン(GAG)の濃度を測定することにより,I2S-抗hTfR抗体の薬効を評価した。実施例17で製造したI2S-抗hTfR抗体3の精製品を,0.5mg/kg,1.0mg/kg,及び2.0mg/kgの用量でI2S-KO/hTfR-KIマウスに静脈注射した(0.5mg/kg投与群,1.0mg/kg投与群,及び2.0mg/kg投与群)。投与は週1回の頻度で4週間行い,初回の投与から4週目にマウスを麻酔下放血により安楽死させ,脳,肝臓,肺及び心臓を摘出した。摘出した各臓器を凍結乾燥機(EYELA社)で凍結乾燥して破砕後,乾燥重量を測定した。各臓器の乾燥品に,乾燥重量100mgに対し1mLの0.5M Tris緩衝液(pH7.5)を添加して約100℃で10分間加熱した。次いで,50mg/mLのアクチナーゼE溶液(科研製薬社)を乾燥重量50mgに対し1mgのアクチナーゼE添加量となるように添加して,約60℃で16時間インキュベートして蛋白質を分解させた後,約100℃で10分加熱した。15,000rpmで10分遠心分離を実施し,上清を回収した。上清中に含まれるGAGの量をWieslabTM sGAG quantitative kit(EURO-DIAGNOSTICA社)を用いて測定し,各臓器のグラム重量(g乾燥重量)当たりに含まれる,GAGの量を算出した。なお,コントロール群としてI2S-抗hTfR抗体を非投与のI2S-KO/hTfR-KIマウスを置いた。また同時に,野生型マウスの各臓器におけるGAGの濃度を測定した。また,この実験は,各測定群につきI2S-KO/hTfR-KIマウス(雄雌,19-25週齢)を3匹ずつ用いて行った。また,野生型マウスについては,雄雌,19-25週齢のもの3匹を用いた。
GAGの測定は,WieslabTM sGAG quantitative kit(EURO-DIAGNOSTICA社)を用いて,添付の操作マニュアルに従って,概ね以下の方法で実施した。検体,または標準液(ブランクは水)を各50μLずつ1.5mLチューブに採取した。GuHCl溶液を50μLずつ各チューブに加え,室温で15分間反応させた。SAT溶液を50μLずつ各チューブに加え,室温で15分間反応させた。水:SAT溶液:Alcian Blue stock solution=9:5:1の混合液を調製し,調製した混合液を各チューブに750μLずつ加え,室温で15分間反応させた。この反応液を12500gで15分遠心して,上清を取り除いた。DMSOを各チューブに500μLずつ加え,室温で15分間,振とうして混和させた後に,12500gで15分遠心分離し上清を取り除いた。Gu-Prop溶液を各チューブに500μLずつ加え,室温で15分間,振とうして混和した。この混和後の溶液を,96穴プレートの各ウェルへ200μLずつ分注し,プレートリーダーで各ウェルの600nmにおける吸光度を測定した。既知濃度のGAG溶液の測定値から検量線を作成し,これに各試料の測定値を内挿してGAG濃度を定量した。
以上の実施例22までの実験により,ヒト化抗hTfR抗体と結合させたヒトI2Sが血液脳関門を通過して脳組織中に到達し,I2S活性を脳内で発揮することが示された。そこで,ヒト化抗hTfR抗体と各種生理活性ペプチドとの融合蛋白質を作製し,これらの融合蛋白質がBBBを通過して脳組織内に到達するか否かを検討した。ここで,生理活性ペプチドとしては,ヒトエリスロポエチン,ヒトアリルスルファターゼA,ヒトPPT-1,ヒトTPP-1,ヒトα-L-イズロニダーゼ,ヒトTNFα受容体,及びヒトN-sulphoglucosamine sulphohydrolase(ヘパランN-スルファターゼ)をヒト化抗hTfR抗体と結合させる生理活性ペプチドとして選択した。ヒト化抗hTfR抗体とそれぞれの生理活性ペプチドとの融合蛋白質を発現させるための発現ベクター,及びこれら融合蛋白質は,以下の実施例25~31に記載の方法で調製した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号256で示されるアミノ酸配列を有するヒトエリスロポエチン(hEPO)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号258で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号257で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhEPOが結合した蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pE-neo(HC-hEPO)を構築した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号259で示されるアミノ酸配列を有するヒトアリルスルファターゼA(hARSA)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号261で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号260で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhARSAが結合した蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pEneo(HC-hARSA)を構築した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号262で示されるアミノ酸配列を有するヒトPPT-1(hPPT-1)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号264で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号263で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhPPT-1が結合した蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pE-neo(HC-hPPT-1)を構築した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号265で示されるアミノ酸配列を有するヒトTPP-1(hTPP-1)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号267で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号266で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhTPP-1が結合した融合蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pE-neo(HC-hTPP-1)を構築した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号268で示されるアミノ酸配列を有するヒトα-L-イズロニダーゼ(hIDUA)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号270で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号269で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhIDUAが結合した融合蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pE-neo(HC-hIDUA)を構築した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号271で示されるアミノ酸配列を有するヒトTNFα受容体(hTNFαR)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号273で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号272で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhTNFαRが結合した蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pE-neo(HC-hTNFαR)を構築した。
配列番号210で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介して,配列番号274で示されるアミノ酸配列を有するヒトヘパランN-スルファターゼ(hSGSH)を結合させた蛋白質をコードするcDNAを含む,配列番号276で示される塩基配列を有するDNA断片を人工的に合成した。このDNA断片は,配列番号275で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側にリンカー配列Gly-Serを介してhSGSHが結合した融合蛋白質をコードする。また,このDNA断片は,5’側には,5’端から順にMluI配列と,分泌シグナルとして機能するリーダーペプチドをコードする配列とを有し,3’側にはNotI配列を有する。このDNA断片をMluIとNotIで消化し,pE-neoベクターのMluIとNotIの間に組み込み,pE-neo(HC-hSGSH)を構築した。
実施例25~実施例31で得た,EPO-抗hTfR抗体,ARSA-抗hTfR抗体,PPT-1-抗hTfR抗体,TPP-1-抗hTfR抗体,IDUA-抗hTfR抗体,TNFαR-抗hTfR抗体及びSGSH-抗hTfR抗体の精製品を,それぞれ3mg/kgの用量でhTfR-KIマウスに単回静脈内投与した。また,コントロールとして,ヒトイムノグロブリン製剤(人免疫グロブリングロブリン筋注「ベネシス」,田辺三菱製薬株式会社)を3mg/kgの用量でhTfR-KIマウス(17-28週齢)に単回静脈注射した。それぞれの融合蛋白質及びコントロールの投与につき,hTfR-KIマウス(雄雌,17-28週齢)を1匹ずつ用いた。
2 脳実質
3 神経様細胞
4 プルキンエ細胞
配列番号4:リンカー例2のアミノ酸配列
配列番号5:リンカー例3のアミノ酸配列
配列番号6:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号7:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号8:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号9:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号10:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号11:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号12:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号13:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号14:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号15:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号16:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号17:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号18:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号19:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号20:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号21:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号22:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号23:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号24:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号25:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号26:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号27:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号28:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号29:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号30:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号31:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号32:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号33:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号34:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号35:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号36:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号37:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号38:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号39:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号40:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号41:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号42:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号43:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号44:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号45:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号46:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号47:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号48:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号49:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号50:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号51:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号52:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号53:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号54:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号55:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号56:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号57:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号58:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号59:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号60:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号61:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号62:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号63:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号64:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号65:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号66:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号67:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号68:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号69:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号70:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号71:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号72:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号73:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号74:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号75:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号76:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号77:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号78:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号79:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号80:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号81:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号82:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号83:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号84:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号85:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号86:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号87:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号88:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号89:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号90:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号91:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号92:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号93:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号94:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号95:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号96:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号97:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号98:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号99:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号100:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号101:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号102:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号103:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号104:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号105:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号106:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号107:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号108:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号109:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号110:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号111:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号112:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号113:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号114:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号115:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号116:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号117:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号118:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号119:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR2のアミノ酸配列
配列番号120:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号121:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号122:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号123:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号124:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号125:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号126:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号127:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号128:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号129:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号130:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号131:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号132:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号133:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号134:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号135:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号136:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号137:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号138:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号139:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号140:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号141:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号142:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号143:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号144:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号145:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号146:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号147:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号148:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号149:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号150:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号151:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号152:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号153:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号154:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号155:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号156:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号157:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号158:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号159:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号160:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号161:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号162:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号163:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号164:ヒト化抗hTfR抗体番号1の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列,合成配列
配列番号165:ヒト化抗hTfR抗体番号1の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号166:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号167:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号168:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号169:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号170:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号171:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号172:ヒト化抗hTfR抗体番号1の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列
配列番号173:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号174:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号175:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号176:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号177:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号178:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号179:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号180:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号181:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号182:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号183:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号184:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号185:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号186:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号187:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号188:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列
配列番号189:ヒト化抗hTfR抗体番号2の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む重鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号190:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号191:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号192:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号193:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号194:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号195:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号196:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号197:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号198:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列4を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号199:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列4を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号200:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列5を含む軽鎖のアミノ酸配列
配列番号201:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列5を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号202:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む,可変領域として
配列番号203:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列6を含む軽鎖のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号204:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列1
配列番号205:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列2
配列番号206:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列3
配列番号207:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列4
配列番号208:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列5
配列番号209:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列6
配列番号210:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖のアミノ酸配列
配列番号211:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖のアミノ酸配列コードする塩基配列,合成配列
配列番号212:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖(IgG4)のアミノ酸配列
配列番号213:ヒト化抗hTfR抗体番号3の,可変領域としてアミノ酸配列2を含む重鎖(IgG4)のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号214:プライマーhTfR5’,合成配列
配列番号215:プライマーhTfR3’,合成配列
配列番号216:プライマーHyg-Sfi5’,合成配列
配列番号217:プライマーHyg-BstX3’,合成配列
配列番号218:マウス抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号219:マウス抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号220:マウス抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号221:マウス抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号222:マウス抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号223:マウス抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号224:マウス抗hTfR抗体番号4の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号225:マウス抗hTfR抗体番号4の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号226:マウス抗hTfR抗体番号5の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号227:マウス抗hTfR抗体番号5の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号228:マウス抗hTfR抗体番号6の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号229:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号230:マウス抗hTfR抗体番号7の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号231:マウス抗hTfR抗体番号7の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号232:マウス抗hTfR抗体番号8の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号233:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号234:マウス抗hTfR抗体番号9の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号235:マウス抗hTfR抗体番号9の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号236:マウス抗hTfR抗体番号10の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号237:マウス抗hTfR抗体番号10の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号238:マウス抗hTfR抗体番号11の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号239:マウス抗hTfR抗体番号11の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号240:マウス抗hTfR抗体番号12の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号241:マウス抗hTfR抗体番号12の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号242:マウス抗hTfR抗体番号13の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号243:マウス抗hTfR抗体番号13の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号244:マウス抗hTfR抗体番号14の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号245:マウス抗hTfR抗体番号14の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号247:抗hTfR抗体番号1の重鎖(ヒト化6)とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号248:抗hTfR抗体番号1の重鎖(ヒト化6)とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号249:抗hTfR抗体番号2の重鎖(ヒト化6)とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号250:抗hTfR抗体番号2の重鎖(ヒト化6)とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号251:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号252:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号253:キメラhTfRをコードするcDNAの3’側にloxP配列で挟み込んだネオマイシン耐性遺伝子を配置したDNAの塩基配列,合成配列
配列番号254:ターゲッティングベクターの5’アームの塩基配列,合成配列
配列番号255:ターゲッティングベクターの3’アームの塩基配列,合成配列
配列番号257:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhEPOとの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号258:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhEPOとの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号260:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhARSAとの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号261:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhARSAとの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号263:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhPPT-1との融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号264:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhPPT-1との融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号266:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhTPP-1との融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号267:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhTPP-1との融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号269:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhIDUAとの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号270:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhIDUAとの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号272:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhTNFαRとの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号273:抗hTfRα抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhTNFαRとの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号275:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhSGSHとの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号276:抗hTfR抗体番号3の重鎖(ヒト化2)とhSGSHとの融合蛋白質のアミノ酸配列をコードする塩基配列,合成配列
配列番号277:一本鎖抗hTfR抗体のアミノ酸配列
配列番号278:マウス抗hTfR抗体番号6の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号279:マウス抗hTfR抗体番号8の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
Claims (4)
- ヒト化抗ヒトトランスフェリン受容体抗体と,該抗体の重鎖のN末端側にリンカーを介して結合した他の蛋白質Aのアミノ酸配列とを含んでなる,融合蛋白質を含んでなる,血中に投与して中枢神経系(CNS)において薬効を発揮させるための薬剤であって,
該抗体の軽鎖の可変領域が,CDR1として配列番号16又は配列番号17のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号18若しくは配列番号19のアミノ酸配列,又はアミノ酸配列Lys-Val-Serを,及びCDR3として配列番号20のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなり,且つ重鎖の可変領域が,CDR1として配列番号88又は配列番号89のアミノ酸配列を,CDR2として配列番号90又は配列番号91のアミノ酸配列を,及びCDR3として配列番号92又は配列番号93のアミノ酸配列を,それぞれ含んでなるものである,薬剤。 - 該リンカーが,1~50個のアミノ酸残基からなるものである,請求項1に記載の薬剤。
- 該リンカーが,1個のグリシン,1個のセリン,アミノ酸配列Gly-Ser,アミノ酸配列Gly-Gly-Ser,配列番号3のアミノ酸配列,配列番号4のアミノ酸配列,配列番号5のアミノ酸配列,及びこれらのアミノ酸配列が1~10個連続してなるアミノ酸配列からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含んでなるものである,請求項1又は2に記載の薬剤。
- 凍結乾燥品,又は水性液剤である,請求項1~3のいずれか一項に記載の薬剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023217901A JP2024026498A (ja) | 2015-06-24 | 2023-12-25 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015144379 | 2015-06-24 | ||
JP2015144379 | 2015-06-24 | ||
JP2020191070A JP7424961B2 (ja) | 2015-06-24 | 2020-11-17 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020191070A Division JP7424961B2 (ja) | 2015-06-24 | 2020-11-17 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023217901A Division JP2024026498A (ja) | 2015-06-24 | 2023-12-25 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022163193A JP2022163193A (ja) | 2022-10-25 |
JP7411743B2 true JP7411743B2 (ja) | 2024-01-11 |
Family
ID=57585554
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017524983A Active JP6328851B2 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-24 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
JP2018080118A Active JP6797148B2 (ja) | 2015-06-24 | 2018-04-18 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
JP2020191070A Active JP7424961B2 (ja) | 2015-06-24 | 2020-11-17 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
JP2022129602A Active JP7411743B2 (ja) | 2015-06-24 | 2022-08-16 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
JP2023217901A Pending JP2024026498A (ja) | 2015-06-24 | 2023-12-25 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017524983A Active JP6328851B2 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-24 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
JP2018080118A Active JP6797148B2 (ja) | 2015-06-24 | 2018-04-18 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
JP2020191070A Active JP7424961B2 (ja) | 2015-06-24 | 2020-11-17 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023217901A Pending JP2024026498A (ja) | 2015-06-24 | 2023-12-25 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11248045B2 (ja) |
EP (1) | EP3315606A4 (ja) |
JP (5) | JP6328851B2 (ja) |
KR (1) | KR20180020277A (ja) |
CN (2) | CN114409783A (ja) |
AU (2) | AU2016283343B2 (ja) |
BR (1) | BR112017027965A2 (ja) |
CA (1) | CA2990785A1 (ja) |
CL (2) | CL2017003351A1 (ja) |
CO (1) | CO2018000235A2 (ja) |
EA (1) | EA039366B1 (ja) |
HK (2) | HK1245328A1 (ja) |
IL (2) | IL256497B (ja) |
MX (1) | MX2018000305A (ja) |
MY (1) | MY187033A (ja) |
PH (1) | PH12017502428A1 (ja) |
SG (1) | SG11201710734UA (ja) |
TW (2) | TWI769982B (ja) |
WO (1) | WO2016208695A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201800359B (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016208695A1 (ja) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Jcrファーマ株式会社 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
IL302486A (en) | 2015-06-24 | 2023-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against the transnephrine receptor with adapted affinity |
KR20180020279A (ko) | 2015-06-24 | 2018-02-27 | 제이씨알 파마 가부시키가이샤 | Bdnf를 포함하는 융합 단백질 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
MX2018003822A (es) | 2015-10-02 | 2018-06-22 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso. |
ES2833937T3 (es) * | 2015-12-08 | 2021-06-16 | Regeneron Pharma | Composiciones y métodos para internalizar enzimas |
BR112019009316A2 (pt) * | 2016-12-26 | 2019-08-06 | Japan Chem Res | anticorpo antirreceptor de transferrina humana, proteína de fusão, fragmento de dna, vetor de expressão, célula de mamífero, complexo de composto farmacologicamente ativo e de anticorpo antirreceptor de transferrina humana, usos do anticorpo antirreceptor de transferrina humana e da proteína de fusão, e, métodos para tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e de uma doença do sistema nervoso central que acompanha a doença de pompe, a síndrome de hurler ou a síndrome de hurler-scheie. |
US10940185B2 (en) | 2016-12-28 | 2021-03-09 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Lyophilized preparation |
US10143187B2 (en) | 2017-02-17 | 2018-12-04 | Denali Therapeutics Inc. | Transferrin receptor transgenic models |
WO2018152326A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Denali Therapeutics Inc. | Engineered transferrin receptor binding polypeptides |
US10457717B2 (en) | 2017-02-17 | 2019-10-29 | Denali Therapeutics Inc. | Engineered polypeptides |
EP3608341A4 (en) * | 2017-04-01 | 2021-01-06 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | HETERODIMER BIS SPECIFIC ANTI-PD-1 / ANTI-HER2 ANTIBODIES WITH NATURAL ANTIBODY STRUCTURE AND PRODUCTION OF IT |
EP3434692A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-30 | Encefa | Compounds which specifically binds to cd38 for use in the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2019024979A1 (en) * | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Institute For Research In Biomedicine | FUNCTIONAL DOMAIN ANTIBODIES IN THE ELBOW REGION |
KR102655498B1 (ko) * | 2017-09-07 | 2024-04-11 | 제이씨알 파마 가부시키가이샤 | 수성 의약 조성물 |
JP2021500857A (ja) | 2017-10-02 | 2021-01-14 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. | 酵素補充療法用酵素を含む融合タンパク質 |
KR20200119251A (ko) * | 2018-01-10 | 2020-10-19 | 데날리 테라퓨틱스 인크. | 트랜스페린 수용체-결합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
EA202091816A1 (ru) * | 2018-02-05 | 2020-10-26 | Джей Си Ар ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Способ доставки лекарственного средства в мышцу |
WO2019243502A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Novo Nordisk A/S | Novel compounds for treatment of obesity |
JP7182308B2 (ja) | 2018-07-27 | 2022-12-02 | 国立大学法人大阪大学 | 老化の抑制、加齢性の疾患もしくは症状の予防、改善、もしくは治療、または寿命の延長のための組成物 |
JP7397063B2 (ja) * | 2018-08-16 | 2023-12-12 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド | 操作された二重特異性タンパク質 |
CN112672757A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-04-16 | 中央研究院 | 抗-唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素的抗体、包括该抗体的药学组合物及其用途 |
TW202029980A (zh) * | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
KR20200047937A (ko) * | 2018-10-26 | 2020-05-08 | 재단법인 목암생명과학연구소 | Ids를 포함하는 융합 단백질 및 이의 용도 |
MX2021005913A (es) * | 2018-11-20 | 2021-06-30 | Perseus Proteomics Inc | Agente para inhibir absorcion de hierro en las celulas. |
CN109486793B (zh) * | 2018-11-27 | 2020-08-04 | 江南大学 | 一种蔗糖水解酶突变体及其制备方法与应用 |
WO2020146359A1 (en) * | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Armagen, Inc. | Methods and compositions for increasing galactosidase beta-1 activity in the cns |
US20220090050A1 (en) | 2019-01-09 | 2022-03-24 | Vect-Horus | Transferrin receptor-binding molecules, conjugates thereof and their uses |
SG11202107941TA (en) | 2019-01-23 | 2021-08-30 | Encefa | Cd31 competitors and uses thereof |
BR112022012230A2 (pt) | 2019-12-23 | 2022-08-30 | Denali Therapeutics Inc | Variantes de progranulina |
US20230203098A1 (en) | 2020-02-22 | 2023-06-29 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Human transferrin receptor binding peptide |
IL302029A (en) | 2020-10-14 | 2023-06-01 | Denali Therapeutics Inc | Fusion proteins containing sulfoglucosamine sulfohydrolase enzymes and methods thereof |
TW202242103A (zh) | 2021-01-12 | 2022-11-01 | 日商Jcr製藥股份有限公司 | 併入編碼配位體與具有生理活性的蛋白質之融合蛋白質的基因的核酸分子 |
EP4298132A1 (en) * | 2021-02-23 | 2024-01-03 | Ichilov Tech Ltd. | Fusion proteins for treating cns diseases |
EP4335459A1 (en) | 2021-05-12 | 2024-03-13 | JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of mucopolysaccharidosis type 1 |
WO2023287238A1 (ko) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | 한양대학교 산학협력단 | 뇌혈관장벽 통과 효율이 향상된 항 인간 트랜스페린 수용체 항체, 및 이를 이용한 다중특이적 항체 및 약학 조성물 |
WO2023004156A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Denali Therapeutics Inc. | Methods for the treatment of hunter syndrome |
WO2023022234A1 (ja) | 2021-08-19 | 2023-02-23 | ペプチドリーム株式会社 | ヒトトランスフェリンレセプター結合ペプチド |
WO2023026994A1 (ja) * | 2021-08-21 | 2023-03-02 | 武田薬品工業株式会社 | ヒトトランスフェリンレセプター結合ペプチド-薬物コンジュゲート |
EP4393959A1 (en) | 2021-08-24 | 2024-07-03 | PeptiDream Inc. | Human transferrin receptor-binding antibody-peptide conjugate |
CA3230796A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Biogen Ma Inc. | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
WO2023090409A1 (ja) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Jcrファーマ株式会社 | ヒトトランスフェリン受容体親和性ペプチド |
WO2023114485A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Denali Therapeutics Inc. | Fusion proteins comprising alpha-l-iduronidase enzymes and methods |
WO2023204202A1 (ja) * | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Jcrファーマ株式会社 | マンノース-6-リン酸の数を減少させた糖蛋白質 |
WO2023207574A1 (zh) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 领诺(上海)医药科技有限公司 | 一种穿越血脑屏障的重组hARSA |
WO2024010067A1 (ja) * | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Jcrファーマ株式会社 | 中枢神経系疾患の治療のための、核酸分子、ベクター、組換え細胞及び薬剤 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013177062A2 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | Methods for improving safety of blood-brain barrier transport |
JP2014514313A (ja) | 2011-04-20 | 2014-06-19 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 血液脳関門のpH依存性通過のための方法及び構築物 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977307A (en) | 1989-09-07 | 1999-11-02 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific ligand-neuropharmaceutical agent fusion proteins |
US5672683A (en) | 1989-09-07 | 1997-09-30 | Alkermes, Inc. | Transferrin neuropharmaceutical agent fusion protein |
US5154924A (en) | 1989-09-07 | 1992-10-13 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5527527A (en) * | 1989-09-07 | 1996-06-18 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
EP0614375A1 (en) | 1991-11-26 | 1994-09-14 | Alkermes, Inc. | Process for the preparation of transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical or diagnostic agent conjugates |
EP0599303A3 (en) | 1992-11-27 | 1998-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide conjugate |
JPH06228199A (ja) | 1992-11-27 | 1994-08-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 血液脳関門通過可能なペプチド結合体 |
US6472147B1 (en) * | 1999-05-25 | 2002-10-29 | The Scripps Research Institute | Methods for display of heterodimeric proteins on filamentous phage using pVII and pIX, compositions, vectors and combinatorial libraries |
EP1197755A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-17 | Pepscan Systems B.V. | Identification of protein binding sites |
MX357775B (es) * | 2000-10-27 | 2018-07-20 | J Craig Venter Inst Inc | Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos. |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7388079B2 (en) | 2002-11-27 | 2008-06-17 | The Regents Of The University Of California | Delivery of pharmaceutical agents via the human insulin receptor |
US20050026823A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-03 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Use of the chaperone receptor-associated protein (RAP) for the delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
US7442372B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
US8053569B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Armagen Technologies, Inc. | Nucleic acids encoding and methods of producing fusion proteins |
AR059089A1 (es) | 2006-01-20 | 2008-03-12 | Genzyme Corp | Administracion intraventricular de una enzima para enfermedades de almacenamiento lisosomal |
GB0624500D0 (en) * | 2006-12-07 | 2007-01-17 | Istituto Superiore Di Sanito | A novel passive vaccine for candida infections |
CN101245107B (zh) * | 2007-02-14 | 2010-10-13 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 抗人转铁蛋白受体人源抗体及其应用 |
CA2607771A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-01 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of National Defence | Humanized anti-venezuelan equine encephalitis virus recombinant antibody |
US20100077498A1 (en) | 2008-09-11 | 2010-03-25 | Pardridge William M | Compositions and methods for blood-brain barrier delivery in the mouse |
EP2337795A2 (en) * | 2008-10-01 | 2011-06-29 | Dako Denmark A/S | Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring |
US20120135005A1 (en) | 2009-04-16 | 2012-05-31 | Harding Fiona A | ANTI-TNF-a ANTIBODIES AND THEIR USES |
HUE044865T2 (hu) * | 2009-10-09 | 2019-11-28 | Armagen Inc | Eljárások és készítmények a központi idegrendszerben iduronát-2-szulfatáz-aktivitás növelésére |
JP5500944B2 (ja) | 2009-10-29 | 2014-05-21 | 三菱電機株式会社 | 加熱調理器 |
JP2012062312A (ja) | 2010-08-19 | 2012-03-29 | Yoshikatsu Eto | ハンター症候群の治療剤 |
TW201305200A (zh) | 2010-11-30 | 2013-02-01 | Genentech Inc | 低親和力血腦障壁受體抗體及其用途 |
WO2012122396A1 (en) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Baylor Research Institute | Novel vaccine adjuvants based on targeting adjuvants to antibodies directly to antigen-presenting cells |
CN103534272B (zh) | 2011-05-09 | 2016-05-11 | 株式会社英仙蛋白质科学 | 能够特异性识别转铁蛋白受体的抗体 |
TWI450727B (zh) * | 2011-12-29 | 2014-09-01 | Ind Tech Res Inst | 抗人類輸鐵蛋白受體的單域抗體與其應用 |
LT2935331T (lt) | 2012-12-24 | 2018-06-25 | Abbvie Inc. | Prolaktino receptorių surišantys baltymai ir jų panaudojimas |
AR096364A1 (es) | 2013-05-20 | 2015-12-23 | Genentech Inc | Anticuerpos receptores de antitransferina y métodos de uso |
WO2014190305A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-gpiib/iiia antibodies or uses thereof |
TW201536811A (zh) | 2013-05-31 | 2015-10-01 | Biogen Idec Inc | 嵌合fvii-xten分子及其用途 |
US10906981B2 (en) * | 2013-07-19 | 2021-02-02 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods related to structures that cross the blood brain barrier |
AU2014298519A1 (en) | 2013-08-02 | 2016-02-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic fusion protein |
EP3088518A4 (en) * | 2013-12-25 | 2017-09-20 | JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel anti-transferrin receptor antibody that passes through blood-brain barrier |
BR112016015589A2 (pt) | 2014-01-06 | 2017-10-31 | Hoffmann La Roche | módulos de trânsito monovalentes para a barreira hematoencefálica |
CA2874083C (en) * | 2014-12-05 | 2024-01-02 | Universite Laval | Tdp-43-binding polypeptides useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2016208695A1 (ja) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Jcrファーマ株式会社 | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
KR20180020279A (ko) | 2015-06-24 | 2018-02-27 | 제이씨알 파마 가부시키가이샤 | Bdnf를 포함하는 융합 단백질 |
CN108368170B (zh) * | 2015-07-13 | 2022-04-15 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法 |
TW202408592A (zh) * | 2016-03-02 | 2024-03-01 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 基於艾日布林之抗體-藥物結合物及使用方法 |
CN109641971B (zh) | 2016-08-25 | 2023-04-04 | Jcr制药股份有限公司 | 抗体融合蛋白的制造方法 |
BR112019009316A2 (pt) | 2016-12-26 | 2019-08-06 | Japan Chem Res | anticorpo antirreceptor de transferrina humana, proteína de fusão, fragmento de dna, vetor de expressão, célula de mamífero, complexo de composto farmacologicamente ativo e de anticorpo antirreceptor de transferrina humana, usos do anticorpo antirreceptor de transferrina humana e da proteína de fusão, e, métodos para tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central e de uma doença do sistema nervoso central que acompanha a doença de pompe, a síndrome de hurler ou a síndrome de hurler-scheie. |
US10940185B2 (en) | 2016-12-28 | 2021-03-09 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Lyophilized preparation |
KR102655498B1 (ko) | 2017-09-07 | 2024-04-11 | 제이씨알 파마 가부시키가이샤 | 수성 의약 조성물 |
-
2016
- 2016-06-24 WO PCT/JP2016/068738 patent/WO2016208695A1/ja active Application Filing
- 2016-06-24 CN CN202210036310.3A patent/CN114409783A/zh active Pending
- 2016-06-24 CA CA2990785A patent/CA2990785A1/en active Pending
- 2016-06-24 TW TW105119845A patent/TWI769982B/zh active
- 2016-06-24 BR BR112017027965A patent/BR112017027965A2/pt active Search and Examination
- 2016-06-24 US US15/739,200 patent/US11248045B2/en active Active
- 2016-06-24 TW TW110129238A patent/TWI787942B/zh active
- 2016-06-24 JP JP2017524983A patent/JP6328851B2/ja active Active
- 2016-06-24 CN CN201680036554.4A patent/CN107849555B/zh active Active
- 2016-06-24 SG SG11201710734UA patent/SG11201710734UA/en unknown
- 2016-06-24 MX MX2018000305A patent/MX2018000305A/es unknown
- 2016-06-24 KR KR1020187002182A patent/KR20180020277A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-24 EA EA201890130A patent/EA039366B1/ru unknown
- 2016-06-24 MY MYPI2017705009A patent/MY187033A/en unknown
- 2016-06-24 EP EP16814464.0A patent/EP3315606A4/en active Pending
- 2016-06-24 AU AU2016283343A patent/AU2016283343B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-21 IL IL256497A patent/IL256497B/en unknown
- 2017-12-22 PH PH12017502428A patent/PH12017502428A1/en unknown
- 2017-12-22 CL CL2017003351A patent/CL2017003351A1/es unknown
-
2018
- 2018-01-12 CO CONC2018/0000235A patent/CO2018000235A2/es unknown
- 2018-01-18 ZA ZA2018/00359A patent/ZA201800359B/en unknown
- 2018-04-12 HK HK18104803.9A patent/HK1245328A1/zh unknown
- 2018-04-18 JP JP2018080118A patent/JP6797148B2/ja active Active
- 2018-06-05 HK HK18107352.7A patent/HK1247962A1/zh unknown
- 2018-12-18 CL CL2018003680A patent/CL2018003680A1/es unknown
-
2019
- 2019-07-09 IL IL267960A patent/IL267960B/en unknown
-
2020
- 2020-11-17 JP JP2020191070A patent/JP7424961B2/ja active Active
-
2021
- 2021-11-19 US US17/530,587 patent/US20220064288A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-19 AU AU2022206724A patent/AU2022206724B2/en active Active
- 2022-08-16 JP JP2022129602A patent/JP7411743B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-25 JP JP2023217901A patent/JP2024026498A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014514313A (ja) | 2011-04-20 | 2014-06-19 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 血液脳関門のpH依存性通過のための方法及び構築物 |
WO2013177062A2 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | Methods for improving safety of blood-brain barrier transport |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Expert Opin Drug Deliv.,2015年02月,Vol.12, No.2,pp.207-222 アブストラクト、p.208右欄 |
J Pharmacol Exp Ther.,1996年,Vol.278, No.3,pp.1491-1498 特にアブストラクト部分 |
PLoS One. [online],2014年,Vol.9, No.4,e96340 特にFig.6のE-H,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4005765/pdf/pone.0096340.pdf,[retrieved on 2016-08-18] |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7411743B2 (ja) | 血液脳関門を通過する抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 | |
JP7385723B2 (ja) | 血液脳関門を通過する新規な抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 | |
JP7188944B2 (ja) | 水性医薬組成物 | |
JP2023165038A (ja) | 薬剤を筋肉に送達するための方法 | |
WO2023090409A1 (ja) | ヒトトランスフェリン受容体親和性ペプチド | |
JP2022151814A (ja) | 安定な水性医薬組成物又は凍結乾燥医薬組成物 | |
EA042007B1 (ru) | Новые антитела против рецептора трансферрина человека, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230718 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231108 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231225 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7411743 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |