JP7188944B2 - 水性医薬組成物 - Google Patents
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Description
1.抗体とリソソーム酵素との融合蛋白質を有効成分として含有してなる水性医薬組成物であって,該融合蛋白質の濃度が0.5~20mg/mLであり,塩化ナトリウムの濃度が0.3~1.2mg/mLであり,スクロースの濃度が50~100mg/mLであり,非イオン性界面活性剤の濃度が0.15~3mg/mLであり,緩衝剤の濃度が3~30mMであり,pHが5.0~7.5である,水性医薬組成物。
2.抗体とリソソーム酵素との融合蛋白質を有効成分として含有してなる水性医薬組成物であって,該融合蛋白質の濃度が1.0~10mg/mLであり,塩化ナトリウムの濃度が0.6~1.0mg/mLであり,スクロースの濃度が55~95mg/mLであり,非イオン性界面活性剤の濃度が0.15~1mg/mLであり,緩衝剤の濃度が10~30mMであり,pHが5.5~7.0である,水性医薬組成物。
3.該融合蛋白質の該濃度が,2.0~10mg/mLである,上記1又は2に記載の水性医薬組成物。
4.該塩化ナトリウムの該濃度が,0.7~0.9mg/mLである,上記1乃至3のいずれかに記載の水性医薬組成物。
5.該スクロースの該濃度が,60~90mg/mLである,上記1乃至4のいずれかに記載の水性医薬組成物。
6.該非イオン性界面活性剤の該濃度が,0.3~0.8mg/mLである,上記1乃至5のいずれかに記載の水性医薬組成物。
7.該非イオン性界面活性剤が,ポリソルベート又はポロキサマーである,上記1乃至6のいずれかに記載の水性医薬組成物。
8.該非イオン性界面活性剤が,ポリソルベート20,ポリソルベート80及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールからなる群から選択されるものである,上記1乃至6のいずれかに記載の水性医薬組成物。
9.該緩衝剤がリン酸緩衝剤である,上記1乃至8のいずれかに記載の水性医薬組成物。
10.該リン酸緩衝剤の濃度が15~25mMである,上記9に記載の水性医薬組成物。
11.該pHが,6.0~7.0である,上記1乃至10のいずれかに記載の水性医薬組成物。
12.該pHが,6.2~6.8である,上記1乃至10のいずれかに記載の水性医薬組成物。
13.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素を該抗体の軽鎖又は重鎖のいずれかのC末端側又はN末端側のいずれかにペプチド結合により結合させたものである,上記1乃至12のいずれかに記載の水性医薬組成物。
14.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素を該抗体の重鎖のC末端側にペプチド結合により結合させたものである,上記1乃至12のいずれかに記載の水性医薬組成物。
15.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素を該抗体の軽鎖又は重鎖のいずれかのC末端側又はN末端側のいずれかに,少なくとも1個のアミノ酸残基を含むペプチドリンカーを介して,結合させたものである,上記1乃至12のいずれかに記載の水性医薬組成物。
16.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素を該抗体の重鎖のC末端側に少なくとも1個のアミノ酸残基を含むペプチドリンカーを介して結合させたものである,上記1乃至12のいずれかに記載の水性医薬組成物。
17.該ペプチドリンカーが,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである,上記15又は16に記載の水性医薬組成物。
18.該リソソーム酵素が,ヒトリソソーム酵素である,上記1乃至17のいずれかに記載の水性医薬組成物。
19.該リソソーム酵素が,α-L-イズロニダーゼ,イズロン酸-2-スルファターゼ,グルコセレブロシダーゼ,β-ガラクトシダーゼ,GM2活性化蛋白質,β-ヘキソサミニダーゼA,β-ヘキソサミニダーゼB,N-アセチルグルコサミン-1-フォスフォトランスフェラーゼ,α-マンノシダーゼ,β-マンノシダーゼ,ガラクトシルセラミダーゼ,サポシンC,アリルスルファターゼA,α-L-フコシダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ,酸性スフィンゴミエリナーゼ,α-ガラクトシダーゼ,β-グルクロニダーゼ,ヘパランN-スルファターゼ,α-N-アセチルグルコサミニダーゼ,アセチルCoAα-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ,N-アセチルグルコサミン-6-硫酸スルファターゼ,酸性セラミダーゼ,アミロ-1,6-グルコシダーゼ,シアリダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,パルミトイル蛋白質チオエステラーゼ-1(PPT-1),トリペプチジルペプチダーゼ-1(TPP-1),ヒアルロニダーゼ-1,及びCLN1及びCLN2からなる群から選択されるものである,上記1乃至18のいずれかに記載の水性医薬組成物。
20.該ヒトリソソーム酵素が,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼである,上記18に記載の水性医薬組成物。
21.該抗体が,ヒト抗体又はヒト化抗体である,上記1乃至20のいずれかに記載の水性医薬組成物。
22.該抗体が,血管内皮細胞の表面に存在する分子を抗原として認識するものである,上記1乃至21のいずれかに記載の水性医薬組成物。
23.該血管内皮細胞が,ヒトの血管内皮細胞である,上記22に記載の水性医薬組成物。
24.該血管内皮細胞が,脳血管内皮細胞である,上記22又は23に記載の水性医薬組成物。
25.該脳血管内皮細胞の表面に存在する分子が,トランスフェリン受容体(TfR),インスリン受容体,レプチン受容体,リポ蛋白質受容体,IGF受容体,OATP-F,有機アニオントランスポーター,MCT-8及びモノカルボン酸トランスポーターからなる群から選択されるものである,上記24に記載の水性医薬組成物。
26.該抗体が,ヒト化抗ヒトトランスフェリン受容体(hTfR)抗体である,上記21に記載の水性医薬組成物。
27.該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,上記21に記載の水性医薬組成物:
(a)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがペプチドリンカーを介して結合したものとからなる,
融合蛋白質;
(b)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがペプチドリンカーを介して結合したものとからなる,
融合蛋白質;
(c)配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがペプチドリンカーを介して結合したものとからなる,
融合蛋白質。
28.該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,上記21に記載の水性医薬組成物:
(a)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号13で示されるアミノ酸配列を有するものである,
融合蛋白質;
(b)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号15で示されるアミノ酸配列を有するものである,
融合蛋白質;
(c)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号17で示されるアミノ酸配列を有するものである,
融合蛋白質。
29.該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,上記21に記載の水性医薬組成物;
(a)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号13で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号2で示されるもの,
(b)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号15で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号4で示されるもの,
(c)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号17で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号6で示されるもの。
(1)1本の免疫グロブリン軽鎖と1本の免疫グロブリン重鎖の計2本のポリペプチド鎖からなるものや,以下に詳述するように,
(2)免疫グロブリン軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン重鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体,及び
(3)免疫グロブリン重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン軽鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体も含まれる。また,
(4)抗体の基本構造からFc領域が欠失したものであるFab領域からなるもの及びFab領域とヒンジ部の全部若しくは一部とからなるもの(Fab,F(ab’)及びF(ab’)2を含む)も,本発明における「抗体」に含まれる。更には,軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域をリンカー配列を介して結合させて一本鎖抗体としたscFvも,本発明における抗体に含まれる。
(x)軽鎖が配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,重鎖が配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(y)軽鎖が配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,重鎖が配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(z)軽鎖が配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,重鎖が配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するもの,のいずれかである。
なお,ここで,(x),(y)及び(z)は,実施例中に示されるヒト化抗hTfR抗体番号1,ヒト化抗hTfR抗体番号2,及びヒト化抗hTfR抗体番号3にそれぞれ相当する。
(1)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものと,
からなる融合蛋白質。
(2)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものと,
からなる融合蛋白質。
(3)配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものと,
からなる融合蛋白質。
これら(1)~(3)の融合蛋白質において,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼは,好ましくは配列番号1で示されるアミノ酸を有するものであり,リンカー配列は,好ましくは(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである。またこれら融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号13で示されるアミノ酸配列を有するものである融合蛋白質,
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号15で示されるアミノ酸配列を有するものである融合蛋白質,
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号17で示されるアミノ酸配列を有するものである融合蛋白質,が挙げられる。これら融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(1)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号13で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号2で示されるもの,
(2)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号15で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号4で示されるもの,
(3)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号17で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号6で示されるもの,が挙げられる。これら融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(A)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の濃度が0.5~20mg/mLであり,塩化ナトリウムの濃度が0.3~1.2mg/mLであり,スクロースの濃度が50~100mg/mLであり,非イオン性界面活性剤の濃度が0.15~1mg/mLであり,緩衝剤の濃度が3~30mMであって,pHが5.0~7.5であるもの,
(B)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の濃度が1.0~10mg/mLであり,塩化ナトリウムの濃度が0.6~1.0mg/mLであり,スクロースの濃度が55~95mg/mLであり,非イオン性界面活性剤の濃度が0.15~1mg/mLであり,緩衝剤の濃度が10~30mMであって,pHが5.5~7.0であるもの,が挙げられる。
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するものであって,重鎖のC末端側に,リンカー配列を介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものである融合蛋白質,
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するものであって,重鎖のC末端側に,リンカー配列を介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものである融合蛋白質,
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するものであって,重鎖のC末端側に,リンカー配列を介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものである融合蛋白質,が挙げられる。
上記(1)~(3)の融合蛋白質において,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼは,好ましくは配列番号1で示されるアミノ酸を有するものであり,リンカー配列は,好ましくは(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである。またこれら融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号13で示されるアミノ酸配列を有するもの,
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号15で示されるアミノ酸配列を有するもの
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号17で示されるアミノ酸配列を有するもの,が挙げられる。
(1)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号13で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号2で示されるもの,
(2)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号15で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号4で示されるもの,
(3)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号17で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号6で示されるもの,が挙げられる。
hI2S-ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質発現用ベクターは,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号8で示されるアミノ酸配列を有する重鎖からなるヒト化抗hTfR抗体番号1,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号9で示されるアミノ酸配列を有する重鎖からなるヒト化抗hTfR抗体番号2,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖からなるヒト化抗hTfR抗体番号3の,3種類のヒト化抗hTfR抗体(番号1~3)をコードする遺伝子を用いて構築した。
CHO細胞(CHO-K1:American Type Culture Collectionから入手)を,下記の方法により,GenePulser(Bio-Rad社)を用いて,実施例1で構築したpE-hygr(LC1)とpE-neo(HC-I2S-1)との組み合わせ,pE-hygr(LC2)とpE-neo(HC-I2S-2)との組み合わせ,及びpE-hygr(LC3)とpE-neo(HC-I2S-3)との組み合わせで,それぞれ形質転換した。細胞の形質転換は概ね以下の方法で行った。
I2S-抗hTfR抗体を,以下の方法で製造した。実施例2で得たhI2S-抗hTfR抗体発現株3を,細胞密度が約2 X 105個/mLとなるように,4 mM L-アラニル-L-グルタミン,100 μmol/L ヒポキサンチン及び16 μmol/L チミジンを含有する,約200 Lの無血清培地(EX-CELL Advanced CHO Fed-batch Medium,Sigma Aldrich社)に懸濁させた。この細胞懸濁液の140 Lを培養槽に移した。培地をインペラ―で89 rpmの速度で撹拌し,培地の溶存酸素濃度を約40%に保持し,34~37℃の温度範囲で,約11日間細胞を培養した。培養期間中,細胞数,細胞の生存率,培地のグルコース濃度及び乳酸濃度を監視した。培地のグルコース濃度が15 mmol/L未満となった場合には,直ちにグルコース濃度が約38 mmol/Lとなるように,グルコース溶液を培地に添加した。培養終了後に培地を回収した。回収した培地を,Millistak+HC Pod Filter grade D0HC(Merck社)でろ過し,更にMillistak+ HCgrade X0HC(Merck社)でろ過して,I2S-抗hTfR抗体3を含む培養上清を得た。この培養上清を,PelliconTM 3 Cassette w/Ultracel PLCTK Membrane(孔径:30 kDa, 膜面積:1.14 m2,Merck社)を用いて限外ろ過し,液量が約17分の1となるまで濃縮した。次いで,この濃縮液をOpticap XL600(0.22 μm, Merck社)を用いてろ過した。得られた液を濃縮培養上清とした。
実施例3で得た濃縮培養上清に,トリn-ブチルリン酸(TNBP)及びポリソルベート80を,終濃度がそれぞれ0.3% (v/v)及び1% (w/v)となるように添加し,室温で4時間穏やかに撹拌した。この工程は培養上清中に混入するウイルスを不活化させるためのものである。但し,生物由来の成分を含まない無血清培地を用いて細胞をする限り,ウイルスの不活化工程がなくとも培養上清中に人体に有害なウイルスが混入する可能性はほとんどない。
ウイルス不活化後の濃縮培養上清を,0.5倍容の140 mM NaClを含有する20 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.0)を添加した後に,Millipak-200 Filter Unit(孔径:0.22 μm, Merck社)でろ過した。このろ過後の溶液を,カラム体積の4倍容の140 mM NaClを含有する20 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.0)で平衡化した,プロテインAアフィニティーカラムであるMabSelect SuRe LXカラム(カラム体積:約3.2 L, ベッド高:約20 cm, GE Healthcare社)に,200 cm/hrの一定流速で負荷し,I2S-抗hTfR抗体3をプロテインAに吸着させた。
実施例5で得たI2S-抗hTfR抗体精製品を用いて,塩化ナトリウム,リン酸緩衝剤,スクロース及びポロキサマー188,及びI2S-抗hTfR抗体を含有し,ポロキサマー188の濃度のみが異なる表1に示す7種類の水性医薬組成物を調製した。これら7種類の水性医薬組成物(処方A~G)を,それぞれ1 mLずつガラスバイアルに充填し,密封して,振盪機(SR-2S,タイテック社)を用いて,室温で,連続して6時間又は24時間振盪させた(振盪速度:240往復/分,振幅:40 mm)。振盪後の水性医薬組成物中に含まれる単位液量(200 μL)当たりの粒子数(粒径:1~100 μm)を,実施例8に記載の方法で測定した。また,振盪後の水性医薬組成物中に含まれるI2S-抗hTfR抗体の重合体の含有率を,実施例9に記載の方法で測定した。
実施例5で得たI2S-抗hTfR抗体精製品を用いて,塩化ナトリウム,リン酸緩衝剤,スクロース及びポロキサマー188,及びI2S-抗hTfR抗体を含有し,pHが異なる表2に示す3種類(処方H~J)の水性医薬組成物を調製した。更に,処方H~Jと比較して,I2S-抗hTfR抗体及びポロキサマー188を2分の1の濃度で含有する3種類(処方K~M)の水性医薬組成物を調製した。これら種類の水性医薬組成物を,処方H~Jについては2 mLずつ,処方K~Mについては4 mLずつガラスバイアルに充填し,密封して,5℃で1週間,25℃で1週間,40℃で1週間,及び50℃で24時間,暗所で静置した。次いで,各水性医薬組成物中に含まれるI2S-抗hTfR抗体の重合体の含有率を,実施例9に記載の方法で測定した。更に,各水性医薬組成物中に含まれるI2S-抗hTfR抗体の分解物の含有率を,実施例10に記載の方法で測定した。
水性医薬組成物中に含まれる粒子数の測定は,フローイメージング粒子解析装置であるFlowCAMTM(フルイド・イメージング・テクノロジーズ社)を用いて行った。フローイメージング粒子解析装置は,サンプル溶液をシリンジポンプによって光学系と直交するフローセルに引き込み,フローセル中を通過する粒子をリアルタイムで撮影することにより,サンプル溶液中に含まれる粒子数を測定することのできる装置である。測定は,検出すべき粒子サイズを1~100 μmに設定して行った。
島津HPLCシステムLC-20A(島津製作所)に,サイズ排除カラムクロマトグラフィーカラムであるTSKgel UltraSW Aggregate 3μmカラム(7.8 mm径×30 cm長,TOSOH社)をセットした。また,カラムの下流に吸光光度計を設置し,カラムからの流出液の吸光度(測定波長215 nm)を連続して測定できるようにした。0.2 M リン酸ナトリウム緩衝水溶液でカラムを平衡化させた後,3~20 μgのI2S-抗hTfR抗体を含有するサンプル溶液をカラムに負荷し,更に0.2 M リン酸ナトリウム緩衝水溶液を0.5 mL/分の流速で流した。この間,カラムからの流出液の吸光度(測定波長215 nm)を測定することにより,溶出プロフィールを得た。得られた溶出プロフィールから,I2S-抗hTfR抗体の単量体のピーク面積(単量体ピーク面積)と,この単量体ピークより先に現れるI2S-抗hTfR抗体の重合体のピーク面積(重合体ピーク面積)を求めた。重合体の含有率(%)を次式で求めた。
重合体の含有率(%)={重合体ピーク面積/(単量体ピーク面積+重合体ピーク面積)}×100
島津HPLCシステムLC-20A(島津製作所)に,サイズ排除カラムクロマトグラフィーカラムであるTSKgel UltraSW Aggregate 3 μmカラム(7.8 mm径×30 cm長,TOSOH社)をセットした。また,カラムの下流に吸光光度計を設置し,カラムからの流出液の吸光度(測定波長215 nm)を連続して測定できるようにした。0.2 M リン酸ナトリウム緩衝水溶液でカラムを平衡化させた後,3~20 μgのI2S-抗hTfR抗体を含有するサンプル溶液をカラムに負荷し,更に0.2 M リン酸ナトリウム緩衝水溶液を0.5 mL/分の流速で流した。この間,カラムからの流出液の吸光度(測定波長215 nm)を測定することにより,溶出プロフィールを得た。得られた溶出プロフィールから,I2S-抗hTfR抗体の単量体のピーク面積(単量体ピーク面積)と,この単量体ピークより後に現れるI2S-抗hTfR抗体の分解物のピーク面積(分解物ピーク面積)を求めた。分解物の含有率(%)を次式で求めた。
分解物の含有率(%)={分解物ピーク面積/(単量体ピーク面積+分解物ピーク面積)}×100
上記の実施例6及び7で示した検討結果を踏まえて,I2S-抗hTfR抗体を含有する水性医薬組成物の製剤実施例として,表3に示す組成を有するもの(処方O及びP)が設計し得る。この水性医薬組成物は,1~10 mLの液量で,ガラス製又はプラスチック製のバイアル,アンプル,又は注射器に充填・封入され,低温(例えば4℃)で貯蔵される。注射器に充填・封入されたものはプレフィルドシリンジ型の製剤となる。
配列番号3:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号4:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号5:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号6:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号7:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号8:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖のアミノ酸配列
配列番号9:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖のアミノ酸配列
配列番号11:プライマーHyg-Sfi5’,合成配列
配列番号12:プライマーHyg-BstX3’,合成配列
配列番号13:抗hTfR抗体番号1の重鎖とI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号14:抗hTfR抗体番号1の重鎖とI2Sの融合蛋白質をコードする塩基配列,合成配列
配列番号15:抗hTfR抗体番号2の重鎖とI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号16:抗hTfR抗体番号2の重鎖とI2Sの融合蛋白質をコードする塩基配列,合成配列
配列番号17:抗hTfR抗体番号3の重鎖とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号18:抗hTfR抗体番号3の重鎖とhI2Sの融合蛋白質をコードする塩基配列,合成配列
配列番号19:リンカーのアミノ酸配列の例1
配列番号20:リンカーのアミノ酸配列の例2
配列番号21:リンカーのアミノ酸配列の例3
配列番号23:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号24:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号25:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号26:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号27:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号28:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
Claims (5)
- ヒト化抗ヒトトランスフェリン受容体抗体(ヒト化hTfR抗体)とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質を有効成分として含有してなる貯蔵安定な水性医薬組成物であって,該融合蛋白質の濃度が2.0~10mg/mLであり,塩化ナトリウムの濃度が0.7~0.9mg/mLであり,スクロースの濃度が60~90mg/mLであり,ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの濃度が0.3~0.8mg/mLであり,緩衝剤の濃度が15~25mMであり,pHが5.5~7.0であり,及び
該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるもの:
(a)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して該ヒト化hTfR抗体の重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,該ヒト化hTfR抗体の軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号13で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号2で示されるもの,
(b)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して該ヒト化hTfR抗体の重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,該ヒト化hTfR抗体の軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号15で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号4で示されるもの,
(c)該ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列Gly-Serを介して該ヒト化hTfR抗体の重鎖のC末端側で結合してなる結合体と,該ヒト化hTfR抗体の軽鎖とからなり,該結合体のアミノ酸配列が配列番号17で示されるものであり,該軽鎖のアミノ酸配列が配列番号6で示されるもの。 - 該緩衝剤がリン酸緩衝剤である,請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 該pHが,6.0~7.0である,請求項1又は2に記載の水性医薬組成物。
- 該pHが,6.2~6.8である,請求項1又は2に記載の水性医薬組成物。
- 該融合蛋白質の重合体が抑制されるものである,請求項1乃至4のいずれかに記載の水性医薬組成物。
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