JP7252526B2 - Ｐｄ－ｌ１結合ポリペプチド又は化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、医学生物学の分野に関し、ＰＤ－Ｌ１と結合する、ＰＤ－Ｌ１を遮断する重鎖シングルドメイン抗体ＫＮ０３５の複合体の高分解能結晶構造、及び結晶構造の使用を開示する。本発明はまた、結晶構造に基づき開発された新規ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物、及びその使用に関する。
プログラム死１（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８受容体ファミリーのメンバーであり、ＣＤ２８受容体ファミリーは、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、及びＢＴＬＡを含む。ＣＤ２８受容体ファミリーのオリジナルのメンバーである、ＣＤ２８及びＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加によるＴ細胞増殖の増強を通じて発見された（Ｈｕｔｌｏｆｆら、（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９７：２６３～２６６頁；Ｈａｎｓｅｎら、（１９８０年）、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｓ、１０：２４７～２６０頁）。２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２が、同定され、ＰＤ－１への結合の際にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌をダウンレギュレートすることが示された（Ｆｒｅｅｍａｎら、（２０００年）、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、１９２：１０２７～３４頁；Ｌａｔｃｈｍａｎら、（２００１年）、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２：２６１～８頁；Ｃａｔｅｒら、（２００２年）、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、３２：６３４～４３頁；Ｏｈｉｇａｓｈｉら、（２００５年）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１１：２９４７～５３頁）。ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）とＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の両方が、ＰＤ－１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに結合しないＢ７相同体である（Ｂｌａｎｋら、２００４年）。細胞表面でのＰＤ－Ｌ１発現は、ＩＦＮ－γ刺激によりアップレギュレートされることも示された。
ＰＤ－Ｌ１の発現は、ヒトの肺癌、卵巣癌、大腸癌、メラノーマ、及び様々なミエローマを含む、いくつかのマウス並びにヒトの癌において見出された（Ｉｗａｉら、（２００２年）、ＰＮＡＳ、９９：１２２９３～７頁；Ｏｈｉｇａｓｈｉら、（２００５年）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１１：２９４７～５３頁）。現在入手可能な結果により、腫瘍細胞において高度に発現されるＰＤ－Ｌ１が、Ｔ細胞のアポトーシスを増大させることにより、腫瘍の免疫回避において重要な役割を果たすことが示されている。研究者らは、ＰＤ－Ｌ１遺伝子をトランスフェクトしたＰ８１５腫瘍細胞株が、インビトロでの特異的なＣＴＬによる溶解に抵抗し、ＰＤ－Ｌ１遺伝子で遺伝子導入されたＰ８１５腫瘍細胞株が、マウスに接種された後により腫瘍原性及び浸潤性であることを見出した。これらの生物学的特性は、ＰＤ－Ｌ１を遮断することにより反転され得る。ＰＤ－１遺伝子ノックアウトを有するマウスにおいて、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路は、遮断され、腫瘍は、腫瘍細胞の接種後に形成され得ない（Ｄｏｎｇら、（２００２年）、Ｎａｔ Ｍｅｄ、８：７９３～８００頁）。ＰＤ－Ｌ１が、腸管粘膜の炎症に関与し得、ＰＤ－Ｌ１の阻害が、大腸炎と関連する萎縮症を予防することも、示唆されている（Ｋａｎａｉら、（２００３年）、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７１：４１５６～６３頁）。
近年、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する抗体を使用した免疫療法が、持続的な腫瘍退縮を伴った印象的な臨床結果を示し、患者の生存を改善している。少なくとも２種のＰＤ１抗体（Ｏｐｔｉｖｏ及びＫｙｔｒｕｄａ）が承認され、いくつかのＰＤ－Ｌ１抗体が、後期臨床開発に入っている。それにも関わらず、これらの抗体が、どのように結合し、ＰＤ１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断するかについて限られた構造情報が存在し、処置のさらなる開発を邪魔している。
本発明は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドを提供し、前記ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ１の相互作用を遮断する能力がある。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２のアミノ酸配列を含まない。配列番号１の抗体のＣＤＲ１のアミノ酸配列は、様々なＣＤＲ決定方法に依存して、配列番号２、８、又は２４から選択され得る。配列番号１の抗体のＣＤＲ２のアミノ酸配列は、様々なＣＤＲ決定方法に依存して、配列番号３、１３又は２５から選択され得る。
いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、配列番号４に記載されるアミノ酸配列からなる（配列番号１の抗体のＣＤＲ３）。
本明細書において使用される、「ＰＤ－Ｌ１」又は「ｈＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１を指す。いくつかの実施形態において、「ＰＤ－Ｌ１」又は「ｈＰＤ－Ｌ１」は、配列番号７の配列を有する。
本発明は、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２を、追加の標的を認識する抗体のＣＤＲで、及び／又は追加の標的に結合するポリペプチドで置き換え、これにより、ＰＤ－Ｌ１及び追加の標的に結合するポリペプチドを生成することを含む、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法を提供する。前記ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号２、８又は２４に記載され、前記ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号３、１３又は２５に記載される。
本明細書において使用される、用語「追加の標的」は、ＶＥＧＦＲ、ＥＲＢＢファミリータンパク質、ＣＭＥＴのような腫瘍抗原又はＣＴＬＡ４のような免疫学的チェックポイント関連抗原を非限定的に含む、ＰＤ－Ｌ１以外の標的を指す。
本発明はまた、配列番号１の抗体の変異体であるＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドであって、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２に対応するアミノ酸配列が、追加の標的を認識する抗体のＣＤＲ（複数可）により、及び／又は追加の標的に結合するポリペプチドにより置き換えられ、これにより、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドが、ＰＤ－Ｌ１及び追加の標的に結合する能力がある、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。前記ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号２、８又は２４に記載され、前記ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号３、１３又は２５に記載される。配列番号１の抗体のＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４に記載される。
本発明はまた、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ３を、追加の標的を認識する抗体にグラフトし、これにより、ＰＤ－Ｌ１及び追加の標的に結合するポリペプチドを生成することを含む、方法を提供する。ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４に示される。ＶＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ又はＣＴＬＡ４のような、追加の標的を認識する多数の抗体が、当該技術分野において公知である。
本発明はまた、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ３を、ＣＤＲループ様構造を有する非免疫グロブリンにグラフトすることを含み、これにより、非免疫グロブリンが、ＰＤ－Ｌ１に結合する能力がある、方法を提供する。ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４に示される。「非免疫グロブリン」は、例えば、３つのループ構造を有するＣＴＬＡ４タンパク質、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン等である。いくつかの実施形態において、「非免疫グロブリン」のＣＤＲループ様構造は、配列番号１の抗体のＣＤＲ３により置き換えられる。
本発明はまた、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号４により示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド（配列番号１の抗体のＣＤＲ３に対応する）を、それが安定ならせん構造を形成するように、化学的に修飾することを含む、方法を提供する。例えば、ポリペプチドを化学的に修飾して、実施例においてＰＤＬ１に結合したときの配列番号１の抗体のＣＤＲ３により提示されるものと類似する安定ならせん構造を形成させることができる。例えば、ポリペプチドをＴＢＭＢに化学的にカップリングして、らせん構造を形成させることができる。
本発明はまた、本発明の上記の方法により生成されるＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドは、配列番号１０、１２、１５～１８、２０、２３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
本発明はまた、ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６及びＲ１１３の１つ又は複数と相互作用する（結合する）ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、結合ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５の１つ又は複数とさらに相互作用する（結合する）。１つの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドは、配列番号２、８若しくは２４、及び／又は配列番号３、１３若しくは２５、及び／又は配列番号４を含まない。１つの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドは、配列番号１を含まない。
本発明はまた、抗ＰＤ－Ｌ１シングルドメイン抗体及びＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインを含む結晶複合体であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１シングルドメイン抗体のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、ＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインのアミノ酸配列が、配列番号５に示される、結晶複合体を提供する。いくつかの実施形態において、結晶複合体は、空間群Ｐ６１に属し、セル寸法は、ａ＝ｂ＝８３．１３Å、ｃ＝７３．２３Å、及びα＝β＝９０°、γ＝１２０°である。
本発明はまた、空間群Ｃ２２２１に属し、ａ＝７２．２４Å、ｂ＝９１．５１Å、ｃ＝１４３．８３Å、及びα＝β＝γ＝９０°のセル寸法を有する、ＰＤ－Ｌ１の結晶を提供する。
本発明はまた、本発明の上記の結晶複合体の結晶構造の原子座標セット又はそのサブセットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の上記の結晶複合体の結晶構造の原子座標セット又はそのサブセットは、Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｉにおいて提供される原子座標セット又はそのサブセットである。
本発明はまた、本発明の上記の結晶複合体の結晶構造の原子座標若しくはそのサブセット；又はＡｐｐｅｎｄｉｘ Ｉにおいて提供される原子座標若しくはそのサブセット；及び／又は原子座標を使用して得られたモデルを表すデータが記録されているコンピュータ可読媒体を提供する。
本発明は、ＰＤ－Ｌ１に結合する化合物を同定するためのコンピュータ支援方法であって、
ｉ）候補化合物の構造を、本発明の結晶構造の原子座標若しくはそのサブセット、又はＡｐｐｅｎｄｉｘ Ｉにおいて提供される原子座標若しくはそのサブセットにより規定される構造とドッキングするステップと、
ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１に結合することができる候補化合物を同定するステップと
を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、原子座標のサブセットは、ＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインに対応する原子座標である。
いくつかの実施形態において、方法は、同定された候補化合物を合成する又は得るステップと、化合物がＰＤ－Ｌ１に結合するかどうかを決定するステップとをさらに含む。好ましくは、化合物は、ＰＤ１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。
本発明は、ＰＤ－Ｌ１に結合する化合物を生成する方法であって、ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３により規定される境界面の少なくとも部分に結合する化合物分子を設計すること、化合物分子を合成すること、並びに化合物がＰＤ－Ｌ１に結合するかどうかを決定することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５により規定される境界面の少なくとも部分に結合する化合物分子を設計すること、化合物分子を合成すること、並びに化合物がＰＤ－Ｌ１に結合するかどうかを決定することを含む。好ましくは、化合物は、ＰＤ１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。
本発明は、アミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６及びＲ１１３により規定される、ＰＤ－Ｌ１上の立体構造のエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５により規定される、ＰＤ－Ｌ１上の立体構造のエピトープに結合する。
図１は、Ｂ７／ＣＤ２８スーパーファミリーの様々なメンバーに対するＫＮ０３５の結合特異性を示す。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、それぞれ、ＰＤ－Ｌ１－ＥＧＦＰ、ＰＤ－Ｌ２－ＥＧＦＰ、ｍＰＤ－Ｌ１－ＥＧＦＰ、Ｂ７Ｈ３－ＥＧＦＰ、ＩＣＯＳ－ＥＧＦＰ及びＢ７Ｈ４－ＥＧＦＰをトランスフェクトし、次に、フローサイトメーターにより検出されるシグナルを有する、ＡＰＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体又はＫＮ０３５－Ｆｃ＋ＡＰＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体と共にインキュベートした。ＫＮ０３５のみが、ｈＰＤ－Ｌ１に対する高い結合親和性を示す。 図２は、ＫＮ０３５の活性アッセイを示す。（Ａ）異なる濃度のＫＮ０３５及びデュルバルマブの処置後のＣＤ４＋Ｔ細胞により分泌されるＩＦＮ－γのレベル。（Ｂ）４：１の比のＡ３７５－ｈＰＤ－Ｌ１細胞とＰＢＭＣの混合物を腫瘍成長を有するマウスに接種し、継続的に測定する異種移植片腫瘍モデルにおいて、ＫＮ０３５の腫瘍抑制活性を評価した。ＫＮ０３５は、全３種の用量にて強力な抗腫瘍効果を示し、一方、デュルバルマブは、唯一、高濃度（１ｍｇ／ｋｇ）にて強力な抗腫瘍活性を示す。＊Ｐ＜０．０５；ｎｓ、有意でない。ＫＮ０３５は、ここで、Ｆｃドメインと融合した融合タンパク質を表す。 図３は、ＫＮ０３５／ｈＰＤ－Ｌ１の全体的な構造を示す。（Ａ）ＫＮ０３５の配列及び構造。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の場所、並びにジスルフィド架橋結合（ＳＳ１及びＳＳ２）の位置を示す。（Ｂ）ＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１複合体の構造。ＰＤ－Ｌ１を、スレート状の半透明の表面として示す。ＰＤ－Ｌ１及びＫＮ０３５の二次構造を、既に記載した通り番号を付けた。 図４は、ＰＤ－Ｌ１のＩｇＶドメインのオーバーレイ構造を示す。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１複合体（ＰＤＢ：４ＺＱＫ、赤紫色）及びＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１からのＰＤ－Ｌ１のＩｇＶドメイン、ここでほどいた遊離ＰＤ－Ｌ１構造、並びにすでに報告されたＰＤ－Ｌ１（ＰＤＢ：５Ｃ３Ｔ）構造を重ね合わせる。 図５は、ＫＮ０３５（左）及びＰＤ－Ｌ１（右）の結合表面の展開図のＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１複合体の結合境界面（Ａ）を示す。（Ｂ）電子密度図は、ＫＮ０３５中のＦ１０１のフェノール環が、ＰＤ－Ｌ１中のＹ５６及びＦ１１５の芳香環と共に積み重なり、近接する疎水性残基と安定な相互作用を形成することを示す。Ｃ、ＫＮ０３５に結合するＰＤ－Ｌ１突然変異体の親和性における変化。ＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１の詳細な相互作用を、Ｄ、Ｅ及びＦに示す。Ｇ、３次元結晶構造に基づくＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２配列の比較が、Ｐ－Ｌ１表面残基に結合するＰＤ１及びＫＮ０３５の類似性並びに相違を示す。ＰＤ１に結合した残基を、塗りつぶしていない円により示し、ＫＮ０３５に結合した残基を、塗りつぶした逆三角により示し、共通の残基を、三重の円により示し、ＰＤ１に結合したＰＤ－Ｌ２の残基を、塗りつぶしていない正しい向きの三角により示す。Ｈ、積み重なったＰＤ－Ｌ１／ＫＮ０３５及びＰＤＬ２構造は、ＰＤ－Ｌ２のＷ１１０が、ＰＤ－Ｌ２へのＫＮ０３５の結合を遮断することを示す。 図６は、ＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の境界面の詳細な結合相互作用を示す。 図７は、ＰＤ－Ｌ１のＫＮ０３５との結合境界面の比較（Ａ、Ｃ）及びＰＤ－Ｌ１のＰＤ１との結合境界面の比較（Ｂ、Ｄ）を示す。 図８は、キメラ抗体ｍ７及びｍ８が、ヒトＰＤＬ１タンパク質に結合することを示す。
核酸、ベクター、宿主細胞
別の態様において、本発明は、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドをコードする核酸分子に関する。本発明の核酸は、ＲＮＡ、ＤＮＡ又はｃＤＮＡであってもよい。本発明の１つの実施形態によると、本発明の核酸は、実質的に単離された核酸である。
本発明の核酸はまた、ベクターの形態であってもよく、ベクターに存在してもよく、及び／又はプラスミド、コスミド若しくはＹＡＣのようなベクターの一部であってもよい。ベクターは、特に、発現ベクター、すなわち、インビトロ並びに／又はインビボ（すなわち、適切な宿主細胞、宿主生物、及び／若しくは発現系において）でＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドの発現をもたらすベクターであってもよい。発現ベクターは、１つ又は複数の適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター等）に作動可能に結合した本発明の少なくとも１つの核酸を典型的に含む。特定の宿主における発現のためのエレメント及びエレメントの配列の選択は、当業者にとって一般的な知識である。プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、組込み因子、選択マーカー、リーダー配列、レポーター遺伝子のような、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドの発現に有用又は必須の制御エレメント及び他のエレメントの具体例。
本発明の核酸は、本明細書において提示される本発明のポリペプチドのアミノ酸配列についての情報に基づき公知の方法で（例えば、自動ＤＮＡ合成及び／若しくは組換えＤＮＡ技術により）調製されるか、又は得られてもよく、並びに／或いは適切な天然供給源から分離されてもよい。
別の態様において、本発明は、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドの１つ若しくは複数を発現するか、又は発現する能力がある、及び／或いは本発明の核酸又はベクターを含む宿主細胞に関する。本発明の好ましい宿主細胞は、細菌細胞、真菌細胞又は哺乳類細胞である。
適切な細菌細胞は、グラム陰性細菌株（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）株、及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）株）並びにグラム陽性細菌株（例えば、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）株、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）株、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）株、及びラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）株）の細胞を含む。
適切な真菌細胞は、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、ニューロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）、及びアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の種の細胞を含むか、又はサッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾサッカロマイセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、シゾサッカロマイセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）（例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）及びピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）並びにハンゼヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）の種の細胞を含む。
適切な哺乳類細胞は、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞等を含む。
しかしながら、両生類細胞、昆虫細胞、植物細胞、及び異種性タンパク質を発現するための当該技術分野における任意の他の細胞がまた、本発明において使用され得る。
本発明はまた、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを調製する方法であって、
本発明の宿主細胞を本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドの発現を可能にする条件下で培養するステップと、
宿主細胞により発現されたＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを培養液から回収するステップと、
任意選択で、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドをさらに精製するステップ及び／又は修飾するステップと
を一般に含む、方法を提供する。
好ましい実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドは、哺乳類細胞を使用して生成される。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドは、上記の通り、細胞における細胞内の方法において（例えば、細胞質において、細胞膜において、若しくは封入体において）生成され、その後、宿主細胞から単離され、任意選択で、さらに精製されてもよいか、又は本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドは、細胞外の方法において（例えば、宿主細胞が培養される培地において）生成され、その後、培地から単離され、任意選択で、さらに精製されてもよい。
特定の適切な発現ベクター、形質転換又はトランスフェクション方法、選択マーカーのようなポリペプチドの組換え生成の方法及び試薬、タンパク質発現を誘導する方法、培養条件等は、当該技術分野において公知である。同様に、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを作製する方法に適切なタンパク質分離及び精製技術は、当業者にとって周知である。
しかしながら、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドはまた、固相又は液相合成を含む、化学合成のような、当該技術分野において公知の他のタンパク質生成方法により得られ得る。
イムノコンジュゲート
別の態様において、本発明は、細胞毒素、ラジオアイソトープ、又は生物学的に活性なタンパク質のような治療部分にコンジュゲートしたＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドに関する。これらのコンジュゲートは、本明細書において「イムノコンジュゲート」と称される。１つ又は複数の細胞毒素を含むイムノコンジュゲートは、「免疫毒素」と称される。細胞毒素は、細胞に有害である（例えば、細胞を殺傷する）任意の薬剤を含む。例は、パクリタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、イペカイン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシ炭疽菌ジオン、ミトキサントロン、ホスホマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プルカイン（Ｐｒｕ Ｃａｉｎ）、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン並びにそれらの類似体又は相同体を含む。
コンジュゲーションに有用な治療剤はまた、例えば、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシル、アミノメタミン）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、クロラムブチル、フェニルアラニンマスタード、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾシン、マイトマイシンＣ及びシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（ダウノルビシンとして公式に知られる）、並びに抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ（アクチノマイシンとして公式に知られる）、ブレオマイシン、ホスホマイシン、及びアシトレチン（ＡＭＣ））、並びに有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）を含む。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドにコンジュゲートすることができる治療細胞毒素の他の好ましい例は、ドキソルビシン、カリチアマイシン、メイタンシン、オーリスタチン、及びその誘導体を含む。
細胞毒素は、当該技術分野におけるリンカー技術を使用して本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドにコンジュゲートすることができる。細胞毒素をＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドにコンジュゲートするために使用されているリンカーの例は、グアニジン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチドを含有するリンカーを含むが、これらに限定されない。或いは、例えば、低ｐＨによる切断、又はカテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）のような、腫瘍組織において優先的に発現されるタンパク質分解酵素のような、リソソームコンパートメントにおけるタンパク質分解酵素による切断の影響を受けやすいリンカーが、選択されてもよい。
細胞毒素の種類のさらなる考察のため、治療剤を抗体にコンジュゲートするためのリンカー及び方法は、Ｓａｉｔｏ、Ｇら、（２００３年）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ、５５：１９９～２１５頁；Ｔｒａｉｌ、ＰＡら、（２００３年）、Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、５２：３２８～３３７頁；Ｐａｙｎｅ、Ｇ、（２００３年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、３：２０７～２１２頁；Ａｌｌｅｎ、ＴＭ、（２００２年）、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２：７５０～７６３頁；Ｐａｓｔａｎ、Ｉ及びＫｒｅｉｔｍａｎ、ＲＪ、（２００２年）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ、３：１０８９～１０９１頁；Ｓｅｎｔｅｒ、ＰＤ及びＳｐｒｉｎｇｅｒ、ＣＪ、（２００１年）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ、５３：２４７～２６４頁を参照のこと。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドをまた、ラジオアイソトープにコンジュゲートして、ラジオイムノコンジュゲートとしても知られる、細胞毒性放射性医薬を生成してもよい。診断上又は治療上使用される抗体にコンジュゲートすることができるラジオアイソトープの例は、ヨウ素１３１、インジウム１１１、ヒドラジン９０、及びヒドラジン１７７を含むが、これらに限定されない。ラジオイムノコンジュゲートを調製する方法は、当該技術分野において確立されている。ラジオイムノコンジュゲートの例は、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びベクサー（Ｂｅｘｘａｒ）（商標）（Ｃｏｒｉｘａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含み、市販されており、ラジオイムノコンジュゲートは、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを使用する同様の方法を使用して調製され得る。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドはまた、所望の生物学的活性を有するタンパク質にコンジュゲートすることができ、特異的な生物学的応答を改変するために使用することができる。かかる生物学的に活性なタンパク質は、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素若しくはジフテリア毒素のような、酵素的に活性な毒素又はその活性なフラグメント、腫瘍壊死因子又はインターフェロン－γのようなタンパク質、或いはリンホカイン、インターロイキン－１（「ＩＬ－１」）、インターロイキン－２（「ＩＬ－２」）、インターロイキン－６（「ＩＬ－６」）、インターロイキン－１０（「ＩＬ－１０」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ－ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ－ＣＳＦ」）又はＩＦＮのような他の免疫因子のような生物学的応答修飾因子を含む。
かかる治療部分を抗体分子にコンジュゲートするための技術は、周知であり、例えば、Ａｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編）、２４３～５６頁、（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ、１９８５年）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、（第２編）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編）、６２３～５３頁、（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、１９８７年）；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、８４年：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編）、４７５～５０６頁、（１９８５年）；「Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｒｅｓｕｌｔｓ、Ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ Ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら（編）、３０３～１６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）、及びＴｈｏｒｐｅら、「Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ、６２：１１９～５８頁（１９８２年）を参照。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、ＰＤ－Ｌ１に結合するＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド及び／若しくは化合物、並びに／又は本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１つ或いは組合せを含有する組成物、例えば、医薬組成物を提供する。かかる組成物は、本発明の（例えば、２つ以上の異なる）ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド若しくはイムノコンジュゲートの１つ又は複数の組合せを含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合する抗体分子の組合せを含み得る。
本発明の医薬組成物はまた、併用療法で投与される、すなわち、他の薬剤と組み合わせられ得る。例えば、併用療法は、少なくとも１つの他の抗腫瘍薬剤と組み合わされた本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物を含み得る。例えば、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、他の腫瘍特異的抗原を標的とする抗体との組合せで投与されてもよい。他の腫瘍特異的抗原を標的とする前記抗体は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ変異体抗体、抗ＶＥＧＦａ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、又は抗ＣＭＥＴ抗体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、前記抗体は、モノクローナルである。
本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合可能である、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等調及び吸収遅延剤等を含む。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は上皮投与（例えば、注射若しくは注入による）に適切である。投与の経路に依存し、活性化合物、すなわち、抗体、又はイムノコンジュゲートを、物質中でコーティングして、化合物を、酸の作用及び化合物を不活性化し得る他の天然の条件から保護してもよい。
本発明の医薬化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される塩を含んでもよい。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない中毒的な作用を与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍら、（１９７７年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６６：１～１９頁を参照）。かかる塩の例は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような、無毒性の無機酸から、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような無毒性の有機酸から誘導されたものを含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のような、アルカリ土類金属から、並びにＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等のような、無毒性の有機アミンから誘導されたものを含む。
本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される抗酸化剤を含んでもよい。薬学的に許容される酸化防止剤の例は、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等のような脂溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤を含む。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有してもよい。
微生物の存在の予防は、上記の滅菌方法と、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含の両方により保証されてもよい。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に含むことがまた所望されてもよい。加えて、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような、吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされてもよい。
薬学的に許容される担体は、無菌の水溶液又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌の粉末を含む。薬学的に有効な物質のためのかかる媒質及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。活性化合物と不適合であるものを除き、任意の従来の媒質又は薬剤は、本発明の医薬組成物において使用され得る。補足の活性化合物はまた、組成物に取り込まれ得る。
治療組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の薬物に適切な他の規則構造として製剤化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、並びにその適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散の場合には要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持され得る。
無菌の注射可能な溶液は、上で挙げられた成分の１つ又は組合せとともに適当な溶媒中に要求される量の活性化合物を取り込むことにより調製され、必要であれば、続いて、滅菌精密濾過され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒及び上で挙げられたもの由来の要求される他の成分を含有する無菌のビヒクルに取り込むことにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分の粉末、及び予め無菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望される成分を生じる、真空乾燥及び凍結での乾燥（凍結乾燥）である。
担体金属と組み合わせて、単一投薬形態を生成し得る、有効成分の量は、処置されている対象、及び特定の投与様式に依存して変動する。担体金属と組合せて、単一投薬形態を生成し得る、有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる組成物のその量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、薬学的に許容される担体との組合せにおける、有効成分の約０．０１％～約９９％、好ましくは、約０．１％～約７０％、最も好ましくは、約１％～約３０％の範囲にある。
投与レジメンは、最適な所望される応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が、経時的に投与されてもよく、又は用量が、治療状況の急迫した事情により示される通り、部分的に低減されるか、若しくは増大されてもよい。投与の容易さ、及び投薬量の均一さのため、投薬単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき対象のための単位投薬量として合わせた物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、要求される医薬担体と共に、予め決められた量の、所望される治療効果を生むように計算された活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに（ｂ）個体における感受性の処置のための活性化合物のような配合の分野における固有の制限により、並びに直接的に依存して制限される。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の投与について、投薬量は、対象の体重１ｋｇ当たり、約０．０００１～１００ｍｇ、より一般的には、０．０１～２０ｍｇの範囲にある。例えば、投薬量は、体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ若しくは体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ、又は体重１ｋｇ当たり１～２０ｍｇの範囲内であり得る。例示的な処置レジメは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回若しくは３～６ヶ月に１回、又は開始時に短い投与間隔（例えば、１週間に１回～３週間に１回）で、次に、その後拡大した間隔（例えば、１ヶ月に１回～３～６ヶ月に１回）での投与を伴う。
或いは、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、持続放出製剤として投与され得、持続放出製剤の場合では、頻繁な投与は、あまり要求されない。投薬量及び頻度は、患者における分子の半減期に依存して変動する。投薬量及び投与の頻度は、処置が、予防又は治療であるかどうかに依存して変動し得る。予防適用では、比較的少ない投薬量が、比較的まれな間隔で長期間に渡り投与される。一部の患者は、彼らの寿命の残りの間処置を受け続ける。治療適用では、疾患の進行が低減されるか、又は止まるまで、好ましくは、患者が、疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的短い間隔での比較的多い投薬量が、時に要求される。その後、患者は、予防レジメを投与され得る。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望される治療応答を達成するのに有効である有効成分の量を得るように、変動され得る。選択された投薬量レベルは、本発明の利用される特定の組成物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排泄速度、処置の持続、利用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態及び既往歴、並びに医薬分野において周知の同様の要因を含む、様々な薬物動態要因に依存する。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の「治療上有効量」は、疾患症状の重症度における減少、疾患症状のない期間の頻度及び持続時間における増大、又は疾患の苦痛に起因した機能障害若しくは無力の予防を好ましくはもたらす。例えば、ＰＤ－Ｌ１関連腫瘍の処置について、「治療上有効量」は、細胞成長又は腫瘍成長を、処置されていない対象と比較して、少なくとも約１０％、好ましくは、少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、より好ましくは、少なくとも約５０％、なおより好ましくは、少なくとも約６０％、より好ましくは、少なくとも約７０％、及びなおより好ましくは、少なくとも約８０％好ましくは阻害する。腫瘍成長を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の推定動物モデルシステムにおいて評価され得る。或いは、組成物のこの特性は、細胞成長を阻害する化合物の能力を調べることにより、評価され得、かかる阻害は、当業者に公知のアッセイによりインビトロで決定され得る。治療化合物の治療上有効量は、腫瘍サイズを減少するか、又はそうでなければ、対象における症状を改善し得る。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、及び選択される特定の組成物又は投与経路のような要因に基づき、かかる量を決定することができる。
本発明の組成物は、当該技術分野において公知の様々な方法の１つ若しくは複数を使用する１つ又は複数の投与経路を介して投与され得る。当業者に理解される通り、投与経路及び／又は様式は、所望される結果に依存して変動する。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体についての好ましい投与経路は、例えば、注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路を含む。本明細書において使用される、語句「非経口投与」は、通常注射による、経腸及び局所投与以外の投与の様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射並びに注入を含むが、これらに限定されない。
或いは、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、局所、上皮又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下又は局所のような、非経口でない経路を介して投与され得る。
活性化合物は、移植、経皮パッチ、及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む、制御放出製剤のような、迅速放出に対して化合物を保護する担体と共に調製され得る。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーが、使用され得る。かかる製剤の多くの調製方法は、特許をとられているか、又は当業者に一般に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照。
治療組成物は、当該技術分野において公知の医薬装置を用いて投与され得る。例えば、好ましい実施形態において、本発明の治療組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号；第５，３８３，８５１号；第５，３１２，３３５号；第５，０６４，４１３号；第４，９４１，８８０号；第４，７９０，８２４号；又は第４，５９６，５５６号において開示される装置のような、針のない皮下組織注射装置で投与され得る。本発明において有用な周知の植込錠及びモジュールの例は、制御された速度にて薬剤を分注するための植込可能な微小注入ポンプを開示する、米国特許第４，４８７，６０３号、皮膚を通じて医薬を投与するための治療用装置を開示する、米国特許第４，４８６、１９４号、正確な注入速度にて薬剤を送達するための薬剤注入ポンプを開示する、米国特許第４，４４７，２３３号、継続的な薬物送達のための変動可能なフローの植込可能な注入器具を開示する、米国特許第４，４４７，２２４号、複数のチャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物送達システムを開示する、米国特許第４，４３９，１９６号、及び浸透圧薬物送達システムを開示する、米国特許第４，４７５，１９６号を含む。これらの特許は、参照により本明細書に取り込まれる。多くの他のかかる植込錠、送達システム、及びモジュールは、当業者に公知である。
ある特定の実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、インビボでの適正な分配を確実にするために製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高度に親水性の化合物を排除する。本発明の治療化合物は、ＢＢＢを通過し（所望されるなら）、本発明の治療化合物は、例えば、リポソームにおいて製剤化され得る。リポソームを製造する方法について、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；第５，３７４，５４８号；及び第５，３９９，３３１号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞若しくは器官に選択的に輸送される１つ又は複数の部分を含み、これにより、標的化薬物送達を増強する（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ、（１９８９年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９：６８５頁を参照）。例示的な標的化部分は、葉酸塩又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらの、米国特許第５，４１６，０１６号を参照）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａら、（１９８８年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、１５３：１０３８頁）：抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎら、（１９９５年）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、３５７：１４０頁；Ｍ． Ｏｗａｉｓら、（１９９５年）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、３９：１８０頁）；界面活性剤タンパク質Ａ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅら、（１９９５年）、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、１２３３：１３４頁）；ｐｌ２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら、（１９９４年）、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２６９：９０９０頁）を含み、Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ、（１９９４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、３４６：１２３頁；ＪＪ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；ＬＪ．Ｆｉｄｌｅｒ、（１９９４年）、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２７３頁も参照のこと。
疾患の予防及び処置
別の態様において、本発明は、ＰＤ－Ｌ１関連疾患を予防及び／若しくは処置するための本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体、核酸、宿主細胞、イムノコンジュゲート並びに医薬組成物の使用、並びに対応する方法を提供する。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体で予防及び／又は処置され得るＰＤ－Ｌ１関連疾患は、以下で詳細に記載される。
癌
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体によるＰＤ－Ｌ１の遮断は、患者において癌細胞に対する免疫応答を増強し得る。ＰＤ－Ｌ１は、様々なヒトの癌において濃縮される（Ｄｏｎｇら、（２００２年）、Ｎａｔ Ｍｅｄ、８：７８７～９頁）。ＰＤ－Ｌ１とのＰＤ－１の相互作用は、リンパ球浸潤腫瘍における減少、Ｔ細胞受容体介在性増殖における減少、及び癌細胞の免疫回避を導く（Ｄｏｎｇら、（２００３年）、Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ、８１：２８１～７頁；Ｂｌａｎｋら、（２００４年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ［ｅｐｕｂ］；Ｋｏｎｉｓｈｉら、（２００４年）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１０：５０９４～５１００頁）。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の間の局所的な相互作用の阻害は、免疫抑制を逆転させ、ＰＤ－Ｌ２がＰＤ－１と相互作用するとき、遮断もされ、効果は相乗的である（Ｉｗａｉら、（２００２年）、ＰＮＡＳ、９９：１２２９３～７頁、Ｂｒｏｗｎら、（２００３年）、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７０：１２５７～６６頁）。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を単独で使用して、癌性腫瘍の成長を阻害し得る。又は以下で記載される通り、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、他の抗腫瘍療法と併せて、例えば、他の免疫原性薬剤、標準的な癌処置、又は他の抗体分子と組み合わせて使用されてもよい。
したがって、１つの実施形態において、本発明は、対象において癌を予防及び／又は処置する方法であって、対象において腫瘍細胞の成長を阻害するように、対象に治療上有効量の本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を投与することを含む、方法を提供する。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を使用して予防及び／又は処置され得る好ましい癌は、免疫療法に典型的に応答性の癌を含む。処置のための好ましい癌の非限定的な例は、肺癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、リンパ腫、血液系腫瘍、頭頸部癌、グリオーマ、胃癌、上咽頭癌、喉頭癌、子宮頸癌、子宮体癌腫、骨肉腫を含む。本発明の方法を使用して処置され得る他の癌の例は、骨の癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚又は眼内悪性メラノーマ、子宮癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫を含む慢性又は急性白血病、膀胱の癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境で誘導される癌、及び前記癌の組合せを含む。本発明はまた、転移性癌、特に、ＰＤ－Ｌ１を発現する転移性癌腫の処置に有用である（Ｉｗａｉら、（２００５年）、Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７：１３３～１４４頁）。
場合により、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、癌性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、並びに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞のような、免疫原性薬剤と組み合わされ得る（Ｈｅら、（２００４年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７３：４９１９～２８）。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例は、ｇｐ１００のペプチドのようなメラノーマ抗原のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴｌ及び／若しくはチロシナーゼ、又はサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞を含む。
ヒトにおいて、いくつかの腫瘍は、メラノーマのような免疫原性であることが示されている。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドでＰＤ－Ｌ１を遮断することによりＴ細胞活性化の閾値を上げることにより、宿主における腫瘍応答を活性化することが可能であることが、予想される。ＰＤ－Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド）は、ワクチン接種プロトコールと組み合わされたとき、おそらく最も有効である。腫瘍に対するワクチン接種の多くの実験的ストラテジーが、考案されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ、２０００年、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ、ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：６０～６２頁；Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ、Ｃ、２０００年、ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：３００～３０２；Ｋｈａｙａｔ、Ｄ、２０００年、ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：４１４～４２８頁；Ｆｏｏｎ、Ｋ、２０００年、ＡＳＣＯ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｂｏｏｋ Ｓｐｒｉｎｇ：７３０～７３８を参照；ＤｅＶｉｔａ、Ｖら（編）、１９９７年、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第５編におけるＲｅｓｔｉｆｏ、Ｎ及びＳｚｎｏｌ、Ｍ、Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ、６１章、３０２３～３０４３頁も参照）。これらのストラテジーの１つにおいて、ワクチンは、自己又は同種腫瘍細胞を使用して調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞が、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう形質導入されるとき、最も有効であることが示されている。ＧＭ－ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆら、（１９９３年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ、Ｕ．Ｓ．Ａ．、９０：３５３９～４３頁）。
様々な腫瘍における遺伝子発現及びラージスケール遺伝子発現パターンの研究は、いわゆる腫瘍特異的抗原の定義を導いた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ＳＡ、（１９９９年）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０：２８１～７頁）。多くの場合において、これらの腫瘍特異的抗原は、例えば、メラニン形成細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、及びＴｒｐ－２は、腫瘍において、及び腫瘍が生じた細胞において発現される分化抗原である。より重要なことには、これらの抗原の多くが、宿主において見出された腫瘍特異的Ｔ細胞の標的であることが示され得る。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を、組換えで生成された腫瘍特異的タンパク質及び／又はペプチドと組み合わせて使用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせ得る。これらのタンパク質は、免疫系により自己抗原として通常考えられ、したがって、免疫系に寛容性である。腫瘍抗原はまた、タンパク質テロメラーゼを含み得、タンパク質テロメラーゼは、染色体のテロメラーゼの合成に要求され、ヒトの癌の８５％より多くにおいて及び限定された数の体性組織のみにおいて発現される（Ｋｉｍ、Ｎら、（１９９４年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：２０１１～２０１３頁）。タンパク質配列を変更するか、又は２つの無関連の配列の間で融合タンパク質（すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ－ａｂｌ）を作る体細胞突然変異のため、腫瘍抗原はまた、癌細胞において発現される「ネオ抗原」であり得る。
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）並びにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）のようなヒトの癌において関係付けられたウイルス由来のタンパク質を含む。ＰＤ－Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体）と組み合わせて使用され得る腫瘍特異的抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離された精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質のフラグメントを含有し、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達にて非常に効率的である（Ｓｕｏｔ、Ｒ ＆ Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｐ、（１９９５年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：１５８５～１５８８頁；Ｔａｍｕｒａ、Ｙら、（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７８：１１７～１２０）。
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を刺激するために使用され得る強力な抗原提示細胞である。ＤＣは、エクスビボで生成され、様々なタンパク質及びペプチド抗原、並びに腫瘍細胞抽出物を負荷され得る（Ｎｅｓｔｌｅ、Ｆら、（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４：３２８～３３２頁）。ＤＣを遺伝子手段により形質導入して、これらの腫瘍抗原をさらに発現させてもよい。ＤＣはまた、免疫の目的のため腫瘍細胞に直接融合された（Ｋｕｇｌｅｒ、Ａら、（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６：３３２～３３６頁）。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫を、ＰＤ－Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体）と効率的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化してもよい。
ＣＡＲ－Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法）は、腫瘍を処置するための別の細胞療法である。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するため、ＣＤ３－ζ鎖又はＦｃεＲＩγの細胞内部分と結合された、ある特定の腫瘍抗原に対する抗体の抗原結合部分のキメラタンパク質で遺伝子感染された患者由来のＴ細胞である。また、同時刺激シグナル伝達配列が、Ｔ細胞の細胞毒性活性、増殖及び生存を増大させるため、並びにサイトカインの放出を促進するため導入されてもよい。リプログラミング後、患者由来のＴ細胞をインビトロで拡大して、多数の腫瘍特異的ＣＡＲ－Ｔ細胞を生成し、次に、腫瘍を処置するため患者に注入して戻される。ＰＤ－Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体）は、より強力な抗腫瘍応答を活性化するためＣＡＲ－Ｔ細胞療法と組み合わせて使用されてもよい。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、標準的な癌処置と組み合わされてもよい。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、化学療法レジメと有効に組み合わされてもよい。これらの例では、組合せは、投与される化学療法剤の用量を低減し得る（Ｍｏｋｙｒ、Ｍら、（１９９８年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５８：５３０１～５３０４頁）。かかる組合せの例は、アミルアミジンと組み合わせたＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体でのメラノーマの処置である。かかる組合せの別の例は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）と組み合わせたＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体でのメラノーマの処置である。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体及び化学療法の組み合わせた使用の背後にある科学的論理的根拠は、大抵の化学療法化合物の細胞傷害性活性の結果である、細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原の増大したレベルをもたらすことであるはずである。細胞死によりＰＤ－Ｌ１と相乗効果し得る他の併用療法は、放射線療法、外科手術、及びホルモン欠乏を有する。これらのプロトコールのそれぞれは、宿主において腫瘍抗原の供給源を生じる。血管新生阻害剤はまた、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と組み合わされてもよい。血管新生の阻害は、腫瘍抗原を宿主抗原提示経路に与え得る腫瘍細胞の死を導く。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、他の腫瘍特異的抗原に対する抗体と組み合わせて投与されてもよい。他の腫瘍特異的抗原に対する前記抗体は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ変異体抗体、抗ＶＥＧＦａ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、又は抗ＣＭＥＴ抗体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、Ｆｃアルファ又はＦｃガンマ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る（例えば、米国特許第５，９２２，８４５号及び第５，８３７，２４３号を参照）。二重特異性抗体を使用して、２つの別々の抗原を標的とすることができる。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ）二重特異性抗体を使用して、マクロファージを腫瘍部位に標的化した。この標的化は、腫瘍特異的応答をより有効に活性化し得る。これらの応答のＴ細胞態様は、ＰＤ－Ｌ１遮断剤の使用により、増大される。或いは、抗原は、腫瘍抗原及び樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用により、ＤＣに直接送達され得る。
腫瘍は、多種多様な機序により、宿主免疫監視を逃れる。これらの機序の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により、解決され得る。これらは、他のＴＧＦ－ベータ（Ｋｅｈｒｌ、Ｊら、（１９８６年）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、１６３：１０３７～１０５０頁）、ＩＬ－１０（Ｈｏｗａｒｄ、Ｍ．＆Ｏ’Ｇａｒｒａ、Ａ、（１９９２年）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１３：１９８～２００頁）、及びＦａｓリガンド（Ｈａｈｎｅ、Ｍら、（１９９６年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：１３６３～１３６５頁）を含む。これらの実体のそれぞれに対する抗体を、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と組み合わせて使用して、免疫抑制剤の効果及び宿主による好ましい腫瘍免疫応答と拮抗し得る。
宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と組合せて使用され得る。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性と有効に置き換わることができ（Ｒｉｄｇｅ、Ｊら、（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９３：４７４～４７８頁）、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドと結合して使用され得る（Ｉｔｏ、Ｎら、（２０００年）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１（５）５２７～４０頁）。ＯＸ－４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ａら、（２０００年）、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１６４：２１６０～２１６９頁）、４－１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ、Ｉら、（１９９７年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３：６８２～６８５、（１９９７年）、及びＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ、Ａら、（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９７：２６２～２６６頁）のようなＴ細胞同時刺激分子に対して抗体、並びにＣＴＬＡ－４（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号）又はＢＴＬＡ（Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｎら、（２００３年）、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、４：６７０～９頁）、Ｂ７－Ｈ４（Ｓｉｃａ、ＧＬら、（２００３年）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１８：８４９～６１頁）のような負の同時刺激性分子の活性を遮断する抗体を活性化させることはまた、Ｔ細胞活性化の増大したレベルをもたらし得る。
骨髄移植を現在使用して、造血剤起源の様々な腫瘍を処置する。移植片対宿主疾患は、この処置の結果である一方、治療利益は、移植片対腫瘍応答から得られ得る。ＰＤ－Ｌ１遮断剤を使用して、ドナーの移植された腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性を増大させ得る。腫瘍に対する抗原特異的Ｔ細胞のための、抗原特異的Ｔ細胞のエクスビボでの活性化及び拡大、並びにレシピエントへのこれらの細胞の養子移入を含むいくつかの実験的な処置プロトコールも存在する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、Ｒ．＆Ｒｉｄｄｅｌｌ、Ｓ、（１９９９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５：５４６～５１頁）。これらの方法をまた使用して、ＣＭＶのような感染性薬剤に対するＴ細胞応答を活性化し得る。本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の存在下でのエクスビボでの活性化は、養子移植されたＴ細胞の頻度及び活性を増大させることが予想され得る。したがって、本発明はまた、エクスビボで免疫細胞（例えば、ＰＢＭＣ又はＴ細胞）を活性化する方法であって、免疫細胞を本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と接触させることを含む、方法を提供する。
感染性疾患
本発明の他の方法を使用して、特定の毒素又は病原体に曝露された患者を処置する。したがって、本発明の別の態様は、対象において感染性疾患を予防又は処置する方法であって、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。
上で考察された腫瘍に対するこの適用と同様に、ＰＤ－Ｌ１遮断剤を単独で、又はワクチンと組み合わせて、アジュバントとして使用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激し得る。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンが存在しない病原体、又は従来のワクチンが完全な有効に満たない病原体を含む。病原体は、ＨＴＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むが、これらに限定されない。ＰＤ－Ｌ１遮断剤は、感染の経過に渡り変化した抗原を提示するＨＩＶのような、抗原による確率された感染に対して特に有用である。これらの新規エピトープは、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体の投与の時に外来として認識され、これにより、ＰＤ－Ｌ１の負のシグナルにより要求されない強力なＴ細胞応答を誘発する。
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例は、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、又はＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性細菌のいくつかの例は、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、クロレラ、テタヌス、ボツリヌス中毒、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、及びライム病細菌を含む。
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）、クルーセイ（ｋｒｕｓｅｉ）、グラブラータ（ｇｌａｂｒａｔａ）、トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）等）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（フミガーツス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ニガー（ｎｉｇｅｒ）等）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）属（ケカビ（ｍｕｃｏｒ）、ユミケカビ（ａｂｓｉｄｉａ）、クモノスカビ（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、スポロスリックス・シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ）、ブラストマイセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）及びヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）を含む。
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例は、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ）、ネグレリア・フォーレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ）、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）種、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）種、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、プラスモディウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、バベシア・ミクロチ（Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ）、ニッポストロンジラス・ブラジリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を含む。
上記の方法の全てにおいて、ＰＤ－Ｌ１遮断剤は、腫瘍抗原の増強された提示をもたらす、他の形態の、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）のような免疫療法、又は二重特異性抗体療法と組み合わされ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ、（１９９３年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、ＵＳＡ、９０：６４４４～６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ、（１９９４年）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１～１１２３を参照）。
自己免疫応答
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、自己免疫応答を刺激し、増幅し得る。したがって、様々な自己タンパク質と組み合わせて本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を利用して、疾患処置において使用するためのこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を有効に生じるためのワクチン接種レジメンを設計することが企図される。
例えば、アルツハイマー病は、脳でのアミロイド沈着におけるＡβペプチドの不適正な蓄積を含み、アミロイドに対する抗体応答が、これらのアミロイド沈着を明らかにし得る（Ｓｃｈｅｎｋら、（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ、４００：１７３～１７７頁）。他の自己タンパク質また、アレルギー及び喘息の処置において含まれるＩｇＥ、並びに関節リウマチにおいて含まれるＴＮＦαのような、標的としても使用され得る。最終的に、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を利用して、様々なホルモンに対する抗体応答が誘導され得る。生殖ホルモンに対する中和抗体の応答は、避妊のために使用され得る。特定の腫瘍成長に要求されるホルモン及び他の可溶性因子に対する中和抗体の応答はまた、可能性のあるワクチン接種標的と考えられ得る。
上で記載された通り、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を使用する同様の方法を使用して、治療自己免疫応答を誘導し、アルツハイマー病におけるＡβを含むアミロイド沈着、ＴＮＦα及びＩｇＥのようなサイトカインのような、自己抗原の不適当な蓄積を有する患者を処置し得る。
慢性炎症性疾患
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、扁平苔癬、Ｔ細胞介在性慢性炎症性皮膚粘膜疾患のような慢性炎症性疾患のような疾患の処置のために使用され得る（Ｙｏｕｎｇｎａｋ－Ｐｉｂｏｏｎｒａｔａｎａｋｉｔら、（２００４年）、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、９４；２１５～２２頁）。したがって、１つの態様において、本発明は、Ｔ細胞を有する慢性炎症性疾患を除去する方法であって、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。
ワクチンアジュバント
本発明の１つの態様は、ワクチンアジュバントとしての本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の使用を提供する。ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体及び標的抗原（例えば、ワクチン）を同時投与することにより、ＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチドを利用して、抗原に対する特異的な免疫応答を増大させることができる。
したがって、本発明の１つの態様は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、対象に（ｉ）抗原、及び（ｉｉ）本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を投与することを含む、方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、又は病原体に由来する抗原であり得る。かかる抗原の非限定的な例は、上で記載された腫瘍抗原（若しくは腫瘍ワクチン）、又は上記のウイルス、細菌若しくは他の病原体由来の抗原のような、上のセクションにおいて記載されたものを含む。
検出
別の態様において、本発明は、生物学的試料におけるＰＤ－Ｌ１の存在又はＰＤ－Ｌ１の発現レベルを検出する方法であって、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体とＰＤ－Ｌ１の複合体を形成する能力がある条件下で、生物学的試料及び対照試料を本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と接触させることを含む、方法を提供する。次に、複合体の形成が検出され、生物学的試料と対照試料の間での複合体形成における差が、試料におけるＰＤ－Ｌ１の存在又はＰＤ－Ｌ１の発現レベルを示す。
ＰＤ－Ｌ１が、多くの腫瘍において高度に発現されるか、又は腫瘍若しくは病原体が、腫瘍又は病原体感染部位の近くで免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の高発現を生じることが見出された。したがって、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、ＰＤ－Ｌ１の高発現と関連する腫瘍又は感染性疾患（例えば、ウイルス感染）のような、ＰＤ－Ｌ１と関連する疾患を診断するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、検出するために使用され得るか、又は他の薬剤により検出可能であり得る蛍光色素、化学物質、ポリペプチド、酵素、アイソトープ、タグ等にさらにコンジュゲートされる。
キット
本発明のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド若しくは化合物若しくは抗体、イムノコンジュゲート又は医薬組成物、及び使用のための指示書を含むキットもまた、本発明の範囲内に含まれる。キットは、少なくとも１つの追加の薬剤或いは１つ若しくは複数の本発明の追加のＰＤ－Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体（例えば、ＰＤ－Ｌ１の異なるエピトープに結合する結合ポリペプチド）をさらに含み得る。キットは、キットの内容物の意図される使用を示す標識を典型的に含む。用語、標識は、キット上若しくはキットと共に提供されるか、又はそうでなければキットと共に提供される任意の記された又は記録された材料を含む。
実施例１．ＰＤＬ１のシングルドメイン抗体の同定及び構造解析
実験の材料及び方法
ｈＰＤ－Ｌ１に対するラクダｓｄＡｂの生成
免疫化のためのＰＤＬ１－Ｆｃ融合タンパク質をＣＨＯ細胞により発現させ（ｐＣＤＮＡ４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＶ８６２２０）、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。免疫化のため、フタコブラクダを選択した。４回の免疫化セッション後、末梢血リンパ球１００ｍｌを単離し、全ＲＮＡを抽出し、次に、指示に従いＳｕｐｅｒ－Ｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ ＦＩＲＳＴ ＳＴＲＡＮＤＳＵＰＥＲＭＩＸキットを使用して、ｃＤＮＡに抽出したＲＮＡを逆転写した。次に、重鎖抗体の可変ドメインをコードする核酸フラグメントを、ネステッドＰＣＲにより増幅し、次に、産物を使用して、１．３３×１０８の大きさ及び１００％の挿入比を有するＰＤ－Ｌ１に対する重鎖シングルドメイン（ｓｄＡｂ）ファージディスプレイを作出する。
ｈＰＤ－Ｌ１ Ｆｃに対する濃縮スクリーニングを、１ウェル当たりタンパク質１０μｇでコーティングした９６ウェルプレートで処理した。４ラウンドのスクリーニング後、高親和性バクテリオファージを得た。単一コロニーを無作為にピックアップし、培養により増幅させた。ＥＬＩＳＡにより検証した陽性コロニーを配列決定し、同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を共有するコロニーを、１つの抗体株と同定し、一方、異なるＣＤＲ配列を共有するコロニーを、異なる抗体株と同定する。シングルドメイン抗体（ｓｄＡｂ）をコードする遺伝子を、ＰＥＴ－３２ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローニングし、発現させ、大腸菌において精製した。競合的ＥＬＩＳＡによりＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を遮断する際の効果について、ＰＤ－Ｌ１ ｓｄＡｂを調べた。
ＫＮ０３５を用いたｈＰＤ－Ｌ１又はその複合体の調製
ヒトＰＤ－Ｌ１アミノ酸１９～２３９をコードする遺伝子を、ｐＥＴ－２８ａにクローニングした。Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するタンパク質（配列番号６）を、封入体として大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。細胞を、３７℃にてＬＢ中で培養し、１ｍＭ ＩＰＴＧで１．０のＯＤ６００にて誘導した。３７℃にてさらに１６時間インキュベーション後、遠心分離により、細胞を収集し、２０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１％トリトンＸ－１００、２０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する溶解バッファーにおいて再懸濁し、超音波処理により溶解した。１５０００ｇにて１０分間遠心分離することにより、封入体を回復させ、溶解バッファーで３回洗浄し、続いて、トリトンＸ－１００を含まないバッファーで洗浄した。封入体を、６Ｍ ＧｕＨＣｌ、５００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ ＤＴＴを含有する２０ｍＭトリス、ｐＨ７．４において溶解した。遠心分離により、溶解した分画を清澄化し、１０ｍＭ ＨＣｌ溶液に対して透析した。透析後、試料を６Ｍ ＧｕＨＣｌにおいて再溶解し、リフォールディングバッファー（１Ｍ Ａｒｇ塩酸塩、０．１Ｍトリス、ｐＨ８．０、２ｍＭ Ｎａ－ＥＤＴＡ、０．２５ｍＭ酸化グルタチオン及び０．２５ｍＭ還元グルタチオン）に滴下添加した。４℃にて一晩インキュベーション後、複合体を１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０に対して透析し、均一になるまで、ＨｉｓトラップＮｉセファロースカラム、ＨｉトラップＳＰイオン交換カラム及びＳｕｐｅｒｄｅｘ７５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により精製した。（Ｉ５４Ａ、Ｙ５６Ａ、Ｅ５８Ａ、Ｄ６１Ａ，Ｎ６３Ａ、Ｑ６６Ａ、Ｖ６８Ａ、Ｒ１１３Ａ、Ｍ１１５Ａ、Ｓ１１７Ａ、Ｙ１２３Ａ、Ｒ１２５Ａ）のような他のｈＰＤ－Ｌ１変異体を、同じ手法に従い調製した。
ＰＤ－Ｌ１／ＫＮ０３５複合体の調製のため、ｈＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインを、ｐＥＴ２８ａに同様にクローニングし、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するタンパク質（配列番号５）として大腸菌において発現させた。Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するタンパク質（配列番号５）のリフォールディングを、０．１ｍｇ／ｍｌのＫＮ０３５を含有するリフォールディングバッファーにおいて行った。ＰＤ－Ｌ１ ＩｇＶドメイン／ＫＮ０３５複合体（本明細書において以下、ＰＤ－Ｌ１／ＫＮ０３５複合体と呼ぶ）を、イオン交換及びゲル濾過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により続けて精製した。
ＫＮ０３５を用いたｈＰＤ－Ｌ１及びその複合体の結晶化
精製したＰＤ－Ｌ１とＫＮ０３５とのその複合体の両方を、約１５ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、タンパク質複合体溶液０．２μｌをリザーバー溶液０．２μｌと混合したシッティングドロップの蒸気拡散を通じて、市販のバッファー（Ｈａｍｐｔｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＨＲ２－１１０）を使用して結晶化状態についてスクリーニングした。最適化後、室温にて１．４Ｍ（ＮＨ４）ＳＯ４、２Ｍ Ｎａｃｌから、ＰＤ－Ｌ１／ＫＮ０３５の回折の優良な結晶を得た。０．２ｍＭ酢酸アンモニウム及び２０％ＰＥＧ３３５０の沈殿溶液を用いて、ＰＤ－Ｌ１の結晶を成長させた。
構造決定及び精密化
結晶を、母液中の２０％グリセロールにおいて寒冷保護し、液体窒素において瞬間冷却した。Ｘ線回折を行い、回折データを収集し、構造を解析するために使用した。
解離速度定数
ｆｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｋ２装置を使用して、プロテインＡセンサーを有するＫＮ０３５－ＦｃへのｈＰＤ－Ｌ１変異体の結合動態を測定した。非特異的な相互作用を最小化するために１０００ｒｐｍにて９６ウェルマイクロタイタープレートを振動させることにより、０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳにおいて、全てのセンサーを活性化した。全ての溶液についての最終体積は、１ウェル当たり２００μｌであった。プローブは、１０μｇ／ｍｌ ＫＮ０３５を用いて４０秒間飽和し、その後、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡにおいて６０秒平衡化した。０．１％ＢＳＡ中の２倍連続希釈液（３１．２５、６２．５、１２５、２５０及び５００ｎＭ）として、ｈＰＤ－Ｌ１変異体を調製し、チップに結合したＫＮ０３５と共に１２０秒間別々にインキュベートした。次に、ｈＰＤ－Ｌ１変異体を、観察した解離速度に応じて３２０秒間解離させた。ランニングバッファーのみに曝露した対照センサーを引くことにより、基線変動について全ての測定値を補正した。Ｏｃｔｅｔソフトウェアを使用し、データ解析及び曲線近似を行った。ｈＰＤ１とｈＰＤ－Ｌ１の間の親和性は非常に低い（約８μＭ）ので、ＰＤ１に対するＰＤ－Ｌ１変異体の親和性を正確に測定することができた。
競合的及びサンドイッチＥＬＩＳＡ
５０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６に溶解した２μｇ／ｍｌのｈＰＤ－Ｌ１－Ｆｃで、ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳ中の３％ＢＳＡで１時間遮断した後、連続希釈したｓｄＡｂを、ｈＰＤ－１－ｈＩｇＧ－ビオチン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するＥＬＩＳＡプレートに適用し、２時間３７℃にてインキュベートした。テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を使用して発色させ、Ｈ２ＳＯ４により終結させた、結合を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）－コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧを用いて検出した。４５０ｎｍでの吸光度により、濃度を決定した。
ＩＦＮ－γ産生の解析
健常なドナーのヘパリン処理末梢血試料からのＦｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅの密度勾配遠心分離により、ＰＢＭＣを得た。ＴＮＦ－αにより誘導した後、成熟樹状細胞を回収し、フローサイトメトリーによりＨＬＡ－ＤＲ陽性及びＰＤ－Ｌ１陽性であることを確認した。精製したＣＤ４Ｔ細胞を、ＫＮ０３５又はデュルバルマブの存在下で１０～２０：１の比でＤＣを含有する９６Ｕ底の穴に加えた。細胞を５日間インキュベートした。上清を収集し、ＩＦＮ－γのレベルを、製造元の指示に従いＥＬＩＳＡキットにより評価した。
インビボ研究
インビボでのＫＮ０３５の抗腫瘍効果を評価するために、ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（６～１２週齢、１群当たり６匹）にＡ３７５ｈＰＤ－Ｌ１／ヒトＰＢＭＣ細胞を皮下接種することにより、異種移植片マウスモデルを調製した。腫瘍接種の４時間後、ＫＮ０３５抗体又はデュルバルマブを腹腔内投与し、続いて、１週間に１回４週間投与した。腫瘍体積を、３つの直交する軸（ａ、ｂ、及びｃ）に沿って測定し、腫瘍体積＝（ａｂｃ）／２を計算した。２０００ｍｍ３より大きい腫瘍体積を有するマウスを、二酸化炭素を用いた処置により殺傷した。
フローサイトメトリー解析
他のＢ７／ＣＤ２８スーパーファミリータンパク質を有するＫＮ０３５－Ｆｃの結合特性を、フローサイトメトリー解析により評価した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、Ｔ７５フラスコ中完全ＤＭＥＭ添加培地において播種し、それぞれ、Ｂ７／ＣＤ２８スーパーファミリープラスミド（ＰＤ－Ｌ１－ＥＧＦＰ、ＰＤ－Ｌ２－ＥＧＦＰ、ｍＰＤ－Ｌ１－ＥＧＦＰ、Ｂ７Ｈ３－ＥＧＦＰ、ＩＣＯＳ－ＥＧＦＰ及びＢ７Ｈ４－ＥＧＦＰ）をトランスフェクトした。４８時間後、細胞を回収し、群に分けた。ＡＰＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体を使用して、ＫＮ０３５－Ｆｃを検出した。ＢＤ Ｃｅｌｌクエストソフトウェアを実行するＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーターにより、データを取得した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用し、データ解析を行った。
実験結果
ｈＰＤ－Ｌ１シングルドメイン抗体ＫＮ０３５のスクリーニング及び同定
１つのシングルドメイン抗体を同定し、ＫＮ０３５と名付け、ＫＮ０３５の配列は、配列番号１に記載される。この抗体は、５．９ｎＭのＫｄ値でＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤＬ２に対する結合を有さない（図１）。ＫＮ０３５は、ｈＰＤ－Ｌ１とｈＰＤ１の間の相互作用を、競合的ＥＬＩＳＡにより評価したとき４２０ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で遮断する。Ｆｃフラグメントと融合したとき、ＫＮ０３５は、デュルバルマブと比較し、混合リンパ球反応においてＴ細胞応答及びサイトカイン産生の増強において有効である（図２Ａ）。免疫同時移植腫瘍モデルにおいて、ＫＮ０３５は、強力な抗腫瘍活性を示し、より低濃度にて、デュルバルマブより腫瘍成長を有効に阻害した（図２Ｂ）。これらの結果は、ＫＮ０３５が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断するための強力な阻害剤であり、強力な抗腫瘍活性を有する。
ＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１複合体の全体構造
ＰＤ－Ｌ１／ＫＮ０３５相互作用の基盤をなす分子機序をさらに調べるために、本発明者らは、１．７Åの分解能にてＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１、及び２．７Åの分解能にて遊離ＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変ドメイン（ＩｇＶ）複合体の結晶構造を解明した。モデルを構築し、良好な幾何学的形状に精密化したが、結果を表１に示す。ＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１複合体の結晶構造は、ＫＮ０３５の単一アセンブリ、及び非対称単位の１：１の比を有するＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインを含有していた。他のｓｄＡｂ構造と同様に、ＫＮ０３５は、免疫グロブリンドメインのコア構造、並びにそれぞれ、７、３及び１８個のアミノ酸残基からなる３つの高頻度可変性ＣＤＲ１（配列番号２）、ＣＤＲ２（配列番号３）及びＣＤＲ３（配列番号４）ループを形成する４つのフレームワーク領域（ＦＲ）を含有する典型的なＩｇＶスキャフォールドを共有する（図３Ａ）。ＫＮ０３５の全体構造は、ＣＤＲループのものを除き、全ての残基のＣα原子について０．７２～０．９２Åの範囲にある平均平方根偏差（ＲＭＳＤ）を有する既に公開されたｓｄＡｂ構造（ＰＤＢ：１ｍｅｌ、１ｈｃｖ）と上手く重なった。ラクダ由来の大部分の他のｓｄＡｂと同様に、ＫＮ０３５は、Ｂ鎖及びＥ鎖（ＳＳ１：Ｃｙｓ２２－Ｃｙｓ９６）を結び付ける保存されたジスルフィド結合を有する。ＫＮ０３５のＣＤＲ１ループは、短いａ－ヘリックスを形成し、一方、ＣＤＲ３ループは、１つの短いａ－ヘリックス、及びｓｄＡＢの中でも固有である短い３１０ヘリックスを取り入れる。ＣＤＲ３ループの短いアルファ－ヘリックスを、追加のジスルフィド結合（ＳＳ２：Ｃｙｓ３３－Ｃｙｓ１１３）によりＫＮ０３５のＣ鎖に保持させ（図３）、一方、ＣＤＲ３ループを、ＫＮ０３５のボディとのＣＤＲ３ループの疎水性相互作用によりさらに安定化させる。
ＫＮ０３５は、総表面範囲１，２４５Å２の埋没でＰＤ－Ｌ１のＣＣ’ＦＧ鎖により形成された表面に対するＣＤＲ１及びＣＤＲ３充填を用い、ＰＤ－Ｌ１のＩｇＶドメインに結合する（図４）。ＫＮ０３５の結合は、ここで解明したＰＤ－Ｌ１構造をＰＤ－Ｌ１の既に報告された構造と比較するとき、ＰＤ－Ｌ１における微小な立体構造変化を誘導する。ＰＤ－Ｌ１のＣ及びＣ’鎖を結び付ける結合ループは、約２Å曲がり、ＫＮ０３５／ＰＤＬ複合体におけるＫＮ０３５との相互作用を形成する。また、ＰＤ－Ｌ１のＣ’及びＤ鎖を結び付ける結合ループは、約７．５Åシフトし、これは、結晶充填によりおそらく引き起こされる（図４）。これらの結果は、ＰＤ－Ｌ１の結合表面が比較的硬いことを示す。
Figure 0007252526000001
ＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１相互作用表面
ＫＮ０３５のＣＤＲ１及びＣＤＲ３ループは、親水性表面により囲まれた疎水性パッチと結合表面を形成し、その結合表面は、ＰＤ－Ｌ１のものと相補的である（図５、図６）。ＫＮ０３５のＰｈｅ１０１の芳香環が、ＰＤ－Ｌ１（図５Ｂ）のＴｙｒ５６の芳香環と共に垂直に積層される、生成されたπ－π積層相互作用を観察し、π－π積層相互作用は、ＫＮ０３５のＫＮ０３５ ＣＤＲ３におけるＶａｌ１０９、Ｌｅｕ１０８、Ａｌａ１１４及びＰｈｅ１１５並びにＰＤ－Ｌ１のＩｌｅ５４、Ｖａｌ６８及びＭｅｔ１１５の他の疎水性残基によりさらに安定化される。
突然変異誘発研究及び続く親和性測定実験（図５Ｃ）は、ＰＤ－Ｌ１におけるＡｌａによるＴｙｒ５６の置換が、ＫＮ０３５に対するその結合親和性を２００分の１より少なく低減し、ＰＤ－Ｌ１におけるＩｌｅ５４のＡｌａへの突然変異が、結合親和性を４０分の１低減することを示す（図５Ｃ、表２）。また、ＫＮ０３５は、９つのＫＮ０３５残基及び６つのＰＤ－Ｌ１残基を含むＰＤ－Ｌ１と約７つの水素結合及び２つのイオン結合を形成する（表３）。これらの極性相互作用は、周囲の残基により完全に拡大され、安定化された両方の残基の側鎖とのＫＮ０３５のＡｓｐ９９とＰＤ－Ｌ１のＡｒｇ１１３の間での強力な塩架橋を含む（図５Ｄ）。ＡｌａでのＡｒｇ１１３の置換は、ＫＮ０３５とＰＤ－Ｌ１の間の結合親和性を、ほぼ９０分の１まで低減する。１１３位のＣｙｓを有するマウスＰＤ－Ｌ１に対するＫＮ０３５の結合親和性はほとんど無視できるため、Ａｒｇ１１３の塩架橋は、ＫＮ０３５にとって重要である。ＰＤ－Ｌ１のＧｌｕ５８は、ＫＮ０３５のＳｅｒ１００と２つの水素結合を形成し（図５Ｅ）、ＰＤ－Ｌ１のＣ’鎖におけるＧｌｎ６６は、ＫＮ０３５のＴｈｒ１０５及びＡｓｐ１０３の主鎖又は側鎖と３つの水素結合を形成する（図５Ｆ）。ＰＤ－Ｌ１のＧｌｕ５８及びＧｌｎ６６の同様の置換は、ＫＮ０３５結合親和性を、それぞれ、２５及び８２分の１減少する。したがって、これらの５つの残基（図５Ｃ）は、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１結合境界面にてホットスポット残基をおそらく表す。疎水性又は極性相互作用の形成に関与するＰＤ－Ｌ１の他の残基はまた、ＰＤ－Ｌ１における全ての残基の突然変異を有するＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１複合体の安定化において重要な役割を果たし、これが、それぞれ、結合親和性における約２～１０分の１の減少をもたらす（表２）。興味深いことに、ＰＤ－Ｌ１のＣ鎖とＣ’鎖の間の結合ループにおける残基Ａｓｐ６１は、ＫＮ０３５に向かって約２Å移動し、ＣＤＲ１ループのヘリックスにおける残基Ｓｅｒ２９及びＳｅｒ３０と水素結合を形成するが、Ａｌａでのこの残基の置換は、結合親和性を単に３．４分の１まで低減する。これは、ＰＤ－Ｌ１に対するＫＮ０３５の高い結合親和性が、ＫＮ０３５のＣＤＲ１ループと僅かに関与するＣＤＲ３ループにより形成される相互作用に主に起因することを示す。
本発明者らの最初のスクリーニングにより、ＫＮ０３５が、ナノモルの親和性でｈＰＤ－Ｌ１に結合するが、ｈＰＤＬ２に結合しないことが明らかになった。ｈＰＤ１／ｈＰＤ－Ｌ１、ｍＰＤ１／ｍＰＤＬ２複合体の構造、及び本明細書に示すＫＮ０３５／ＰＤ－Ｌ１複合体の構造に基づき、ｈＰＤ－Ｌ１、ｈＰＤＬ２及びｍＰＤＬ２の配列を、強調した結合に関与する残基を用いて整列させる（図５Ｇ）。ＰＤＬ２は、ＩｇＶドメインにおけるＣ鎖とＤ鎖の間に短い結合ループを有し、ＰＤ－Ｌ１におけるＣ鎖とＣ’鎖を形成するこの結合ループは、ＫＮ０３５についての結合表面の一部である。このループを欠くことは、ＫＮ０３５に対するＰＤＬ２の結合を減少すると予想される。より重要なことに、ＰＤＬ２の構造が、ＰＤ－Ｌ１／ＫＮ０３５複合体のものと重なるとき、Ｔｒｐ１０１（ＰＤ－Ｌ１のＡ１２１の位置の、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２の結合境界面における重要な残基）が、ＫＮ０３５のＣＤＲ３ループと衝突し、ＰＤＬ２のかさ高い側鎖に起因し結合からＰＤＬ２を守ることが、明らかになる（図５Ｈ）。これらの結果は、ＫＮ０３５が、ＰＤ－Ｌ１に対する高度に特異的な抗体であり、インビボでの非特異的効果をほとんど有さないことを示す。
Figure 0007252526000002
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１構造との比較
ＩｇＶ型の形態を有するＰＤ－１が、１５００Å２の総埋没表面範囲で、ＧＦＣＣ’鎖由来のその残基を通じてＰＤ－Ｌ１（ＣＤＲループを通じてＫＮ０３５）に結合し（図７Ａ及びＢ）、しかしながら、ＰＤ１は、ＰＤ－Ｌ１に、ＫＮ０３５のものより８００倍弱い約５μＭのＫｄで比較的弱く結合し、ＰＤ－Ｌ１のホットスポット残基が、ＰＤ１及びＫＮ０３５と同様の相互作用を形成し、この結合境界面が、ＫＮ０３５のものを大部分覆う（図７Ｃ及びＤ）ことは、従前の構造により示されている。ｈＰＤ－Ｌ１におけるＡｒｇ１１３は、ＫＮ０３５のＡｓｐ９９とのその塩架橋を暗示する、ｈＰＤ－１のＧｌｕ１３６と塩架橋を形成する（図５及び図７Ｂ）。しかしながら、不十分に整列させたＡｒｇ１１３及びＧｌｕ１３６の側鎖との、ｈＰＤ１／ｈＰＤ－Ｌ１複合体におけるこの塩架橋は、比較的弱い（図６Ｂ）。マウスＰＤ１及びマウスＰＤ－Ｌ１に由来する従前の突然変異誘発研究によると、この残基由来のイオン相互作用は、ＰＤ１に約３倍高く結合する対応する突然変異体（Ｃｙｓ１３３Ｔｙｒ）を有するｍＰＤ１／ｍＰＤ－Ｌ１境界面において必ずしも必要でない。同様に、ＫＮ０３５に対するｈＰＤ－Ｌ１上の結合親和性において約２５倍寄与するＧｌｕ５８は、Ｇｌｕ５８Ｓｅｒ ｍＰＤ－Ｌ１突然変異体が、ｍＰＤ１に約３倍のタイターで結合するｍＰＤ１結合について余分であるか、又は陰性である。また、ｍＰＤ１とｍＰＤ－Ｌ１の間の疎水性相互作用は、Ｉｌｅ１１５Ａｌａ突然変異体が、ｍＰＤ１に野生型ＰＤ－Ｌ１より約３３倍弱く結合し、Ｔｙｒ５６Ｓｅｒ突然変異体が、ｍＰＤ１に野生型と同じ結合親和性で結合するＰＤ－Ｌ１のＴｙｒ５６よりむしろ、残基１１５（ヒトにおいてＭｅｔ１１５及びマウスにおいてＩｌｅ１１５）に集中するように思われる。対照的に、ＫＮ０３５／ｈＰＤ－Ｌ１境界面の鍵となる疎水性相互作用は、同様のｈＰＤ－Ｌ１変異体Ｍｅｔ１１５Ａｌａ及びＴｙｒ５６Ａｌａが、ＫＮ０３５に、それぞれ、９分の１及び２００分の１減少した親和性で結合するＴｙｒ５６由来である。さらに、ｍＰＤ１とｍＰＤ－Ｌ１の間の疎水性相互作用が、ＰＤ１におけるＡ１３２Ｌ置換により増強され、これが、ｍＰＤ－Ｌ１とｍＰＤＬ２の両方に対する結合親和性の増大をもたらすことを示した。つまるところ、これらの結果は、ＰＤ１の結合表面が、ＰＤ－Ｌ１にとって、ＫＮ０３５のものより最適でないことを示唆する。
考察
ここで、腫瘍細胞が、特に、腫瘍抗原に特異的であるＴ細胞に対して、免疫抵抗性の主要な機序として免疫チェックポイント経路をしばしば組み入れることが明らかである。これらのチェックポイントのリガンドと受容体の相互作用を、抗体又は組換えリガンド又は受容体により遮断することができるので、これらの経路のＣＴＬＡ４及びＰＤ１に対するいくつかの抗体が、癌免疫療法のためＦＤＡにより承認されており、多くの他の抗体が臨床試験中である。しかしながら、どのようにこれらの抗体がこれらの免疫チェックポイントを遮断するかについて限られた構造情報が存在し、より高い結合親和性及び特異性についてのさらなる抗体最適化のための方法の下地を作る、ヒトＰＤ－Ｌ１との複合体におけるかかる抗腫瘍抗体ＫＮ０３５の共結晶構造をここで報告するのが最初である。
ＰＤ１のそのリガンドを用いた従前の構造研究から、受容体／リガンド結合境界面は、比較的平面であることが示された（図６Ｂ）。本発明者らは、ＫＮ０３５、シングルドメイン抗体が、１回転のアルファ－ヘリックス及び固有の短い３１０ヘリックスを形成する、主にそのＣＤＲ３ループを通じて、ＰＤ－Ｌ１の平らな表面に結合することを見出した。ＰＤ－Ｌ１に対するＫＮ０３５のナノモルの結合親和性を、その結合表面上での疎水性相互作用とイオン相互作用の両方を損なうことを通じて、かつ結合境界面由来の全ての残基の完全な使用を成すことにより、主に達成する。例えば、ＫＮ０３５の残基Ｐｈｅ１０１及びＡｓｐ９９を最適に整列させて、ＰＤ－Ｌ１の相補的な結合表面由来の対応する残基Ｔｙｒ５６及びＡｒｇ１１３と相互作用させ、対照的に、ＰＤ１結合についてのＰＤ－Ｌ１のこれらの２つの残基の寄与は、最小であると思われる（図６Ｂ及び表３）。ＰＤ－Ｌ１に対するＫＮ０３５及びＰＤ１の結合親和性における膨大な相違への別の寄与因子は、境界面の周囲の残基と相互作用するよう適合し得るＣＤＲループの可動性から恐らく生じ、一方、ＰＤ１の結合面は、限られた自由度のベータ－鎖を通じて主に形成される。これは、ＰＤ１とＰＤ－Ｌ１の間の境界面が、インビボでの最大の結合親和性について意図的に最適化されず、マイクロモル範囲の、ＰＤ１のそのリガンドに対する適度な結合親和性が、最適な免疫活性及び抑制のため選択されることを暗に示し得る。
さらに、ＫＮ０３５及びＰＤ－Ｌ１複合体の構造は、ＫＮ０３５が、Ｃ鎖とＤ鎖の間のＰＤＬ２のより短いループ及びＰＤＬ２におけるＴｙｒ１０１の立体障害に起因し、ＰＤＬ２に結合することができないことを容易に説明する。したがって、この特定のＰＤ－Ｌ１ ｓｄＡｂを、異なるチェックポイント遮断剤の臨床使用を導くために重大である、腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１及びＰＤＬ２の役割を調査するさらなる研究のために使用することができた。
ＰＤ１のそのリガンドと複合体化した様々な結晶構造が公開されているが、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１表面に対する合理的設計は、タンパク質の平らな表面の標的化における相違に大きく起因して限られた成功を達成した。ここでのＫＮ０３５結合表面の同定は、ＣＤＲ３ループの配置に基づき、ペプチド又は化学模倣物を選択するのに有用な情報をもたらし得る。最も重要なことに、ＫＮ０３５ ＣＤＲ３ループの半独立フォールディングにより、併用免疫療法のための二重特異性抗体又は多特異性抗体を得ることが可能となる。
Figure 0007252526000003
実施例２．構造解析に基づくＰＤＬ１ ｓｄＡｂの変異体の構築
実験の材料及び方法
ＰＤＬ１ ｓｄＡｂ突然変異体の調製
結晶構造に従い、鋳型として特許出願第ＣＮ１０６３９７５９２Ａ号のｓｄＡｂ第１０番（ヒトＰＤＬ１に対して低親和性）のアミノ酸配列（配列番号９）を使用して、ＫＮ０３５ ｓｄＡｂの次のシステイン残基（配列番号８）及びＣＤＲ３（配列番号４）と一緒にＣＤＲ１の配列を置き換えて、突然変異体１（配列番号１０）を得た。鋳型として特許出願第ＣＮ１０６３９７５９２Ａ号のｓｄＡｂ第９４号（ヒトＰＤ１とＰＤＬ１の間の相互作用を遮断しない）のアミノ酸配列（配列番号１１）を使用して、ＫＮ０３５ ｓｄＡｂのＣＤＲ１配列（配列番号８）及びＣＤＲ３（配列番号４）を置き換えて、突然変異体２（配列番号１２）を得た。これらのＫＮ０３５ ｓｄＡｂ突然変異体をコードする遺伝子を、Ｃ末端にてＨｉｓタグを付けたコード配列とライゲーションし、ｐＣＤＮＡ４哺乳類発現ベクターにクローニングした。得られた組換えベクターを、ＰＥＩにより、ヒトＨＥＫ２９３細胞を培養した上清に一過性にトランスフェクトした。６～７日間の培養後、培養上清を採取し、ワンステップのＩＭＡＣアフィニティークロマトグラフィーにより精製して、ＫＮ０３５シングルドメイン抗体突然変異タンパク質を得た。
鋳型としてＫＮ０３５ ｓｄＡｂの配列（配列番号１）を使用し、ＫＡＢＡＴ方法により予測したＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴ配列（配列番号１３）を、ＶＨ３サブタイプでもあるペルツズマブ抗体（米国特許第７８７９３２５号）の重鎖のＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴ（配列番号１４）で置換して、新規のＫＮ０３５シングルドメイン抗体突然変異配列ｍ３（配列番号１５）を得た。上記の方法により、ｍ３突然変異タンパク質をさらに得た。
鋳型としてＫＮ０３５ ｓｄＡｂの配列（配列番号１）を使用し、ＣＤＲ２（配列番号３）におけるアミノ酸残基をＡｌａで一つずつ置換して、一連の突然変異ＫＮ０３５ ｓｄＡｂ配列ｍ４、ｍ５、ｍ６（配列番号１６～１８）を得た。上記の方法により、これらの突然変異タンパク質をさらに得た。
ＰＤＬ１ ｓｄＡｂ ＣＤＲ３キメラ抗体の調製
ＫＮ０３５ ｓｄＡｂのＣＤＲ３配列（配列番号４）を、ＰＤＬ１を認識しないシングルドメイン抗体Ｃ３８（ＣＮ２０１６１０３３２５９０．７）フレームワーク（配列番号１９）に置換し、キメラＫＮ０３５ ＣＤＲ３配列を有する新規のキメラｓｄＡｂ ｍ７（配列番号２０）を生じた。或いは、ＫＮ０３５ ｓｄＡｂにおけるＣＤＲ１＋Ｃｙｓ（配列番号８）及びＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴ（配列番号１３）配列を、Ｃ３８配列におけるＣＤＲ１＋Ｃｙｓ（配列番号２１）及びＣＤＲ２－ＫＡＢＡＴ（配列番号２２）で置換して、キメラｓｄＡｂ ｍ８（配列番号２３）を得た。上記の方法により、キメラｓｄＡｂタンパク質をさらに得た。
ＰＤ－Ｌ１変異体とＰＤ１の間の親和性
ｆｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｋ２装置を使用して、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を用いて、ＫＮ０３５変異体へのｈＰＤ－Ｌ１－Ｆｃタンパク質の結合を測定した。ＡＨＣセンサーをこの実験において使用して、ＰＤＬ１－Ｆｃタンパク質を固定化した。基本的なステップは、上で記載した通りであり、ＡＨＣ固定化閾値１ｎｍ、及び制御プログラムを設定して、６０秒間結合させ、１００秒間解離させる。希釈液は、２０％ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）０．０２であり、再生溶液は、グリシン－ＨＣｌ（ｐＨ１．７）であり、試料及び再生溶液の添加体積は、２００μＬであった。データ解析９．０ソフトウェアを使用し、得られた結果を解析した。異なる特性に従い、ＫＮ０３５変異体を、２倍の連続希釈液（３１．２５、６２．５、１２５、２５０及び５００ｎＭ）に調製するか、又は１００ｎＭ及び１μＭに直接希釈した。
競合的ＥＬＩＳＡによるＰＤ１－ＰＤＬ１相互作用に対するＫＮ０３５変異体の遮断効果の調査
５０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６に溶解した２μｇ／ｍｌのｈＰＤ－Ｌ１－Ｆｃで、ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳ中の３％ＢＳＡで１時間ブロッキングした後、連続希釈したＫＮ０３５変異体を、ｈＰＤ－１－ｈＩｇＧ－ビオチン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するＥＬＩＳＡプレートに適用し、２時間３７℃にてインキュベートした。テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を使用して発色させ、Ｈ２ＳＯ４により終結させた、結合を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）－コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧを用いて検出した。４５０ｎｍでの吸光度により、濃度を決定した。
実験結果
ＫＮ０３５ ｓｄＡｂ ＣＤＲ２突然変異体の調製、並びに親和性及び遮断機能の調査
一連のＣＤＲ２領域を変更したＫＮ０３５ ｓｄＡｂ突然変異体を、ヒトＨＥＫ２９３細胞の一過性発現により得た。これらの突然変異体の発現レベルは、野生型ＫＮ０３５ ｓｄＡｂのものと近い。ＩＭＡＣのワンステップ精製により得たタンパク質を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ非還元電気泳動により解析し、タンパク質の純度は、８５％より高かった。次に、ヒトＰＤＬ１タンパク質へのこれらの突然変異体の結合を、ｆｏｒｔｉｂｉｏにより調べ、得られたＫＤ値を、野生型ＫＮ０３５と比較し、値は全て、１オーダーの大きさ内であった。ヒトＰＤＬ１－ＰＤ１相互作用を遮断するこれらのＣＤＲ２突然変異体の活性を、ＥＬＩＳＡにより調べ、これらのタンパク質が全て、明らかな遮断機能を有し、野生型ＫＮ０３５ ｓｄＡｂと比較した遮断活性は、７０％～１３０％であることを見出した。
Figure 0007252526000004
ＫＮ０３５ ＣＤＲ３キメラｓｄＡｂの調製、及びＰＤＬ１への結合
２つのＫＮ０３５ ｓｄＡｂ ＣＤＲ３キメラｍ７及びｍ８を、ヒトＨＥＫ２９３細胞の一過性発現により得た。ヒトＰＤＬ１タンパク質へのその結合を、Ｆｏｒｔｉｂｉｏにより解析し、結合及び解離曲線を、高濃度及び低濃度にて観察したことが明らかであり、これは、両方のキメラが、ヒトＰＤＬ１タンパク質に十分に結合することを示す（図８）。
考察
その標的タンパク質ＰＤＬ１に対するＫＮ０３５ ｓｄＡｂの同時結晶化の結果は、ＣＤＲ３配列が、ＫＮ０３５ ｓｄＡｂにおけるＰＤＬ１の結合において主要な役割を果たし、一方、その周囲のアミノ酸残基（ＫＡＢＡＴナンバリングに従い得られたより長いＣＤＲ２領域、配列番号１３）を含む、ＣＤＲ２は、標的の結合において実質的に関与しないことを示した。
本発明者らは、一連のＫＮ０３５突然変異体を調べ、ＫＡＢＡＴコード化の下でのＣＤＲ２領域の配列（配列番号１３）を、抗体重鎖のＣＤＲ２配列である、別のｓｄＡｂで置換するか、又はＰＤＬ１へのｓｄＡｂの結合に対する、若しくはＰＤＬ１－ＰＤ１の遮断に対する実質的な効果を有さない、他の非機能的アミノ酸で直接置換した。同様に、ＫＮ０３５ ｓｄＡｂのＣＤＲ１配列（Ｃ末端Ｃｙｓ残基を含む、配列番号８）及びＣＤＲ３配列（配列番号４）を、他の抗体又は類似の抗体の骨格で置換し、それらの本来の活性を実質的に維持した。解離定数ＫＤ値及び遮断ＥＣ５０は、僅かに変動するが、これは、突然変異タンパク質の純度における変動に主に起因すると予想される。
ＣＤＲ３が、ＫＮ０３５シングルドメイン抗体の主要な機能的配列であると仮定し、本発明者らは、ＣＤＲ３キメラシングルドメイン抗体を構築し、ＰＤＬ１標的タンパク質に対するそれらの結合をさらに調べた。両方のキメラ抗体は、ＰＤＬ１タンパク質への結合において有効である。
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TTS

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LTTSGS

Appendix I
1. HEADER ----
2.
3. REMARK 3
4. REMARK 3 REFINEMENT.
5. REMARK 3 PROGRAM :REFMAC 5.7.0032
6. REMARK 3 AUTHORS :MURSHUDOV,SKUBAK,LEBEDEV,PANNU,
7. REMARK 3 STEINER,NICHOLLS,WINN,LONG,VAGIN
8. REMARK 3
9. REMARK 3 REFINEMENT TARGET : MAXIMUMLIKELIHOOD
10. REMARK 3
11. REMARK 3 DATA USED IN REFINEMENT.
12. REMARK 3 RESOLUTION RANGE HIGH (ANGSTROMS): 1.70
13. REMARK 3 RESOLUTION RANGE LOW (ANGSTROMS) : 41.60
14. REMARK 3 DATACUTOFF (SIGMA(F)) : NONE
15. REMARK 3 COMPLETENESS FORRANGE (%) : 99.83
16. REMARK 3 NUMBER OFREFLECTIONS : 29996
17. REMARK 3
18. REMARK 3 FIT TO DATA USED IN REFINEMENT.
19. REMARK 3 CROSS-VALIDATION METHOD : THROUGHOUT
20. REMARK 3 FREE R VALUE TEST SETSELECTION : RANDOM
21. REMARK 3 R VALUE (WORKING + TEST SET) : 0.17969
22. REMARK 3 RVALUE (WORKING SET) : 0.17839
23. REMARK 3 FREE RVALUE : 0.20439
24. REMARK 3 FREE R VALUE TEST SETSIZE (%) : 5.1
25. REMARK 3 FREE R VALUE TEST SETCOUNT : 1611
26. REMARK 3
27. REMARK 3 FIT IN THE HIGHEST RESOLUTION BIN.
28. REMARK 3 TOTAL NUMBER OF BINSUSED : 20
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30. REMARK 3 BIN RESOLUTION RANGELOW : 1.744
31. REMARK 3 REFLECTION INBIN (WORKING SET) : 2193
32. REMARK 3 BIN COMPLETENESS (WORKING+TEST) (%): 99.26
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35. REMARK 3 BIN FREE RVALUE : 0.300
36. REMARK 3
37. REMARK 3 NUMBER OF NON-HYDROGEN ATOMS USED INREFINEMENT.
38. REMARK 3 ALLATOMS : 2057
39. REMARK 3
40. REMARK 3 B VALUES.
41. REMARK 3 FROM WILSONPLOT (A**2) : NULL
42. REMARK 3 MEAN BVALUE (OVERALL, A**2) : 18.529
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50. REMARK 3
51. REMARK 3 ESTIMATED OVERALL COORDINATE ERROR.
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60. REMARK 3
61. REMARK 3 RMS DEVIATIONS FROM IDEALVALUES COUNT RMS WEIGHT
62. REMARK 3 BOND LENGTHS REFINEDATOMS (A): 1930 ; 0.011 ; 0.020
63. REMARK 3 BOND LENGTHSOTHERS (A): 1836 ; 0.001 ; 0.020
64. REMARK 3 BOND ANGLES REFINEDATOMS (DEGREES): 2617 ; 1.455 ; 1.958
65. REMARK 3 BOND ANGLESOTHERS (DEGREES): 4218 ; 0.718 ; 3.003
66. REMARK 3 TORSION ANGLES, PERIOD1 (DEGREES): 246 ; 6.740 ; 5.000
67. REMARK 3 TORSION ANGLES, PERIOD2 (DEGREES): 84 ;33.408 ;24.286
68. REMARK 3 TORSION ANGLES, PERIOD3 (DEGREES): 342 ;13.237 ;15.000
69. REMARK 3 TORSION ANGLES, PERIOD4 (DEGREES): 12 ;17.879 ;15.000
70. REMARK 3 CHIRAL-CENTERRESTRAINTS (A**3): 293 ; 0.084; 0.200
71. REMARK 3 GENERAL PLANES REFINEDATOMS (A): 2194 ; 0.006 ; 0.020
72. REMARK 3 GENERAL PLANESOTHERS (A): 442 ; 0.001 ; 0.020
73. REMARK 3
74. REMARK 3 ISOTROPIC THERMAL FACTORRESTRAINTS. COUNT RMS WEIGHT
75. REMARK 3 MAIN-CHAIN BOND REFINED ATOMS (A**2): 972 ; 1.210 ; 1.667
76. REMARK 3 MAIN-CHAIN BOND OTHERATOMS (A**2): 971 ; 1.210 ; 1.665
77. REMARK 3 MAIN-CHAIN ANGLE REFINED ATOMS(A**2): 1213 ; 2.024 ; 2.491
78. REMARK 3 MAIN-CHAIN ANGLE OTHER ATOMS(A**2) : 1214 ; 2.023 ; 2.492
79. REMARK 3 SIDE-CHAIN BOND REFINED ATOMS (A**2): 958 ; 1.680 ; 1.904
80. REMARK 3 SIDE-CHAIN BOND OTHER ATOMS (A**2) : 955 ; 1.668 ; 1.896
81. REMARK 3 SIDE-CHAIN ANGLE OTHER ATOMS(A**2) : 1392 ; 2.679 ; 2.753
82. REMARK 3 LONG RANGE B REFINED ATOMS(A**2) : 2116 ; 5.439 ;13.938
83. REMARK 3 LONG RANGE B OTHER ATOMS(A**2) : 2075 ; 5.325 ;13.647
84. REMARK 3
85. REMARK 3 NCS RESTRAINTS STATISTICS
86. REMARK 3 NUMBER OF NCS GROUPS : NULL
87. REMARK 3
88. REMARK 3 TWIN DETAILS
89. REMARK 3 NUMBER OF TWIN DOMAINS : NULL
90. REMARK 3
91. REMARK 3
92. REMARK 3 TLS DETAILS
93. REMARK 3 NUMBER OF TLS GROUPS : 2
94. REMARK 3 ATOM RECORD CONTAINS RESIDUAL BFACTORS ONLY
95. REMARK 3
96. REMARK 3 TLS GROUP : 1
97. REMARK 3 NUMBER OF COMPONENTS GROUP: 1
98. REMARK 3 COMPONENTS C SSSEQI TO C SSSEQI
99. REMARK 3 RESIDUE RANGE : B -10 B 9999
100. REMARK 3 ORIGIN FOR THE GROUP(A): 13.1969 -47.0791 -12.5326
101. REMARK 3 T TENSOR
102. REMARK 3 T11: 0.0526 T22: 0.0451
103. REMARK 3 T33: 0.0288 T12: 0.0000
104. REMARK 3 T13: 0.0001 T23: -0.0124
105. REMARK 3 L TENSOR
106. REMARK 3 L11: 0.8752 L22: 1.6173
107. REMARK 3 L33: 1.8728 L12: -0.3223
108. REMARK 3 L13: -0.4066 L23: 1.4231
109. REMARK 3 S TENSOR
110. REMARK 3 S11: -0.0554 S12: -0.1457 S13: 0.0822
111. REMARK 3 S21: 0.1195 S22: 0.0468 S23: 0.0171
112. REMARK 3 S31: 0.0853 S32: -0.0291 S33: 0.0087
113. REMARK 3
114. REMARK 3 TLS GROUP : 2
115. REMARK 3 NUMBER OF COMPONENTS GROUP: 1
116. REMARK 3 COMPONENTS C SSSEQI TO C SSSEQI
117. REMARK 3 RESIDUE RANGE : A -10 A 9999
118. REMARK 3 ORIGIN FOR THE GROUP(A): 23.6916 -52.5211 -37.5199
119. REMARK 3 T TENSOR
120. REMARK 3 T11: 0.0440 T22: 0.0566
121. REMARK 3 T33: 0.0462 T12: -0.0267
122. REMARK 3 T13: -0.0072 T23: 0.0220
123. REMARK 3 L TENSOR
124. REMARK 3 L11: 1.2046 L22: 1.4572
125. REMARK 3 L33: 0.8358 L12: -0.0872
126. REMARK 3 L13: -0.3271 L23: -0.2923
127. REMARK 3 S TENSOR
128. REMARK 3 S11: -0.0316 S12: 0.1741 S13: -0.0646
129. REMARK 3 S21: -0.1522 S22: -0.0260 S23: -0.0371
130. REMARK 3 S31: 0.0541 S32: -0.0288 S33: 0.0577
131. REMARK 3
132. REMARK 3
133. REMARK 3 BULK SOLVENT MODELLING.
134. REMARK 3 METHOD USED : MASK
135. REMARK 3 PARAMETERS FOR MASK CALCULATION
136. REMARK 3 VDW PROBE RADIUS : 1.20
137. REMARK 3 ION PROBE RADIUS : 0.80
138. REMARK 3 SHRINKAGE RADIUS : 0.80
139. REMARK 3
140. REMARK 3 OTHER REFINEMENT REMARKS:
141. REMARK 3 HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDINGPOSITIONS
142. REMARK 3 U VALUES :RESIDUAL ONLY
143. REMARK 3
144. SSBOND 1 CYS A 114 CYSA 40
145. SSBOND 2 CYS B 106 CYSB 33
146. LINKR SG ACYS B 96 SG CYS B 22 SS
147. LINKR SG BCYS B 96 SG CYS B 22 SS
148. LINKR ASP B 99 THR B 107 gap
149. LINKR HIS A 78 ARG A 82 gap
150. LINKR GLN A 77 ARG A 82 gap
151. CISPEP 1 ASP B 103 PRO B 104 0.00
152. CRYST1 83.130 83.130 73.230 90.00 90.00 120.00 P 61
153. SCALE1 0.012029 0.006945 0.000000 0.00000
154. SCALE2 -0.000000 0.013890 0.000000 0.00000
155. SCALE3 0.000000 -0.000000 0.013656 0.00000
156. ATOM 1 N GLNB 1 5.933 -39.375 -29.839 1.00 40.55 N
157. ATOM 2 CA GLNB 1 6.510 -40.668 -29.385 1.00 38.68 C
158. ATOM 3 CB GLNB 1 7.971 -40.803 -29.864 1.00 39.29 C
159. ATOM 4 CG GLNB 1 8.863 -39.597 -29.547 1.00 41.02 C
160. ATOM 5 CD GLNB 1 10.067 -39.479 -30.473 1.0041.29 C
161. ATOM 6 OE1 GLN B 1 10.294 -40.329 -31.331 1.00 47.70 O
162. ATOM 7 NE2 GLN B 1 10.841 -38.421 -30.302 1.00 43.04 N
163. ATOM 8 C GLN B 1 6.351 -40.742 -27.867 1.00 33.25 C
164. ATOM 9 O GLNB 1 5.306 -40.328 -27.327 1.00 37.15 O
165. ATOM 10 N VALB 2 7.381 -41.180 -27.163 1.00 25.58 N
166. ATOM 11 CA VAL B 2 7.214 -41.576 -25.773 1.00 22.10 C
167. ATOM 12 CB VAL B 2 8.224 -42.684 -25.421 1.00 20.25 C
168. ATOM 13 CG1 VAL B 2 8.155 -43.054 -23.958 1.00 19.44 C
169. ATOM 14 CG2 VAL B 2 7.962 -43.903 -26.309 1.00 20.37 C
170. ATOM 15 C VAL B 2 7.350 -40.398 -24.812 1.00 21.03 C
171. ATOM 16 O VALB 2 8.240 -39.552 -24.970 1.00 20.09 O
172. ATOM 17 N GLNB 3 6.451 -40.350 -23.833 1.00 19.80 N
173. ATOM 18 CA GLN B 3 6.553 -39.412 -22.734 1.00 21.06 C
174. ATOM 19 CB GLN B 3 5.426 -38.372 -22.769 1.00 24.26 C
175. ATOM 20 CG GLN B 3 5.498 -37.414 -23.941 1.00 27.41 C
176. ATOM 21 CD GLN B 3 4.929 -36.049 -23.601 1.00 33.93 C
177. ATOM 22 OE1 GLN B 3 3.853 -35.941 -23.008 1.00 37.07 O
178. ATOM 23 NE2 GLN B 3 5.661 -34.991 -23.955 1.00 37.57 N
179. ATOM 24 C GLN B 3 6.508 -40.181 -21.422 1.00 18.94 C
180. ATOM 25 O GLNB 3 5.810 -41.193 -21.309 1.00 18.28 O
181. ATOM 26 N LEUB 4 7.264 -39.688 -20.447 1.00 18.64 N
182. ATOM 27 CA LEU B 4 7.384 -40.299 -19.116 1.00 17.38 C
183. ATOM 28 CB LEU B 4 8.728 -41.006 -18.951 1.00 16.80 C
184. ATOM 29 CG LEU B 4 9.135 -42.039 -20.009 1.00 16.40 C
185. ATOM 30 CD1 LEU B 4 10.551 -42.509 -19.727 1.00 16.42 C
186. ATOM 31 CD2 LEU B 4 8.210 -43.241 -20.031 1.00 15.93 C
187. ATOM 32 C LEU B 4 7.258 -39.231 -18.027 1.00 19.77 C
188. ATOM 33 O LEUB 4 7.906 -38.197 -18.094 1.00 19.04 O
189. ATOM 34 N GLNB 5 6.420 -39.487 -17.033 1.00 23.03 N
190. ATOM 35 CA GLN B 5 6.254 -38.547 -15.917 1.00 25.89 C
191. ATOM 36 CB GLN B 5 5.039 -37.657 -16.121 1.00 28.97 C
192. ATOM 37 CG GLN B 5 5.039 -36.475 -15.170 1.00 32.42 C
193. ATOM 38 CD GLN B 5 3.693 -35.797 -15.071 1.00 38.12 C
194. ATOM 39 OE1 GLN B 5 3.049 -35.492 -16.081 1.00 41.34 O
195. ATOM 40 NE2 GLN B 5 3.257 -35.550 -13.843 1.00 41.50 N
196. ATOM 41 C GLN B 5 6.173 -39.265 -14.583 1.00 23.44 C
197. ATOM 42 O GLNB 5 5.279 -40.094 -14.361 1.00 23.42 O
198. ATOM 43 N GLUB 6 7.136 -38.942 -13.727 1.00 23.12 N
199. ATOM 44 CA GLU B 6 7.275 -39.546 -12.413 1.00 23.41 C
200. ATOM 45 CB GLU B 6 8.680 -39.425 -11.829 1.00 23.54 C
201. ATOM 46 CG GLU B 6 9.812 -40.185 -12.481 1.00 24.03 C
202. ATOM 47 CD GLU B 6 10.611 -39.354 -13.435 1.00 22.89 C
203. ATOM 48 OE1 GLU B 6 10.220 -38.214 -13.783 1.00 26.07 O
204. ATOM 49 OE2 GLU B 6 11.625 -39.835 -13.874 1.00 21.38 O
205. ATOM 50 C GLU B 6 6.379 -38.845 -11.421 1.00 25.20 C
206. ATOM 51 O GLUB 6 6.085 -37.630 -11.541 1.00 25.08 O
207. ATOM 52 N SERB 7 6.010 -39.602 -10.401 1.00 24.05 N
208. ATOM 53 CA SER B 7 5.441 -39.032 -9.192 1.0023.39 C
209. ATOM 54 CB SER B 7 3.924 -38.943 -9.335 1.0026.23 C
210. ATOM 55 OG SER B 7 3.351 -40.219 -9.607 1.0029.13 O
211. ATOM 56 C SER B 7 5.857 -39.947 -8.049 1.0019.97 C
212. ATOM 57 O SERB 7 6.393 -41.021 -8.312 1.00 18.17 O
213. ATOM 58 N GLYB 8 5.680 -39.509 -6.804 1.00 17.41 N
214. ATOM 59 CA GLY B 8 5.856 -40.388 -5.617 1.0016.32 C
215. ATOM 60 C GLY B 8 6.988 -40.115 -4.617 1.0016.73 C
216. ATOM 61 O GLYB 8 7.082 -40.786 -3.554 1.00 16.08 O
217. ATOM 62 N GLYB 9 7.836 -39.149 -4.951 1.00 14.31 N
218. ATOM 63 CA GLY B 9 8.974 -38.773 -4.112 1.0012.96 C
219. ATOM 64 C GLY B 9 8.615 -38.190 -2.771 1.0011.91 C
220. ATOM 65 O GLYB 9 7.487 -37.843 -2.539 1.00 12.33 O
221. ATOM 66 N GLY B 10 9.594 -38.070 -1.879 1.0011.19 N
222. ATOM 67 CA GLY B 10 9.318 -37.549 -0.559 1.0010.60 C
223. ATOM 68 C GLY B 10 10.492 -37.737 0.361 1.00 10.89 C
224. ATOM 69 O GLY B 10 11.616 -38.008 -0.086 1.00 10.90 O
225. ATOM 70 N LEU B 11 10.220 -37.596 1.645 1.0010.69 N
226. ATOM 71 CA LEU B 11 11.241 -37.709 2.661 1.0011.76 C
227. ATOM 72 CB LEU B 11 11.457 -36.371 3.366 1.0012.57 C
228. ATOM 73 CG LEU B 11 12.608 -36.362 4.393 1.0013.68 C
229. ATOM 74 CD1 LEU B 11 13.339 -35.022 4.344 1.0014.24 C
230. ATOM 75 CD2 LEU B 11 12.087-36.665 5.789 1.00 13.78 C
231. ATOM 76 C LEU B 11 10.788 -38.733 3.659 1.00 11.95 C
232. ATOM 77 O LEU B 11 9.681 -38.621 4.183 1.00 11.35 O
233. ATOM 78 N VAL B 12 11.671 -39.688 3.955 1.0012.33 N
234. ATOM 79 CA VAL B 12 11.428 -40.662 5.013 1.0013.69 C
235. ATOM 80 CB VAL B 12 11.118 -42.046 4.443 1.0013.53 C
236. ATOM 81 CG1 VAL B 12 9.804 -42.010 3.681 1.00 14.80 C
237. ATOM 82 CG2 VAL B 12 12.252 -42.536 3.550 1.0013.26 C
238. ATOM 83 C VAL B 12 12.599 -40.795 5.970 1.00 14.83 C
239. ATOM 84 O VAL B 12 13.736 -40.428 5.647 1.0014.14 O
240. ATOM 85 N GLN B 13 12.291 -41.300 7.161 1.0016.26 N
241. ATOM 86 CA GLN B 13 13.304 -41.768 8.089 1.00 17.81 C
242. ATOM 87 CB GLN B 13 12.747 -41.893 9.510 1.0020.09 C
243. ATOM 88 CG GLN B 13 12.547 -40.564 10.232 1.00 23.18 C
244. ATOM 89 CD GLN B 13 12.744 -40.686 11.735 1.00 27.70 C
245. ATOM 90 OE1 GLN B 13 13.703 -41.319 12.203 1.00 31.68 O
246. ATOM 91 NE2 GLN B 13 11.853 -40.067 12.505 1.00 30.38 N
247. ATOM 92 C GLN B 13 13.794 -43.145 7.621 1.00 17.11 C
248. ATOM 93 O GLN B 13 13.091 -43.841 6.900 1.0017.49 O
249. ATOM 94 N PRO B 14 15.001 -43.541 8.041 1.0016.47 N
250. ATOM 95 CA PRO B 14 15.472 -44.871 7.693 1.0016.65 C
251. ATOM 96 CB PRO B 14 16.788 -44.977 8.458 1.0016.73 C
252. ATOM 97 CG PRO B 14 17.279 -43.569 8.553 1.00 16.62 C
253. ATOM 98 CD PRO B 14 16.029 -42.764 8.763 1.0016.66 C
254. ATOM 99 C PRO B 14 14.508 -45.956 8.114 1.00 16.29 C
255. ATOM 100 O PRO B 14 13.869 -45.843 9.149 1.0016.08 O
256. ATOM 101 N GLY B 15 14.419 -46.997 7.294 1.0016.96 N
257. ATOM 102 CA GLY B 15 13.408 -48.024 7.444 1.0017.75 C
258. ATOM 103 C GLY B 15 12.097 -47.666 6.754 1.00 18.03 C
259. ATOM 104 O GLY B 15 11.241 -48.522 6.594 1.0019.25 O
260. ATOM 105 N GLY B 16 11.926 -46.404 6.336 1.0018.10 N
261. ATOM 106 CA GLY B 16 10.649 -45.947 5.769 1.0017.61 C
262. ATOM 107 C GLY B 16 10.431 -46.460 4.344 1.00 16.65 C
263. ATOM 108 O GLY B 16 11.284 -47.165 3.813 1.0016.67 O
264. ATOM 109 N SER B 17 9.292 -46.109 3.736 1.00 16.43 N
265. ATOM 110 CA ASER B 17 8.969 -46.563 2.374 0.50 16.53 C
266. ATOM 111 CA BSER B 17 8.954 -46.565 2.379 0.50 15.76 C
267. ATOM 112 CB ASER B 17 7.981 -47.740 2.387 0.50 17.32 C
268. ATOM 113 CB BSER B 17 7.942 -47.721 2.413 0.50 15.69 C
269. ATOM 114 OG ASER B 17 8.539 -48.904 2.975 0.50 18.06 O
270. ATOM 115 OG BSER B 17 6.635 -47.272 2.758 0.50 14.35 O
271. ATOM 116 C SER B 17 8.373 -45.443 1.538 1.0016.33 C
272. ATOM 117 O SER B 17 7.747 -44.529 2.065 1.00 14.83 O
273. ATOM 118 N LEU B 18 8.612 -45.533 0.226 1.00 15.51 N
274. ATOM 119 CA LEU B 18 8.002 -44.658 -0.756 1.0016.08 C
275. ATOM 120 CB LEU B 18 8.962 -43.527 -1.186 1.0016.66 C
276. ATOM 121 CG LEU B 18 9.251 -42.456 -0.141 1.0017.49 C
277. ATOM 122 CD1 LEU B 18 10.475 -41.624 -0.494 1.00 18.47 C
278. ATOM 123 CD2 LEU B 18 8.048 -41.552 0.053 1.00 17.76 C
279. ATOM 124 C LEU B 18 7.626 -45.540 -1.955 1.00 15.83 C
280. ATOM 125 O LEU B 18 8.207 -46.625 -2.162 1.0015.64 O
281. ATOM 126 N ARG B 19 6.684 -45.051 -2.755 1.0015.32 N
282. ATOM 127 CA ARG B 19 6.285 -45.724 -3.982 1.0014.81 C
283. ATOM 128 CB ARG B 19 4.890 -46.278 -3.865 1.0016.62 C
284. ATOM 129 CG ARG B 19 4.469 -47.153 -5.032 1.0017.21 C
285. ATOM 130 CD ARG B 19 3.057 -47.598 -4.760 1.0018.53 C
286. ATOM 131 NE ARG B 19 2.496 -48.418 -5.811 1.0019.83 N
287. ATOM 132 CZ ARG B 19 2.791 -49.696 -6.021 1.0019.86 C
288. ATOM 133 NH1 ARG B 19 3.678 -50.320 -5.279 1.0020.43 N
289. ATOM 134 NH2 ARG B 19 2.177 -50.362 -6.995 1.0020.67 N
290. ATOM 135 C ARG B 19 6.335 -44.726 -5.106 1.00 14.78 C
291. ATOM 136 O ARG B 19 5.610 -43.723 -5.096 1.0014.49 O
292. ATOM 137 N LEU B 20 7.240 -44.965 -6.042 1.0013.08 N
293. ATOM 138 CA LEU B 20 7.339 -44.106 -7.217 1.0013.90 C
294. ATOM 139 CB LEU B 20 8.797 -43.986 -7.672 1.0013.42 C
295. ATOM 140 CG LEU B 20 9.818 -43.631 -6.593 1.0013.99 C
296. ATOM 141 CD1 LEU B 20 11.168 -43.346 -7.256 1.00 13.53 C
297. ATOM 142 CD2 LEU B 20 9.385 -42.450 -5.733 1.0014.13 C
298. ATOM 143 C LEU B 20 6.483 -44.683 -8.343 1.00 14.22 C
299. ATOM 144 O LEU B 20 6.340 -45.896 -8.429 1.00 13.80 O
300. ATOM 145 N SER B 21 5.956 -43.800 -9.192 1.0016.55 N
301. ATOM 146 CA SER B 21 5.198 -44.169 -10.398 1.00 17.42 C
302. ATOM 147 CB SER B 21 3.705 -43.751 -10.298 1.00 19.40 C
303. ATOM 148 OG SER B 21 3.087 -44.441 -9.263 1.0024.54 O
304. ATOM 149 C SER B 21 5.762 -43.444 -11.571 1.00 17.03 C
305. ATOM 150 O SER B 21 6.194 -42.288 -11.475 1.00 17.32 O
306. ATOM 151 N CYS B 22 5.725 -44.105 -12.713 1.00 17.88 N
307. ATOM 152 CA CYS B 22 6.134 -43.504 -13.932 1.00 17.93 C
308. ATOM 153 CB CYS B 22 7.393 -44.222 -14.433 1.00 17.55 C
309. ATOM 154 SG CYS B 22 7.913 -43.628 -16.054 1.00 18.78 S
310. ATOM 155 C CYS B 22 4.990 -43.688 -14.909 1.00 20.09 C
311. ATOM 156 O CYS B 22 4.689 -44.803 -15.271 1.00 19.27 O
312. ATOM 157 N ALA B 23 4.330 -42.593 -15.279 1.00 21.16 N
313. ATOM 158 CA ALA B 23 3.254 -42.610 -16.233 1.00 20.47 C
314. ATOM 159 CB ALA B 23 2.350 -41.397 -16.035 1.00 22.94 C
315. ATOM 160 C ALA B 23 3.871 -42.585 -17.617 1.00 20.51 C
316. ATOM 161 O ALA B 23 4.533 -41.613 -17.978 1.00 20.56 O
317. ATOM 162 N ALA B 24 3.650 -43.661 -18.361 1.00 19.47 N
318. ATOM 163 CA ALA B 24 4.277 -43.869 -19.667 1.00 19.84 C
319. ATOM 164 CB ALA B 24 5.050 -45.184 -19.657 1.00 19.01 C
320. ATOM 165 C ALA B 24 3.243 -43.874 -20.789 1.00 19.90 C
321. ATOM 166 O ALA B 24 2.185 -44.525 -20.691 1.00 21.10 O
322. ATOM 167 N SER B 25 3.567 -43.177 -21.876 1.00 19.58 N
323. ATOM 168 CA SER B 25 2.701 -43.074 -23.033 1.00 21.46 C
324. ATOM 169 CB SER B 25 1.898 -41.766 -23.007 1.00 21.56 C
325. ATOM 170 OG SER B 25 2.741 -40.632 -22.865 1.00 22.70 O
326. ATOM 171 C SER B 25 3.530 -43.117 -24.304 1.00 20.71 C
327. ATOM 172 O SER B 25 4.744 -42.936 -24.264 1.00 20.44 O
328. ATOM 173 N GLY B 26 2.858 -43.332 -25.424 1.00 19.84 N
329. ATOM 174 CA GLY B 26 3.536 -43.472 -26.720 1.00 20.21 C
330. ATOM 175 C GLY B 26 3.521 -44.923 -27.144 1.00 18.80 C
331. ATOM 176 O GLY B 26 3.127 -45.809 -26.381 1.00 18.91 O
332. ATOM 177 N LYS B 27 4.014 -45.176 -28.346 1.00 19.37 N
333. ATOM 178 CA LYS B 27 3.984 -46.503 -28.929 1.00 19.96 C
334. ATOM 179 CB LYS B 27 4.756 -46.458 -30.246 1.00 23.07 C
335. ATOM 180 CG LYS B 27 4.485 -47.635 -31.129 1.00 25.57 C
336. ATOM 181 CD LYS B 27 4.764 -47.304 -32.591 1.00 27.04 C
337. ATOM 182 CE LYS B 27 6.237 -47.046 -32.838 1.00 27.74 C
338. ATOM 183 NZ LYS B 27 6.588 -47.430 -34.247 1.00 30.37 N
339. ATOM 184 C LYS B 27 4.615 -47.539 -28.015 1.00 19.61 C
340. ATOM 185 O LYS B 27 5.710 -47.319 -27.565 1.00 18.21 O
341. ATOM 186 N MET B 28 3.926 -48.636 -27.708 1.00 19.93 N
342. ATOM 187 CA MET B 28 4.413 -49.554 -26.680 1.00 20.93 C
343. ATOM 188 CB MET B 28 3.362 -50.631 -26.363 1.00 24.70 C
344. ATOM 189 CG MET B 28 2.327 -50.185 -25.314 1.00 27.81 C
345. ATOM 190 SD MET B 28 0.585 -50.566 -25.646 1.00 30.14 S
346. ATOM 191 CE MET B 28 0.273 -49.201 -26.789 1.00 33.21 C
347. ATOM 192 C MET B 28 5.779 -50.163 -27.043 1.00 18.42 C
348. ATOM 193 O MET B 28 6.647 -50.301 -26.183 1.00 16.12 O
349. ATOM 194 N SER B 29 5.968 -50.497 -28.318 1.00 16.17 N
350. ATOM 195 CA SER B 29 7.251 -51.000 -28.810 1.00 14.25 C
351. ATOM 196 CB SER B 29 7.226 -51.367 -30.298 1.00 14.64 C
352. ATOM 197 OG SER B 29 6.877 -50.259 -31.142 1.00 14.48 O
353. ATOM 198 C SER B 29 8.425 -50.050 -28.539 1.00 13.04 C
354. ATOM 199 O SER B 29 9.556 -50.504 -28.462 1.00 12.86 O
355. ATOM 200 N SER B 30 8.160 -48.753 -28.457 1.00 12.69 N
356. ATOM 201 CA SER B 30 9.225 -47.764 -28.249 1.00 12.49 C
357. ATOM 202 CB SER B 30 8.788 -46.397 -28.757 1.00 12.47 C
358. ATOM 203 OG SER B 30 8.718-46.387 -30.178 1.00 13.72 O
359. ATOM 204 C SER B 30 9.620 -47.629 -26.800 1.00 12.85 C
360. ATOM 205 O SER B 30 10.620 -46.991 -26.504 1.00 11.90 O
361. ATOM 206 N ARG B 31 8.824 -48.226 -25.906 1.00 13.46 N
362. ATOM 207 CA ARG B 31 9.057 -48.162 -24.464 1.00 13.52 C
363. ATOM 208 CB ARG B 31 8.089 -47.167 -23.803 1.00 14.88 C
364. ATOM 209 CG ARG B 31 6.620 -47.397 -24.147 1.00 15.62 C
365. ATOM 210 CD ARG B 31 5.777 -46.313 -23.480 1.00 16.92 C
366. ATOM 211 NE ARG B 31 4.381 -46.402 -23.874 1.00 17.76 N
367. ATOM 212 CZ ARG B 31 3.411 -47.037 -23.215 1.00 20.00 C
368. ATOM 213 NH1 ARG B 31 3.627 -47.695 -22.078 1.00 20.67 N
369. ATOM 214 NH2 ARG B 31 2.176 -46.995 -23.707 1.00 21.62 N
370. ATOM 215 C ARG B 31 8.969 -49.529 -23.790 1.00 13.86 C
371. ATOM 216 O ARG B 31 8.717 -49.602 -22.583 1.00 13.83 O
372. ATOM 217 N ARG B 32 9.269 -50.612 -24.523 1.00 13.26 N
373. ATOM 218 CA ARG B 32 9.205 -51.966 -23.935 1.00 12.26 C
374. ATOM 219 CB ARG B 32 9.260 -53.051 -25.003 1.00 12.10 C
375. ATOM 220 CG ARG B 32 10.554 -53.126 -25.785 1.00 12.07 C
376. ATOM 221 CD ARG B 32 10.603 -54.347 -26.699 1.00 11.69 C
377. ATOM 222 NE ARG B 32 9.653 -54.381 -27.798 1.00 12.60 N
378. ATOM 223 CZ ARG B 32 9.928 -54.017 -29.064 1.00 12.75 C
379. ATOM 224 NH1 ARG B 32 11.113 -53.505 -29.401 1.00 13.13 N
380. ATOM 225 NH2 ARG B 32 9.028 -54.172 -30.016 1.00 13.38 N
381. ATOM 226 C ARG B 32 10.277 -52.239 -22.866 1.00 12.40 C
382. ATOM 227 O ARG B 32 10.080 -53.087 -21.967 1.00 13.22 O
383. ATOM 228 N CYS B 33 11.394 -51.531 -22.963 1.00 11.52 N
384. ATOM 229 CA CYS B 33 12.474 -51.613 -21.981 1.00 12.17 C
385. ATOM 230 CB CYS B 33 13.830 -51.586 -22.666 1.00 12.35 C
386. ATOM 231 SG CYS B 33 15.203 -51.826 -21.526 1.00 12.00 S
387. ATOM 232 C CYS B 33 12.303 -50.431 -21.014 1.00 12.15 C
388. ATOM 233 O CYS B 33 12.571 -49.295 -21.353 1.00 12.65 O
389. ATOM 234 N MET B 34 11.826 -50.724 -19.816 1.00 12.65 N
390. ATOM 235 CA MET B 34 11.625 -49.690 -18.791 1.00 12.15 C
391. ATOM 236 CB MET B 34 10.255 -49.859 -18.169 1.00 12.52 C
392. ATOM 237 CG MET B 34 9.071 -49.585 -19.103 1.00 13.18 C
393. ATOM 238 SD MET B 34 9.045 -47.921 -19.788 1.00 15.12 S
394. ATOM 239 CE MET B 34 8.978 -46.993 -18.263 1.00 15.05 C
395. ATOM 240 C MET B 34 12.678 -49.848 -17.710 1.00 12.44 C
396. ATOM 241 O MET B 34 13.073 -50.952 -17.356 1.00 12.29 O
397. ATOM 242 N ALA B 35 13.128 -48.734 -17.156 1.00 12.12 N
398. ATOM 243 CA ALA B 35 14.114 -48.796 -16.099 1.00 11.41 C
399. ATOM 244 CB ALA B 35 15.499 -48.717 -16.703 1.00 11.88 C
400. ATOM 245 C ALA B 35 13.909 -47.669 -15.105 1.00 11.10 C
401. ATOM 246 O ALA B 35 13.326 -46.638 -15.440 1.00 11.83 O
402. ATOM 247 N TRP B 36 14.397 -47.880 -13.884 1.00 11.25 N
403. ATOM 248 CA TRP B 36 14.585 -46.817 -12.908 1.00 11.87 C
404. ATOM 249 CB TRP B 36 13.922 -47.126 -11.588 1.00 12.34 C
405. ATOM 250 CG TRP B 36 12.436 -47.070 -11.630 1.00 13.05 C
406. ATOM 251 CD1 TRP B 36 11.598 -48.095 -11.821 1.00 13.24 C
407. ATOM 252 NE1 TRP B 36 10.303 -47.663 -11.808 1.00 14.75 N
408. ATOM 253 CE2 TRP B 36 10.294 -46.313 -11.572 1.00 13.99 C
409. ATOM 254 CD2 TRP B 36 11.634 -45.908 -11.447 1.00 13.53 C
410. ATOM 255 CE3 TRP B 36 11.918 -44.564 -11.202 1.00 14.11 C
411. ATOM 256 CZ3 TRP B 36 10.854 -43.675 -11.088 1.00 14.47 C
412. ATOM 257 CH2 TRP B 36 9.538 -44.119 -11.201 1.00 13.84 C
413. ATOM 258 CZ2 TRP B 36 9.237 -45.430 -11.462 1.00 14.73 C
414. ATOM 259 C TRP B 36 16.074 -46.569 -12.696 1.00 11.36 C
415. ATOM 260 O TRP B 36 16.855 -47.501 -12.502 1.00 12.72 O
416. ATOM 261 N PHE B 37 16.448 -45.305 -12.787 1.00 11.52 N
417. ATOM 262 CA PHE B 37 17.806 -44.819 -12.506 1.00 10.95 C
418. ATOM 263 CB PHE B 37 18.352 -44.049 -13.703 1.00 11.92 C
419. ATOM 264 CG PHE B 37 18.806 -44.912 -14.871 1.00 11.12 C
420. ATOM 265 CD1 PHE B 37 20.153 -45.195 -15.044 1.00 11.59 C
421. ATOM 266 CE1 PHE B 37 20.596 -45.937 -16.124 1.00 11.24 C
422. ATOM 267 CZ PHE B 37 19.681 -46.406 -17.057 1.00 11.20 C
423. ATOM 268 CE2 PHE B 37 18.338 -46.105 -16.921 1.00 11.37 C
424. ATOM 269 CD2 PHE B 37 17.906 -45.358 -15.834 1.00 11.51 C
425. ATOM 270 C PHE B 37 17.765 -43.878 -11.312 1.00 11.60 C
426. ATOM 271 O PHE B 37 16.711 -43.335 -10.970 1.00 10.33 O
427. ATOM 272 N ARG B 38 18.899 -43.701 -10.656 1.00 11.78 N
428. ATOM 273 CA ARG B 38 18.980 -42.709 -9.590 1.00 12.33 C
429. ATOM 274 CB ARG B 38 18.803 -43.363 -8.231 1.00 12.37 C
430. ATOM 275 CG ARG B 38 19.939 -44.241 -7.798 1.00 12.60 C
431. ATOM 276 CD ARG B 38 19.553 -44.886 -6.493 1.00 13.42 C
432. ATOM 277 NE ARG B 38 20.593 -45.782 -5.999 1.00 13.85 N
433. ATOM 278 CZ ARG B 38 20.478 -46.498 -4.891 1.00 15.42 C
434. ATOM 279 NH1 ARG B 38 19.351 -46.460 -4.195 1.00 15.48 N
435. ATOM 280 NH2 ARG B 38 21.475 -47.298 -4.499 1.00 16.37 N
436. ATOM 281 C ARG B 38 20.281 -41.930 -9.680 1.00 13.25 C
437. ATOM 282 O ARG B 38 21.293 -42.447 -10.151 1.00 13.91 O
438. ATOM 283 N GLN B 39 20.237 -40.667 -9.257 1.00 14.11 N
439. ATOM 284 CA GLN B 39 21.433 -39.838 -9.261 1.00 16.44 C
440. ATOM 285 CB GLN B 39 21.363 -38.818 -10.378 1.00 17.66 C
441. ATOM 286 CG GLN B 39 22.646 -38.014 -10.544 1.00 20.88 C
442. ATOM 287 CD GLN B 39 22.627 -37.138 -11.773 1.00 23.83 C
443. ATOM 288 OE1 GLN B 39 21.574 -36.715 -12.228 1.00 27.19 O
444. ATOM 289 NE2 GLN B 39 23.800 -36.844 -12.308 1.00 26.58 N
445. ATOM 290 C GLN B 39 21.559 -39.115 -7.933 1.00 16.77 C
446. ATOM 291 O GLN B 39 20.712 -38.319 -7.587 1.00 16.07 O
447. ATOM 292 N ALA B 40 22.599 -39.420 -7.190 1.00 18.28 N
448. ATOM 293 CA ALA B 40 22.946 -38.612 -6.023 1.00 20.68 C
449. ATOM 294 CB ALA B 40 23.690 -39.455 -5.015 1.00 21.02 C
450. ATOM 295 C ALA B 40 23.806 -37.428 -6.472 1.00 23.66 C
451. ATOM 296 O ALA B 40 24.571 -37.555 -7.420 1.00 24.03 O
452. ATOM 297 N PRO B 41 23.706 -36.263 -5.784 1.00 26.46 N
453. ATOM 298 CA PRO B 41 24.607 -35.187 -6.190 1.00 29.48 C
454. ATOM 299 CB PRO B 41 24.235 -34.019 -5.253 1.00 30.79 C
455. ATOM 300 CG PRO B 41 22.899 -34.357 -4.696 1.00 28.81 C
456. ATOM 301 CD PRO B 41 22.843 -35.861 -4.658 1.00 28.56 C
457. ATOM 302 C PRO B 41 26.074 -35.584 -6.002 1.00 30.38 C
458. ATOM 303 O PRO B 41 26.446 -36.229 -4.999 1.00 31.41 O
459. ATOM 304 N GLY B 42 26.890 -35.217 -6.982 1.00 31.00 N
460. ATOM 305 CA GLY B 42 28.291 -35.600 -7.010 1.00 31.37 C
461. ATOM 306 C GLY B 42 28.510 -36.947 -7.669 1.00 32.51 C
462. ATOM 307 O GLY B 42 29.637 -37.449 -7.678 1.00 32.66 O
463. ATOM 308 N LYS B 43 27.449 -37.531 -8.237 1.00 30.54 N
464. ATOM 309 CA LYS B 43 27.538 -38.868 -8.842 1.00 30.85 C
465. ATOM 310 CB LYS B 43 27.056 -39.921 -7.849 1.00 32.67 C
466. ATOM 311 CG LYS B 43 27.822 -39.875 -6.537 1.00 35.19 C
467. ATOM 312 CD LYS B 43 27.831 -41.201 -5.783 1.00 38.68 C
468. ATOM 313 CE LYS B 43 26.988 -41.169 -4.515 1.00 41.43 C
469. ATOM 314 NZ LYS B 43 27.632 -41.991 -3.449 1.00 43.27 N
470. ATOM 315 C LYS B 43 26.801 -38.995 -10.164 1.00 30.62 C
471. ATOM 316 O LYS B 43 26.009 -38.136 -10.532 1.00 30.06 O
472. ATOM 317 N GLU B 44 27.115 -40.060 -10.905 1.00 30.46 N
473. ATOM 318 CA GLU B 44 26.500 -40.328 -12.202 1.00 31.36 C
474. ATOM 319 CB GLU B 44 27.402 -41.264 -13.006 1.00 34.42 C
475. ATOM 320 CG GLU B 44 28.757 -40.691 -13.363 1.00 39.28 C
476. ATOM 321 CD GLU B 44 29.604 -41.644 -14.206 1.00 43.52 C
477. ATOM 322 OE1 GLU B 44 29.130 -42.760 -14.558 1.00 46.19 O
478. ATOM 323 OE2 GLU B 44 30.751 -41.269 -14.528 1.00 47.43 O
479. ATOM 324 C GLU B 44 25.149 -41.019 -12.004 1.00 28.23 C
480. ATOM 325 O GLU B 44 24.937 -41.615 -10.953 1.00 26.17 O
481. ATOM 326 N ARG B 45 24.245 -40.950 -12.996 1.00 25.49 N
482. ATOM 327 CA ARG B 45 23.021 -41.734 -12.930 1.00 23.19 C
483. ATOM 328 CB ARG B 45 22.031 -41.416 -14.057 1.00 24.25 C
484. ATOM 329 CG ARG B 45 21.326 -40.097 -13.860 1.00 26.58 C
485. ATOM 330 CD ARG B 45 20.368 -39.766 -14.965 1.00 26.33 C
486. ATOM 331 NE ARG B 45 20.124-38.342 -14.923 1.00 28.24 N
487. ATOM 332 CZ ARG B 45 19.144 -37.711 -15.554 1.00 30.30 C
488. ATOM 333 NH1 ARG B 45 18.272 -38.379 -16.294 1.00 29.43 N
489. ATOM 334 NH2 ARG B 45 19.040 -36.399 -15.429 1.00 30.26 N
490. ATOM 335 C ARG B 45 23.422 -43.192 -12.949 1.00 21.53 C
491. ATOM 336 O ARG B 45 24.305 -43.588 -13.733 1.00 22.49 O
492. ATOM 337 N GLU B 46 22.825 -43.974 -12.051 1.00 17.94 N
493. ATOM 338 CA GLU B 46 23.057 -45.411 -11.969 1.00 17.36 C
494. ATOM 339 CB GLU B 46 23.803 -45.807 -10.695 1.00 19.00 C
495. ATOM 340 CG GLU B 46 23.030 -45.566 -9.401 1.00 23.03 C
496. ATOM 341 CD GLU B 46 23.773 -46.003 -8.140 1.00 26.97 C
497. ATOM 342 OE1 GLU B 46 25.027 -45.835 -8.095 1.00 31.44 O
498. ATOM 343 OE2 GLU B 46 23.103 -46.503 -7.195 1.00 25.00 O
499. ATOM 344 C GLU B 46 21.714 -46.140 -12.037 1.00 14.31 C
500. ATOM 345 O GLU B 46 20.737 -45.748 -11.409 1.00 12.11 O
501. ATOM 346 N ARG B 47 21.687 -47.237 -12.769 1.00 12.66 N
502. ATOM 347 CA ARG B 47 20.463 -47.978 -12.895 1.00 12.05 C
503. ATOM 348 CB ARG B 47 20.519 -48.913 -14.120 1.00 11.98 C
504. ATOM 349 CG ARG B 47 19.137 -49.220 -14.658 1.00 12.14 C
505. ATOM 350 CD ARG B 47 19.231 -50.153 -15.852 1.00 12.33 C
506. ATOM 351 NE ARG B 47 19.522 -51.521 -15.447 1.00 12.54 N
507. ATOM 352 CZ ARG B 47 19.430 -52.583 -16.260 1.00 14.14 C
508. ATOM 353 NH1 ARG B 47 19.591 -53.782 -15.751 1.00 15.47 N
509. ATOM 354 NH2 ARG B 47 19.142 -52.455 -17.556 1.00 13.31 N
510. ATOM 355 C ARG B 47 20.238 -48.780 -11.630 1.00 12.74 C
511. ATOM 356 O ARG B 47 21.204 -49.322 -11.059 1.00 13.51 O
512. ATOM 357 N VAL B 48 18.983 -48.847 -11.175 1.00 12.32 N
513. ATOM 358 CA VAL B 48 18.613 -49.755 -10.068 1.00 12.52 C
514. ATOM 359 CB VAL B 48 18.180 -48.988 -8.803 1.00 13.13 C
515. ATOM 360 CG1 VAL B 48 16.945 -48.147 -9.050 1.00 13.66 C
516. ATOM 361 CG2 VAL B 48 19.339 -48.135 -8.300 1.00 13.71 C
517. ATOM 362 C VAL B 48 17.576 -50.844 -10.412 1.00 12.74 C
518. ATOM 363 O VAL B 48 17.483 -51.808 -9.696 1.00 12.25 O
519. ATOM 364 N ALA B 49 16.796 -50.692 -11.477 1.00 12.32 N
520. ATOM 365 CA ALA B 49 15.753 -51.662 -11.791 1.00 12.25 C
521. ATOM 366 CB ALA B 49 14.485 -51.379 -10.965 1.00 12.54 C
522. ATOM 367 C ALA B 49 15.429 -51.622 -13.267 1.00 11.90 C
523. ATOM 368 O ALA B 49 15.611 -50.581 -13.904 1.00 11.20 O
524. ATOM 369 N LYS B 50 14.991 -52.775 -13.770 1.00 11.52 N
525. ATOM 370 CA LYS B 50 14.631 -52.972 -15.168 1.00 11.74 C
526. ATOM 371 CB LYS B 50 15.802 -53.563 -15.925 1.00 11.75 C
527. ATOM 372 CG LYS B 50 15.480 -54.194 -17.300 1.00 11.85 C
528. ATOM 373 CD LYS B 50 15.089 -55.657 -17.187 1.00 11.88 C
529. ATOM 374 CE LYS B 50 14.705 -56.338 -18.504 1.00 11.56 C
530. ATOM 375 NZ LYS B 50 14.294 -57.752 -18.281 1.00 11.78 N
531. ATOM 376 C LYS B 50 13.403 -53.869 -15.256 1.00 11.74 C
532. ATOM 377 O LYS B 50 13.265 -54.806 -14.471 1.00 11.22 O
533. ATOM 378 N LEU B 51 12.560 -53.566 -16.228 1.00 12.24 N
534. ATOM 379 CA LEU B 51 11.390 -54.381 -16.598 1.00 13.61 C
535. ATOM 380 CB LEU B 51 10.120 -53.759 -15.991 1.00 14.51 C
536. ATOM 381 CG LEU B 51 8.768 -54.200 -16.627 1.00 16.01 C
537. ATOM 382 CD1 LEU B 51 8.462 -55.590 -16.139 1.00 17.03 C
538. ATOM 383 CD2 LEU B 51 7.636 -53.242 -16.294 1.00 17.99 C
539. ATOM 384 C LEU B 51 11.252 -54.392 -18.107 1.00 12.78 C
540. ATOM 385 O LEU B 51 11.256 -53.348 -18.734 1.00 11.90 O
541. ATOM 386 N LEU B 52 11.160 -55.577 -18.710 1.00 11.96 N
542. ATOM 387 CA LEU B 52 10.759 -55.684 -20.110 1.00 12.10 C
543. ATOM 388 CB LEU B 52 11.402 -56.873 -20.791 1.00 12.00 C
544. ATOM 389 CG LEU B 52 11.145 -56.879 -22.313 1.00 12.51 C
545. ATOM 390 CD1 LEU B 52 11.973 -55.786 -22.991 1.00 13.40 C
546. ATOM 391 CD2 LEU B 52 11.450 -58.242 -22.925 1.00 13.21 C
547. ATOM 392 C LEU B 52 9.235 -55.882 -20.085 1.00 12.12 C
548. ATOM 393 O LEU B 52 8.713 -56.845 -19.496 1.00 12.00 O
549. ATOM 394 N THR B 53 8.501 -54.955 -20.676 1.00 11.92 N
550. ATOM 395 CA THR B 53 7.067 -54.888 -20.423 1.00 12.09 C
551. ATOM 396 CB THR B 53 6.429 -53.607 -21.003 1.00 12.84 C
552. ATOM 397 OG1 THR B 53 6.646 -53.564 -22.415 1.00 13.55 O
553. ATOM 398 CG2 THR B 53 7.031 -52.368 -20.378 1.00 13.08 C
554. ATOM 399 C THR B 53 6.317 -56.050 -21.050 1.00 11.80 C
555. ATOM 400 O THR B 53 5.284 -56.457 -20.559 1.00 11.69 O
556. ATOM 401 N THR B 54 6.858 -56.594 -22.132 1.00 12.64 N
557. ATOM 402 CA THR B 54 6.152 -57.600 -22.922 1.00 12.90 C
558. ATOM 403 CB THR B 54 6.747 -57.683 -24.330 1.00 13.86 C
559. ATOM 404 OG1 THR B 54 8.169 -57.800 -24.252 1.00 13.98 O
560. ATOM 405 CG2 THR B 54 6.417 -56.441 -25.104 1.00 14.64 C
561. ATOM 406 C THR B 54 6.216 -58.987 -22.275 1.00 13.19 C
562. ATOM 407 O THR B 54 5.235 -59.724 -22.291 1.00 14.12 O
563. ATOM 408 N SER B 55 7.354 -59.303 -21.690 1.00 13.35 N
564. ATOM 409 CA SER B 55 7.557 -60.570 -20.947 1.00 13.32 C
565. ATOM 410 CB SER B 55 8.995 -61.059 -21.182 1.00 14.11 C
566. ATOM 411 OG SER B 55 9.908 -60.271 -20.416 1.00 12.99 O
567. ATOM 412 C SER B 55 7.325 -60.450 -19.456 1.00 14.12 C
568. ATOM 413 O SER B 55 7.147 -61.459 -18.761 1.00 14.05 O
569. ATOM 414 N GLY B 56 7.339 -59.234 -18.925 1.00 13.28 N
570. ATOM 415 CA GLY B 56 7.257 -59.053 -17.501 1.00 14.32 C
571. ATOM 416 C GLY B 56 8.532 -59.329 -16.723 1.00 14.49 C
572. ATOM 417 O GLY B 56 8.531 -59.239 -15.490 1.00 15.17 O
573. ATOM 418 N SER B 57 9.614 -59.656 -17.440 1.00 15.32 N
574. ATOM 419 CA SER B 57 10.889 -60.020 -16.827 1.00 14.71 C
575. ATOM 420 CB SER B 57 11.858 -60.566 -17.883 1.00 16.06 C
576. ATOM 421 OG SER B 57 12.892 -61.302 -17.266 1.00 19.06 O
577. ATOM 422 C SER B 57 11.562 -58.828 -16.178 1.00 13.31 C
578. ATOM 423 O SER B 57 11.777 -57.789 -16.838 1.00 12.73 O
579. ATOM 424 N THR B 58 11.911 -58.974 -14.906 1.00 13.07 N
580. ATOM 425 CA THR B 58 12.510 -57.869 -14.151 1.00 13.59 C
581. ATOM 426 CB THR B 58 11.684 -57.505 -12.909 1.00 13.72 C
582. ATOM 427 OG1 THR B 58 11.613 -58.614 -12.021 1.00 15.24 O
583. ATOM 428 CG2 THR B 58 10.297 -57.081 -13.314 1.00 14.14 C
584. ATOM 429 C THR B 58 13.932 -58.157 -13.704 1.00 13.33 C
585. ATOM 430 O THR B 58 14.361 -59.318 -13.671 1.00 14.88 O
586. ATOM 431 N TYR B 59 14.630 -57.103 -13.288 1.00 13.54 N
587. ATOM 432 CA TYR B 59 15.992 -57.196 -12.807 1.00 13.52 C
588. ATOM 433 CB TYR B 59 16.978 -57.116 -13.970 1.00 14.53 C
589. ATOM 434 CG TYR B 59 18.399 -57.239 -13.496 1.00 15.80 C
590. ATOM 435 CD1 TYR B 59 19.018 -58.471 -13.439 1.00 17.33 C
591. ATOM 436 CE1 TYR B 59 20.319 -58.600 -12.994 1.00 18.83 C
592. ATOM 437 CZ TYR B 59 21.013 -57.485 -12.565 1.00 18.81 C
593. ATOM 438 OH TYR B 59 22.311 -57.643 -12.103 1.00 19.63 O
594. ATOM 439 CE2 TYR B 59 20.421 -56.256 -12.596 1.00 17.86 C
595. ATOM 440 CD2 TYR B 59 19.117 -56.127 -13.060 1.00 17.06 C
596. ATOM 441 C TYR B 59 16.255 -56.067 -11.823 1.00 13.33 C
597. ATOM 442 O TYR B 59 15.834 -54.944 -12.071 1.00 12.36 O
598. ATOM 443 N LEU B 60 16.898 -56.381 -10.692 1.00 13.55 N
599. ATOM 444 CA LEU B 60 17.195 -55.391 -9.666 1.00 14.22 C
600. ATOM 445 CB LEU B 60 16.472 -55.726 -8.349 1.00 14.88 C
601. ATOM 446 CG LEU B 60 14.951 -55.752 -8.416 1.00 16.65 C
602. ATOM 447 CD1 LEU B 60 14.385 -56.510 -7.210 1.00 17.72 C
603. ATOM 448 CD2 LEU B 60 14.453 -54.315 -8.473 1.00 16.77 C
604. ATOM 449 C LEU B 60 18.692 -55.355 -9.428 1.00 14.14 C
605. ATOM 450 O LEU B 60 19.334 -56.416 -9.314 1.00 13.98 O
606. ATOM 451 N ALA B 61 19.250 -54.155 -9.344 1.00 14.26 N
607. ATOM 452 CA ALA B 61 20.677 -53.974 -8.995 1.00 14.68 C
608. ATOM 453 CB ALA B 61 21.019 -52.511 -8.987 1.00 14.92 C
609. ATOM 454 C ALA B 61 20.968 -54.580 -7.620 1.00 15.75 C
610. ATOM 455 O ALA B 61 20.089 -54.616 -6.756 1.00 14.20 O
611. ATOM 456 N ASP B 62 22.197 -55.054 -7.412 1.00 17.73 N
612. ATOM 457 CA ASP B 62 22.547 -55.686 -6.142 1.00 18.75 C
613. ATOM 458 CB ASP B 62 24.012 -56.132 -6.135 1.00 19.70 C
614. ATOM 459 CG ASP B 62 24.252-57.406 -6.928 1.00 21.92 C
615. ATOM 460 OD1 ASP B 62 23.293 -58.095 -7.371 1.00 22.77 O
616. ATOM 461 OD2 ASP B 62 25.442 -57.735 -7.102 1.00 23.89 O
617. ATOM 462 C ASP B 62 22.297 -54.759 -4.955 1.00 18.38 C
618. ATOM 463 O ASP B 62 21.950 -55.217 -3.882 1.00 17.87 O
619. ATOM 464 N SER B 63 22.490 -53.462 -5.154 1.00 18.55 N
620. ATOM 465 CA SER B 63 22.323 -52.480 -4.079 1.00 19.34 C
621. ATOM 466 CB SER B 63 22.715 -51.082 -4.593 1.00 20.09 C
622. ATOM 467 OG SER B 63 22.086 -50.791 -5.822 1.00 22.60 O
623. ATOM 468 C SER B 63 20.904 -52.418 -3.516 1.00 18.50 C
624. ATOM 469 O SER B 63 20.709 -51.950 -2.401 1.00 16.55 O
625. ATOM 470 N VAL B 64 19.911 -52.835 -4.302 1.00 16.48 N
626. ATOM 471 CA VAL B 64 18.507 -52.724 -3.879 1.00 16.11 C
627. ATOM 472 CB VAL B 64 17.739 -51.730 -4.804 1.00 14.92 C
628. ATOM 473 CG1 VAL B 64 18.486 -50.419 -4.891 1.00 15.01 C
629. ATOM 474 CG2 VAL B 64 17.528 -52.305 -6.192 1.00 15.25 C
630. ATOM 475 C VAL B 64 17.718 -54.034 -3.869 1.00 16.80 C
631. ATOM 476 O VAL B 64 16.531 -54.033 -3.519 1.00 16.05 O
632. ATOM 477 N LYS B 65 18.338 -55.130 -4.302 1.00 19.34 N
633. ATOM 478 CA LYS B 65 17.696 -56.450 -4.263 1.00 21.18 C
634. ATOM 479 CB LYS B 65 18.695 -57.554 -4.636 1.00 23.00 C
635. ATOM 480 CG LYS B 65 18.757 -57.911 -6.105 1.00 25.45 C
636. ATOM 481 CD LYS B 65 19.815 -58.984 -6.408 1.00 26.39 C
637. ATOM 482 CE LYS B 65 19.886 -59.380 -7.889 1.00 28.17 C
638. ATOM 483 NZ LYS B 65 20.760 -58.547 -8.794 1.00 29.51 N
639. ATOM 484 C LYS B 65 17.129 -56.724 -2.867 1.00 21.03 C
640. ATOM 485 O LYS B 65 17.817 -56.523 -1.874 1.00 22.35 O
641. ATOM 486 N GLY B 66 15.862 -57.133 -2.799 1.00 21.08 N
642. ATOM 487 CA GLY B 66 15.203 -57.480 -1.532 1.00 20.62 C
643. ATOM 488 C GLY B 66 14.536 -56.334 -0.772 1.00 20.63 C
644. ATOM 489 O GLY B 66 13.920 -56.557 0.287 1.0022.03 O
645. ATOM 490 N ARG B 67 14.684 -55.120 -1.296 1.00 18.37 N
646. ATOM 491 CA ARG B 67 14.145 -53.905 -0.726 1.00 18.33 C
647. ATOM 492 CB ARG B 67 15.287 -52.972 -0.321 1.00 17.77 C
648. ATOM 493 CG ARG B 67 16.258 -53.632 0.648 1.0018.19 C
649. ATOM 494 CD ARG B 67 17.224 -52.660 1.296 1.0017.90 C
650. ATOM 495 NE ARG B 67 18.086 -52.021 0.306 1.0017.27 N
651. ATOM 496 CZ ARG B 67 18.084 -50.721 -0.003 1.00 16.47 C
652. ATOM 497 NH1 ARG B 67 17.303 -49.851 0.642 1.0015.98 N
653. ATOM 498 NH2 ARG B 67 18.909 -50.281 -0.940 1.00 15.86 N
654. ATOM 499 C ARG B 67 13.235 -53.199 -1.729 1.00 18.18 C
655. ATOM 500 O ARG B 67 12.174 -52.692 -1.363 1.00 16.73 O
656. ATOM 501 N PHE B 68 13.678 -53.126 -2.988 1.00 17.59 N
657. ATOM 502 CA PHE B 68 12.914 -52.467 -4.063 1.00 17.49 C
658. ATOM 503 CB PHE B 68 13.826 -51.597 -4.938 1.00 17.46 C
659. ATOM 504 CG PHE B 68 14.399 -50.374 -4.251 1.00 17.14 C
660. ATOM 505 CD1 PHE B 68 14.351 -50.196 -2.869 1.00 17.50 C
661. ATOM 506 CE1 PHE B 68 14.924 -49.077 -2.275 1.00 17.54 C
662. ATOM 507 CZ PHE B 68 15.559 -48.139 -3.048 1.00 17.46 C
663. ATOM 508 CE2 PHE B 68 15.620 -48.305 -4.416 1.00 17.15 C
664. ATOM 509 CD2 PHE B 68 15.057 -49.425 -5.001 1.00 16.86 C
665. ATOM 510 C PHE B 68 12.242 -53.480 -4.985 1.00 17.84 C
666. ATOM 511 O PHE B 68 12.755 -54.560 -5.195 1.00 18.62 O
667. ATOM 512 N THR B 69 11.111 -53.095 -5.564 1.00 18.89 N
668. ATOM 513 CA THR B 69 10.412 -53.913 -6.556 1.00 20.20 C
669. ATOM 514 CB THR B 69 9.179 -54.603 -5.918 1.0021.88 C
670. ATOM 515 OG1 THR B 69 9.609 -55.403 -4.825 1.0024.78 O
671. ATOM 516 CG2 THR B 69 8.475 -55.505 -6.942 1.0023.56 C
672. ATOM 517 C THR B 69 9.922 -53.079 -7.727 1.00 19.21 C
673. ATOM 518 O THR B 69 9.320 -52.021 -7.536 1.0018.98 O
674. ATOM 519 N ILE B 70 10.124 -53.576 -8.954 1.00 16.84 N
675. ATOM 520 CA ILE B 70 9.609 -52.902 -10.146 1.00 16.20 C
676. ATOM 521 CB ILE B 70 10.739 -52.656 -11.166 1.00 16.14 C
677. ATOM 522 CG1 ILE B 70 10.272 -51.810 -12.348 1.00 15.75 C
678. ATOM 523 CD1 ILE B 70 11.401 -51.450 -13.298 1.00 15.92 C
679. ATOM 524 CG2 ILE B 70 11.310 -53.979 -11.649 1.00 16.32 C
680. ATOM 525 C ILE B 70 8.428 -53.704 -10.747 1.00 16.21 C
681. ATOM 526 O ILE B 70 8.455 -54.941 -10.774 1.00 17.52 O
682. ATOM 527 N SER B 71 7.380 -52.990 -11.173 1.00 16.42 N
683. ATOM 528 CA SER B 71 6.136 -53.620 -11.689 1.00 15.59 C
684. ATOM 529 CB SER B 71 5.214 -54.035 -10.512 1.00 16.25 C
685. ATOM 530 OG SER B 71 4.810 -52.875 -9.783 1.0015.39 O
686. ATOM 531 C SER B 71 5.408 -52.644 -12.595 1.00 15.64 C
687. ATOM 532 O SER B 71 5.807 -51.478 -12.698 1.00 16.16 O
688. ATOM 533 N GLN B 72 4.333 -53.108 -13.252 1.00 14.78 N
689. ATOM 534 CA GLN B 72 3.487 -52.239 -14.081 1.00 15.53 C
690. ATOM 535 CB GLN B 72 3.856 -52.379 -15.572 1.00 15.72 C
691. ATOM 536 CG GLN B 72 3.673 -53.794 -16.094 1.00 15.78 C
692. ATOM 537 CD GLN B 72 4.206 -53.970 -17.506 1.00 15.94 C
693. ATOM 538 OE1 GLN B 72 4.360 -53.002 -18.259 1.00 16.15 O
694. ATOM 539 NE2 GLN B 72 4.452 -55.206 -17.871 1.00 15.38 N
695. ATOM 540 C GLN B 72 2.005 -52.554 -13.862 1.00 15.64 C
696. ATOM 541 O GLN B 72 1.666 -53.593 -13.311 1.00 15.43 O
697. ATOM 542 N ASN B 73 1.125 -51.638 -14.271 1.00 16.36 N
698. ATOM 543 CA ASN B 73 -0.304 -51.881 -14.181 1.00 17.73 C
699. ATOM 544 CB ASN B 73 -1.077 -50.578 -13.986 1.00 18.04 C
700. ATOM 545 CG ASN B 73 -0.959 -49.609 -15.150 1.00 18.09 C
701. ATOM 546 OD1 ASN B 73 -0.230 -49.831 -16.124 1.00 17.69 O
702. ATOM 547 ND2 ASN B 73 -1.706 -48.508 -15.052 1.00 18.75 N
703. ATOM 548 C ASN B 73 -0.777 -52.677 -15.417 1.00 18.55 C
704. ATOM 549 O ASN B 73 -0.004 -52.898 -16.348 1.00 17.00 O
705. ATOM 550 N ASN B 74 -2.028 -53.125 -15.383 1.00 20.34 N
706. ATOM 551 CA ASN B 74 -2.612 -53.918 -16.470 1.00 21.25 C
707. ATOM 552 CB ASN B 74 -4.070 -54.287 -16.157 1.00 23.53 C
708. ATOM 553 CG ASN B 74 -4.189 -55.574 -15.382 1.00 24.79 C
709. ATOM 554 OD1 ASN B 74 -3.260 -56.385 -15.350 1.00 27.23 O
710. ATOM 555 ND2 ASN B 74 -5.337 -55.786 -14.782 1.00 26.75 N
711. ATOM 556 C ASN B 74 -2.568 -53.253 -17.826 1.00 22.82 C
712. ATOM 557 O ASN B 74 -2.313 -53.908 -18.828 1.00 23.49 O
713. ATOM 558 N ALA B 75 -2.827 -51.950 -17.875 1.00 23.97 N
714. ATOM 559 CA ALA B 75 -2.851 -51.240 -19.154 1.00 23.21 C
715. ATOM 560 CB ALA B 75 -3.664 -49.951 -19.041 1.00 24.60 C
716. ATOM 561 C ALA B 75 -1.439 -50.947 -19.632 1.00 21.68 C
717. ATOM 562 O ALA B 75 -1.266 -50.528 -20.776 1.00 21.06 O
718. ATOM 563 N LYS B 76 -0.459 -51.146 -18.732 1.00 21.50 N
719. ATOM 564 CA LYS B 76 0.983 -50.840 -18.905 1.00 21.41 C
720. ATOM 565 CB LYS B 76 1.605 -51.748 -19.935 1.00 22.79 C
721. ATOM 566 CG LYS B 76 1.313 -53.210 -19.626 1.00 22.57 C
722. ATOM 567 CD LYS B 76 1.724 -54.117 -20.735 1.00 23.55 C
723. ATOM 568 CE LYS B 76 1.619 -55.560 -20.276 1.00 22.59 C
724. ATOM 569 NZ LYS B 76 1.867 -56.510 -21.372 1.00 23.60 N
725. ATOM 570 C LYS B 76 1.254 -49.382 -19.209 1.00 21.42 C
726. ATOM 571 O LYS B 76 2.174 -49.049 -19.925 1.00 22.81 O
727. ATOM 572 N SER B 77 0.414 -48.519 -18.671 1.00 20.46 N
728. ATOM 573 CA SER B 77 0.589 -47.084 -18.810 1.00 20.92 C
729. ATOM 574 CB SER B 77 -0.781 -46.416 -18.943 1.00 21.55 C
730. ATOM 575 OG SER B 77 -1.649 -46.860 -17.916 1.00 22.48 O
731. ATOM 576 C SER B 77 1.311 -46.528 -17.591 1.00 19.74 C
732. ATOM 577 O SER B 77 1.610 -45.337 -17.531 1.00 20.64 O
733. ATOM 578 N THR B 78 1.533 -47.383 -16.600 1.00 19.09 N
734. ATOM 579 CA THR B 78 2.195 -46.963 -15.369 1.00 18.76 C
735. ATOM 580 CB THR B 78 1.189 -46.639 -14.254 1.00 19.47 C
736. ATOM 581 OG1 THR B 78 0.177 -45.738 -14.748 1.00 20.06 O
737. ATOM 582 CG2 THR B 78 1.916 -45.999 -13.048 1.00 20.31 C
738. ATOM 583 C THR B 78 3.173 -48.021 -14.883 1.00 17.65 C
739. ATOM 584 O THR B 78 2.856 -49.193 -14.837 1.00 17.79 O
740. ATOM 585 N VAL B 79 4.399 -47.594 -14.575 1.00 16.96 N
741. ATOM 586 CA VAL B 79 5.432 -48.479 -14.077 1.00 16.55 C
742. ATOM 587 CB VAL B 79 6.682-48.460 -14.992 1.00 18.41 C
743. ATOM 588 CG1 VAL B 79 7.827 -49.249 -14.373 1.00 19.56 C
744. ATOM 589 CG2 VAL B 79 6.342 -49.026 -16.359 1.00 18.74 C
745. ATOM 590 C VAL B 79 5.786 -47.981 -12.667 1.00 16.27 C
746. ATOM 591 O VAL B 79 5.891 -46.769 -12.438 1.00 16.51 O
747. ATOM 592 N TYR B 80 5.947 -48.904 -11.737 1.00 15.05 N
748. ATOM 593 CA TYR B 80 6.168 -48.558 -10.330 1.00 14.80 C
749. ATOM 594 CB TYR B 80 5.137 -49.271 -9.432 1.0014.90 C
750. ATOM 595 CG TYR B 80 3.709 -49.074 -9.876 1.0015.53 C
751. ATOM 596 CD1 TYR B 80 3.005 -47.929 -9.530 1.0016.14 C
752. ATOM 597 CE1 TYR B 80 1.686 -47.738 -9.949 1.0017.20 C
753. ATOM 598 CZ TYR B 80 1.071 -48.701 -10.733 1.00 16.98 C
754. ATOM 599 OH TYR B 80 -0.225 -48.510 -11.154 1.00 18.69 O
755. ATOM 600 CE2 TYR B 80 1.752 -49.848 -11.091 1.00 16.42 C
756. ATOM 601 CD2 TYR B 80 3.060 -50.033 -10.672 1.00 15.69 C
757. ATOM 602 C TYR B 80 7.540 -48.984 -9.853 1.00 14.94 C
758. ATOM 603 O TYR B 80 8.087 -49.983 -10.315 1.00 16.44 O
759. ATOM 604 N LEU B 81 8.074 -48.237 -8.883 1.0014.27 N
760. ATOM 605 CA LEU B 81 9.189 -48.681 -8.048 1.0014.11 C
761. ATOM 606 CB LEU B 81 10.426 -47.799 -8.247 1.00 14.31 C
762. ATOM 607 CG LEU B 81 11.712 -48.297 -7.606 1.00 14.93 C
763. ATOM 608 CD1 LEU B 81 12.212 -49.566 -8.273 1.00 14.59 C
764. ATOM 609 CD2 LEU B 81 12.821 -47.246 -7.642 1.00 14.49 C
765. ATOM 610 C LEU B 81 8.737 -48.579 -6.589 1.00 14.94 C
766. ATOM 611 O LEU B 81 8.603 -47.476 -6.049 1.0014.72 O
767. ATOM 612 N GLN B 82 8.509 -49.732 -5.975 1.0015.49 N
768. ATOM 613 CA GLN B 82 8.174 -49.824 -4.542 1.0016.51 C
769. ATOM 614 CB GLN B 82 7.335 -51.065 -4.244 1.0017.98 C
770. ATOM 615 CG GLN B 82 6.904 -51.205 -2.769 1.0018.22 C
771. ATOM 616 CD GLN B 82 6.116 -50.016 -2.257 1.0018.98 C
772. ATOM 617 OE1 GLN B 82 5.168 -49.566 -2.897 1.0020.80 O
773. ATOM 618 NE2 GLN B 82 6.499 -49.497 -1.090 1.0019.88 N
774. ATOM 619 C GLN B 82 9.475 -49.896 -3.752 1.00 16.23 C
775. ATOM 620 O GLN B 82 10.270 -50.802 -3.954 1.00 15.97 O
776. ATOM 621 N MET B 83 9.710 -48.907 -2.895 1.0016.19 N
777. ATOM 622 CA MET B 83 10.989 -48.772 -2.210 1.00 16.67 C
778. ATOM 623 CB MET B 83 11.574 -47.372 -2.450 1.00 18.60 C
779. ATOM 624 CG MET B 83 11.799 -47.031 -3.917 1.00 21.15 C
780. ATOM 625 SD MET B 83 12.238 -45.287 -4.142 1.00 25.44 S
781. ATOM 626 CE MET B 83 13.941 -45.398 -3.805 1.00 24.42 C
782. ATOM 627 C MET B 83 10.746 -49.003 -0.727 1.00 16.09 C
783. ATOM 628 O MET B 83 10.226 -48.124 -0.040 1.00 15.79 O
784. ATOM 629 N ASN B 84 11.064 -50.197 -0.260 1.00 15.52 N
785. ATOM 630 CA ASN B 84 11.010 -50.493 1.178 1.0016.47 C
786. ATOM 631 CB ASN B 84 10.338 -51.845 1.407 1.0016.63 C
787. ATOM 632 CG ASN B 84 8.925 -51.905 0.848 1.00 17.07 C
788. ATOM 633 OD1 ASN B 84 8.223 -50.899 0.731 1.00 17.82 O
789. ATOM 634 ND2 ASN B 84 8.493 -53.092 0.520 1.00 18.25 N
790. ATOM 635 C ASN B 84 12.389 -50.459 1.841 1.00 16.31 C
791. ATOM 636 O ASN B 84 13.433 -50.469 1.162 1.0016.40 O
792. ATOM 637 N SER B 85 12.382 -50.416 3.174 1.0016.79 N
793. ATOM 638 CA SER B 85 13.604 -50.473 3.993 1.0017.66 C
794. ATOM 639 CB SER B 85 14.240 -51.874 3.929 1.0018.20 C
795. ATOM 640 OG SER B 85 13.361 -52.851 4.465 1.0020.17 O
796. ATOM 641 C SER B 85 14.626 -49.450 3.539 1.00 16.86 C
797. ATOM 642 O SER B 85 15.794 -49.773 3.346 1.0017.10 O
798. ATOM 643 N LEU B 86 14.173 -48.216 3.352 1.0016.76 N
799. ATOM 644 CA LEU B 86 15.017 -47.190 2.787 1.0016.15 C
800. ATOM 645 CB LEU B 86 14.187 -45.950 2.436 1.0016.39 C
801. ATOM 646 CG LEU B 86 13.457 -46.011 1.084 1.0016.32 C
802. ATOM 647 CD1 LEU B 86 12.314 -45.010 1.049 1.0016.24 C
803. ATOM 648 CD2 LEU B 86 14.406 -45.757 -0.076 1.00 16.77 C
804. ATOM 649 C LEU B 86 16.177 -46.874 3.735 1.00 15.86 C
805. ATOM 650 O LEU B 86 16.036 -46.941 4.949 1.0015.36 O
806. ATOM 651 N LYS B 87 17.328 -46.567 3.149 1.0016.68 N
807. ATOM 652 CA LYS B 87 18.550 -46.251 3.878 1.0017.81 C
808. ATOM 653 CB LYS B 87 19.614 -47.314 3.583 1.0021.57 C
809. ATOM 654 CG LYS B 87 19.134 -48.732 3.851 1.0023.34 C
810. ATOM 655 CD LYS B 87 20.242 -49.760 3.748 1.0024.90 C
811. ATOM 656 CE LYS B 87 20.825 -49.829 2.356 1.00 25.71 C
812. ATOM 657 NZ LYS B 87 21.875 -50.869 2.259 1.0026.62 N
813. ATOM 658 C LYS B 87 19.049 -44.882 3.419 1.00 16.71 C
814. ATOM 659 O LYS B 87 18.719 -44.448 2.329 1.0014.96 O
815. ATOM 660 N PRO B 88 19.851 -44.188 4.250 1.0016.53 N
816. ATOM 661 CA PRO B 88 20.342 -42.875 3.838 1.0016.43 C
817. ATOM 662 CB PRO B 88 21.310 -42.493 4.969 1.0016.67 C
818. ATOM 663 CG PRO B 88 20.685 -43.130 6.170 1.0016.07 C
819. ATOM 664 CD PRO B 88 20.157 -44.455 5.671 1.0016.17 C
820. ATOM 665 C PRO B 88 21.043 -42.884 2.500 1.00 16.94 C
821. ATOM 666 O PRO B 88 20.899 -41.930 1.736 1.0017.05 O
822. ATOM 667 N GLU B 89 21.758 -43.958 2.180 1.0017.60 N
823. ATOM 668 CA GLU B 89 22.453 -44.017 0.896 1.0018.92 C
824. ATOM 669 CB GLU B 89 23.483 -45.144 0.899 1.0023.19 C
825. ATOM 670 CG GLU B 89 22.906 -46.544 0.874 1.0025.29 C
826. ATOM 671 CD GLU B 89 23.978 -47.597 1.098 1.0029.60 C
827. ATOM 672 OE1 GLU B 89 23.634 -48.771 1.363 1.0031.83 O
828. ATOM 673 OE2 GLU B 89 25.175 -47.238 1.009 1.0032.02 O
829. ATOM 674 C GLU B 89 21.522 -44.135 -0.328 1.00 16.89 C
830. ATOM 675 O GLU B 89 21.972 -44.016 -1.477 1.00 16.27 O
831. ATOM 676 N ASP B 90 20.233 -44.369 -0.103 1.00 15.04 N
832. ATOM 677 CA ASP B 90 19.271 -44.339 -1.202 1.00 13.44 C
833. ATOM 678 CB ASP B 90 18.030 -45.144 -0.876 1.00 13.54 C
834. ATOM 679 CG ASP B 90 18.313 -46.607 -0.630 1.00 14.36 C
835. ATOM 680 OD1 ASP B 90 19.045 -47.255 -1.425 1.00 14.44 O
836. ATOM 681 OD2 ASP B 90 17.758 -47.121 0.360 1.0015.60 O
837. ATOM 682 C ASP B 90 18.830 -42.915 -1.614 1.00 12.95 C
838. ATOM 683 O ASP B 90 18.080 -42.747 -2.591 1.00 11.97 O
839. ATOM 684 N THR B 91 19.278 -41.905 -0.873 1.00 12.60 N
840. ATOM 685 CA THR B 91 18.913 -40.524 -1.162 1.00 11.43 C
841. ATOM 686 CB THR B 91 19.483 -39.578 -0.073 1.00 11.18 C
842. ATOM 687 OG1 THR B 91 18.879 -39.874 1.196 1.0010.61 O
843. ATOM 688 CG2 THR B 91 19.222 -38.124 -0.441 1.00 10.85 C
844. ATOM 689 C THR B 91 19.430 -40.162 -2.554 1.00 11.77 C
845. ATOM 690 O THR B 91 20.616 -40.363 -2.858 1.00 11.62 O
846. ATOM 691 N ALA B 92 18.533 -39.649 -3.399 1.00 11.72 N
847. ATOM 692 CA ALA B 92 18.843 -39.302 -4.797 1.00 11.35 C
848. ATOM 693 CB ALA B 92 19.345 -40.532 -5.566 1.00 11.64 C
849. ATOM 694 C ALA B 92 17.629 -38.747 -5.503 1.00 11.41 C
850. ATOM 695 O ALA B 92 16.501 -38.877 -5.010 1.00 11.20 O
851. ATOM 696 N MET B 93 17.843 -38.126 -6.665 1.00 12.17 N
852. ATOM 697 CA MET B 93 16.772 -37.940 -7.657 1.00 12.70 C
853. ATOM 698 CB MET B 93 17.129 -36.819 -8.675 1.00 14.56 C
854. ATOM 699 CG MET B 93 17.090 -35.393 -8.104 1.00 17.07 C
855. ATOM 700 SD MET B 93 15.414 -34.795 -7.996 1.00 23.21 S
856. ATOM 701 CE MET B 93 14.931 -34.608 -9.723 1.00 21.77 C
857. ATOM 702 C MET B 93 16.591 -39.254 -8.398 1.00 12.40 C
858. ATOM 703 O MET B 93 17.580 -39.840 -8.850 1.00 11.81 O
859. ATOM 704 N TYR B 94 15.351 -39.704 -8.530 1.00 11.43 N
860. ATOM 705 CA TYR B 94 15.032 -40.971 -9.203 1.00 11.70 C
861. ATOM 706 CB TYR B 94 14.172 -41.875 -8.337 1.00 11.57 C
862. ATOM 707 CG TYR B 94 14.919 -42.588 -7.249 1.00 11.75 C
863. ATOM 708 CD1 TYR B 94 15.465 -41.884 -6.173 1.00 11.96 C
864. ATOM 709 CE1 TYR B 94 16.185 -42.535 -5.169 1.00 11.87 C
865. ATOM 710 CZ TYR B 94 16.361 -43.906 -5.230 1.00 12.15 C
866. ATOM 711 OH TYR B 94 17.070 -44.576 -4.231 1.00 11.69 O
867. ATOM 712 CE2 TYR B 94 15.827 -44.610 -6.281 1.00 11.92 C
868. ATOM 713 CD2 TYR B 94 15.123 -43.966 -7.285 1.00 11.98 C
869. ATOM 714 C TYR B 94 14.329 -40.677 -10.496 1.00 11.90 C
870. ATOM 715 O TYR B 94 13.400-39.829 -10.546 1.00 11.68 O
871. ATOM 716 N TYR B 95 14.783 -41.361 -11.547 1.00 12.12 N
872. ATOM 717 CA TYR B 95 14.279 -41.160 -12.884 1.00 12.61 C
873. ATOM 718 CB TYR B 95 15.405 -40.702 -13.820 1.00 12.78 C
874. ATOM 719 CG TYR B 95 15.968 -39.377 -13.440 1.00 13.01 C
875. ATOM 720 CD1 TYR B 95 16.988 -39.297 -12.505 1.00 14.19 C
876. ATOM 721 CE1 TYR B 95 17.514 -38.073 -12.119 1.00 14.98 C
877. ATOM 722 CZ TYR B 95 17.005 -36.926 -12.651 1.00 15.57 C
878. ATOM 723 OH TYR B 95 17.546 -35.709 -12.240 1.00 15.81 O
879. ATOM 724 CE2 TYR B 95 15.974 -36.988 -13.583 1.00 14.91 C
880. ATOM 725 CD2 TYR B 95 15.475 -38.217 -13.976 1.00 14.73 C
881. ATOM 726 C TYR B 95 13.769 -42.446 -13.460 1.00 13.16 C
882. ATOM 727 O TYR B 95 14.412 -43.506 -13.336 1.00 13.63 O
883. ATOM 728 N CYS B 96 12.657 -42.338 -14.160 1.00 13.88 N
884. ATOM 729 CA ACYS B 96 12.282 -43.446 -15.031 0.50 13.60 C
885. ATOM 730 CA BCYS B 96 12.157 -43.346 -15.056 0.50 14.18 C
886. ATOM 731 CB ACYS B 96 10.781 -43.793 -15.007 0.50 14.44 C
887. ATOM 732 CB BCYS B 96 10.664 -43.079 -15.175 0.50 15.46 C
888. ATOM 733 SG ACYS B 96 9.647 -42.551 -15.650 0.50 13.87 S
889. ATOM 734 SG BCYS B 96 9.802 -44.251 -16.186 0.50 17.13 S
890. ATOM 735 C CYS B 96 12.803 -43.173 -16.433 1.00 13.71 C
891. ATOM 736 O CYS B 96 12.926 -42.028 -16.882 1.00 13.13 O
892. ATOM 737 N ALA B 97 13.180 -44.268 -17.110 1.00 13.03 N
893. ATOM 738 CA ALA B 97 13.742 -44.218 -18.456 1.00 12.64 C
894. ATOM 739 CB ALA B 97 15.255 -44.388 -18.403 1.00 13.23 C
895. ATOM 740 C ALA B 97 13.093 -45.323 -19.281 1.00 11.75 C
896. ATOM 741 O ALA B 97 12.683 -46.337 -18.718 1.00 10.82 O
897. ATOM 742 N ALA B 98 12.995 -45.121 -20.602 1.00 12.00 N
898. ATOM 743 CA ALA B 98 12.398 -46.102 -21.505 1.00 11.98 C
899. ATOM 744 CB ALA B 98 10.933 -45.784 -21.733 1.00 12.03 C
900. ATOM 745 C ALA B 98 13.101 -46.110 -22.850 1.00 11.85 C
901. ATOM 746 O ALA B 98 13.645 -45.108 -23.302 1.00 10.92 O
902. ATOM 747 N ASP B 99 13.064 -47.266 -23.463 1.00 11.47 N
903. ATOM 748 CA ASP B 99 13.529 -47.444 -24.845 1.00 11.55 C
904. ATOM 749 CB ASP B 99 15.074 -47.378 -24.932 1.00 12.29 C
905. ATOM 750 CG ASP B 99 15.551 -46.626 -26.180 1.00 13.75 C
906. ATOM 751 OD1 ASP B 99 16.484 -45.780 -26.082 1.00 12.59 O
907. ATOM 752 OD2 ASP B 99 14.964 -46.853 -27.273 1.00 14.32 O
908. ATOM 753 C ASP B 99 12.976 -48.742 -25.405 1.00 11.16 C
909. ATOM 754 O ASP B 99 12.173 -49.439 -24.768 1.00 10.74 O
910. ATOM 755 N SER B100 13.422 -49.093 -26.601 1.00 10.67 N
911. ATOM 756 CA SER B100 12.838 -50.192 -27.327 1.00 10.55 C
912. ATOM 757 CB SER B100 12.791 -49.804 -28.796 1.00 10.58 C
913. ATOM 758 OG SER B100 14.089 -49.456 -29.268 1.00 11.44 O
914. ATOM 759 C SER B 100 13.563 -51.526 -27.187 1.00 10.80 C
915. ATOM 760 O SER B100 13.195 -52.499 -27.855 1.00 10.85 O
916. ATOM 761 N PHE B101 14.610 -51.571 -26.375 1.00 10.27 N
917. ATOM 762 CA PHE B101 15.510 -52.736 -26.384 1.00 10.73 C
918. ATOM 763 CB PHE B101 16.707 -52.541 -25.452 1.00 11.13 C
919. ATOM 764 CG PHE B101 17.423 -51.258 -25.675 1.00 11.28 C
920. ATOM 765 CD1 PHE B101 17.927 -50.943 -26.933 1.00 12.14 C
921. ATOM 766 CE1 PHE B101 18.576 -49.741 -27.144 1.00 12.55 C
922. ATOM 767 CZ PHE B101 18.700 -48.834 -26.102 1.00 12.34 C
923. ATOM 768 CE2 PHE B101 18.210 -49.131 -24.856 1.00 12.68 C
924. ATOM 769 CD2 PHE B101 17.579 -50.344 -24.639 1.00 11.87 C
925. ATOM 770 C PHE B 101 14.764 -54.002 -25.981 1.00 10.52 C
926. ATOM 771 O PHE B101 14.155 -54.043 -24.922 1.00 10.81 O
927. ATOM 772 N GLU B102 14.883 -55.046 -26.799 1.00 10.91 N
928. ATOM 773 CA GLU B102 14.446 -56.374 -26.404 1.00 10.99 C
929. ATOM 774 CB GLU B102 14.421 -57.296 -27.627 1.00 11.68 C
930. ATOM 775 CG GLU B102 13.426 -56.861 -28.671 1.00 12.89 C
931. ATOM 776 CD GLU B102 12.006 -57.208 -28.341 1.00 14.16 C
932. ATOM 777 OE1 GLU B102 11.716 -57.668 -27.214 1.00 15.42 O
933. ATOM 778 OE2 GLU B102 11.165 -57.006 -29.249 1.00 16.47 O
934. ATOM 779 C GLU B 102 15.455 -56.929 -25.407 1.00 10.74 C
935. ATOM 780 O GLU B102 16.562 -56.394 -25.230 1.00 10.59 O
936. ATOM 781 N ASP B103 15.067 -58.002 -24.737 1.00 10.37 N
937. ATOM 782 CA ASP B103 16.046 -58.756 -23.966 1.00 10.53 C
938. ATOM 783 CB ASP B103 15.367 -59.617 -22.870 1.00 10.75 C
939. ATOM 784 CG ASP B103 15.261 -58.897 -21.523 1.00 11.55 C
940. ATOM 785 OD1 ASP B103 16.184 -58.099 -21.199 1.00 11.03 O
941. ATOM 786 OD2 ASP B103 14.301 -59.160 -20.738 1.00 11.73 O
942. ATOM 787 C ASP B 103 16.880 -59.661 -24.876 1.00 10.74 C
943. ATOM 788 O ASP B103 16.421 -60.055 -25.970 1.00 11.04 O
944. ATOM 789 N PRO B104 18.098 -60.031 -24.440 1.00 10.05 N
945. ATOM 790 CA PRO B104 18.780 -59.687 -23.204 1.00 10.19 C
946. ATOM 791 CB PRO B104 19.926 -60.711 -23.156 1.00 10.36 C
947. ATOM 792 CG PRO B104 20.263 -60.922 -24.563 1.00 9.98 C
948. ATOM 793 CD PRO B104 18.929 -60.929 -25.274 1.00 10.38 C
949. ATOM 794 C PRO B 104 19.362 -58.288 -23.108 1.00 9.92 C
950. ATOM 795 O PRO B104 19.758 -57.899 -22.038 1.00 9.28 O
951. ATOM 796 N THR B105 19.474 -57.544 -24.205 1.00 9.58 N
952. ATOM 797 CA THR B105 20.072 -56.210 -24.132 1.00 10.80 C
953. ATOM 798 CB THR B105 20.020 -55.512 -25.517 1.00 10.60 C
954. ATOM 799 OG1 THR B105 20.878 -56.203 -26.442 1.00 11.24 O
955. ATOM 800 CG2 THR B105 20.487 -54.059 -25.419 1.00 11.45 C
956. ATOM 801 C THR B 105 19.438 -55.326 -23.048 1.00 10.25 C
957. ATOM 802 O THR B105 20.120 -54.677 -22.309 1.00 10.44 O
958. ATOM 803 N CYS B106 18.114 -55.309 -22.968 1.00 10.48 N
959. ATOM 804 CA CYS B106 17.411 -54.489 -21.969 1.00 10.43 C
960. ATOM 805 CB CYS B106 15.905 -54.724 -22.076 1.00 10.55 C
961. ATOM 806 SG CYS B106 14.963 -53.745 -20.902 1.00 11.56 S
962. ATOM 807 C CYS B 106 17.954 -54.769 -20.549 1.00 9.78 C
963. ATOM 808 O CYS B106 18.262 -53.848 -19.788 1.00 10.64 O
964. ATOM 809 N THR B107 18.075 -56.040 -20.191 1.00 10.32 N
965. ATOM 810 CA THR B107 18.643 -56.418 -18.892 1.00 10.56 C
966. ATOM 811 CB THR B107 18.538 -57.947 -18.661 1.00 11.03 C
967. ATOM 812 OG1 THR B107 17.155 -58.345 -18.797 1.00 10.55 O
968. ATOM 813 CG2 THR B107 19.028 -58.312 -17.282 1.00 11.41 C
969. ATOM 814 C THR B 107 20.093 -55.984 -18.702 1.00 10.77 C
970. ATOM 815 O THR B107 20.486 -55.573 -17.600 1.00 10.58 O
971. ATOM 816 N LEU B108 20.898 -56.149 -19.748 1.00 11.35 N
972. ATOM 817 CA LEU B108 22.322 -56.012 -19.614 1.00 12.00 C
973. ATOM 818 CB LEU B108 23.040 -56.923 -20.602 1.00 12.13 C
974. ATOM 819 CG LEU B108 22.748 -58.401 -20.367 1.00 11.81 C
975. ATOM 820 CD1 LEU B108 23.311 -59.175 -21.524 1.00 12.14 C
976. ATOM 821 CD2 LEU B108 23.270 -58.912 -19.031 1.00 12.20 C
977. ATOM 822 C LEU B 108 22.850 -54.592 -19.749 1.00 13.16 C
978. ATOM 823 O LEU B108 23.966 -54.335 -19.286 1.00 12.99 O
979. ATOM 824 N VAL B109 22.063 -53.679 -20.325 1.00 14.66 N
980. ATOM 825 CA VAL B109 22.520 -52.291 -20.558 1.00 15.19 C
981. ATOM 826 CB VAL B109 22.035 -51.667 -21.899 1.00 16.58 C
982. ATOM 827 CG1 VAL B109 22.489 -52.532 -23.041 1.00 19.68 C
983. ATOM 828 CG2 VAL B109 20.525 -51.404 -21.916 1.00 16.72 C
984. ATOM 829 C VAL B 109 22.168 -51.403 -19.396 1.00 15.08 C
985. ATOM 830 O VAL B109 21.028 -50.995 -19.212 1.00 17.38 O
986. ATOM 831 N THR B110 23.185 -51.084 -18.608 1.00 14.35 N
987. ATOM 832 CA THR B110 23.004 -50.308 -17.398 1.00 14.83 C
988. ATOM 833 CB THR B110 23.859 -50.907 -16.259 1.00 15.57 C
989. ATOM 834 OG1 THR B110 25.219 -50.966 -16.679 1.00 16.26 O
990. ATOM 835 CG2 THR B110 23.398 -52.307 -15.936 1.00 16.95 C
991. ATOM 836 C THR B 110 23.378 -48.851 -17.576 1.00 14.28 C
992. ATOM 837 O THR B110 23.092 -48.047 -16.696 1.00 15.03 O
993. ATOM 838 N SER B111 24.074 -48.486 -18.663 1.00 13.96 N
994. ATOM 839 CA ASER B111 24.471 -47.097 -18.866 0.50 13.40 C
995. ATOM 840 CA BSER B111 24.483 -47.098 -18.857 0.50 13.74 C
996. ATOM 841 CB ASER B111 25.506 -46.996 -19.975 0.50 13.29 C
997. ATOM 842 CB BSER B111 25.578 -47.007 -19.925 0.50 14.02 C
998. ATOM 843 OG ASER B 111 25.767-45.642 -20.264 0.50 12.70 O
999. ATOM 844 OG BSER B111 26.660 -47.897 -19.644 0.50 14.26 O
1000. ATOM 845 C SER B 111 23.289 -46.206 -19.235 1.00 13.45 C
1001. ATOM 846 O SER B111 22.520 -46.533 -20.133 1.00 12.26 O
1002. ATOM 847 N SER B112 23.159 -45.066 -18.565 1.00 13.63 N
1003. ATOM 848 CA SER B112 22.113 -44.082 -18.893 1.00 13.03 C
1004. ATOM 849 CB SER B112 22.164 -42.892 -17.940 1.00 14.01 C
1005. ATOM 850 OG SER B112 23.414 -42.221 -18.003 1.00 14.35 O
1006. ATOM 851 C SER B 112 22.190 -43.578 -20.343 1.00 12.91 C
1007. ATOM 852 O SER B112 21.167 -43.230 -20.929 1.00 13.03 O
1008. ATOM 853 N GLY B113 23.394 -43.537 -20.911 1.00 12.30 N
1009. ATOM 854 CA GLY B 113 23.579 -43.187 -22.316 1.00 12.22 C
1010. ATOM 855 C GLY B 113 22.809 -43.978 -23.342 1.00 12.52 C
1011. ATOM 856 O GLY B113 22.606 -43.493 -24.460 1.00 12.28 O
1012. ATOM 857 N ALA B114 22.413 -45.215 -22.997 1.00 12.06 N
1013. ATOM 858 CA ALA B114 21.680 -46.087 -23.923 1.00 12.44 C
1014. ATOM 859 CB ALA B114 21.686 -47.510 -23.420 1.00 12.39 C
1015. ATOM 860 C ALA B 114 20.233 -45.627 -24.123 1.00 12.57 C
1016. ATOM 861 O ALA B114 19.634 -45.915 -25.163 1.00 13.19 O
1017. ATOM 862 N PHE B115 19.648 -45.013 -23.097 1.00 11.82 N
1018. ATOM 863 CA PHE B115 18.205 -44.783 -23.061 1.00 12.40 C
1019. ATOM 864 CB PHE B115 17.635 -44.909 -21.639 1.00 11.85 C
1020. ATOM 865 CG PHE B 115 17.608 -46.327 -21.114 1.00 11.96 C
1021. ATOM 866 CD1 PHE B115 16.438 -47.092 -21.156 1.00 12.27 C
1022. ATOM 867 CE1 PHE B115 16.439 -48.400 -20.701 1.00 12.79 C
1023. ATOM 868 CZ PHE B115 17.608 -48.974 -20.225 1.00 12.79 C
1024. ATOM 869 CE2 PHE B115 18.790 -48.238 -20.236 1.00 12.69 C
1025. ATOM 870 CD2 PHE B115 18.784 -46.925 -20.672 1.00 12.18 C
1026. ATOM 871 C PHE B 115 17.874 -43.403 -23.614 1.00 13.25 C
1027. ATOM 872 O PHE B115 18.415 -42.388 -23.169 1.00 13.33 O
1028. ATOM 873 N GLN B116 16.924 -43.360 -24.548 1.00 13.54 N
1029. ATOM 874 CA GLN B116 16.535 -42.117 -25.179 1.00 14.50 C
1030. ATOM 875 CB GLN B116 16.225 -42.341 -26.661 1.00 15.91 C
1031. ATOM 876 CG GLN B116 14.821 -42.821 -27.000 1.00 17.27 C
1032. ATOM 877 CD GLN B116 14.646 -43.017 -28.510 1.00 19.61 C
1033. ATOM 878 OE1 GLN B116 14.387 -42.072 -29.236 1.00 19.51 O
1034. ATOM 879 NE2 GLN B116 14.792 -44.242 -28.971 1.00 20.53 N
1035. ATOM 880 C GLN B 116 15.410 -41.354 -24.491 1.00 14.33 C
1036. ATOM 881 O GLN B116 15.359 -40.130 -24.582 1.00 14.12 O
1037. ATOM 882 N TYR B117 14.543 -42.050 -23.764 1.00 14.08 N
1038. ATOM 883 CA TYR B117 13.429 -41.418 -23.100 1.00 13.80 C
1039. ATOM 884 CB TYR B117 12.098 -42.095 -23.486 1.00 13.80 C
1040. ATOM 885 CG TYR B117 11.845 -42.144 -24.966 1.00 14.36 C
1041. ATOM 886 CD1 TYR B117 11.669 -40.977 -25.684 1.00 14.82 C
1042. ATOM 887 CE1 TYR B117 11.435 -41.000 -27.041 1.00 15.07 C
1043. ATOM 888 CZ TYR B117 11.358 -42.204 -27.703 1.00 14.90 C
1044. ATOM 889 OH TYR B117 11.114 -42.205 -29.058 1.00 16.75 O
1045. ATOM 890 CE2 TYR B117 11.535 -43.394 -27.004 1.00 14.22 C
1046. ATOM 891 CD2 TYR B117 11.750 -43.359 -25.646 1.00 13.49 C
1047. ATOM 892 C TYR B 117 13.585 -41.357 -21.576 1.00 13.47 C
1048. ATOM 893 O TYR B117 13.939 -42.337 -20.929 1.00 12.47 O
1049. ATOM 894 N TRP B118 13.298 -40.190 -21.032 1.00 13.56 N
1050. ATOM 895 CA TRP B118 13.507 -39.894 -19.588 1.00 13.60 C
1051. ATOM 896 CB TRP B118 14.811 -39.089 -19.415 1.00 14.07 C
1052. ATOM 897 CG TRP B118 15.964 -39.875 -19.726 1.00 13.89 C
1053. ATOM 898 CD1 TRP B118 16.532 -40.094 -20.963 1.00 14.60 C
1054. ATOM 899 NE1 TRP B118 17.577 -40.962 -20.844 1.00 14.67 N
1055. ATOM 900 CE2 TRP B118 17.688 -41.342 -19.532 1.00 13.93 C
1056. ATOM 901 CD2 TRP B118 16.678 -40.693 -18.814 1.00 13.39 C
1057. ATOM 902 CE3 TRP B118 16.576 -40.919 -17.454 1.00 13.73 C
1058. ATOM 903 CZ3 TRP B118 17.450 -41.741 -16.858 1.00 14.19 C
1059. ATOM 904 CH2 TRP B118 18.430 -42.397 -17.587 1.00 14.11 C
1060. ATOM 905 CZ2 TRP B118 18.562 -42.219 -18.927 1.00 13.86 C
1061. ATOM 906 C TRP B 118 12.381 -39.115 -18.980 1.00 14.97 C
1062. ATOM 907 O TRP B118 11.860 -38.166 -19.592 1.00 16.19 O
1063. ATOM 908 N GLY B119 12.032 -39.487 -17.755 1.00 15.19 N
1064. ATOM 909 CA GLY B119 11.253 -38.619 -16.886 1.00 17.90 C
1065. ATOM 910 C GLY B 119 12.066 -37.448 -16.367 1.00 19.29 C
1066. ATOM 911 O GLY B119 13.280 -37.356 -16.565 1.00 18.82 O
1067. ATOM 912 N GLN B120 11.357 -36.540 -15.703 1.00 21.11 N
1068. ATOM 913 CA GLN B120 11.915 -35.316 -15.185 1.00 21.66 C
1069. ATOM 914 CB GLN B120 10.774 -34.269 -15.108 1.00 25.70 C
1070. ATOM 915 CG GLN B120 9.755 -34.460 -13.962 1.00 29.90 C
1071. ATOM 916 CD GLN B120 8.727 -35.601 -14.124 1.00 34.12 C
1072. ATOM 917 OE1 GLN B120 8.501 -36.154 -15.212 1.00 34.07 O
1073. ATOM 918 NE2 GLN B120 8.081 -35.944 -13.007 1.00 39.14 N
1074. ATOM 919 C GLN B 120 12.586 -35.500 -13.806 1.00 18.62 C
1075. ATOM 920 O GLN B120 13.267 -34.601 -13.290 1.00 18.21 O
1076. ATOM 921 N GLY B121 12.344 -36.633 -13.187 1.00 16.75 N
1077. ATOM 922 CA GLY B121 12.971 -36.968 -11.911 1.00 15.79 C
1078. ATOM 923 C GLY B 121 12.105 -36.624 -10.711 1.00 15.32 C
1079. ATOM 924 O GLY B121 11.284 -35.711 -10.783 1.00 15.26 O
1080. ATOM 925 N THR B122 12.279 -37.361 -9.624 1.00 13.78 N
1081. ATOM 926 CA THR B122 11.559 -37.085 -8.381 1.00 13.40 C
1082. ATOM 927 CB THR B122 10.245 -37.937 -8.223 1.00 14.38 C
1083. ATOM 928 OG1 THR B122 9.521 -37.481 -7.083 1.0014.86 O
1084. ATOM 929 CG2 THR B122 10.518 -39.398 -8.058 1.00 14.52 C
1085. ATOM 930 C THR B 122 12.538 -37.277 -7.219 1.00 12.33 C
1086. ATOM 931 O THR B122 13.329 -38.205 -7.221 1.00 13.01 O
1087. ATOM 932 N GLN B123 12.498 -36.395 -6.237 1.00 11.20 N
1088. ATOM 933 CA GLN B123 13.457 -36.436 -5.141 1.00 10.96 C
1089. ATOM 934 CB GLN B123 13.549 -35.061 -4.473 1.00 11.18 C
1090. ATOM 935 CG GLN B123 14.552 -34.997 -3.323 1.00 11.71 C
1091. ATOM 936 CD GLN B123 16.007 -35.136 -3.773 1.00 12.28 C
1092. ATOM 937 OE1 GLN B123 16.427 -34.565 -4.769 1.00 13.10 O
1093. ATOM 938 NE2 GLN B123 16.785 -35.881 -3.008 1.00 13.39 N
1094. ATOM 939 C GLN B 123 13.030 -37.449 -4.089 1.00 10.45 C
1095. ATOM 940 O GLN B123 11.890 -37.427 -3.640 1.00 10.03 O
1096. ATOM 941 N VAL B124 13.984 -38.251 -3.642 1.00 10.70 N
1097. ATOM 942 CA VAL B124 13.800 -39.206 -2.528 1.00 10.85 C
1098. ATOM 943 CB VAL B124 13.914 -40.674 -3.036 1.00 11.31 C
1099. ATOM 944 CG1 VAL B124 13.940 -41.670 -1.895 1.00 11.90 C
1100. ATOM 945 CG2 VAL B124 12.775 -40.982 -3.985 1.00 12.38 C
1101. ATOM 946 C VAL B 124 14.887 -38.890 -1.503 1.00 10.60 C
1102. ATOM 947 O VAL B124 16.092 -38.929 -1.811 1.00 10.84 O
1103. ATOM 948 N THR B125 14.494 -38.553 -0.294 1.00 10.57 N
1104. ATOM 949 CA THR B125 15.462 -38.248 0.731 1.0011.11 C
1105. ATOM 950 CB THR B125 15.379 -36.765 1.161 1.0010.77 C
1106. ATOM 951 OG1 THR B125 15.681 -35.928 0.032 1.0010.61 O
1107. ATOM 952 CG2 THR B125 16.365 -36.454 2.279 1.0010.98 C
1108. ATOM 953 C THR B 125 15.218 -39.157 1.897 1.00 11.76 C
1109. ATOM 954 O THR B125 14.093 -39.279 2.363 1.0011.37 O
1110. ATOM 955 N VAL B126 16.292 -39.765 2.396 1.0013.01 N
1111. ATOM 956 CA VAL B126 16.205 -40.602 3.580 1.0014.04 C
1112. ATOM 957 CB VAL B126 16.645 -42.052 3.296 1.0014.17 C
1113. ATOM 958 CG1 VAL B126 16.378 -42.922 4.531 1.0014.44 C
1114. ATOM 959 CG2 VAL B126 15.930 -42.630 2.080 1.0014.04 C
1115. ATOM 960 C VAL B 126 17.100 -39.990 4.652 1.00 15.76 C
1116. ATOM 961 O VAL B126 18.316 -39.916 4.478 1.0015.97 O
1117. ATOM 962 N SER B127 16.495 -39.518 5.731 1.0018.00 N
1118. ATOM 963 CA SER B127 17.245 -38.886 6.809 1.0020.96 C
1119. ATOM 964 CB SER B127 17.413 -37.393 6.531 1.0022.59 C
1120. ATOM 965 OG SER B127 17.975 -36.740 7.664 1.0027.08 O
1121. ATOM 966 C SER B 127 16.545 -39.078 8.149 1.00 21.28 C
1122. ATOM 967 O SER B127 15.332 -38.925 8.229 1.0022.15 O
1123. ATOM 968 N ALA A 18 32.394 -38.055 -22.849 1.00 28.08 N
1124. ATOM 969 CA ALA A 18 31.602 -39.292 -22.650 1.00 27.15 C
1125. ATOM 970 CB ALA A 18 30.163 -38.945 -22.272 1.00 28.68 C
1126. ATOM 971 C ALA A 18 31.623 -40.168 -23.910 1.00 24.13 C
1127. ATOM 972 O ALA A 18 31.998 -39.726 -24.996 1.00 24.63 O
1128. ATOM 973 N PHE A 19 31.223 -41.412 -23.739 1.00 18.95 N
1129. ATOM 974 CA PHE A 19 31.183 -42.395 -24.808 1.00 16.48 C
1130. ATOM 975 CB PHE A 19 30.728 -43.729 -24.197 1.00 16.48 C
1131. ATOM 976 CG PHE A 19 30.710 -44.882 -25.151 1.00 14.94 C
1132. ATOM 977 CD1 PHE A 19 31.820 -45.712 -25.275 1.00 14.89 C
1133. ATOM 978 CE1 PHE A 19 31.791 -46.798 -26.149 1.00 15.46 C
1134. ATOM 979 CZ PHE A 19 30.654 -47.055 -26.909 1.00 14.58 C
1135. ATOM 980 CE2 PHE A 19 29.547 -46.225 -26.803 1.00 14.93 C
1136. ATOM 981 CD2 PHE A 19 29.574 -45.150 -25.923 1.00 14.80 C
1137. ATOM 982 C PHE A 19 30.208 -41.919 -25.888 1.00 16.16 C
1138. ATOM 983 O PHE A 19 29.042 -41.643 -25.592 1.00 15.23 O
1139. ATOM 984 N THR A 20 30.691 -41.780 -27.123 1.00 15.04 N
1140. ATOM 985 CA THR A 20 29.871 -41.220 -28.199 1.00 14.98 C
1141. ATOM 986 CB THR A 20 30.300 -39.777 -28.574 1.00 18.36 C
1142. ATOM 987 OG1 THR A 20 30.290 -38.953 -27.418 1.00 18.93 O
1143. ATOM 988 CG2 THR A 20 29.330 -39.154 -29.592 1.00 17.99 C
1144. ATOM 989 C THR A 20 29.934 -42.123 -29.407 1.00 14.53 C
1145. ATOM 990 O THR A 20 31.002 -42.577 -29.810 1.00 14.49 O
1146. ATOM 991 N VAL A 21 28.762 -42.406 -29.960 1.00 13.06 N
1147. ATOM 992 CA VAL A 21 28.639 -43.113 -31.208 1.00 12.21 C
1148. ATOM 993 CB VAL A 21 27.458 -44.101 -31.173 1.00 12.44 C
1149. ATOM 994 CG1 VAL A 21 27.144 -44.630 -32.570 1.00 12.15 C
1150. ATOM 995 CG2 VAL A 21 27.741 -45.240 -30.221 1.00 12.47 C
1151. ATOM 996 C VAL A 21 28.440 -42.060 -32.300 1.00 12.07 C
1152. ATOM 997 O VAL A 21 27.711 -41.081 -32.105 1.00 11.53 O
1153. ATOM 998 N THR A 22 29.089 -42.274 -33.432 1.00 11.83 N
1154. ATOM 999 CA THR A 22 28.998 -41.352 -34.596 1.00 11.95 C
1155. ATOM 1000 CB THR A 22 30.319 -40.605 -34.812 1.00 12.69 C
1156. ATOM 1001 OG1 THR A 22 31.396 -41.550 -34.969 1.00 12.47 O
1157. ATOM 1002 CG2 THR A 22 30.625 -39.662 -33.638 1.00 12.52 C
1158. ATOM 1003 C THR A 22 28.647 -42.116 -35.849 1.00 11.88 C
1159. ATOM 1004 O THR A 22 28.738 -43.352 -35.887 1.00 11.53 O
1160. ATOM 1005 N VAL A 23 28.193 -41.395 -36.879 1.00 11.95 N
1161. ATOM 1006 CA VAL A 23 27.882 -42.003 -38.175 1.00 12.56 C
1162. ATOM 1007 CB VAL A 23 26.358 -42.082 -38.490 1.00 12.99 C
1163. ATOM 1008 CG1 VAL A 23 25.722 -40.705 -38.554 1.00 13.85 C
1164. ATOM 1009 CG2 VAL A 23 25.625 -42.942 -37.455 1.00 14.12 C
1165. ATOM 1010 C VAL A 23 28.622 -41.254 -39.294 1.00 11.30 C
1166. ATOM 1011 O VAL A 23 28.676 -40.042 -39.285 1.00 11.26 O
1167. ATOM 1012 N PRO A 24 29.231 -41.981 -40.248 1.00 11.77 N
1168. ATOM 1013 CA PRO A 24 29.814 -41.257 -41.404 1.00 11.46 C
1169. ATOM 1014 CB PRO A 24 30.635 -42.337 -42.151 1.00 11.89 C
1170. ATOM 1015 CG PRO A 24 30.180 -43.650 -41.597 1.00 12.14 C
1171. ATOM 1016 CD PRO A 24 29.575 -43.415 -40.234 1.00 11.65 C
1172. ATOM 1017 C PRO A 24 28.747 -40.661 -42.328 1.00 12.25 C
1173. ATOM 1018 O PRO A 24 29.001 -39.657 -43.020 1.00 11.85 O
1174. ATOM 1019 N LYS A 25 27.563 -41.268 -42.306 1.00 13.04 N
1175. ATOM 1020 CA LYS A 25 26.420 -40.805 -43.084 1.00 15.11 C
1176. ATOM 1021 CB LYS A 25 26.269 -41.586 -44.395 1.00 16.54 C
1177. ATOM 1022 CG LYS A 25 27.439 -41.644 -45.312 1.00 19.22 C
1178. ATOM 1023 CD LYS A 25 27.242 -42.723 -46.391 1.00 20.40 C
1179. ATOM 1024 CE LYS A 25 26.042 -42.472 -47.280 1.00 21.10 C
1180. ATOM 1025 NZ LYS A 25 26.195 -43.182 -48.590 1.00 21.30 N
1181. ATOM 1026 C LYS A 25 25.165 -41.067 -42.302 1.00 14.67 C
1182. ATOM 1027 O LYS A 25 24.971 -42.167 -41.806 1.00 14.84 O
1183. ATOM 1028 N ASP A 26 24.252 -40.108 -42.280 1.00 13.61 N
1184. ATOM 1029 CA ASP A 26 22.949 -40.330 -41.637 1.00 12.93 C
1185. ATOM 1030 CB ASP A 26 22.556 -39.117 -40.776 1.00 13.06 C
1186. ATOM 1031 CG ASP A 26 22.181 -37.895 -41.587 1.00 12.98 C
1187. ATOM 1032 OD1 ASP A 26 22.157 -37.953 -42.840 1.00 13.42 O
1188. ATOM 1033 OD2 ASP A 26 21.889 -36.852 -40.945 1.00 13.58 O
1189. ATOM 1034 C ASP A 26 21.819 -40.728 -42.605 1.00 13.29 C
1190. ATOM 1035 O ASP A 26 20.679 -40.947 -42.156 1.00 12.49 O
1191. ATOM 1036 N LEU A 27 22.144 -40.836 -43.899 1.00 13.21 N
1192. ATOM 1037 CA LEU A 27 21.183 -41.135 -44.961 1.00 14.05 C
1193. ATOM 1038 CB LEU A 27 20.605 -39.846 -45.563 1.00 16.07 C
1194. ATOM 1039 CG LEU A 27 19.685 -40.087 -46.783 1.00 16.24 C
1195. ATOM 1040 CD1 LEU A 27 18.341 -40.646 -46.339 1.00 16.91 C
1196. ATOM 1041 CD2 LEU A 27 19.509 -38.816 -47.585 1.00 17.60 C
1197. ATOM 1042 C LEU A 27 21.865 -41.943 -46.054 1.00 14.88 C
1198. ATOM 1043 O LEU A 27 22.925 -41.558 -46.553 1.00 15.28 O
1199. ATOM 1044 N TYR A 28 21.252 -43.047 -46.437 1.00 15.22 N
1200. ATOM 1045 CA TYR A 28 21.716 -43.878 -47.543 1.00 15.09 C
1201. ATOM 1046 CB TYR A 28 22.081 -45.296 -47.065 1.00 14.64 C
1202. ATOM 1047 CG TYR A 28 23.303 -45.419 -46.185 1.00 14.10 C
1203. ATOM 1048 CD1 TYR A 28 23.324 -44.898 -44.894 1.00 13.90 C
1204. ATOM 1049 CE1 TYR A 28 24.449 -45.011 -44.091 1.00 14.47 C
1205. ATOM 1050 CZ TYR A 28 25.558 -45.680 -44.570 1.00 14.76 C
1206. ATOM 1051 OH TYR A 28 26.680 -45.837 -43.780 1.00 16.77 O
1207. ATOM 1052 CE2 TYR A 28 25.554 -46.205 -45.845 1.00 15.17 C
1208. ATOM 1053 CD2 TYR A 28 24.438 -46.067 -46.642 1.00 13.96 C
1209. ATOM 1054 C TYR A 28 20.594 -44.022 -48.527 1.00 15.94 C
1210. ATOM 1055 O TYR A 28 19.452 -44.307 -48.147 1.00 15.83 O
1211. ATOM 1056 N VAL A 29 20.918 -43.835 -49.805 1.00 15.86 N
1212. ATOM 1057 CA VAL A 29 19.946 -44.018 -50.867 1.00 17.26 C
1213. ATOM 1058 CB VAL A 29 19.863 -42.779 -51.772 1.00 17.06 C
1214. ATOM 1059 CG1 VAL A 29 18.790 -42.964 -52.821 1.00 17.23 C
1215. ATOM 1060 CG2 VAL A 29 19.551 -41.559 -50.939 1.00 17.41 C
1216. ATOM 1061 C VAL A 29 20.405 -45.207 -51.681 1.00 19.08 C
1217. ATOM 1062 O VAL A 29 21.506 -45.197 -52.212 1.00 19.64 O
1218. ATOM 1063 N VAL A 30 19.564 -46.231 -51.773 1.00 20.01 N
1219. ATOM 1064 CA VAL A 30 20.007 -47.525 -52.246 1.00 21.79 C
1220. ATOM 1065 CB VAL A 30 20.079 -48.507 -51.049 1.00 22.63 C
1221. ATOM 1066 CG1 VAL A 30 20.328 -49.922 -51.514 1.00 24.21 C
1222. ATOM 1067 CG2 VAL A 30 21.168 -48.077 -50.057 1.00 23.32 C
1223. ATOM 1068 C VAL A 30 19.041 -48.033 -53.298 1.00 21.94 C
1224. ATOM 1069 O VAL A 30 17.866 -47.721 -53.258 1.00 22.01 O
1225. ATOM 1070 N GLU A 31 19.540 -48.824 -54.240 1.00 24.12 N
1226. ATOM 1071 CA GLU A 31 18.683 -49.393 -55.275 1.00 24.90 C
1227. ATOM 1072 CB GLU A 31 19.429 -49.504 -56.608 1.00 27.70 C
1228. ATOM 1073 CG GLU A 31 19.221 -48.291 -57.515 1.00 31.38 C
1229. ATOM 1074 CD GLU A 31 19.916 -48.423 -58.859 1.00 35.94 C
1230. ATOM 1075 OE1 GLU A 31 20.326 -49.554 -59.214 1.00 39.66 O
1231. ATOM 1076 OE2 GLU A 31 20.058 -47.395 -59.569 1.00 39.76 O
1232. ATOM 1077 C GLU A 31 18.127 -50.748 -54.843 1.00 24.25 C
1233. ATOM 1078 O GLU A 31 18.846 -51.591 -54.291 1.00 21.42 O
1234. ATOM 1079 N TYR A 32 16.831 -50.930 -55.083 1.00 24.03 N
1235. ATOM 1080 CA TYR A 32 16.168 -52.227 -54.943 1.00 25.39 C
1236. ATOM 1081 CB TYR A 32 14.815 -52.201 -55.668 1.00 26.95 C
1237. ATOM 1082 CG TYR A 32 14.009 -53.468 -55.507 1.00 28.88 C
1238. ATOM 1083 CD1 TYR A 32 13.255 -53.687 -54.364 1.00 29.52 C
1239. ATOM 1084 CE1 TYR A 32 12.513 -54.845 -54.202 1.00 30.82 C
1240. ATOM 1085 CZ TYR A 32 12.523 -55.803 -55.188 1.00 31.17 C
1241. ATOM 1086 OH TYR A 32 11.783 -56.947 -55.013 1.00 32.99 O
1242. ATOM 1087 CE2 TYR A 32 13.262 -55.610 -56.341 1.00 30.40 C
1243. ATOM 1088 CD2 TYR A 32 13.999-54.446 -56.495 1.00 29.43 C
1244. ATOM 1089 C TYR A 32 17.041 -53.353 -55.509 1.00 24.44 C
1245. ATOM 1090 O TYR A 32 17.653 -53.203 -56.573 1.00 23.18 O
1246. ATOM 1091 N GLY A 33 17.112 -54.471 -54.791 1.00 24.09 N
1247. ATOM 1092 CA GLY A 33 17.922 -55.621 -55.221 1.00 25.13 C
1248. ATOM 1093 C GLY A 33 19.425 -55.551 -54.961 1.00 25.76 C
1249. ATOM 1094 O GLY A 33 20.113 -56.576 -55.023 1.00 26.89 O
1250. ATOM 1095 N SER A 34 19.955 -54.358 -54.691 1.00 24.65 N
1251. ATOM 1096 CA SER A 34 21.370 -54.221 -54.369 1.00 23.89 C
1252. ATOM 1097 CB SER A 34 21.850 -52.789 -54.624 1.00 24.60 C
1253. ATOM 1098 OG SER A 34 21.417 -51.914 -53.590 1.00 26.22 O
1254. ATOM 1099 C SER A 34 21.640 -54.637 -52.915 1.00 23.06 C
1255. ATOM 1100 O SER A 34 20.724 -54.974 -52.163 1.00 21.24 O
1256. ATOM 1101 N ASN A 35 22.917 -54.639 -52.555 1.00 23.37 N
1257. ATOM 1102 CA ASN A 35 23.359 -54.889 -51.199 1.00 23.75 C
1258. ATOM 1103 CB ASN A 35 24.529 -55.870 -51.195 1.00 24.36 C
1259. ATOM 1104 CG ASN A 35 24.131 -57.260 -51.661 1.00 25.45 C
1260. ATOM 1105 OD1 ASN A 35 22.957 -57.597 -51.744 1.00 25.86 O
1261. ATOM 1106 ND2 ASN A 35 25.122 -58.072 -51.975 1.00 27.59 N
1262. ATOM 1107 C ASN A 35 23.784 -53.569 -50.576 1.00 22.93 C
1263. ATOM 1108 O ASN A 35 24.317 -52.686 -51.257 1.00 22.77 O
1264. ATOM 1109 N MET A 36 23.558 -53.452 -49.277 1.00 22.25 N
1265. ATOM 1110 CA MET A 36 23.822 -52.220 -48.547 1.00 21.32 C
1266. ATOM 1111 CB MET A 36 22.477 -51.560 -48.301 1.00 23.08 C
1267. ATOM 1112 CG MET A 36 22.408 -50.498 -47.245 1.00 26.23 C
1268. ATOM 1113 SD MET A 36 20.666 -50.139 -46.874 1.00 29.99 S
1269. ATOM 1114 CE MET A 36 20.023 -51.572 -46.035 1.00 30.74 C
1270. ATOM 1115 C MET A 36 24.500 -52.535 -47.219 1.00 18.56 C
1271. ATOM 1116 O MET A 36 24.117 -53.485 -46.517 1.00 17.46 O
1272. ATOM 1117 N THR A 37 25.489 -51.722 -46.867 1.00 16.08 N
1273. ATOM 1118 CA THR A 37 26.111 -51.801 -45.547 1.00 15.49 C
1274. ATOM 1119 CB THR A 37 27.568 -52.310 -45.639 1.00 15.24 C
1275. ATOM 1120 OG1 THR A 37 27.564 -53.611 -46.257 1.00 15.19 O
1276. ATOM 1121 CG2 THR A 37 28.217 -52.380 -44.272 1.00 16.19 C
1277. ATOM 1122 C THR A 37 26.034 -50.425 -44.903 1.00 15.37 C
1278. ATOM 1123 O THR A 37 26.505 -49.432 -45.483 1.00 15.31 O
1279. ATOM 1124 N ILE A 38 25.403 -50.356 -43.735 1.00 14.84 N
1280. ATOM 1125 CA ILE A 38 25.337 -49.111 -42.963 1.00 14.37 C
1281. ATOM 1126 CB ILE A 38 23.887 -48.682 -42.627 1.00 13.98 C
1282. ATOM 1127 CG1 ILE A 38 23.164 -49.693 -41.736 1.00 13.93 C
1283. ATOM 1128 CD1 ILE A 38 21.793 -49.194 -41.288 1.00 13.33 C
1284. ATOM 1129 CG2 ILE A 38 23.093 -48.466 -43.897 1.00 14.37 C
1285. ATOM 1130 C ILE A 38 26.195 -49.228 -41.708 1.00 14.88 C
1286. ATOM 1131 O ILE A 38 26.373 -50.333 -41.157 1.00 15.99 O
1287. ATOM 1132 N GLU A 39 26.736 -48.091 -41.267 1.00 14.36 N
1288. ATOM 1133 CA GLU A 39 27.793 -48.088 -40.250 1.00 15.31 C
1289. ATOM 1134 CB GLU A 39 29.104 -47.809 -40.987 1.00 16.56 C
1290. ATOM 1135 CG GLU A 39 30.361 -48.387 -40.422 1.00 19.28 C
1291. ATOM 1136 CD GLU A 39 31.505 -48.129 -41.381 1.00 20.06 C
1292. ATOM 1137 OE1 GLU A 39 31.967 -49.100 -42.034 1.00 21.68 O
1293. ATOM 1138 OE2 GLU A 39 31.835 -46.942 -41.555 1.00 18.05 O
1294. ATOM 1139 C GLU A 39 27.592 -47.061 -39.125 1.00 13.81 C
1295. ATOM 1140 O GLU A 39 27.205 -45.908 -39.354 1.00 15.22 O
1296. ATOM 1141 N CYS A 40 27.866 -47.493 -37.898 1.00 13.46 N
1297. ATOM 1142 CA CYS A 40 28.033 -46.602 -36.764 1.00 14.26 C
1298. ATOM 1143 CB CYS A 40 27.050 -46.948 -35.653 1.00 14.88 C
1299. ATOM 1144 SG CYS A 40 25.361 -46.493 -36.067 1.00 15.53 S
1300. ATOM 1145 C CYS A 40 29.451 -46.838 -36.284 1.00 14.89 C
1301. ATOM 1146 O CYS A 40 29.985 -47.961 -36.395 1.00 15.65 O
1302. ATOM 1147 N LYS A 41 30.084 -45.771 -35.792 1.00 14.06 N
1303. ATOM 1148 CA LYS A 41 31.412 -45.865 -35.221 1.00 13.97 C
1304. ATOM 1149 CB LYS A 41 32.332 -44.876 -35.939 1.00 13.97 C
1305. ATOM 1150 CG LYS A 41 32.506 -45.213 -37.417 1.00 15.46 C
1306. ATOM 1151 CD LYS A 41 33.407 -44.209 -38.109 1.00 16.79 C
1307. ATOM 1152 CE LYS A 41 33.596 -44.515 -39.593 1.00 18.35 C
1308. ATOM 1153 NZ LYS A 41 34.573 -45.601 -39.869 1.00 18.81 N
1309. ATOM 1154 C LYS A 41 31.375 -45.612 -33.713 1.00 12.89 C
1310. ATOM 1155 O LYS A 41 30.527 -44.880 -33.220 1.00 13.32 O
1311. ATOM 1156 N PHE A 42 32.272 -46.267 -32.985 1.00 12.66 N
1312. ATOM 1157 CA PHE A 42 32.381 -46.145 -31.539 1.00 12.98 C
1313. ATOM 1158 CB PHE A 42 31.503 -47.205 -30.847 1.00 13.06 C
1314. ATOM 1159 CG PHE A 42 31.906 -48.626 -31.121 1.00 12.92 C
1315. ATOM 1160 CD1 PHE A 42 32.668 -49.330 -30.210 1.00 14.03 C
1316. ATOM 1161 CE1 PHE A 42 33.031 -50.635 -30.459 1.00 13.16 C
1317. ATOM 1162 CZ PHE A 42 32.617 -51.270 -31.607 1.00 13.36 C
1318. ATOM 1163 CE2 PHE A 42 31.862 -50.596 -32.515 1.00 13.30 C
1319. ATOM 1164 CD2 PHE A 42 31.497 -49.281 -32.267 1.00 13.28 C
1320. ATOM 1165 C PHE A 42 33.847 -46.282 -31.088 1.00 13.64 C
1321. ATOM 1166 O PHE A 42 34.685 -46.774 -31.846 1.00 12.43 O
1322. ATOM 1167 N PRO A 43 34.153 -45.846 -29.872 1.00 15.24 N
1323. ATOM 1168 CA PRO A 43 35.542 -45.866 -29.376 1.00 16.45 C
1324. ATOM 1169 CB PRO A 43 35.418 -45.265 -27.977 1.00 17.11 C
1325. ATOM 1170 CG PRO A 43 34.150 -44.535 -27.954 1.00 17.61 C
1326. ATOM 1171 CD PRO A 43 33.290 -44.970 -29.066 1.00 16.21 C
1327. ATOM 1172 C PRO A 43 36.162 -47.273 -29.321 1.00 17.44 C
1328. ATOM 1173 O PRO A 43 35.486 -48.233 -28.931 1.00 20.94 O
1329. ATOM 1174 N VAL A 44 37.403 -47.418 -29.789 1.00 16.76 N
1330. ATOM 1175 CA VAL A 44 38.173 -48.688 -29.684 1.00 17.25 C
1331. ATOM 1176 CB VAL A 44 39.072 -48.977 -30.940 1.00 17.89 C
1332. ATOM 1177 CG1 VAL A 44 40.208 -47.974 -31.116 1.00 18.02 C
1333. ATOM 1178 CG2 VAL A 44 38.242 -49.061 -32.202 1.00 20.15 C
1334. ATOM 1179 C VAL A 44 39.099 -48.708 -28.479 1.00 16.60 C
1335. ATOM 1180 O VAL A 44 39.582 -47.661 -28.040 1.00 14.65 O
1336. ATOM 1181 N GLU A 45 39.309 -49.909 -27.947 1.00 17.90 N
1337. ATOM 1182 CA GLU A 45 40.409 -50.211 -27.038 1.00 19.44 C
1338. ATOM 1183 CB GLU A 45 39.942 -51.182 -25.934 1.00 21.63 C
1339. ATOM 1184 CG GLU A 45 38.723 -50.715 -25.126 1.00 25.15 C
1340. ATOM 1185 CD GLU A 45 38.248 -51.745 -24.094 1.00 29.48 C
1341. ATOM 1186 OE1 GLU A 45 39.117 -52.394 -23.499 1.00 31.90 O
1342. ATOM 1187 OE2 GLU A 45 37.011 -51.926 -23.879 1.00 34.83 O
1343. ATOM 1188 C GLU A 45 41.503 -50.849 -27.906 1.00 19.58 C
1344. ATOM 1189 O GLU A 45 41.271 -51.155 -29.070 1.00 18.02 O
1345. ATOM 1190 N LYS A 46 42.677 -51.097 -27.336 1.00 19.83 N
1346. ATOM 1191 CA LYS A 46 43.737 -51.751 -28.084 1.00 22.10 C
1347. ATOM 1192 CB LYS A 46 45.049 -51.650 -27.310 1.00 23.41 C
1348. ATOM 1193 CG LYS A 46 45.443 -50.185 -27.187 1.00 24.28 C
1349. ATOM 1194 CD LYS A 46 46.633 -49.914 -26.285 1.00 27.04 C
1350. ATOM 1195 CE LYS A 46 46.934 -48.416 -26.335 1.00 26.94 C
1351. ATOM 1196 NZ LYS A 46 47.720 -47.929 -25.180 1.00 28.56 N
1352. ATOM 1197 C LYS A 46 43.367 -53.198 -28.413 1.00 23.80 C
1353. ATOM 1198 O LYS A 46 43.812 -53.733 -29.424 1.00 24.81 O
1354. ATOM 1199 N GLN A 47 42.542 -53.793 -27.559 1.00 24.38 N
1355. ATOM 1200 CA GLN A 47 42.044 -55.155 -27.717 1.00 28.46 C
1356. ATOM 1201 CB GLN A 47 42.578 -56.085 -26.605 1.00 31.47 C
1357. ATOM 1202 CG GLN A 47 44.079 -56.072 -26.398 1.00 37.12 C
1358. ATOM 1203 CD GLN A 47 44.834 -56.686 -27.560 1.00 41.99 C
1359. ATOM 1204 OE1 GLN A 47 44.501 -57.778 -28.022 1.00 47.20 O
1360. ATOM 1205 NE2 GLN A 47 45.863 -55.989 -28.036 1.00 45.35 N
1361. ATOM 1206 C GLN A 47 40.532 -55.115 -27.597 1.00 26.40 C
1362. ATOM 1207 O GLN A 47 40.013 -54.557 -26.651 1.00 28.29 O
1363. ATOM 1208 N LEU A 48 39.839 -55.740 -28.541 1.00 25.98 N
1364. ATOM 1209 CA LEU A 48 38.396 -55.871 -28.486 1.00 25.73 C
1365. ATOM 1210 CB LEU A 48 37.904 -56.510 -29.795 1.00 24.85 C
1366. ATOM 1211 CG LEU A 48 36.392 -56.642 -29.972 1.00 25.30 C
1367. ATOM 1212 CD1 LEU A 48 35.752 -55.274 -29.926 1.00 23.84 C
1368. ATOM 1213 CD2 LEU A 48 36.044 -57.369 -31.270 1.00 24.72 C
1369. ATOM 1214 C LEU A 48 37.991 -56.747 -27.270 1.00 24.04 C
1370. ATOM 1215 O LEU A 48 38.291 -57.937 -27.261 1.00 25.79 O
1371. ATOM 1216 N ASP A 49 37.377 -56.147 -26.247 1.00 21.27 N
1372. ATOM 1217 CA ASP A 49 36.835 -56.894 -25.104 1.00 21.87 C
1373. ATOM 1218 CB ASP A 49 36.899 -56.061 -23.825 1.00 24.32 C
1374. ATOM 1219 CG ASP A 49 36.413 -56.830 -22.573 1.00 26.64 C
1375. ATOM 1220 OD1 ASP A 49 36.458 -56.242 -21.470 1.00 31.65 O
1376. ATOM 1221 OD2 ASP A 49 36.003 -58.016 -22.650 1.00 25.91 O
1377. ATOM 1222 C ASP A 49 35.384 -57.302 -25.342 1.00 19.99 C
1378. ATOM 1223 O ASP A 49 34.469 -56.551 -25.039 1.00 19.12 O
1379. ATOM 1224 N LEU A 50 35.166 -58.512 -25.836 1.00 19.99 N
1380. ATOM 1225 CA LEU A 50 33.796 -58.946 -26.135 1.00 20.24 C
1381. ATOM 1226 CB LEU A 50 33.816 -60.252 -26.926 1.00 22.04 C
1382. ATOM 1227 CG LEU A 50 34.507-60.098 -28.288 1.00 22.42 C
1383. ATOM 1228 CD1 LEU A 50 34.819 -61.437 -28.938 1.00 24.16 C
1384. ATOM 1229 CD2 LEU A 50 33.700 -59.222 -29.225 1.00 23.78 C
1385. ATOM 1230 C LEU A 50 32.886 -59.041 -24.905 1.00 20.65 C
1386. ATOM 1231 O LEU A 50 31.676 -58.839 -25.015 1.00 20.99 O
1387. ATOM 1232 N ALA A 51 33.446 -59.312 -23.726 1.00 19.63 N
1388. ATOM 1233 CA ALA A 51 32.610 -59.468 -22.535 1.00 20.70 C
1389. ATOM 1234 CB ALA A 51 33.428 -59.967 -21.344 1.00 21.61 C
1390. ATOM 1235 C ALA A 51 31.873 -58.183 -22.187 1.00 20.89 C
1391. ATOM 1236 O ALA A 51 30.744 -58.228 -21.689 1.00 21.96 O
1392. ATOM 1237 N ALA A 52 32.463 -57.045 -22.559 1.00 20.43 N
1393. ATOM 1238 CA ALA A 52 31.887 -55.734 -22.245 1.00 19.17 C
1394. ATOM 1239 CB ALA A 52 32.988 -54.761 -21.914 1.00 20.15 C
1395. ATOM 1240 C ALA A 52 31.019 -55.140 -23.350 1.00 18.09 C
1396. ATOM 1241 O ALA A 52 30.189 -54.278 -23.054 1.00 20.70 O
1397. ATOM 1242 N LEU A 53 31.174 -55.625 -24.576 1.00 14.83 N
1398. ATOM 1243 CA LEU A 53 30.510 -55.050 -25.758 1.00 14.17 C
1399. ATOM 1244 CB LEU A 53 31.335 -55.374 -27.009 1.00 13.67 C
1400. ATOM 1245 CG LEU A 53 30.832 -54.824 -28.349 1.00 14.02 C
1401. ATOM 1246 CD1 LEU A 53 30.866 -53.303 -28.362 1.00 14.23 C
1402. ATOM 1247 CD2 LEU A 53 31.665 -55.397 -29.493 1.00 13.71 C
1403. ATOM 1248 C LEU A 53 29.093 -55.580 -25.988 1.00 13.87 C
1404. ATOM 1249 O LEU A 53 28.859 -56.795 -26.014 1.00 13.59 O
1405. ATOM 1250 N ILE A 54 28.177 -54.653 -26.220 1.00 13.50 N
1406. ATOM 1251 CA ILE A 54 26.876 -54.957 -26.764 1.00 13.82 C
1407. ATOM 1252 CB ILE A 54 25.769 -54.610 -25.768 1.00 16.10 C
1408. ATOM 1253 CG1 ILE A 54 25.846 -55.473 -24.519 1.00 18.30 C
1409. ATOM 1254 CD1 ILE A 54 24.930 -54.943 -23.413 1.00 19.13 C
1410. ATOM 1255 CG2 ILE A 54 24.388 -54.755 -26.416 1.00 17.11 C
1411. ATOM 1256 C ILE A 54 26.633 -54.103 -28.000 1.00 12.68 C
1412. ATOM 1257 O ILE A 54 26.825 -52.894 -27.947 1.00 13.48 O
1413. ATOM 1258 N VAL A 55 26.199 -54.738 -29.086 1.00 11.80 N
1414. ATOM 1259 CA VAL A 55 25.818 -54.058 -30.315 1.00 12.13 C
1415. ATOM 1260 CB VAL A 55 26.719 -54.474 -31.486 1.00 12.90 C
1416. ATOM 1261 CG1 VAL A 55 26.267 -53.789 -32.770 1.00 13.53 C
1417. ATOM 1262 CG2 VAL A 55 28.164 -54.086 -31.188 1.00 13.38 C
1418. ATOM 1263 C VAL A 55 24.373 -54.374 -30.630 1.00 11.31 C
1419. ATOM 1264 O VAL A 55 24.024 -55.547 -30.721 1.00 11.24 O
1420. ATOM 1265 N TYR A 56 23.555 -53.331 -30.811 1.00 10.81 N
1421. ATOM 1266 CA TYR A 56 22.116 -53.468 -30.995 1.00 10.77 C
1422. ATOM 1267 CB TYR A 56 21.361 -52.923 -29.765 1.00 10.17 C
1423. ATOM 1268 CG TYR A 56 19.879 -53.248 -29.696 1.00 10.36 C
1424. ATOM 1269 CD1 TYR A 56 19.426 -54.342 -28.953 1.00 9.94 C
1425. ATOM 1270 CE1 TYR A 56 18.099 -54.653 -28.861 1.00 9.64 C
1426. ATOM 1271 CZ TYR A 56 17.146 -53.900 -29.528 1.00 9.77 C
1427. ATOM 1272 OH TYR A 56 15.834 -54.285 -29.447 1.00 9.73 O
1428. ATOM 1273 CE2 TYR A 56 17.561 -52.809 -30.286 1.00 9.55 C
1429. ATOM 1274 CD2 TYR A 56 18.922 -52.487 -30.354 1.00 10.21 C
1430. ATOM 1275 C TYR A 56 21.723 -52.695 -32.246 1.00 11.03 C
1431. ATOM 1276 O TYR A 56 21.989 -51.521 -32.334 1.00 11.89 O
1432. ATOM 1277 N TRP A 57 21.157 -53.377 -33.224 1.00 10.85 N
1433. ATOM 1278 CA TRP A 57 20.607 -52.725 -34.414 1.00 10.93 C
1434. ATOM 1279 CB TRP A 57 21.236 -53.269 -35.704 1.00 11.23 C
1435. ATOM 1280 CG TRP A 57 22.591 -52.729 -36.061 1.00 10.81 C
1436. ATOM 1281 CD1 TRP A 57 23.789 -53.334 -35.889 1.00 11.58 C
1437. ATOM 1282 NE1 TRP A 57 24.814 -52.510 -36.364 1.00 11.64 N
1438. ATOM 1283 CE2 TRP A 57 24.249 -51.386 -36.900 1.00 11.01 C
1439. ATOM 1284 CD2 TRP A 57 22.855 -51.484 -36.711 1.00 10.91 C
1440. ATOM 1285 CE3 TRP A 57 22.028 -50.451 -37.208 1.00 10.79 C
1441. ATOM 1286 CZ3 TRP A 57 22.626 -49.331 -37.786 1.00 11.40 C
1442. ATOM 1287 CH2 TRP A 57 24.013 -49.264 -37.944 1.00 10.89 C
1443. ATOM 1288 CZ2 TRP A 57 24.836 -50.277 -37.531 1.00 11.19 C
1444. ATOM 1289 C TRP A 57 19.111 -52.999 -34.500 1.00 10.20 C
1445. ATOM 1290 O TRP A 57 18.671 -54.159 -34.333 1.00 10.17 O
1446. ATOM 1291 N GLU A 58 18.334 -51.967 -34.832 1.00 9.98 N
1447. ATOM 1292 CA GLU A 58 16.912 -52.113 -35.054 1.00 10.05 C
1448. ATOM 1293 CB GLU A 58 16.111 -51.666 -33.830 1.00 9.96 C
1449. ATOM 1294 CG GLU A 58 16.413 -50.239 -33.412 1.00 10.42 C
1450. ATOM 1295 CD GLU A 58 15.694 -49.804 -32.154 1.00 10.94 C
1451. ATOM 1296 OE1 GLU A 58 15.871 -48.620 -31.772 1.00 12.26 O
1452. ATOM 1297 OE2 GLU A 58 14.948 -50.624 -31.558 1.00 10.86 O
1453. ATOM 1298 C GLU A 58 16.495 -51.300 -36.260 1.00 10.95 C
1454. ATOM 1299 O GLU A 58 17.196 -50.380 -36.684 1.00 10.60 O
1455. ATOM 1300 N MET A 59 15.341 -51.645 -36.825 1.00 11.60 N
1456. ATOM 1301 CA MET A 59 14.701 -50.761 -37.777 1.00 14.34 C
1457. ATOM 1302 CB MET A 59 14.534 -51.448 -39.130 1.00 17.20 C
1458. ATOM 1303 CG MET A 59 14.150 -50.510 -40.253 1.00 21.16 C
1459. ATOM 1304 SD MET A 59 12.395 -50.205 -40.333 1.00 28.85 S
1460. ATOM 1305 CE MET A 59 11.788 -51.840 -40.718 1.00 29.02 C
1461. ATOM 1306 C MET A 59 13.375 -50.366 -37.164 1.00 13.88 C
1462. ATOM 1307 O MET A 59 12.535 -51.240 -36.830 1.00 11.89 O
1463. ATOM 1308 N GLU A 60 13.194 -49.056 -37.006 1.00 14.09 N
1464. ATOM 1309 CA GLU A 60 12.153 -48.499 -36.124 1.00 15.52 C
1465. ATOM 1310 CB GLU A 60 10.743 -48.651 -36.714 1.00 17.72 C
1466. ATOM 1311 CG GLU A 60 10.644 -48.228 -38.190 1.00 22.20 C
1467. ATOM 1312 CD GLU A 60 10.774 -46.742 -38.460 1.00 26.96 C
1468. ATOM 1313 OE1 GLU A 60 10.672 -45.976 -37.482 1.00 32.79 O
1469. ATOM 1314 OE2 GLU A 60 10.948 -46.334 -39.676 1.00 30.76 O
1470. ATOM 1315 C GLU A 60 12.346 -49.170 -34.761 1.00 14.42 C
1471. ATOM 1316 O GLU A 60 13.380 -48.905 -34.121 1.00 14.01 O
1472. ATOM 1317 N ASP A 61 11.407 -50.016 -34.319 1.00 12.76 N
1473. ATOM 1318 CA ASP A 61 11.535 -50.673 -33.010 1.00 11.91 C
1474. ATOM 1319 CB ASP A 61 10.270 -50.420 -32.146 1.00 11.93 C
1475. ATOM 1320 CG ASP A 61 10.043 -48.942 -31.816 1.00 12.46 C
1476. ATOM 1321 OD1 ASP A 61 10.982 -48.129 -31.903 1.00 13.68 O
1477. ATOM 1322 OD2 ASP A 61 8.888 -48.586 -31.477 1.00 12.07 O
1478. ATOM 1323 C ASP A 61 11.775 -52.169 -33.169 1.00 11.81 C
1479. ATOM 1324 O ASP A 61 11.821 -52.926 -32.165 1.00 11.69 O
1480. ATOM 1325 N LYS A 62 11.932 -52.632 -34.412 1.00 10.74 N
1481. ATOM 1326 CA LYS A 62 12.087 -54.066 -34.659 1.00 11.47 C
1482. ATOM 1327 CB LYS A 62 11.499 -54.498 -36.002 1.00 11.85 C
1483. ATOM 1328 CG LYS A 62 11.759 -55.986 -36.329 1.00 12.62 C
1484. ATOM 1329 CD LYS A 62 11.260 -56.985 -35.290 0.50 13.20 C
1485. ATOM 1330 CE LYS A 62 11.796 -58.404 -35.538 0.50 13.78 C
1486. ATOM 1331 NZ LYS A 62 12.871 -58.861 -34.596 0.50 13.41 N
1487. ATOM 1332 C LYS A 62 13.553 -54.454 -34.611 1.00 10.29 C
1488. ATOM 1333 O LYS A 62 14.345 -53.949 -35.372 1.00 9.44 O
1489. ATOM 1334 N ASN A 63 13.904 -55.370 -33.723 1.00 10.40 N
1490. ATOM 1335 CA ASN A 63 15.298 -55.736 -33.568 1.00 10.58 C
1491. ATOM 1336 CB ASN A 63 15.550 -56.550 -32.317 1.00 11.00 C
1492. ATOM 1337 CG ASN A 63 16.994 -56.942 -32.197 1.00 11.11 C
1493. ATOM 1338 OD1 ASN A 63 17.342 -58.077 -32.445 1.00 12.57 O
1494. ATOM 1339 ND2 ASN A 63 17.856 -55.985 -31.898 1.00 10.95 N
1495. ATOM 1340 C ASN A 63 15.815 -56.537 -34.741 1.00 11.01 C
1496. ATOM 1341 O ASN A 63 15.115 -57.419 -35.233 1.00 10.67 O
1497. ATOM 1342 N ILE A 64 17.013 -56.187 -35.189 1.00 11.48 N
1498. ATOM 1343 CA ILE A 64 17.704 -56.923 -36.236 1.00 12.07 C
1499. ATOM 1344 CB ILE A 64 18.188 -56.013 -37.361 1.00 12.72 C
1500. ATOM 1345 CG1 ILE A 64 17.041 -55.165 -37.902 1.00 13.75 C
1501. ATOM 1346 CD1 ILE A 64 17.444 -54.142 -38.925 1.00 14.37 C
1502. ATOM 1347 CG2 ILE A 64 18.825 -56.858 -38.471 1.00 12.66 C
1503. ATOM 1348 C ILE A 64 18.882 -57.673 -35.660 1.00 12.60 C
1504. ATOM 1349 O ILE A 64 18.998 -58.856 -35.915 1.00 12.93 O
1505. ATOM 1350 N ILE A 65 19.735 -56.991 -34.886 1.00 12.95 N
1506. ATOM 1351 CA ILE A 65 20.955 -57.579 -34.324 1.00 13.47 C
1507. ATOM 1352 CB ILE A 65 22.243 -56.898 -34.913 1.00 14.25 C
1508. ATOM 1353 CG1 ILE A 65 22.360 -57.087 -36.431 1.00 15.77 C
1509. ATOM 1354 CD1 ILE A 65 22.459 -58.517 -36.897 1.00 15.27 C
1510. ATOM 1355 CG2 ILE A 65 23.510-57.366 -34.211 1.00 14.61 C
1511. ATOM 1356 C ILE A 65 20.987 -57.359 -32.817 1.00 12.85 C
1512. ATOM 1357 O ILE A 65 20.706 -56.261 -32.339 1.00 12.76 O
1513. ATOM 1358 N GLN A 66 21.314 -58.404 -32.059 1.00 12.55 N
1514. ATOM 1359 CA GLN A 66 21.792 -58.244 -30.688 1.00 12.16 C
1515. ATOM 1360 CB GLN A 66 20.814 -58.710 -29.583 1.00 11.54 C
1516. ATOM 1361 CG GLN A 66 19.503 -57.952 -29.501 1.00 11.41 C
1517. ATOM 1362 CD GLN A 66 18.709 -58.374 -28.282 1.00 11.35 C
1518. ATOM 1363 OE1 GLN A 66 19.137 -58.143 -27.151 1.00 11.72 O
1519. ATOM 1364 NE2 GLN A 66 17.569 -58.998 -28.501 1.00 12.39 N
1520. ATOM 1365 C GLN A 66 23.040 -59.106 -30.574 1.00 12.06 C
1521. ATOM 1366 O GLN A 66 22.958 -60.345 -30.578 1.00 11.55 O
1522. ATOM 1367 N PHE A 67 24.172 -58.433 -30.496 1.00 12.19 N
1523. ATOM 1368 CA PHE A 67 25.477 -59.062 -30.332 1.00 13.05 C
1524. ATOM 1369 CB PHE A 67 26.419 -58.562 -31.401 1.00 14.35 C
1525. ATOM 1370 CG PHE A 67 27.707 -59.306 -31.465 1.00 14.31 C
1526. ATOM 1371 CD1 PHE A 67 27.764 -60.591 -32.040 1.00 15.19 C
1527. ATOM 1372 CE1 PHE A 67 28.971 -61.285 -32.105 1.00 15.77 C
1528. ATOM 1373 CZ PHE A 67 30.122 -60.708 -31.588 1.00 15.76 C
1529. ATOM 1374 CE2 PHE A 67 30.081 -59.453 -31.022 1.00 15.91 C
1530. ATOM 1375 CD2 PHE A 67 28.867 -58.746 -30.962 1.00 16.13 C
1531. ATOM 1376 C PHE A 67 25.995 -58.768 -28.941 1.00 14.08 C
1532. ATOM 1377 O PHE A 67 26.301 -57.603 -28.602 1.00 15.28 O
1533. ATOM 1378 N VAL A 68 25.977 -59.828 -28.122 1.00 14.30 N
1534. ATOM 1379 CA VAL A 68 26.113 -59.751 -26.680 1.00 15.49 C
1535. ATOM 1380 CB VAL A 68 24.726 -60.014 -26.036 1.00 16.91 C
1536. ATOM 1381 CG1 VAL A 68 24.850 -60.211 -24.532 1.00 17.52 C
1537. ATOM 1382 CG2 VAL A 68 23.787 -58.882 -26.377 1.00 18.28 C
1538. ATOM 1383 C VAL A 68 27.120 -60.803 -26.213 1.00 15.84 C
1539. ATOM 1384 O VAL A 68 27.060 -61.932 -26.634 1.00 14.36 O
1540. ATOM 1385 N HIS A 69 28.064 -60.459 -25.347 1.00 19.24 N
1541. ATOM 1386 CA HIS A 69 29.031 -61.476 -24.860 1.00 19.12 C
1542. ATOM 1387 CB HIS A 69 28.346 -62.577 -23.964 1.00 21.19 C
1543. ATOM 1388 CG HIS A 69 27.774 -62.074 -22.667 1.00 22.85 C
1544. ATOM 1389 ND1 HIS A 69 28.162 -60.881 -22.073 1.00 25.40 N
1545. ATOM 1390 CE1 HIS A 69 27.505 -60.723 -20.937 1.00 25.51 C
1546. ATOM 1391 NE2 HIS A 69 26.697 -61.759 -20.772 1.00 26.41 N
1547. ATOM 1392 CD2 HIS A 69 26.849 -62.620 -21.838 1.00 23.38 C
1548. ATOM 1393 C HIS A 69 29.750 -62.174 -26.059 1.00 17.86 C
1549. ATOM 1394 O HIS A 69 30.071 -63.360 -25.986 1.00 19.93 O
1550. ATOM 1395 N GLY A 70 29.950 -61.480 -27.173 1.00 15.60 N
1551. ATOM 1396 CA GLY A 70 30.621 -62.098 -28.325 1.00 15.98 C
1552. ATOM 1397 C GLY A 70 29.786 -63.105 -29.105 1.00 15.99 C
1553. ATOM 1398 O GLY A 70 30.320 -63.863 -29.925 1.00 15.54 O
1554. ATOM 1399 N GLU A 71 28.466 -63.091 -28.880 1.00 14.41 N
1555. ATOM 1400 CA GLU A 71 27.535 -64.028 -29.517 1.00 16.07 C
1556. ATOM 1401 CB GLU A 71 26.981 -64.988 -28.465 1.00 18.10 C
1557. ATOM 1402 CG GLU A 71 27.882 -66.122 -28.187 1.00 21.92 C
1558. ATOM 1403 CD GLU A 71 27.858 -67.112 -29.338 1.00 23.25 C
1559. ATOM 1404 OE1 GLU A 71 28.913 -67.262 -29.910 1.00 26.20 O
1560. ATOM 1405 OE2 GLU A 71 26.775 -67.708 -29.666 1.00 29.26 O
1561. ATOM 1406 C GLU A 71 26.352 -63.297 -30.104 1.00 14.43 C
1562. ATOM 1407 O GLU A 71 25.822 -62.373 -29.488 1.00 13.63 O
1563. ATOM 1408 N GLU A 72 25.934 -63.682 -31.290 1.00 13.89 N
1564. ATOM 1409 CA GLU A 72 24.680 -63.173 -31.819 1.00 14.39 C
1565. ATOM 1410 CB GLU A 72 24.613 -63.386 -33.330 1.00 15.77 C
1566. ATOM 1411 CG GLU A 72 23.411 -62.756 -33.990 1.00 16.41 C
1567. ATOM 1412 CD GLU A 72 23.356 -61.239 -33.820 1.00 17.93 C
1568. ATOM 1413 OE1 GLU A 72 24.402 -60.553 -33.730 1.00 16.51 O
1569. ATOM 1414 OE2 GLU A 72 22.214 -60.745 -33.740 1.00 17.68 O
1570. ATOM 1415 C GLU A 72 23.502 -63.932 -31.185 1.00 13.10 C
1571. ATOM 1416 O GLU A 72 23.515 -65.143 -31.143 1.00 13.28 O
1572. ATOM 1417 N ASP A 73 22.480 -63.195 -30.744 1.00 12.69 N
1573. ATOM 1418 CA ASP A 73 21.257 -63.751 -30.154 1.00 13.41 C
1574. ATOM 1419 CB ASP A 73 20.338 -62.585 -29.799 1.00 15.85 C
1575. ATOM 1420 CG ASP A 73 19.123 -62.977 -29.004 1.00 18.34 C
1576. ATOM 1421 OD1 ASP A 73 18.362 -62.055 -28.678 1.00 22.51 O
1577. ATOM 1422 OD2 ASP A 73 18.947 -64.132 -28.633 1.00 19.76 O
1578. ATOM 1423 C ASP A 73 20.587 -64.584 -31.228 1.00 12.89 C
1579. ATOM 1424 O ASP A 73 20.280 -64.026 -32.284 1.00 12.02 O
1580. ATOM 1425 N LEU A 74 20.349 -65.864 -30.990 1.00 12.04 N
1581. ATOM 1426 CA LEU A 74 19.774 -66.716 -32.031 1.00 12.55 C
1582. ATOM 1427 CB LEU A 74 19.936 -68.191 -31.714 1.00 13.19 C
1583. ATOM 1428 CG LEU A 74 19.428 -69.167 -32.770 1.00 13.40 C
1584. ATOM 1429 CD1 LEU A 74 20.131 -68.986 -34.098 1.00 14.31 C
1585. ATOM 1430 CD2 LEU A 74 19.661 -70.560 -32.249 1.00 13.82 C
1586. ATOM 1431 C LEU A 74 18.300 -66.451 -32.235 1.00 12.93 C
1587. ATOM 1432 O LEU A 74 17.502 -66.741 -31.345 1.00 14.21 O
1588. ATOM 1433 N LYS A 75 17.937 -65.982 -33.426 1.00 13.41 N
1589. ATOM 1434 CA LYS A 75 16.543 -65.826 -33.810 1.00 14.35 C
1590. ATOM 1435 CB LYS A 75 16.377 -64.662 -34.796 1.00 15.00 C
1591. ATOM 1436 CG LYS A 75 16.568 -63.311 -34.126 1.00 15.68 C
1592. ATOM 1437 CD LYS A 75 16.319 -62.141 -35.078 1.00 17.77 C
1593. ATOM 1438 CE LYS A 75 16.327 -60.827 -34.306 1.00 18.45 C
1594. ATOM 1439 NZ LYS A 75 17.610 -60.669 -33.551 1.00 19.74 N
1595. ATOM 1440 C LYS A 75 15.951 -67.099 -34.422 1.00 15.71 C
1596. ATOM 1441 O LYS A 75 16.603 -67.824 -35.185 1.00 15.27 O
1597. ATOM 1442 N VAL A 76 14.711 -67.372 -34.060 1.00 17.45 N
1598. ATOM 1443 CA VAL A 76 13.991 -68.512 -34.614 1.00 20.49 C
1599. ATOM 1444 CB VAL A 76 13.502 -69.454 -33.494 1.00 21.97 C
1600. ATOM 1445 CG1 VAL A 76 12.586 -68.725 -32.529 1.00 22.80 C
1601. ATOM 1446 CG2 VAL A 76 14.697 -70.051 -32.754 1.00 22.20 C
1602. ATOM 1447 C VAL A 76 12.803 -68.082 -35.478 1.00 23.97 C
1603. ATOM 1448 O VAL A 76 12.294 -68.870 -36.294 1.00 23.76 O
1604. ATOM 1449 N GLN A 77 12.330 -66.857 -35.269 1.00 27.13 N
1605. ATOM 1450 CA GLN A 77 11.166 -66.364 -35.997 1.00 31.32 C
1606. ATOM 1451 CB GLN A 77 10.522 -65.192 -35.264 1.00 32.80 C
1607. ATOM 1452 CG GLN A 77 9.826 -65.619 -33.989 1.00 35.62 C
1608. ATOM 1453 CD GLN A 77 9.434 -64.454 -33.103 1.00 37.66 C
1609. ATOM 1454 OE1 GLN A 77 10.269 -63.907 -32.381 1.00 39.52 O
1610. ATOM 1455 NE2 GLN A 77 8.160 -64.078 -33.141 1.00 38.95 N
1611. ATOM 1456 C GLN A 77 11.562 -65.950 -37.399 1.00 33.26 C
1612. ATOM 1457 O GLN A 77 12.438 -65.101 -37.579 1.00 32.62 O
1613. ATOM 1458 N HIS A 78 10.913 -66.570 -38.383 1.00 39.00 N
1614. ATOM 1459 CA HIS A 78 11.049 -66.169 -39.776 1.00 42.22 C
1615. ATOM 1460 CB HIS A 78 10.114 -66.991 -40.683 1.00 44.44 C
1616. ATOM 1461 CG HIS A 78 10.398 -68.464 -40.680 1.00 46.35 C
1617. ATOM 1462 ND1 HIS A 78 9.485 -69.402 -41.118 1.00 48.50 N
1618. ATOM 1463 CE1 HIS A 78 10.003 -70.612 -40.997 1.00 47.72 C
1619. ATOM 1464 NE2 HIS A 78 11.217 -70.494 -40.488 1.00 47.82 N
1620. ATOM 1465 CD2 HIS A 78 11.487 -69.161 -40.280 1.00 46.53 C
1621. ATOM 1466 C HIS A 78 10.698 -64.687 -39.865 1.00 43.28 C
1622. ATOM 1467 O HIS A 78 9.611 -64.285 -39.457 1.00 44.43 O
1623. ATOM 1468 N SER A 79 11.627 -63.870 -40.346 1.00 43.42 N
1624. ATOM 1469 CA SER A 79 11.356 -62.443 -40.507 1.00 45.21 C
1625. ATOM 1470 CB SER A 79 11.836 -61.648 -39.280 1.00 45.04 C
1626. ATOM 1471 OG SER A 79 13.199 -61.266 -39.407 1.00 46.84 O
1627. ATOM 1472 C SER A 79 12.005 -61.919 -41.786 1.00 45.35 C
1628. ATOM 1473 O SER A 79 12.717 -62.648 -42.488 1.00 41.72 O
1629. ATOM 1474 N SER A 80 11.732 -60.654 -42.085 1.00 45.32 N
1630. ATOM 1475 CA SER A 80 12.291 -59.992 -43.258 1.00 44.64 C
1631. ATOM 1476 CB SER A 80 11.777 -58.550 -43.322 1.00 43.33 C
1632. ATOM 1477 OG SER A 80 12.370 -57.839 -44.386 1.00 44.76 O
1633. ATOM 1478 C SER A 80 13.824 -60.006 -43.213 1.00 43.69 C
1634. ATOM 1479 O SER A 80 14.492 -60.287 -44.206 1.00 44.35 O
1635. ATOM 1480 N TYR A 81 14.365 -59.734 -42.035 1.00 42.95 N
1636. ATOM 1481 CA TYR A 81 15.800 -59.524 -41.870 1.00 42.85 C
1637. ATOM 1482 CB TYR A 81 16.030 -58.450 -40.798 1.00 39.30 C
1638. ATOM 1483 CG TYR A 81 15.625 -57.048 -41.242 1.00 38.88 C
1639. ATOM 1484 CD1 TYR A 81 16.313 -56.393 -42.268 1.00 37.96 C
1640. ATOM 1485 CE1 TYR A 81 15.956 -55.105 -42.671 1.00 38.73 C
1641. ATOM 1486 CZ TYR A 81 14.904 -54.458 -42.039 1.00 38.68 C
1642. ATOM 1487 OH TYR A 81 14.544 -53.185 -42.432 1.00 39.56 O
1643. ATOM 1488 CE2 TYR A 81 14.208 -55.091 -41.017 1.00 36.31 C
1644. ATOM 1489 CD2 TYR A 81 14.569 -56.375 -40.627 1.00 36.50 C
1645. ATOM 1490 C TYR A 81 16.598 -60.792 -41.531 1.00 44.50 C
1646. ATOM 1491 O TYR A 81 17.799 -60.859 -41.814 1.00 44.52 O
1647. ATOM 1492 N ARG A 82 15.928 -61.794 -40.951 1.00 44.59 N
1648. ATOM 1493 CA ARG A 82 16.606 -62.955 -40.346 1.00 44.21 C
1649. ATOM 1494 CB ARG A 82 15.574 -63.959 -39.811 1.00 45.71 C
1650. ATOM 1495 CG ARG A 82 16.158 -64.969 -38.838 1.00 46.99 C
1651. ATOM 1496 CD ARG A 82 15.256 -66.179 -38.678 1.00 50.79 C
1652. ATOM 1497 NE ARG A 82 16.019 -67.424 -38.718 1.00 54.72 N
1653. ATOM 1498 CZ ARG A 82 15.493 -68.639 -38.593 1.00 58.04 C
1654. ATOM 1499 NH1 ARG A 82 16.287 -69.702 -38.648 1.00 59.38 N
1655. ATOM 1500 NH2 ARG A 82 14.186 -68.803 -38.407 1.00 60.03 N
1656. ATOM 1501 C ARG A 82 17.616 -63.695 -41.248 1.00 41.58 C
1657. ATOM 1502 O ARG A 82 18.589 -64.257 -40.735 1.00 43.56 O
1658. ATOM 1503 N GLN A 83 17.407 -63.700 -42.564 1.00 36.95 N
1659. ATOM 1504 CA GLN A 83 18.376 -64.327 -43.479 1.00 34.31 C
1660. ATOM 1505 CB GLN A 83 17.669 -65.358 -44.381 1.00 36.08 C
1661. ATOM 1506 CG GLN A 83 16.738 -64.786 -45.441 1.00 38.09 C
1662. ATOM 1507 CD GLN A 83 16.064 -65.868 -46.266 0.05 37.34 C
1663. ATOM 1508 OE1 GLN A 83 15.645 -66.899 -45.738 0.05 37.34 O
1664. ATOM 1509 NE2 GLN A 83 15.955 -65.638 -47.570 0.05 37.37 N
1665. ATOM 1510 C GLN A 83 19.239 -63.333 -44.307 1.00 31.24 C
1666. ATOM 1511 O GLN A 83 20.263 -63.721 -44.871 1.00 33.46 O
1667. ATOM 1512 N ARG A 84 18.854 -62.061 -44.363 1.00 25.33 N
1668. ATOM 1513 CA ARG A 84 19.527 -61.090 -45.228 1.00 22.64 C
1669. ATOM 1514 CB ARG A 84 18.491 -60.262 -45.976 1.00 21.94 C
1670. ATOM 1515 CG ARG A 84 17.544 -61.081 -46.835 1.00 22.05 C
1671. ATOM 1516 CD ARG A 84 16.666 -60.175 -47.693 1.00 21.48 C
1672. ATOM 1517 NE ARG A 84 15.765 -59.399 -46.836 1.00 21.81 N
1673. ATOM 1518 CZ ARG A 84 15.673 -58.069 -46.790 1.00 21.25 C
1674. ATOM 1519 NH1 ARG A 84 14.808 -57.527 -45.948 1.00 21.00 N
1675. ATOM 1520 NH2 ARG A 84 16.424 -57.285 -47.577 1.00 20.29 N
1676. ATOM 1521 C ARG A 84 20.440 -60.127 -44.464 1.00 21.15 C
1677. ATOM 1522 O ARG A 84 21.209 -59.396 -45.091 1.00 20.70 O
1678. ATOM 1523 N ALA A 85 20.333 -60.131 -43.135 1.00 20.43 N
1679. ATOM 1524 CA ALA A 85 21.017 -59.129 -42.288 1.00 19.84 C
1680. ATOM 1525 CB ALA A 85 20.041 -58.465 -41.347 1.00 20.36 C
1681. ATOM 1526 C ALA A 85 22.133 -59.751 -41.495 1.00 19.63 C
1682. ATOM 1527 O ALA A 85 21.965 -60.804 -40.872 1.00 19.65 O
1683. ATOM 1528 N ARG A 86 23.298 -59.118 -41.507 1.00 19.33 N
1684. ATOM 1529 CA ARG A 86 24.328 -59.565 -40.601 1.00 20.57 C
1685. ATOM 1530 CB ARG A 86 25.113 -60.715 -41.184 1.00 25.71 C
1686. ATOM 1531 CG ARG A 86 25.941 -60.405 -42.386 1.00 30.25 C
1687. ATOM 1532 CD ARG A 86 26.442 -61.725 -42.962 1.00 35.37 C
1688. ATOM 1533 NE ARG A 86 27.458 -61.518 -43.986 1.00 41.88 N
1689. ATOM 1534 CZ ARG A 86 28.760 -61.324 -43.758 1.00 44.93 C
1690. ATOM 1535 NH1 ARG A 86 29.588 -61.148 -44.789 1.00 47.61 N
1691. ATOM 1536 NH2 ARG A 86 29.242 -61.298 -42.516 1.00 48.03 N
1692. ATOM 1537 C ARG A 86 25.258 -58.451 -40.188 1.00 17.80 C
1693. ATOM 1538 O ARG A 86 25.468 -57.485 -40.934 1.00 17.43 O
1694. ATOM 1539 N LEU A 87 25.789 -58.620 -38.986 1.00 15.93 N
1695. ATOM 1540 CA LEU A 87 26.778 -57.713 -38.419 1.00 14.40 C
1696. ATOM 1541 CB LEU A 87 26.691 -57.771 -36.907 1.00 13.96 C
1697. ATOM 1542 CG LEU A 87 27.605 -56.813 -36.149 1.00 13.25 C
1698. ATOM 1543 CD1 LEU A 87 27.220 -55.359 -36.330 1.00 12.74 C
1699. ATOM 1544 CD2 LEU A 87 27.622 -57.205 -34.674 1.00 13.46 C
1700. ATOM 1545 C LEU A 87 28.150 -58.196 -38.880 1.00 13.98 C
1701. ATOM 1546 O LEU A 87 28.441 -59.400 -38.788 1.00 12.32 O
1702. ATOM 1547 N LEU A 88 28.963 -57.277 -39.413 1.00 13.32 N
1703. ATOM 1548 CA LEU A 88 30.309-57.611 -39.909 1.00 13.61 C
1704. ATOM 1549 CB LEU A 88 30.779 -56.631 -40.966 1.00 13.73 C
1705. ATOM 1550 CG LEU A 88 29.883 -56.494 -42.211 1.00 14.57 C
1706. ATOM 1551 CD1 LEU A 88 30.547 -55.658 -43.282 1.00 14.09 C
1707. ATOM 1552 CD2 LEU A 88 29.449 -57.838 -42.771 1.00 14.69 C
1708. ATOM 1553 C LEU A 88 31.247 -57.617 -38.717 1.00 13.68 C
1709. ATOM 1554 O LEU A 88 31.821 -56.590 -38.357 1.00 13.81 O
1710. ATOM 1555 N LYS A 89 31.382 -58.786 -38.107 1.00 13.32 N
1711. ATOM 1556 CA LYS A 89 32.082 -58.898 -36.844 1.00 14.62 C
1712. ATOM 1557 CB LYS A 89 31.909 -60.292 -36.263 1.00 17.04 C
1713. ATOM 1558 CG LYS A 89 30.450 -60.582 -35.966 1.00 19.23 C
1714. ATOM 1559 CD LYS A 89 30.240 -61.871 -35.188 1.00 23.41 C
1715. ATOM 1560 CE LYS A 89 30.791 -63.113 -35.858 1.00 26.35 C
1716. ATOM 1561 NZ LYS A 89 30.014 -63.511 -37.061 1.00 29.04 N
1717. ATOM 1562 C LYS A 89 33.555 -58.525 -36.887 1.00 13.38 C
1718. ATOM 1563 O LYS A 89 34.079 -58.042 -35.908 1.00 14.08 O
1719. ATOM 1564 N ASP A 90 34.213 -58.736 -38.010 1.00 13.75 N
1720. ATOM 1565 CA ASP A 90 35.647 -58.429 -38.122 1.00 14.14 C
1721. ATOM 1566 CB ASP A 90 36.247 -59.037 -39.390 1.00 16.12 C
1722. ATOM 1567 CG ASP A 90 36.280 -60.553 -39.383 1.00 19.19 C
1723. ATOM 1568 OD1 ASP A 90 36.565 -61.097 -40.476 1.00 22.12 O
1724. ATOM 1569 OD2 ASP A 90 36.051 -61.213 -38.332 1.00 20.29 O
1725. ATOM 1570 C ASP A 90 35.896 -56.902 -38.141 1.00 12.94 C
1726. ATOM 1571 O ASP A 90 37.032 -56.466 -38.059 1.00 12.64 O
1727. ATOM 1572 N GLN A 91 34.849 -56.097 -38.252 1.00 12.11 N
1728. ATOM 1573 CA GLN A 91 35.022 -54.645 -38.212 1.00 11.53 C
1729. ATOM 1574 CB GLN A 91 34.000 -53.975 -39.113 1.00 12.09 C
1730. ATOM 1575 CG GLN A 91 34.294 -54.184 -40.587 1.00 12.45 C
1731. ATOM 1576 CD GLN A 91 35.503 -53.423 -41.057 1.00 12.17 C
1732. ATOM 1577 OE1 GLN A 91 35.573 -52.209 -40.900 1.00 13.17 O
1733. ATOM 1578 NE2 GLN A 91 36.455 -54.129 -41.646 1.00 12.61 N
1734. ATOM 1579 C GLN A 91 34.906 -54.078 -36.775 1.00 11.06 C
1735. ATOM 1580 O GLN A 91 35.279 -52.931 -36.540 1.00 10.71 O
1736. ATOM 1581 N LEU A 92 34.419 -54.871 -35.824 1.00 11.00 N
1737. ATOM 1582 CA LEU A 92 34.185 -54.368 -34.463 1.00 10.78 C
1738. ATOM 1583 CB LEU A 92 33.492 -55.410 -33.582 1.00 11.27 C
1739. ATOM 1584 CG LEU A 92 32.085 -55.822 -34.016 1.00 11.16 C
1740. ATOM 1585 CD1 LEU A 92 31.569 -57.075 -33.299 1.00 11.89 C
1741. ATOM 1586 CD2 LEU A 92 31.153 -54.647 -33.780 1.00 11.63 C
1742. ATOM 1587 C LEU A 92 35.452 -53.870 -33.795 1.00 11.47 C
1743. ATOM 1588 O LEU A 92 35.428 -52.797 -33.156 1.00 11.44 O
1744. ATOM 1589 N SER A 93 36.557 -54.582 -33.971 1.00 11.35 N
1745. ATOM 1590 CA SER A 93 37.831 -54.169 -33.328 1.00 11.41 C
1746. ATOM 1591 CB SER A 93 38.857 -55.293 -33.363 1.00 12.34 C
1747. ATOM 1592 OG SER A 93 39.503 -55.319 -34.633 1.00 13.90 O
1748. ATOM 1593 C SER A 93 38.418 -52.871 -33.915 1.00 11.05 C
1749. ATOM 1594 O SER A 93 39.324 -52.271 -33.320 1.00 10.90 O
1750. ATOM 1595 N LEU A 94 37.912 -52.459 -35.077 1.00 10.30 N
1751. ATOM 1596 CA LEU A 94 38.259 -51.186 -35.697 1.00 10.83 C
1752. ATOM 1597 CB LEU A 94 38.315 -51.328 -37.226 1.00 11.44 C
1753. ATOM 1598 CG LEU A 94 39.527 -52.058 -37.815 1.00 12.52 C
1754. ATOM 1599 CD1 LEU A 94 39.661 -53.525 -37.470 1.00 13.04 C
1755. ATOM 1600 CD2 LEU A 94 39.428 -51.921 -39.319 1.00 13.05 C
1756. ATOM 1601 C LEU A 94 37.267 -50.091 -35.307 1.00 10.87 C
1757. ATOM 1602 O LEU A 94 37.367 -48.963 -35.773 1.00 10.06 O
1758. ATOM 1603 N GLY A 95 36.320 -50.407 -34.428 1.00 10.55 N
1759. ATOM 1604 CA GLY A 95 35.378 -49.394 -33.963 1.00 10.83 C
1760. ATOM 1605 C GLY A 95 34.226 -49.172 -34.909 1.00 10.97 C
1761. ATOM 1606 O GLY A 95 33.575 -48.116 -34.842 1.00 11.44 O
1762. ATOM 1607 N ASN A 96 33.956 -50.152 -35.774 1.00 11.01 N
1763. ATOM 1608 CA ASN A 96 32.849 -50.067 -36.733 1.00 11.79 C
1764. ATOM 1609 CB ASN A 96 33.320 -50.342 -38.174 1.00 13.92 C
1765. ATOM 1610 CG ASN A 96 34.183 -49.261 -38.750 1.00 16.01 C
1766. ATOM 1611 OD1 ASN A 96 33.908 -48.074 -38.605 1.00 17.60 O
1767. ATOM 1612 ND2 ASN A 96 35.215 -49.669 -39.502 1.00 17.27 N
1768. ATOM 1613 C ASN A 96 31.791 -51.111 -36.422 1.00 11.29 C
1769. ATOM 1614 O ASN A 96 32.093 -52.304 -36.400 1.00 10.16 O
1770. ATOM 1615 N ALA A 97 30.575 -50.653 -36.146 1.00 10.94 N
1771. ATOM 1616 CA ALA A 97 29.372 -51.486 -36.112 1.00 11.06 C
1772. ATOM 1617 CB ALA A 97 28.434 -50.999 -35.026 1.00 11.75 C
1773. ATOM 1618 C ALA A 97 28.734 -51.405 -37.502 1.00 11.92 C
1774. ATOM 1619 O ALA A 97 28.110 -50.403 -37.833 1.00 11.97 O
1775. ATOM 1620 N ALA A 98 28.917 -52.449 -38.308 1.00 11.60 N
1776. ATOM 1621 CA ALA A 98 28.532 -52.439 -39.709 1.00 11.75 C
1777. ATOM 1622 CB ALA A 98 29.738 -52.715 -40.602 1.00 11.77 C
1778. ATOM 1623 C ALA A 98 27.477 -53.494 -39.939 1.00 12.05 C
1779. ATOM 1624 O ALA A 98 27.738 -54.675 -39.731 1.00 11.78 O
1780. ATOM 1625 N LEU A 99 26.302 -53.038 -40.359 1.00 12.88 N
1781. ATOM 1626 CA LEU A 99 25.162 -53.917 -40.680 1.00 13.01 C
1782. ATOM 1627 CB LEU A 99 23.887 -53.334 -40.054 1.00 13.04 C
1783. ATOM 1628 CG LEU A 99 22.569 -54.057 -40.357 1.00 13.40 C
1784. ATOM 1629 CD1 LEU A 99 22.589 -55.436 -39.763 1.00 13.07 C
1785. ATOM 1630 CD2 LEU A 99 21.393 -53.244 -39.885 1.00 13.72 C
1786. ATOM 1631 C LEU A 99 24.997 -54.035 -42.173 1.00 13.92 C
1787. ATOM 1632 O LEU A 99 24.713 -53.051 -42.868 1.00 13.87 O
1788. ATOM 1633 N GLN A100 25.162 -55.249 -42.662 1.00 14.55 N
1789. ATOM 1634 CA GLN A100 25.056 -55.562 -44.071 1.00 17.03 C
1790. ATOM 1635 CB GLN A100 26.163 -56.519 -44.469 1.00 18.67 C
1791. ATOM 1636 CG GLN A100 26.203 -56.951 -45.930 1.00 20.84 C
1792. ATOM 1637 CD GLN A100 27.241 -58.043 -46.122 1.00 22.30 C
1793. ATOM 1638 OE1 GLN A100 27.045 -59.200 -45.723 1.00 26.10 O
1794. ATOM 1639 NE2 GLN A100 28.370 -57.670 -46.651 1.00 23.57 N
1795. ATOM 1640 C GLN A 100 23.718 -56.219 -44.308 1.00 17.45 C
1796. ATOM 1641 O GLN A100 23.393 -57.227 -43.662 1.00 17.85 O
1797. ATOM 1642 N ILE A101 22.955 -55.642 -45.235 1.00 17.86 N
1798. ATOM 1643 CA ILE A101 21.683 -56.199 -45.637 1.00 19.20 C
1799. ATOM 1644 CB ILE A101 20.512 -55.228 -45.339 1.00 20.63 C
1800. ATOM 1645 CG1 ILE A101 20.361 -55.021 -43.824 1.00 22.07 C
1801. ATOM 1646 CD1 ILE A101 19.500 -53.832 -43.458 1.00 23.91 C
1802. ATOM 1647 CG2 ILE A101 19.216 -55.748 -45.961 1.00 21.47 C
1803. ATOM 1648 C ILE A 101 21.792 -56.507 -47.125 1.00 19.03 C
1804. ATOM 1649 O ILE A101 22.112 -55.631 -47.937 1.00 17.59 O
1805. ATOM 1650 N THR A102 21.546 -57.764 -47.478 1.00 19.53 N
1806. ATOM 1651 CA THR A102 21.610 -58.185 -48.867 1.00 20.30 C
1807. ATOM 1652 CB THR A102 22.182 -59.599 -48.995 1.00 20.65 C
1808. ATOM 1653 OG1 THR A102 21.364 -60.494 -48.243 1.00 21.02 O
1809. ATOM 1654 CG2 THR A102 23.598 -59.653 -48.469 1.00 21.07 C
1810. ATOM 1655 C THR A 102 20.228 -58.172 -49.504 1.00 21.47 C
1811. ATOM 1656 O THR A102 19.205 -58.259 -48.807 1.00 21.57 O
1812. ATOM 1657 N ASP A103 20.213 -58.070 -50.828 1.00 21.98 N
1813. ATOM 1658 CA ASP A103 18.973 -58.107 -51.614 1.00 22.70 C
1814. ATOM 1659 CB ASP A103 18.381 -59.514 -51.628 1.00 23.96 C
1815. ATOM 1660 CG ASP A103 17.348 -59.697 -52.729 1.00 25.31 C
1816. ATOM 1661 OD1 ASP A103 17.311 -58.867 -53.663 1.00 24.07 O
1817. ATOM 1662 OD2 ASP A103 16.573 -60.671 -52.660 1.00 28.50 O
1818. ATOM 1663 C ASP A 103 17.931 -57.122 -51.084 1.00 22.25 C
1819. ATOM 1664 O ASP A103 16.835 -57.507 -50.698 1.00 21.20 O
1820. ATOM 1665 N VAL A104 18.295 -55.845 -51.094 1.00 22.31 N
1821. ATOM 1666 CA VAL A104 17.490 -54.791 -50.487 1.00 21.73 C
1822. ATOM 1667 CB VAL A104 18.234 -53.428 -50.592 1.00 22.17 C
1823. ATOM 1668 CG1 VAL A104 17.301 -52.255 -50.323 1.00 22.28 C
1824. ATOM 1669 CG2 VAL A104 19.407 -53.393 -49.611 1.00 22.49 C
1825. ATOM 1670 C VAL A 104 16.065 -54.734 -51.082 1.00 22.70 C
1826. ATOM 1671 O VAL A104 15.868 -54.808 -52.300 1.00 22.31 O
1827. ATOM 1672 N LYS A105 15.077 -54.640 -50.200 1.00 22.87 N
1828. ATOM 1673 CA LYS A105 13.666 -54.581 -50.595 1.00 24.43 C
1829. ATOM 1674 CB LYS A105 12.889 -55.719 -49.924 1.00 26.37 C
1830. ATOM 1675 CG LYS A105 13.074 -57.059 -50.618 1.00 28.82 C
1831. ATOM 1676 CD LYS A 105 13.360-58.186 -49.629 1.00 30.68 C
1832. ATOM 1677 CE LYS A105 13.427 -59.542 -50.319 1.00 32.99 C
1833. ATOM 1678 NZ LYS A105 14.310 -59.554 -51.529 1.00 34.88 N
1834. ATOM 1679 C LYS A 105 13.060 -53.225 -50.240 1.00 21.95 C
1835. ATOM 1680 O LYS A105 13.611 -52.477 -49.415 1.00 19.62 O
1836. ATOM 1681 N LEU A106 11.907 -52.919 -50.842 1.00 21.87 N
1837. ATOM 1682 CA LEU A106 11.237 -51.644 -50.583 1.00 21.05 C
1838. ATOM 1683 CB LEU A106 9.950 -51.509 -51.402 1.00 22.48 C
1839. ATOM 1684 CG LEU A106 10.149 -51.501 -52.920 1.00 23.51 C
1840. ATOM 1685 CD1 LEU A106 8.830 -51.269 -53.621 1.00 23.74 C
1841. ATOM 1686 CD2 LEU A106 11.169 -50.446 -53.343 1.00 23.79 C
1842. ATOM 1687 C LEU A 106 10.943 -51.476 -49.097 1.00 20.89 C
1843. ATOM 1688 O LEU A106 11.032 -50.368 -48.570 1.00 19.71 O
1844. ATOM 1689 N GLN A107 10.661 -52.591 -48.427 1.00 20.04 N
1845. ATOM 1690 CA GLN A107 10.297 -52.587 -47.016 1.00 21.90 C
1846. ATOM 1691 CB GLN A107 9.678 -53.930 -46.616 1.00 23.22 C
1847. ATOM 1692 CG GLN A107 8.310 -54.152 -47.226 1.00 25.25 C
1848. ATOM 1693 CD GLN A107 8.346 -54.547 -48.695 1.00 26.03 C
1849. ATOM 1694 OE1 GLN A107 9.402 -54.903 -49.246 1.00 25.96 O
1850. ATOM 1695 NE2 GLN A107 7.171 -54.508 -49.338 1.00 26.33 N
1851. ATOM 1696 C GLN A 107 11.485 -52.298 -46.115 1.00 20.18 C
1852. ATOM 1697 O GLN A107 11.302 -52.031 -44.939 1.00 20.34 O
1853. ATOM 1698 N ASP A 108 12.695 -52.392 -46.668 1.00 18.77 N
1854. ATOM 1699 CA ASP A108 13.918 -52.008 -45.959 1.00 17.84 C
1855. ATOM 1700 CB ASP A108 15.145 -52.621 -46.642 1.00 18.18 C
1856. ATOM 1701 CG ASP A108 15.122 -54.143 -46.654 1.00 19.77 C
1857. ATOM 1702 OD1 ASP A108 14.557 -54.755 -45.724 1.00 19.95 O
1858. ATOM 1703 OD2 ASP A108 15.681 -54.752 -47.599 1.00 21.43 O
1859. ATOM 1704 C ASP A 108 14.118 -50.484 -45.807 1.00 17.49 C
1860. ATOM 1705 O ASP A108 15.023 -50.052 -45.082 1.00 17.65 O
1861. ATOM 1706 N ALA A109 13.316 -49.674 -46.497 1.00 17.31 N
1862. ATOM 1707 CA ALA A109 13.378 -48.220 -46.347 1.00 17.11 C
1863. ATOM 1708 CB ALA A109 12.618 -47.530 -47.469 1.00 17.25 C
1864. ATOM 1709 C ALA A 109 12.834 -47.797 -44.984 1.00 17.59 C
1865. ATOM 1710 O ALA A109 11.819 -48.309 -44.522 1.00 17.55 O
1866. ATOM 1711 N GLY A110 13.536 -46.897 -44.308 1.00 16.52 N
1867. ATOM 1712 CA GLY A110 13.050 -46.377 -43.036 1.00 15.39 C
1868. ATOM 1713 C GLY A 110 14.198 -45.979 -42.145 1.00 14.51 C
1869. ATOM 1714 O GLY A110 15.344 -45.839 -42.623 1.00 13.19 O
1870. ATOM 1715 N VAL A111 13.894 -45.815 -40.857 1.00 12.74 N
1871. ATOM 1716 CA VAL A111 14.902 -45.352 -39.913 1.00 13.61 C
1872. ATOM 1717 CB VAL A111 14.294 -44.333 -38.950 1.00 14.16 C
1873. ATOM 1718 CG1 VAL A111 15.320 -43.915 -37.940 1.00 14.31 C
1874. ATOM 1719 CG2 VAL A111 13.753 -43.137 -39.738 1.00 14.99 C
1875. ATOM 1720 C VAL A 111 15.488 -46.522 -39.143 1.00 13.49 C
1876. ATOM 1721 O VAL A111 14.744 -47.287 -38.521 1.00 14.77 O
1877. ATOM 1722 N TYR A112 16.817 -46.652 -39.202 1.00 12.42 N
1878. ATOM 1723 CA TYR A112 17.584 -47.636 -38.478 1.00 11.99 C
1879. ATOM 1724 CB TYR A112 18.662 -48.258 -39.391 1.00 12.11 C
1880. ATOM 1725 CG TYR A112 18.080 -49.144 -40.460 1.00 12.01 C
1881. ATOM 1726 CD1 TYR A112 17.443 -48.595 -41.563 1.00 12.26 C
1882. ATOM 1727 CE1 TYR A112 16.890 -49.403 -42.553 1.00 12.88 C
1883. ATOM 1728 CZ TYR A112 17.013 -50.773 -42.459 1.00 13.27 C
1884. ATOM 1729 OH TYR A112 16.441 -51.587 -43.436 1.00 14.30 O
1885. ATOM 1730 CE2 TYR A112 17.652 -51.342 -41.377 1.00 13.03 C
1886. ATOM 1731 CD2 TYR A112 18.180 -50.527 -40.386 1.00 12.67 C
1887. ATOM 1732 C TYR A 112 18.236 -46.956 -37.270 1.00 12.10 C
1888. ATOM 1733 O TYR A112 18.531 -45.750 -37.306 1.00 12.45 O
1889. ATOM 1734 N ARG A113 18.452 -47.711 -36.195 1.00 11.66 N
1890. ATOM 1735 CA ARG A113 19.192 -47.191 -35.076 1.00 12.11 C
1891. ATOM 1736 CB ARG A113 18.231 -46.741 -33.959 1.00 13.50 C
1892. ATOM 1737 CG ARG A113 18.952 -46.101 -32.765 1.00 15.74 C
1893. ATOM 1738 CD ARG A113 18.059 -45.401 -31.732 1.00 18.48 C
1894. ATOM 1739 NE ARG A113 17.331 -46.385 -30.993 1.00 21.69 N
1895. ATOM 1740 CZ ARG A113 17.235 -46.514 -29.663 1.00 18.89 C
1896. ATOM 1741 NH1 ARG A113 17.780 -45.669 -28.761 1.00 20.26 N
1897. ATOM 1742 NH2 ARG A113 16.505 -47.486 -29.269 1.00 18.96 N
1898. ATOM 1743 C ARG A 113 20.195 -48.215 -34.568 1.00 12.03 C
1899. ATOM 1744 O ARG A113 19.872 -49.399 -34.463 1.00 11.09 O
1900. ATOM 1745 N CYS A114 21.410 -47.740 -34.265 1.00 11.75 N
1901. ATOM 1746 CA CYS A114 22.430 -48.545 -33.625 1.00 12.20 C
1902. ATOM 1747 CB CYS A114 23.755 -48.443 -34.358 1.00 13.56 C
1903. ATOM 1748 SG CYS A114 24.383 -46.726 -34.325 1.00 15.30 S
1904. ATOM 1749 C CYS A 114 22.586 -48.026 -32.202 1.00 12.53 C
1905. ATOM 1750 O CYS A114 22.631 -46.809 -31.990 1.00 13.70 O
1906. ATOM 1751 N MET A115 22.631 -48.939 -31.239 1.00 12.13 N
1907. ATOM 1752 CA MET A115 23.044 -48.626 -29.873 1.00 12.61 C
1908. ATOM 1753 CB MET A115 21.892 -48.812 -28.898 1.00 12.87 C
1909. ATOM 1754 CG MET A115 22.172 -48.415 -27.462 1.00 12.80 C
1910. ATOM 1755 SD MET A115 23.274 -49.510 -26.514 1.00 12.96 S
1911. ATOM 1756 CE MET A115 22.205 -50.896 -26.239 1.00 13.86 C
1912. ATOM 1757 C MET A 115 24.250 -49.516 -29.552 1.00 12.30 C
1913. ATOM 1758 O MET A115 24.226 -50.720 -29.774 1.00 11.08 O
1914. ATOM 1759 N ILE A116 25.338 -48.879 -29.135 1.00 12.37 N
1915. ATOM 1760 CA ILE A116 26.527 -49.585 -28.739 1.00 13.11 C
1916. ATOM 1761 CB ILE A116 27.735 -49.259 -29.642 1.00 14.54 C
1917. ATOM 1762 CG1 ILE A116 27.414 -49.587 -31.122 1.00 17.59 C
1918. ATOM 1763 CD1 ILE A116 27.388 -48.397 -32.012 1.00 19.85 C
1919. ATOM 1764 CG2 ILE A116 28.960 -50.059 -29.241 1.00 14.61 C
1920. ATOM 1765 C ILE A 116 26.815 -49.250 -27.287 1.00 12.49 C
1921. ATOM 1766 O ILE A116 26.762 -48.087 -26.880 1.00 11.42 O
1922. ATOM 1767 N SER A117 27.114 -50.295 -26.529 1.00 13.49 N
1923. ATOM 1768 CA SER A117 27.554 -50.197 -25.143 1.00 13.57 C
1924. ATOM 1769 CB SER A117 26.519 -50.813 -24.193 1.00 14.93 C
1925. ATOM 1770 OG SER A117 27.026 -50.871 -22.871 1.00 14.54 O
1926. ATOM 1771 C SER A 117 28.912 -50.887 -25.002 1.00 14.56 C
1927. ATOM 1772 O SER A117 29.087 -52.043 -25.391 1.00 13.16 O
1928. ATOM 1773 N TYR A118 29.888 -50.156 -24.453 1.00 16.63 N
1929. ATOM 1774 CA TYR A118 31.288 -50.616 -24.422 1.00 18.82 C
1930. ATOM 1775 CB TYR A118 31.934 -50.488 -25.822 1.00 19.77 C
1931. ATOM 1776 CG TYR A118 33.235 -51.255 -26.092 1.00 20.65 C
1932. ATOM 1777 CD1 TYR A118 33.418 -52.563 -25.651 1.00 21.15 C
1933. ATOM 1778 CE1 TYR A118 34.589 -53.254 -25.937 1.00 22.00 C
1934. ATOM 1779 CZ TYR A118 35.603 -52.648 -26.690 1.00 23.86 C
1935. ATOM 1780 OH TYR A118 36.777 -53.341 -26.978 1.00 24.63 O
1936. ATOM 1781 CE2 TYR A118 35.441 -51.346 -27.138 1.00 22.46 C
1937. ATOM 1782 CD2 TYR A118 34.256 -50.672 -26.862 1.00 21.86 C
1938. ATOM 1783 C TYR A 118 31.919 -49.720 -23.380 1.00 21.22 C
1939. ATOM 1784 O TYR A118 32.698 -48.826 -23.703 1.00 23.28 O
1940. ATOM 1785 N GLY A119 31.508 -49.967 -22.142 1.00 21.83 N
1941. ATOM 1786 CA GLY A119 31.750 -49.108 -20.979 1.00 24.68 C
1942. ATOM 1787 C GLY A 119 30.519 -48.211 -20.811 1.00 24.52 C
1943. ATOM 1788 O GLY A119 29.524 -48.546 -20.129 1.00 32.28 O
1944. ATOM 1789 N GLY A120 30.580 -47.084 -21.477 1.00 21.51 N
1945. ATOM 1790 CA GLY A120 29.457 -46.172 -21.608 1.00 17.79 C
1946. ATOM 1791 C GLY A 120 28.610 -46.675 -22.762 1.00 15.28 C
1947. ATOM 1792 O GLY A120 28.847 -47.765 -23.301 1.00 14.96 O
1948. ATOM 1793 N ALA A121 27.574 -45.912 -23.098 1.00 13.41 N
1949. ATOM 1794 CA ALA A121 26.702 -46.287 -24.199 1.00 12.18 C
1950. ATOM 1795 CB ALA A121 25.578 -47.171 -23.718 1.00 12.15 C
1951. ATOM 1796 C ALA A 121 26.125 -45.037 -24.901 1.00 11.67 C
1952. ATOM 1797 O ALA A121 26.016 -43.942 -24.294 1.00 10.77 O
1953. ATOM 1798 N ASP A122 25.800 -45.216 -26.177 1.00 11.93 N
1954. ATOM 1799 CA ASP A122 25.194 -44.154 -26.982 1.00 12.05 C
1955. ATOM 1800 CB ASP A122 26.262 -43.133 -27.376 1.00 12.43 C
1956. ATOM 1801 CG ASP A122 25.716 -41.842 -27.975 1.00 12.80 C
1957. ATOM 1802 OD1 ASP A122 26.493 -41.217 -28.732 1.00 13.47 O
1958. ATOM 1803 OD2 ASP A122 24.561 -41.422 -27.705 1.00 13.90 O
1959. ATOM 1804 C ASP A 122 24.537 -44.792 -28.202 1.00 12.57 C
1960. ATOM 1805 O ASP A122 24.623 -46.007 -28.409 1.00 12.75 O
1961. ATOM 1806 N TYR A123 23.852 -43.975 -28.988 1.00 12.44 N
1962. ATOM 1807 CA TYR A123 23.133 -44.481 -30.150 1.00 13.08 C
1963. ATOM 1808 CB TYR A123 21.706 -44.924 -29.730 1.00 13.51 C
1964. ATOM 1809 CG TYR A123 20.915 -43.833 -29.042 1.00 15.31 C
1965. ATOM 1810 CD1 TYR A123 20.857 -43.731 -27.647 1.00 15.77 C
1966. ATOM 1811 CE1 TYR A123 20.162 -42.701 -27.037 1.00 17.57 C
1967. ATOM 1812 CZ TYR A123 19.518 -41.780 -27.805 1.00 17.56 C
1968. ATOM 1813 OH TYR A123 18.816 -40.752 -27.224 1.00 19.78 O
1969. ATOM 1814 CE2 TYR A123 19.542 -41.861 -29.185 1.00 16.95 C
1970. ATOM 1815 CD2 TYR A 123 20.241 -42.880 -29.791 1.00 16.19 C
1971. ATOM 1816 C TYR A 123 23.069 -43.400 -31.197 1.00 12.85 C
1972. ATOM 1817 O TYR A123 23.187 -42.207 -30.893 1.00 12.16 O
1973. ATOM 1818 N LYS A124 22.847 -43.835 -32.439 1.00 12.54 N
1974. ATOM 1819 CA LYS A124 22.566 -42.931 -33.557 1.00 12.16 C
1975. ATOM 1820 CB LYS A124 23.840 -42.604 -34.362 1.00 12.63 C
1976. ATOM 1821 CG LYS A124 24.889 -41.749 -33.669 1.00 12.79 C
1977. ATOM 1822 CD LYS A124 24.309 -40.349 -33.427 1.00 13.24 C
1978. ATOM 1823 CE LYS A124 25.224 -39.413 -32.680 1.00 13.52 C
1979. ATOM 1824 NZ LYS A124 25.491 -39.912 -31.298 1.00 13.53 N
1980. ATOM 1825 C LYS A 124 21.557 -43.555 -34.503 1.00 13.21 C
1981. ATOM 1826 O LYS A 124 21.449 -44.779 -34.610 1.00 12.50 O
1982. ATOM 1827 N ARG A125 20.863 -42.686 -35.233 1.00 13.36 N
1983. ATOM 1828 CA ARG A125 19.914 -43.093 -36.259 1.00 14.01 C
1984. ATOM 1829 CB ARG A125 18.611 -42.326 -36.092 1.00 15.18 C
1985. ATOM 1830 CG ARG A125 17.845 -42.632 -34.811 1.00 17.57 C
1986. ATOM 1831 CD ARG A125 16.597 -41.783 -34.641 1.00 19.32 C
1987. ATOM 1832 NE ARG A125 16.156 -41.891 -33.252 1.00 25.95 N
1988. ATOM 1833 CZ ARG A125 16.585 -41.141 -32.241 1.00 27.16 C
1989. ATOM 1834 NH1 ARG A125 17.462 -40.146 -32.417 1.00 29.63 N
1990. ATOM 1835 NH2 ARG A125 16.092 -41.368 -31.031 1.00 31.58 N
1991. ATOM 1836 C ARG A 125 20.429 -42.841 -37.679 1.00 14.15 C
1992. ATOM 1837 O ARG A125 21.085 -41.836 -37.932 1.00 13.00 O
1993. ATOM 1838 N ILE A126 20.044 -43.728 -38.588 1.00 13.53 N
1994. ATOM 1839 CA ILE A126 20.409 -43.672 -39.997 1.00 13.03 C
1995. ATOM 1840 CB ILE A126 21.457 -44.751 -40.334 1.00 13.03 C
1996. ATOM 1841 CG1 ILE A126 22.771 -44.499 -39.573 1.00 12.94 C
1997. ATOM 1842 CD1 ILE A126 23.712 -45.675 -39.652 1.00 13.12 C
1998. ATOM 1843 CG2 ILE A126 21.685 -44.832 -41.838 1.00 13.15 C
1999. ATOM 1844 C ILE A 126 19.143 -43.955 -40.807 1.00 12.83 C
2000. ATOM 1845 O ILE A126 18.427 -44.926 -40.533 1.00 12.94 O
2001. ATOM 1846 N THR A127 18.849 -43.089 -41.767 1.00 12.85 N
2002. ATOM 1847 CA THR A127 17.715 -43.298 -42.652 1.00 13.06 C
2003. ATOM 1848 CB THR A127 17.064 -41.944 -43.016 1.00 13.83 C
2004. ATOM 1849 OG1 THR A127 16.547 -41.320 -41.834 1.00 13.37 O
2005. ATOM 1850 CG2 THR A127 15.916 -42.127 -44.019 1.00 14.47 C
2006. ATOM 1851 C THR A 127 18.167 -43.983 -43.931 1.00 13.53 C
2007. ATOM 1852 O THR A127 19.217 -43.625 -44.517 1.00 12.83 O
2008. ATOM 1853 N VAL A128 17.360 -44.934 -44.415 1.00 13.32 N
2009. ATOM 1854 CA VAL A128 17.623 -45.589 -45.696 1.00 14.05 C
2010. ATOM 1855 CB VAL A128 17.833 -47.114 -45.523 1.00 13.76 C
2011. ATOM 1856 CG1 VAL A128 17.926 -47.817 -46.872 1.00 14.60 C
2012. ATOM 1857 CG2 VAL A128 19.070 -47.383 -44.680 1.00 14.43 C
2013. ATOM 1858 C VAL A 128 16.445 -45.327 -46.621 1.00 14.32 C
2014. ATOM 1859 O VAL A128 15.298 -45.534 -46.228 1.00 14.69 O
2015. ATOM 1860 N LYS A129 16.735 -44.850 -47.827 1.00 15.36 N
2016. ATOM 1861 CA LYS A129 15.722 -44.742 -48.894 1.00 17.48 C
2017. ATOM 1862 CB LYS A129 15.728 -43.352 -49.529 1.00 19.55 C
2018. ATOM 1863 CG LYS A129 15.455 -42.245 -48.530 1.00 21.72 C
2019. ATOM 1864 CD LYS A129 15.177 -40.894 -49.193 1.00 25.38 C
2020. ATOM 1865 CE LYS A129 14.742 -39.839 -48.169 1.00 26.92 C
2021. ATOM 1866 NZ LYS A129 13.834 -40.380 -47.088 1.00 28.71 N
2022. ATOM 1867 C LYS A 129 16.058 -45.769 -49.948 1.00 17.29 C
2023. ATOM 1868 O LYS A129 17.224 -45.961 -50.260 1.00 16.75 O
2024. ATOM 1869 N VAL A130 15.028 -46.421 -50.485 1.00 17.25 N
2025. ATOM 1870 CA VAL A130 15.193 -47.445 -51.492 1.00 18.24 C
2026. ATOM 1871 CB VAL A130 14.616 -48.810 -51.035 1.00 17.69 C
2027. ATOM 1872 CG1 VAL A130 14.786 -49.847 -52.132 1.00 17.98 C
2028. ATOM 1873 CG2 VAL A130 15.314 -49.271 -49.764 1.00 17.76 C
2029. ATOM 1874 C VAL A 130 14.478 -47.005 -52.759 1.00 19.71 C
2030. ATOM 1875 O VAL A130 13.335 -46.605 -52.715 1.00 20.19 O
2031. ATOM 1876 N ASN A131 15.185 -47.059 -53.874 1.00 22.04 N
2032. ATOM 1877 CA ASN A131 14.603 -46.761 -55.190 1.00 24.23 C
2033. ATOM 1878 CB ASN A131 15.558 -45.873 -55.965 1.00 24.48 C
2034. ATOM 1879 CG ASN A131 15.665 -44.487 -55.359 1.00 25.82 C
2035. ATOM 1880 OD1 ASN A131 14.720 -44.000 -54.735 1.00 27.38 O
2036. ATOM 1881 ND2 ASN A131 16.803 -43.847 -55.539 1.00 26.19 N
2037. ATOM 1882 C ASN A 131 14.327 -48.042 -55.949 1.00 26.56 C
2038. ATOM 1883 O ASN A131 15.007 -49.035 -55.722 1.00 26.66 O
2039. ATOM 1884 N ALA A132 13.305 -48.018 -56.813 1.00 28.59 N
2040. ATOM 1885 CA ALA A132 12.965 -49.130 -57.721 1.00 29.74 C
2041. ATOM 1886 CB ALA A132 11.652 -49.790 -57.316 1.00 29.90 C
2042. ATOM 1887 C ALA A 132 12.863 -48.617 -59.150 1.00 29.48 C
2043. ATOM 1888 O ALA A132 13.878 -48.366 -59.792 1.00 31.04 O
2044. HETATM 1889 O HOH C 1 37.188 -45.275 -39.513 1.00 26.27 O
2045. HETATM 1890 O HOH C 2 35.043 -46.132 -42.489 1.00 23.40 O
2046. HETATM 1891 O HOH C 3 24.038 -43.123 -50.394 1.00 23.72 O
2047. HETATM 1892 O HOH C 4 24.139 -41.577 -8.135 1.00 25.62 O
2048. HETATM 1893 O HOH C 5 36.489 -57.402 -34.644 1.00 21.94 O
2049. HETATM 1894 O HOH C 6 33.105 -59.496 -40.650 1.00 23.99 O
2050. HETATM 1895 O HOH C 7 32.426 -42.152 -32.126 1.00 27.03 O
2051. HETATM 1896 O HOH C 8 3.363 -58.326 -20.205 1.00 25.32 O
2052. HETATM 1897 O HOH C 10 6.142 -48.920 -21.236 1.00 25.95 O
2053. HETATM 1898 O HOH C 11 -4.537 -50.482 -15.782 1.00 25.66 O
2054. HETATM 1899 O HOH C 12 40.334 -53.095 -30.922 1.00 27.77 O
2055. HETATM 1900 O HOH C 13 17.046 -59.332 -10.069 1.00 26.11 O
2056. HETATM 1901 O HOH C 14 23.405 -41.114 -25.302 1.00 26.12 O
2057. HETATM 1902 O HOH C 15 4.627 -50.112 -19.101 1.00 22.53 O
2058. HETATM 1903 O HOH C 16 12.491 -46.465 -28.584 1.00 22.97 O
2059. HETATM 1904 O HOH C 17 34.344 -57.368 -42.654 1.00 29.07 O
2060. HETATM 1905 O HOH C 19 19.641 -35.621 -10.719 1.00 29.56 O
2061. HETATM 1906 O HOH C 21 6.417 -52.372 -7.734 1.0028.26 O
2062. HETATM 1907 O HOH C 22 11.430 -44.670 -30.348 1.00 22.95 O
2063. HETATM 1908 O HOH C 23 21.370 -37.022 -38.362 1.00 25.74 O
2064. HETATM 1909 O HOH C 24 30.589 -54.440 -37.158 1.00 17.18 O
2065. HETATM 1910 O HOH C 26 25.783 -50.440 -20.482 1.00 18.26 O
2066. HETATM 1911 O HOH C 27 14.572 -44.402 -32.161 1.00 17.47 O
2067. HETATM 1912 O HOH C 28 12.389 -61.032 -21.231 1.00 15.25 O
2068. HETATM 1913 O HOH C 30 26.627 -44.259 -41.415 1.00 19.76 O
2069. HETATM 1914 O HOH C 31 14.453 -53.188 -31.308 1.00 14.67 O
2070. HETATM 1915 O HOH C 32 6.581 -54.988 -28.481 1.00 15.20 O
2071. HETATM 1916 O HOH C 34 16.601 -61.143 -18.655 1.00 18.33 O
2072. HETATM 1917 O HOH C 35 13.213 -65.051 -32.498 1.00 19.97 O
2073. HETATM 1918 O HOH C 37 20.569 -39.673 -34.207 1.00 17.66 O
2074. HETATM 1919 O HOH C 38 12.902 -59.761 -25.696 1.00 19.30 O
2075. HETATM 1920 O HOH C 39 4.976 -51.110 -23.664 1.00 21.24 O
2076. HETATM 1921 O HOH C 40 25.110-61.309 -37.580 1.00 23.32 O
2077. HETATM 1922 O HOH C 41 31.102 -61.518 -39.509 1.00 28.33 O
2078. HETATM 1923 O HOH C 42 13.537 -47.104 -31.318 1.00 24.38 O
2079. HETATM 1924 O HOH C 43 11.955 -56.649 -31.970 1.00 18.30 O
2080. HETATM 1925 O HOH C 44 8.902 -51.189 -35.285 1.00 23.42 O
2081. HETATM 1926 O HOH C 45 3.547 -50.732 -30.197 1.00 26.22 O
2082. HETATM 1927 O HOH C 46 24.103 -47.875 -14.146 1.00 23.60 O
2083. HETATM 1928 O HOH C 47 12.692 -37.944 -23.026 1.00 26.51 O
2084. HETATM 1929 O HOH C 48 30.009 -58.748 -27.529 1.00 29.75 O
2085. HETATM 1930 O HOH C 49 33.292 -40.729 -36.495 1.00 21.73 O
2086. HETATM 1931 O HOH C 50 30.867 -37.812 -42.975 1.00 21.72 O
2087. HETATM 1932 O HOH C 51 22.912-45.909 4.337 1.00 32.59 O
2088. HETATM 1933 O HOH C 52 24.128 -59.784 -45.063 1.00 30.82 O
2089. HETATM 1934 O HOH C 53 20.895 -36.365 -44.556 1.00 25.76 O
2090. HETATM 1935 O HOH C 54 36.124 -51.393 -30.950 1.00 32.31 O
2091. HETATM 1936 O HOH C 55 38.157 -52.486 -29.304 1.00 23.58 O
2092. HETATM 1937 O HOH C 56 27.544 -65.480 -33.031 1.00 25.59 O
2093. HETATM 1938 O HOH C 57 23.650 -60.114 -12.092 1.00 30.65 O
2094. HETATM 1939 O HOH C 58 36.621 -45.288 -32.882 1.00 25.25 O
2095. HETATM 1940 O HOH C 59 20.110 -61.890 -33.877 1.00 28.24 O
2096. HETATM 1941 O HOH C 60 5.043 -42.258 -1.805 1.0029.26 O
2097. HETATM 1942 O HOH C 61 19.890 -65.384 -35.609 1.00 26.84 O
2098. HETATM 1943 O HOH C 62 14.946 -59.805 -30.085 1.00 25.34 O
2099. HETATM 1944 O HOH C 63 32.261 -41.042 -38.960 1.00 32.92 O
2100. HETATM 1945 O HOH C 64 33.591 -40.996 -27.369 1.00 28.61 O
2101. HETATM 1946 O HOH C 65 26.786 -48.816 -16.493 1.00 30.52 O
2102. HETATM 1947 O HOH C 66 24.885 -44.670 -16.175 1.00 25.55 O
2103. HETATM 1948 O HOH C 67 5.200 -37.213 -3.900 1.0023.49 O
2104. HETATM 1949 O HOH C 68 35.994 -47.110 -37.312 1.00 27.56 O
2105. HETATM 1950 O HOH C 69 10.974 -56.523 -9.191 1.00 25.89 O
2106. HETATM 1951 O HOH C 70 36.681 -53.952 -45.239 1.00 24.89 O
2107. HETATM 1952 O HOH C 71 21.318 -42.962 -3.829 1.00 28.30 O
2108. HETATM 1953 O HOH C 72 14.966 -59.821 -16.578 1.00 25.63 O
2109. HETATM 1954 O HOH C 73 4.162 -56.203 -13.190 1.00 32.94 O
2110. HETATM 1955 O HOH C 74 11.621 -61.664 -13.746 1.00 28.10 O
2111. HETATM 1956 O HOH C 76 39.116 -57.250 -36.443 1.00 28.70 O
2112. HETATM 1957 O HOH C 77 9.948 -50.192 4.847 1.00 33.01 O
2113. HETATM 1958 O HOH C 78 8.566 -53.649 -33.320 1.00 14.56 O
2114. HETATM 1959 O HOH C 79 32.765 -37.971 -36.210 1.00 22.93 O
2115. HETATM 1960 O HOH C 81 25.373 -55.468 -17.364 1.00 29.85 O
2116. HETATM 1961 O HOH C 82 30.457 -42.342 -20.837 1.00 39.12 O
2117. HETATM 1962 O HOH C 83 15.008 -46.840 -35.215 1.00 30.91 O
2118. HETATM 1963 O HOH C 86 36.801 -52.770 -47.629 1.00 26.00 O
2119. HETATM 1964 O HOH C 87 31.488 -36.598 -40.467 1.00 27.74 O
2120. HETATM 1965 O HOH C 89 28.371 -58.174 -23.747 1.00 26.49 O
2121. HETATM 1966 O HOH C 90 4.742 -53.305 -5.630 1.0038.65 O
2122. HETATM 1967 O HOH C 91 9.527 -42.476 7.815 1.00 32.33 O
2123. HETATM 1968 O HOH C 92 12.226 -32.701 -11.441 1.00 33.55 O
2124. HETATM 1969 O HOH C 93 4.700 -36.587 -7.102 1.0035.46 O
2125. HETATM 1970 O HOH C 94 24.469 -52.674 -7.233 1.00 29.01 O
2126. HETATM 1971 O HOH C 95 27.154 -41.518 -23.710 1.00 32.26 O
2127. HETATM 1972 O HOH C 96 12.511 -61.826 -23.898 1.00 26.55 O
2128. HETATM 1973 O HOH C 97 2.740 -42.317 -5.104 1.0039.12 O
2129. HETATM 1974 O HOH C 98 13.201 -30.635 -13.114 1.00 27.04 O
2130. HETATM 1975 O HOH C 99 9.219 -56.229 -33.019 1.00 31.25 O
2131. HETATM 1976 O HOH C100 22.953 -39.684 -29.075 1.00 34.70 O
2132. HETATM 1977 O HOH C101 16.238 -36.572 -17.213 1.00 45.18 O
2133. HETATM 1978 O HOH C102 13.011 -43.819 -45.817 1.00 30.05 O
2134. HETATM 1979 O HOH C103 30.242 -37.572 -37.174 1.00 36.14 O
2135. HETATM 1980 O HOH C104 3.159 -40.030 -20.096 1.00 34.06 O
2136. HETATM 1981 O HOH C105 13.171 -63.127 -19.750 1.00 23.69 O
2137. HETATM 1982 O HOH C106 23.513 -50.662 -12.086 1.00 37.44 O
2138. HETATM 1983 O HOH C107 9.056 -57.668 -26.633 1.00 30.29 O
2139. HETATM 1984 O HOH C108 18.154 -34.523 0.054 1.0029.96 O
2140. HETATM 1985 O HOH C109 21.619 -48.243 -1.720 1.00 32.32 O
2141. HETATM 1986 O HOH C110 9.391 -37.785 -21.032 1.00 27.36 O
2142. HETATM 1987 O HOH C111 26.832 -54.159 -49.008 1.00 35.12 O
2143. HETATM 1988 O HOH C112 10.535 -45.824 -33.264 1.00 39.29 O
2144. HETATM 1989 O HOH C113 4.064 -57.390 -15.759 1.00 30.25 O
2145. HETATM 1990 O HOH C114 -4.236 -46.128 -18.412 1.00 40.09 O
2146. HETATM 1991 O HOH C115 17.114 -61.679 -30.956 1.00 36.01 O
2147. HETATM 1992 O HOH C116 13.952 -37.971 -26.054 1.00 34.17 O
2148. HETATM 1993 O HOH C117 22.398 -49.062 -54.419 1.00 37.00 O
2149. HETATM 1994 O HOH C118 9.992 -52.191 -38.312 1.00 34.78 O
2150. HETATM 1995 O HOH C119 37.049 -60.456 -25.057 1.00 38.41 O
2151. HETATM 1996 O HOH C120 17.550 -40.983 -39.503 1.00 32.32 O
2152. HETATM 1997 O HOH C121 3.547 -55.239 -23.394 1.00 27.96 O
2153. HETATM 1998 O HOH C122 25.808 -37.512 -29.438 1.00 35.29 O
2154. HETATM 1999 O HOH C123 0.234 -44.484 -9.232 1.0041.65 O
2155. HETATM 2000 O HOH C124 12.296 -45.387 -49.897 1.00 33.71 O
2156. HETATM 2001 O HOH C125 2.401 -53.000 -8.538 1.00 40.92 O
2157. HETATM 2002 O HOH C126 29.881 -54.866 -46.845 1.00 36.75 O
2158. HETATM 2003 O HOH C127 7.054 -57.092 -11.445 1.00 34.64 O
2159. HETATM 2004 O HOH C128 32.443 -55.531 -46.350 1.00 30.67 O
2160. HETATM 2005 O HOH C129 34.161 -55.075 -44.344 1.00 26.86 O
2161. HETATM 2006 O HOH C130 6.459 -62.252 -16.352 1.00 27.95 O
2162. HETATM 2007 O HOH C131 27.963 -53.499 -22.670 1.00 36.75 O
2163. HETATM 2008 O HOH C132 27.316 -64.019 -35.495 1.00 32.63 O
2164. HETATM 2009 O HOH C133 -0.197 -44.690 -21.887 1.00 35.38 O
2165. HETATM 2010 O HOH C135 4.483 -53.619 -27.504 1.00 33.65 O
2166. HETATM 2011 O HOH C136 13.820 -61.135 -27.849 1.00 31.22 O
2167. HETATM 2012 O HOH C137 0.094 -44.328 -25.157 1.00 35.33 O
2168. HETATM 2013 O HOH C138 14.157 -40.143 -41.816 1.00 35.12 O
2169. HETATM 2014 O HOH C139 12.462 -45.417 -57.965 1.00 45.23 O
2170. HETATM 2015 O HOH C140 0.088 -48.546 -22.309 1.00 40.36 O
2171. HETATM 2016 O HOH C141 20.825 -40.817 -22.386 1.00 29.92 O
2172. HETATM 2017 O HOH C142 0.232 -42.990 -18.830 1.00 35.48 O
2173. HETATM 2018 O HOH C143 7.776 -44.216 -31.365 1.00 42.13 O
2174. HETATM 2019 O HOH C144 10.173 -37.899 -23.522 1.00 43.13 O
2175. HETATM 2020 O HOH C145 27.913 -48.735 -47.681 1.00 31.07 O
2176. HETATM 2021 O HOH C146 22.318 -39.796 -36.682 1.00 29.90 O
2177. HETATM 2022 O HOH C147 15.955 -33.312 -13.044 1.00 39.44 O
2178. HETATM 2023 O HOH C148 22.719 -40.558 -1.363 1.00 38.00 O
2179. HETATM 2024 O HOH C149 0.579 -40.377 -19.825 1.00 39.83 O
2180. HETATM 2025 O HOH C151 17.096 -70.551 -35.722 1.00 37.16 O
2181. HETATM 2026 O HOH C152 7.320 -61.746 -32.342 1.00 47.66 O
2182. HETATM 2027 O HOH C153 19.651 -39.577 -38.429 1.00 33.53 O
2183. HETATM 2028 O HOH C154 6.474 -58.365 -14.123 1.00 32.60 O
2184. HETATM 2029 O HOH C155 18.348 -38.632 -35.639 1.00 42.22 O
2185. HETATM 2030 O HOH C156 11.929 -71.559 -36.715 1.00 38.43 O
2186. HETATM 2031 O HOH C157 22.843 -49.119 -8.696 1.00 44.43 O
2187. HETATM 2032 O HOH C158 -3.074 -50.433 -22.982 1.00 32.63 O
2188. HETATM 2033 O HOH C159 49.707 -49.496 -25.578 1.00 43.76 O
2189. HETATM 2034 O HOH C166 19.391 -54.307 -0.825 1.00 40.03 O
2190. HETATM 2035 O HOH C168 7.809 -44.766 5.694 1.00 37.87 O
2191. HETATM 2036 O HOH C170 0.301 -46.377 -6.359 1.0035.05 O
2192. HETATM 2037 O HOH C171 38.892 -45.123 -27.414 1.00 29.19 O
2193. HETATM 2038 O HOH C172 13.526 -66.322 -42.158 1.00 40.46 O
2194. HETATM 2039 O HOH C173 9.999 -54.912 -52.120 1.00 41.44 O
2195. HETATM 2040 O HOH C174 -0.051 -42.166 -8.364 1.00 35.26 O
2196. HETATM 2041 O HOH C175 29.834 -41.270 -10.110 1.00 45.67 O
2197. HETATM 2042 O HOH C176 23.360 -43.360 -6.029 1.00 36.04 O
2198. HETATM 2043 O HOH C177 36.074 -47.721 -25.561 1.00 37.27 O
2199. HETATM 2044 O HOH C180 27.496 -38.455 -35.813 1.00 12.13 O
2200. HETATM 2045 O HOH C181 26.703 -43.726 -20.624 1.00 26.42 O
2201. HETATM 2046 O HOH C182 48.441 -45.478 -24.997 1.00 35.65 O
2202. HETATM 2047 O HOH C183 -1.423 -46.138 -10.881 1.00 40.09 O
2203. HETATM 2048 O4 SO4 D 1 18.846 -38.312 -28.292 0.65 44.33 O
2204. HETATM 2049 S SO4 D 1 17.663 -38.195 -29.167 0.65 41.61 S
2205. HETATM 2050 O1 SO4 D 1 18.115 -38.161 -30.579 0.65 38.73 O
2206. HETATM 2051 O2 SO4 D 1 16.961 -36.931 -28.870 0.65 41.36 O
2207. HETATM 2052 O3 SO4 D 1 16.766 -39.319 -28.897 0.65 36.23 O
2208. HETATM 2053 NA NA G 1 -4.618 -51.923 -13.118 1.00 52.27 NA
2209. HETATM 2054 NA NA I 1 41.625 -57.214 -31.414 1.00 35.45 NA
2210. HETATM 2055 CL CL E 1 24.028 -55.339 -9.940 1.00 42.19 CL
2211. HETATM 2056 CL CL L 1 20.019 -52.512 -12.655 1.00 32.69 CL
2212. HETATM 2057 CL CL H 1 -3.177 -53.552 -12.089 1.00 60.33 CL

Claims (5)

  1. 配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ１の相互作用を遮断する能力があり、前記ポリペプチドは、配列番号２及び／又は配列番号３のアミノ酸配列を含まず、前記ポリペプチドは、配列番号１０、１２、１５～１８、２０及び２３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
  2. 抗ＰＤ－Ｌ１シングルドメイン抗体及びＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインを含む結晶複合体であって、前記抗ＰＤ－Ｌ１シングルドメイン抗体のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記ＰＤ－Ｌ１の前記Ｎ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインのアミノ酸配列が、配列番号５に示される、結晶複合体。
  3. 空間群Ｐ６１に属し、ａ＝ｂ＝８３．１３Å、ｃ＝７３．２３Å、及びα＝β＝９０°、γ＝１２０°のセル寸法を有する、請求項２に記載の結晶複合体。
  4. ＰＤ－Ｌ１に結合する化合物を同定するための方法であって、
    ｉ）候補化合物の構造を、請求項２に記載の結晶複合体の原子座標セット若しくはそのサブセット、又はＡｐｐｅｎｄｉｘ Ｉにおいて提供される原子座標セット若しくはそのサブセットにより規定される構造とドッキングするステップと、
    ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１に結合することができる候補化合物を同定するステップと
    を含み、前記同定された候補化合物を合成する又は得るステップと、前記化合物がＰＤ－Ｌ１に結合するかどうかを決定するステップとをさらに含む、方法。
  5. 原子座標の前記サブセットが、ＰＤ－Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインに対応する原子座標である、請求項４に記載の方法。
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