JP2022529269A - ヒト化抗ｐｄ－ｌ１抗体 - Google Patents

ヒト化抗ｐｄ－ｌ１抗体 Download PDF

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Abstract

本発明は、PD-L1と結合し、これをブロックする単離された結合分子、結合分子のアミノ酸配列をコードする核酸分子を含むベクター、ベクターを含む宿主細胞、結合分子、結合分子を含む医薬組成物を作成する方法、および癌など免疫応答の刺激を必要とする疾患を治療する方法を含め、そうした抗体、抗体フラグメントおよび誘導体およびポリペプチドを使用する方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、2019年4月18日に出願された米国仮出願62/835,764号に対する優先権を主張するものであり、上記特許出願の開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
（配列表の援用）
この出願には配列表が含まれ、これはASCII書式でEFS-ウェブを介して提出されており、名称を「QLSF003PCT_ST25.txt」といい、158KBで2020年4月17日に作成された。この配列表の内容全体を参照により本明細書に援用する。
発明の背景
プログラミングされた細胞死タンパク1（PD-1）は、288のアミノ酸の細胞表面タンパク分子で、ヒトではPDCD1遺伝子によってコードされている。PD-1はタイプI膜貫通型タンパク質で、免疫グロブリン可変タイプアミノ酸末端細胞外ドメイン、膜貫通領域および細胞質尾部を含み、細胞質尾部にはチロシンベースの抑制モチーフと免疫レセプターチロシンベーススイッチモチーフがある(Ishidaら1992)。PD-1はpro-B細胞と活性化T細胞に発現しているが、in vivoの休止期T細胞に発現していない。プログラミングされた細胞死‐1（PD-1)は、免疫細胞上のチェックポイントタンパク質として作用する。これはPD-1に対するリガンドであるPD-L1と結合することにより、有効なT細胞機能の抑制を通じて免疫系を負に制御する。
PD-1/PD-L1相互作用は、自己免疫また癌免疫においても重要な役割を演じている。PD-1発言は、メラノーマや非小細胞性肺がんなどの種々の癌において観察されている。多くの研究が示唆するところによれば、癌細胞はPD-L1を過剰発現し、これがPD-1/PDリガンド（PDL）経路を使用することにより、免疫の攻撃を回避する役に立っている。これらの研究の結論に基づいて、いくつかのPD-1/PDL経路に対するチェックポイントブロック阻害剤が開発されてきた。
PD-1/PD-L1ブロックは癌と闘うに当たり大きな臨床的成功を収めてきた。いくつかの免疫療法は、例えば、Pembrolizumab(Keytruda)およびNivolumab(Opdivo)はPD-1を、またAtezolizumab(Tecentriq)、Avelumab(Bavencio)とDurvalumab(Imfinzi)はPD-L1を標的とするが、PD-1とPD-L1とのあいだの結合をブロックする上で有効であり、T細胞の機能障害を元に戻すことができる。しかし、多くの進行癌では、単独療法の客観的反応率はわずか20%である(Xu-Monetteら2017)。
その結果、PD-1およびPD-L1を標的とする治療薬を改善することは、強い興味の対象となる分野である。また、多くの他の免疫療法も現在、臨床治験において単独および組み合わせて試験されている。従って、単独で、または薬物治療計画における他の治療薬と組み合わせて使用される、PD-1/PD-L1経路を標的とするより効果的な免疫療法の必要が依然として存在する。
本発明は、ヒトPD-L1と特異的に結合する単離されたモノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体およびその抗原結合部位位を提供する。
本発明の一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号43から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに配列番号31から構成される重鎖可変領域CDR1および配列番号37から構成される重鎖可変領域CDR2から構成される。好ましい実施形態として、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに(a)配列番号13から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号19から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号25から構成される軽鎖可変領域CDR3とから構成される。
一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号１と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号７と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。もう一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号７に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列から構成される。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号44から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに配列番号32から構成される重鎖可変領域CDR1と配列番号38から構成される重鎖可変領域CDR2とから構成される。好ましい実施形態として、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに(a)配列番号14から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号20から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号26から構成される軽鎖可変領域CDR3とから構成される。
一つの実施形態として、この抗体またはその一部は配列番号２と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。もう一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号８に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列から構成される。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号45から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに配列番号33から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号39から構成される重鎖可変領域CDR2とから構成される。好ましい実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに(a)配列番号15から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号21から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号27から構成される軽鎖可変領域CDR3とから構成される。
一つの実施形態として、この抗体またはその一部は配列番号３と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号９と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。もう一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号９に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列から構成される。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号46から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに配列番号34から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号40から構成される重鎖可変領域CDR2とから構成される。好ましい実施形態として、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに(a)配列番号16から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号22から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号28から構成される軽鎖可変領域CDR3とから構成される。
一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号４と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号10と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。もう一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号10に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列から構成される。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号47から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに配列番号35から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号41から構成される重鎖可変領域CDR2とから構成される。好ましい実施形態として、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに(a)配列番号17から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号23から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号29から構成される軽鎖可変領域CDR3とから構成される。
一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号５と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号11と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。もう一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号11に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列から構成される。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号48から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに配列番号36から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号42から構成される重鎖可変領域CDR2とから構成される。好ましい実施形態として、モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、さらに(a)配列番号18から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号24から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号30から構成される軽鎖可変領域CDR3とから構成される。
一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号６と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号12と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。もう一つの実施形態として、この抗体またはその一部は、配列番号12に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列から構成される。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号65-67からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号49-51からなるグループから選択されたアミノ酸配列とから構成される軽鎖可変領域を含む。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号68-70からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号55-58からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とを含む。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号71-76からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号59-61からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とを含む。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号77-78からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号62-63からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とを含む。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号79-80からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号64からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とを含む。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号81-83からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号52-54からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とを含む。
本発明のもう一つの態様として、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部位は、配列番号84-99からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域と、配列番号100-118からなるグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域とを含む。
開示された本発明の抗体は、さらに、免疫原性を最小化する修飾によりヒトの治療に適した形式に変更可能である。好ましい抗体には、キメラ抗体とヒト化抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。開示された抗体の親和性、安定性および特異性はまた、当業者に知られた技術によりさらに最適化可能である。他の形式には、オリゴマー化、薬物抱合および開示された抗体と他の機能性タンパク質との融合がありうる。
開示された本発明の抗体は、例えば、完全長抗体、例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプの完全長抗体でありうる。代替形態として、開示された抗体は、抗体フラグメント、例えばFab、Fab'および F(ab')2フラグメント、二重特異性抗体（diabody）、三重特異性抗体、四重特異性抗体、単鎖可変領域フラグメント(scFv)、ジスルフィド結合安定化可変領域フラグメント(dsFv)、およびハーフ抗体でありうる。代替形態として、開示された抗体は、二重特異性抗体（bispecific antibodies）でありうる。
本発明のもう一つの態様として、この抗体またはその抗原結合フラグメントは、5×10-8 Mから1×10-10M、または1.32×10-9Mから2.68×10-10Mまでの範囲でPD-L1に対する親和性を有する。
いくつかの実施形態において、抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、ヒトPD-L1と結合し、これをブロックする。従って、抗体またはその抗原結合部位は、抗腫瘍免疫反応を刺激しうる。いくつかの実施形態において、抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、非ヒト霊長類PD-L1と結合し、ブロックする。
本発明のもう一つの態様として、単離抗PD-L1アンタゴニストモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位を含む組成物も提供される。
本発明のもう一つの態様として、単離抗PD-L1アンタゴニストモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位から構成される医薬品組成物および薬学的に許容される担体も提供される。本発明の免疫抱合体および薬学的に許容される担体から構成される組成物も提供される。
本発明のもう一つの態様として、抗体、またはその抗原結合部位をコードする単離核酸分子から構成されるベクターと、前記核酸分子から構成される発現ベクターから構成される宿主細胞とも提供される。
本発明はさらに、開示された発明の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を使用する免疫反応を刺激する方法を提供する。例えば、一つの実施形態として、開示された本発明は、治療法を必要とする被験者に治療法を提供し、開示された本発明の抗体または抗原結合部位の有効量を被験者に投与するステップから構成される。
もう一つの態様として、開示された発明はヒトの癌を治療する方法を提供し、開示された本発明の抗PD-L1アンタゴニスト抗体または抗原結合部位を前記癌の治療のための効果的な量、ヒトに投与するステップから構成されている。
もう一つの態様として、開示された本発明はヒトにおける感染症を治療する方法を提供し、前記感染症を治療するために、開示された本発明の抗PD-L1アンタゴニスト抗体または抗原結合部位の有効な量をヒトに投与するステップから構成される。
本発明のその他の特徴および利点は以下の詳細な説明と例から明らかであろうが、これら説明や例に限定されるものと解釈されるべきではない。本出願全体を通じて引用されているすべての参照文献、GenBank登録事項、特許および公開済みの特許出願の内容は、明示的に本明細書の一部を構成するものとして援用される。
例示的実施形態は参照図に説明されている。これは本明細書に開示された実施形態と図は限定的ではなく例示的なものと見なされるべきであることを意図している。
図１は、抗PD-L1リード候補がA431細胞上のPD-L1と結合することを示す。
図２は、抗-PD-Lリード候補がHEK293/huPD-L1細胞上でPD-1相互作用をブロックすることを示す。
図３は、抗PD-L1抗体がSEB刺激によるIL-2の放出を増強したことを示す。
図４は、混合リンパ球反応アッセイにおけるPD-L1抗体増強IFNガンマ分泌を示し、リード抗PD-L1抗体がPD-1仲介抑制をブロックしたことを表す。
図５は、リード抗体によるPD-L1ブロックがCMVペプチド特異的リコール応答アッセイにおいてT細胞によるインターフェロンガンマ産生を増強したことを示す。
図６は、ヒト化抗PD-L1リード抗体の熱安定性を示す。
発明の詳細な説明
次の実施形態およびその態様は、システム、組成物、方法とともに記載され説明されており、これらシステム、組成物、方法は範囲を限定するものでなく例示し、説明することを意図したものである。
（定義）
本明細書で使用されている用語「備えている」または「備える」は、実施形態にとって有用な組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成要素に関連して使用されるが、有用であるか否かを問わず、不特定要素をも含むものである。当業者は、一般に、本明細書で使用されている用語は全般に「非限定」用語（例えば、「including」は「含めるが、それに限定されない」と解釈するべきであり、「having」という用語は「少なくとも～を持っている」と解釈するべきであり、「includes」という用語は「含めるが、それに限定されない」と解釈するべきである、等）であることを意図していることを理解するであろう。
他に断りがない限り、「a」および「an」および「the」および本出願の特定の実施形態を記載している文脈で使用されている類似の言葉（特にクレームの文脈で）は、単数および複数を対象とするものと解釈可能である。本明細書における、ある範囲にわたる値の記述は、単にその範囲に入る別々の値を個別に述べることに対する簡便法として使用されることを意図しているにすぎない。本明細書において別段の指示がない限り、個々の値は、本明細書に個々に挙げられているかのごとくに明細書に組み込まれている。本明細書に記載されているすべての方法は別段の指示がない限り、あるいは文脈から明らかに矛盾する場合を除き、いかなる適切な順序でも実行可能である。あらゆる例あるいは、本明細書において一定の実施形態に関して使用されている例示的な言葉（例えば、「such as」）は、本出願をより良く説明することだけを意図しているにすぎず、別段に請求されている出願の範囲に制限をかけるものではない。略語、「e.g.」はラテン語exempli gratiaから由来するものであり、本明細書では非制限例を示す。従って、「e.g.」という略語は「例えば」という用語と同義語である。本明細書のいかなる文言も、出願の実施に不可欠なクレームされていない要素を示すものと解釈されてはならない。
本明細書で使用されている「about」という用語は、量、時間経過などの測定可能な値を指し、特定の値からの±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%または±0.1%の変動を含む。
本明細書で使用されている「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンまたはT細胞レセプターと特異的結合をできるすべてのタンパク質決定基を含みうる。エピトープの決定基は通常、アミノ酸や糖側鎖など分子における化学的に活性のある表面集団から成り、通常特異的な3次元構造特性、また特異的電荷特性を有する。抗体は、平衡解離定数が≦1μM、好ましくは ≦100nMそして最も好ましくは≦10nMの場合、抗原と特異的に結合すると言われる。
「KD」という用語は特定の抗原抗体相互作用の平衡解離定数を示す。
「免疫反応」という用語は、本明細書では、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、貪食細胞、顆粒球、および上記細胞または肝細胞により産生された可溶性巨大分子（例えば、抗体、サイトカイン、および補体）の作用を表しうるものであり、それは、侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌細胞に対して、または自己免疫または病的炎症の場合には正常の生体細胞または組織に対して、選択的に障害を与え、破壊し、生体からの排除をもたらす。
本明細書で使用されている「抗原特異的T細胞反応」は、T細胞が特異性をもつ抗原でそのT細胞を刺激することから生じるT細胞による反応を示す。抗原特異的刺激を受けたT細胞により生じる反応の非限定的例は、増殖とサイトカイン産生（例、IL-2産生）が含まれる。
本明細書で使用されている「抗体」という用語は、インタクト免疫グロブリン、またはFc（結晶化可能フラグメント）領域またはFc領域の FcRn結合フラグメント（本明細書では「Fcフラグメント」または「Fc領域」と呼ばれる）を持つモノクローナルまたはポリクローナルの抗原結合フラグメントを指す。抗原結合フラグメントは、組換えDNA技術により、または無傷抗体の酵素的もしくは化学的開裂により作成される場合がある。抗原結合フラグメントには、特に、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、dAbおよび相補性決定領域(CDR)フラグメント、単鎖抗体(scFv)、単領域抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体（diabody）、および抗原との結合性をポリペプチドに与えるのに十分な、免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドを含む。Fc領域には、２または３クラスの抗体に寄与する２つの重鎖の部分を含む。Fc領域は、組換えDNA技術もしくはインタラクト抗体の酵素的（例えば、パパイン開裂）あるいは化学的開裂により作成される場合がある。
本明細書で使用されている「抗体フラグメント」という用語は、無傷の抗体の一部のみから構成されるタンパク質フラグメントを指し、一般に無傷の抗体の抗原結合部位を含み、従って抗原結合能力を保持している。現在の定義に含まれる抗体フラグメントの例には次が含まれる：(i)VL、CL、VHおよびCH1領域を含むFabフラグメント、(ii)Fab'フラグメント、これはCH1領域のC末端に一つまたは複数のシステイン残基を有するFabフラグメント、(iii)VHおよびCH1領域を含むFdフラグメント、(iv)VHおよびCH1領域およびCH1領域のC末端に一つまたは複数のシステイン残基を有するFd'フラグメント、(v)抗体の単腕のVLおよびVHを有するFvフラグメント、(vi)VH領域から成るdAbフラグメント(Wardら Nature 341, 544-546(1989))、(vii)単離されたCDR領域、(viii)F(ab')2フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド結合により結合した2つのFab'フラグメントを含む二価フラグメント、(ix)単鎖抗体分子(例えば, 単鎖Fv、scFv)(BirdらScience 242:423-426(1988)、および、HustonらPNAS (USA) 85:5879-5883(1988))、(x)2つの抗原結合部位位を有する「二重特異性抗体（diabody）」で、同じポリペプチド鎖の軽鎖可変領域(VL)と結合した重鎖可変領域(VH) から構成される(例えば、EP 404,097、WO 93/11161、および、HollingerらProc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448(1993)を参照)、(xi)「線状抗体」で一対のタンデムFdセグメント(VH-CH1-VH-CH1)を備え、これは相補的軽鎖ポリペプチドとともに、一対の抗原結合部位を形成する(ZapataらProtein Eng. 8(10):1057-1062(1995)、およびU.S. Pat. No. 5,641,870)。
本明細書で使用されている「単鎖可変フラグメント」、「単鎖抗体可変フラグメント」または「scFv」抗体は、リンカーペプチドで結合している重鎖および軽鎖のみの可変領域から構成される抗体の形態を指す。scFvsは単鎖ポリペプチドとして表現されうる。scFvsは、それが由来している無傷抗体の特異性を保持している。軽鎖および重鎖は、scFvの標的抗原に対する特異性が保持される限り、いかなる順序でもよく、例えば、VH-リンカー-VL または VL-リンカー-VHでもよい。
本明細書で使用されている「単離抗体」は、異なる抗原特異性をもつ他の抗体が実質的にない抗体をいう（例えば、特異的にPD-L1タンパク質と結合する単離抗体はPD-L1タンパク質以外の抗原と特異的に結合する抗体が実質的に無いことがありうる）。しかし、PD-L1タンパク質と特異的に結合する単離抗体は、他の種のPD-L1タンパク質など他の抗原と交差反応をすることはありうる。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物資が実質的に無いことがありうる。
抗PD-L1アンタゴニスト抗体産生細胞は、例えば、選択的にクローニングし、さらに、旺盛な増殖、高い抗体産生、望ましい抗体特性を含め、望ましい特性を対象としてスクリーニングすることができるハイブリドーマである。ハイブリドーマは、同系動物、免疫システムを欠く動物、例えばヌードマウスでin vivoの状態で、あるいはin vitro状態下細胞培養で拡大増殖させることができる。ハイブリドーマを選択、クローニング、拡大増殖させる方法は、当業者にはよく知られている。
本明細書で使用されている「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一分子組成物である抗体分子の調整物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性および親和性を示す。
本明細書で使用されている「組換えヒト抗体」という用語は、組換え法により調製、発現、作成、あるいは単離されたヒト抗体全てを指し、例えば、(a)ヒト免疫グロブリン遺伝子に対して遺伝子組換えまたは染色体組換えをされた動物（例えばマウス）またはそれらから作成されたハイブリドーマ（下記に記載）から単離された抗体、(b)ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体、(c)組換え、組み合わせヒト抗体ライブラリから単離された抗体、(d)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライシングする他の方法により調整、発現、作成、あるいは単離された抗体がある。そのような組換えヒト抗体は、フレームワークとCDR領域がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列から由来する可変領域を有する。しかし、特定の実施形態においては、そうした組換えヒト抗体はin vitro突然変異（あるいはヒトIg配列に対する遺伝子組換え動物を使われると、in vivo体細胞突然変異）を起こしやすく、従って、組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列VHおよびVL配列から生じ、これらに関連するものの、in vivoのヒト抗体生殖細胞レパートリー内で自然には存在しない可能性のある配列である。
「アイソタイプ」という用語は、重鎖の定常領域遺伝子によりコードされる抗体のクラス（例えば、IgMまたはIgG1）を示す。抗体は、免疫グロブリンG分子、（IgG）のこともあれば、IgM、IgE、IgA またはIgD分子のこともあり、またはこれらから由来するものであることもある。
「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という語句は、本明細書では「抗原と特異的に結合する抗体」という用語と同義に使用されている。
本明細書で使用されている「特異的にヒトPD-L1と結合する」抗体は、ヒトPD-L1タンパク質（そしておそらく一つまたは複数の非ヒト動物種のPD-L1タンパク質）と結合するが、非PD-L1タンパク質とは実質的に結合しない抗体を指す。好ましくは、その抗体はヒトPD-L1タンパク質と「高い親和性」をもって、すなわちKD1×10-7M以下で、より好ましくは5×10-8M以下で、より好ましくは3×10-8M以下で、より好ましくは1×10-8M以下で、より好ましくは5×10-9 M以下で、さらに一層好ましくは1×10-9M以下で結合する。
本明細書で使用されている、タンパク質または細胞と「実質的に結合しない」という用語は、抗体がタンパク質または細胞と結合できない、または高い親和性で結合しない、すなわちタンパク質または細胞とKD 2×10-6以上、好ましくは1×10-5M以上、好ましくは1×10-4M以上、好ましくは1×10-3M以上、さらに一層好ましくは1×10-2M以上で結合することを意味しうる。
IgG抗体に関して「高い親和性」という用語は、標的抗原に対しKDが1×10-6M以下、好ましくは1×10-7M以下、より好ましくは1×10-8M以下、さらに一層好ましくは1×10-9M以下、さらに一層好ましくは1×10-10M以下である抗体を指す。しかし、「高親和性」結合は他の抗体アイソタイプに対しては異なる場合がある。
「製剤処方」という用語は、中に含まれる有効成分の生物活性が有効に働くような形状に調整され、その製剤が投与される被験者にとって容認できないほど有毒である他の要素を含まないものである。
例えば、製剤処方あるいは細胞等の作用物質の「治療効果のある量」とは疾患、病状、または疾病の治療、および／または治療の薬物動態的、もしくは薬力学的効果に対して望ましい治療結果を達成するための必要な量と期間において、有効な量をいう。治療効果のある量は、被験者の疾患の状態、年齢、性、および体重、および投与される細胞数などの要因により変わる場合がある。ある実施形態では、提供される方法は、有効な量、例えば、治療効果のある量、細胞および／または組成物の投与を対象とする。
本明細書で使用されている「アンタゴニスト抗体」は、抗体が結合するリガンド（例えば、PD-L1）と結合し、これをブロックすることにより、生物学的反応をブロックまたは抑制する抗体を指す。アンタゴニストは、例えば、PD-L1と結合し、PD-L1がPD-1と結合することをブロックし得、これによりPD-1レセプターのリン酸化反応が抑制され、または信号／細胞活性化を抑制し得る。一つの実施形態として、本発明の抗体はアンタゴニスト抗PD-L1抗体である。
「CDR移植抗体」は、特定の種の抗体もしくはアイソタイプ由来の１つ以上のCDRならびに同種もしくは別の種の他の抗体のもしくはアイソタイプのフレームワークから構成される抗体である。
「ヒト化抗体」は１つ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または追加により非ヒト種由来の抗体の配列とは異なる配列を持ち、そのためヒト被験者に投与した場合、非ヒト種抗体と比較してヒト化抗体は免疫応答を誘発しにくく、および／またはより程度の軽い免疫応答を誘発する。一つの実施形態としては、非ヒト種抗体の重鎖および／または軽鎖のフレームワークと定常領域におけるあるアミノ酸を変異させ、ヒト化抗体を製造する。もう一つの実施形態としては、ヒト抗体の定常領域を非ヒト種の可変領域と融合させる。もう一つの実施形態としては、ヒト化抗体はCDR移植抗体で、特定の種の抗体もしくはアイソタイプ由来の１つ以上のCDRおよびヒト抗体のフレームワークから構成される。もう一つの実施形態としては、非ヒト抗体の１つ以上のCDRにおける１つ以上のアミノ酸残基を変化させ、ヒト被験者に投与された場合、非ヒト抗体の免疫原性を低減させており、変化させられたアミノ酸残基は抗体の抗原への免疫特異的結合に重要でないか、もしくはアミノ酸配列に対してなされた変化は控えめな変化であり、ヒト化抗体の抗原への結合は非ヒト抗体の抗原への結合より大幅に低化はしない。ヒト化抗体の作成方法の例は、U.S. Pat. Nos. 6,054,297, 5,886,152および5,877,293に見出すことができる。
「キメラ抗体」という用語は、一つの抗体の１つ以上の領域および１つ以上の他の抗体の１つ以上の領域を含む抗体を指す。一つの実施形態としては、１つ以上のCDRがヒト抗CD47抗体に由来している。もう一つの実施形態としては、全てのCDRがヒト抗CD47抗体由来である。もう一つの実施形態としては、１つ以上の抗ヒトCD47抗体からのCDRが、キメラ抗体においてさまざまに組み合わされている。例えば、キメラ抗体は、第１のヒト抗CD47抗体の軽鎖からのCDR1と、第２のヒト抗CD47抗体の軽鎖からのCDR2およびCDR3と、第３の抗CD47抗体の重鎖からのCDRとから構成される場合がある。その他の組み合わせも可能である。
「被験者」という用語は、ヒトあるいは非ヒト動物を指す。被験者は男性のことも女性のこともあり、いかなる適切な年齢でもあり得、乳児、年少者、青年、成人および老年の被験者などがありうる。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物を含み、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌牛、ウマ、ニワトリ、ウサギ、マウス、ラット、両生類、および爬虫類であるが、哺乳動物が好まれ、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌牛、およびウマがある。
開示された本発明の抗体のPD-L1に対する結合は、当業者において十分確立された一つまたは複数の技術を用いて評価可能である。例えば、好ましい実施形態として、抗体は、例えば、組換えPD-L1タンパク質を用いELISAアッセイで検査可能である。さらに他の適切な結合アッセイにはフローサイトメトリーアッセイが含まれるが、これに限定されるものではなく、このフローサイトメトリーアッセイでは、抗体をヒトPD-L1を発現する細胞株、例えば細胞表面にPD-L1（例えば、ヒトPD-L1）を発現するようトランスフェクションを受けたExpi293あるいはExpiCHO細胞などに反応させる。さらに、あるいは代わりに、結合反応速度（例えば、KD値）を含め、抗体の結合はBIAcore結合アッセイ、Octet Red96 (Pall)などで検査可能である。
開示された本発明の抗体は、ヒトPD-L1タンパク質とKD5×10-8M以下で結合し、ヒトPD-L1タンパク質とKD2×10-8M以下で結合し、ヒトPD-L1タンパク質とKD 5×10-9M以下で結合し、ヒトPD-L1タンパク質とKD4×10-9M以下で結合し、ヒトPD-L1タンパク質とKD3×10-9M以下で結合し、ヒトPD-L1タンパク質とKD2×10-9M以下で結合し、ヒトPD-L1タンパク質とKD1×10-9M以下で結合することが望ましい。
本発明はPD-L1に結合しこれをブロックする単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部位およびそれらの使用に関連するものである。ある種の実施形態として、開示された本発明の抗体は、同定された重鎖および軽鎖生殖細胞系列配列由来であり、および／または同定された構造的特徴、例えば同定されたアミノ酸配列から構成されるCDR領域から構成される。
本発明は、単離抗体、本発明のそうした抗体およびその抗原結合部位作成方法を提供する。本発明はまた、その抗体の使用法にも関係し、例えば、開示された本発明の抗PD-L1抗体を単独またはその他の免疫刺激性または治療用抗体と組み合わせて免疫反応を刺激するために使用する方法に関係する。従って、開示された本発明の抗PD-L1アンタゴニスト抗体を使う方法も提供され、例えばヒトの癌を治療することも含むが、これに限定されない。本発明のさまざまな態様が抗体と抗体フラグメント、医薬組成物、核酸、組換え発現ベクター、およびそうした抗体とフラグメントを作成するための宿主細胞に関係している。本発明の抗体を使用しヒトPD-L1を検出する、in vitroあるいはin vivoでPD-L1活性を抑制する、そして癌などの疾病を予防または治療する方法も本発明に含まれる。
相補性決定領域（CDR）は軽鎖および重鎖可変領域両方において超可変領域として知られている。可変領域のより高度に保存されている領域は、フレームワーク（FR）と呼ばれる。ある抗体の相補性決定領域（CDR）とフレームワーク（FR）は、Kabatら上記参照、Lefrancら上記参照および／またはHoneggerとPluckthun、上記参照により記載されているシステムを使用して同定しうる。また当業者によく知られているのはKabatら(1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)に記載されているナンバリングシステムである。これに関して、Kabatらは、どの抗体にも適用可能な可変領域配列に対するナンバリングシステムを定めた。当業者は、この「Kabatナンバリング」システムを配列自体以外の実験データに頼ることなく、どの可変領域アミノ酸配列にも明確に割り当てることができる。
特定の実施形態として、本発明は抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位を提供する。一つの実施形態として、マウス抗体またはその一部は、(a)配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18から構成される軽鎖可変領域CDR1と、(b)配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24から構成される軽鎖可変領域CDR2と、(c)配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30から構成される軽鎖可変領域CDR3と、(d)配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36から構成される重鎖可変領域CDR1と、(e)配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42から構成される重鎖可変領域CDR2と、(f)配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48から構成される重鎖可変領域CDR3とを含む。
一つの実施形態として、本発明はPD-L1エピトープに結合するモノクローナル抗体あるいはその抗原結合部位を提供し、それは配列番号１、49、50または51と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号７、65、66または67と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。
もう一つの実施形態として、本発明はPD-L1エピトープに結合するモノクローナル抗体あるいはその抗原結合部位を提供し、それは配列番２、55、56、57または58と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８、68、69または70と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、PD-L1エピトープに結合するモノクローナル抗体あるいはその抗原結合部位を提供し、それは配列番号３、59、60または61と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号９、71、72、73、74、75または76と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、PD-L1エピトープに結合するモノクローナル抗体あるいはその抗原結合部位を提供し、それは配列番号４、62または63と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号10、77または78と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、PD-L1エピトープに結合するモノクローナル抗体あるいはその抗原結合部位を提供し、それは配列番号５または64と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号11、79または80と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、PD-L1エピトープに結合するモノクローナル抗体あるいはその抗原結合部位を提供し、それは配列番号６、52、53または54と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号12、81、82または83と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列とから構成される。
これら抗体のFabのそれぞれがヒトPD-L1と結合できることを考えると、VHおよびVL配列を「さまざまに組み合わせて」、本発明の他の抗PD-L1結合分子を作成することができる。VHおよびVL鎖がさまざまに組み合わされる場合、特定のVH/VLの対合からのVH配列は、構造的に類似するVH配列で置換することが望ましい。同様に、特定のVH/VLの対合からのVL配列は構造的に類似するVL配列で置換することが望ましい。
ある実施形態として、ヒト化-抗PD-L1抗体またはその抗原結合部位は、配列番号65-67から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号49-51から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とから構成される。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせは、次を含むが、これらに限定はされない。
(a)配列番号65のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号49のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(b)配列番号66のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号50のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(c)配列番号67のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号51のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域。
ある実施形態として、ヒト化抗PD-L1抗体またはその抗原結合部位は、配列番号68-70から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号55-58から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とから構成される。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせは、次を含むが、これらに限定はされない。
(a)配列番号68のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号55のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(b)配列番号69のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号56のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(c)配列番号70のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号57のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域。
ある実施形態として、ヒト化抗PD-L1抗体またはその抗原結合部位は、配列番号71-76から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号59-61から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とから構成される。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせは、次を含むが、これらに限定はされない。
(a)配列番号71のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号59のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(b)配列番号72のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号60のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(c)配列番号73のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号61のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域。
ある実施形態として、ヒト化抗PD-L1抗体またはその抗原結合部位は、配列番号77-78から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号62-63から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とから構成される。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせは、次を含むが、これらに限定はされない。
(a)配列番号77のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号62のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(b)配列番号78のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号63のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域。
ある実施形態として、ヒト化抗PD-L1抗体またはその抗原結合部位は、配列番号79-80から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号64から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とから構成される。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせは、次を含むが、これらに限定はされない。
(a)配列番号79のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号64のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域。
ある実施形態として、ヒト化抗PD-L1抗体またはその抗原結合部位は、配列番号81-83から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号52-54から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域とから構成される。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせは、次を含むが、これらに限定はされない。
(a)配列番号81のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号52のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(b)配列番号82のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号53のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域、
(c)配列番号83のアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と配列番号54のアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域。
ある実施形態として、ヒト化抗PD-L1アンタゴニスト抗体またはその抗原結合部位は、配列番号84-99から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖と、配列番号100-118から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖とから構成される。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号43に示されているCDR3領域から構成される重鎖を含み、配列番号７または65-67のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域を含む。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号44に示されているCDR3領域から構成される重鎖を含み、配列番号８または68-70のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域を含む。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号 45に示されているCDR3領域から構成される重鎖を含み、配列番号９または71-76のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域を含む。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号46に示されているCDR3領域から構成される重鎖を含み、配列番号10または77-78のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域を含む。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号47に示されているCDR3領域から構成される重鎖を含み、配列番号11または79-80のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域を含む。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号48に示されているCDR3領域から構成される重鎖を含み、配列番号12または81-83のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域を含む。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号25に示されているCDR3領域から構成される軽鎖を含み、配列番号１または49-51のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域から構成される。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号26に示されているCDR3領域から構成される軽鎖を含み、配列番号２または55-58のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域から構成される。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号27に示されているCDR3領域から構成される軽鎖を含み、配列番号３または59-61のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域から構成される。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号28に示されているCDR3領域から構成される軽鎖を含み、配列番号４または62-63のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域から構成される。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号29に示されているCDR3領域から構成される軽鎖を含み、配列番号５または64のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域から構成される。
一つの実施形態として、本発明は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供し、配列番号30に示されているCDR3領域から構成される軽鎖を含み、配列番号６または52-54のいずれか一つに示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の相同性をもつアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域から構成される。
従って、特定の実施形態として、CDR3領域は一定に保たれ、一方で変動性が重鎖および／または軽鎖の残存CDRおよび／またはフレームワーク領域に導入される場合があり、また抗体またはその抗原結合フラグメントはPD-L1に結合する能力を保持し、結合親和性などの親の機能的特性を保持する。
一つの実施形態として、少なくとも95%相同(または少なくとも96% 相同、または少なくとも97%相同、または少なくとも98%相同、または少なくとも99%相同)である重鎖または軽鎖内でなされた置換は、保存的アミノ酸置換である。「保存的アミノ酸置換」はアミノ酸残基が同様の化学的性質（例えば、電荷または疎水性）を持つ側鎖（R基）を持つ他のアミノ酸残基で置換される場合である。一般に保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的性質を実質的には変えない。２つまたはそれ以上のアミノ酸配列が保存的置換によりお互いに異なる場合は、パーセント配列相同性または類似度は置換の保存的性質を補正するため、上方調整されうる。この調整を行う手段は同業者にはよく知られている。例えば、本明細書の一部を構成するものとして援用されているPearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331を参照のこと。類似した化学的性質を持つ側鎖を有するアミノ酸のグループの例には次が含まれる。(1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、(2)脂肪族‐水酸基側鎖:セリンおよびトレオニン、(3)アミド含有側鎖:アスパラギンおよびグルタミン、(4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、(5)塩基性側鎖:リジン、アルギニン、およびヒスチジン、(6)酸性側鎖:アスパラギン酸およびグルタミン酸、および(7)含硫側鎖はシステインおよびメチオニンである。化学的に保存されたアミノ酸に加え、置換には、関連した進化的に保存されたヒト可変重鎖配列、ヒト可変軽鎖配列、および非ヒト種からのオーソロガス配列内で類似の位置に生じるアミノ酸を含みうる。
特に明記しない限り、あるいは文脈から黙示的に示されない限り、次の用語と用語は以下に提供された意味を含む。特に明示的に述べられていない限り、あるいは文脈から明らかでない限り、これらの下記の用語と用語は、関連する当業においてこれらが獲得した意味を除外しない。定義は特定の実施形態を説明する上で役立つことを目的として提供されており、請求された発明を制限することを意図するものではなく、その理由は、本発明の範囲はクレームによってのみ制限されるからである。特に定められていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有している。
本明細書における全ての文献は、それぞれ単独の文献もしくは特許出願が具体的かつ単独に参照により援用されていると示されている場合と同程度に、参照により援用されている。以下の説明には、本発明の理解に有用である可能性のある情報が含まれている。これは、本明細書に提供されている情報が先行技術であること、または現在請求されている発明に関連していることを認めるものではなく、あるいは明確にあるいは黙示的に援用されている文献が先行技術であることを認めるものでもない。
実施例：
次の例は、本発明に対する請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろある種の実施形態の例示とすることを意図している。当業者が想起する、例示された方法の変形は、本発明の範囲内に属することを意図している。
ベクターの構築：
ベクターpcDNA3.4TOPO(Invitrogen)はEcoRI、XhoI、およびNotIを含む短いポリリンカーとライゲーションされた。その結果生じたプラスミドはEcoRIおよびNotI制限酵素で消化され、ゲル電気泳動で精製された。重鎖クローニングについて、調製されたベクターが、ギブソンアセンブリを使用して、調製されたベクターと、VH領域（IDT）をコードするgblockと、J鎖およびCH1領域の接合部にあるXhoIサイトをコードするヒトIgG2gblockとを使用して組み立てられました。プラスミドは調製され、IgG2アイソタイプを持つすべてのヒト化可変重鎖領域（VH）を組み込むためEcoRIおよびXhoIで消化された。全てのアセンブリはGibson法(NEB)で行われた。可変単鎖領域はgblocksを使う同様の方法で作成され、定常領域kappa(Ck)をコードするgblockフラグメントでVkappa領域をアセンブルした。
タンパク質発現、精製、および結合特性：
プラスミドを調製し、一過性発現システム(Thermo Fisher)を用いてExpi293またはExpiCHO細胞にトランスフェクションした。簡潔に述べると、プラスミドは1μgプラスミドDNA合計/ml培養で3e6細胞/ml細胞へトランスフェクションされた。重鎖および軽鎖プラスミドは１：１の比率で混合した。培養液は振とうしながら、37℃でインキュベーションした。16時間後、私たちは、トランスフェクション・エンハンサー１および２を培養物に添加し、６日間インキュベーションを継続した。上清をろ過し、Octet Red96 (Pall)を使用してIgG定量プロトコールによりタンパク質力価を決定した。IgGはACTA PUREシステムでMab Select Sure Protein-Aカラム精製により精製し、PBSで一晩透析した。精製された抗体は、精製された抗体を抗ヒト重鎖(AHC)捕捉センサーにかけ、３つの濃度でPDL1ヒスチジンタグ付けした標的の会合および解離速度を測定することによりOctet Red96で抗原親和性に関する特性評価を行った（表１）。
表１． 測定はOctetで行い、ヒト化抗PD-L1抗体の一価結合動力学をベンチマークコントロールと比較した。
Figure 2022529269000002
抗PD-L1抗体のPD-L1発現A431癌細胞へのフローサイトメトリー結合分析
FACS分析の２日前にA431癌細胞を培養面積の30-60%の状態になるよう24ウェルプレートに播き、PD-L1発現を刺激するため組換えヒトIFN-γ1000U/mlの存在下とこれが存在しない状態で培養した。FACS分析当日に、ウェルをPBSで洗浄し、トリプシン/EDTAで回収した。剥離した細胞を２度洗浄し、FACSバッファー中に5E6 細胞/mlで再浮遊させ、1E5 細胞/ウェルで96ウェルプレートに均等に分配した。細胞は氷上で45分間、５ug/ml 抗PD-L1抗体、陽性対照抗体「C1-IgG1」、またはアイソタイプIgG1で染色し、次いで洗浄し1:500希釈ヤギ抗ヒトIgG-AF647で２次染色した。細胞は最後の洗浄を行い、7-AADを添加した後、フローサイトメトリーで分析した（図１）。
ヒト化抗PD-L1検査のためのhPDL1/HEK293細胞でのPD-1 Hisタグブロッキングアッセイ
ハイブリドーマのスクリーニングのため、hPD-L1発現293細胞をAccutaseで回収し、FACS Washバッファーに4E6 細胞/ml細胞で再浮遊した。抗体のブロッキング能力を比較するため、私たちは30ul細胞/ウェル(120,000)、30ulの６ug/ml rhPD-1 Hisタグタンパク質(最終濃度２ug/ml)、および30ulの段階的に力価測定した抗PD-L1抗体を混合し、氷上で20分間インキュベーションした。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、抗His タグAPC マウスIgG1(R&D Cat#IC050A)を用いて結合したPD-1を検出した。細胞を最終洗浄し7-AAD添加後、フローサイトメトリーで分析した。ヒト化抗体のブロッキング能力を最終濃度0.5ug/ml rhPD-1 Fc-ビオチン並びにストレプトアビジン-APC(R&D cat#F0050)による検出を使用する同じアッセイと比較した（図２)（表２）。
Figure 2022529269000003
SEB刺激アッセイ
新鮮PBMCをX-Vivo15培養液(Lonza cat# 04-744Q)で2E6 細胞/mlに希釈した。SEB(Millipore cat# 324798)を200ng/ml(2x)でPBMCに加えた。細胞は、100ulの希釈された抗体と100ulのPBMC/SEB抗原混合物を96ウェル平底プレートに加えることにより抗体処理した。37℃で48時間インキュベーション後、上清をELISAキット(R&D Systems)でIL-2に関して分析した（図３）。
混合リンパ球反応アッセイ
PBMCをヒトバッフィコートから密度勾配遠心分離法(Miltenyi Biotec)を用いて単離し、PBSで４回洗浄した。PBMCからCD4+T細胞を単離し(Miltenyi Biotec cat#130-096-533)、X-Vivo15培養液に4E6細胞/mlで再浮遊させた。
正の選択を行ったCD14+単球から単球由来樹状細胞を得た(単球単離キットII, Cat no. 130-091-153, Miltenyi Biotec)。細胞を10%ウシ胎仔血清(FBS)添加RPMI-1640完全培地に5E5 細胞/mlで播種し7日間培養した。培地には０日、２日、５日目に組換えヒト(rh-)IL-4(1000U/ml)(R&D Systems)およびrh顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (rh-GMCSF)(500 U/ml)(R&D Systems)を添加した。７日目に未熟DCを回収し、５ml RPMI-1640, 10% FBS培地に再浮遊させた。細胞を時々混合しつつ20ug/mlマイトマイシンC(Roche REF 10107409001)とともに37℃で１時間インキュベーションし、洗浄、X-Vivo15培地に4E5細胞/mlとなるよう再浮遊させた。
96ウェル平底プレートで、私たちは50ul DC細胞(2E4 DC/ウェル)、100ul段階希釈した抗PD-L1抗体、２倍濃度の対照、1:10比(DC:T細胞)の50ul精製CD4+T細胞(2E5 CD4+T細胞/ウェル当たり)を混合した。プレートは５日間インキュベーションし、上清をIFNg放出に関してELISAで分析した(R&D Systems)（図４）。
抗PDL1処理でのin vitro CMV抗原リコール応答
CMV+ドナー(Astarte Biologics)からの解凍PBMCを計数し、β-メルカプトエタノール(1:1000)添加AIM-V培地に2E6細胞/mlで再浮遊させた。96ウェル平底プレート内で、私たちは100ul CMV+PBMC(2E5細胞/ウェル)、50ulの５ug/ml CMV抗原（Astarte cat#1004）、および50μlの段階希釈した抗PDL1抗体と対照を混合した。プレートを４日間インキュベーションし、上清をIFNg放出に関してELISAで分析した(R&D Systems)（図５）。
ヒト化抗PDL1抗体のタンパク質サーマルシフト
10ug/ml抗PD-L1抗体を２ul 50Xタンパク質サーマルシフト色素およびPBSと混合し、最終量を100ulとした。試料を４ウェル一組(25ul/well)としてPCR 96チューブプレートに均等配分した。タンパク質サーマルシフト反応はApplied Biosystems StepOne Real-Time PCR装置で22-95℃まで１分５秒当たり１℃の変化の持続温度勾配を用いて測定した。Tmは誘導法を用いて分析した（図６）。

配列表
マウス抗体
配列番号1
DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIHSNLAWYQQKQGKSPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLETK
下線を引いた太字: それぞれKabat付番方式に従い定義されたCDR1、2および3（以下同じ）。
配列番号2
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVFDMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYFLTISSMEAEDAATYYCQQYQSFPLTFGAGTKLELK
配列番号3
DIQMTQSPSSLSASLGERVSLICRASQEISGYLSWLQQKSDGTIKRLIFAASTLDPGVPKRFSGSRSGADYSLTISSLESEDFADYYCLQYAIYPPTFGSGTKLEIK
配列番号4
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSFMHWYQQKSGTSPKKWIYDTSKLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTIINMEAEDAATYYCQQWTYYPPTFGGGTKLEIK
配列番号5
DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQEISVYLSWLQQKPDGTIKRLIYAASTLDSGVPQRFRGSRSGSDYSLTISSLESEDFADYYCVQYTSHPYTFGGGTKLEIK
配列番号6
DIQMTQSPASLSVSVGETVTITCRASENIHSNLAWYQQKQGKSPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLETK
配列番号7
QVQLQQPGSELVRPGTSVKLSCKASGYTFTTFWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSKATLTVDTSSNTAYMQVSSLTSEDSAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS
配列番号8
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPEKGLEWIAYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARRDYGNYYWYLDVWGTGTTVTVSS
配列番号9
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVQQRPEQGLEWIGRIDPMNGNSKYDPKFQDKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTTLTVSS
配列番号10
EVQLQQSGAELVRPGALVKVSCKASGFNIKDYYIHWVKQRPEQGLEWIGWIDPDNGNTKYDPNFQGKASMTADTSSNTVNLQLSSLTSKDTAVYYCARYGGYGGFYTMDYWGQGTSVTVSS
配列番号11
QVQLQQPGTELVKPGASVKLSCKASGYTFTIYWMHWVKQRPGRGLEWIGRIDPNSGDTKYTEKFKNRATLTVDKSSNTAYMQFSSLASDDSAVYYCARGGPNWDGFAYWGQGTLVTVSA
配列番号12
QVQLQQPRSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNKATLTVDTSSSTAYMQVSSLTSEDSAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

軽鎖CDRs
CDR1
RASENIHSNLA 配列番号13
SASSSVFDMY 配列番号14
RASQEISGYLS 配列番号15
SASSSVSFMH 配列番号16
RASQEISVYLS 配列番号17
RASENIHSNLA 配列番号18
CDR2
GATNLAD 配列番号19
RTSNLAS 配列番号20
AASTLDP 配列番号21
DTSKLAS 配列番号22
AASTLDS 配列番号23
GATNLAD 配列番号24
CDR3
QHFWGTPPYA 配列番号25
QQYQSFPLT 配列番号26
LQYAIYPPT 配列番号27
QQWTYYPPT 配列番号28
VQYTSHPYT 配列番号29
QHFWGTPPYV 配列番号30

重鎖 CDRs
CDR1
TFWMH 配列番号31
DYGMH 配列番号32
DTYMH 配列番号33
DYYIH 配列番号34
IYWMH 配列番号35
TFWMH 配列番号36
CDR2
NIYPGSGTINYDEKFRS 配列番号37
YIGTTSSIIYYADTVKG 配列番号38
RIDPMNGNSKYDPKFQD 配列番号39
WIDPDNGNTKYDPNFQG 配列番号40
RIDPNSGDTKYTEKFKN 配列番号41
NIYPGSGISNYDEKFKN 配列番号42
CDR3
GWDGEH 配列番号43
RDYGNYYWYLDV 配列番号44
SKWGDY 配列番号45
YGGYGGFYTMDY 配列番号46
GGPNWDGFAY 配列番号47
GWDGEH 配列番号48

ヒト化軽鎖可変ドメイン
配列番号49
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPKLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLEIK

配列番号50
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLEIK

配列番号51
DIQMTQSPSSLSVSVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLEIK

配列番号52
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPKLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLEIK

配列番号53
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLEIK

配列番号54
DIQMTQSPSSLSVSVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLEIK

配列番号55
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVFDMYWYQQKPGQSPRPWIYRTSNLASGIPARFSGSGSGTDFFLTISSLEPEDFAVYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELK

配列番号56
EIVLTQSPATLSLSPGERVTLSCSASSSVFDMYWYQQKPGQSPRPWIYRTSNLASGIPARFSGSGSGTDFFLTISSLEPEDAAVYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELK

配列番号57
EIVLTQSPATLSLSPGERVTLSCSASSSVFDMYWYQQKPGSSPRPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTDFFLTISSLEPEDAAVYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELK

配列番号58
EIVLTQSPATLSLSPGERVTLSCSASSSVFDMYWYQQKPGSSPRPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTDYFLTISSMEPEDAATYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELK

配列番号59
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIICRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKSLIYAASTLDPGVPSRFSGSRSGADFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAIYPPTFGQGTKLEIK

配列番号60 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTLICRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKRLIFAASTLDPGVPSRFSGSRSGADFTLTISSLQPEDFADYYCLQYAIYPPTFGQGTKLEIK

配列番号61 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTLICRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKRLIFAASTLDPGVPSRFSGSRSGADYTLTISSLQPEDFADYYCLQYAIYPPTFGQGTKLEIK

配列番号62 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSFMHWYQQKPGLAPRKLIYDTSKLASGIPDRFSGSGSGTSYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWTYYPPTFGQGTKVEIK

配列番号63 QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSFMHWYQQKPGLAPRKWIYDTSKLASGVPDRFSGSGSGTSYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWTYYPPTFGQGTKVEIK

配列番号64 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEISVYLSWLQQKPGKAPKRLIYAASTLDSGVPSRFSGSGSGSDYTLTISSLQPEDFATYYCVQYTSHPYTFGQGTKVEIK

ヒト化重鎖可変ドメイン
配列番号65 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

配列番号66 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

配列番号67 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVKQAPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

配列番号68 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPGKGLEWVSYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRDYGNYYWYLDVWGQGTMVTVSS

配列番号69 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPGKGLEWIAYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRDYGNYYWYLDVWGTGTMVTVSS

配列番号70 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPGKGLEWIAYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAMYYCARRDYGNYYWYLDVWGTGTMVTVSS

配列番号71 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPGQRLEWMGRIDPMNGNSKYDPKFQDRVTITADTSASTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSS

配列番号72 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPGQRLEWMGRIDPMNANSKYDPKFQDRVTITADTSASTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSS

配列番号73 QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWMGRIDPMNANSKYDPKFQDRVTITADTSASTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSS

配列番号74 QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWIGRIDPMNANSKYDPKFQDRATITADTSANTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSS

配列番号75 QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWIGRIDPMNGNSKYDPKFQDRATITADTSANTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSS

配列番号76 QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWIGRIDPMNANSKYDPKFQDRATITADTSANTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSS

配列番号77 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNIKDYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIDPDNGNTKYDPNFQGRVTMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYGGYGGFYTMDYWGQGTLVTVSS

配列番号78 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIDPDNGNTKYDPNFQGRATMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYGGYGGFYTMDYWGQGTLVTVSS

配列番号79 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYWMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPNSGDTKYTEKFKNRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGPNWDGFAYWGQGTLVTVSS

配列番号80 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYWMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPNSGDTKYTEKFKNRATLTVDKSTSTAYMEFSSLRSEDTAVYYCARGGPNWDGFAYWGQGTLVTVSS

配列番号81 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

配列番号82 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

配列番号83 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVKQAPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSS

ヒト化軽鎖
配列番号84
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPKLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号85
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号86
DIQMTQSPSSLSVSVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYAFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号87
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPKLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号88
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号89
DIQMTQSPSSLSVSVGDRVTITCRASENIHSNLAWYQQKPGKAPQLLVYGATNLADGVPSRFSGSGSGAQYTLTISSLQPEDFATYYCQHFWGTPPYVFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号90
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVFDMYWYQQKPGQSPRPWIYRTSNLASGIPARFSGSGSGTDFFLTISSLEPEDFAVYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号91
EIVLTQSPATLSLSPGERVTLSCSASSSVFDMYWYQQKPGQSPRPWIYRTSNLASGIPARFSGSGSGTDFFLTISSLEPEDAAVYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号92
EIVLTQSPATLSLSPGERVTLSCSASSSVFDMYWYQQKPGSSPRPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTDFFLTISSLEPEDAAVYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号93
EIVLTQSPATLSLSPGERVTLSCSASSSVFDMYWYQQKPGSSPRPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTDYFLTISSMEPEDAATYYCQQYQSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号94
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIICRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKSLIYAASTLDPGVPSRFSGSRSGADFTLTISSLQPEDFATYYCLQYAIYPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号95 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTLICRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKRLIFAASTLDPGVPSRFSGSRSGADFTLTISSLQPEDFADYYCLQYAIYPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号96 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTLICRASQEISGYLSWLQQKPDGTIKRLIFAASTLDPGVPSRFSGSRSGADYTLTISSLQPEDFADYYCLQYAIYPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号97 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSFMHWYQQKPGLAPRKLIYDTSKLASGIPDRFSGSGSGTSYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWTYYPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号98 QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSFMHWYQQKPGLAPRKWIYDTSKLASGVPDRFSGSGSGTSYTLTISRLEPEDFAVYYCQQWTYYPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

配列番号99 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEISVYLSWLQQKPGKAPKRLIYAASTLDSGVPSRFSGSGSGSDYTLTISSLQPEDFATYYCVQYTSHPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

ヒト化重鎖
配列番号100 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号101 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号102 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVKQAPGQGLEWIGNIYPGSGTINYDEKFRSRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号103 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPGKGLEWVSYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRDYGNYYWYLDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号104 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPGKGLEWIAYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRDYGNYYWYLDVWGTGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号105 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMHWIRQAPGKGLEWIAYIGTTSSIIYYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAMYYCARRDYGNYYWYLDVWGTGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号106 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPGQRLEWMGRIDPMNGNSKYDPKFQDRVTITADTSASTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号107 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPGQRLEWMGRIDPMNANSKYDPKFQDRVTITADTSASTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号108 QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWMGRIDPMNANSKYDPKFQDRVTITADTSASTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号109 QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWIGRIDPMNANSKYDPKFQDRATITADTSANTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号110 QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWIGRIDPMNGNSKYDPKFQDRATITADTSANTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号111 QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVQQAPEQRLEWIGRIDPMNANSKYDPKFQDRATITADTSANTAYLELSSLRSEDTAVYYCTSSKWGDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号112 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNIKDYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIDPDNGNTKYDPNFQGRVTMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYGGYGGFYTMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号113 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIDPDNGNTKYDPNFQGRATMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYGGYGGFYTMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号114 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYWMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPNSGDTKYTEKFKNRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGPNWDGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号115 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYWMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPNSGDTKYTEKFKNRATLTVDKSTSTAYMEFSSLRSEDTAVYYCARGGPNWDGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号116 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号117 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVRQAPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

配列番号118 QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTTFWMHWVKQAPGQGLEWIGNIYPGSGISNYDEKFKNRATLTVDTSISTAYMEVSRLRSEDTAVYYCTTGWDGEHWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

Claims (47)

  1. 配列番号43から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される単離モノクローナル抗PD-L1抗体、またはその抗原結合部位。
  2. 配列番号44から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される単離モノクローナル抗PD-L1抗体、またはその抗原結合部位。
  3. 配列番号45から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される単離モノクローナル抗PD-L1抗体、またはその抗原結合部位。
  4. 配列番号46から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される単離モノクローナル抗PD-L1抗体、またはその抗原結合部位。
  5. 配列番号47から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される単離モノクローナル抗PD-L1抗体、またはその抗原結合部位。
  6. 配列番号48から構成される重鎖可変領域CDR3から構成される単離モノクローナル抗PD-L1抗体、またはその抗原結合部位。
  7. 配列番号31から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号37から構成される重鎖可変領域CDR2と、をさらに含むことを特徴とする請求項１のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  8. 配列番号32から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号38から構成される重鎖可変領域CDR2と、をさらに含むことを特徴とする請求項２のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  9. 配列番号33から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号39から構成される重鎖可変領域CDR2と、をさらに含むことを特徴とする請求項３のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  10. 配列番号34から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号40から構成される重鎖可変領域CDR2とをさらに含むことを特徴とする請求項４のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  11. 配列番号35から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号41から構成される重鎖可変領域CDR2と、をさらに含むことを特徴とする請求項５のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  12. 配列番号36から構成される重鎖可変領域CDR1と、配列番号42から構成される重鎖可変領域CDR2と、をさらに含むことを特徴とする請求項６のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  13. (a)配列番号13から構成される軽鎖可変領域CDR1と、
    (b)列番号19から構成される軽鎖可変領域CDR2と、
    (c)配列番号25から構成される軽鎖可変領域CDR3とを備えることと
    前記抗体またはその部分がヒトPD-L1と特異的に結合することと、を特徴とする請求項７のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  14. (a)配列番号14から構成される軽鎖可変領域CDR1と、
    (b)配列番号20から構成される軽鎖可変領域CDR2と、
    (c)配列番号26から構成される軽鎖可変領域CDR3とを備えることと、
    前記抗体またはその部分がヒトPD-L1と特異的に結合することと、を特徴とする請求項８のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  15. (a)配列番号15から構成される軽鎖可変領域CDR1と、
    (b)配列番号21から構成される軽鎖可変領域CDR2と、
    (c)配列番号27から構成される軽鎖可変領域CDR3とを備えることと、
    前記抗体またはその部分がヒトPD-L1と特異的に結合することと、を特徴とする請求項９のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  16. (a)配列番号16から構成される軽鎖可変領域CDR1と、
    (b)配列番号22から構成される軽鎖可変領域CDR2と、
    (c)配列番号28から構成される軽鎖可変領域CDR3とを備えることと、
    前記抗体またはその部分がヒトPD-L1と特異的に結合することと、を特徴とする請求項１０のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  17. (a)配列番号17から構成される軽鎖可変領域CDR1と、
    (b)配列番号23から構成される軽鎖可変領域CDR2と、
    (c)配列番号29から構成される軽鎖可変領域CDR3とを備えることと、
    前記抗体またはその部分がヒトPD-L1と特異的に結合することと、を特徴とする請求項１１のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  18. (a)配列番号18から構成される軽鎖可変領域CDR1と、
    (b)配列番号24から構成される軽鎖可変領域CDR2と、
    (c)配列番号30から構成される軽鎖可変領域CDR3とを備えることと、
    前記抗体またはその部分がヒトPD-L1と特異的に結合することと、を特徴とする請求項１２のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  19. 配列番号１と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号７と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列と、をさらに含むことを特徴とする請求項１のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  20. 配列番号7に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、あるいは少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項１のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  21. 配列番号２と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列と、から構成されることを特徴とする請求項２のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  22. 配列番号８に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、あるいは少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項２のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  23. 配列番号３と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号９と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列と、から構成されることを特徴とする請求項３のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  24. 配列番号９に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、あるいは少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項３のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  25. 配列番号４と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号10と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列と、から構成されることを特徴とする請求項４のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  26. 配列番号10に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、あるいは少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項４のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  27. 配列番号５と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号11と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列と、から構成されることを特徴とする請求項５のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  28. 配列番号11に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、あるいは少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項５のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  29. 配列番号６と少なくとも95%の相同性をもつ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号12と少なくとも95%の相同性をもつ重鎖可変領域アミノ酸配列と、から構成されることを特徴とする請求項６のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  30. 配列番号12に示されている配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、あるいは少なくとも99%の相同性をもつ重鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項６のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  31. 配列番号65-67から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号49-51から成るグループから選択されたアミノ酸とから構成される軽鎖可変領域と、から構成されることを特徴とする請求項１のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  32. 配列番号68-70から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号55-58から成るグループから選択されたアミノ酸配列と、から構成される軽鎖可変領域から構成されることを特徴とする請求項２のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  33. 配列番号71-76から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号59-61から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域と、から構成されることを特徴とする請求項３のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  34. 配列番号77-78から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号62-63から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域と、から構成されることを特徴とする請求項４のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  35. 配列番号79-80から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号64から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域と、から構成されることを特徴とする請求項５のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  36. 配列番号81-83から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、配列番号52-54から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域と、から構成されることを特徴とする請求項６のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  37. 配列番号84-99から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される軽鎖可変領域と、配列番号100-118から成るグループから選択されたアミノ酸配列から構成される重鎖可変領域と、から構成される単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  38. Fabフラグメント、F(ab')2フラグメント、Fvフラグメント、単鎖抗体、または二重特異性抗体（bispecific antibody）であることを特徴とする請求項１ないし３７のいずれか一つに記載されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部位。
  39. キメラ抗体またはヒト化抗体であることを特徴とする請求項１ないし３７のいずれか一つに記載されたモノクローナル抗体。
  40. 免疫グロブリンG（IgG）、IgM、IgE、IgAまたはIgD分子であることを特徴とする請求項１ないし３７のいずれか一つに記載されたモノクローナル抗体。
  41. IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4であることを特徴とする請求項３９に記載されたモノクローナル抗体。
  42. 治療薬と結合し、請求項１ないし４１のいずれか一つに記載の抗体またはその抗原結合部位を含む免疫抱合体。
  43. 請求項１ないし４１のいずれか一つに記載の抗体またはその抗原結合部位および薬学的に受容できる担体から構成される医薬組成物。
  44. 請求項４３に記載の医薬組成物を、前記被験者の免疫反応を刺激するのに治療上効果的な量、被験者に投与するステップを含む、被験者の免疫反応を刺激する方法。
  45. 請求項４３に記載の医薬組成物を、前記感染症を治療するのに治療上効果的な量、被験者に投与するステップを含む、被験者の感染症を治療する方法。
  46. 請求項４３に記載の医薬組成物を、前記癌を治療するのに治療上効果的な量、被験者に投与するステップを含む、被験者の癌を治療する方法。
  47. 抗体またはその抗原結合フラグメントが5×10-8 M から1×10-10Mまでの範囲のPD-L1に対する親和性(KD)を持つことを特徴とする請求項１ないし４１のいずれか一つに記載された抗体またはその抗原結合フラグメント。
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